CS501189A3 - Application form for controlled release of active components and processfor preparing thereof - Google Patents

Description

I

Aplikační forma pro řízené uvolňování jedné nebo více láteka způsob její výroby.

Oblast techniky

Vynález se týká aplikační formy pro řízené uvolňováníjedné nebo více farmaceuticky účinných látek do tekutinyv zažívací soustavě živočichů, která může být nejvýhodnějíve formě tablety, kapsle nebo může být kulovitého tvaru,a dále způsobu výroby této aplikační formy.

Dosavadní stav techniky

Pokud se týče dosavadního stavu techniky, jsouasymetrické membrány, které sestávají z velmi tenkéhopovlaku s vysokou hustotou, pod nímž je uložena silnějšívrstva, v poslední době ve velké míře používány přireverzní osmoze k odsolování vody. Technologie pro výro-bu ekonomicky přijatelných asymetrických membrán proreverzní osmozu byla popsána v publikaci Loeb a Sourirajan,Adv. Chem. Ser. 38, 117 (1962), přičemž tyto technologiese v poslední době intenzivně vyvíjí.

Asymetrické membrány z polychinoxalinů jsoupopsány v patentu Spojených států amerických č. 4 732 586,přičemž tyto asymetrické membrány byly podle tohoto doku-mentu použity pro dělení plynných směsí.

Kromě toho je možno v literatuře náležící do dosa-vadního stavu techniky nalézt řadu materiálů popisujícíchtablety, kapsle a další lékové formy, které uvolňujíúčinnou látku difúzí nebo osmozou, avšak dosud nebylov těchto prostředcích nikdy použito asymetrických membrán 2 k řízenému uvolňování léčivých látek z lékových forem.

Podstata vynálezu

Vynález se týká aplikační formy pro řízení uvolňo-vání jedné nebo většího počtu farmaceuticky účinných látekdo tekutiny v zažívací soustavě živočichů, ve formětablety, kapsle nebo v kulovitém tvaru, přičemž podstatatohoto řešení spočívá v tom, že je tato aplikační formatvořena jádrem s obsahem účinných látek a popřípadě sobsahem alespoň jedné pomocné látky a alespoň jednouasymetrickou membránou z esteru celulózy nebo ethylcelu-lózy, která toto jádro obklopuje.

Ve výhodném provedení podle vynálezu je tatomembrána permeabilní a neperforovaná nebo permeabilní aperforovaná.

Jako výše uvedené účinné látky v aplikační forměpodle vynálezu je možno použít antihypertenzní látky,látky s protisrážlivým účinkem, látky proti stavům úzkosti,látky snižující hladinu glukózy v krvi nebo látky protinachlazení. Tyto látky jsou zde uvedeny pouze jako výhodné,přičemž je samozřejmé, že je možno použít i jiných dalšíchvhodných látek a kombinací těchto látek.

Podstata způsobu výroby aplikační formy pro řízenéuvolňování jedné nebo více farmaceuticky účinných látekpodle vynálezu spočívá v tom, že se na jádro s obsahemúčinných látek a popřípadě s obsahem alespoň jednépomocné látky nebo na kapsli nanese roztok tvořenýesterem celulózy a pórotvorným činidlem v předem určenémmnožství rozprašováním s následným sušením nebo ponořovánímza tvorby povlaku, načež se uskuteční v získaném povlaku - 3 - inverze fází (a) ponořením povlečeného jádra nebo kapsle do lázně s pbsahem rozpouštědla, v němž je ester celulózy nerozpustný,avšak původní rozpouštědlo pro ester celulózy je v němrozpustné, nebo (b) sušením povlečených jader nebo kapslí při teplotě 25až 90 °C za předpokladu, že se rozpouštědlo odpařuje rychle-ji než porotvorná sloučenina, načež se kapsle po vyjmutí zformy plní účinnou látkou a pomocnými látkami a potom seuzavře a utěsní.

Podle uvedeného vynálezu tedy byla vyvinuta metoda ,kterou je možno připravit aplikační formu pro řízeni uvol- v nování účinných látek do zvoleného okolního prostředí, přičemž tato aplikační forma obsahuje jádro, v němž senachází účinná látka, popřípadě s jedním nebo několikapomocnými látkami nebo nosičovými látkami, přičemž totojádro je obklopeno jednou nebo větším počtem asymetrickýchmembrán. Podle uvedeného vynálezu bylo prokázáno, že totouspořádání aplikační formy je možno vyrobit jednoduchýmiprostředky, přičemž je známo o tomto uspořádání s asymetric-kou membránou, že přináší značné výhody při aplikaci.

Jak již bylo uvedeno, je výhodné, jestliže jeaplikační forma obklopena membránou, která je permeabilní v a neperforovaná a uvolňování látky nebo látek se děje buďto v podstatě osmotickým způsobem nebo v podstatě difúzí.

Podle dalšího výhodného provedení je jádro obklo-peno membránou, která je rovněž permeabilní, avšakkromě toho je perforovaná a uvolňování účinné látky, resp.látek, se děje buďto v podstatě osmotickým způsobem nebov podstatě difúzí.

Jak již bylo uvedeno, podle uvedeného vynálezu jepoužito struktury, kdy je jádro s obsahem účinné látkyobklopeno asymetrickou membránou z esteru celulózy neboz ethylcelulozy.

Aplikační forma podle uvedeného vynálezu má výhodnétvar tablety, kapsle nebo může mít kulovitý tvar. Jádro s obsahem účinné látky, a popřípadě dalšíchpomocných látek, obklopeno membránou, která je polopropustnáa není opatřena otvory, přičemž uvolňování se děje v podstatě působením osmotického tlaku, a tato aplikačníforma má výhodně tvar kapsle, tablety nebo má kulovitýtvar.

Tablety, kapsle nebo aplikační formy kulovitéhotvaru podle vynálezu jsou určeny pro podání živočichům ,přičemž při jejich aplikaci dochází k uvolňování jednénebo většího počtu farmaceuticky účinných látek v průběhuurčitého časového intervalu. Tato aplikační forma tedysestává z jádra s obsahem účinné látky nebo účinnýchlátek, popřípadě spolu s alespoň jedním farmaceutickyvhodným nosičem nebo pomocnou látkou, a toto jádro jeobklopeno alespoň jednou asymetrickou membránou.

Ve výhodném provedení má aplikační forma prořízené uvolňování jedné nebo více farmaceutických látekpodle vynálezu tvar tablety, kapsle nebo má kulovitýtvar, přičemž tyto aplikační formy se s výhodou použijípro perorální podávání a obsah této aplikační formyse uvolňuje do kapaliny v žaludečním a střevním systému.

Ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezuse například může jednat o tabletu, kapsli nebo oaplikační formu kulovitého tvaru, v níž je účinnou - 5 - látkou sloučenina s antihypertenzním účinkem.

Zvláště výhodnými sloučeninami pro toto výše uveděné použití jsou prazosin, nifedipin, trimazosin adoxazosin. Výhodná je rovněž aplikační forma podle vynálezuve formě tablety, kapsle nebo v kulovitém tvaru, kteráobsahuje látky působící proti stavům úzkosti, přičemžve výhodném provedení je možno zejména použít jako účinnélátky hydroxyzin a sertralin.

Rovněž je výhodná aplikační forma podle vynálezuve tvaru tablety, kapsle nebo v kulovitém tvaru, kteráobsahuje jako účinnou látku sloučeninu potlačujícísrážení krve. Zejména výhodnou látkou je v tomto směrudazmergel.

Rovněž je výhodná aplikační forma podle vynálezuve tvaru tablety, kapsle nebo v kulovitém tvaru, vníž je jako účinná látka obsažena sloučenina snižujícíhladinu cukru v krevním oběhu. Zejména výhodnou látkou jev tomto směru glipizid. Dále je výhodná aplikační forma podle vynálezuve tvaru tablety, kapsle nebo v kulovitém tvaru, v níž jeúčinnou látkou sloučenina působící proti překrvení,antihistaminikum nebo látka vhodná pro použití protinachlazení a proti kašli. Zejména výhodnými sloučeninamiv tomto směru jsou bromfeniramin, dexbromfeniramin amaleátová sůl dexbromfeniraminu, a dále fenylefrin apseudoefedrinhydrochloridy a cetirizin.

Jak bylo výše uvedeno, do rozsahu uvedenéhovynálezu rovněž náleží způsob výroby uvedené aplikační formy pro řízení uvolňování jedné nebo většího počtu účinnýchlátek do prostředí, v němž má být tato látka využita,přičemž ve výhodném provedení podle vynálezu je tatoaplikační forma ve tvaru tablety sestávající zjádra s obsahem uvedené účinné látky, popřípadě sobsahem jedné nebo více nosičových látek nebo pomocnýchlátek, a toto jádro je obklopeno asymetrickou membránouvytvořenou postupem s použitím inverze fází. Výhodný postup výroby představujenásledujícíprovedení, které je možno provádět za mokra v následu-jících stupních :

(a) jádro se opatří povlakem za použití roztoku,který obsahuje 10 % hmotnostních až 20 % hmotnostníchcelulózy nebo ethylcelulozy a popřípadě ještě 0 % hmot-nostních až 35 % hmotnostních alespoň jedné látkypomocí které je možno v této vrstvě vytvořit póry (tatolátka se v uvedeném textu označuje jako pórotvornálátka), přičemž uvedené látky jsou rozpuštěny v ace-tonu J (b) povlečené jádro se pnnoří do lázně k ukončenítvorby povlaku, a (c) takto získaná léková forma se usuší. Při provádění postupu podle vynálezu podle výšeuvedeného provedení se s výhodou použitá acetátu celulózy398-10 v množství 15 % hmotnostních, přičemž pórotvor-nou látkou (tizn. látkou pomocí níž se dosahuje vznikpórů) může být formamid, kyselina octová, glycerol,alkanol obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, octan sodný,vodný roztok peroxidu vodíku nebo polyvinylpyrrolidon.

Zejména výhodné je použití ethanolu jako pórotvornéhočinidla v množství asi 30 % hmotnostních nebo glycerolujako pórotvorného činidla v množství asi 10 % hmot-nostních. - 7 -

Další výhodný postup pro výrobu tablet je rovněžmožno provádět za mokra v následujících stupních : (a) jádro se povleče roztokem, který obsahuje 10 %hmotnostních až 20 % hmotnostních esteru celulózy neboethylcelulozy a popřípadě O % až 40 % hmotnostníchalespoň jedné látky s pomocí níž je možno dosáhnout tvorbupórů (t. zn. porotvorné látky) , která je rozpuštěna vacetonu ,* (b) povlečené jádro se ponoří do vody až do ztuhnutívytvořené membrány ,* (c) povlečené jádro s membránou se ponoří do isopropanolu za účelem nahrazení vody isopropanolem , (d) povlečené jádro se ponoří do hexanu na tak dlouhoaž se isopropanol nahradí hexanem, načež se tato aplikačníforma usuší. Při provádění tohoto výhodného postupu výrobyaplikační formy podle uvedeného vynálezu je výhodnépoužití acetátu celulózy 398-10 v množství 15 % hmot-nostních, přičemž sloučeninou, pomocí níž se dosahujetvorby pórů (neboli pórotvornou sloučeninou), může býtv tomto provedení formamid, kyselina octová, glycerol,alkanol obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, octan sodný,vodný roztok peroxidu vodíku nebo polyvinylpyrrolidon.Zejména výhodné je použití ethanolu v množství asi 30 %hmotnostních.

Podle dalšího výhodného postupu výroby tabletjako aplikační formy pro řízené uvolňování jedné nebovíce farmaceuticky účinných látek, při kterém se provádíinverze fází za účelem získání asymetrické membránypokrývající tuto aplikační formu, se postupuje suchoumetodou, přičemž tento postup zahrnuje následující - 8 - stupně : (a) jádro se povléká roztokem s obsahem 10 % hmot-nostních až 20 % hmotnostních esteru celulózy nebo ethyl-celulozy a 20 % hmotnostních až 40 % hmotnostních alespoňječné pórotvorné sloučeniny (t. zn. sloučeniny vhodné provytvoření pórů v membráně), která je rozpuštěna v acetonu, a (b) takto připravená aplikační forma se usuší. Při tomto postupu je výhodné použití acetátucelulózy 398-10 v množství 15 % hmotnostních, přičemžlátkou pro vytváření pórů (t. zn. pórotvornou látkou)může být glycerol, voda, butanol a ethanol a tyto látky jsouobsaženy v množství 1,9 % hmotnostních, 2,7 % hmotnostních, 11,7 % hmotnostních a 21,7 % hmotnostních.

Ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezuje uvedenou aplikační formou pro řízené uvolňování jednénebo více farmaceuticky účinných látek do školníhoprostředí kapsle, přičemž tato kapsle sestává z jádras obsahem účinné látky a popřípadě s obsahem alespoň ječnénosičové látky, přičemž toto jádro je obklopeno asymetrickoumembránou, vytvořenou postupem s inverzí fází. Výhodný postup přípravy této kapsle podle uve-deného vynálezu se provádí za mokra v následujícíchstupních : (a) tyčinkovítý útvar, jehož rozměry odpovídajívnitřním rozměrům požadované kapsle se potáhne obalem .zapoužití roztoku s obsahem 10 ^hmotnostních až 20 %hmotnostních esteru celulózy nebo ethylcelulozy a popřípadě0 % hmotnostních až 40 % hmotnostních alespoň jedná poro-tvorné látky, (b) povlečená tyčinka se ponoří do vody k ukončení - 9 - tvorby povlaku, (c) tyčinkovitý útvar se usuší, (d) obal kapsle se sejme z tyčinkovítého útvaru, (e) obal tyčinkovítého útvaru tvořící kapsli senaplní látkami tvořícími obsah jádra, a (f) kapsle se uzavře a utěsní. Při provádění výše uvedeného postupu je výhodnépoužít acetát celulózy 398-10 v množství asi 16 %hmotnostních, přičemž pórotvornou látkou (t. zn. látkouk vytváření pórů v asymetrické membráně) může býtformamid, kyselina octová, glycerol, alkanol obsahující1 až 4 atomy uhlíku, octan sodný, vodný roztok peroxiduvodíku nebo polyvinylpyrrolidon. Zejména výhodné je použitíethanolu a glycerolu jako pórotvorných látek, a sice vmnožství 28 % hmotnostních a 8 % hmotnostních. Zejménavýhodné je rovněž použití glycerolu v množství 10 % hmot-nostních jako látky pro vytváření pórů (t. zn. pórotvornélátky).

Ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezuje uvedenou aplikační formou pro řízené uvolňování jednénebo více farmaceuticky účinných látek do okolníhoprostředí kulovitá částice, přičemž tyto částice kulo-vitého tvaru sestávají z jádra s obsahem účinných látek,a popřípadě s obsahem dalších nosičových látek nebo dalšíchúčinných látek, a toto jádro je obklopeno asymetrickoumembránou, vytvořenou za použití inverze fází.

Pokud se týče postupu výroby výše uvedené aplikač- ní formy ve tvaru kulovité částice, potom zejména výhod- ný je postup prováděný v následujících stupních : - 10 (a) rozprašovací sušení kulovitých částic s uvedenouúčinnou látkou, které jsou opatřeny povlakem roztokuobsahujícího 10 % hmotnostních až 20 % hmotnostníchesteru celulózy nebo xxe ethylesteru celulózy a 20 % až 40 % hmotnostních jedné nebo většího počtu pórotvor-ných látek (t. zn. látek pro vytváření pórů v asymetrickémembráně) v acetonu, což se provádí v komoře při teplotěv rozmezí od 25 do 95 °C , a (b) usušené kuličky se potom zbaví přebytkovéhopolymeru proséváním nebo zpracováním za použití cyklonu. Při provádění výše uvedeného postupu je výhodnépoužití pórotvorné směsi, která tvoří 38 % hmotnostníchcelkové povlakové směsi, přičemž tato pórotvornásměs je tvořena ethanolem, butanolem, vodou a glycerolemv množství 57 % hmotnostních, 31 % hmotnostních, 7 %hmotnostních a 5 % hmotnostních, přičemž k tvorběmembrány se použije esteru celulózy, zejména je výhodnépoužití acetátu celulózy 398-10 v množství asi 15 %hmotnostních. Při provádění tohoto výše uvedeného postupuje zejména výhodné provádět rozprašovací sušení připřetlaku 0,07 až 0,7 MPa nad atmosférickým tlakemv komoře, která je udržována na atmosférickém tlaku.

Pokud se týče postupu přípravy aplikační formypro řízené uvolňování jedné nebo několika farmaceutickyúčinných látek ve formě kuličkovítých útvarů podlevynálezu, potom je možno uvést, že tyto částice kulovi-tého tvaru je možno ve výhodném provedení vyrobit rovněžpomocí následujícího postupu : (a) jádro s obsahem účinných látek ve formě kuličekse opatří povlakem za použití roztoku obsahujícího 10 %až 20 % hmotnostních esteru celulózy nebo ethylcelulozy,a popřípadě 0 % až 40 % hmotnostních alespoň jedné 11 pórotvorné látky v acetonu (t. zn. látky zajištující vytvářenípórů v asymetrické membráně) , (b) takto získané kuličkovité útvary, opatřené povlakemuvedeného roztoku, se ponoří do vodní lázně k ukončenítvorby povlaku, (c) po ztuhnutí asymetrické membrány se kuličkovitéútvary vyjmou a usuší. Při provádění shora uvedeného postupu je výhod-né použití acetétu celulózy 398-10 v množství 15 %hmotnostních a sloučeninou pomocí které je možno dosáhnouttvorby pórů v této asymetrické membráně, t. zn. pórotvor-nou sloučeninou, je ethanol v množství 33 % hmotnostních. Při použití aplikační formy podle uvedenéhovynálezu dochází k uvolňování jednénebo většího počtuúčinných látek do okolního prostředí, v němž mají být tytolátky využity, čehož se dosáhne pouhýmzaveděním tétoaplikační formy do prostředí, v němž má být dosaženopožadovaného farmaceutického účinku, za současného uvol-ňování účinné látky obklopené asymetrickou membránou.

Ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezuje uvedenou aplikační formou přo řízené uvolňováníjedné nebo více farmaceutických látek tableta, kapslenebo kuličkovité částice. Zejména výhodná je takováaplikační forma, ve které je asymetrická membrána permeabil-ní a kromě toho perforovaná nebo nepreforovaná, přičemžk uvolňování účinné látky dochází v podstatě difúzí neboosmozou. Zejména výhodná je taková aplikační forma,která má semipermeabilní membránu neperforovanou, přičemžk uvolňování účinné složky dochází v podstatě pouzeosmozou. - 12

Do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží v aplikační forma pro řízení uvolňování jedné nebo vícefarmaceutických látek ve tvaru kapsle, přičemž tato kapslesestává z jádra s obsahem jedné nebo více účinnýchfarmaceutických látek a popřípadě s obsahem nosičovélátky nebo další pomocné látky nebo látek, a horní anebo spodní Část kapsle je tvořena jednou nebo větším počtemasymetrických membrán. Výhodná je taková aplikační formave tvaru kapsle, jejíž membrána je permeabilní a perforovanánebo neporforovaná. Zejména je potom výhodná takováforma, u níž dochází k uvolňování účinných látek osmozou.

Kromě toho do rozsahu uvedeného vynálezu rovněžnáleží postup výroby obalu kapsle pro řízené uvolňováníjedné nebo více farmaceutických látek do zvoleného okol-ního prostředí, přičemž tento obal je tvořen asymetrickoumembránou a tato asymetrická membrána se vyrobí za využitípostupu s inverzí fází.

Pokud se týče výše uvedeného je výhodný postupprováděný za mokra v následujících stupních : (a) útvar tvaru trnu, představující šablonu, a odpo-vídající svým rozměrem vnitřním rozměrům požadované kapsle,se povléká za použití roztoku, který obsahuje 10 % až 20 % hmotnostních esteru celulózy nebo ethylcelulozy apopřípadě 0 % až 40 % hmotnostních jedné nebo většíhopočtu pórotvorných látek v acetonu (t. zn. látky pomocíηίζκ se v asymetrické membráně vytváří póry) , (b) povlečený útvar se ponoří do vodní lázně k ukon-čení tvorby povlaku, (c) tento útvar se usuší, a - 13 - (d) tento útvar představující obal kapsle se sejme zuvedeného trnu. Při provádění tohoto postupu podle uvedenéhovynálezu je výhodné použití acetátu celulózy 398-10v množství asi 16 % hmotnostních, přičemž látkou protvorbu pórů (neboli pórotvornou látkou) může býtformamid, kyselina octová, glycerol, alkanol obsahující1 až 4 atomy uhlíku, octan sodný, vodný roztokperoxidu vodíku nebo polyvinylpyrrolidon. Zejména výhodnéje podle uvedeného vynálezu použití ethanolu a glycerolujako pórotvorných látek (t. zn. látek k vytvoření pórův asymetrické memtráně) v množství 28 % hmotnostních a8 % hmotnostních. Zejména výhodné je rovněž použití glyce-rolu jako látek pro tvorbu pórů v množství 10 % hmotnost-ních.

Jak již bylo uvedeno do rozsahu uvedeného vyná-lezu náleží rovněž postup výroby kapsle, tablety neboaplikační formy ve formě kulovité částice pro řízenéuvolňování jedné nebo několika farmaceuticky účinnýchlátek do okolního prostředí, ve kterém dochází k použitítěchto aplikačních forem, kdy tato aplikační forma sestáváz jádra, obsahujícího účinnou látku spolu s nosičovýmmateriálem nebo bez tohoto nosičového materiálu, a totojádro je obklopeno více než jednou asymetrickou membránoua tyto membrány jsou vybobeny postupem, v němž se používáinverze fází.

Ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezuse výše uvedený postup provádí suchou metodou, jejížprovedení spočívá v tom, že se aplikační forma povlékáza současného rozprašování v teplotně kontrolovanémproudu vzduchu ve fluidním loži tohoto systému, přičemžk vytvoření povlaku se používá roztok, obsahující 5 %hmotnostních až 10 % hmotnostních esteru celulózy nebo - 14 - ethylcelulozy a 35 % hmotnostních až 40 % hmotnostníchalespoň jedné sloučeniny pro tvorbu pórů (t. zn. porotvor-né sloučeniny) v acetonu, a povlékání se provádí takdlouho, dokud se vytvoří požadovaný počet asymetrickýchmembrán. Při provádění postupu podle tohoto provedení jezejména výhodné použití ethanolu jako pórotvorné slouče-niny a acetátu celulózy 398-10 jako materiálu pro tvorbumembrány.

Do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náležípostup výroby tablety pro řízené uvolňování alespoňjedné farmaceuticky účinné látky do prostředí, ve kterémje tato aplikační forma ve tvaru tablety použita, kdytato tableta sestává z jádra s obsahem účinné látkyspolečně s nosičovou látkou nebo bez této nosičové látkya eventuálně pomocné látky nebo pomocných látek, a totojádro je obklopeno asymetrickou membránou, která jevyrobena postupem s použitím inverze fází. Výhodný je postup, který se provádí suchoumetodou, přičemž tento postup spočívá v tom, že sejádro tablety povléká rozprašováním v zařízení s rotač-ními disky, přičemž k povlékání se použije roztoku,který obsahuje 10 % hmotnostních až 15 % hmotnostníchesteru celulózy nebo ethylcelulozy a alespoň 20 % hmot-nostních až 40 % hmotnostních jedné nebo většího počtupórotvorných látek v acetonu. Zejména výhodné je použitíacetátu celulózy 398-10 jako materiálu pro tvorbuasymetrické membrány a směsi 2 % hmotnostníchglycerolu, 2,8 % hmotnostních vody, 12,4 % hmotnostníchbutanolu a 22 % hmotnostních ethanolu jako látek protvorbu pórů (neboli pórotvorných látek), vztaženo nacelkovou hmotnost roztoku, použitého pro přípravupovlaku na aplikační formě. 15 -

Jak již bylo ve shora uvedeném textu uvedeno,sestává asymetrická membrána ze dvou různých vrstev.

Spoení vrstva má větší tlouštku a je velmi porézní.

Na této spodní vrstvě (která je v textu někdy označovánajako spodní struktura) je uložena další část této asyme-trické membrány, což je tenká vrstva s vysokou hustotou.

Materiály, z nichž jsou asymetrické membránypodle uvedeného vynálezu vyrobeny, obsahují většinou de-riváty celulózy. Jedná se zejména o estery celulózy aetery celulózy, zejména se k přípravě těchto asymetrickýchmembrán používají monoacylestery, diacylestery atriacylestery, v nichž má acylová skupina dva až čtyřiatomy uhlíku, dále je rovněž možno použít nižších alkyl-esterů celulózy, v nichž alkylová skupina obsahuje1 až 4 atomy uhlíku. V případě esteru může jít rovněžtaké o směsný ester celulózy, jako je napříkladacetátbutyrát celulózy nebo se rovněž může jednat o směsesterů celulózy. Totéž je možno obecně uvést oeterech celulózy, a kromě toho je možno pro postuppodle uvedeného vynálezu použít směs esterů a eterůcelulózy. Další deriváty celulózy, jichž je možno použítk výrobě asymetrických membrán podle uvedeného vynálezu,jsou takové materiály, které jsou obvykle používánypro výrobu membrán pro reverzní osmozu, to znamenánitrát celulózy, acetaldehyddimethylceluloža, acetátethylkarbamát. celulózy, acetátftalát celulózy,acetátmethylkarbamát celulózy, acetátsukcinát celulózy,acetátdimethylaminoacetát celulózy, acetátethylkarbonátcelulózy, acetátchloracetát celulózy, acetátethyloxalátcelulózy, acetátchloracetát celulózy, acetátethyl-oxalát celulózy, acetátmethylsulfonát celulózy,acetátbutylsulfonát celulózy, acetát-p-toluensulfonátcelulózy, kyanoacetáty celulózy, acetáttrimellitátcelulózy a methakryláty celulózy. - Ιο

Tyto materiály je možno vytvořit acylací celuló-zy při použití odpovídajícího anhydridu kyseliny nebohalogenidu kyseliny. Řada těchto běžných esterů celulózypředstavuje snadno dostupné obchodní produkty, kterése v hojné míře vyskytují na trhu, přičemž v tomtosměru je možno zejména uvést acetát celulózy 394-60 ,398-10 a 400-25 s obsahem acetylových skupin 39,4 %hmotnostních , 39,8 % hmotnostních a 40 % hmotnostních,přičemž tyto látky je možno získat například od firmyEastman Chemical Co., Kingsport, Tenn.

Kromě derivátů celulózy je možno pro výrobuasymetrických membrán podle uvedeného vynálezu použítrovněž polysulfony, polyamidy, polyurethany, polypropy-len, ethylenvinylácetát, pólyvinylchlorid, polyvinyl-alkohol, ethylenvinylalkohol, pólyvinylidenfluorid,polymethylmethakrylát a řadu dalších látek.

Jak již bylo výše uvedené, podle vynálezubylo nalezeno řešení umožňující výrobu tablet a dalšíchaplikačních forem pro řízené uvolňování jedné nebo několikafarmaceuticky účinných látek ro prostředí, ve kterém jsouaplikovány, které je možno opatřit povlakem představujícímasymetrickou membránu a kromě toho je možno z tétoasymetrické membrány vyrobit také obaly pro kapsle, kteréjsou určeny pro řízené uvolňování jedné nebo většího počtufarmaceuticky účinných látek v průběhu určitého časovéhoobdobí do prostředí, ve kterém jsou tyto látky apliko-vány.

Postup, při kterém se tato asymetrická membrá-na vyrábí, využívá inverze fází, což je postup podrobněpopisovaný v publikaci R.E. Kestinga, SyntheticPolymeric Membranes, Wiley-Interscience, 2. vydání (1985).Při provádění tohoto postupu se polymerní roztok podrobí - 17 - určitým způsobem fázové separaci, přičemž výsledkem tohotoprocesu je vznik polymerní fáze s určitou strukturou.Membránu podle uvedeného vynálezu je možno tímto způsobemzískat postupem za sucha nebo postapem za mokra. Připostupu prováděném za mokra se polymer rozpustí vsystému rozpouštědel, který je tvořený jedním rozpouštěd-lem nebo systémem rozpouštědel. Tento roztok se potompoužije k vytvoření filmu na aplikační formě, zejménaje touto aplikační formou kapsle, tableta nebo kulovitáčástice, a po případně provedeném sušení na vzduchuprobíhající po určitý časový interval, se takto získanáaplikační forma s povlakem ponoří do lázně, ve které setvorba povlaku dokončí. Tato uvedená lázeň obsahujerozpouštědlo, ve kterém je uvedený polymer nerozpustný,ale ve kterém je rozpustný původně použitý rozpouštědlovýsystém pro rozpouštění polymeru. V této lázni docházík extrakci rozpouštědla nebo rozpouštědel z filmu, atímto způsobem dojde k vysrážení polymeru ve forměmembrány s určitou strukturou na povrchu této aplikač-ní formy. K tomuto účelu je možno použít několikalázní, přičemž k vysrážení polymeru dochází v prvnílázni a další lázně se používají za účelem usnadněnívysušení membrány. Při provádění postupu za mokra je možno rovněžpoužít pórotvornou látku nebo pórotvorných látek, toznamená látek pomocí nichž se dosáhne zvýšení porovi-tosti ve spodní vrstvě uvedené asymetrické membrány. Těmito látkami, které napomáhají tvorbě pórů (to znamenáporotvornými látkami) jsou obvykle sloučeniny, v nichžje polymer nesnadno rozpustný, přičemž obvykle potomdochází k rozpuštění těchto látek v lázni při prováděnívysrážení polymeru.

Postupem prováděným za sucha je rovněž možno - 18 - připravit asymetrickou membránu podle uvedeného vynálezu,přičemž i při tomto postupu se používá rozpouštědlovéhosystému pro polymer a porotvorné látky nebo porotvornýchlátek, představujících špatné rozpouštědlo pro polymer.Stejně jako při provádění postupu za mokra se aplikačníforma povléká roztokem polymeru a porotvorné látky,ovšem na rozdíl od mokrého postupu se při prováděnísuchého postupu použité rozpouštědlo úplně odpaří. K tomu, aby probíhal tento proces tvorby asymetrickémembrány při tomto suchém postupu úspěšně je nutné,aby se rozpouštědlo nebo rozpouštědla odpařovalo rychlejinež pórotvorná látka. Kromě toho je důležité, aby sepolymer nerozpouštěl v látce, která napomáhá tvorběpórů (t. zn. v porotvorné látce).

Jak již bylo shora uvedené, používají seporotvorné látky k dosažení poréznosti spodní částiasymetrické membrány (neboli spodní struktury). Kanálkytěchto pórů spodní struktury mohou z této části zasa-hovat až do horní vrstvy, která je méně silná a mávysokou hustotu a tímto způsobem dochází k tvorbě makroporůnebo otvorů v horní vrstvě membrány. To znamená, žezvýšením množství této porotvorné látky je možnozměnit strukturu asymetrické membrány, která máporézní spodní vrstvu a neporézní horní vrstvu tak,že se připraví asymetrická membrány s horní vrstvouporovitou a obsahující tudíž otvory, jak je to znázorně-no například na obr. 8, 9, 10 a 11 - viz příklad 11 ,které budou podrobně popsány v dále uvedeném textu.

Pokud se týče porotvorných látek, které jemožno použit při provádění postupu za mokra podle uve-deného vynálezu, potom je možno uvést, že vhodnéjsou formamid, kyselina octová, glycerol, alkanol obsa-hující 1 až 4 atony uhlíku, 10 %-ní vodný roztok - 19 - peroxidu vodíku a pólyvinylpyrrolídon nebo je rovněž možnopoužít kombinaci těchto uvedených látek. Rovněž takje možno použít pro tento postup octan sodný nebo kterou-koliv jinou organickou sůl, nebot tyto soli se nerozpouště-jí v rozpouštědlech, ve kterých je rozpuštěn polymer,avšak rozpouštějí se z vysráženého polymeru ve vodnílázni, ve které se dokončuje tvorba povlaku, a tímtozpůsobem se dosáhne tvorby makropórů s vysokou hustotouv horní části asymetrické membrány podle vynálezu.

Pokud se týče postupu za sucha podle uvedeného vynálezu,potom vhodnými pórotvornými látkami jsou glycerol, voda,alkanoly, oleje, smáčedla, glykoly a směsi těchtolátek. Tvorbu makropórů při provádění výše uvedenéhopostupu za sucha je možno také podpořit rychlým poklesemtlaku provedeným v průběhu fáze, při které dochází k vysrá-žení polymerů. Například je možno postupovat tak, žese aplikační formy ve tvaru kulovitých částic povlékajírozprašováním polymerního roztoku, který je přiváděndo komory pod tlakem, přičemž v této komoře je tlaknižší, a tímto způsobem dochází k tvorbě makropórů,jek je to například patrné na obr. 20 , odpovídajícíprovedení podle příkladu 23 , jak ještě bude podrobnědále uvedeno.V případě, že je aplikační forma prořízené uvolňování jedné nebo více farmaceutických látekpodle uvedeného vynálezu určena pro použití při léčenílicí nebo ve veterinárním lékařství, měla by býtpoužita farmaceuticky přijatelná pórotvorná látka. V této souvislosti je nutno uvést, že při použití něk-terých polymerních materiálů pro přípravu membrány nenínutné použít pórotvorných látek vůbec nebo je možnopoužít pouze malých množství těchto pórotvornýchlátek.

Asymetrické membrány podle uvedeného vynálezu,které takto vytvářejí povlak aplikační formy, s makropóry 20 procházejícími horní vrstvou (neboli zevní vrstvou) tétomembrány je tedy možno vyrobit různým způsobem, mimojiné také úpravou podmínek v lázni, do níž se čerstvénanesené povlečené aplikační formy ukládají a ve kterése provádí dokončování tvorby povlaku. Zvýšení teplotytéto lázně až do blízkosti teplotyvaru použitého rozpouštědla způsobí rychlé odpaření tohoto rozpouštědla a podporujetedy tvorbu makropórů při vysrážení polymerů v tétomembráně. Kromě toho je ještě možno přidat do lázněrozpouštědlo, ve kterém se polymer nerozpouští, jako jenapříklad ethanol, čímž rovněž dochází k tvorbě makroporů. I tímto způsobem je tedy možno složením lázně a teplotnímrežimem ovlivnit porozitu při tvorbě membrány, přičemžse vyrobí buďto membrána neperforovaná nebo perforovaná(to znamená bez otvorů nebo s otvory).

Asymetrické membrány s makropóry, které pro-cházejí horní (neboli zevní) vrstvou je možno takévyrobit tak, že se k tvorbě membrány použije dvou nebovětšího počtu nekompatibilních polymerů. Hustotumakropórů v této povrchové vrstvě membrány je možnoovlivňovat relativními koncentracemi těchto nekompati-bilních polymerů. To znamená, že vnější (neboli hornívrstva) povlakové membrány může být perforovaná nebonemusí být perforovaná (neboli jinak řečeno poréznínebo nepórézní, nebo opatřená otvory nebo neopatřenáotvory) v závislosti na použitých polymerech a na jejichkoncentraci v roztoku, který byl použit k povlékání, jakje to možno pozorovat na obr. 24, odpovídající provedenípodle příkladu 29 .

Makropóry mohou vzniknout také in šitu tak,že praskne povrchová vrstva s vysokou hustotou v místě,které se vyskytuje nad kanálkem ve spodní vrstvě. Tímto způsobem se v průběhu použití mění membrána bez - 21 - perforace (to znamená bez otvorů) v horní vrstvě na membránu, která je v horní vrstvě perforovaná. Účinné látky a nosičové látky se uvolňujíx zaplikační formy podle uvedeného vynálezu osmozou nebodifúzí nebo kombinací obou těchto postupů, jak je tozřejmé z obr. 5, který odpovídá provedení podle příkladu 6,přičemž jak již bylo uvedeno obrázky a příklady budoupodrobně popsány v dále uvedeném textu. Uvolňovánídifúzí je pasivní jev, v jehož průběhu se účinná látkadostává z místa své vysoké koncentrace, t.j. z aplikačníformy,do místa své nižší koncentrace, t.j. do prostoruvně této aplikační formy. Při uvolňování osmozou sevyužívá různých osmoticky účinných látek, které serovněž ukládají do jádra aplikační formy. Tyto osmotickyúčinné látky vysolávají vyšší osmotický tlak v aplikač-ní formě podle vynálezu než je osmotický tlak v jejímokolí, které má při perorálním podání u lidí charaktervodného roztoku. Těmito osmoticky účinnými látkamimohou být například cukry, jako je sacharoza, laktoza,fruktoza, mannitol a podobně, dále to mohou být vevodě rozpustné soli, jako je například chlorid sodný,uhličitan sodný, chlorid draselný a síran sodný, dáleve vodě rozpustné kyseliny, alkoholy» smáčedla a podobně.Je-li aplikační forma podle uvedeného vynálezu určenapro použití při léčení lidí nebo při veterinárnímlékařství, musí být tyto látky farmaceuticky přija-telné. Z dalších pomocných látek, kterých je možnopoužít v aplikačních formách podle uvedeného vynálezu, jemožno uvést ve vodě rozpustné pojivové látky, jako jenapříklad pólyethylenglykol, želatina, agar, karboxy-celuloza, ethylmethylceluloza, polyvinylalkohol,ve vodě rozpustný škrob, polyvinylpyrrolidon a podobné - 22 jiné látky, dále ve vodě nerozpustné pojivové látky, jakoje například acetát celulózy, polyurethan, epoxidy a podobnédalší látky, dále je možno použít jako pomocných látekmateriálů, které usnadňují polykání, jako je napříkladstearan horečnatý, laurylsulfát sodný a mastek, a takéorganické kyseliny a anorganické a organické zásadité lát-ky, které se používají k lepšímu rozpouštění účinných látekpo jejich uvolnění.

Prostředí, do něhož se účinné látky uvolňujíse může podstatně měnit, může jít o lidský nebo živočišnýorganizmus, půdu, povrch rostlin, vzduch, vodná prostře-dí a potraviny a nápoje.

Pokud se týče samotných účinných látek, jemožno v tomto směru použít nejrůznějších účinných látek,jako jsou například léčiva, živné látky, regulátoryrůstu rostlin, hnojivá, biocidní látky, insekticidníprostředky, feromony, germicidy a další běžné látky,jako jsou například osvěžovače vzduchu v místnostech,aplikační formy pro uvolňování chloru v bazénech, vodnéa chutové látky a repelenty hmyzu.

Jak je z výše uvedeného patrné nemusí seani zdaleka vždy jednat o farmaceuticky účinnou látkupokud se týče použité účinné látky v aplikační forměpodle uvedeného vynálezu. V případě, kdy je účinnou látkou léčivo, potomse může jednat o látky antihypertenzní, o látky použí-vané proti stavům úzkosti, o bronchodilatační látky,hypoglykemické, dále o látky používané proti nachla-zení a kašli, dále to mohou být antihistaminika, látkysnižující překrvení, látky proti nádorům, vředům,protizánětové látky, uspávadla, uklidňovací látky, - 23 - trankvilátory, anestetika, dále látky pro relaxaci svalů,protikřečové látky, antidepresivní látky, antibiotika,analgetika, protivirové látky a podobné další látky.

Kromě toho mohou být tyto látky.ve formě roztoku,disperze, pasty, krému, prášku, granule, emulze nebosuspenze.

Tvar aplikační formy pro řízené uvolňováníúčinných látek podle uvedeného vynálezu se rovněžmůžepodstatně měnit. Například se může jednat o tabletu,kapsli nebo očástici kulovitého tvaru, které jsou vhodnépro podání léčivé látky u lidí, nebo se může jednato kapsli, která je dostatečně veliká k tomu, aby mohlabýt použita jako bolus u přežvýkavců. Kromě toho je možnovolit tvar této aplikační formy dostatečně veliký k tomu,aby bylo možno tento prostředek použít k uvolňování chloruv bazénech pro delší časové intervaly nebo pro uvolňo-vání velkých množství jiných účinných látek pro jinéaplikace. Z toho, co již bylo uvedeno je možno povahu v asymetrické membrány a způsob její přípravy a uvolňováníúčinných látek z jádra aplikační formy podle vynálezunásledujícím způsobem. Membrána může být permeabilní,což znamená, že touto membránou prochází rozpouštědloa rovněž tak i účinná látka. Dále může být membránaneperforováná, což znamená, že její horní vrstvas vysokou hustotou neobsahuje žádné viditelné makropory. V případě, že je povrchová vrstva dostatečně silná v nebo je osmotický tlak v jádru dostatečně nízký, uvolňujese účinná látka z aplikační formy v podstatě difúzí(což znamená, že více než 50 % účinné látky se uvolňujetímto způsobem). Jsou-li makropory vytvořeny in šitupotom uvolňováníbue pokračovat difúzí. Obsahuje-lijádro aplikační formy osmotický účinné sloučeniny, potom - 24 - může dojít k tomu, že vlivem osmotickeho tlaku dojde ke tvorbě trhlin v povrchové vrstvě nad kanálky spodní vrstvy a kuvolňování pak dochází v podstatě osmotickým způsobem.

Kromě toho může být rovněž membrána vytvořenajako permeabilni a perforovaná (neboli opatřená otvory). v

Uvolňování účinných látek bez vlivu osmoticky působí-cích látek se potom děje opět v podstatě difúzí, není-liúčinná látka sama o sobě osmoticky účinná. V případě, žejádro obsahuje osmoticky účinné látky může k uvolňovánídocházet v podstatě osmotickým způsobem.

Membrána může být také semipermeabilní, což zna-mená, že membránou může procházet pouze rozpouštědlo,současně však nemusí být perforovaná (neboli opatřenáotvory). -Je-li tlak v jádru aplikační formy dostatečněvysoký, může dojít k tvorbě makropórů in šitu, jak jižbylo svrchu uvedeno, a k uvolňování potom dochází v podstatěosmotickým způsobem.

Rychlost uvolňování účinných látek z aplikačníformy podle vynálezu je možno řídit volbou mechanizmuuvolňování, permeabilitou membrány, povahou použitýchpomocných látek, rozměrem aplikační formy a takéhustotou makropórů v horní vrstvě membrány. Obecněje možno uvést, že osmotickým způsobem dochází k uvol-ňování účinných látek rychleji než difúzí v případě, ževšechny ostatní faktory zůstávají beze změny. Pomocnélátky, které usnadňují rozpouštění účinné složky,usnadňují také její uvolňování z aplikační formy .

Rovněž přítomnost velkých a početných makropórů napomá- v há rychlému uvolňování účinných látek difúzí. Dalšímfaktorem, který může ovlivnit rychlost uvolňováníje tlouštka membrány a počet vytvořených povlaků natéto aplikační formě podle vynálezu, ^edná-li se o - 25 - aplikační formu ve formě kulovité částice, potom dojdepři použití vícevrstvového povlaku ke zpomalenémuuvolňování účinných látek, jak je to znázorněno naobr. 18, odpovídající provedení podle příkladu 21, jakještě bude podrobně popsáno v dalším textu. Takézvláčňovadla, použitá při výrobě asymetrické membránymohou ovlivnit permeabilitu této membrány a tím takérychlost uvolňování účinné látky. Obecně je možno uvést,že hydrofilní zvláčňovadla, například glycerol, budouzvyšovat permeabilitu a rychlost uvolňování, kdežtohydrofobní zvlášňovadla, jako je například triethyl-citrát, budou permeabilitu i rychlost uvolňovánísnižovat, jak je to znázorněno na obr. 44, který odpovídáprovedení podle příkladu 52, jak bude v dalším textupodrobně vysvětleno.

Způsob výroby aplikační formy pro řízené uvol-ňování účinné látky podle uvedeného vynálezu, která jeopatřená asymetrickou membránou a který probíhá zamokra spočívá v tom, že se standardní tableta s obsa-hem příslušných účinných látek a požadovaných inertníchpomocných látek pnnorí do roztoku, který obsahuje10 % hmotnostních až 20 % hmotnostních derivátucelulózy nebo jiného polymerního materiálu a popřípadě0 % až 35 % hmotnostních jedné nebo většího počtulátek, které napomáhají tvorbě pórů (které jsou v tomtotextu označovány jako pórotvorné látky) v rozpouštědle,kterým může být ethylester kyseliny octové, methylethyl-keton, dimethylformamid, aceton, dioxan nebo může býtrovněž použito směsi těchto rozpouštědel. Tato použitápórotvorná látka musí splňovat již uvedená požadavky.

Tableta opatřená povlakem se potom pnnoří dovodní lázně, kde dochází k ukončení tvorby asymetrickémembrány, potom se tableta opatřená asymetrickou membránou - 26 - vyjme a usuší. Rovněž je také možno postupovat tak, žese tableta po vyjmutí z vodní lázně zbaví vody následnýmponořením do rozpouštědla, které je rozpustné ve vodě,ve kterém se ale nerozpouští použitý polymer, jako jenapříklad isopropanol. Potom je možno tuto tabletu usušitnebo je možno ji uložit do lázně s ještě těkavějšímrozpouštědlem než je isopropanol, jako je napříkladhexan, pentan nebo cyklohexan. V těchto lázních,použitých po vodní lázni se nesmí rozpouštět použitýpolymer. Účelem jejich použití je usnadnit usušenímembrány při zachování její struktury.

Způsob výroby aplikační formy pro řízenéuvolňování účinné látky podle uvedeného vynálezu, kteráje opatřena asymetrickou membránou, který se provádímetodou za sucha spočívá v tom, že se standardnítableta s obsahem účinných látek a pomocných látekopatří povlakem ponořením do roztoku, který obsahuje10 % až 20 % hmotnostních derivátu celulózy nebojiného polymerního materiálu a 20 % až 40 % hmotnost-ních jedné nebo více porotvorných látek v rozpouštědle,které se vybere ze skupiny zahrnující aceton, methylen-chlorid nebo dioxan. Potom se tableta vyjme a usuší.

Jak již bylo výše uvedeno, je možno aplikačníformu pro řízené uvolňování účinné látky podle uvedenéhovynálezu, která má tvar kulovité částice, opatřitvětším počtem asymetrických membrán. Tento postup je mož-no uskutečnit tak, že se opakuje některý ze shora uvedenýchpostupů.

Postup přípravy obalů kapslí s asymetrickoumembránou spočívá podle uvedeného vynálezu v tom, že setato forma ve tvaru kapsle ponoří do roztoku, kterýobsahuje 10 % hmotnostních až 20 % hmotnostních - 27 - derivátu celulózy nebo jiného polymerního materiálu a popřipádě 0 % až 40 % hmotnostních jedné nebo více póro-tvorných sloučenin (to znamená sloučenin napomíhajícíchtvorbě pórů) v rozpouštědle, jako je například acetonnebo dioxan. Takto připravené aplikační formy opatřenépovlakem je možno potom přenést do vodní lázně, ve kteréprobíhá inverze fází za mokra, a potom se provádízávěrečné sušení, přičemž sušení je možno provádětrovněž na vzduchu bez ponoření do vodní lázně. Rovněžje možno postupovat tak, jako to bylo popisováno vsouvislosti s přípravou aplikační formy podle vynálezuve formě tablety, to znamená, že kapsle opatřená povlakempostupně prochází řadou lázní, jak již bylo uvedenovýše.

Takto získané usušené kapsle se potom oddělíod forem, naplní se požadovaným náplňovým materiálem, toznamená účinnou látkou a popřípadě pomocnými a nosičovýmilátkami, potom se kapsle uzavře a utěsní jakýmkolivvhodným způsobem, například uložením těsnící pásky přesspojení horní a spodní části kapsle.

Jak již bylo shora uvedeno je podle uvedenéhovynálezu možno rovněž připravit kapsle, jejichž jednapolovina je provedena z asymetrické membrány a druhá znepropustné nebo,., semipermeabilní membrány.

Podle uvedeného vynálezu je možno aplikační formuve tvaru kulovité částice nebo formu sestávající zvětšího počtu agregovaných částic, které jsou obklopenyasymetrickou membránou, získat rovněž buďto suchýmzpůsobem nebo mokrým postupem. V případě postupu provádě-ného za sucha se na aplikační formu nanáší rozprašovánímza současného sušení při teplotě v rozmezí od 25 do90 °C ve vhodné komoře suspenze s obsahem 10 % hmot-nostních až 25 % hmotnostních derivátu celulózy nebo - 28 - jiného polymerního materiálu a 20 % hmotnostních až40 % hmotnostních pórotvorné látky v acetonu, dioxanu nebomethylenchloridu. Oddělení aplikační formy ve tvarukulovité částice po jejím usušení od vloček polymeruje možno snadno provést proséváním nebo použitím běžnéhocyklonu.

Sušení rozprašováním je možno provádět běžnýmzpůsobem pomocí rotačních disků nebo rozprašovánímsuspenze pomocí běžných trysek umístěných v rozprašovacíkomoře. Tvorbu makropórů v asymetrické membráně napovrchu kulovité aplikační formy (neboli aplikační formyve tvaru kulovité částice) je možno zintenzivnit tak, žese suspenze rozprašuje za přetlaku, například za tlaku,který je o 0,07 až 0,7 MPa vyšší než. je tlak v rozpra-šovací komoře.

Aplikační formu pro řízené uvolňování účinnélátky ve formě kulovité částice podle uvedeného vynálezu,která je opatřena povlakem tvořícím asymetrickou membrá-nu, je možno získat také mokrým postupem, přičemž sepostupuje tak, že se kulovitá aplikační forma uloží doroztoku s obsahem 10 % hmotnostních až 20 % hmot-nostních derivátu celulózy nebo jiného polymerníhomateriálu a popřípadě s obsahem 0 % až 40 % hmotnost-ních jedné nebo většího počtu porotvorných látek vacetonu nebo dioxanu, přičemž potem se takto vytvořenáaplikační forma ve fvaru kulovité částice opatřenápovlakem přenese do vodní lázně a po vyjmutí tétoaplikační formy z této lázně se provede sušení.

Aplikační formu pro řízené uvolňování účinnélátky ve tvaru kulovité částice podle uvedeného vynálezuje možno po povlečení asymetrickou membránou potomještě uložit například do běžných želatinových náplnítvořících kapsli nebo do kapslí s asymetrickou membránou, - 29 - a takto vyrobit prostředek s pozvolným uvolňováním účinnélátky, který je možno použít v lékařství nebo ve veterinárnímlékařství.

Podle uvedeného vynálezu je rovněž možno aplikač-

M ní formu pro řízené uvolňování účinné látky opatřit vícevrstvovou asymetrickou membránou, jak je to znázorněnona obr. 42 , který odpovídá provedení podle příkladu 49,které budou ještě podrobně popsány v dalším textu,přičemž tyto membrány je možno vyrobit suchým způsobemtak, že se kapsle, tablety nebo aplikační forma ve tvarukulovité částice opatří povlakem ve fluidním loži (systémWurster). V tomto případě se může jednat o kapsle, tabletynebo o aplikační formu ve formě kulovité částice sobsahem účinných látek, jak již bylo shora uvedeno.

Jestliže se jedná o kapsle, může být jejich obalvyroben z asymetrické membrány nebo může jít o běžnýobal, například z želatiny. Tyto útvary opatřené povlakemse potom uloží do fluidní vrstvy na tak dlouhoudobu, dokud se neopatří požadovaným počtem asymetric-kých membrán. Pychlost vzduchu, teplota vzduchu a rychlostproudu vzduchu i rychlost rozprašování jsou parametry,jimiž je možno ovlivňovat nutnou dobu aplikování požado-vaného počtu membrán. K výše uvedenému účelu je rovněž možno použítrotačních disků a bubnů. Příklady provedení vynálezu Různá provedení aplikačních forem pro řízené uvol-ňování účinné látky podle uvedeného vynálezu budou v dalšímpodrobněji popsána s pomocí připojených obrázků.

Na obr. 1 je na mikrofotografii, která byla prove-dena na elektronovém mikroskopu, znázorněn příčný řez

povlakem tablety a asymetrickou membránou s povrchem neper-forovaným (bez otvorů) s velkou hustotou před použitímtéto tablety. Membrána byla vyrobena postupem podle pří-kladu 1 (příklady, na které budou v následujícím textu odvolávky,jsou uvedeny v dalším textu) za mokra, přičemž jako materiálumembrány bylo použito acežátu celulózy a jako pórotvornésloučeniny bylo použito formamidu. Měřítko zobrazení : 1 centimetrodpovídá 50 yum . Další podrobnosti jsou v příkladu 1.

Na obr. 2 je znázorněn pomocí mikrofotografie poříze-né pomocí elektronového mikroskopu příčný řez povlakem tabletys asymetrickou membáánou, přičemž tato membrána má povrchovouvrstvu s velkou hustotou bez perforování. Tato membránabyla vyrobena postupem podle příkladu 2 za mokra s použitíminverzí fází a takto vyrobená tableta byla potom ponořena dovodní lázně k ukončení tvorby povlaku. Použité měřítko : 1 cen-timetr odpovídá 10 yum. Další podrobnosti jsou v příkladu 2.

Na obr. 3 je znázorněn pomocí mikrofotografie pořízenépomocí elektronového mikroskopu'pohled na tablety s povlakemasymetrické membrány, přičemž tato asymetrická membrána bylavyrobena postupem podle příkladu 3 suchou metodou za použitíinverze fázi. Použité měřítko : 1 centimetr odpovídá 10 yum.Podrobnosti jsou v příkladu 3.

Na obr. 4 je znázorněn graf ilustrující rychlostuvolňování antihypertenzní látky trimazosinu z tablety opatřenépovlakem v podobě asymetrické membrány (horní přímka, kdyrychlost uvolňování odpovídá 4,7 - 0,5 miligramu za hodinu)do vody, přičemž tato membrána byla vyrobena postupem podlepříkladu 1, a rovněž rychlost uvolňování z podobné tablety opatřenémembránou s velkou hustotou a s perforací v membráně (rychlostuvolňování odpovídá 0,07 - 0,03 miligramu za hodinu) do vody,viz spodní přímka, přičemž tato membrána byla rovněž připravenapostupem podle příkladu 1. Podrobnosti jsou uvedeny v příkladu4 . - 31 -

Na obr. 5 je graficky znázorněna rychlost osmotickéhouvolňování antihypertenzní látky trimazosinu z tabletypovlečené asymetrickou membránou, která byla vyrobena postupempodle příkladu 1, přičemž tato tableta byla postupně vloženado roztoku síranu hořečnatého o koncentraci 2,4 % hmotnostního,potom do vody a potom opět do roztoku síranu hořečnatéhoo koncentraci 2,4 % hmotnostního. Tento pokus byl třikrátopakován. V první fázi této křivky byla rychlost uvolňování0,5 - 0,2 miligramu za hodinu, ve druhé fázi 4,9 - 0,2miligramu za hodinu a ve třetí 0,7 - 0,2 miligramu za hodinu.Podrobnosti jsou uvedeny v příkladu 6.

Na obr. 6 je graficky znázorněn vliv různého obsahuformamidu jako pórotvorné látky na rychlost uvolňování účinnélátky z tablety povlečené asymetrickou membránou. Formamidbyl obsažen v roztoku pro tvorbu povlaku, přičemž hmotnostpovlaku závisela na obsahu tohoto formamidu v povlaku. Obsahformamidu v roztoku pro tvorbu povlaku se pohybovala v rozmezíod 7 % hmotnostních (hmotnost povlaku 9,7 miligramů/tabletu)do 35 % hmotnostních (17 miligramů/tabletu). Podrobnosti jsouuvedeny v příkladu 8. »

Na obr. 7 je graficky znázorněna změna rychlostiuvolňování antihypertenzní látky doxazosinu při změněosmotického tlaku v jádru z aplikační formy opatřené asy-metrickou membránou. Hnací silou pro uvolňování je zdeosmotický tlak. Podrobnosti je možno nalézt v příkladu 10.

Na obr. 8, 9, 10 a 11 je na mikrofotografiíchpožízených pomocí elektronového mikroskopu znázorněn účinekzvyšujícího se množství glycerolu jako pórotvorné látkyna rozměr otvorů v husté povrchové části asymetrické membrányaplikované na tabletě, přičemž povlak byl vytvořen postupempodle příkladu 11. Na obr. 8 je znázorněna povrchová částasymetrické membrány, přičemž 1,5 centimetru odpovídá 20 ^um. V roztoku pro tvorbu povlaku byl obsažen glycerol v koncentraci - 32 - 1 % hmotnostní. Na obr. 9 je znázorněna povrchová část asymetrieké membrány, přičemž 1 centimetr odpovídá 10 yum. V roztokupro tvorbu povlaku byl obsažen glycerol v koncentraci 5 %hmotnostních. Na obr. 10 je znázorněna povrchová částasymetrické membrány, přičemž 1 centimetr odpovídá 10 ytim. V roztoku pro tvorbu povlaku byl obsažen glycerol v koncen-traci - 10 % hmotnostních. Na obr. 11 je znázorněna povrchová část asymetrické membrány, přičemž 1 centimetrodpovídá 10 /um. V roztoku pro tvorbu povlaku byl obsaženglycerol v koncentraci 20 % hmotnostních. Podrobnosti vztahujícíse k těmto obrázkům 8 - 11 je možno nalézt v příkladu 11.

Na obr. 12 je na mikrofotografii, která byla pořízenapomocí elektronového mikroskopu, znázorněna povrchová vrstvas vysokou hustotou u asymetrické membrány , která byla apliko-vána na tabletě, přičemž tato membrána byla připravena mokrýmpostupem za použití inverze fází postupem podle příkladu 12.

Jako sloučeniny pro tvorbu pórů (neboli pórotvorné sloučeniny)bylo použito octanu sodného v koncentraci 5 % hmotnostníchv roztoku pro tvorbu povlaku. Použité měřítko v této mikrofoto-grafii : 1,5 centimetru odpovídá 20 yum. Podrobnosti je možnonalézt v příkladu 12.

Na obr. 13 je na mikrofotografii, která byla pořízenapomocí elektronového mikroskopu, znázorněn příčný řez stěnoukapsle, sestávající z asymetrické membrány vyrobené postupempodle příkladu 15. Použité měřítko : 1 centimetr odpovídá 50 yum.Podrobnosti jsou uvedeny v příkladu 15.

Na obr. 14 je graficky znázorněna rychlost uvolňovánídoxazosinu z kapslí vyrobených za použití asymetrické membránydo okolního prostředí, to znamená do pufru nápodobojácíhožaludeční štávu (osmotický tlak tohoto receptorového roztokubyl 0,75 MPa) a do roztoků dextrozy (s osmotickým tlakem těchtoreceptorových roztoků 2,1 MPa a 3,4 MPa) při teplotě 37 °C.Další podrobnosti jsou uvedeny v příkladu 16. - 33

Na obr. 15 je na mikrofotografii, která byla pořízenapomocí elektronového mikroskopu, znázorněn v příčném řezuvnější povrch stěny kapsle vyrobený z asymetrické membrány, při-čemž jako pórotvorné sloučeniny bylo v tomto případě použitoglycerolu. U této asymetrické membrány jsou patrné makropóry.Použité měřítko : 1 centimetr odpovídá 50 yum. Další podrobnostije možno nalézt v příkladu 18.

Na obr. 16 je na mikrofotografii, která byla pořízenapomocí elektronového mikroskopu, znázorněn povrch a příčnýřez kuličkovítou aplikační formou (aplikační forma ve tvarukulovité částice) s asymetrickou membránou jako povlakem.

Použité měřítko : 1 centimetr odpovídá 10 yum. Další podrobnostijsou v příkladu 20.

Na obr. 17 je na mikrofotografii,která byla pořízenaelektronovým mikroskopem, znázorněn povrch a příčný řezaplikační formou ve tvaru kuličkovíté částice s trojitýmpovlakem asymetrické membrány. Na tomto obrázku je možnopozorovat pouze jednu povrchovou vrstvu s vysokou hustotou.

Použité měřítko : 1,5 centimetru odpovídá 20 ^um. Další podrobnostijsou uvedeny v příkladu 21.

Na obr. 18 je graficky znázorněna rychlost uvolňovánídoxazosinu z aplikační formy ve tvaru kulovité částice s asy-metrickou membránou vytvářející povlak této aplikační formy doroztoku laktozy. Tyto aplikační formy ve tvaru kuliček mělyjeden povlak, dva povlaky nebo tři povlaky. Další podrobnostijsou uvedeny v příkladu 21.

Na obr. 19 je graficky znázorněna rychlost uvolňovánídoxazosinu z aplikační formy ve tvaru kulovité částice strojitou asymetrickou membránou do receptorových roztoků srůzným osmotickým tlakem. Tyto kuličkovíté aplikační formybyly vytvořeny stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 21^ - 34 - přičemž ovšem měly trojitý povlak. Horní křivka se týká rychlostiuvolňování do vody,která je 0,3 - 0,02 miligramu/hodinu, středníkřivka se týká rychlosti uvolňování do roztoku laktozy, kteráje 0,11 - 0,01 miligramu/hodinu a spodní křivka se týkárychlosti uvolňování do roztoku dextrozy, která odpovídá0,03 - 0,01 miligramu za hodinu. Další podrobnosti jsou uve-deny v příkladu 22.

Na obr. 20 je znázorněn na mikrofotografii, která bylapořízena pomocí elektronového mikroskopu, povrch aplikačníformy ve tvaru kulovité částice povlečené asymetrickoumembránou s makropóry procházejícími povrchovou vrstvou, přičemžtato membrána byla vyrobena postupem s použitím inverzí fázípodle příkladu 23, kde jsou uvedeny i další detaily vztahujícíse k tomuto obrázku. Použité měřítko : 1,5 centimetru odpovídá20 yum.

Na obr. 21 je graficky znázorněna rychlost uvolňovánítrimazosinu z aplikační formy ve tvaru kulovité částice (o průměru2 až 3 milimetry) povlečené asymetrickou membránou do vody(horní křivka) a do roztoku síranu hořečnatého (dolní křivka).Membrána byla vyrobena postupem s použitím inverzí fází mokroumetodou. Roztok k povlékání obsahoval acetát celulohy. Rychlostuvolňování do vody odpovídala 1,1 - 0,0 miligramu za hodinua do roztoku síranu hořečnatého o koncentraci 4 % hmotnostníbyla 0,25 - 0,02 miligramu za hodinu. Roztok pro povlékáníobsahoval 15 % hmotnostních acetátu celulózy, 33 % ethanolua 52 % acetonu. Další podrobnosti jsou uvedeny v příkladu 24.

Na obr. 22 je na mikrofotografii pořízené elektronovýmmikroskopem znázorněn příčný řez stěnou kapsle s asymetrickoumembránou, která byla vyrobena z ethylcelulozy. Použité měřítkoje 5 centimetrů = 100 yum. Další podrobnosti jsou uvedeny vpříkladu 2^.

Na obr. 23 je na mikrofotografii pořízené elektronovým - 35 - mikroskopem znázorněn příčný řez stěnou kapsle s asymetrickoumembránou, která byla vyrobena z acetátbutyrátcelulozy. Použitéměřítko : 2,5 centimetru = 200 ^/ím. Další podrobnosti jsouv příkladu 28.

Na obr. 24 je na mikrofotografii pořízené elektronovýmmikroskopem znázorněn příčný řez stěnou kapsle s asymetrickoumembránou, přičemž tato membrána byla vyrobena ze směsiethylcelulozy a acetátu celulózy. Použité měřítko : 2,5centimetru = 20 nm. Další podrobnosti jsou v příkladu 29.

Na obr. 25 je na mikrofotografii pořízené elektronovýmmikroskopem znázorněn příčný řez stěnou kapsle s asymetrickoumembránou, která byla vyrobena ze směsi acetátbutyrátcelulozy aethylcelulozy. Použité měřítko : 3,75 centimetru = 200 yum.

Další podrobnosti jsou v příkladu 30.

Na obr. 26 je na mikrofotografii pořízené elektronovýmmikroskopem znázorněn příčný řez stěnou kapsle s asymetrickoumembránou, která byla vyrobena ze směsi acetátbutyrátcelulozya acetátu celulózy. Použité měřítko : 3,5 centimetru = 10 yum.Další podrobnosti jsou v příkladu 31.

Na obr. 27 je na mikrofotografii pořízené elektronovýmmikroskopem znázorněn příčný řez stěnou kapsle s asymetrickoumembránou, která byla vyrobena z acetátpropionátu celulózy.Použité měřítko : 5,25 centimetru = 500 yum. Další detaily jsouuvedeny v příkladu 32.

Na obr. 28 je na mikrofotografii, která byla pořízenapomocí elektronového mikroskopu, znázorněn příčný řezstěnou kapsle s asymetrickou membránou, která byla vyrobenaz nitrocelulozy. Použité měřítko : 4 centimetry = 200 yum.

Další podrobnosti jsou v příkladu 33 .

Na obr. 29 je na mikrofotografii pořízení elektrono· - 36 - vým mikroskopem znázorněn příčný rez stěnou kapsle s asymetric-kou membránou, která byla vyrobena z acetátftalátu celulózy.Použité měřítko : 4 centimetry = 100 yum . Další podrobnostijsou uvedeny v příkladu 34.

Na obr. 30 je na mikrofotografii pořízení elektrono-vým mikroskopem znázorněn příčný řez stěnou kapsle s asymetric-kou membránou, která byla vyrobena z acetáttrimellitanucelulózy. Použité měřítko : 4 centimetry = 200 yum. Dalšípodrobnosti jsou uvedeny v příkladu 35.

Na obr. 31 je na mikrofotografii pořízení elektrono-vým mikroskopem znázorněn příčný řez stěnou kapsle s asymetric-kou membránou, která byla vyrobena z polyvinylalkoholu.

Použité měřítko:4 centimetry = 200 ^um . Další podrobnostijsou v příkladu 36.

Na obr. 32 je na mikrofotografii, která byla pořízenaelektronovým mikroskopem, znázorněn příčný řez stěnou kapsles asymetrickou membránou, která byla vyrobena z ethylen-vinylalkoholu. Použité měřítko : 4,5 centimetru = 200 ^/im.

Další detaily jsou v příkladu 37.

Na obr. 33 je na mikrofotografii požízené elektronovýmmikroskopem znázorněn příčný řez stěnou kapsle z asymetrickémembrány, která je vyrobena z polyurethanu. Použité měřítko : 5 centimetrů = 200 yum. Další detaily jsou uvedeny vpříkladu 38.

Na obr. 34 je na mikrofotografii pořízené pomocí elek-tronového mikroskopu znázorněn příčný řez stěnou kapsle sasymetrickou membránou, která byla vyrobena z polyvinyliden-fluoridu. Použité měřítko : 4,5 centimetru = 50 fxn. Dalšípodrobnosti jsou v příkladu 39.

Na obr. 35 je na mikrofotografii pořízené elektrono-vým mikroskopem znázorněn příčný řez stěnou kapsle s asymetrickou membránou, která byla vyrobena z polysulfonu.Použité měřítko : 4,5 centimetru = 100 ^um . Další podrobnostijsou v příkladu 40.

Na obr. 36 je na mikrofotografii pořízené elektrono-vým mikroskopem znázorněn příčný řez stěnou kapsle s asymetric-kou membránou, která byla vyrobena z polymethylmethakrylatu.Použité měřítko : 3,5 centimetru = 20 yum. Další podrobnostijsou v příkladu 41.

Na obr. 37 je na mikrofotografii pořízené elektronovýmmikroskopem znázorněn příčný řez stěnou kapsle s asymetrickoumembránou, která byla vyrobena z polyamidu. Použité měřítko : 4,5 centimetru = 50 /im. Další podrobnosti jsou v příkladu 42.

Na obr. 38 je na mikrofotografii pořízené elektronovýmmikroskopem znázorněn příčný řez stěnou kapsle s asymetrickoumembránou, která byla vyrobena ze směsi ethylcelulozy aacetátftalátu celulózy. Použité měřítko : 4,5 centimetru = 200 yumDalší podrobnosti jsou v příkladu 43.

Na obr. 39 je na mikrofotografii pořízené elektronovýmmikroskopem znázorněn příčný řez stěnou kapsle s asymetrickoumembránou, která byla vyrobena ze směsi ethylcelulozy aacetáttrimellitanu celulózy. Použité měřítko : 4 centimetry = 200 ^um. Další podrobnosti jsou v příkladu 44.

Na obr. 40 je na mikrofotografii pořízené elektronovýmmikroskopem znázorněn řez stěnou asymetrické membrány vyrobenéz ethylcelulozy, které byla aplikována na kulovité částicis náplní léčiva. Použité měřítko : 3,5 centimetru = 10 yum.

Další podrobnosti jsou v příkladu 45.

Na obr. 41 je na mikrofotografii pořízené elektronovým mikroskopem znázorněn příčný řez stěnou asymetrické membány vyrobené z acetátbutyrátu celulózy, která byla aplikována na kulovité částici s náplní léčiva. Použité měřítko : 3 cen-timetry = 20 yum. Další podrobnosti jsou v příkladu 46.

Na obr. 42 je graficky znázorněna prostupnostvody stěnami kapsle a odpovídající rychlost uvolňováníúčinné látky z různých kapslí s asymetrickou membránou,vyrobenou z různého maxeriálu. Bod 1 odpovídá membráněvyrobené z polyvinylidenfluoridu (PVDF), bod 2 odpovídáasymetrické membráně vyrobené z acetátbutyrátcelulozy (CAB)a ethylcelulozy (Ethocel), bod 3 odpovídá asymetrické membráněvyrobené z acetátu celulózy (CA) a ethylcelulozy (Ethocel),bod 4 odpovídá asymetrické membráně vyrobené z acetátbutyrátucelulózy (CAB) a acetátu celulózy (CA) a bod 5 odpovídáasymetrické membráně vyrobené z polyvinylalkoholu (PVA).

Další podrobnosti jsou uvedeny v příkladu 47.

Na obr. 43 je na mikrofotografii pořízené elektronovýmmikroskopem znázorněn příčný řez několikavrstvovými asymetric-kými membránami vyrobenými z acetátu celulózy, které vytvářejípovlak na aplikační formě ve tvaru kulovité částice. Dalšípodrobnosti jsou v příkladu 49.

Na obr. 44 je graficky znázorněna rychlost uvolňováníúčinné látky (glipizidu) z kapslí obsahujících N-methylglucamin(NLSG neboli meglumin) a hydrogenuhličitan sodný NaHCO^ , kteréměly asymetrickou membránu vyrobenou za použití různých poměrůzvláčňovadla, do 0,004 M tris-pufru. K testování bylo použito11 různých prostředků, které obsahovaly 12 % glipizidu (cožje asi 20 miligramů) a 0,5 % stearátu hořečnatého. Jako zvláč-ňovadlo sloužila směs triethylcitronanu a glyceroluv různýchpoměrech. Jednotlivé křivky odpovídají následujícím složením : £l· N-methylglucamin/NaHCO^ 70,0/17,5 membrána TEC08-a 50,0/37,5 TEC08-b 70,0/17,5 TEC53-a --V- — 50,0/37,5 TEC53-b —0— 50,0/37,5 TEC62-b - 36 β> -

Další podrobnosti a vysvětlení výše použitých zkratek jeuvedeno v příkladu 52. Různé aplikační formy pro řízené uvolňování jednénebo více účinných látek podle uvedeného vynálezu ajejich postupy přípravy budou v dalším ilustrovány s pomocípříkladů provedení, přičemž tyto příklady pouze ilustrujíuvedený vynález, aniž jej jakýmkoliv způsobem omezovaly. - 37 - Příklad 1 Výroha asymetrické membrány na tabletě za vlhka

Roztok, užitý k povlékání obsaho-val 15 % hmotnostních acetátu celulózy 398-10 (Eastman Che-mical Products, lne.) a 14 % hmotnostních formamidu v ace-tonu, roztok byl skladován v těsně uzavřené nádobě přiteplotě místnosti do použití.

Trimazosinové tablety, vyrobenéstandardním lisováním a obsahující 40 % hmotnostních tri-mazosinu, 58 % hmotnostních prostředku Avicel PH102 (JMCCorp.), a 2 % hmotnostní stearanu horečnatého (celkovéhmotnost 280 mg) se ponoří do povlékacího roztoku a pakse pomalu vyjímají, vyjmutí má trvat asi 3 sekundy. Pakse tablety sudí na vzduchu při teplotě místnosti 5 sekund,načež se uloží na 3 minuty do vodné lázně k dokončenitvorby membrány. Ihned po vyjmutí z vodné lázně se table-ty uloží do lázně s obsahem isopropylalkoholu na další3 minuty a pak ještě do lázně, obsahující jako rozpouštědlohexan, rovněž na 3 minuty. Pak se tablety nechají úplně do-sušit na vzduchu po dobu alespoň 12 hodiny při teplotěmístnosti.

Povlaky, které byly získány svrchuuvedeným způsobem měly asymetrický vzhled, jak je možno po- - 38 - zorovat na obr. 1. Povlak sestává z porézní vrstvy, ulože-né na tabletě a vytvářející téměř celou tlouštku povlaku.Na zevním povrchu bylo možno pozorovat tenkou vrstvu svelkou hustotou, která až do použití neobsahovala žádnéotvory. Celková tlouštka takto získané membrány byla při-bližně 200/um, tlouštka zevní vrstvy s vysokou hustotou byla menší než 1/um. Příklad 2 Výroba asymetrické membrány na tabletě za vlhka

Povlékací roztok obsahoval 15 %hmotnostních acetátu celulózy 398-10 Eastman ChemicalProducts, lne.) a 14 % hmotnostních formamidu v acetonu,roztok byl uložen v uzavřené nádobě při teplotě místnostiaž do použití.

Tablety, obsahující jako účinnousložku trimazosin, byly opatřeny povlakem asymetrické mem-brány s použitím vodní lázně stejným způsobem jako v pří-kladu 1« Povlečené tablety pak byly ponechány při teplotěmístnosti na vzduchu až do úplného usušení, to znamenáalespoň 12 hodin. - 39 -

Povlaky, vyrobené svrchu uvedenýmzpůsobem měly asymetrický vzhled, jak je možno pozorovatna obr. 2. Povlak sestával z porézní vrstvy, uložené natabletě a vytvářející v podstatě celou tlouštku membrány,zevní vrstvou byla vrstva s vysokou hustotou, která nebylaopatřena otvory až do použití. Celková tlouStka povlakubyla přibližně 200/um, tlouštka tenké zevní vrstvy s vy-sokou hustotou byla menší než 1/um. Příklad 3

Tvorba asymetrické membrány na tabletě suchou cestou

Rožtok, užitý lc povlékání obsaho-val 19 hmotnostních acetátu celulózy 398-10 (EastmanChemical Products, lne.), 1,9 % hmotnostních glycerolu, 2.7 % hmotnostních vody, 11,7 % hmotnostních butanolu a 21.7 % hmotnostních ethanolu v acetonu, roztok byl uloženv uzavřené nádobě při teplotě místnosti až do použití.

Trimazosinové tablety byly povléká-ny v lázni stejným způsobem jako v příkladu 1. Vyjmutétablety pak byly úplně usušeny na vzduchu při teplotěmístnosti. Příčný řez povlakem je znázorněn na obr. 3.

Jak bylo popsáno v přikladu 1 a 2, sestává membrána z - 40 - porézní spodní vrstvy, na níž je uložena tenká zevní vrst-va s vysokou hustotou. Celková tlouštka membrány byla při-bližně 125/um, tlouštka tenké zevní vrstvy 1/um. Zevnívrstva byla až do použití prostá otvorů. Příklad 4

Uvolňování účinných látek osmotickým způsobem z tablets asymetrickou membránou a z tablet s běžnou membránou

Jednotlivé tablety s obsahem tri-mazosinu s hmotností 265 mg, obsahující 64 % hmotnostníchtrimazosinu, 21 % hmotnostních mikrokrystalické celulózy, 13 % hmotnostních škrobu a 5 % hmotnostních kluzné látkybyly opatřeny asymetrickou membránou z acetátu celulózyobdobným způsobem jako v příkladu 1, jiné tablety byly o-patřeny rovněž povlakem z acetátu celulózy, avšak s vysokouhustotou.

Ke tvorbě asymetrické membrány by-lo užito roztoku, který obsahoval 1? % hmotnostních acetá-tu celulózy 398-10 (Eastman Chemical Products, lne.), 27 %hmotnostních formamidu v acetonu při teplotě místnosti.

Po tvorbě povlaku byly tablety sušeny 30 sekund na vzduchua pak byly uloženy na 3 minuty do vodné lázně k dokončení 41 - tvorby membrány na 3 minuty. Stejné jako v příkladu 1 pakbyly tablety uloženy do lázně s isopropylalkoholem k vý-měně rozpouštědla rovněž na 3 minuty, načež byly uloženyna další 3 minuty do hexanu opět k výměněiírozpouštědla,pak byly sušeny na vzduchu při teplotě místnosti až doúplného usušení. Průměrná hmotnost povlaku byla 13,3 + 2,5mg. Podle dříve provedených měření stejným způsobem jemožno soudit, že tloušťka povlaků na těchto tabletách jeasi 250/um. Asymetrickou membránou byla mechanicky vyvrtá-na spojka ve formě otvoru pro vylučování účinné látky.

Roztok pro uložení membrány s vy-sokou hustotou obsahoval 155· hmotnostních acetátu celuló-zy 398-10 v acetonovém roztoku při teplotě místnosti. Tab-lety byly povlékány uložením do tohoto roztoku a po vyjmu-tí byly usušeny na vzduchu, načež se uloží do téhož roz-toku podruhé ke zvýšení tloušlky povlaku. Průměrná hmotnosttohoto povlaku byla 25,0 + 2,2 mg, tj. téměř dvojnásobekhmotnosti povlaku z asymetrické membrány. Tlouštka tétomembrány s vysokou hustotou však byla méně než polbvinatlouštky povlaku z asymetrické membrány, tj. asi 100/um,tato tlouštka byla vypočítána ze střední hmotnosti povlaku,změřeného povrchu a hustoty acetátu celulózy 398-10. Tentopovlak s vysokou hustotou obsahuje přibližně dvojnásobnémnožství acetátu celulózy při nižší tlouštce, než je tlouštka asymetrické membrány. Vzhledem k tomu, že membrány s - 42 - vysokou hustotou jsou poměrně tenké, je nutno úžit většímnožství materiálu k vytvoření membrány. Také touto membrá-nou byl vyvrtán otvor s průměrem 340/um pro výstup účinné látky. Pokusy s uvolňováním účinných látek byly prováděny tak, že tablety, povlečené asymetrickou mem-bránou a membránou s vysokou hustotou byly uloženy do vodys teplotou 37 °C. Rychlost uvolňování pro oba typy těchtotablet je znázorněna na obr. 4. Oba typy tablet mají stálourychlost uvolňování, avšak rychlost uvolňování z tablety,opatřené asymetrickou membránou je asi 6?x vyšší než rych-lost uvolňování z téže tablety, povlečené membránou s vy-sokou hustotou. To prokazuje vyšší permeabilitu asymetric-ké membrány pro vodu a v důsledku toho i vyššíxychlostuvolňování ve srovnání s membránou s vyšší hustotou, vy-robenou z téhož materiálu. Vyšší rychlosti uvolňování účin-ných látek, jichž je možno dosáhnout s použitím asymetric-ké membrány jako povlaku jsou výhodné zejména v těch pří-padech, kdy je vyšší rychlost uvolňování nutná. Příklad 5

Tablety, poklečené asymetrickou membránou, s otvoremprocházejcím povlakem nebo bez tohoto otvoru - 43 -

Tablety s obsahem 40 % hmotnostníchtrimazosinu, 58 % hmotnostních prostředku Avicel PH102(H4C Corp.) a 2 % hmotnostní stearanu horečnatého s cel-kovou hmotností 350 mg byly povlečeny povlakem asymetrickémembrány z acetátu celulózy stejným způsobem jako v pří-kladu 1. Otvor s průměrem 340/um byl mechanicky vyvrtán"povlakem některých těchto tablet. Zevní vrstva povlaků by-la souvislá až na tyto vyvrtané otvory.

Pak bylo zkoumáno, jak se z těchtotablet uvolňuje účinná látka ve vodě, 37 °C teplé. Rychlostuvolňování byla v podstatě stejná pro tablety s vyvrtanýmotvorem a bez otvoru. Průměrná rychlost uvolňování z table-ty s otvorem, procházejícím povlakem byla 4,4 + 0,1 mg/ha z tablety bez otvoru 4,7 + 0,4 mg/h-» Doba, která uplynu-la po ponoření tablety do vody před počátkem uvolňováníúčinné látky byla pro všechny tablety nižší než 1 hodina.Avšak tablety s otvorem v povlaku měly tuto dobu asi o 50 %kratší než tablety bez otvoru, procházejícího povlakem.

Tyto výsledky ukazují, že není zapotřebí provádět otvoryv asymetrické membráně v odděleném stupni výroby, jak tozapotřebí v běžných tabletách, z nichž se účinná látkauvolňuje působením osmotického tlaku a které jeou povle-čeny běžným povlakem s vyšší hustotou. - 44 - Příklad 6

Osmotické uvolňování účinných látek z tablet, povlečenýchasymetrickou membránou

Tablety β obsahem 40 % hmotnostníchtrimazosinu, $8 % hmotnostních prostředku Avicel PH102 a2 % hmotnostních stearanu horečnatého, s celkovou hmotností350 mg byly povlečeny asymetrickou membránou z acetátu ce-lulózy způsobem podle příkladu 1.

Rychlosti uvolňování byly sledoványna takto povlečených tabletách, uložených do roztoku síranuhorečnatého s koncentrací 2,4 % hmotnostní a do vody. Osmo-tický tlak roztoku síranu horečnatého byl přibližně 0,6 MPa,kdežto osmotický tlak nasyceného roztoku trimazosinu a po-mocných složek v tabletě byl přibližně 0,3 MPa. Z tohotodůvodu v roztoku síranu hořečnatého by nemělo docházet kvýstupu účinných látek do roztoku osmorickým způsobem. Roz-pustnost trimazosinu v síranu hořečnatém je stejná jakojeho rozpustnost ve vodě, takže jakékoliv rozdíly v rych-losti uvolňování účinné látky z tablet, uložených do těch-to různých prostředí není možno připsat různým koncentrač-ním gradientům při průchodu membrány. Na počátku pokusubyly tablety uloženy do míchaného roztoku síranu hořečna-tého o koncentraci 2,4 % hmotnostních s teplotou 37 °C.

Po době asi 3,5 hodin byly tablety vyjmuty z roztoku auloženy do vody, která nemá žádný osmotický tlak na asi3 hodiny, načež byly uloženy zpět do čerstvého roztokusíranu horečnatého o koncentraci 2,4 % hmotnostních.

Itychlost uvolňování účinných látek do obou uvedených roz-toků se mění jářibližně o řád, jak je znázorněno na obr. 1.Jak bylo možno očekávat, rychlost uvolňování byla velminízká v průběhu prvního uložení do roztoku síranu horečna-tého, protože trimazosin mohl být uvolňován do roztokusíranu horečnatého pouze difúzí. Po uložení do vody serychlost uvolňování zvýšila vlivem osmotického tlaku. Jak-mile byly tablety uloženy zpět do původního roztoku síranuhorečnatého, došlo opět k poklesu rychlosti uvolňování,což prokazuje, že účinná látka z těchto tablet byla skutečněuvolňována působením osmotického tlaku. Kdyby tomu bylo tak,že by rychlost uvolňování účinných látek byla ovládána di-fúzí, byly by rychlosti uvolňování účinné látky ve vodě iv roztoku síranu horečnatého totožná. Příklad 7

Uvolňování účinných látek z tablety osmotickým způsobempři povlečení tablety asymetrickou membránou - 46 -

Tablety, které obsahovaly 0,5 %hmotnostních doxazosinu, 10 % hmotnostních kyseliny adi-pové, 10 % hmotnostních polyethylenglykolu 3350 a 79,5 %hmotnostních laktózy, celková hmotnost tablety byla 500 mg,tablety byly povlékány asymetrickou membránou a pak bylosledováno uvolňování účinných látek do míchaného a "nemí-chaného1* pufru, napodobujícího žaludeční štávu, sledováníbylo prováděno také v "nemíchaném" pufru, napodobujícístřevní štávu. Oba "nemíchané" pufry byly promíchány 20sekund každou hodinu před odběrem vzorku.

Povlaky asymetrické membrány bylynaneseny obdobným způsobem jako v příkladu 2. Roztok, uži-tý k povlékání obsahoval 15 % hmotnostních acetátu celulózy398-10 (Eastman Chemical Products, lne.) a 33 % hmotnostníchethanolu v acetonu při teplotě místnosti. Tablety byly dotohoto roztoku uloženy, pak byly suěeny na vzduchu 5 sekund,pak byly uloženy do vody k dokončení tvorby povlaku na4 minuty a pak byly zcela usušeny při teplotě místnosti.Výroba všech roztoků a povlékání byly prováděny při teplo-tě místnosti.

Sledování rychlosti uvolňováníúčinné látky bylo prováděno v obou pufrech při teplotě37 °C. Jeden pokus byl prováděn v pufru, napodobujícímžaludeční šřávy při míchání 150 ot/min, oba další pokusybyly prováděny v pufrech, které míchány nebyly až na to, -47 - že oba uvedené roztoky byly každou hodinu promíchávány20 sekund před odběrem vzorku. Puf*·, napodobující žaludeč-ní Slávu obsahoval chlorid sodný, kyselinu chlorovodíkovoua hydroxid sodný a jeho pH bylo 1,5, osmotický tlak tohotoroztoku byl 0,7 MPa. Roztok, napodobující složení střevníSlávy obsahoval fosforečnan draselný, dihydrogenfosforečnandraselný, hydroxid sodný a jeho pH bylo 7,5, osmotický tlak0,7 MPa. Rozpustnost doxazosinu v pufru, napodobující ža-ludeční Slávy, byla asi 250 ppm, v pufru, napodobujícístřevní Slávu méně než 10 ppm. Rychlost uvolňování z tab-let, uložených v puífru, napodobujících žaludeční Slávu amíchaném rychlostí 150 ot/min byla 0,17 + 0,01 mg/h. Rych-lost uvolňování z tablet, uložených do téhož pufru, aváakbez míchání byla 0,17 + 0,02 mg/h a rychlost uvolňování ztablet, uložených do pufru, napodobujícího střevní Slávubez míchání byla 0,17 + 0,01 mg/h. K uvolňování docházelookamžitě po uložení tablety do roztoku, rychlost uvolňová-ní byla stálá po celých 8 hodin trvání pokusu. Rychlostuvolňování osmotickým způsobem je teoreticky nezávislá narozpustnosti účinné látky v roztoku a na rychlostí míchá-ní, pokud se nevytvoří hraniční vrstvy vně aplikační formy.Tytéž rychlosti uvolňování z tablet s obsahem doxazosinuv různých roztodch tento teoretický předpoklad povrzují. - 49 - Příklad 8

Průkaz změn permeability asymetrických membrán, uloženýchna tabletách

Tablety s obsahem 40 % hmotnostníchtrimazósinu, 58 % hmotnostních prostředku lvicel PH102(IMC Corp.) a 2 % hmotnostních stearanu horečnatého, cel-ková hmotnost tablet 350 mg byly povlékány uložením do po-vlékacího roztoku a pak do vody k dokončení tvorby povlaku,načež byly uloženy do lázní s různými rozpouštědly, jak by-lo popsáno v příkladu 1. Hoztok, užitý pro tvorbu povlakuobsahoval 15 % hmotnostních acetátucelulózy 398-10 (EastmanChemical Products, Znc.) a 7 až 35 % hmotnostních formamiduv acetonovém roztoku. Povlaky asymetrické membrány, uloženés použitím těchto roztoků měly tlouštku 150 až 250/um.Tlouštka membrány byla úměrná použitému množství formamiduv roztoku pro povlékání.

Pak byly provedeny pokusy se sle-dováním rychlosti uvolňování účinné látky, se srovnávánímrelativní permeability povlaků, uložených pomocí povléka-cích roztoků s různým obsahem formamidu. Pokusy byly pro-váděny tak, že povlečené tablety byly uloženy do vody steplotou 37 °C. Na obr. 6 jsou graficky znázorněny stálérychlosti uvolňování v závislosti na obsahu formamidu v - 50 - roztoku, který byl užit pro povlékání. Rychlost uvolňováníúčinné složky se zvyšuje se zvyšováním obsahu formamidu aždo maximální koncentrace formamidu asi 20 % hmotnostních.Zvyšuje-li se koncentrace formamidu nad tuto hodnotu, rych-lost uvolňování se opět snižuje a mimoto se mění od tabletyk tabletě. Bod na grafu, který odpovídá 27 % hmotnostnímformamidu byl získán s použitím tablety s obsahem 280 mgtrimazosinu a získaná teplota byla přepočítána na povrchtablety s hmotností 350 mg. Zvyšující se rychlost uvolňováníukazuje, že membrány sptávají stále propustnější pro voduzvyšujícím se množstvím foximamidu, v důsledku toho je mož-no pozorovat vyšší rychlost uvolňování účinné látky. Povla-ky, které byly uloženy v roztoku s koncentrací formamiduvyšší než 20 % hmotnostních jsou prokazatelně méně propust-né než povlaky, které byly uloženy z roztoku s nižším obsa-hem formamidu. Tento jev již byl v literatuře popsán připopisu membrán pro reversní osmosu. Schopnost a možnostměnit permeabilitu membrány a tím i rychlost uvolňováníúčinné látky pouze změnami složení roztoku, který je užitpro ukládání této membrány umožňuje snadno dosáhnout jakých-koliv požadovaných výsledků při navrhování aplikačních fo-rem s osmotickým uvolňováním účinné látky. - 51 - Příklad 9

Ovlivňování rychlosti uvolňování osmotickým způsobemz tablet, povlečených asymetrickou membránou

Dva typy tablet s obsahem trima-zosinu byly povlékány uložením do roztoku obdobným způso-bem jako v příkladu 1> Jeden z těchto typů byl typ, kterýjiž byl popsán v příkladu 1 s tím rozdílem, že celkováhmotnost tablety byla 350 mg a nikoliv 280 mg. Druhým ty-pem tablety byla tableta, která obsahovala 40 % hmotnostníchtrimazosinu, 40 % hmotnostních mléčnanu vápenatého, 18 %hmotnostních prostředku Avicel PH102 (BÍC Cor.) a 2 % hmot-nostní stearanu hořečnatého, celková hmotnost tablety byla350 mg. Osmotický tlak nasyceného roztoku trimazosinu steplotou 37 °C je 0,3 MPa, osmotický tlak nasyceného roz-toku trimazosinu a mléčnanu s teplotou 37 °C je 1,5 MPa.Rozpustnost trimazosinu je asi o 40 % nižší v nasycenémroztoku mléčnanu vápenatého než ve vodě.

Tablety byly uloženy do vody s tep-lotou 37 °C a byla stanovena rychlost uvolňování. Rychlostuvolňování z tablet s obsahem trimazosinu byla 4,2 + 0,05mg/h, z tablet s obsahem trimazosinu a mléčnanu vápenatého 7,6 + 0,42 mg/h. Jak bylo očekáváno, byla rychlost uvolňo-vání z tablet s obsahem trimazosinu a mléčnanu vápenatého - 52 - vyšší než z tablet, které obsahovaly jako jedinou roz-pustnou složku trimazosin. Rychlosti uvolňování účinnýchlátek osmotickým způsobem jsou teoreticky úměrné rozdíluv osmotickém tlaku roztoku uvnitř tablety a zevního roz-toku, Rychlost uvolňování z tablet s obsahem trimazosinua mléčnanu vápenatého odpovídala teoretické rychlostiuvolňpvání, vypočítané z rychlosti uvolňování z tablet,obsahujících pouze trimazosin, z rozdílu v osmotickém tla-ku materiálu obou tablet, z rozpustnosti trimazosinu vevodě a v nasyceném roztoku mléčnanu vápenatého a z teore-tického výskytu hraničních vrstev, které se vyvíjejí vpovlaku, sestávajícím z asymetrické membrány. Příklad 10 fiízení rychlosti uvolňování osmotickým způsobem z tablet,povlečených asymetrickou membránou

Tablety s obsahem doxazosinu arůzných rozpustných pomocných látek byly uloženy do pufru,napodobujícího žaludeční Štávu s osmotickým tlakem 0,7 MPaa bylo sledováno, zda je možno měnit rychlost uvolňováníúčinné látky osmotickým způsobem při použití pomocnýchlátek s různým osmotickým tlakem. Byly vyrobeny čtyřirůzné typy doxazosinových tablet s použitím rozpustných - 53 - pomocných látek, z nichž každá měla v roztoku jiný osmotický tlak. 1) Tablety s obsahem doxazosinu akyseliny askorbové obsahovaly 1 % hmotnostní doxazosinu, 8$ % hmotnostních kyseliny askorbové, 13 % hmotnostníchprostředku Avicel PH1O2 (ÍMC Corp.) a 1 % hmotnostní stea-ranu horečnatého. Osmotický tlak nasyceného roztoku pomoc-ných látek v této tablětě byl 5,4 MPa, tj. o 47 MPa vyššínež osmotický tlak pufTu, napodobujícího žaludeční štávy.Rozpustnost doxazosinu v nasyceném roztoku pomocných látekz tablety byla 26 mg/ml. 2) Tablety s obsahem doxazosinu,kyseliny jantarové a laktozy obsahovaly 1 % hmotnostní do-xazosinu, 49,5 % hmotnostních kyseliny jantarové a 49,5 %hmotnostních laktozy. Osmotický tlak nasyceného roztokupomocných látek z této tablety byl 4,7 MPa, tj. o 4,0 MPavyšší než osmotický tlak piiíru, napodobujícího žaludečníšlávy, rozpustnost doxazosinu v nasyceném roztoku pomoc-ných složek této tablety byla 27 mg/ml. 3) Tablety s obsahem doxazosinu akyseliny jantarové obsahovaly 1 % hmotnostní doxazosinu, 97 % hmotnostních kyseliny jantarové, 2 % hmotnostní poly-ethylenglykolu 1000. Osmotický tlak nasyceného roztoku po-mocných látek z této tablety byl 2,9 MPa, tj. o 2,2 MPavyšší než osmotický tlak pufřu, napodobujícího žaludeční - 54 - šíávy, rozpustnost doxazosinu v nasyceném roztoku pomoc-ných látek z tablety byla 27 mg/ml. 4) Tablety s obsahem doxazosinu,kyseliny adipové a laktózy obsahovaly 1 % hmotnostní do-xazosinu, 10 % hmotnostních kyseliny adipové, 79 % hmot-nostních laktozy a 10 % hmotnostních pólyethylenglykolu1000. Osmotický tlak nasyceného roztoku nosičů v této tab-letě byl 2,5 MPa,tj. o 1,8 MPa vyšší než osmotický tlak vpufru, napodobujícím žaludeční štávu, Rozpustnost doxazosinuv nasyceném roztoku byla 20 mg/ml. Všechny tablety měly celkovou hmot-nost 500 mg a obsahovaly 5 mg doxazosinu. Všechny tabletybyly povlečeny asymetrickou membránou způsobem, který byluveden v příkladu 2.

Rychlost uvolňování účinné látkyz těchto tablet v pufru, napodobujícího žaludeční štávuse měnila v rozmezí 0,2 až 0,6 mg/h, jak je možno pozoro-vat na obr. 7. Rychlost uvolňování účinné látky se zvyšo-vala se zvyšujícím se rozdílem osmotického tlaku, tak jakje to charakteristické pro systémy, v nichž se uvolňováníuskutečňuje osmotickým způsobem. Rychlost'uvolňování ztablet, které obsahovaly doxazosin, kyselinu adipovou alaktózu byla nižší, než odpovídalo teoretické hodnotěvzhledem k tomu, že rozpustnost doxazosinu v pomocnýchlátkách této tablety byla nižší než u jiných tablet. - 55 -

Tablety s vyšším rozdílem v osmotickém tlaku však opětvytváří větší hraniční vrstvy v asymetrické membráně,takže rychlost uvolňování není přesně úměrná rozdílu vosmotickém tlaku. Tyto údaje prokazují, že rychlost uvol-ňování doxazosinu je možno ovlivnit volbou určitých roz-pustných pomocných látek v tabletě. Příklad 11

Tvorba makropórů v asymetrické membráně

Tablety s obsahem 40 % hmotn-ostníchtrimazosinu, 99 % hmotnostních prostředku Avicel PH102(IMC Corp.) a 1 % hmotnostní stearanu hořečnatého s cel-kovou hmotností 900 mg byly povlékány uložením do roztokuobdobně jako v příkladu 2. Roztok, užitý k povlékání obsa-hoval jako látku pro tvorbu pórů místo formamidu jedno, 5, 10 nebo 20 % hmotnostních glycerolu. Všechny roztokyobsahovaly 15 % hmotnostních acetátu celulózy 398-10(Eastman Chemical Products, lne.) v acetonovém roztoku.

Povlaky, uložené z těchto roztokůměly asymetrickou strukturu a byly podobné povlakům, kte-ré byly popsány v příkladu 2, neměly však kontinuální zev-ní vrstvu, nýbrž zevní vrstvu, která obsahovala makropóry. - 56 - K výskytu většího počtu poněkud větších makropórů dochá-zelo se zvyšující se koncentrací glycerolu v roztoku,který byl použit ke tvorbě povlaku, jak je znázorněnona obr. 9 až 12. Povlaky, vyrobené z roztoků s obsahem1 % hmotnostní glycerolu nebosahují makropóry v zevnívrstvě, avšak ke tvorbě makropórů dochází i v zevní vrstvěse zvýšením koncentrace glycerolu na 5 % hmotnostních avíce. Tyto makropóry, které procházejí membránou a k je-jichž tvorbě dochází v průběhu povlékání pravděpodobněslouží k výstupu účinné látky.

Rychlost uvolňování trimazosinudo vody a do roztoku síranu horečnatého s koncentrací 2,4 % hmotnostních byla stanovena u tablet, povlečenýchpomocí roztoků, které obsahovaly 1, 10 a 20 % hmotnostníchglycerolu. Vyšší rychlosti uvolňování do vody než do síranuhorečnatého prokazují osmotické uvolňování, jak již bylouvedeno v příkladu 6. ítychlosti uvolňování do obou roztokůjsou shrnuty v následující tabulce I. Povlaky, které bylyuloženy s použitím 1 a 10 % hmotnostních glycerolu uvolňo-valy trimazosin osmoticky, což je možno prokázat vyššírychlostí uvolňování ve vodě než v roztoku síranu horečna-tého. Rychlost uvolňování z tablet, které byly povlečenypři použití roztoku s obsahem 20 % hmotnostních glycerolubyla stejná do obou roztoků,, což je charakteristické prouvolňování difúzí. Je tedy zxejmé, že změnami koncentrace - 57 - glycerolu v roztocích, použitých k povlékání je možnozískat na tabletách povlaky, které podle požadavků usnad-ňují uvolňování účinných látek do roztoku osmotickým způ-sobem a/nebo difúzí.

Tabulka I povlak tablety rychlost uvolňování rychlost uvolňovánído 2,4 % hmot MgSO, do vody 1) 15 % hmot. CA/ 1% hmot. glycerolu/ 84 % hmot. acetonu 2) 15 % hmot. CA/ 10 % hmot. glycerolu/75 % hmot acetonu 3) 15 % hmot. CA/ 20 % hmot.glycerolu/65 % hmot. acetonu 2,41 + 0,43 4,62 + 0,54 3,03 + 2,22 6,30 + 0,27 7,65 + 1,05 3,39 + 0,35 CA = acetát celulózy - 58 - Příklad 12

Tvorba makropórů v asymetrické membráně

Tablety s obsahem trimazosinu, po-psané v příkladu 11 byly povlékány s použitím suspenze,která obsahovala 15 % hmotnostních acetátu celulózy 398-10(Eastman Chemical Products, lne.), 5 % hmotnostních octanusodného a 80 % hmotnostních acetonu. Octan sodný se v roz-toku, použitém k povlékání nerozpustil, takže k povlékáníbyla užita vzniklá suspenze· Tablety byly povlékány ulože-ním do této suspenze obdobným způsobem jako v příkladu 2,Povlaky, vzniklé na tabletách byly typu asymetrické membrány, jejíž zevníwstva obsahovala ve svém povrchu velký po-čet makropórů, procházejících tímto povrchem. Velikosttěchto makropórů se pohybovala v rozmezí 1 až 5 /tm, jekje možno pozorovat na obr. 12. Tyto makropóry vznikly vprůběhu povlékání a mohou sloužit pro výstup účinných slo-žek, uvolňovaných osmotickým způsobem. Příklad 13

Asymetrická membrána s obsahem různých polymerů - 59 -

Tablety, obsahující 40 % hmotnostníchtrimazosinu, 58 % hmotnostních prostředku Ethocel M50 (DowChemical Co.) a 2 % hmotnostní stearanu horečnatého, s cel-kovou hmotností 500 mg byly povlékány asymetrickými membrá-nami, které byly vyrobeny z acetátu celulózy 398-10 (EastmanChemical Products, lne.), Ethocel M50 (Dow Chemical Co.) aacetátu butyrátu celulózy 171-15 (HIC Corp.). Tablety bylypovlékány uložením do roztoku obdobným způsobem jako v pří-kladu 2. Povlékací roztoky obsahovaly 1) 15 % hmotnostních acetátu celulózy 398-10 a 30 % hmotnostních ethanolu v acetonovém roztoku, 2) 12 % hmotnostních prostředku Ethocel M$0, 16 % hmotnostních formamidu a 24 % hmotnostních methanolu v methylacetátovém roztoku a 3$ 5 20 % hmotnostních acetátbutyrátu celulózy 171-15, 9 % hmotnostních kyseliny octové a 20 % hmotnostních formamidu v acetonovém roztoku.

Rychlosti uvolňování trimazosinuze všech typů povlékaných tablet byly stále po dobu trvánípokusu 7,5 hodin, což je typické pro uvolňování látek osmo-tickým způsobem. Rychlost uvolňování z tablet, povlečenýchpovlakem acetátu celulózy byla 3,6 + 0,2 mg/ml, rychlostuvolňování přes membránu z prostředku Ethocel M50 byla0,47 + 0,11 mg/ml a rychlost uvolňování z membrány z acetát - 60 - butyrátu celulózy byla 0,22 + 0,11 mg/ml. Tyto pokusy tedyprokazují, že povlaky typu asymetrické membrány, které majírůznou permeabilitu pro vodu mají také odpovídajícím způso-bem různé rychlosti uvolňování účinné látky. Příklad 14

Rychlost uvolňování z tablet, povlečených asymetrickoumembránou, uloženou suchou a vlhkou cestou

Rychlost uvolňování trimazosinudo vody s teplotou 37 °C z tablet, vyrobených podle pří-klad 3, byla srovnávána s rychlostí uvolňování z tablety,vyrobené způsobem podle příkladu 5. Povlak acetátu celuló-zy typu asymetrické membrány byl v příkladu 8 vyroben su-chou cestou, to znamená, Že nebylo použito vodné lázně kdokončení tvorby membrány pro srovnání byl povlak na table-tě z příkladu 5 vyroben při použití této vodné lázně. Rych-lost uvolňováni trimazosinu z tablet, povlečených suchoucestou byla 1,3 + 0,0 mg/h, kdežto rychlost uvolňování ztablet, povlečených vlhkou cestou byla 4,7 > 0,4 mg/h.Tablety trimazosinu, povlečené za vlhlÉa měly hmotnost. 35Οmg, kdežto tablety povlečené suchou cestou měly hmotnost280 mg. Po přepočtu rychlosti uvolňování na povrch tabletybylo zjištěno, že rychlost uvolňoví z tablety, povlečené - 61 - suchou cestou byla 3,9 + 0,4 mg/h. To znamená, že rychlostuvolňování z tablet, povlečených suchou cestou byla asijednou třetinou rychlosti uvolňování z tablet, které bylypovlečeny za vlhka. Je zřejmé, že povlaky, uložené suchoucestou jsou méně propustné pro vodu než povlaky, uloženés použitím vodné lázně. Příklad 15

Obaly kapslí z asymetrické membrány

Byly vyrobeny kapsle, jejichž oba-lem byla asymetrická membrána. K výrobě tohoto obalu bylužit roztok, který obsahoval 15 % hmotnostních acetátu ce-lulózy 398-10 (Eastman Chemical Products, lne.) a 33 %hmotnostních ethanolu v acetonovém roztoku. Roztok byludržován na teplotě místnosti.

Trny byly vyrobeny ze skleněnýchtrubiček se zevním průměrem 9 a 10 mm, tyto trubičky bylyna jednom konci zaobleny žíháním a na konci měly malýotvor s průměrem 1 mm. Tyto skleněné tyčinky byly povle-čeny suspenzí laktózy, obsahující dva díly laktózy a je-den díl vody a pak byly skleněné tyčinky úplně usuSeny. - 62 -

Tyčinky byly ponořeny do povléka-cího roztoku a pak byly pomalu vyjímány tak, aby vyjmutítrvalo 5 sekund. Povlečené tyčinky byly obráceny a suSenyna vzduchu s teplotou místnosti 5 sekund, načež byly opětuloženy do vodné lázně s teplotou místnosti. Pak byly po-vlečené tyčinky po 20 minutách vyjmuty z vodné lázně aobal kapsle byl z tyčinek sejmut tak, že po tyčinkách bylposunován těsně lnoucí prstenec, jímž byla kapsle stlačenas tyčinky. Obaly kapslí byly pak sušeny alespoň 12 hodinna vzduchu s teplotou místnosti. Usušené kapsle pak bylyžiletkou zkráceny na požadovaný rozměr.

Kapsle, vyrobené tímto způsobemmají obaly typu asymetrické membrány s celkovou tloušťkou150/um. Vnitrní povrch kapslí a v podstatě celá tlouštkaobalu kapsle je porézní. Zevní vrfetva měla tlouštku 1/um,jak je znázorněno na obr. 13, byla souvislá a neobsahovalapóry. Příklad 16

Uvolňování účinných látek z kapsli z asymetrické membrányosmotickým způsobem a difúzí

Kapsle typu asymetrické membránybyly vyrobeny stejným způsobem jako v příkladu 15· Roztok, - 63 - který byl užit k výrobě těchto kapslí obsahoval 17 % hmot-nostních acetátu celulózy 396-10 (Eastman Chemical Products,lne.) a 30 % hmotnostních ethanolu v acetonovém prostředku.Kapsle byly ponořeny po svém sejmutí s trnů alespoň na 12hodin do roztoku, obsahujícího 20 % hmotnostních glycerolu.Pak byly kapsle suáeny alespoň 12 hodin při teplotě míst-nosti. Ponořením kapslí do glycerolu došlo ke zvláčnění oba-lu kapslí. Obaly kapslí pak zůstávaly pružné a ohebné po do-bu alespoň 6 týdnů.

Kapsle pak byly naplněny 250 mgpráškované směsi s obsahem účinné látky, směs obsahovala1 % hmotnostní doxazosinu, 10 % hmotnostních kyseliny adi-pové a 89 % hmotnostních laktózy. Po uložení prášku do kapslebyl uložen kolem těla kapsle tenký pás roztoku s obsahemlepidla, to znamená, že po uložení druhé části kapsle natělo kapsle bude tato druhá část ve styku s tímto pásem.

Další pás tohoto roztoku pak byl uložen ve spojení mezioběma částmi. Roztok obsahoval 10 % hmotnostních acetátucelulózy v ethylacetátu. Tento lepivý roztok byl po nane-sení alespoň 2 hodiny sušen, teprve pak byly kapsle použi-ty k provádění pokusů s uvolňováním účinných látek.

Kapsle byly uloženy do roztoků srůzným osmotickým tlakem, šlo o roztoky dextrozy s různoukoncentraci a o pufr, napodobující žaludeční štávu, tak jakbyl popsán v příkladu 7. Roztok dextrózy byl upraven na pH 4 přidáním kyseliny vinné. Rozpustnost doxazosinu vevšech rozto’cích dextrosy byla 10 mg/ml, rozpustnost doxa-zosinu v pufru, napodobujícím žaludeční štávu, byla přibližně 250 ppm. Rychlost uvolňování z různých systémů osmotic-kým způsobem není závislá na rozpustnosti látek v roztoku.

Rychlosti uvolňování doxazosinu zuvedených kapslí byly vyšší v roztocích s nižším osmotic-kým tlakem, jak je znázorněno na obr. 14. Rozdíl osmotic-kého tlaku mezi roztokem uvnitř kapsle a vně kapsle je si-lou, která uskutečňuje uvolňování účinné látky do roztoku.To znamená, že tychlost uvolňování osmotickým způsobem jenepřímo úměrná osmotickému tlaku v roztoku, do něhož selátka uvolňuje. Osmotický tlak v kapsli byl 2,5 MPa, tak-že uvolňování doxazosinu v rozstoku s osmotickým tlakem 3,4 MPa se uskutečňuje spíše difúzí než osmotickým způso-bem. Tyto údaje prokazují, že z kapslí, jejichž stěna jeprovedena z asymetrické membrány se mohou uvolňovat účin-né látky osmotickým způsobem, jen menší množství účinnélátky se pak uvolňuje difúzí. Příklad 17 Úprava doby do uvolňování účinné látky z kapsle se stěnouz asymetrické membrány - 65 -

Kapsle z asymetrické membrány bylyvyrobeny způsobem podle příkladu 15 s tím jediným rozdílem,že použité trny byly provedeny z kapslí z tvrdé želatinymísto skleněných tyčinek, povlečených laktózou.

Do kapslí byly uloženy tři různésměsi s obsahem účinných látek: 1) 300 mg směsi, obsahující 40 % hmotnostních trimazosinu a 60 % hmotnostních mléčnanu vápenatého ve formě prášku, 2) 600 mg suspenze s obsahem 30 % hmotnostních trimazosinuv polyethylenglykolu 900 (PEG 900 je při teplotě 37 °0kapalný a při teplotě místnosti tuhý) a 3) 260 mg práškovaných směsi s obsahem 70 % hmotnostníchtrimazosinu a 30 % hmotnostních kyseliny vinné.

Do kapslí bylo možno uložit většímnožství suspenze vzhledem k tomu, že šlo o kapalinu slepší manipulovatelností. Kapsle byly uzav*eny epoxydo-vým lepidlem obdobným způsobem jako v příkladu 16.

Kapsle byly uloženy do vody s tep-lotou 37 °C a pak byla sledováno uvolňování trimazosinu.Doba před počátkem uvolňování účinné látky byla 7,5 hodinpro kapsle s obsahem trimazosinu a mléčnanu vápenatého, 3 hodiny pro kapsle s práškovanou směsí trimazosinu a ky-seliny vinné a 0 hodin pro kapsle s obsahem suspenze. Na-sycený roztok trimazosinu a mléčnanu vápenatého má nižší - 66 - osmotický tlak než nasycený roztok trimazosinu a kyselinyvinné, to znamená, že je možno očekávat delší dobu do uvol-ňování účinné látky z kapslí s obsahem trimazosinu a mléč-nanu vápenatého. Rychlost pronikání vody do kapslí je teo-reticky úměrná osmotickému tlaku v kapsli. Ještě kratší do-ba do uvolňování účinné látky z kapslí se suspenzí trima-zosinu v polyethylenglykolu 900 je patrně způsobena kombi-nací snížení interspeciálního objemu mezi částicemi práš-ku, lepšího počátečního styku s vnitřním povrchem kapslea zvláčnění působením polyethylenglykolu 900, což můžeusnadnit rychlejší smáčení membrány a tím i její většípermeabilitu pro vodu. Možnost upravovat dobu do počátkuuvolňování účinných látek do roztoku může být výhodná pronavrhování různých systémů pro uvolňování účinných látek,které musí být uvolněny až ve střevech a pw> další podobnéúčely. Příklad 18

Makropóry v kapslích z asymetrické membrány

Byly vyrobeny kapsle z asymetrickémembrány s makropory, procházejícími zevní vrstvou kapsle-»Tyto makropóry slouží jako otvory pro výstup účinné látkyve formě roztoku ven z kapsle. Kapsle byly vyrobeny stejným - 67 - způsobem jako v příkladu 15· K polymernímu roztoku byl při-dán glycerol a ethanol byl odstraněn. Roztok polymeru obsa-hoval 17 % hmotnostních acetátu celulózy 398-10 (EastmanChemical Products, lne.) a 1 % hmotnostní až 20 % hmotnost-ních glycerolu v acetonovém roztoku. Makropóry byly četněj-ší a o něco větší se zvyšujícím se množstvím glycerolu vroztoku polymeru a vzhledem byly podobné makropórům v povla-ku tablety popsané v příkladu 11. Příčný řez a povrch stě-ny kapsle, vyrobené z roztoku s obsahem 17 % hmotnostníchacetátu celulózy a 3 % hmotnostní glycerolu v acetonu jeznázorněn na obr. 15· Makropóry,, procházející povrchem aspojky, procházející celou stěnou kapsle je možno pozoro-vat na mikrofotografii, provedené elektronovým mikroskopem.

Kapsle s makropóry pak byly naplně-ny dextranovou modří a laktózou a pak byly uloženy do vody.K uvolňování dextranové modře z kapslí došlo v průběhuprvní hodiny, pak byla rychlost stejná po dobu několikahodin. Výstup dextranové modři sice nenímožno pozorovat s jejím výstupem z každého makropóru, avšakmodrá barva se hromadí kolem zevního povrchu kapsle a v tr-valém proudu stéká na dno nádoby. U kapslij které nemajímakropóry, procházející povrchem vychází barvivo nepozoro-vatelnými otvory, vznikajícími ve stěně kapsle z asymetric-ké membrány, někdy s takovou silou, že proud barviva vystři - 68 - kuje horizontálně na vzdálenost větSÍ než 1 cm vodou předstékáním na dno nádoby. To znamená, že je možno užit asy-metrickou membránu s makropóry, procházejícími zevní stě-nou kapsle, tyto mekropóry jsou otvory, jimiž vychází účin-ná látka osmotickým způsobem. Příklad 19

Asymetrické membrány z různých polymerů

Kapsle se stěnou z asymetrické mem-brány byly vyrobeny z acetátu celulózy 398-10 (EastmanChemical Products, lne.), z prostředku Ethocel M50 (DowChemical Co.) a z acetátbutyrátu celulózy 171-15 (IMC Corp.)·»Kapsle z acetátu celulózy byly stejné jako kapsle, popsanév příkladě 15, kapsle z Ethocelu a acetátbutyrátu celulózybyly vyrobeny obdobným způsobem. Roztok, obsahující jako po-lymer Ethocel sestával z 12 % hmotnostních prostředkuEthocel M50, 16 % hmotnostních formamidu a 24 % hmotnostníchmethanolu v methylacetátovém roztoku a roztok s obsahemacetátbutyrátu celulózy sestává z 20 % hmotnostních acetát-butyrátu celulózy, 9 % hmotnostních kyseliny octové a 20 %hmtonostních formamidu v acetonovém roztoku. Tlouštka stě-ny z Ethocelu byla 300/um, stěny kapslí z acetátbutyrátu - 69 - celulózy měly tlouštíku 450/um. Tloušťka zevní vrstvy svysokou hustotou na obou těchto kapslích byla 1/um. Dovšech kapslí hýla uložena suspenze 30 % hmotnostních tri-mazosinu v polyethylenglykolu 900 při teplotě 37 °C (PEG900 je při teplotě místnosti tuhý). Kapsle byly uzavřenyepoxýdovým lepidlem jako v příkladu 16.

Rychlost uvolňování trimazosinu dovody s teplotou 37 °C byla 7,7 +0,2 mg/h pro kapsle, vy-robené z acetátu celulózy, 2,2 + 0,4 mg/h pro kapsle zEthocelu a 0,65 + 0,4 mg/h pro kapsle z acetátbutyrátucelulózy. Tyto údaje prokazují různou propustnost zkouma-ných polymerů pro vodu a možnost využití těchto jejichvlastností pro výrobu kapsle, z nichž se látka uvolňujeosmotickým způsobem různou rychlostí. Příklad 20

Povlékané aplikační formy kulovitého tvaru

Povlaky z asymetrické membrány by-ly nanášeny na perly 1 mm v průměru rozprašováním. Pakbyly perličky smíseny s povlékacím roztokem s obsahempolymeru, bylo užito trysky, přivádějící vzduch (Model100150', Spraying Systems Co., Wheaton, Illinois). - 70 -

Povlékací roztok s polymerem obsa-hoval 15 % hmotnostních acetátu celulózy 398-10 (CA, EastmanChemical Products, lne.) a 38 % hmotnostních směsi rozpouš-tědel, nerozpouštějících polymer v acetonovém roztoku. Směsrozpouštědel obsahovala 57 % hmotnostních ethanolu, 31 %hmotnostních butanolu, 7 % hmotnostních vody a 5 % hmotnost-ních glycerolu.

Perličky a roztok poylmeru byly míše-ny těsně za rozprašovací tryskou a směs perliček a roztokus obsahem polymeru byla rozprašována do komory, udržovanéna teplotě 40 °C. Po rozprášení perliček do komory docházík odpaření rozpouštědla z perliček za současného vznikuasymetrické membrány na povrchu perliček. Tímto způsobembylo tedy možno vyrobit na povrchu kuliček povlak suchýmzpůsobem, to znamená, že nebylo užito lázně k dokončenítvorby asymetrické membrány. Přebytek polymeru se vysráželve formě vloček a perličky pak byly odděleny od těchto vlo-ček polymeru proséváním. Ka perličky bylo obvykle naneseno7 % hmotnostních povlaku. Asymetrické povlaky na povrchuperliček (obr. 16) měly podobný vzhled jako povlaky na tab-letách, které byly popsány v příkladu 3. Povlaky typu asy-metrické membrány na perličkách měly daleko menší tloušť-ku než povlaky získané suchou cestou na tabletách. Celkovátlouštka těchto povlaků na perličkách se pohybovala v roz-mezí 10 až 20/Um, kdežto tloušťka povlaku na tabletách byla 71- 200/Um. Povlaky na tabletách i povlaky na perličkách bylyporézní v celé tlouštce membrány a na povrchu měly zevnívrstvu s vysokou hustotou a s tlouštkou 1/um. Příklad 21 Vícenásobné povlaky typu asymetrické membrány na aplikačníformu kulovitého tvaru

Perličky s obsahem doxazosinu s prdměrem 1 mm, obsahující 5 % hmotnostních doxazosinu, 15 %hmttnostních prostředku Avicel PH1O1 (HIC Corp.), 9 %hmotnostních kyseliny adipové byly povlékány nejprve2 % hmotnostními spodního povlaku z 9 dílů sacharózy a1 dílu hydroxypropylmethylcelulózy. Pak byly perličky po-vlékány stejným způsobem jako v příkladu 20 roztokem poly-meru s teplotou 34 °C. Povlékání bylo třikrát opakováno,po uložení každého povlaku bylo určité množství perličekodloženo stranou, takže byly získány perličky s jednodu-chým povlakem, dvojitým povlakem a trojitým povlakem. Cel-ková tlouštka povlaku byla pro perličky s jedním povlakem5 až 15/um, pro perličky s dvojitým povlakem 10 až 25/uma pro perličky s trojitým povlakem 30 až 30/um, jak bylomožno prokázat na mikrofotografiích, provedených v elektro - 72 - novém mikroskopu. Zevní vrstva povlaků byla rozpuštěnav průběhu ukládání následujících povlaků, takže vniklahomogenní porézní vrstva silnějšího povlaku, který pouzena povrchu obsahoval zevní vrstvu s vyšší hustotou otloušlce 1/um, jak je znázorněno na obr. 17. Tato zevnívrstva byla stejná u perliček s jednoduchým, dvojitým itrojitým povlakem.

Pak byla stanovena rychlost uvol-ňování účinné látky (65 mg) z těchto perliček do roztokulaktozy s osmotickým tlakem 0,7 MPa. Roztok laktozy bylupraven kyselinou vinnou až na pH 4, takže rozpustnostdoxazosinu pak byla stejná jako jeho rozpustnost ve vodě,tj. 10 mg/ml. Rychlost uvolňování účinné látky byla nižšíu perliček, které byly opatřeny vícenásobným povlakem, jakje znázorněno na obr. 18. To bylo pravděpodohně způsobenocelkovou větší tloušťkou asymetrické membrány v průběhuvícenásobného povlékání. Příklad 22

Uvolňování látek z perliček, povlečených asymetrickoumembránou osmotickým způsobem - 73 -

Perličky s obsahem doxazosinu, po-psané v příkladu 21, s trojitým povlakem byly uloženy doroztoků s různým osmotickým tlakem. Jedním z těchto roz-toků byla voda s tlakem O PMa, druhým roztok laktózy sosmotickým tlakem 0,7 MPa, dalším roztokem byl roztokdextrózy s osmotickým tlakem 2,0 MPa. K roztoku laktózya dextrózy byla přidána kyselina vinná k úpravě pH nahodnotu 4, takže rozpustnost doxazosinu V těchto roztocíchpak byla 10 mg/ml, stejná jako ve vodě. To znamená, že ja-kékoliv rozdíly v rychlosti uvolňování látek z takto po-vlečených perliček do různých roztoků nemohou být způso-beny různým koncentračním gradientem na různých stranáchmembrány, difúze účinné látky z perliček je ve všech uve-dených roztocích stejná. Rychlosti uvolňování doxazosinudo všech uvedených roztoků jsou znázorněny na obr. 19.Přibližně 0,6 mg doxazosinu bylo uvolňováno různou stálourychlostí ze 65 mg perliček, uložených do různých roztoků.Rozpustné pomocné látky byly s největší pravděpodobnostitéměř úplně rovněž uvolněny v okamžiku, kdy bylo uvolněno0,6 mg doxazosinu, což snížilo rozdíly osmotického tlakua tím i rychlost uvolňpvání doxazosinu. Závislost rych-losti uvolňování na osmotickém tlaku nebo spíše na rozdí-lu osmotického tlaku mezi toztokem uvnitř a vně perličekje charakteristická pro osmotické uvolňování. -74 - Příklad 23

Tvorba makroporů v perličkách, které byly povlečeny asymet-rickou membránou

Povlaky z asymetrické membrány bylynaneseny smísením kuliček s průměrem 1 mm a povlékacíhoroztoku polymeru s teplotou místnosti, šlo o tentýž roztoks obsahem polymeru, jakého bylo použito v příkladu 20.Perličky a povlékací roztok byly uloženy do tlakové nádo-by a v nádobě byl vyvinut tlak 0,028 MPa. Perličky a roz-tok polymeru byly rozprašovány z trysky s průměrem 3 mm dovzduchu s teplotou místnosti. Náhlým poklesem tlaku v prů-běhu rozprašování vznikaly bublinky v povlékacím roztokua tím také makropóry, které procházely zevní vrstvou vprůběhu srážení povlaku, jak je znázorněno na obr. 20.Bylo-li použito téhož povlékacího roztoku a týchž podmínek,avšak bez poklesu tlaku, došlo ke vzniku kontinuální zevnívrstvy s vysokou hustotou, jak již bylo popsáno svrchu vpříkladu 3. - 75 - Příklad 24

Tvorba perliček, povlečených asymetrickou membránouzpůsobem za vlhka

Perličky s obsahem trimazosinu srozměrem 0,75 mm s obsahem 30 % hmotnostních trimazosinua 70 % hmotnostních prostředku Avicel PH101 (BMC Cosp.)byly smíseny s roztokem polymeru pro povlékání a pak by-ly uloženy do vodné lázně k ukončení tvorby asymetrickémembrány. Roztok, určený k povlékání obsahoval 15 % hmot-nostních acetátu celulózy 398-10 (Eastman Chemical Pro-ducts, lne.) a 33 % hmotnostních ethanolu v acetonovémroztoku a byl použit při teplotě místnosti.'Směs perličeka povlékacího roztoku byla uložena do vodné lázně při tep-lotě místnosti pipetou pro jedno použití za vzniku velkých,kulovitých aplikačních forem, které mohly obsahovat celouřadu původních perliček·» Tyto aplikační formy byly ulože-ny ve vodné lázni na 1 minutu, pak byly vyjmuty a usušenyna vzduchu při teplotě místnosti, sušení trvalo alespoň12 hodin. Tyto perličky, povlečené asymetrickou membránouměly průměr 2 až 3 mm a zevní vrstvu s větší hustotou.Uvnit* těchto větších částic se nacházela porézní sít zacetátu celulózy, v níž byly uloženy původní kuličky sobsahem trimazosinu. Osmotické uvolňování trimazosinu -76 z těchto materiálů bylo možno prokázat jejich uloženímdo vody a do roztoků síranu horečnatého s koncentrací4 % hmotnostní. Výsledky jsou znázorněny na obr. 21.Rozpustnost trimazosinu je v obou roztocích stejná, toznamená, že 75% pokles rychlosti uvolňování roztoku síra-nu horečnatého byl způsoben snížením rozdílu osmotickéhotlaku, jde tedy o průkaz osmotického uvolňování. P ř í kl a d 2$

Tvorba makroporů v asymetrické membráně

Doxazosinové tablety s obsahem 1,7 % hmotnostních doxazosinu, 10 % hmotnostních kyseli-ny adipové, 10 % hmotnostních polyethylenglykolu 3350 a 78,3 % hmotnostních laktozy při celkové hmotnosti 150 mgbyly povlékány ponořením do roztoku, který obsahuje 15 %hmotnostních prostředku CA 398-10, 30 % hmotnostních ethanolu a 55 % hmotnostních acetGnu. Povlečené tablety bylysušeny 5 sekund na vzduchu a pak byly ponořeny na 5 mi-nut do vodné lázně k ukončení tvorby membrány. Po vyjmutípovlečených tablet z lázně byly tablety sušeny alespoň 12hodin na vzduchu při teplotě a vlhkosti místnosti. Taktozískané povlaky byly asymetrické a obsahovaly makropóry v zevním povrchu povlaku. Bylo možno pozorovat tvorbu ma-lých bublinek na povrchu membrány v průběhu jejího sráže-ní ve vodné lázni. Několik těchto bublinek v povrchu mem-brány prasklo za vzniku makroporů, které mohou sloužit kuvolňování účinné látky a k jejímu výstupu z tablety doroztoku. Příklad 26

Tvorba makroporů v asymetrické membráně.

Doxazosinové tablety, stejné jakov příkladu 25 byly povlékány uložením do roztoku, obsahu-jícího 15 % hmotnostních prostředku CA 398-10, 30 % hmot-nostních ethanolu a 55 % hmotnostních acetonu. Povlečenétablety byly sušeny 5 sekund na vzduchu a pak uloženy dolázně sjobsahem ethanolu a s teplotou místnosti na 5 minut.Po vyjmutí tablet z lázně se tablety suší na vzduchu ale-spoň 12 hodin při teplotě a vlhkosti místnosti. Vzniknepovlak typu asymetrické membrány s větším počtem makro-pórů na povrchu. Tyto makropóry mají průměr přibližně lyuma vznikají v průběhu povlékání. Mohou sloužit jako otvorypro výstup účinné látky. -78 - Příklad 27

Tvorba kapslí s asymetrickou membránou z ethylcelulózy

Kapsle se stěnou z asymetrické mem-brány byly vyrobeny s použitím roztoku, který obsahoval15 % hmotnostních ethylcelulózy (Ethocel std-45, Dow Che-mical, Midland, Michigan), 25 % hmotnostních kyseliny octo-vé a 5 $ hmotnostních glycerolu v acetonovém roztoku.

Kapsle byly vyrobeny s použitímdvou rozměrů trnu, jeden rozměr pro tělo kapsle a druhýpro její víčko. Trny byly uloženy do povlékacího roztokus teplotou 40 °C a pak byly pomalu vyjímány, takže vyjímá-ní trvalo 7 sekund. Povlečené trny byly ponechány na vzdu-chu s teplotou místnosti 30 sekund a pak byly uloženy dolázně s obsahem 5 % hmotnostních glycerolu ve vodě s tep-lotou 45 °C k ukončení tvorby membrány. Povlečené trnybyly po 30 minutách vyjmuty z této lázně, těla kapslí ajejich víčka byla sejmuta s trnů těsně lnoucím prstencem,který byl posunován po trnu k odstranění částí kapslí,které pak byly sušeny na vzduchu s teplotou místnosti ale-spoň 12 hodin, načež byly zkráceny na požadovanou délku.

Takto získané kapsle měly tlouštkustěny 200/um z asymetrické membrány. V podstatě celá tlouštka stěny kapsle včetně vnitřního povrchu byla porézní. - 79 -

Zevní vrstva s vysokou hustotou měla tlouštku nižáí než1/um a, jak je znázorněno na obr· 22, byla kontinuální aneobsahovala otvory.

Tyto kapsle byly naplněny 200 gpráškové směsi s obsahem 5 % hmotnostních glipizidu (anti-diabetická látka) a 95 % hmotnostních tromethaminu. Náplně·né kapsle se uzavrou ve spojení obou částí úzkým páskemroztoku s obsahem 15 % hmotnostních acetátu celulózy (CA398-10), Eastman Chemicals, Kingsport, Tannessee), 8 %hmotnostních glycerolu a 25 % hmotnostních ethanolu v ace-tonovém roztoku. Těkavá rozpouštědla se odpaří, čímž sezíská kapsle, jejíž obě části jsou slepeny vrstvičkou ace-tátu celulózy, takže obě části kapsle se nemohou od sebeoddělit v průběhu pokusů s rychlostí uvolňování účinné látky z kapsle.

Pri prováděni těchto pokusů bylynaplněné kapsle uloženy do míchaného roztoku pufru, napo-dobujícího svým složením střevní štávu (osmotický tlak0,7 MPa a pH 7,5) s teplotou 37 °C. Přibližně 70 % glipizidu bylo uvolňováno stálou rychlostí, což je typické prosystémy s osmotiekým uvolňováním účinných látek. Stálárychlost uvolňování glipísidů v průběhu období se stálourychlostí uvolňování byla 0,63 + 0,08 mg/h. βο - Příklad 28

Tvorba asymetrické membrány z acetátbutyrátu celulózyna kapslích

Kapsle se stěnou z asymetrické mem-brány byly vyrobeny s použitím povlékacího roztoku, kterýobsahoval 15 % hmotnostních acetátbutyrátu celulózy (CAB381-20, Eastman Chemicals, Kingsport, Tennessee), 30 %hmotnostních ethanolu a 5 % hmotnostních glycerolu v ace-tonovém roztoku.

Kapsle byly vyrobeny s použitím dvouroaměrů trnů, jeden rozměr pro víčko kapsle a druhý rozměrpro její tělo. Trny byly uloženy do povlékacího roztoku steplotou místnosti a pak byly pomalu vyjímány z roztoku,vyjmutí trvalo celkem 9 sekund. Povlečené trpný pak byly7 sekund ponechány na vzduchu, načež byly znovu uloženy dovodné lázně, která obsahovala 5 % hmotnostních glyceroluve vodě. Z této lázně byly trny vyjmuty po 30 minutách,načež byly obě části kapslí z trnu sejmuty posunovánímtěsně lnoucích prstenců po trnech. Obě části kapsle pakbyly usušeny při teplotě místnosti alespoň 12 hodin, na-čež byly zkráceny na požadovanou délku.

Stěna takto vyrobených kapslí měla v tlouštku 25Ο /um a její struktura odpovídala asymetrické - 81 membráně. V podstatě celá tlouátka stěny kapsle včetně vnitřního povrchu kapsle byla porézní. Zevní vrstva s vyšší hus-totou měla tlouátku nižší než 1/um,, jak je znázorněno naobr. 23, byla kontinuální a neobsahovala otvory.

Tyto kapsle byly naplněny 200 mgpráškované směsi, která obsahovala 10 % hmotnostních gli-pizidu a 90 % hmotnostních tromethaminu. Naplněné kapslebyly uzavřeny ve spojení obou svých částí úzkým pruhem roz·»toku, který obsahoval 15 % hmotnostních acetátu celulózy(CÁ 398-10, Eastman Chemicals, Kingsport, Tennessee), 8 %hmotnostních glycerolu a 25 % hmotnostních ethanolu v ace-tonovém roztoku. Těkavá rozpouštědla byla odpařena za vzni-ku těsnící pruhu z acetátu celulózy, který bránil odděleníobou částí kapsle od sebe v průběhu zkoušek na rychlostuvolňování účinných látek z kapsle.

Tyto zkoušky byly prováděny tak,že naplněné kapsle byly uloženy do míchaného roztoku, na-podobujícího střevní štávu (osmotický tlak 0,7 MPa a pH7,5) s teplotou 37 °C. Přibližně 70 % glipizidu bylo uvol-něno se stálou rychlostí, což je typické pro systémy s osmo-tickým uvolňováním účinných látek. ítyehlost uvolňování gli-pizidu ve fázi jeho uvolňování stálou rychlostí byla1,60 + 0,15 mg/h. - 82 - Příklad 29

Tvorba stěn kapslí z asymetrické membrány ze směsi ethylcelulózy a acetátu celulózy

Kapsle se stěnou z asymetrické mem-brány byly vyrobeny s použitím roztoku, který obsahoval10 % hmotnostních ethylcelulózy (Ethocel std-100, Dow Che-mical, Midland, Michigan), 2 % hmotnostní acetátu celulózy(CA 398-10, Eastman Chemicals, Kingsport, Tennessee), 30 %hmotnostních ethanolu a 10 % hmotnostních glycerolu v ace-tonovém roztoku.

Kapsle byly vyrobeny s použitím dvourozměrů trnů, jednoho rozměru pro víčko kapsle a druhéhopro tělo kapsle. Tyto trny byly ponořeny do povlékacího roz-toku s teplotou místnosti a pak byly pomalu vyjímány, úplnévyjmutí trvalo 9 sekund. Povlečené trny byly ponechány7 sekund na vzduchu s teplotou místnostni a pak byly ulože-ny do vodné lázně s teplotou místnosti a s obsahem 5 %hmotnostních glycerolu ve vodě. Po 30 minutách byly povle-čené trny z vodné lázně vyjmuty a víčka kapslí a jejichtěla byla s trnů sejmuta posunováním těsně lnoucího prsten-ce po trnech. Pak byly obě části kapslí sušeny alespoň12 hodin na vzduchu s teplotou místnosti, načež byly zkrácenyna požadovanou délku.

Kapsle, získané uvedeným způsobemměly tlouštku stěny 200yum typu asymetrické membrány. Nafotografiích, provedených elektronovým mikroskopem jemožno pozorovat, že v některých oblastech se acetát ce-lulózy oddělil od ethylcelulózy za vzniku dispergovanýchkulovitých útvarů v membráně, jak je znázorněno na obr. 24.Inkompatibilita mezi oběma polymery rovněž způsobila tvor-bu makropórň na* povrchujmembrány. Tyto makropóry mohoubýt využity pro výstup účinné látky. Je tedy možno pro-kázat, že smísením dvou inkompatibilních polymerů je mož-no získat kapsle nebo povlaky z asymetrické membrány, kte-ré obsahují na svém povrchu makropóry.

Do těchto kapslí bylo uloženo 200 mgpráškované směsi, která sestávala z 10 % hmotnostních gli-pizidu a 90 % hmptnostních N-methylglukaminu. Naplněnékapsle byly uzavřeny a utěsněny ve spojení obou svých čás-tí úzkým pruhem roztoku, který obsahoval 15 % hmotnostníchacetátu celulózy (CA 398-10, Eastman Chemicals, Kingsport,Tennesseee), 8 % hmotnostních glycerolu a 25 % hmotnostníchethanolu v acetonovém roztoku. Těkavá rozpouštědla bylaodpařena, čímž vznikla dvoudílná kapsle, ve spojení obousvých částí slepená acetátem celulózy, který bránil oddě-lení obou částí kapsle od sebe v průběhu zkoušek na rych-lost uvolňování účinných látek z kapslí. - 84 - V průběhu zkoušek na rychlost uvol-ňování účinných látek byly naplněné kapele uloženy do mí-chaného roztoku, napodobujícího střevní štávu (osmotickýtlak 0,7 MPa a pH 7,5) s teplotou 37 °C. Stálou rychlostíbylo uvolněno přibližně 70 % glipizidů, což je typické prosystémy s osmotickým uvolňováním účinných látek. Stálárychlost uvolňování byla v průběhu uvedené fáze se stálýmuvolňováním 2,2 + 0,2 mg/h. Příklad 30

Tvorba kapslí se stěnou z asymetrické membrány ze směsiacetátbutyrátu celulózy a ethylcelulózy

Kapsle se stěnou z asymetrickémembrány byly vyrobeny z roztoku, který obsahoval 13 %hmotnostních acetátbutyrátu eelulózy (CAB 381-20, EastmanChemicals, Kingsport, Tennessee), 2 % hmotnostní ethylce-lulózy (Ethocel std-100, Dow Chemicals, Midland, Michigan),3θ % hmotnostních ethanolu a 5 ž hmotnostních glycerolu vacetonovém roztoku.

Kapsle byly vyrobeny s použitímdvou rozměrů trnů, jednoho rozměru pro víko kapsle a dru-hého pro tělo kapsle. Trny byly ponořeny do povlékacího - 85 - roztoku s teplotou místnosti a pak byly pomalu vyjímány,takže vyjímání trvalo celkem 7 sekund. Takto povlečenétrny pak byly ponechány 7 sekund na vzduchu s teplotoumístnosti, načež byly ponořeny do vodné lázně, která ob-sahovala 5 % hmotnostních glycerolu ve vodě. Z této vodnélázně byly trny vyjmuty po 30 minutách a pak byly oběčásti kapslí s těchto trnů sejmuty posunováním těsně lnou-cích prstenců po délce trnů. Takto získané části kapslepak byly sušeny alespoň 12 hodin na vzduchu s teplotoumístnosti, načež byly zkráceny na požadovanou délku.

Stěny obou částí kapsle, získanésvrchu uvedeným způsobem měly tlouštku 200/um z asymetric-ké membrány. V podstatě celá tlouštka stěny kapsle včetnějejího vnitřního povrchu byla porézní. Zevní vrstva s vy-sokou hustotou měla tloušťku menší než 1/um s řadou jamek,které jsou znázorněny na obr. 25 a ve své zevní vrstvě ob-sahují makropóry, které mohou být využity jako otvory provýstup účinné látky.

Do těchto kapslí bylo uloženo 200 mgpráškované směsi, která sestávala z 10 % hmotnostních gli-pizidu a 90 % hmotnostních N-methylglukaminu. Naplněné"kapsle byly pak ve spojení obou svých částí těsně uzavře-ny nanesením úzkého pruhu roztoku, který obsahoval 15 %hmotnostních acetátu celulózy (CA 398-10, Eastman Chemicals,Kingsport, Tennessee), 8 % hmotnostních glycerolu a 25 % - 86 - hmotnostních ethanolu v acetonovém roztoku. Těkavá roz-pouštědla se odpaří a zbývá lepivý proužek acetátu celuló-zy, který brání oddělení obou částí kapsle od sebe v prů-běhu zkoušek na rychlost uvolňování účinných látek z tak-to uzavřené kapsle. V průběhu těchto pokusů se naplně-né kapsle uloží do míchaného roztoku pufru, napodobující-ho prostředí střevní štávy (osmotický tlak 0,7 MPa a pH7,3) s teplotou 37 °C. Přibližně 70 % glipizidů se uvolnístálou rychlostí, což je typické pro systémy s uvolňovánímúčinných látek osmotickým způsobem. Rychlost uvolňováníglipizidů v průběhu stálé rychlosti uvolňování byla 1,25i 0,05 mg/h. Příklad 31

Tvorba kapslí z asymetrické membrány ze směsi acetát-bútyrátu celulózy a acetátu celulózy

Kapsle se stěnou z asymetrické mem-brány byly vyrobeny s použitím roztoku, který obsahoval12 % hmotnostních acetátbutyrátu celulózy (CAB 381-20,“Eastman Chemicals, Kingsport, Tennessee), 3 % hmotnostníacetátu celulózy (CA 398-10, Eastman Chemicals, Kingsport,Tennessee), 30% hmotnostních - .ethanolu a 5 $ hmotnostníchglycerolu v acetonovém roztoku. - 87 -

Kapsle byly vyrobeny použitím dvourozměrů trnů, jednoho rozměru pro víčko kapsle a druhéhopro tělo kapsle. Tyto trny byly uloženy do povlékacíhoroztoku s teplotou 12 °C a pak byly pomalu vyjímány, kúplnému vyjmutí došlo v průběhu 7 sekund. Povlečené trnypak byly ponechány 7 sekund na vzduchu o teplotě místnostia pak byly uloženy do lázně s teplotou 42 °C a s obsahem5 % hmotnostních glycerolu ve vodě. Z této lázně byly trnyvyjmuty po 30 minutách a pak byly obě části takto vyrobenékapsle s trnu sejmuty posunováním těsně lnoucího prstencepo délce trnu. Pak byly obě části kapsle sušeny na vzduchus teplotou místnosti alespoň 12 hodin, načež byly zkrácenyna požadovanou délku.

Obě části kapsle, vyrobené tímtozpůsobem měly tlouštku stěny 300/um typu asymetrické mem-brány. V podstatě celá tlouštka stěny kapsle včetně vnitr-ního povrchu kapsle byla porézní. Tlouštka zevní vrstvy svysokou hodnotou byla nižší než 1^um, jak je znázorněnona obr. 26 a byla kontinuální a neobsahovala póry.

Tyto kapsle byly naplněny 200 mgpráškované směsi, která obsahovala 10 % hmotnostních gli-pizidu a 90 % hmotnostních N-methylglukaminu. Takto naplně-né kapsle byly ve spojení obou svých částí pevně uzavřenynanesením úzkého proužku roztoku, který obsahoval 15 %hmotnostních acetátu celulózy (CA 398-10, Eastman Chemicals, 88 -

Kingsport, Tennessee), 8 % hmotnostních glycerolu a 25 %hmotnostních ethanolu v ethylacetátovém roztoku. Těkavározpouštědla byla odpařena za vzniku proužku z acetátucelulózy, který bránil oddělení obou částí kapsle od se~bě v průběhu zkoušek na rychlost uvolňování účinných látekz kapsle. V průběhu provádění těchto zkoušekbyly kapsle uloženy do míchaného roztoku, který napodobo-val střevní štávu (osmotický tlak 0,7 MPa a pH 7,5) s tep-lotou 37 °C. Přibližně 70 % glipizidu bylo uvolňovánostálou rychlostí, což je typické pro systémy s osmotickýmuvolňováním účinných látek. Rychlost uvolňování glipiziduv průběhu uvedené fáze se stálou rychlostí uvolňování byla2,91 + 0,22 mg/h. Příklad 32 Výroba kapslí se stěnou z asymetrické membrány z acetát-propinnátu celulózy

Kapsle se stěnou z asymetrické mem-brány byly vyrobeny z roztoku, který obsahoval 34 % hmot-nostních acetátpropionátu celulózy (CAP 482-0,5, EastmanChemicals, Kingsport, Tennessee) a 10 % hmotnostních glyce· rolu v acetonovém roztoku.

Kapsle byly vyrobeny s použitímdvou rozměrů trnů, jednoho rozměru pro víčko kapsle adruhého pro její tělo. Trny byly uloženy do povlékacíhoroztoku s teplotou místnosti a pak byly pomalu vyjímány,takže úplné vyjmutí trvalo 9 sekund. Pak byly povlečenétrny 3 sekundy ponechány na vzduchu s teplotou místnosti,načež byly uloženy do lázně s teplotou místnosti k ukonče-ní tvorby membrány, lázeň obsahovala 15 % hmotnostníchglycerolu ve vodě. Pak byly povlečené trny po 30 minutáchvyjmuty z této vodné lázně a obě části kapsle byly s trnůsejmuty posunováním těsně lnoucího prstence po délce jed-notlivých trnů. Obě části kapsle pak byly zkráceny na po-žadovanou délku a pak usušeny na vzduchu s teplotou míst-nosti, sušení trvalo alespoň 12 hodin.

Kapsle, vyrobené svrchu uvedenýmzpůsobem měly tlouštku stěny přibližně 450/U® se struk-turou asymetrické membrány. V podstatě celá tlouštka stě-ny těchto kapslí včetně vnitřního povrchu kapslí byla po-rézní, jak je znázorněno na obr. 27. Tlouštka zevní částikapsle s vysokou hustotou byla nižší než 1yum a obsahova-la větší počet makropórů, které mohou být využity jakootvory pro výstup účinných látek z těchto kapslí. 90 - Příklad 33 Výroba kapslí se stěnou typu asymetrické membrány znitrocelulózy

Kapsle se stěnou typu asymetrickémembrány byly vyrobeny z roztoku, který obsahoval 36,5 %hmotnostních nitrocelulózy (RS 13-2$, Hercules, lne.,Wilmington, Delaware), 13,5 % hmotnostních isopropanolua 15 % hmotnostních glycerolu v acetonovém roztoku.

Kapsle byly vyrobeny s použitímdvou rozměru trnů, jednoho rozměru pro víčka kapslí adruhého pro tělo kapslí. Tyto trny byly uloženy do povlé-kacího roztoku s teplotou místnosti a byly pak pomalu vy-jímány, takže úplné vyjmutí trvalo 10 sekund. Takto povle- čené trny byly ponechány 7 sekund na vzduchu s teplotoumístnosti a pak byly uloženy do vodné lázně s teplotoumístnosti a s obsahem 15 % hmotnostních glycerolu ve vodě-»Povlečenétrny byly po 30 minutách z lázně vyjmuty a pak byly obě části kapsle s trnů sejmuty posunováním těsně lnou-cího prstence po délce každého trnu. Obě části kapsle pakbyly sušeny na vzduchu s teplotou místnosti alespoň 12 ho-din, načež byly zkráceny na požadovanou délku.

Kapsle, získané svrchu uvedenýmzpůsobem měly tlouštku stěny 400/um typu asymetrické - 91 - membrány. V podstatě celá tlouštka stěny kapsle včetnějejího vnitřního povrchu byla porézní, jak je znázorněnona obr. 28. Zevní vrstva s vysokou hustotou měla tlouštkunižší než 1^um. Příklad 34 Výroba kapslí se stěnou z asymetrické membrány z acetát-ftalátu celulózy

Kapsle se stěnou typu asymetrickémembrány byly vyrobeny z roztoku, který obsahoval 23,6 %hmotnostních acetátftalátu celulózy (CAPh, Eastman Chemi-cals, Kingsport, Tennessee), 2j % hmotnostních ethanolua 7,3 % hmotnostních glycerolu v acetonovém roztoku.

Kapsle byly vyrobeny s použitímdvou rozměrů trnů, jednoho rozměru pro víčko kapslí a druhého pro tělo kapsle. Trny byly ponořeny do povlékacíhoroztoku s teplotou místnosti a pak byly pomalu vyjímányv průběhů 7 sekund. Povlečené trny byly ponechány 7 se-kund na vzduchu s teplotou místnosti a pak byly ponořenydo vodné lázně s teplotou místnosti, okyselené několikakapkami kyseliny sírové. Povlečené trny byly z této vodnélázně vyjmuty po 30 minutách, načež byly obě části kapsle - 92 - sejmuty s trnů posunováním těsně lnoucího prstence podélce jednotlivých trnů. Obě části kapsle pak byly su-šeny na vzduchu s teplotou místnosti alespoň 12 hodin,načež byly zkráceny na požadovanou délku.

Kapsle, vyrobené svrchu uvedenýmzpůsobem měly tlouštku stěny 200/um typu asymetrickémembrány. V podstatě celá tloušťka stěny kapsle včetnějejího vnitrního povrchu byla porézní, jak je znázorněnona obr. 29. Zevní vrstva stěny kapsle s vyšší hustotouměla tlouštku nižší než 1yum, byla kontinuální a neobsa-hovala póry. Příklad 36

Tvorba kapslí se stěnou typu asymetrické membrány z poly-vinylalkoholu

Kapsle se stěnou typu asymetrickémembrány byly vyrobeny s použitím roztoku, který obsahoval15 % hmotnostních polyvinylalkoholu (Elvanol 71-30, Dupont,Wilmington, Delaware) a 20 % hmotnostních ethanolu ve vod-ném roztoku.

Kapsle byly vyrobeny s použitímdvou rozměrůtrnů, jednoho pro víčko kapsle a druhého pro - 93 - její tělo. Trny byly uloženy do povlékacího roztoku s tep-lotou 70 °C a pak byly pomalu vyjímány, úplné vyjmutí trnůtrvalo 10 sekund. Povlečené trny pak byly ponechány 7 se-kund na vzduchu s teplotou místnosti, načež byly ponořenydo lázně pro ukončení tvorby membrány s teplotou místnosti,lázeň obsahovala 70 % hmotnostních acetonu a 30 % hmotnost-ních vody. Z této 'lázně byly trny vyjmuty po 30 minutách apak byly obě části kapsle s trnů sejmuty posunováním pevnělnoucího prstence po délce každého jednotlivého trnu. Oběčásti kapsle pak byly sušeny na vzduchu s teplotou místnostialespoň 12 hodin, načež byly zkráceny na požadovanou délku.

Kapsle, vyrobené svrchu uvedenýmzpůsobem měly tlouštku stěny přibližně 3^0/um s asymetrie^kou strukturou. Většina tlouštky stěny kapsle včetně vnitř-ního povrchu kapsle byla porézní, jak je znázorněno na obr. v 31. Zevní vrstva stěny kapsle s vyšší hustotou měla tloušt-ku přibližně 50/um a byla kontinuální bez obsahu pórů.

Do těchto kapslí bylo uloženo 200 mgpráškované směsi, která sestává z 10 % hmotnostních glipi-zidu a 90 % hmotnostních N-methylglutaminu. Takto naplněnékapsle byly ve spojení obou svých částic těsně uzavřeny na-nesením úzkého proužku roztoku, který obsahoval 1$ % hmot-nostních acetátu celulózy (CA 393-10, Eastman3Chemicals,Kingsport, Tennessee), 8 % hmotnostních glycerolu a 2? %hmotnostních ethanolu v acetonovém roztoku. Těkavá rozpouš-tědla se odpaří, čímž vznikne úzký pruh z acetátu celulózy, - 94 - který brání oddělení obou částí kapsle od sebe v průběhupokusů na rychlost uvolňování účinné látky. V průběhu těchto pokusů se naplněnékapsle uloží do míchaného roztoku pufru, napodobujícíhopodmínky ve střevní šfcávě, (osmotický tlak 0,7 KiPa a pH7,5) s teplotou 37 °0. Přibližně 90 % glypizidů bylo uvol-něno se stálou rychlostí, což je typické pro systémy sosmotiekým uvolňováním účinných látek. Rychlost uvolňová-ní glipizidu ve fázi se stálou rychlostí uvolňování byla5,04 + 0,48 mg/h. Příklad 37 Výroba kapslí se stěnou typu asymetrické membrány zethylenvinylalkoholu

Kapsle se stěnou typu asymetrickémembrány byly vyrobeny s použitím povlékacího roztoku,který obsahoval 15 % hmotnostních ethylenvinylalkoholu(EVAL P-101, EVAL Co. of America, Amaha, Nebraska), 55 %hmotnostních ethanolu a 30 % hmotnostních vody.

Kapsle byly vyrobeny s použitímdvou rozměrů trnů, jednoho rozměru pro víčko kapsle adruhého pro tělo kapsle. Trny byly uloženy do povlékacího - 95 - roztoku s teplotou 40 °C a pak byly pomalu vyjímány, vy-jmutí trvalo celkem 7 sekund. Povlečené trny byly pone-chány ny vzduchu s teplotou místnosti celkem 7 sekund apak byly uloženy do lázně pro ukončení tvorby membránys teplotou místnosti a s obsahem vody. Povlečené trny by-ly z této lázně vyjmuty po 30 minutách a obě části kapslebyly sejmuty s trnů posunováním pevně lnoucího prstencepo délce každého jednotlivého trnu. Pak byly obě částikapsle sušeny na vzduchu s teplotou místnosti alespoň 12hodin, načež byly zkráceny na požadovanou délku.

Kapsle, vyrobené svrchu popsanýmzpůsobem měly tlouštku stěny přibližně 200/um s asymetric-kou strukturou. V podstatě celá tlouštka stěny kapslevčetně vnitřního povrchu kapsle byla porézní, jak je zná-zorněno na obr. 32. Zevní vrstva stěny kapsle s vysokouhustotou měla tlouštku nižší než l^um, byla kontinuálnía neobsahovala póry.

Tyto kapsle byly naplněny 200 mgpráškované směsi, která obsahovala 90 % hmotnostních tró-methaminu a 10 % hmotnostních glipizidu. Naplněné kapslebyly utěsněny na sppjení obou svých částí nanesením úzké-ho proužku roztoku, který obsahoval 15 % hmotnostních ace-tátu celulózy (CA 393-10, Eastman Chemicals, Kingsport,Tennessee), 8 % hmotnostních glycerolu a 2> % hmotnostníchethanolu v acetonovém roztoku. Těkavá rozpouštědla se odpaří, - 96 - Čímž vznikne těsný uzávěr z acetátu celulózy, který bráníoddělení obou částí kapsle od sebe v průběhu následujícíchpokusů na rychlost uvolňování účinné látky. V průběhu těchto pokusů byly naplně-né kapsle uloženy do míchaného roztoku pufru, napodobují-cího podmínky ve střevní štávě (osmotický tlak 0,7 MPa apH 7,5' s teplotou 37 °C. Přibližně 70 % glipizidů bylouvolněno stálou rychlostí, což je typické pro systémy sosmotickým uvolňováním látek. Rychlost uvolňování glipi-zidu ve fázi se stálou rychlostí uvolňování bylo 6,47 i 0,31mg/h. Příklad 38 Výroba kapslí se stěnou typu asymetrické membrány zpólyurethanu

Kapsle se stěnou typu asymetrickémembrány byly vyrobeny s použitím povlékacího roztoku,který obsahoval 2^,4 % hmotnostních polyurethanu (Tuftane310, Lord Corp., Erie, Pennsylvania) v roztoku v eimethyl·formámidu.

Kapsle byly vyrobeny s použitímdvou rozměrů trnů, jednoho rozměru pro víčko kapslí a - 97 druhého pro tělo kapsle. Trny byly uloženy do povlékacíhoroztoku s teplotou místnosti a pak byly v průběhu 11 se-kund postupně z roztoku vyjímány. Povlečené trny byly vy-staveny na 7 sekund působení vzduchu s teplotou místnostia pak byly uloženy do vodné lázně s teplotou místnosti kukončení tvorby membrány. Povlečené trny byly po 30 minu-tách vyjmuty z této vodné lázně, načež byly obě části kapslesejmuty s trnů posunováním pevně lnoucího prstence po délcejednotlivých trnů. Obě části kapsle pak byly sušeny na vzdu-chu s teplotou místnosti alespoň 12 hodin a pak byly zkráce-ny na požadovanou délku.

Kapsle, vyrobené svrchu uvedenýmzpůsobem měly tlouŠtku stěny přibližně 200/um se struktu-rou typu asymetrické membrány. V podstatě celá tlouštkastěny kapsle včetně vnitřního povrchu kapsle byla porézní,jak je znázorněno na obr. 33. Tlouštka zevní vrstvy s vyš-ší hustotou byla nižší než 1/um, tato vrstva byla konti-nuální a neobsahovala póry.

Tyto kapsle byly naplněny 200 mgpráškované směsi, která obsahovala 10 % hmotnostních gli-pizidů a 90 % hmotnostních N-methylglukaminu. Naplněnékapsle byly těsně uzavřeny na spojení obou svýeh částicnanesením úzkého proužku roztoku, který obsahoval 15 %hmotnostních acetátu celulózy (CA 398-10, Eastman Chemicals,Kingsport, Tennessee), 8 % hmotnostních glycerolu a 25 % - 98 - hmotnostních ethanolu v acetonovém roztoku. Těkavá roz-pouštědla byla odpařena za vzniku těsného uzávěru z ace-tátu celulózy, který bránil oddělení obou částí kapsle odsebe v pr&běhu zkoušek na rychlost uvolňování. V prčtběhu těchto zkoušek byly na-plněné kapsle uloženy do míchaného roztoku pufru, napodo-bujícího podmínky ve střevní štávě (osmotický tlak 0,7 MPaa pH 7,5) s teplotou 37 °C. Přibližně 70 % glipizidu bylouvolněno se stálou rychlostí, což je typické pro systémys osmotickým uvolňováním látek. Rychlost uvolňování glipizdu ve fázi se stálou rychlostí uvolňování z této kapsle bylo 0,62 + 0,04 mg/h. Příklad 39 Výroba kapslí se stěnou typu asymetrické membrány zpólyvinylidenfluor idu

Kapsle se stěnou typu asymetrickémembrány byly vyrobeny z povlékacího roztoku, který obsa-hoval 15 % hmotnostních polyvinylidenfluoridu (Kynar 460,Pennwalt Corp., Philadelphia, Pennsylvania) v dimethyl-formamidovém roztoku. - 33 -

Kapsle byly vyrobeny s použitímdvou rozměrů trnů, jednoho rozměru pro víko kapsle a dru-hého pro tělo kapsle. Trny byly uloženy do povlékacího roz-toku s teplotou místnosti a pak byly v průběhu 7 sekundpomalu vyjímány. Povlečené trny pak byly vystaveny působenívzduchu s teplotou místnosti na 7 sekund, načež byly pono-řeny do vodné lázně s teplotou místnosti k ukončení tvorbymembrány, Povlečené trny byly, po 30 minutách z vodné lázněvyjmuty a obě části kapsle byly sejmuty s trnů posunovánímtěsně lnoucího prstence po každém jednotlivém trnu. Oběčásti kapsle pak byly sušeny na vzduchu s teplotou místnostialespoň 12 hodin, načež byly zkráceny na požadovanou délku.

Stěny kapslí, vyrobených svrchuuvedeným způsobem měly tlouštku přibližně lOO^um a jejichstruktura byla asymetrická. V podstatě celá tlouštka stěnykapsle včetně vnitřního povrchu kapsle byla porézní, jakje znázorněno na obr. 34. Zevní vrstva obsahovala velkýpočet pórů s průměrem menším než 1^um.

Kapsle byly naplněny 200 mg práško-vané směsi s obsahem 10 % hmotnostních glipizidů a 90 %hmotnostních N-methylglukaminu. Naplněné kapsle byly těsněuzavřeny na spojení obou svých částí nanesením úzkého prouž-ku roztoku, který obsahoval 15 % hmotnostních acetátucce-lulózy (CA 398-10, Eastman Chemicals, Kingsport, Tennessee),8 % hmotnostních glycerolu a 2^> % hmotnostních ethanolu 100 - v v acetonovém roztoku. Těkavá rozpouštědla byla odpařena zavzniku těsného uzávěru z acetátu celulózy, bránícího oddá-lení obou částí kapslí od sebe v průběhu následujících zkoušek na rychlost uvolňování účinné látky. V průběhu těchto zkoušek byly napl-něné kapsle vloženy do míchaného roztoku, napodobujícíhopodmínky ve střevní štávě (osmotický tlak 0,7 MPa a pH 7,5)s teplotou 37 °C. Přibližně 70 % glipizidu bylo uvolněnostálou rychlostí, což je typické pro systémy s osmotickýmuvolňováním látek. Rychlost uvolňování glipizidů v průběhufáze se stálým uvolňováním byla 0,67 + 0,06 mg/h. Příklad 40 Výroba kapslí se stěnou typu asymetrické membrány zpolysulfonu

Kapsle se stěnou typu asymetrickémembrány byly vyrobeny s použitím povlékacího roztoku,který obsahoval 21,4 % hmotnostní polysulfonu (Uděl 1700,Union Carbide, Danbury, Connecticut) v dimethylformamido-vém roztoku.

Kapsle byly vyrobeny s použitímdvou rozměrů trnu, jednoho rozměru pro víčko kapsle a - 101 - druhého pro tělo kapsle· Trny byly uloženy do povlékacíhoroztoku 8 teplotou místnosti a pak byly pomalu vyjímány,úplné vyjmutí trvalo 4 sekundy** Povlečené tmy pak bylyvystaveny působení vzduchu na 7 sekund a pak byly uloženydo vodné lázně s teplotou místnosti k ukončení tvorby mem-brány. Povlečené trany byly po 30 minutách vyjmuty z vodnélázně a obě části kapsle byly sejmuty s trnů posunutímtěsně lnoucího prestence po délce každého jednotlivého trnu.Obě části kapsle pak byly sušeny alespoň 12 hodin na vzdu-chu s teplotou místnosti a pak byly zkráceny na požadovanoudélku. kapsle, získané svrchu uvedenýmzpůsobem měly tlouštku stěny l$0/um s asymetrickou struk-turou. V podstatě celá tloušťka stěny kapsle včetně jejíhovnitrního povrchu byla porézní, jak je znázorněno na obr. 35. Zevní vrstva stěny s vyšší hustotou měla tloušťku vyš-ší než 1/um, byla kontinuální a neobsahovala póry. kapsle byly naplněny 200 mg práško-vané směsi, která obsahovala 10 % hmotnostních glipizidua 90 % hmotnostních K-methylglukaminu. Naplněné kapsle by-ly ve spojení svých zkrácených konců pevně uzavřeny nane-sením úzkého pásu roztoku, který obsahoval 1$ % hmotnost-ních acetátu celulózy (CA 398-10, lastman Chemicals, king-sport, Tennessee), 8 % hmotnostních glycerolu a 25 % hmot-nostních ethanolu v acetonovém roztoku. Těkavá rozpouštědla - 102 - byla odpařena za vzniku těsného uzávěru z acetátu celulózy,který bránil oddělení víčka a těla kapsle od sebe v průběhupokusů na rychlost uvolňování úSinné látky. V průběhu pokusu na uvolňováni účin**né látky byly naplněné kapsle uloženy do míchaného roztoku,napodobujícího podmínky ve střevní ěňávě (osmotický tlak0,7 MPa, pH 7,5) s teplotou 37 °C. Rychlost uvolňováníglipizidu ve fázi, v níž docházelo k uvolňování této lát-ky stálou rychlostí byla 0,42 + 0,03 mg/h. Příklad 41 Výroba kapsli se stěnou z asymetrické membrány z poly-methylmethakrylátu

Kapsle se stěnou typu asymetrickémembrány byly vyrobeny z roztoku, který obsahoval 2$ %hmotnostních polymethylmethakrylátu (PUKÁ V-920, Rohm andHaas, Philadelphie, Pennsylvania) a 10 % hmotnostních poly-ethylenglykolu v acetonovém roztoku.

Kapsle byly vyrobeny s použitímdvou rozměrů trnů, jednoho rozměru pro víčko kapsle a dru-hého pro tělo kapsle. Trny byly ponořeny do povlékacíhoroztoku s teplotou místnosti a pak byly pomalu vymývány, - 103 - úplné vyjmutí trvalo 7 sekund. Povlečené trny byly vysta-veny p&sobení vzduchus teplotou místnosti na 10 sekund apak byly uloženy do vodné lázně s teplotou místnosti k ukon-čení tvorby membrány. Z této lázně byly povlečené trny vy-jmuty po 30 minutách, načež byly obě části kapsle sejmuty8 trnů posunováním těsně lnoucího prstence podél každéhojednotlivého trnu. Obě části kapsle pak byly sušeny alespoň12 hodin na vzduchu s teplotou místnosti a pak byly zkráce-ny na požadovanou délku.

Kapsle, získané uvedeným způsobemměly tloušiku stěny 200/um s asymetrickou strukturou. Vět-šina tloušťky stěny kapsle včetně vnitrního povrchu kapslebyla porézní, jak je znázorněno na obr. 36. Zevní vrstvastěny kapsle s vyšší hustotou měla tloušťku 5/Um, byla kon-tinuální a neobsahovala póry. Příklad 42 Výroba kapslí se stěnou typu asymetrické membrány 8 použitím polyamidu

Kapsle se stěnou typu asymetrickémembrány byly vyrobeny z roztoku, který obsahoval 25 %hmotnostních polyamidu (llvamide 8063, Dupont, Wilmington,Delavare), 19 % hmotnostních vody a 56 % hmotnostních ethanolu. - 104 -

Kapsle byly vyrobeny s použitím dvourozměrů trnů, jednoho rozměru pro vičko kapsle a druhéhorozměru pro tělo kapele. Trny byly uloženy do povlékacíhoroztoku s teplotou místnosti a pak byly pomalu vyjímány,vyjímání trvalo 20 sekund. Povlečené trny byly vystavenypůsobení vzduchu s teplotou místnosti na 7 sekund a pakbyly uloženy do vodné lázně s teplotou místnosti k ukončenítvorby membrány. Povlečené trny byly po 30 minutách z tétolázně vyjmuty a obě části kapsle byly sejmuty s trnů posu-nováním těsně lnoucího prstence po délce každého jednotli-vého trnu. Pak byly obě části kapsle sušeny alespoň 12 ho-din na vzduchu s teplotou místnosti, načež byly zkrácenyna požadovanou délku.

Kapsle, získané tímto způsobem mělytloušiku stěny 100/Um s asymetrickou strukturou» Většinatlouštky stěny kapsle byla porézní, jak je znázorněno naobr. 37. Zevní vrstva této stěny s vyšší hustotou mělatloušťku 11/um, byla kontinuální a neobsahovala póry.

Do těchto kapslí bylo uloženo 200 mgpráškované směsi, která obsahovala 10 % hmotnostních glipi-zidů a 90 % hmotnostních N-methylglukaminu. Naplněné kapslebyly těsně uzavřeny ve spojení zkrácených konců hlavičky atěla kapsle nanesením úzkého pásu roztoku, který obsahoval1$ % hmotnostních acetátu celulózy (CA 398-10, lastman Che-micals, Kingsport, Tenneesee), 8 % hmotnostních glycerolu - 105 - a 25 % hmotnostních ethanolu v acetonové· roztoku. Těkavározpouštědla byla odpařena za vzniku těsného uzávěru zacetátu celulózy, který bránil oddělení víčka a těla kapsleod eebe v průběhu provádění zkoušek na rychlost uvolňováníúčinné látky z kapsle. K provádění těchto pokusů byly na-plněné kapsle uloženy do míchaného roztoku, napodobujícíhopodmínky ve střevní štávě (osmotický tlak 0,7 MPa, pH 7,5)s teplotou 37 °C. Rychlost uvolňování glipizidu ve fázi,v níž dochází k uvolňování se stálou rychlostí byla v tom-to případě 0,10 + 0,03 mg/h. Příklad 43 Výroba kapslí se stěnou typu asymetrické membrány zesměsi ethylcelulózy a acetátftalátu celulózy

Kapsle se stěnami typu asymetrickémembrány byly vyrobeny z povlékacího roztoku, který obsa-hoval 10 % hmotnostních ethylcelulózy (Sthocel std-100,

Dow Chemicals, Midland, Michigan), 2 % hmotnostní acetát-ftalátu celulózy (CAPh, Eastman Chemicals, Kingsport,Tennessee), 30 % hmotnostních ethanolu a 10 % hmotnostníchglycerolu v acetonovém roztoku. 106 -

Kapsle byly vyrobeny s použití·dvou rozměrů trnů, jednoho rozměru pro víčko kapsle adruhého pro tělo kapsle. Trny byly uloženy do povlékacíhoroztoku 8 teplotou místnosti a pak byly 9 sekund pomaluz roztoku vyjímány. Povlečené trny byly na 7 sekund vy-staveny působení vzduchu s teplotou místnosti a pak bylyuloženy do lázně s teplotou místnosti, která obsahovala5 % hmotnostních glycerolu ve vodě. Z této lázně byly trnyvyjmuty po 30 minutách a obě části kapsle pak byly sejmutys trnů posunováním těsně lnoucího prstence po délce každé-ho jednotlivého trnu. Obě části kapsle pak byly sušenyalespoň 12 hodin při teplotě místnosti, načež byly zkráce-ny na požadovanou délku.

Takto získané kapsle měly tlouštkustěny 250/um s asymetrickou strukturou. V podstatě celátloušika stěny kapsle včetně jejího vnitrního povrchu by-la porézní, jakjje znázorněno na obr. 38. Zevní vrstva stěnykapsle měla na svém povrchu makropóry, které mohou sloužitjako otvory pro výstup účinné látky z kapsle. Typická ve-likost těchto makropórů byla s průměrem menším než 1/um. - 107 Příklad 44 Výroba kapsli se stěnou typu asymertické membrány ze směsiethylcelulózy a acetáttrimellltátu celulózy

Kapsle se stěnou typu asymetrickémembrány byly vyrobeny z povlékaciho roztoku, který obsa-hoval 10 % hmotnostních ethylcelulózy (Bthocel std-100,

Dow Chemicals, Midland, Michigan), 2 % hmotnostní acetát-trimellitátu celulózy (CÁT, Eastman Chemicals, Kingsport,Tennessee), 30 % hmotnostních ethanolu a 10 % hmotnostníchglycerolu v acetonovém roztoku.

Kapsle byly vyrobeny s použitímdvou rozměrů trnů, jednoho rozměru pro víčko kapsle a dru-hého pro tělo kapsle. Trny byly uloženy do povlékacihoroztoku a pak byly pomalu vyjímány, vyjímání bylo ukonče-no v průběhu 9 sekund. Povlečené trny byly na 7 sekund vy-staveny působení vzduchu 8 teplotou místnosti a pak bylyuloženy do vodné lázně s teplotou místnosti, obsahující5 % hmotnostních glycerolu ve vodě. Povlečené tmy bylyz této lázně odstraněny po 30 minutách a víčka i těla kap-sle byla sejmuta s trnů posunováním těsně lnoucího prsten-ce po délce každého jednotlivého trnu. Pak byly obě částikapsle alespoň 12 hodin sušeny na vzduchu s teplotou míst-nosti, pak byly zkráceny na požadovanou délku. - 108 - , ...-........ .

Kapsle, získané tímto způsobem mě-ly tloušťku stěny 2^0/um s asymetrickou strukturou. V pod-statě celá tloušíka kapsle včetně ynitfního povrchu kapslebyla porézní, jak je znázorněno na obr. 39. Zevní vrstvastěny s vyšší hustotou obsahovala makropóry, procházejfcíjejím povrchem, které mohou sloužit jako výstupní otvorypro účinnou látku. Průmět větěiny těchto makropórů byl niž-ší než 1/um. Příklad 45

Povlak typu asymetrické membrány z ethylcelulózy naaplikační formě kulovitého tvaru s obsahem účinné látky

Povlaky z asymetrické membrány bylynanášeny na perličky s průměrem nižším než 1 mm rozprašo-váním, tak jak bylo popsáno v příkladech 20 a 21. Uvedenéperličky obsahovaly 11 % hmotnostních glipizidu, 35 % hmot-nostních hydrogenuhličitanu sodného, 48 % hmotnostníchN-methylglukaminu a 5 % hmotnostních karbozymethylcelulózy.

Roztok polymeru obsahoval 11 % hmot-nostních ethylcelulózy (Ethocel std-100, Dow Chemicals,Midland, Michigan), 14 % hmotnostních vody a 75 % hmot-nostních acetonu. Roztok polymeru byl udržován na teplotě - 109 - 40 °C, sušící komora na teplotě 70 °C. Perličky byly míše-ny s roztokem polymeru těsně za rozprašovací tryskou asměs byla rozprašována do sušicí komory k odpaření roz-pouštědla a tvorbě asymetrického povlaku. Pak bylo povlé-kání opakováno způsobem podle příkladu 21, čímž byla nane-sena na perličky další vrstva povlaku typu asymetrickémembrány·

Perličky, povlečené dvojitým povla-kem měly povlak s celkovou tloušťkou 15/um. Tento povlakbyl v celé své tlouštce porézní s výjimkou zevní vrstvy svyšší hustotou, jak je znázorněno na obr. 40. Tloušťka té-to zevní vrstvy s vyšší hustotou byla l^um, vrstva bylakontinuální a na celém svém povrchu neobsahovala póry. Příklad 46

Povlak typu asymetrické membrány z acetátbutyrátu celulózyna perličkách s obsahem účinné látky-

Povlak typu asymetrické membránybyl nanášen na perličky s obsahem účinné látky a s průmě-rem menším než 1 mm při použití rozprašování» tak jak bylopopsáno v příkladech 20 a 21. Perličky byly vyrobeny z 11 %hmotnostních glipizidu, 35 % hmotnostních laktózy, 35¼ - 110 - hmotnostních kukuřičného škrobu, 11 % hmotnostních N-methylglukaminu, 5 % hmotnostních karboxymethylcelulozy a 3 %hmotnostních mikrokrystalické celulózy.

Roztok polymeru obsahoval 31 % hmot-nostních acetátbutyrátu celulózy (CAB 5OO-I, R4C Corp.,Kewark, Delaware), 14 % hmotnostních aethylethylketonu, 3 % hmotnostní vody a 52 % hmotnostních acetonu. Roztokpolymeru byl udržován na teplotě 45 °C a sušicí komora nateplotě 80 °C. Perličky byly smíseny s roztokem polymerutěsně za rozprašovací tryskou a směs byla rozprašována dosušicí komory k odpaření rozpouštědla a tvorbě asymetric-kého povlaku. Povlékání bylo prováděno podle příkladu 21a bylo znovu opakováno tak, aby došlo k nanesení druhévrstvy asymetrické membrány na perličky.

Takto povlečené perličky měly tlouštku povlaku 20/um. Až na zevní vrstvu povlaku s vyšší husto-tou byla celá tloušika povlaku na těchto perličkách porézníjak je znázorněno na obr. 41. Tlouátka zevní vrstvy s vyššíhustotou byla nižší než 1/um, tato vrstva byla kontinuálnía neobsahovala žádné póry po celém povrchu takto povleče-ných perliček. 111 Příklad 47

Průtok vody stěnami kapsle typu asymetrické membrányve vztahu k rychlosti uvolňování účinné látky

Kapsle se stěnou typu asymetrickémembrány byly vyrobeny z několika různých polymerů včetněpolyvinylalkoholu (PVA), polyvinylidenfluoridu (PVDP) aze směsi acetátbutyrátu celulózy (CAB) a z acetátu celu-lózy (CA), z CAB a ethylcelulózy (Xthocel) a z Ethocelu a CA. Kapsle byly vyrobeny způsobem, uvedeným v příkladech29, 30, 31, 36 a 39.

Aby bylo možno stanovit průtok vodystěnou každého typu kapsle z asymetrické membrány, bylatěla kspelí naplněna práškovanou směsí s obsahem 10 %hmotnostních glipizidu a 90 % hmotnostních M-methylgluka-minu. Přibližně polovina neuzavřeného těla kapsle byla po-nořena do pufru, napodobujícího podmínky ve střevní šňávě,otevřený konec kapsle vyčníval nad povrch pufru. V důsled-ku oemotického tlaku se voda dostávala do těla kapsle,jak bylo možno mě*it zvýšením hmotnosti kapsle, po určitédobě vyplnil roztok zcela tělo kapsle a přetékal do okol-ního pufru.

Byly provedeny zkoušky na rychlostuvolňování účinné látky stejně jako v příkladech 29, 30, - 112 - 31, 36 a 39· Kapsle byly naplněny toutéž práškovanou směsíjako svrchu. Přibližně 70 % glipizidu bylo uvolněno zevšech kapslí se stálou rychlostí. Tato stálá rychlost uvol-ňování glipizidu v průběhu fáze se stálým uvolňováním aodpovídající průtok vody jsou znázorněny pro každý typkapsle na obr. 42. Rychlost uvolňování účinné látky sezvyšovala se zvyšováním průtoku vody stěnou asymetrickémembrány, jak bylo možno předpokládat podle teorie o osmo-tickém uvolňování látek. To znamená, že s použitím kapslíse stěnou typu asymetrické membrány se správnou permeabi-litou pro vodu je možno dosáhnout požadované rychlostiuvolňování účinných látek z kapsle, aniž by bylo nutnoměnit složení materiálů v kapsli. Příklad 48 Při použití běžného postupu, známéhove farmaceutickém průmyslu byly vyrobeny tablety kulovitéhotvaru s průměrem 1 cm s obsahem následujících složek: glipizid 20,0 mg N-methylglukamin 246,2 mg mikrokrystalleká celulóza 69,2 mg laktóza, sušená rozprašováním 69,2 mg hydroxypropylcelulóza 8,9 mg stearan hořečnatý 10,9 mg 424,0 mg - 113 -

Tablety byly povlékány na běžnémpovlékacím zařízení typu perforované pánve (Freund Hi-Coatermodel HCT 30) s použitím povlékacího roztoku, obsahujícíhonásledující složky: složka % hmotnostní aceton 50,0ethanol 22,8n-butanol 12,4voda 2,8glycerol 2,0acetátceluló?y 398-10 10,0

Povlékací pochod byl zastaven, jak-mile tloušťka povlaku na tabletách odpovídala množství 42,4 mg acetátu celulózy na tabletu. V průběhu zkoušek s použitím elek-tronového mikroskopu, jímž bylo možno tablety fotografo-vat, bylo prokázáno, že povlak tablety je tvořen poréznívrstvou ve většině své tloušíky, na jeho povrchu se paknachází povrchová vrstva, obsahující větší množství pórů,avšak daleko méně porézní než spodní vrstva. Po uloženído zařízení, v němž se standardním způsobem zkouší roz-pouštění (US lékopis II) v pufru, napodobující střevní š£á-vu bylo možno prokázat, že se z tablet uvolňuje glipizid - 114 - řízenou rychlostí tak, že se 5O % celková dávky uvolnído 3,5 hodin a 90 % dávky do 10 až 12 hodin. Po podánítablet psům na lačno bylo možno prokázat hladiny glipi-zidů v krevní plasmě v průběhu až 14 hodin, nejvyšší hod-noty bylo dosaženo po době 11 + 2,8 hodin. Tablety bylyvyjmuty z výkalů a byly zkoušeny na obsah zbývající účinnélátky. Zbytek účinné látky v tabletách byl roven 10 + 2 %původní dávky. Biologická dostupnost této lékové formy vesrovnání s podáním sodné soli glipizidu perorálně ve forměroztoku byla 84 %. Příklad 49

Perličky s průměrem 0,75 bylyuloženy do povlékaclho zařízení, v němž se povlékání pro-vádí ve vířivé vrstvě s tloušťkou 15 cm (Lakso), k po-vlékánl byl užit roztok následujícího složení: acetát celulózy 398-10 5 % aceton 55 % ethanol 95 % (US lékopis) 40 %

Po nanesení acetátu celulózy naperličky v množství 4,7 % hmotnostních byly perličky vy-jmuty a byly prosávány sítem (16 mesh). Kuličky, povlečené - 115 - 4,7 % hmotnostními acetátu celulózy byly pak navrácenydo povlékacího zařízení a byl na ně nanesen další povlak,povlak pak tvořil 9,71 % hmotnostních kuliček. Vsázka by-la opět vyjmuta a ví*ivá vrstva byla optimálně upravena.Pak byly perličky opět navráceny do povlékacího zařízenía povlékání bylo prováděno tak dlouho, ač povlak na per-ličkách tvořil % hmotnostních perliček. Pak byly per-ličky zkoumány v elektronovém mikroskopu, jímž bylo mož-no perličky fotografovat a bylo prokázáno, že povlak natěchto perličkách sestával z několika koncentrických vr-stev typu asymetrické membrány. Celková tloušťka tohotopovlaku byla přihližně 55/um. Při zvětšení 4000x bylazevní vrstva takto naneseného povlaku hladká a neobsahovála řádnépóry. Příklad 50 (

Aplikační forma ve formě perličeks průměrem 1 mm s obsahem pseudoefedrinu byla vyrobenavytlačováním s následným zaoblením částic vytlačenéhomateriálu, perličky obsahovaly následující složky: - 116 - pseudoefedrin 50,0 * M-methylglukamin 20,0 % laktóza 15,0 * mikrokrystalická celulóza 7,5 % škrob I5OO 7,5 %

Perličky s obsahem účinné látkybyly povlékány stejným způsobem jako v příkladu 49. Vzor-ky takto povlečených kuliček byly vyjmuty poté, co na něbyl uložen povlak, tvořící 15 %, 30 % a 45 % hmotnostiperličky** Po sledování v mikroskopu bylo možno prokázat,**že povlak sestává z koncentrických vrstev, tvořených asy-metrickou membránou stejně jako v příkladu 49, jak je zná-zorněno na obr. 43. Tloušika povlaku byla 40/Um pro 15 %hmotnostních povlaku, 60/um pro 30 % hmotnostních povlakua 70/um pro 45 % hmotnostních povlaku. V průběhu provádě-ní zkoušek obdobným způsobem jako v příkladu 48, avšak vevodě 8 teplotou 37 °C uvolnily perličky s povlakem 15 %hmotnostních do 2 hodin 80 % obsahu účinné látky, perlič-ky s povlakem 15 % hmotnostních uvolnily do 4 hodin celkem5O % obsahu účinné látky a 80 % účinné látky bylo uvolněnodo 21 hodin· - 117 -

Příklad 5I

Kapsle se stěnou typu asymetrickémembrány byly vyrobeny na poloautomatickém robotu labora-torního typu (Vymate 11, Zymark, Hopkinton, MÁ), šestdestiček, z nichž každá byla opatřena 14 hliníkovými trny,bylo po namazáni trnů silikonovým olejem uloženo do po-vlékacího roztoku. Destičky byly pomalu vyjímány v průběhu8 sekund, pak byly dvakrát otočeny , aby došlo ke stejno-měrnému rozložení povlékacího roztoku po jejich povrchu,načež byly uloženy do lázně k ukončení tvorby povlaku.

Po I5 minutách byly povlečené trpy vyjmuty z lázně a suše-ny na vzduchu s teplotou místnosti 30 minut. Pak byly oba-ly kapsle sejmuty s trnů, zkráceny na požadovanou délku aručně spojeny. Polovina destiček obsahovala tmy, odpoví-dající svým rozměrem tělům kepele, druhá polovina trny,odpovídající víčkům kapslí. Kapsle byly naplněny práškova-nou směsí účinné látky a pomocných látek, načež byla kapsleuzavřena při použití roztoku, užívaného k tomuto účelu,(Quali-seal, Blanco, IN). Složení povlékacího roztoku, láz-ně pro dokončeni tvorby membrány a roztoku pro uzavřeníkapslí z acetátu celulózy (forma A) a ze směsi acetátuethylcelulózy a ethylcelulózy (forma B) jsou uvedeny vnásledující tabulce Γ. - 118 -

. SížffiiL

Kapsle byly pozorovány mikroskopickyv elektronovém mikroskopu. Membrána byla asymetrická s po-měrně tenkou (6/um) povrchovou vrstvou s vySSí hustotouna povrchu kapsle, tlou$ika celé porézní stěny kapsle byla100/um včetně jejího vnitřního povrchu, který byl ve stykus trnem.

Tabulka I

Složení kapsle

Jako kluzná látka byla použita směs polydimethylsiloxanua isopropylalkoholu v methylenchloridu

Forma A (CA kapsle) složka povlékací roztok lázeň uzavírací roztok acetát celulózy 15,0 15,0 aceton 49,0 56,9 alkohol 28,0 28,0 glycerol 3,0 10,0 triethylcitrát 5,0 voda 90,0 barvivo 0,1 100,0 100,0 100,0 - 119 -

Forma B (38C/CA kapsle) složka povlékaci roztok lázeň uzavírací roztok acetát celulózy 4,0 15,0 ethylcelulóza 11,0 aceton 49,0 56,9 alkohol 28,0 28,0 glycerol 3,0 10,0 triethylcitrát 5.0 voda 90,0 barvivo 0,1 . 100,0 100,0 100,0 Příklad 52

Kapsle byly vyrobeny z acetátucelulózy stejně jako v přikladu 51, avšak bylo ušito růz-ných poměrů glycerolu a triethylcitrátu. Kapsle byly na-plněny směsí glipizidu, megluminu a hydrogenuhličitanusodného a pak byly těsně uzavřeny způsobem podle příkla-du 51. Označení složek, užitých ve směsi a kombinace vmembráně jsou shrnuty v následující tabulce 11. Rychlost - 120 - uvolňování glipizidd z těchto kapslí do 0,04 M tris-pufřuje znázorněn na obr. 44.

Tabulka U

Složení membrány a jádra (zkoušky, provedené s cílemprokázat vliv zvláčňovadla) A. Membrána

Jako kluzná látka byla použita směs polydimethylsiloxanua isopropylalkoholu v methylenchloridu složka TEC 08 o z n a δTBC53 e n í TBC62 acetát celulózy l5,0 l5,0 15,0 aceton 49,0 49,0 49,0 alkohol 28,0 28,0 28,0 glycerol 8,0 3,0 2,0 triethylcitrát 0,0 5,θ 6,0 100,0 100,0 100,0 - 121 - B. Jádro složka a b glipizid 12,0 12,0 meglumin •70,0 5°,° hydrogenuhličitan sodný 17.5 37,5 stearan hofečnatý 0.5 0,5 C. Léková forma označení membrána jádro TEC 08 - a TEC 08 a TEC08 - b TEC 08 b TEC 5 3 - a TBC53 a TEC53 - b TEC 5 3 b TEC 6 2 - b TEC 6 2 b

Claims (4)

1. - 122 -

   PATE

   1. Aplikační forma pro řízené uvolňování ječnénebo několika farmaceuticky účinných látek do tekutiny v zažívací soustavě živočichů, ve formě tablety, kapslenebo ve tvaru kulovité částice , vyznačujícíse tím, že je tvořena jádrem s obsahem účinnýchlátek a popřípadě s obsahem alespoň jedné pomocné látkya alespoň jednou asymetrickou membránou z esteru celulózynebo ethylcelulozy, která toto jádro obklopuje.
2. 2. Aplikační forma podle nároku 1 , vyz-načující se tím, že membrána jepermeabilní a neperforovaná nebo permeabilní a perforovaná
3. 3. Aplikační forma podle nároku 2 , vyz-načující se tím, že jako účinnou látkuobsahuje antihypertenzní látku, látku s protisrážecímúčinkem, látku proti stavům úzkosti, látku snižujícíhladinu glukózy v krvi nebo látku proti nachlazení.
4. 4. Způsob výroby aplikační formy pro řízenéuvolňování jedné nebo několika farmaceuticky účinnýchlátek podle nároku 1, vyznačující setím, že se na jádro s obsahem účinných látek a popřipadě s obsahem alespoň jedné pomocné látky nebo nakapslinanese roztok tvořený esterem celulózy a porotvornýmčinidlem v předem určeném množství rozprašováním s násled-ným sušením nebo ponořováním za tvorby povlaku, načež seuskuteční v získaném povlaku inverze fází (a) ponořením povlečeného jádra nebo kapsle dolázně s obsahem rozpouštědla, v němž je ester celulózy - 123 - nerozpustný, avšak původní rozpouštědlo pro ester celulózyje v něm rozpustné, nebo (b) sušením povlečených jader nebo kapslí při teplotě25 až 90 °C za předpokladu, že rozpouštědlo se odpařujerychleji než pórotvorná sloučenina, načež se kapsle po vyjmutí z formy plní účinnou látkou apopřípadě pomocnými látkami, uzavře a utěsní. Zastupuje : Zr. ?avel Zelený