DK175178B1 - Indretning til styret afgivelse af et eller flere aktive stoffer til et brugsmiljö og fremgangsmåde til fremstilling deraf - Google Patents

Description

i DK 175178 B1

Asymmetriske membraner, som består af en meget tynd, tæt hud støttet af et tykkere, porøst understrukturlag, anvendes meget til afsaltning af saltvand ved omvendt osmose. Teknologien til fremstilling af økonomisk 5 rimelige, asymmetriske membraner til omvendt osmose blev udviklet af boeb og Sourirajan (Adv. Chem. Ser., 38, 117 (1962)) og bliver stadig forbedret.

Asymmetriske membraner af polyquinoxaliner er blevet 10 anvendt til separation af gasformige blandinger (U.S. patent nr. 4.732.586).

Medens litteraturen er fuld af beskrivelser af tabletter, kapsler og flerpartikler, som afgiver aktive 15 stoffer ved diffusion eller osmotisk pumpning, har ingen angået anvendelsen af afgivelse af aktive stoffer under anvendelse af en indretning med en belægning bestående af en asymmetrisk membran.

20 Det har nu vist sig, at en indretning til styret afgivelse af et eller flere aktive stoffer til et brugsmiljø, hvilken indretning omfatter en kerne af disse stoffer med eller uden et eller flere excipienser omgivet af en eller flere asymmetriske membraner, er 25 mulige og praktiske.

Et foretrukket træk ved indretningen er en membran, som er permeabel og uperforeret, og hvor afgivelsen enten i det væsentlige sker ved osmotisk pumpning 30 eller i det væsentlige ved diffusion.

Et andet foretrukket træk ved indretningen er en membran, som er permeabel og perforeret, og hvor afgivelsen enten i det væsentlige sker ved osmotisk 35 pumpning eller i det væsentlige ved diffusion.

DK 175178 B1 2

Et tredje foretrukket træk en indretning, i hvilken den asymmetriske membran er en celluloseester eller ethylcellulose.

5 Et fjerde foretrukket træk er en indretning i form af en tablet, en kapsel eller en kugle.

Et femte foretrukket træk er en indretning med en membran, som er semipermeabel og uperforeret, hvor 10 afgivelsen i det væsentlige sker ved osmotisk pumpning, og indretningen findes i form af en kapsel, en tablet eller en kugle.

Den foreliggende opfindelse angår også en tablet, en 15 kapsel eller en kugle til indgivelse i et dyr, hvilken tablet, kapsel eller kugle afgiver en eller flere farmaceutisk aktive stoffer i dyret over et væsentligt tidsinterval, hvilken tablet, kapsel eller kugle omfatter en kerne af det aktive stof eller de aktive 20 stoffer med eller uden en eller flere farmaceutisk acceptable excipienser, hvilken kerne er omgivet af en eller flere asymmetriske membraner.

Et foretrukket træk er en tablet, kapsel eller kugle, 25 hvorved indgivelsen sker oralt, og afgivelsen finder sted til væsken i mave- tarmkanalen i dyret.

Foretrukket er en tablet, kapsel eller kugle, hvor det aktive stof er et blodtryksænkende middel. Specielt 30 foretrukne er prazosin, nifedipin, trimazosin og doxazosin.

Ligeledes foretrukket er en tablet, kapsel eller kugle, hvor det aktive stof er et angstdæmpende middel.

35 Specielt foretrukne er hydroxyzin og sertralin.

3 DK 175178 B1

Ligeledes foretrukket er en tablet, kapsel eller kugle, hvor det aktive stof er et anti-størkningsmid-del. Specielt foretrukket er dazmergrel.

5 Ligeledes foretrukket er en tablet, kapsel eller kugle, hvor det aktive stof er et hypoglykæmisk middel.

Specielt foretrukket er glipizid.

Ligeledes foretrukket er en tablet, kapsel eller kug-10 le, hvor det aktive stof er et middel mod snue, et antihistamin eller et hostemiddel eller et middel mod forkølelse. Specielt foretrukne er brompheniramin-, dexbrompheniramin- og chlorpheniraminmaleater, phenyl-ephrin- og pseudo-ephedrinhydrochlorider samt cetiri-15 zin.

Den foreliggende opfindelse angår også en fremgangsmåde til fremstilling af en tablet til styret afgivelse af et eller flere aktive stoffer i et brugsmiljø, hvilken 20 tablet omfatter en kerne af de aktive stoffer med eller uden en eller flere excipienser omgivet af en asymmetrisk membran, hvor denne membran er dannet ved en faseinversionsproces.

25 Der foretrækkes en vådproces, som omfatter: a) at kernen belægges med en opløsning, som indeholder ca. 10-20% en celluloseester eller ethylcellulose og eventuelt fra ca. 0 til 35 vægtprocent af en eller 30 flere poredannende stoffer i acetone, b) at den belagte kerne neddykkes i et vandigt quench-bad, og 35 c) at den belagte kerne tørres.

DK 175178 B1 4

Ved denne proces foretrækkes anvendelsen af celluloseacetat 398-10 til stede i en mængde på 15 vægtprocent, og de poredannende stoffer er formamid, eddikesyre, glycerol, en (Ci-C4)alkanol, natriumacetat, vandig 5 hydrogenperoxid eller polyvinylpyrrolidon. Specielt foretrukket er anvendelsen af ethanol som et poredannende middel til stede i en mængde på 30 vægtprocent eller anvendelsen af glycerol som et poredannende middel til stede i en mængde på 10 vægtprocent.

10

En anden foretrukken vådprocess til fremstilling af tabletter omfatter: a) at kernen belægges med en opløsning, som indeholder 15 fra ca. 10 til 20 vægtprocent af en celluloseester eller ethylcellulose og eventuelt fra ca. 0 til 40 vægtprocent af en eller flere poredannende stoffer i acetone, 20 b) at den belagte kerne neddykkes i vand, indtil membranen er størknet, c) at den belagte kerne neddykkes i isopropanol, indtil vandet er blevet erstattet med isopropanol, og 25 d) at den belagte kerne neddykkes i hexan, indtil iso-propanolen er blevet erstattet med hexan, og at den tørres.

30 Foretrukket ved denne proces er anvendelsen af cellulo-. seacetat 398-10 til stede i en mængde på 15 vægtprocent, og de poredannende stoffer er formamid, eddikesyre, glycerol, en (Ci-C4)alkanol, natriumacetat, vandig hydrogenperoxid eller polyvinylpyrrolidon. Specielt 35 foretrukket er anvendelsen af ethanol som et poredannende middel til stede i en mængde på 30 vægtprocent.

5 DK 175178 B1

En anden foretrukken faseinversionsproces til fremstilling af tabletter er en tørproces, som omfatter: a) at kernen belægges med en opløsning, der indeholder 5 fra 10 til 20 vægtprocent af en celluloseester eller ethylcellulose og fra ca. 20 til 40 vægtprocent af en eller flere poredannende stoffer i acetone, og b) at tabletten tørres.

10

Ved denne proces foretrækkes anvendelsen af celluloseacetat 398-10 til sted i en mængde på 15 vægtprocent, og de poredannende stoffer omfatter glycerol, vand, butanol og ethanol til stede i en mængde på 1,9, 2,7, 15 11,7 henholdsvis 21,7 vægtprocent.

Den foreliggende opfindelse angår endvidere en fremgangsmåde til fremstilling af en kapsel til styret afgivelse af et eller flere aktive stoffer i et 20 brugsmiljø, hvilken kapsel omfatter en kerne af de aktive stoffer med eller uden en eller flere excipien-ser omgivet af en asymmetrisk membran, hvor denne membran dannes ved en faseinversionsproces.

25 Foretrukket er en vådproces, som omfatter: a) at en dornindretning, som har en størrelse og form, der passer til de indre dimensioner af den ønskede kapsel, belægges med en opløsning, som indeholder fra 30 ca. 10 til 20 vægtprocent af en celluloseester eller ethylcellulose og eventuelt fra ca. 0 til 40 vægtprocent af en eller flere poredannende stoffer i acetone, b) at den belagte indretning neddykkes i et vandigt 35 quench-bad.

DK 175178 B1 6 c) at indretningen tørres, d) at kapselskallen fjernes fra indretningen, 5 e) at kapselskallen fyldes med kernematerialet, og f) at kapslen forsegles.

Ved denne proces foretrækkes det at anvende cellulose-10 acetat 398-10 til stede i en mængde på 16 vægtprocent, og det poredannende stof er formamid, eddikesyre, glycerol, en (Ci-C4)alkanol, natriumacetat, vandig hydrogenperoxid eller polyvinylpyrrolidon. Specielt foretrukket er anvendelsen af ethanol og glycerol som 15 poredannende stoffer til stede i en mængde på 28 henholdsvis 8 vægtprocent. Ligeledes specielt foretrukket er anvendelsen af glycerol som det poredannende stof til stede i en mængde på 10 vægtprocent.

20 Den foreliggende opfindelse angår også en fremgangsmåde til at fremstille kugler til styret afgivelse af et eller flere aktive stoffer i et brugsmiljø, hvilke kugler indeholder en kerne af de aktive stoffer med eller uden en eller flere excipienser omgivet af en 25 asymmetrisk membran, hvor denne membran er dannet ved en faseinversionsproces.

Der foretrækkes en tørproces, som omfatter: 30 a) at en opslæmning af de aktive stoffer i form af kugler belagt med opløsning, som indeholder fra ca. 10 til 20 vægtprocent af en celluloseester eller ethylcel-lulose og fra ca. 20 til 40 vægtprocent af en eller flere poredannende stoffer i acetone, sprøjtetørres i 35 et kammer, som holdes ved fra ca. 25 til 95°C, og 7 DK 175178 B1 b) at de tørrede kugler adskilles fra overskydende polymer ved sigtning eller ved at anvende cycloner.

Ved denne proces foretrækkes det at anvende en poredan-5 nende blanding, der udgør 38 vægtprocent af det hele, og er sammensat af ethanol, butanol, vand og glycerol til stede i mængder på 57, 31, 7 henholdsvis 5 vægtprocent, og at celluloseesteren er celluloseacetat 398-10 til stede i en mængde på 15 vægtprocent. Specielt 10 foretrukket er sprøjtetørring under et tryk på fra 69 til 690 kPa over atmosfærisk tryk ind i et kammer ved atmosfærisk tryk.

Ved denne fremgangsmåde til fremstilling af kugler 15 foretrækkes også en vådproces, som omfatter: a) at kernen af aktive stoffer i form af kugler belægges med en opløsning omfattende fra ca. 10 til 20 vægtprocent af en celluloseester eller ethylcellulose 20 og eventuelt fra ca. 0 til 40 vægtprocent af et eller flere poredannende stoffer i acetone, b) at de belagte kugler neddykkes i et vandigt quench-bad, 25 c) at kuglerne fjernes, efter at membranen er størknet, og at kuglerne tørres.

Ved denne fremgangsmåde foretrækkes anvendelsen af 30 celluloseacetat 398-10 til stede i en mængde på 15 vægtprocent, og det poredannende stof er ethanol til stede i en mængde på 33 vægtprocent.

Den foreliggende opfindelse angår også en fremgangsmåde 35 til afgivelse af et eller flere aktive stoffer i et brugsmiljø, hvilken fremgangsmåde omfatter, at der i DK 175178 B1 8 dette miljø anbringes en indretning, som indeholder de aktive stoffer omgivet af en asymmetrisk membran.

Ved denne fremgangsmåde foretrækkes en indretning, som 5 er en tablet, kapsel eller kugle. Specielt foretrukket er en indretning, hvor membranen er permeabel og uperforeret eller perforeret, og afgivelsen sker stort set enten ved diffusion eller osmotisk pumpning.

Ligeledes foretrukket er en indretning, hvor membranen 10 er semi-permeabel og uperforeret, og afgivelsen sker stort set ved osmotisk pumpning.

Den foreliggende opfindelse angår også en kapselindretning til styret afgivelse af et eller flere aktive 15 stoffer i et brugsmiljø, hvilken indretning omfatter en kerne af stofferne med eller uden excipienser indelukket i en kapsel, hvis top eller bund består af en eller flere asymmetriske membraner. Foretrukket er den indretning, hvor membranen er permeabel og perfo-20 reret eller uperforeret. Specielt foretrukken er en sådan indretning, hvor afgivelsen sker ved osmotisk pumpning.

Endelig angår den foreliggende opfindelse en fremgangs-25 måde til fremstilling af en kapselskal til brug ved styret afgivelse af et eller flere aktive stoffer i et brugsmiljø, hvilken skal omfatter en asymmetrisk membran, hvor denne membran er fremstillet ved en faseinversionsproces .

30

Der foretrækkes en vådproces, som omfatter: a) at en dornindretning med en størrelse og form, der passer til de indre dimensioner af den ønskede kapsel, 35 belægges med en opløsning, som indeholder fra ca. 10 til 20 vægtprocent af en celluloseester eller ethylcel- 9 DK 175178 B1 lulose og eventuelt fra ca. 0 til 40 vægtprocent af et eller flere poredannende stoffer i acetone, b) at den belagte indretning neddykkes i et vandigt 5 quench-bad, c) tørres, og d) at kapselskallen fjernes fra indretningen.

10

Ved denne proces foretrækkes anvendelsen af celluloseacetat 398-10 til stede i en mængde på 16 vægtprocent, og det poredannende stof er formamid, eddikesyre, glycerol, en (Ci-C<i ) alkanol, natriumacetat, vandig 15 hydrogenperoxid eller polyvinylpyrrolidon. Specielt foretrukket er anvendelsen af ethanol og glycerol som poredannende stoffer til stede i en mængde på 28 henholdsvis 8 vægtprocent. Ligeledes specielt foretrukket er anvendelsen af glycerol som det poredannende 20 stof til stede i en mængde på 10 vægtprocent.

Den foreliggende opfindelse angår også en fremgangsmåde til fremstilling af en kugle-, tablet- eller kapselindretning til styret afgivelse af et eller flere 25 aktive stoffer i et brugsmiljø, hvilken indretning omfatter en kerne af de aktive stoffer med eller uden excipienser omgivet af mere end én asymmetrisk membran, hvilke membraner er dannet ved en faseinversionsproces.

30 Der foretrækkes en tørproces, som omfatter, at indretningen suspenderet i den temperaturstyrede luftstrøm af et fluidiseret leje i belægninssystemet belægges med en opløsning indeholdende fra ca. 5 til 10 vægtprocent af en celluloseester eller ethylcellulose og fra 35 ca. 35 til 40 vægtprocent af et eller flere poredannende stoffer i acetone, indtil det ønskede antal DK 175178 B1 10 asymmetriske membraner er blevet påført. Specielt foretrukket er anvendelsen af ethanol som poredanneren og celluloseacetat 398-10 som membranmaterialet.

5 Den foreliggende opfindelse angår også en fremgangsmåde til fremstilling af en tablet til styret afgivelse af et eller flere aktive stoffer i et brugsmiljø, hvilken tablet omfatter en kerne af de aktive stoffer med eller uden en eller flere excipienser omgivet af en 10 asymmetrisk membran, hvilken membran er dannet ved en faseinversionsproces.

Der foretrækkes en tørproces, som omfatter, at kernen sprøjtebelægges i en perforeret pandebelægningsmaskine 15 med en opløsning indeholdende fra ca. 10 til 15 vægtprocent af en celluloseester eller ethylcellulose og fra ca. 20 til 40 vægtprocent af et eller flere poredannende stoffer i acetone. Specielt foretrækkes anvendelsen af celluloseacetat 398-10 og glycerol, 20 vand, butanol og ethanol sammen som poredannere i en mængde på 2, 2,8, 12,4 henholdsvis 22 vægtprocent.

Figur 1 viser SEM-tværsnittet (SEM = scanningselektronmikroskop) af en asymmetrisk membrantabletbelægning 25 med et tæt, uperforeret overfladelag forud for brug.

Membranen blev fremstillet ved fremgangsmåden ifølge eksempel 1 under anvendelse af en faseinversionsvådpro-ces og med celluloseacetat som membranmaterialet og formamid som det poredannende stof.

30

Figur 2 viser SEM-tværsnittet af en asymmetrisk membrantabletbelægning med et uperforeret, tæt overfladelag. Tabletmembranen blev fremstillet ved fremgangsmåden ifølge eksempel 2 under anvendelse af en 35 faseinversionsvådproces, hvorved den belagte tablet blev neddykket i et vandigt quench-bad.

11 DK 175178 B1

Figur 3 viser SEM af en uperforeret, asymmetrisk membran-belagt tablet fremstillet ved fremgangsmåden ifølge eksempel 3 under anvendelse af en faseinversion s tør proces .

5

Figur 4 viser afgivelseshastigheden af det blodtryksænkende middel, trimazosin, fra en tablet belagt med en asymmetrisk membran fremstillet som i eksempel 1 og en lignende tablet belagt med et tæt membran med et 10 hul boret i membranen.

Figur 5 viser den osmotiske afgivelseshastighed af det blodtryksænkende middel, trimazosin, fra en tablet belagt med en asymmetrisk membran fremstillet ved 15 proceduren i eksempel 1.

Figur 6 viser effekten af forskellige niveauer af det poredannende stof, formamid.- på afgivelseshastigheden fra en tablet belagt med en asymmetrisk membran 20 fremstillet ved proceduren ifølge eksempel 8.

Figur 7 viser er en afbildning, som viser ændringen i afgivelseshastigheder af det blodtryksænkende middel, doxazosin, som en funktion af ændringer i osmotisk 25 tryk i kernematrix fra en tablet belagt med en asymmetrisk membran.

Figurerne 8, 9, 10 og 11 er SEM, som viser effekten af stigende mængder af det poredannende stof, glycerol, 30 på størrelsen af huller og åbninger i den tætte membran af en tablet belagt med en asymmetrisk membran fremstillet som i eksempel 11.

Figur 12 viser SEM af et tæt overfladelag af en tablet 35 belagt med en asymmetrisk membran fremstillet ved en faseinversionsvådproces som beskrevet i eksempel 12, DK 175178 B1 12 hvor natriumacetat blev anvendt som et poredannende stof.

Figur 13 viser et SEM-tværsnit af en kapselvæg dannet 5 af en asymmetrisk membran fremstillet ved proceduren ifølge eksempel 15.

Figur 14 viser afgivelseshastigheden af doxazosin fra kapsler med en asymmetrisk membran i medier med 10 varierende osmotisk tryk.

Figur 15 viser SEM af den ydre overflade og tværsnittet af en kapsel fremstillet med en asymmetrisk membran, i hvilken glycerol blev anvendt som det poredannende 15 stof.

Figur 16 viser en SEM af overfladen og tværsnittet af en kugle dækket med en asymmetrisk membran og fremstillet ved den procedure, som er beskrevet i eksempel 20.

20

Figur 17 viser en SEM af overfladen og tværsnittet af en kugle, som er tredobbelt belagt med et asymmetrisk membranlag, fremstillet som i eksempel 21. Bemærk at kun ét tæt overfladelag er synlig.

25

Figur 18 viser afgivelseshastigheden af doxazosin fra kugler belagt med en asymmetrisk membran med fra 1 til 3 påføringer af en asymmetrisk membran.

30 Figur 19 viser afgivelseshastigheden af doxazosin fra kugler, som tre gange er belagt med et asymmetrisk membranlag, i opløsninger ved forskelligt osmotiske tryk.

35 Figur 20 viser en SEM af overfladen, med makroporer, af en kugle, der er omgivet af en asymmetrisk membran 13 DK 175178 B1 fremstillet ved en faseinversionstørproces som beskrevet i eksempel 23.

Figur 21 viser afgivelsen af trimazosin fra kugler dæk-5 ket med en asymmetrisk membran til vand og til en mag-nesiumsulfatopløsning. Membranen blev fremstillet ved en faseinversionsvådproces som beskrevet i eksempel 24.

10 Figur 22 viser en SEM af tværsnittet af en kapselvæg fremstillet af en asymmetrisk membran bestående af ethylcellulose og fremstillet i eksempel 27.

Figur 23 viser SEM af et tværsnit af en kapselvæg 15 fremstillet af en asymmetrisk celluloseacetatbutyrat-membran fremstillet i eksempel 28.

Figur 24 viser SEM af et tværsnit af en kapsel væg bestående af en asymmetrisk membran fremstillet af en 20 blanding af ethylcellulose og celluloseacetat (eksempel 29) .

Figur 25 viser SEM af et tværsnit af en kapselvæg bestående af en asymmetrisk membran fremstillet af en 25 blanding af celluloseacetatbutyrat og ethylcellulose (eksempel 30).

Figur 26 viser SEM af et tværsnit af en kapselvæg bestående af en asymmetrisk membran fremstillet af en 30 blanding af celluloseacetatbutyrat og celluloseacetat (eksempel 31).

Figur 27 viser SEM af et tværsnit af en asymmetrisk membrankapselvæg fremstillet af celluloseacetatpropio-35 nat ifølge eksempel 32.

DK 175178 B1 14

Figur 28 viser SEM af et tværsnit af en asymmetrisk membrankapselvæg fremstillet af nitrocellulose ved fremgangsmåden ifølge eksempel 33.

5 Figur 29 viser SEM af et tværsnit af en asymmetrisk membrankapselvæg fremstillet af celluloseacetatphthalat ifølge eksempel 34.

Figur 30 viser SEM af et tværsnit af en asymmetrisk 10 membrankapselvæg fremstillet af celluloseacetattrimel- litat fremstillet ved proceduren ifølge eksempel 35.

Figur 31 viser SEM af et tværsnit af en asymmetrisk membrankapselvæg fremstillet af polyvinylalkohol ved 15 fremgangsmåden ifølge eksempel 36.

Figur 32 viser SEM af et tværsnit af en asymmetrisk membrankapselvæg fremstillet af ethylenvinylalkohol i overensstemmelse med eksempel 37.

20

Figur 33 viser SEM af et tværsnit af en asymmetrisk membrankapselvæg fremstillet af polyurethan ved fremgangsmåden ifølge eksempel 38.

25 Figur 34 viser SEM af et tværsnit af en asymmetrisk membrankapselvæg fremstillet af polyvinylidenfluorid ved fremgangsmåden ifølge eksempel 39.

Figur 35 viser SEM af et tværsnit af en asymmetrisk 30 membrankapselvæg fremstillet af polysulfon i over ensstemmelse med eksempel 40.

Figur 36 viser SEM af tværsnittet af en asymmetrisk membrankapselvæg fremstillet af polymethylmethacrylat 35 ved fremgangsmåden ifølge med eksempel 41.

16 DK 175178 B1

Som tidligere anført består en asymmetrisk membran af to områder eller membranlag. Understrukturen er forholdsvis tyk og af en meget porøs natur. Denne understruktur bærer den anden del af membranen, en 5 meget tæt, tynd hud.

De materialer, de asymmetriske membraner ifølge den foreliggende opfindelse er fremstillet af, består af cellulosederivater. De består navnlig af celluloseeste-10 re og -ethere, nemlig de mono-, di- og triacylestere, hvor acylgruppen består af fra 2 til 4 carbonatomer, og lavere alkylethere af cellulose, hvor alkylgruppen indeholder fra 1 til 4 carbonatomer. Celluloseesterne kan også være blandede estere, såsom celluloseacetat-15 butyrat, eller en blanding af celluloseestere. De samme variationer kan findes i ethere af cellulose og omfatter blandinger af celluloseestere og cellulose-ethere. Andre cellulosederivater, som kan anvendes ved fremstilling af de asymmetriske membraner ifølge den 20 foreliggende opfindelse omfatter de materialer, der anvendes til membraner til omvendt osmose og omfatter cellulosenitrat, acetaldehyddimethylcellulose, cellulo-seacetatethylcarbamat, cellulosacetatphthalat, cellulo-seacetatmethylcarbamat, celluloseacetatsuccinat, cellu-25 loseacetatdimethaminoacetat, celluloseacetatethylcarbo- nat, celluloseacetatchloracetat, celluloseacetatethyl-oxalat, celluloseacetatmethylsulfonat, celluloseacetat-butylsulfonat, celluloseacetat-p-toluensulfonat, cellu-losecyanoacetater, celluloseacetattrimellitat og cellu-30 losemethacrylater.

Disse materialer kan fremstilles ved acylering af cellulose med det tilsvarende acylanhydrid eller acylhalogenid. Adskillige af de almindelige cellulose-35 estere kan fås kommercielt. Celluloseacetat 394-60, 398-10 og 400-25 med acetylindhold på 39,4, 39,8 17 DK 175178 B1 henholdsvis 40%, kan fås fra Eastman Chemical Co.,

Kingsport, Tenn.

Ud over cellulosederivater omfatter materialer, der 5 kan bruges til fremstilling af asymmetriske membraner, polysulfoner, polyamider, polyurethaner, polypropylen, ethylenvinylacetat, polyvinylchlorid, polyvinylalkohol, ethylenvinylalkohol, polyvinylidenfluorid, polymethyl-methacrylat såvel som mange andre.

10

Som nævnt har det nu vist sig, at tabletter og flerpar-tikler eller kugler kan belægges med en asymmetrisk membran, og kapselskaller kan fremstilles af en asymmetrisk membran til afgivelse af ét eller flere 15 aktive stoffer i et brugsmiljø over en tidsperiode.

Den fremgangsmåde, ved hvilken denne membran dannes, er en faseinversionsproces (R.E. Resting, "Synthetic Polymeric Membranes", Wiley-Interscience, 2. udgave, 20 1985). Ved denne fremgangsmåde bringes en polymeropløs ning til at gennemgå en faseseparation på en bestemt måde, hvilket resulterer i en struktureret, kontinuerlig, polymer fase. Ved fremstilling af membranen ifølge den foreliggende opfindelse kan fremgangsmåden 25 være en vådproces eller en tørproces. Ved vådprocessen opløses polymeren i et opløsningsmiddelsystem omfattende et eller flere opløsningsmidler. En film af denne opløsning lægges på en afgivelsesindretning, navnlig en tablet, en kugle eller en kapsel, og efter 30 en eventuel lufttørringsperiode neddykkes den belagte indretning i et quench-bad bestående af et opløsningsmiddel, i hvilket polymeren ikke er opløselig, men i hvilket det oprindelige polymeropløsningsmiddelsystem er opløseligt. Quench-badet ekstraherer opløsningsmid-35 let eller opløsningsmidlerne fra filmen af den belagte polymeropløsning, hvilket resulterer i en præcipitering 18 DK 175178 B1 af polymeren i form af en struktureret membran på indretningen. Ved vådprocessen kan adskillige bade anvendes, hvor polymeren præcipiteres i det første bad efterfulgt af andre bade for at lette tørring af 5 membranen.

Ved vådprocessen kan der også anvendes et poredannende stof eller poredannende stoffer for at forøge den porøse natur af membranens understruktur. Disse poredan-10 nende stoffer er almindeligvis dårlige opløsningsmidler for polymeren og opløses sædvanligvis i quench-badet på det tidspunkt, hvor polymeren præcipiteres.

Ved tørprocessen tilvejebringes også en asymmetrisk 15 membran, og der anvendes et opløsningsmiddelsystem for polymeren samt et poredannende stof, som ikke er et opløsningsmiddel for polymeren. Som ved vådprocessen belægges indretningen med en opløsning af polymer og det poredannende stof; men ved tørprocessen får opløs-20 ningsmidlet lov til at fordampe fuldstændigt. Den vellykkede dannelse af en asymmetrisk membran med tørprocessen kræver, at opløsningsmidlet eller opløsningsmidlerne fordamper hurtigere end det poredannende stof.

Endvidere må det· poredannende stof ikke være et 25 opløsningsmiddel for polymeren.

Som ovenfor nævnt anvendes poredannende stoffer for at styre porøsiteten af den asymmetriske membrans understruktur. Porekanalerne i understrukturen i polymeren 30 kan strække igennem den tætte hud, hvilket resulterer i makroporer eller en serie huller i den ydre hud af indretningen. Ved således at forøge det poredannende stof er det muligt at gå fra en indretning med en porøs understruktur og en uperforeret hud til en med 35 en meget perforeret hud (figurerne 8, 9, 10 og Ileksempel 11) .

19 DK 175178 B1

Poredannende stoffer ved vådprocessen omfatter formamid, eddikesyre, glycerol, en alkanol med fra 1 til 4 carbonatomer, 10% vandig hydrogenperoxid og poly-vinylpyrrolidon eller kombinationer deraf. Natriumace-5 tat eller andre uorganiske salte kan anvendes som poredannende midler, eftersom de ikke opløses i polymeropløsningsmidlerne og opløses fra den udfældede polymer, når quench-badet er et vandigt quench-bad, hvilket efterlader makroporer i den tætte membran 10 eller hud. Egnede poredannende stoffer til tørprocessen omfatter glycerol, vand, alkanoler, olier, overfladeaktive midler, glycoler eller kombinationer deraf.

Hurtige fald i tryk under præcipiteringen af polymeren kan også resultere i en forøget makropore-dannelse, 15 når tørprocessen anvendes. For eksempel kan sprøjtetørring af kugler belagt med en polymeropløsning under tryk i et kammer ved et lavere tryk resultere i dannelse af makroporer (figur 20 - eksempel 23). Når indretningen ifølge opfindelsen er beregnet til human 20 brug eller veterinær brug, bør det poredannende middel være farmaceutisk acceptabelt. Det skal bemærkes, at med nogle polymerbelægningsmaterialer kræves kun lidt eller ingen poredannende stoffer for at tilvejebringe den ønskede asymmetriske membran.

25

Asymmetriske membranbelægninger med makroporer gennem den ydre hud (perforerede membranbelægninger) kan også fremstilles ved at justere quench-bad-betingelserne.

Forøgelse af temperaturen i quench-badet til tempera-30 turer nær kogepunktet for opløsningsmidlet anvendt i polymerbelægningsopløsningen fremkalder hurtig fordampning af opløsningsmidlet og makropore-dannelse ved præcipitering af polymeren i quench-badet. Andre ikke-opløsningsmidler, såsom ethanol, kan tilsættes til 35 quench-badet for at fremkalde makroporer i membranbelægningerne. Der kan således fremstilles enten 20 DK 175178 B1 perforerede eller uperforerede membraner afhængigt af quench-bad-temperaturen og sammensætningen.

Asymmetriske membranbelægninger, som har makroporer 5 gennem den ydre hud, kan også fremstilles ved at fremstille membranbelægninger under anvendelse af to eller flere ikke-kompatible polymerer. Mængden af makroporer gennem overfladen kan styres af de relative koncentrationer af de ikke-kompatible polymerer.

10 Således kan strukturen af den ydre overflade af membranbelægningerne enten være perforeret eller uperforeret afhængigt af de anvendte polymerer og deres koncentrationer i belægningsopløsningen (figur 24 - eksempel 29).

15

Makroporer kan også udvikles in situ ved sprængning af den tætte hud direkte over en kanal i understrukturen.

Således bliver en uperforeret membran perforeret under brug.

20

De aktive stoffer og excipienser afgives fra indretningen ifølge den foreliggende opfindelse enten ved diffusion eller osmotisk pumpning eller en kombination af begge (figur 5 - eksempel 6). Afgivelse ved dif- 25 fusion er et passivt fænomen, hvor det aktive stof bevæger sig fra et område med høj koncentration (det indre af indretningen) til et område med lavere koncentration (uden for indretningen). Afgivelse ved osmotisk pumpning gør brug af forskellige osmotisk 30 effektive forbindelser i kernen i indretningen. Disse osmotisk effektive forbindelser er den drivende kraft i indretningen og tilvejebringer et højere osmotisk tryk inden i indretningen end trykket i de ydre omgivelser, hvilket i det tilfælde et medicinsk middel 35 indgives oralt i et menneske ville være vandigt.

Sådanne osmotisk effektive stoffer omfatter sukkerfor- 21 DK 175178 B1 bindeiser, såsom sucrose, lactose, fructose, mannitol og lignende, vandopløselige salte, såsom natriumchlo-rid, natriumcarbonat, kaliumchlorid, calciumchlorid og natriumsulfat, vandopløselige syrer, alkoholer, over-5 fladeaktive midler og lignende. Når indretningen ifølge opfindelsen er beregnet til human brug eller veterinær brug, bør de osmotisk forøgende midler være farmaceutisk acceptable.

10 Andre excipienser i indretningen ifølge den foreliggende opfindelse omfatter sådanne vandopløselige bindematerialer som polyethylenglycol, gelatine, agar, carboxycellulose, ethylmethylcellulose, polyvinylalko-hol, vandopløselig stivelse, polyvinylpyrrolidon og 15 lignende, vanduopløselige bindematerialer omfatter celluloseacetat, polyurethan, epoxider og lignende.

Excipienser kan omfatte smørende midler, såsom magne-siumstearat, natriumlaurylsulfat og talkum, såvel som organiske syrer og uorganiske og organiske baser for 20 at hjælpe med til at opløse de aktive stoffer, når de afgives.

Brugsmiljøet kan variere meget og omfatter menneskers og dyrs kroppe, jord, planteoverflader, luft, vandigt 25 medium og levnedsmidler og drikkevarer.

Hvad angår de aktive stoffer kan de variere meget af natur; de kan være lægemidler, næringsmidler, plantevækstregulerende midler, gødningsmidler, biocider, 30 insekticider, pesticider, pheromoner, germicider og sådanne almindelige ting som rumdesodoriserende midler, svømmebassinchlorerende midler, smagsgivende midler, vellugtende midler og insektfordrivende midler.

35 22 DK 175178 B1 Når det aktive stof er et lægemiddel, kan det være et blodtryksænkende middel, et angstdæmpende middel, en bronchodilator, et hypoglykæmisk middel, et hostemiddel eller et middel mod forkølelse, en antihistamin, et 5 middel mod snue, et neoplastisk middel, et middel mod mavesår, et anti-inflammatorisk middel, en hypnotisk middel, et sovemiddel, et beroligende middel, et bedøvende middel, et muskelafslappende middel, et krampedæmpende middel, et antidepressivt middel, et 10 antibioticum, et smertestillende middel, et virusbekæm-pende middel mv. Endvidere kan sådanne lægemidler være i form af en opløsning, en dispersion, en pasta, en creme, som partikler, granula, emulsion, suspension eller pulver.

15

Formen af indretningen ifølge den foreliggende opfindelse kan også variere meget. Den kan være i form af en tablet, kapsel eller kugle, der kan anvendes til indgivelse af et lægemiddel i et menneske, eller i 20 tilfældet med en kapsel kan den være tilstrækkelig stor til at kunne anvendes som en bolus ved indgivelse af medicinske midler i drøvtyggere. Endvidere kan tabletten have en tilstrækkelig størrelse til at kunne anvendes til at chlorere svømmebassinvand over en 25 forlænget tidsperiode eller til at afgive store mængder af andre aktive stoffer.

Til opsummering af naturen af membranen i de foreliggende indretninger og fremgangsmåderne til afgivelse 30 af aktive stoffer fra kernen i disse indretninger kan membranen være permeabel, hvilket betyder, at både opløsningsmiddel og aktivt materiale kan passere gennem membranen, og uperforeret, hvilket betyder, at der ikke er nogen synlige makroporer i det tætte, 35 tynde overfladelag. Hvis membranoverfladelaget er tilstrækkeligt stærk, eller det osmotiske kernetryk er 23 DK 175178 B1 tilstrækkeligt lavt, kan afgivelsen fra denne indretning stort set ske ved diffusion (udtrykket "stort set” betyder, at det meste, dvs. over 50% af afgivelsen sker ved denne afgivelsesmekanisme). Hvis den tynde 5 membranoverflade danner makroporer in situ, ville indretningen fortsætte med at afgive ved diffusion.

Hvis kernen i indretningen indeholder osmotisk effektive forbindelser eller stoffer, kunne det osmotiske tryk sprænge membranoverfladen over kanalerne i 10 understrukturen og afgivelsen vil stort set ske ved osmotisk pumpning.

Membranen kan også være permeabel og perforeret.

Afgivelsen eller frigørelsen uden osmotiske stoffer 15 vil i alt væsentligt ske ved diffusion, medmindre det aktive stof i sig selv er osmotisk aktivt. Med osmotisk forøgende stoffer i kernen i indretningen kan afgivelsen stort set ske ved osmotisk pumpning- 20 Membranen kan også være semi-permeabel, hvilket betyder, at kun opløsningsmidlet kan passere gennem membranen, og uperforeret. Hvis trykket inden i kernen i indretningen er tilstrækkeligt højt, kan der udvikles makroporer in situ som nævnt tidligere, og afgivelsen 25 vil stort set ske ved osmotisk pumpning.

Afgivelseshastigheden af de aktive stoffer fra indretningerne ifølge den foreliggende opfindelse kan styres af afgivelsesmekanismen, membranpermeabiliteten, 30 naturen af excipienserne, størrelsen af indretningen og størrelsen og antallet af makroporer i membranoverfladen. Afgivelse ved osmotisk pumpning frigør generelt de aktive stoffer hurtigere end ved diffusion, hvis alle andre faktorer er de samme. Excipienser, som 35 hjælper med til at opløse det aktive stof, fremmer afgivelsen fra indretningen. Store og talrige ma- 24 DK 175178 B1 kroporer hjælper også med til en hurtig afgivelse ved diffusion af de aktive stoffer. En anden faktor, som kan influere på afgivelseshastigheden, er membranens tykkelse og antallet af membranbelægninger på indret-5 ningen. I tilfældet med kugler vil anvendelsen af flere membranbelægninger nedsætte afgivelsen af de aktive stoffer (figur 18 - eksempel 21). Tilstedeværelsen af et eller flere blødgøringsmidler i det materiale, som anvendes til at fremstille den asymmetriske 10 membran, kan påvirke membranens permeabilitet og dermed afgivelseshastigheden af det aktive stof.

Generelt vil hydrofile blødgøringsmidler, såsom glycerol, forøge permeabiliteten og afgivelseshastigheden, medens hydrofobe blødgøringsmidler, såsom 15 triethylcitrat, vil nedsætte permeabiliteten og afgivelseshastigheden (figur 44 - eksempel 52).

En fremgangsmåde til fremstilling af en tabletindret— ning omgivet af en asymmetrisk membran, hvor faseinver-20 sionen er en vådproces, omfatter, at en standardtablet, som indeholder de hensigtsmæssige aktive stoffer og ønskede inerte excipienser i en opløsning, der består af fra ca. 10 til 20 vægtprocent af et cellulosederivat eller et andet polymert materiale og eventuelt fra 0 25 til 35 vægtprocent af en eller flere poredannende stoffer i et opløsningsmiddel bestående af ethylacetat, methylethylketon, dimethylformamid, acetone, dioxan eller kombinationer deraf, dryppebelægges. De poredannende stoffer skal, hvis de anvendes, opfylde de jq tidligere diskuterede kriterier. Den belagte tablet neddykkes derefter i et vandigt quench-bad, fjernes, og tabletten tørres. Alternativt kan tabletten efter at være blevet fjernet fra det vandige quench-bad befries for vand ved at anvende en efterfølgende neddykning i et vandopløseligt opløsningsmiddel, der ikke opløser polymeren, såsom isopropanol. Tabletten 25 DK 175178 B1 kan tørres på dette tidspunkt, eller den kan anbringes i et bad af et endnu mere flygtigt opløsningsmiddel end isopropanol, såsom hexan, pentan eller cyclohexan.

Disse bade, som anvendes efter vandbadet, må ikke 5 opløse polymeren. Formålet med badene efter det vandige quench-bad er at lette tørringen, medens membranstrukturen bevares.

Fremgangsmåden til fremstilling af en tabletindretning 10 omgivet af en asymmetrisk membran, hvor faseinversionen er en tørproces, omfatter, at standardtabletten dryppebelægges med en opløsning bestående af fra 10 til 20 vægtprocent cellulosederivat eller et andet polymermateriale og fra 20 til 40 vægtprocent af et eller 15 flere poredannende stoffer i et opløsningsmiddel udvalgt blandt acetone, methylchlorid eller dioxan. dyppebelægges. Den belagte tablet fjernes derefter og tørres.

20 Som tidligere angivet kan kugler have flere lag af asymmetriske membraner. Dette kræver en gentagelse af en af de ovenfor nævnte processer.

Fremstillingen af kapselskaller fremstillet af en 25 asymmetrisk membran omfatter, at en kapselform dyppes i en opløsning af fra 10 til 20 vægtprocent af et cellulosederivat eller et andet polymermateriale og eventuelt fra 0 til 40 vægtprocent af et eller flere poredannende stoffer i et opløsningsmiddel, såsom 30 acetone eller dioxan. De belagte kapselformer neddykkes derefter i et vandigt quench-bad (faseinversion - vådproces) og tørres, eller de kan tørres i luft uden neddykning i et vandigt quench-bad. Alternativt kan de belagte kapselformer ligesom tabletterne gennemgå en 35 serie af bade som tidligere beskrevet.

26 DK 175178 B1

De tørrede kapsler fjernes fra formerne, fyldes med det ønskede kernemateriale og en kapseltop sættes på den fyldte bund og forsegles på passende måde, såsom at påføre overlappende tape omkring samlingen af 5 kapslens top og bund.

Som tidligere nævnt er kapsler, hvor enten toppen eller bunden er fremstillet af en asymmetrisk membran og den resterende del af et impermeabelt eller semi-10 permeabelt materiale også omfattet af den foreliggende opfindelse.

Fremstillingen af kugler eller flerpartikler omgivet af en asymmetrisk membran kan udføres med en faseinver-15 sionstørproces eller -vådproces. Ved tørprocessen sprøjtetørres en opslæmning af aktive stoffer og inerte excipienser i form af kugler i en opløsning bestående af fra 10 til 20 vægtprocent af et cellulosederivat eller et andet polymert materiale og fra 20 20 til 40 vægtprocent af et poredannende stof i acetone, dioxan eller methylenchlorid ind i et rum eller kammer, der holdes ved fra ca. 25 til 90°C. Separationen af de tørrede, belagte kugler fra polymerflager kan opnås ved sigtning eller ved at anvende 25 traditionelle cycloner.

Sprøjtetørringen kan udføres med en traditionel drejeskive (eng.: spinning disc) eller ved at sprøjte en opslæming af belagte kugler fra en traditionel dyse 30 ind i et rum eller kammer. Dannelsen af makroporer i kuglerne belagt med den asymmetriske membran forøges ved at dysesprøjtetørringen sker ved et tryk, som er fra 69 til 690 kPa større end trykket i kammeret eller rummet.

35 27 DK 175178 B1

Kugler belagt med en asymmetrisk membran kan også fremstilles ved faseinversionsvådprocessen, som omfatter, at kugler belagt med en opløsning af fra 10 til 20 vægtprocent af et cellulosederivat eller et 5 andet polymert materiale og eventuelt fra 0 til 40 vægtprocent af et eller flere poredannende stoffer i acetone eller dioxan neddykkes i et vandigt quench-bad, hvorefter kuglerne fjernes og tørres.

10 De belagte kugler ifølge den foreliggende opfindelse kan yderligere indpakkes som et afgivelsessystem. For eksempel kan de med en asymmetrisk membran belagte kugler anbringes i traditionelle gelatinekapsler eller i en kapsel bestående af en asymmetrisk membran, hvis 15 de anvendes inden for human medicin eller veterinær medicin.

Det har også vist sig, at indretningerne ifølge den foreliggende opfindelse kan fremstilles med flere 20 asymmetriske membraner (figur 43 - eksempel 49) ved tørprocessen, som omfatter, at kugler, kapsler eller tabletter belægges i et fluidiseret leje i et belægningssystem af Wurster-typen. De indretninger, som skal belægges, kan være kugler, tabletter eller fyldte 25 kapsler fremstillet med de passende aktive stoffer som tidligere angivet. I tilfældet med kapsler kan skallen være fremstillet af en asymmetrisk membran eller være en traditionel skal, såsom en gelatineskal. De indretninger, som skal belægges, cirkuleres i det fluidise-30 rede leje i belægningssystemet nævnt ovenfor, indtil det ønskede antal multiple belægninger af asymmetrisk membran er blevet påført. Luftstrømshastigheden, lufttemperaturen og dysehastigheden af belægningssprøjtestrømmen er indlysende parametre, som kan styre 35 det tidsrum, som er nødvendigt for at påføre det ønskede antal asymmetriske membranbelægninger.

28 DK 175178 B1

Ud over at anvende et belægningssystein i et fluidiseret leje til fremstilling af kugler, kapsler og tabletter med flere asymmetriske membraner, kan der også anvendes en traditionel sprøjtebelægningsmetode med en roterende 5 pandebelægger.

De efterfølgende eksempler illustrerer opfindelsen, men skal ikke tages som en begrænsning af denne.

10 EKSEMPEL 1

Dannelse af en asymmetrisk tabletmembranbelæqninq-vådproces 15 Der blev fremstillet en belægningsopløsning af 15 vægtprocent celluloseacetat 398-10 (Eastman Chemical Products, Inc.) og 14 vægtprocent formamid opløst i acetone, og opløsningen blev opbevaret i en forseglet beholder ved stuetemperatur indtil brug.

20

Trimazosin-tabletter fremstillet ved standardmetoder med direkte sammenpresning og bestående af 40 vægtprocent trimazosin, 58 vægtprocent Avicel PH102 (FMC Corp.) og 2 vægtprocent magnesiumstearat (total vægt 25 280 mg) blev dyppebelagt ved at neddykke dem i belæg ningsopløsningen og langsomt trække dem op (ca. 3 sekunder til at trække en tablet fuldstændig op). Tabletterne blev derefter lufttørret ved stuetemperatur i 5 sekunder og blev derefter neddykket i et vand-quench-30 bad i 3 minutter. Umiddelbart efter at tabletterne var taget op af vand-quench-badet, blev de neddykket i et isopropylalkoholbad til udskiftning af opløsningsmiddel i 3 minutter og derefter i et hexan-bad til udskiftning af opløsningsmiddel, også i 3 minutter. Tabletterne 35 fik derefter lov til at tørre fuldstændigt i luften i mindst 12 timer ved stuetemperatur.

DK 175178 B1 29

De belægninger, som blev fremstillet ved den ovenfor beskrevne metode, havde et asymmetrisk udseende, som vist i figur 1. Belægningen bestod af et porøst lag ind imod tabletten og strækkende sig gennem næsten 5 hele belægningens tykkelse; på den ydre overflade blev der dannet et tæt overfladelag, som var uperforeret forud for brug. Den samlede tykkelse af membranbelægningen var ca. 200 pm, og tykkelsen af det tætte, ydre membranoverfladelag var mindre end 1 pm.

10 EKSEMPEL 2

Dannelse af en asymmetrisk tabletmembranbelægning-vådproces 15

Der blev fremstillet en belægningsopløsning af 15 vægtprocent celluloseacetat 398-10 (Eastman Chemical Products, Inc. ) og 14 vægtprocent formamid opløst i acetone, og opløsningen blev opbevaret i en forseglet 20 beholder ved stuetemperatur indtil brug.

Trimazosin-tabletter blev dyppebelagt og quench-be~ handlet i et vandbad som beskrevet i eksempel 1. Tabletterne fik derefter lov til at tørre fuldstændigt i 25 luften ved stuetemperatur i mindst 12 timer.

De belægninger, som blev fremstillet på denne måde, havde et asymmetrisk udseende, som vist i figur 2. Belægningen bestod af et porøst lag ind imod tabletten 30 og strækkende sig gennem næsten hele belægningens tykkelse; på den ydre overflade blev der dannet et tæt membranoverfladelag, som var uperforeret før brug. Den samlede tykkelse af membranbelægningerne var ca. 200 pm, og tykkelsen af det tætte, ydre membranoverfladelag 35 var mindre end 1 pm.

30 DK 175178 B1 EKSEMPEL 3

Dannelse af en asymmetrisk tabletmembranbelægning-tørproces 5

Der blev fremstillet en belægningsopløsning af 15 vægtprocent celluloseacetat 398-10 (Eastman Chemical Products, Inc.)r 1,9 vægtprocent glycerol, 2,7 vægtprocent vand, 11,7 vægtprocent butanol og 21,7 vægtprocent 10 ethanol opløst i acetone, og opløsningen blev opbevaret i en lukket beholder ved stuetemperatur indtil brug.

Trimazosin-tabletter dyppebelagt som beskrevet i eksempel 1. Belægningerne blev derefter tørret fuld-15 stændigt ved stuetemperatur i rolig luft. Et tværsnit af disse belægninger er vist i figur 3. Som beskrevet i eksemplerne 1 og 2 består membranbelægningen mest af et porøst underlag med en tynd. tæt ydre membranover-flade. Den samlede tykkelse af membranen var ca. 125 20 pm, og tykkelsen af det ydre membranoverfladelag var ca. 1 μπ\. Den ydre membranoverflade var uperforeret før brug.

EKSEMPEL 4 25

Osmotisk afgivelse fra tabletter belagt med en asymmetrisk membranbelæqninq og en tæt membranbelægninq

Individuelle trimazosin-tabletter med en vægt på 265 30 mg og indeholdende 64 vægtprocent trimazosin, 21 vægtprocent microkrystallinsk cellulose, 13 vægtprocent stivelse og 5 vægtprocent smøremiddel, blev belagt med en asymmetrisk celluloseacetat-membranbelægning i lighed med den belægning, som er beskrevet i eksempel 35 1, og med en tæt celluloseacetat-membranbelægning.

DK 175178 B1 31

Belægningsopløsningen til den asymmetriske membran blev fremstillet af 15 vægtprocent celluloseacetat 398-10 (Eastman Chemical Products, Inc.), 27 vægtprocent formamid opløst i acetone ved stuetemperatur.

5 Efter dyppebelægning blev tabletterne lufttørret i 30 sekunder, før de blev neddykket i et vand-quench-bad i 3 minutter. Som i eksempel 1 blev tabletterne derefter neddykket i et isopropylalkohol-bad til udskiftning af opløsningsmiddel i 3 minutter, efterfulgt af neddykning 10 i et hexan-bad til udskiftning af opløsningsmiddel i 3 minutter, før de fik lov til at tørre fuldstændigt ved stuetemperatur. Gennemsnitsvægten af disse belægninger var 13,3 + 2,5 mg. Baseret på målinger af belægninger fremstillet tidligere på nøjagtigt den samme måde var 15 den samlede tykkelse af belægningen på disse tabletter antagelig ca. 250 pm. Der blev mekanisk boret et hul med en diameter på 340 pm gennem den asymmetriske membranbelægning, hvilket hul fungerede som en lægemid-delafgiveIsesåbning.

20

Belægningsopløsningen for de tætte membranbelægninger blev fremstillet af 15 vægtprocent celluloseacetat 398-10 opløst i acetone ved stuetemperatur. Tabletterne blev dyppebelagt, fik derefter lov til at lufttørre, 25 før de blev dyppebelagt en anden gang for at forøge belægningens tykkelse. Gennemsnitsvægten af disse belægninger var 25,0 + 2,2 mg - næsten det dobbelte af belægningsvægten af de asymmetriske membranbelægninger.

Tykkelsen af disse tætte belægninger, ca. 100 pm 30 (mindre end halvdelen af tykkelsen af den asymmetriske membranbelægning), blev beregnet ud fra den gennemsnitlige belægningsvægt, det målte overfladeareal og den angivne densitet for celluloseacetat 398-10. De tætte membranbelægninger havde ca. to gange så meget cellu-35 loseacetat i belægningerne og var meget tyndere end de asymmetriske membranbelægninger. Fordi de tætte 32 DK 175178 B1 membraner var forholdsvis tynde, blev der brugt mere belægningsmateriale til frembringelse af en holdbar belægning. Der blev mekanisk boret et hul med en diameter på 340 μπι gennem den tætte belægning, hvilket 5 hul fungerer som en lægemiddel afgivelsesåbning.

Der blev udført undersøgelser af afgivelseshastighed ved at anbringe tabletterne med den asymmetriske belægning og den tætte membranbelægning i vand ved 10 37°C. Afgivelsesprofilerne for begge typer belagte tabletter er vist i figur 4. Begge typer belagte tabletter udviste konstante ligevægtsafgivelses hastigheder som forventet for systemer med osmotisk afgivelse. Ligevægtsafgivelseshastigheden fra de 15 tabletter, som var belagt med de asymmetriske membranbelægninger, var ca. 65 gange højere end hastighederne for tabletter belagt med de tætte membraner. Dette viser en højere vandpermeabriitet gennem asyiume ci. xsKe membranbelægninger og efterfølgende højere afgivelses-20 hastigheder sammenlignet med tætte belægninger fremstillet ud fra det samme materiale. De højere afgivelseshastigheder, som er mulige med de asymmetriske belægninger, er fordelagtige, når man ønsker højere lægemiddelafgivelseshastigheder.

25 EKSEMPEL 5

Tabletter til osmotisk afgivelse med en asymmetrisk membranbelægning - med eller uden et hul boret gennem 30 belægningen

Trimazosin-tabletter indeholdende 40 vægtprocent trimazosin, 58 vægtprocent Avicel PH102 {FMC Corp.) og 2 vægtprocent magnesiumstearat med en total vægt på 35 350 mg blev belagt med asymmetriske celluloseacetat- membranbelægninger på samme måde som beskrevet i DK 175178 B1 33 eksempel 1. Der blev mekanisk boret et hul med en diameter på 340 pro gennem belægningen på nogle af disse tabletter- Den ydre overflade af belægningerne var kontinuerlige med undtagelse af de borede huller.

5

Disse tabletter blev undersøgt for afgivelseshastighed i vand ved 37°C. Resultaterne for afgivelseshastighed var stort set de samme for tabletter med og uden et hul boret igennem belægningerne- Den gennemsnitlige 10 afgivelseshastighed fra tabletterne med et hul boret gennem belægningerne var 4,4 + 0,1 mg/time sammenlignet med 4,7 + 0,4 mg fra tabletter uden et hul boret gen nem de asymmetriske membranbelægninger. Tidsforsinkelsen før afgivelse af lægemidlet begyndte var mindre 15 end 1 time for alle tabletterne. Tabletterne med et hul boret gennem belægningen havde kun en halvt så lang tidsforsinkelse end observeret for tabletterne uden et hul boret igennem belægningen. Disse resultater indicerer, at lægemidlet blev pumpet ud gennem porerne 20 i den asymmetriske membranbelægning, og at lægmiddel-afgivelsesåbninger ikke behøver at blive inkorporeret i asymmetriske belægninger i et separat procestrin, som det er påkrævet ved kommercielt tilgængelige tabletter til osmotisk afgivelse, som udnytter tætte 25 belægninger.

EKSEMPEL 6

Osmotisk afgivelse fra tabletter belagt med en asvm-30 metrisk membran

Tabletter indeholdende 40 vægtprocent trimazosin, 58 vægtprocent Avicel PH102 og 2 vægtprocent magnesiumste-arat (total vægt 350 mg) blev belagt med en asymmetrisk 35 celluloseacetatmembranbelægnlng som beskrevet i eksempel 1.

34 DK 175178 B1

Afgivelseshastigheder blev bestemt fra disse belagte tabletter neddykket i en 2,4 vægtprocent magnesiumsul-fat-opløsning og vand. Det osmotiske tryk af magnesium-sulfatopløsningen var ca. 6 atm, medens det osmotiske 5 tryk af en mættet opløsning af trimazosin og de andre tabletexcipienser var ca. 3 atm. Der var således ingen osmotisk drivende kraft for trimazosin-afgivelse fra disse tabletter i magnesiumsulfat-opløsningen. Opløseligheden af trimazosin i magnesiumsulfat-opløsningen er 10 den samme som trimazosins opløselighed i vand, så en hvilken som helst forskel i afgivelseshastigheder fra tabletter anbragt i magnesiumsulfat-opløsning og vand kan ikke tilskrives forskellige koncentrationsgradienter over membranen. I begyndelsen blev tabletterne 15 anbragt i en omrørt opløsning af 2,4 vægtprocent magnesiumsulfat ved 37°C. Efter ca. 3,5 timer blev tabletterne fjernet fra magnesiumsulfat-opløsningen og anbragt i vand (som havde et osmotisk tryk på 0 atm) i ca. 3 timer og blev derefter ført tilbage i en frisk 20 2,4 vægtprocent magnesiumsulfat-opløsning. Trimazosin- afgivelseshastigheder i de to opløsninger varierede med ca. en størrelsesorden som vist i figur 1. Som forventet var afgivelseshastigheden meget lav i magnesiumsulfat-opløsningen, eftersom trimazosin kun 25 kunne afgives til magnesiumsulfat-opløsningen ved diffusion; afgivelseshastigheden var meget højere i vand på grund af osmotisk pumpning af trimazosin fra tabletten. Så snart den osmotisk drivende kraft blev fjernet (tabletterne blev igen anbragt i en magnesium-30 sulfat-opløsning), faldt afgivelseshastigheden, hvilket på overbevisende måde viser den osmotiske afgivelse fra disse belagte tabletter. Hvis afgivelseshastighederne var blevet styret af diffusion, ville afgivelseshastighederne i vand og i magnesiumsulfat—opløsnin-35 gen have været den samme.

DK 175178 B1 35 EKSEMPEL 7

Osmotisk afgivelse fra tabletter belagt med en asymmetrisk membran 5

Doxazosin-tabletter indeholdende 0,5 vægtprocent doxazosin, 10 vægtprocent adipinsyre, 10 vægtprocent PEG 3350 og 79,5 vægtprocent lactose (total vægt på 500 mg) blev belagt med asymmetriske membranbelægninger 10 og overført i omrørt og "ikke-omrørt" gastrisk puffer samt "ikke-omrørt” intestinal puffer (begge "ikke-omrørte" opløsninger blev omrørt i 20 sekunder hver time, før prøven blev taget).

15 De asymmetriske belægninger blev påført på en lignende måde som beskrevet i eksempel 2. Belægningsopløsningen bestod af 15 vægtprocent celluloseacetat 398-10 (Eastman Chemical Products, Inc.) og 33 vægtprocent ethanol opløst i acetone ved stuetemperatur. Tablet-20 terne blev dyppebelagt, blev lufttørret i 5 sekunder, blev derefter neddykket i et vand-quench-bad i 4 minutter og fik endelig lov til at tørre fuldstændigt ved stuetemperatur. Alle opløsninger var ved stuetemperatur og hele belægningsprocessen blev udført ved 25 stuetemperatur.

Der blev udført undersøgelser af afgivelseshastighed i gastrisk puffer og intestinal puffer ved 37°C. En undersøgelse af afgivelseshastighed blev udført ved 30 omrøring (ca. 150 omrøringer pr. minut) i gastrisk puffer, og to andre undersøgelser af afgivelseshastighed blev udført i næsten uomrørte gastriske og intestinale puffere. De "uomrørte" opløsninger blev ikke omrørt under undersøgelsen af afgivelsesha-35 stigheden undtagen i 20 sekunder pr. time forud for prøvetagning. Den gastriske puffer indeholdt natrium- 36 DK 175178 B1 chlorid, saltsyre og natriumhydroxid og havde en pH-værdi på 1,5 og et osmotisk tryk på 7 atm· Den inte-stinale puffer indeholdt monobasisk kaliumphosphat og natriumhydroxid og havde en pH-værdi på 7,5 og et 5 osmotisk tryk på 7 atm. Doxazosin-opløselighed i den gastriske puffer var ca. 250 ppm, og i den intestinale puffer mindre end 10 ppm. Afgivelseshastigheden fra tabletter anbragt i omrørt (ca. 150 omrøringer pr. minut) gastrisk puffer var 0,17 + 0,01 mg/time.

10 Afgivelseshastigheden fra tabletter anbragt i den "uomrørte", gastriske puffer var 0,17 + 0,02 mg/time, og afgivelseshastigheden fra tabletter anbragt i den "uomrørte", intestinale puffer var 0,17 + 0,01 mg/time.

Der var praktisk talt ingen tidsforsinkelse før 15 lægemiddelafgivelse fra nogen af tabletterne, og alle udviste konstante afgivelsehastigheder under undersøgelsens varighed {8 timer). Afgivelse fra osmotiske indretninger antages teoretisk at være uafhængige af lægemidlets opløselighed i modtageropløsningen og af 20 omrøringshastigheden, så længe der ikke opbygges grænselag uden for den osmotiske indretning. De samme afgivelseshastigheder fra disse doxazosin-tabletter anbragt i forskellige modtageropløsninger viste osmotisk afgivelse under anvendelse af asymmetriske 25 membranbelægninger.

EKSEMPEL 8 Påvisning af variationer af permeabiliteten af asvm-30 metriske membraner på belagte tabletter

Trimazosin-tabletter indeholdende 40 vægtprocent trimazosin, 58 vægtprocent Avicel PH102 (FMC Corp.) og 2 vægtprocent magnesiumstearat med en total vægt på 35 350 mg blev dyppebelagt og quench-behandlet i et vand- quench-bad, blev derefter anbragt i bade til udskift- DK 175178 B1 37 ning af opløsningsmiddel som beskrevet i eksempel 1. Belægningsopløsningerne bestod af 15 vægtprocent celluloseacetat 398-10 {Eastman Chemical Products,

Inc. ) og fra 7 til 35 vægtprocent formamid opløst i 5 acetone. De asymmetriske membranbelægninger fremstillet med disse opløsninger var fra 150 pm til 250 pm tykke.

Tykkelsen af membranbelægningerne var proportional med mængden af formamid i belægningsopløsningen.

10 Der blev udført undersøgelser af afgivelsehastighed, hvor de relative permeabiliteter af belægningerne fremstillet med belægningsopløsninger med forskellige formamid-indhold blev sammenlignet. De belagte tabletter blev anbragt i vand ved 37°C. Ligevægtsafgivel-15 seshastigheder med hensyn til formamid-indhold i belægningsopløsningen er vist i figur 6. Afgivelseshastighederne steg med stigende formamid-indhold op til et maksimum ved en formamidkoncentration på ca. 20 vægtprocent. Ved højere formamid-koncentrationer er 20 afgivelsehastighederne lavere og mindre overensstem mende fra tablet til tablet. Det punkt på kurven, som svarer til 27 vægtprocent formamid, var faktisk fra trimazosin-tabletter på 280 mg og blev normaliseret med hensyn til overfladeareal af tabletterne på 350 25 mg. De stigende afgivelseshastigheder indicerer, at membranbelægningerne bliver mere og mere permeable over for vand med stigende mængder af formamid, og følgelig opnås højere afgivelseshastigheder. Membranbelægninger med formamid-koncentrationer på over 20 30 vægtprocent er tydeligt mindre permeable end nogle af belægningerne fremstillet ud fra belægningsopløsninger indeholdende mindre formamid. Dette fænomen er blevet omtalt i litteraturen, som beskriver membraner til omvendt osmose. Muligheden for at variere membranper-35 meabiliteten og dermed afgivelseshastigheden ved at ændre belægningsformulationen giver en yderligere 38 DK 175178 B1 flexibilitet ved udformning af systemer med osmotisk afgivelse.

EKSEMPEL 9 5

Forøgelse af den osmotiske afqivelseshastiqhed fra tabletter belagt med en asymmetrisk membran 10 To typer trimazosin-tabletter blev dyppebelagt på samme måde som beskrevet i eksempel 1. Én type trima-zosin-tablet var den samme som beskrevet i eksempel 1 med undtagelse af, at den totale vægt var 350 mg i stedet for 280 mg. Den anden type trimazosin-tablet 15 indeholdt 40 vægtprocent trimazosin, 40 vægtprocent calciumlactat, 18 vægtprocent Avicel PH102 (FMC Corp.) og 2 vægtprocent magnesiumstearat {total vægt 350 mg).

Det osmotiske tryk af en mættet trimazosi n-opl øsrvi ng ved 37°C er ca. 3 atm, og det osmotiske tryk af en 20 mættet trimazosin- og lactose-opløsning ved 37°C er ca. 15 atm. Trimazosin-opløselighed er ca. 40% lavere i en mættet calciumlactat-opløsning end den er i vand.

Tabletterne blev anbragt i vand ved 37°C og afgivel-25 seshastighederne blev bestemt. Afgivelseshastighederne fra trimazosin-tabletten og trimazosin/calciumlactat-tabletten var 4,2 + 0,05 mg/time henholdsvis 7,6 + 0,42 mg/time. Som forventet var afgivelseshastigheden fra trimazosin/calciumlactat-tabletterne højere end 30 fra tabletter, som indeholdt trimazosin som den eneste opløselige komponent. Afgivelseshastigheder fra systemer med osmotisk afgivelse er teoretisk proportional med forskellen i osmotisk tryk mellem opløsningen inden i tabletten og modtageropløsningen. Afgivelses-35 hastigheden fra trimazosin/calciumlactat-tabletterne var af samme størrelse som den teoretiske afgivel- DK 175178 B1 39 seshastighed bestemt ud fra afgivelseshastigheder af tabletter, som kun indeholdt trimazosin, forskellen i osmotisk tryk mellem de to tabletmaterialer, trimazo-sins opløselighed i vand og i mættet calciumlactat 5 samt teoretiske grænselag udviklet i de asymmetriske membranbelægninger.

EKSEMPEL 10 10 Kontrol af osmotisk afqivelseshastiqhed fra tabletter belagt roed en asymmetrisk membran

Doxazosin-tabletter fremstillet med forskellige opløselige fyldstoffer blev overført i gastrisk puffer 15 (osmotisk tryk 7 atm) for at demonstrere, at den osmotiske afgivelseshastighed kan varieres ved at anvende fyldstoffer med forskellige osmotiske tryk. Der blev fremstillet fire forskellige typer af doxazosintablet-ter med opløselige fyldstoffer, der havde et forskel-20 ligt osmotisk tryk i opløsning.

1) Der blev fremstillet doxazosin/ascorbinsyre-tablet-ter med 1 vægtprocent doxazosin, 85 vægtprocent ascor-binsyre, 13 vægtprocent Avicel PH102 (FMC Corp.) og 1 25 vægtprocent magnesiumstearat. Det osmotiske tryk af en mættet opløsning af disse tablet-excipienser var ca.

54 atm (en osmotisk drivkraft på 47 atm i gastrisk puffer) , og doxazosin-opløseligheden i en mættet opløsning af tablet-excipienserne var ca. 26 mg/ml.

30 2) Der blev fremstillet doxazosin/ravsyre/lactose-tabletter med 1 vægtprocent doxazosin, 49,5 vægtprocent ravsyre og 49,5 vægtprocent lactose. Det osmotiske tryk af en mættet opløsning af disse tablet-excipienser 35 var ca. 47 atm (en osmotisk drivkraft på 40 atm i gastrisk puffer), og opløseligheden af doxazosin i en 40 DK 175178 B1 mættet opløsning af tablet-excipienserne var ca. 27 mg/ml.

3) Der blev fremstillet doxazosin/ravsyre-tabletter 5 med 1 vægtprocent doxazosin, 97 vægtprocent ravsyre og 2 vægtprocent PEG 1000. Det osmotiske tryk af en mættet opløsning af disse tablet-excipienser var ca.

29 atm (en osmotisk drivkraft på 22 atm i gastrisk puffer), og opløseligheden af doxazosin i en mættet 10 opløsning af tablet-excipienserne var ca. 27 mg/ml.

4) Der blev fremstillet doxazosin/adipinsyre/lactose-tabletter med 1 vægtprocent doxazosin, 10 vægtprocent adipinsyre, 79 vægtprocent lactose og 10 vægtprocent 15 PEG 1000. Det osmotiske tryk af en mættet opløsning af disse tablet-excipienser var ca. 25 atm (en osmotisk drivkraft på 18 atm i gastrisk puffer), og opløselig-hedpn af doxazosin. i en mættet opløsning af tablet-excipienserne var ca. 20 mg/ml. Alle tabletterne havde 20 en total vægt på 500 mg og indeholdt 5 mg doxazosin.

Alle tabletterne blev belagt med en asymmetrisk membranbelægning som beskrevet i eksempel 2.

Afgivelseshastigheder fra disse tabletter til gastrisk 25 puffer varierede fra ca. 0,2 mg/time til 0,6 mg/time som vist i figur 7. Afgivelseshastighederne steg med en stigning i den osmotiske drivkraft, hvilket er karakteristisk for systemer med osmotisk afgivelse. Afgivelseshastigheden fra doxazosin/adipinsyre/lactose-30 tabletterne var lavere end teoretisk forudsagt, fordi doxazosin-opløseligheden var lavere end for de andre tabletter. Tabletter med højere osmotiske drivkræfter vil opbygge større grænselag inden for den asymmetriske membran, og afgivelseshastighederne vil ikke være 35 direkte proportionale med den osmotiske drivkraft.

Disse resultater illustrerer, at afgivelseshastigheder- DK 175178 B1 41 ne for doxazosin kan styres ved at udvælge visse opløselige fyldstoffer til tabletterne.

EKSEMPEL 11 5

Dannelse af makroporer i en asymmetrisk membran

Trimazosin-tabletter indeholdende 40 vægtprocent trimazosin, 59 vægtprocent Avicel PH102 (FMC Corp.) og 10 1 vægtprocent magnesiumstearat med en total vægt på 500 mg blev dyppebelagt som beskrevet i eksempel 2. Belægningsopløsningerne indeholdt 1 vægtprocent, 5 vægtprocent, 10 vægtprocent og 20 vægtprocent glycerol som et poredannende stof i stedet for formamid. Alle 15 belægningsopløsningerne indeholdt 15 vægtprocent celluloseacetat 398-10 (Eastman Chemical Products,

Inc.) og var opløst i acetone.

De belægninger, som var fremstilet med disse belæg-20 ningsopløsninger, var asymmetriske af struktur og lignede de belægninger, som er beskrevet i eksempel 2, men i stedet for at have en kontinuerlig ydre overflade, blev der dannet makroporer gennem overfladen.

Flere og lidt større makroporer blev dannet, når 25 glycerol-koncentrationen i belægningsopløsningen steg (figurerne 9-12). Belægninger fremstillet ud fra belægningsopløsninger indeholdende 1 vægtprocent glycerol danner ikke makroporer gennem den ydre overflade, men makroporer blev dannet på den ydre 30 overflade, når koncentrationen af glycerol blev forøget til 5 vægtprocent glycerol og højere. Disse makroporer/ der var dannet under belægningsprocessen, tjente formodentlig som åbninger til afgivelse af lægemiddel.

35 42 DK 175178 B1

Trimazosin-afgivelseshastigheder i vand og i en 2,4 vægtprocent magnesiumsulfat-opløsning blev bestemt fra tabletter belagt med opløsninger indeholdende 1 vægtprocent, 10 vægtprocent og 20 vægtprocent glycerol.

5 Højere afgivelseshastigheder i vand end i magnesiumsul-fat-opløsningen indicerede en osmotisk betinget afgivelse som beskrevet i eksempel 6. Afgivelseshastighederne i de to modtageropløsninger er vist i tabel I. Belægninger fremstillet med 1 vægtprocent og 10 10 vægtprocent glycerol synes at afgive trimazosin ved en osmotisk mekanisme (højere afgivelseshastigheder i vand end i magnesiumsulfat-opløsningen). Afgivelseshastighederne fra tabletter belagt med den opløsning, som indeholdt 20 vægtprocent glycerol, var den samme i 15 de to modtageropløsninger, hvilket er karakteristisk for afgivelse ved diffusion. Ved således at styre glycerolkoncentrationen i belægningsopløsningen kan der fremstilles tabletbel ægrri nger , som le ijf nr c Vk og/eller diffusionsbetinget afgivelse af lægemidlet.

20 _

TABEL I

Afgivet i Afgivet i

Tabletbelægning 2,4 vægt% MgS04 H2 O_ 1) 15 vægt% CA/1 vægt% 25 glycerol/84 vægt% acetone 2,41 + 0,43 6,30 + 0,27 2) 15 vægt% CA/10 vægt% glycerol/75 vægt% 30 acetone 4,62 + 0,54 7,65 + 1,05 3) 15 vægt% CA/20 vægt% glycerol/65 vægt% acetone 3,03 + 2,22 3,39 + 0,35 35 _________________ DK 175178 B1 43 EKSEMPEL 12

Dannelse makroporer i en asymmetrisk membran 5 Trimazosin-tabletter som beskrevet i eksempel 11 blev belagt med en belægningssuspension bestående af 15 vægtprocent celluloseacetat 398-10 (Eastman Chemical Products, Inc.), 5 vægtprocent natriumacetat og 80 vægtprocent acetone. (Natriumacetatet blev ikke opløst 10 i belægningssammensætningen, således at denne belægningssammensætning var en suspension). Tabletterne blev dyppebelagt i den omrørte belægningssuspension som beskrevet i eksempel 2. De membranbelægninger, som blev dannet på tabletterne, var asymmetriske, og den 15 ydre hud havde mange makroporer gennem overfladen.

Disse makroporer havde en diameter på fra ca. 1 pm til 5 pm, hvilket fremgår af figur 12. Disse makroporer blev dannet under belægningsprocessen og kunne tjene som åbninger for afgivelse af lægemiddel ved en 20 osmotisk afgivelse, EKSEMPEL 13

Asymmetriske membran-polymerer 25

Trimazosin-tabletter indeholdende 40 . vægtprocent trimazosin, 58 vægtprocent Ethocel M50 (Dow Chemical Co.) og 2 vægtprocent magnesiumstearat med en total vægt på 500 mg blev belagt med asymmetriske membraner 30 fremstillet af celluloseacetat 398-10 (Eastman Chemical

Products, Inc.), Ethocel M50 (Dow Chemical Co.) og celluloseacetatbutyrat 171-15 (FMC Corp.). Tabletterne blev dyppebelagt på samme måde som beskrevet i eksempel 2. De tre belægningsopløsninger indeholdt 1) 15 vægt-35 procent celluloseacetat 398-10 og 33 vægtprocent ethanol opløst i acetone, 2) 12 vægtprocent Ethocel M50, 44 DK 175178 B1 16 vægtprocent formamid og 24 vægtprocent methanol opløst i methylacetat, og 3) 20 vægtprocent cellulose-acetatbutyrat 171-15, 9 vægtprocent eddikesyre og 20 vægtprocent formamid opløst i acetone.

5

Trimazosin-afgivelseshastighederne fra disse tre belagte tabletter var konstant eller af 0. orden under forsøgenes varighed (7,5 timer), hvilket er typisk for systemer med osmotisk afgivelse. Afgivelseshastigheder-10 ne fra tabletter belagt med asymmetrisk celluloseacetat-, Ethocel M50- og celluloseacetatbutyrat-belæg-ninger var 3,6 + 0,2 mg/mg, 0,47 + 0,11 mg/ml hen holdsvis 0,22 + 0,11 mg/ml. Altså asymmetriske membranbelægninger, som har forskellige vandpermeabiliteter 15 og tilsvarende forskellige lægemiddelafgivelseshastigheder.

EKSEMPEL 14 20 Afgivelseshastigheder fra tabletter belagt med en asym metrisk membran fremstillet ved tør- og vådprocesser

Trimazosin-afgivelseshastigheder i vand ved 37°C fra de belagte tabletter, som er beskrevet i eksempel 3, 25 blev sammenlignet med de, der blev beskrevet i eksempel 5. De asymmetriske celluloseacetatbelægninger beskrevet i eksempel 3 blev frembragt ved tørprocessen, dvs. der blev ikke anvendt et vand-quench-bad. Til sammenligning blev de tabletbelægninger, som er beskrevet i 30 eksempel 5, fremstillet ved at neddykke de belagte tabletter i et vand-quench-bad. Trimazosin-afgivel-seshastighederne fra tabletter belagt ved tørprocessen var 1,3 + 0,0 mg/time sammenlignet med afgivelseshastigheder på 4,7 + 0,4 mg/time fra tabletter belagt 35 ved quench-processen. Trimazosin-tabletter belagt ved quench-processen var større (350 mg) end de, der var 45 DK 175178 B1 belagt ved tørprocessen (280 mg). Når afgivelseshastighederne normaliseres i forhold til tabletoverfladearealet, var afgivelseshastigheden fra tabletterne belagt ved tørprocessen 3,9 + 0,4 mg/time. Afgivelsesha- 5 stigheden fra tabletter belagt ved tørprocessen var således ca. en tredjedel i forhold til tabletter belagt ved quench-processen. Belægninger frembragt ved tørprocessen er klart mindre permeable over for vand end belægninger fremstillet ved quench-processen.

10 EKSEMPEL 15

Kapsler med asymmetrisk membran 15 Der blev fremstillet kapsler med asymmetriske membran vægge. En opløsning af 15 vægtprocent celluloseacetat 398-10 (Eastman Chemical Products, Inc.) og 33 vægtprocent ethanol opløst i acetone blev anvendt til at fremstille kapslerne. Opløsningen blev holdt ved 20 stuetemperatur.

Der blev fremstillet dorner af glasrør (med en ydre diameter på 9 mm og 10 mm) giødet i den ene ende, indtil de var runde og havde et lille hul (en diameter 25 på ca. 1 mm) i enden. Glasstavene blev belagt med en lactose-opslæmning (2 dele lactose og 1 del vand), hvorefter de blev tørret fuldstændigt.

Domerne blev neddykket i belægningsopløsningen og 30 blev langsomt fjernet (5 sekunder for fuldstændig at fjerne domerne) . De belagte dorner blev vendt om og fik lov til at tørre i luften ved stuetemperatur i 5 sekunder og blev derefter neddykket i et vand-quench-bad, der også var ved stuetemperatur. De belagte 35 dorner blev fjernet fra vand-quench-badet efter 20 minutter, og kapslerne blev fjernet fra domerne ved 46 DK 175178 B1 at lade en tætpassende krave glide ned ad hver dorn og få kapslerne til at glide af. Kapslerne blev derefter tørret i mindst 12 timer i luft ved stuetemperatur. De tørrede kapsler blev tilpasset med hensyn til størrel-5 sen med et barberblad.

Kapsler fremstillet ved den ovenfor beskrevne fremgangsmåde havde vægge, som havde en asymmetrisk struktur med en samlet tykkelse på ca. 150 pm. Den 10 indre overflade af kapslerne og stort set hele tykkelsen af kapselvæggen var porøs. Den tætte, ydre hud var ca. 1 pm tyk som vist i figur 13, og var kontinuerlig og uperforeret.

15 EKSEMPEL 16

Afgivelse ved osmose og diffusion fra kapsler med asymmetrisk membran 20 Kapsler med en asymmetrisk membran blev fremstillet på samme måde som beskrevet i eksempel 15. Den polymeropløsning, som blev anvendt til at fremstille disse kapsler, bestod af 17 vægtprocent celluloseacetat 398-10 (Eastman Chemical Products, Inc.) og 30 vægtprocent 25 ethanol opløst i acetone. Kapslerne blev gennemvædet i en 20 vægtprocent glycerol-opløsning i mindst 12 timer, efter at de var fjernet fra domerne. Kapslerne fik derefter lov til at tørre ved stuetemperatur i mindst 12 timer. Gennemvædning af kapslerne i glycerol-30 opløsningen blødgjorde kapslerne. Når kapslerne var blødgjort, forblev de bøjelige og elastiske i mindst 6 uger.

Kapslerne blev fyldt med 250 mg af en pulverformig 35 lægemiddelblanding. Lægemiddelblandingen bestod af 1 vægtprocent doxazosin, 10 vægtprocent adipinsyre og 89 47 DK 175178 B1 vægtprocent lactose. Pulveret blev fyldt i kapslens hulrum, derefter blev et tyndt bånd af en klæbrig opløsning anbragt omkring kapslen, således at når hætten på kapslen var anbragt på kapsellegemet, ville 5 det dække det klæbrige bånd. Et andet bånd af den klæbrige opløsning blev derefter anbragt omkring kapslen ved forbindelsen mellem hætten og kapsellegemet. Den klæbrige opløsning var 10 vægtprocent celluloseacetat i ethylacetat. Den klæbrige opløsning 10 fik lov til at tørre i mindst 2 timer, før kapslerne blev undersøgt.

Kapslerne blev anbragt i opløsninger med forskellige osmotiske tryk. Modtageropløsningerne var dextrose-15 opløsninger med forskellige koncentrationer og gastrisk puffer (beskrevet i eksempel 7). pH-værdien af dextro-se-opløsningerne blev indstillet til en pH-værdi på 4 ved at tilsætte vinsyre. Doxasosin-opløseligheden i alle dextrose-opløsningerne var ca. 10 mg/ml, og 20 doxazosin-opløseligheden i gastrisk puffer var ca. 250 ppm. Afgivelseshastigheder fra systemer med osmotisk afgivelse er ikke afhængige af opløseligheden af modtageropløsningen.

25 Doxazosin-afgivelseshastighederne fra disse kapsler var højere i opløsninger med et lavere osmotisk tryk, hvilket er vist i figur 14. Forskellen i osmotisk tryk mellem opløsningen inden i kapslen og modtageropløsningen uden for kapslen er den osmotiske drivkraft.

30 følgelig var de osmotiske afgivelseshastigheder omvendt proportionale med det osmotiske tryk i modtageropløsningen. Det osmotiske tryk inden i kapslerne var ca.

25 atm, så det doxazosin, som blev afgivet i opløsningen med 34 atm, skete ved diffusion snarere end ved 35 osmose. Disse reusltater bekræfter, at asymmetriske kapsler kan afgive lægemidler ved osmose, og at der er 48 DK 175178 B1 et meget mindre, men væsentligt, diffusionsbidrag til den samlede afgivelse af doxazosin.

EKSEMPEL» 17 5

Styring af tidsforsinkelsen før afgivelse fra kapsler med en asymmetrisk membran

Der blev fremstillet kapsler med asymmetriske membraner 10 som beskrevet i eksempel 15. Den eneste undtagelse til den i eksempel 15 beskrevne procedure var, at de dorner, som blev anvendt til at fremstilile kapslerne, var hårde gelatine-kapsler i stedet for glasstave belagt med lactose.

15

Kapslerne blev fyldt med tre forskellige lægemiddelfor-mulationer: 1) 300 mg af en pulverblanding af 40 vægtprocent trimszosin og GO vægtprocent calciunixaccac , 2) 600 mg opslæmning af 30 vægtprocent trimazosin i 20 PEG 900 (PEG 900 er en væske ved 37°C og et fast materiale ved stuetemperatur) og 3) 260 mg af en pulverblanding af 70 vægtprocent trimazosin og 30 vægtprocent vinsyre. Der kunne fyldes væsentligt mere af trimazo-sin/PEG 900-opslæmningen i kapslerne, eftersom det var 25 en flydende suspension i stedet for et pulver. Kapslerne blev forseglet med et epoxy-klæbestof på samme måde som beskrevet i eksempel 16.

Disse kapsler blev anbragt i vand ved 37°C, og afgivel-30 sen af trimazosin blev monitoreret. Tidsforsinkelser før trimazosin-afgiveisen begyndte var 7,5 timer, 3 timer og 0 timer fra kapsler fyldt med trimazosin/cal-ciumlactat-pulver, trimazosin/vinsyre-pulver henholdsvis trimazosin/PEG 900-opslæmning. En mættet opløsning 35 af trimazosin og calciumlactat har et lavere osmotisk tryk end en mættet opløsning af trimazosin og vinsyre, 49 DK 175178 B1 således at man ville forvente en længere tidsforsinkelse fra kapsler fyldt med trimazosin og calcium-lactat. Vandindtrængningshastigheden i kapslerne er teoretisk proportional med det osmotiske tryk i 5 kapslen. Den endnu kortere forsinkelsestid fra kapsler fyldt med trimazosin i en PEG 900-opslæmning skyldtes sandsynligvis en kombination af nedsættelsen af mellemrumsvoluminet mellem pulverpartiklerne, bedre begyndelseskontakt med den indre overflade af kapslen 10 og PEG 900’s blødgøring, som kan lette hurtigere befugtning af membranen og en højere vandpermeabilitet.

Muligheden for at styre tidsforsinkelsen før lægemid— delafgivelsen begynder kan være fordelagtig til udformning af systemer til afgivelse af lægemidler, 15 som skal afgives i tarmene, eller til andre specialiserede lægemiddelafgivelsesprofiler.

EKSEMPEL 18 20 Makroporer i kapsler med en asymmetrisk membran

Der blev fremstillet kapsler med en asymmetrisk membran, hvor der var makroporer gennem kapslernes ydre hud. Disse makroporer fungerer som lægemiddelaf-25 givelsesåbninger, gennem hvilke lægemiddelopløsningen pumpes fra kapslerne. Kapslerne blev fremstillet på samme måde som beskrevet i eksempel 15. Glycerol blev tilsat til polymer-opløsningen, og ethanolen blev fjernet. Polymer-opløsningen bestod af 17 vægtprocent 30 celluloseacetat 398-10 (Eastman Chemical Products,

Inc.) og fra 1 til 20 vægtprocent glycerol opløst i acetone. Antallet af makroporer steg, og de var lidt større, når der blev anvendt mere glycerol i polymeropløsningen, og udseendet lignede makroporerne i de i _ eksempel 11 beskrevne tabletbelægninger. Tværsnittet 3o og overfladen af en kapselvæg fremstillet af en 17 50 DK 175178 B1 vægtprocent celluloseacetat og 3 vægtprocent glycerolopløsning i acetone er vist i figur 15. Makroporerne gennem overfladen og de forbindende baner gennem kapselvæggen kan ses i SEM-billedet.

5

Kapsler med makroporer (såsom den ovenfor beskrevne formulation) er blevet fyldt med dextran-blå og lactose og derefter anbragt i vand. Afgivelse af dextran-blå fra kapslerne begyndte inden for den første time, og 10 dextran-blå blev pumpet ud med en konstant hastighed i adskillige timer. Omend man ikke rent faktisk kan se dextran-blå komme ud fra hver makropore, aggregerer den blå farve omkring kapslens ydre, og en støt strøm flyder til bunden af beholderen. I kapsler, som ikke 15 har makroporer i overfladen, bliver dextran-blå pumpet ud igennem særskilte afgivelsesåbninger i de asymmetriske kapselvægge, undertiden med en sådan kraft, ut en strøm af dextran blå udslynges horisontalt ovei 1 cm gennem vandet, før den flyder til bunden af 20 beholderen. Der kan således dannes makroporer gennem den ydre hud af kapsler med en asymmetrisk membran, og de synes at fungere som lægemiddelafgivelsesåbninger til afgivelse af lægemiddel ved osmose.

25 EKSEMPEL 19

Asymmetriske membranpolymerer

Der blev fremstillet kapsler med asymmetriske membraner 30 med celluloseacetat 398-10 (Eastman Chemical Products,

Inc.), Ethocel M50 (Dow Chemical Co.) og celluloseace-tatbutyrat 171-15 (FMC Corp.). Celluloseacetat-kapsler-ne var de samme som beskrevet i eksempel 15, og Ethocel- og celluloseacetatbutyrat-kapslerne blev 35 fremstillet på samme måde som beskrevet i eksempel 15.

Ethocel-polymer-opløsningen bestod af 12 vægtprocent 51 DK 175178 B1

Ethocel M50, 16 vægtprocent formamid og 24 vægtprocent methanol opløst i methylacetat, og celluloseacetat-butyrat-polymer-opløsningen bestod af 20 vægtprocent celluloseacetatbutyrat, 9 vægtprocent eddikesyre og 20 5 vægtprocent formamid opløst i acetone- Den gennemsnitlige vægtykkelse af Ethocel- og celluloseacetatbutyrat-kapslerne var ca. 340 μπι henholdsvis 450 μπι. Tykkelsen af det tætte, ydre membranoverfladelag for begge .disse kapsler var ca. 1 pm. Alle kapslerne blev fyldt med en 10 30 vægtprocent trimazosin i PEG 900-opslæmning ved ca.

37°C. (PEG 900 er fast ved stuetemperatur). Kapslerne blev forseglet med et epoxy-klæbestof som beskrevet i eksempel 16.

15 Trimazosin-afgivelseshastigheder i vand ved 37°C var 7,7 ± 0,2 mg/time, 2,2 + 0,4 mg/time og 0,65 + 0,4 mg/ time fra kapslerne fremstillet af celluloseacetat,

Ethocel henholdsvis celluloseacetatbutyrat. Disse resultater illustrerer den forskellige vandpermeabili-20 tet i de undersøgte polymerer, og hvordan disse egenskaber kan anvendes til at formulere osmotiske kapsler med forskellige afgivelseskinetik.

EKSEMPEL 20 25

Kugler belagt med en asymmetrisk membran

Asymmetriske membranbelægninger blev påført på ikke-sammenhængende kugler (med en diameter på ca. 1 mm) ved 30 en sprøjtebelægningsprocess. Kuglerne blev blandet med polymer-belægningsopløsningen, blev derefter sprøjtet gennem en ekstern luftblandingsforstøverdyse (Model 100150), der kan fås fra Spraying Systems Co., Wheaton,

Illinois.

35 52 DK 175178 B1

Polymerbelægningsopløsningen bestod af 15 vægtprocent celluloseacetat 398-10 (CA, Eastman Chemical Products,

Inc.) og en 38 vægtprocent blanding af ikke-opløsnings-midler opløst i acetone. Blandingen af ikke-opløsnings-5 midler bestod af 57 vægtprocent ethanol, 31 vægtprocent butanol, 7 vægtprocent vand og 5 vægtprocent glycerol.

Kuglerne og polymer-opløsningen blev blandet umiddelbart opstrøms sprøjtedysen, og blandingen af kugler og 10 polymer-opløsning blev sprøjtet ind i et rum holdt ved ca. 40 °C. Medens kuglerne blev sprøjtet ind i rummet, fordampede opløsningsmidlet fra kuglerne, og der blev dannet en belægning af en asymmetrisk membran omkring kuglerne. Asymmetriske membranbelægninger blev således 15 dannet omkring kuglerne ved en tørproces; dvs. at der ikke blev anvendt et quench-bad til at fremstille de asymmetriske membranbelægninger. Overskydende polymer udfældede i flager, og kuglerne blev separeret fra polymer-flagerne ved sigtning. Der blev typisk påført 20 en 7 vægtprocent belægning på kuglerne. De asymmetriske belægninger på kuglerne {figur 16) havde samme udseende som de asymmetriske tabletmembranbelægninger fremstillet ved tørprocessen beskrevet i eksempel 3. De asymmetriske membranbelægninger på kuglerne var meget 25 tyndere end tørprocesbelægningerne på tabletterne. Den samlede tykkelse af belægningerne på kuglerne var fra ca. 10 pm til 20 pm sammenlignet med en tykkelse på ca. 200 pm på tabletterne. Både belægninger på tabletter og kugler var porøse i stort set hele tykkelsen og 30 havde en tæt, ydre hud, som var ca. 1 pm tyk.

35 53 DK 175178 B1 EKSEMPEL 21

Multiple belægninger af asymmetrisk membran på kugler 5 Der blev fremstillet Doxazosin-kugler (med en diameter på ca. 1 mm) indeholdende 5 vægtprocent doxazosin, 15 vægtprocent Avicel PH101 (FMC Corp.), 9 vægtprocent adipinsyre og 71 vægtprocent lactose- Endvidere blev der også påført en 2 vægtprocent præ-belægning af 9 10 dele sucrose og 1 del hydroxypropylmethylcellulose på disse kugler. Kuglerne blev belagt som beskrevet i eksempel 20 med polymer-opløsningen opvarmet til 34°C. Belægningsprocessen blev gentaget tre gange, og efter hver belægning blev en portion kugler sat til side; 15 der blev således opnået kugler med en enkelt belægning, dobbeltbelægning og tripelbelægning. Den samlede belægningstykkelse varierede fra 5 pm til 15 μιη for enkeltbelagte kugler, fra 10 pm til 25 pm for dobbeltbelagte kugler og fra 20 pm til 30 pm for tripelbelagte 20 kugler bestemt ved SEM-observation. Den ydre hud af belægningerne blev opløst ved de efterfølgende belægninger, hvilket gav et homogent, porøst lag gennem hele belægningen med undtagelse af en ydre hud, som var ca. 1 pm tyk, hvilket er vist ved eksemplet i 25 figur 17. Den ydre hud var den samme for enkeltbelægningen, dobbeltbelægningen og tripelbelægningen.

Afgivelseshastigheder blev bestemt fra disse kugler (65 mg) til en lactose-opløsning med et osmotisk tryk 30 på 7 atm. pH-værdien af lactose-opløsningen blev sænket til 4 med vinsyre, således at doxazosin-opløselig-heden ville være den samme som i vand (10 mg/ml). Afgivelseshastighederne var lavere fra kugler, som var blevet belagt flere gange, hvilket er vist i figur 18.

35 Dette skyldes højst sandsynligt forøgelsen af den samlede tykkelse af den asymmetriske belægning, efterhån- 54 DK 175178 B1 den som yderligere belægninger blev påført.

EKSEMPEL 22 5 Osmotisk afgivelse fra kugler belagt med en asymmetrisk membran

De tripelbelagte doxazosin-kugler beskrevet i eksempel 21 blev overført i modtageropløsninger med forskelligt 10 osmotisk tryk. Kuglerne blev overført i vand (osmotisk tryk på 0 atm), en lactose-opløsning med et osmotisk tryk på 7 atm og en dextrose-opløsning med et osmotisk tryk på 20 atm. Der blev tilsat vinsyre til lactose-opløsningen og dextrose-opløsningen for at indstille 15 pH-værdien til 4, således at doxazosin-opløseligheden, 10 mg/ml, ville være den samme i disse sukkeropløsninger som i vand. Enhver forskel i afgivelseshastigheder fra kuglerne i de forskellige 'modtageropløsninger %Til såled es ikke skyldes forskelle i koncentrationsgradien-20 ter over membranbelægningerne, og diffusionsbidraget til lægemiddelafgivelsen fra kuglerne er den samme i alle tilfælde. Doxazosin-afgivelseshastighederne i disse tre modtageropløsninger er vist i figur 19. Ca.

0,6 mg doxazosin blev afgivet ved forskellige, konstan-25 te hastigheder fra 65 mg kugler anbragt i hver af modtageropløsningerne. Sandsynligvis var de opløselige fyldstoffer næsten fuldstændig afgivet på det tidspunkt, hvor 0,6 mg doxazosin var blevet afgivet, hvorved den osmotiske drivkraft og doxazosin-afgivel-30 seshastigheden faldt. Afgivelseshastighedernes afhængighed af det osmotiske tryk eller mere præcist forskellen i osmotisk tryk mellem opløsningen inden i kuglerne og i modtageropløsningen er karakteristisk for osmotisk afgivelse.

35

Dannelse af makroporer i kugler belagt med en asymme trisk membran 5 55 DK 175178 B1 EKSEMPEL 23

Asymmetriske membranbelægninger var blevet påført på •ikRe-sammenhængende kugler ved at blande kuglerne (med en diameter på ca. 1 mm) i en polymer-belægningsopløsning ved stuetemperatur (samme polymer-belægningsopløs-10 ning som beskrevet i eksempel 20). Kuglerne og belægningsopløsningen blev anbragt i en trykbeholder, og beholderen blev påført et tryk på 276 kPa. Kuglerne og polymer-opløsningen blev sprøjtet ud gennem en luftfri dyse (en slangestuds med en åbning med en diameter på 15 3 mm) ind i luft med stuetemperatur. Det pludselige trykfald, når kuglerne og belægningen blev sprøjtet ud gennem dysen, fremkaldte bobler i belægningsopløsningen, hvorved der blev dannet makroporer gennem den ydre hud, medens belægningen præcipiterede (figur 20).

20 Den samme belægningsopløsning (og betingelser), men påført uden et trykfald, danner en kontinuerlig, tæt, ydre hud, hvilket er beskrevet i eksempel 3.

EKSEMPEL 24 25

Dannelse af kugler belagt med en asymmetrisk membran-vådprocess

Trimazosin-kugler (18- til 20-mesh), som indeholdt 30 30 vægtprocent trimazosin og 70 vægtprocent Avicel PH101 (FMC Corp.), blev blandet med en polymer-belægningsopløsning og dryppet ned i et vand-quench-bad til frembringelse af asymmetriske, osmotiske kugler. Polymerbelægningsopløsningen blev fremstillet af 15 vægtpro-35 cent celluloseacetat 398-10 (Eastman Chemical Products,

Inc.) og 33 vægtprocent ethanol opløst i acetone og 56 DK 175178 B1 blev anvendt ved stuetemperatur. Blandingen af kugler og belægningsopløsning blev dryppet ned i et vand-quench-bad ved stuetemperatur fra en engangspipet-tespids, hvorved der blev dannet store, kugleformede, 5 asymmetriske kugler, som kunne indeholde fra ingen til adskillige mindre trimazosin-kugler. Kuglerne blev holdt i vand-quench-badet i ca. 1 minut, blev derefter fjernet og fik lov til at lufttørre ved stuetemperatur i mindst 12 timer. Disse asymmetriske kugler havde 10 diametre på fra 2 til 3 mm og en hudforsynet ydre overflade. Inden i partiklerne var et porøst cellulose-acetat-netværk. Alle tilstedeværende trimazosin-kugler var dispergeret i det porøse celluloseacetat-netværk.

Osmotisk afgivelse af trimazosin fra disse kugler blev 15 påvist ved at neddykke kuglerne i vand og i en 4 vægtprocent magnesiumsulfat-opløsning. Resultaterne er vist i figur 21. Opløseligheden af trimazosin er den samme i begge opløsninger; det 75% store fald i afgivelseshastigheden i magnesiumsulfat-opløsningen 20 skyldes således nedsættelsen af den osmotiske drivkraft over membranbelægningen, hvilket demonstrerer osmotisk afgivelse.

EKSEMPEL 25 25

Dannelse af makroporer i asymmetriske membraner

Doxazosin-tabletter indeholdende 1,7 vægtprocent doxazosin, 10 vægtprocent adipinsyre, 10 vægtprocent PEG 30 3350 og 78,3 vægtprocent lactose (total vægt på 150 mg) blev dyppebelagt med en opløsning bestående af 15 vægtprocent CA 398-10, 30 vægtprocent ethanol og 55 vægtprocent acetone. De belagte tabletter blev lufttørret i 5 sekunder og blev derefter neddykket i et 60°C 35 varmt vand-quench-bad i 5 minutter. Efter at de belagte tabletter var fjernet fra quench-badet, blev de 57 DK 175178 B1 lufttørret i mindst 12 timer ved omgivelsestemperatur og -fugtighed. Disse membranbelægninger var asymmetriske og havde makroporer i den ydre overflade af belægningen. Dannelsen af små bobler på overfladen af 5 membranbelægningen kunne ses, når den udfældede i quench-badet. Adskillige af disse bobler sprængte yderlaget af membranbelægningen under dannelse af makroporer, der kunne tjene som lægemiddelafgivelsesåbninger .

10 EKSEMPEL 26

Dannelse af makroporer i asymmetriske membraner 15 Doxazosin-tabletter som beskrevet i eksempel 25 blev dyppebelagt med en opløsning bestående af 15 vægtprocent CA 398-10, 30 vægtprocent ethanol og 55 vægtprocent acetone. De belagte tabletter blev lufttørret i 5 sekunder og blev derefter neddykket i et ethanol-20 quench-bad ved omgivelsestemperatur i 5 minutter.

Efter at tabletterne var fjernet fra quench-badet, blev de lufttørret i mindst 12 timer ved omgivelsesbetingelser. Membranbelægningerne var asymmetriske, og den ydre overflade havde mange makroporer gennem over-25 fladen. Disse makroporer havde en diameter på ca. 1 pm. Makroporerne var blevet dannet under belægningsprocessen og kunne tjene som lægemiddelafgivelsesåbninger.

EKSEMPEL 27 30

Dannelse af kapsler med asymmetriske membraner fremstillet af ethylcellulose

Der blev fremstillet kapsler med asymmetriske membran-35 vægge fra en belægningsopløsning af 15 vægtprocent ethylcellulose (Ethocel std-45, Dow Chemical, Midland, 58 DK 175178 B1

Michigan), 25 vægtprocent eddikesyre og 5 vægtprocent glycerol opløst i acetone.

Der blev fremstillet kapsler med dorner af to størrel-5 ser - én størrelse til kapselhætten og én størrelse til kapsellegemet. Domerne blev neddykket i 40°C varm belægningsopløsning og blev langsomt trukket ud, idet det tog 7 sekunder at afslutte udtrækningen af domerne. De belagte dorner blev udsat for luft ved stuetem-10 peratur i 30 sekunder og blev derefter neddykket i et 45°C varm quench-bad, som indeholdt 5 vægtprocent glycerol i vand. De belagte dorner blev fjernet fra quench-badet efter 30 minutter, og kapselhætterne og -legemener blev fjernet fra domerne ved at lade en 15 tæt krave glide ned ad hver dorn for at tvinge hætterne og legemerne af domerne. Kapselhætterne og -legemerne blev tørret i luft ved stuetemperatur i mindst 12 timer og blev derefter tilpasset trl de ønskede længder.

20

Kapsler fremstillet ved den ovenfor beskrevne proces havde vægge med en tykkelse på ca. 200 pm, som var asymmetriske i struktur. Stort set hele kapselvæggen, herunder den indre overflade af kapsle-n, var porøs.

25 Den tætte, ydre hud var mindre end 1 pm tyk, og var som vist i figur 22 kontinuerlig og uperforeret.

Disse kapsler blev fyldt med 200 mg af en pulverblanding, som indeholdt 5 vægtprocent glipizid (et diabetes 30 lægemiddel) og 95 vægtprocent tromethamin. De fyldte kapsler blev forseglet ved forbindelsen mellem den afpassede ende af hætten og kapsellegemet med et smalt bånd af en opløsning, som indeholdt 15 vægtprocent celluloseacetat (CA 398-10, Eastman Chemicals, Kings-35 port, Tennessee), 8 vægtprocent glycerol og 25 vægtprocent ethanol opløst i acetone. De flygtige opløsnings- 59 DK 175178 B1 midler blev afdampet efterladende en celluloseacetat-forsegling, som forhindrede, at kapselhætten og legemet gik fra hinanden under undersøgelser af afgivelseshastigheder .

5

Til undersøgelser af afgivelseshastigheder blev de fyldte kapsler anbragt i en omrørt opløsning af en simuleret, intestinal puffer (osmotisk tryk 7 atm og pH 7,5) ved 37°C. Ca. 70% af glipizidet blev afgivet 10 ved en konstant hastighed - et afgivelsesmønster, som er typisk for systemer med osmotisk afgivelse. Ligevægtsafgivelseshastigheden for glipizid (under perioden med konstant afgivelse) var 0,63 + 0,08 mg/time.

15 EKSEMPEL 28

Dannelse af kapsler med en asymmetrisk membran fremstillet af celluloseacetatbutyrat 20 Kapsler med asymmetriske membranvægge fremstillet af en belægningsopløsning af 15 vægtprocent celluloseacetatbutyrat (CAB 381-20, Eastman Chemicals, Kingsport,

Tennessee), 30 vægtprocent ethanol og 5 vægtprocent glycerol opløst i acetone.

25

Der blev fremstilet kapsler med dorner af to størrelser - én størrelse for kapselhætten og én størrelse for kapsellegemet. Domerne blev neddykket i en belægningsopløsning ved stuetemperatur og blev langsomt trukket ud, hvilket tog 9 sekunder at trække domerne fuldstændigt ud. De belagte dorner blev udsat for luft ved stuetemperatur i 7 sekunder og blev derefter neddykket i et quench-bad ved stuetemperatur, som indeholdt 5 vægtprocent glycerol i vand. De belagte dorner blev fjernet fra quench-badet efter 30 minutter, og kapselhætterne og kapsellegemerne blev f3ernet fra 35 DK 175178 B1 eo domerne ved at lade en tæt krave glide ned ad hver dorn for at tvinge hætterne og legemerne af domerne. Kapselhætterne og -legemerner blev tørret i luft ved stuetemperatur i mindst 12 timer og blev derefter 5 tilpasset til de ønskede længder.

Kapsler dannet ved den ovenfor beskrevne proces havde vægge med en tykkelse på ca. 250 pm, og som havde en asymmetrisk struktur. Stort set hele kapselvæggen 10 incl. indersiden af kapseloverfladen var porøs. Den ydre, tætte hud var mindre end 1 pm tyk og som vist i figur 23 kontinuerlig og uperforeret.

Disse kapsler blev fyldt med 200 mg af en pulverbland-15 ing, som indeholdt 10 vægtprocent glipizid (et diabetes lægemiddel) og 90 vægtprocent tromethamin. De fyldte kapsler blev forseglet ved forbindelsen mellem den afpassede ende af hætten og kapsel 1 egernet med et smalt bånd af en opløsning, som indeholdt 15 vægtprocent 20 celluloseacetat (CA 398-10, Eastman Chemicals, Kingsport, Tennessee), 8 vægtprocent glycerol og 25 vægtprocent ethanol opløst i acetone. De flygtige opløsningsmidler blev afdampet efterladende en celluloseacetat-forsegling, som forhindrede, at kapselhætten og 25 kapsellegemet gik fra hinanden under undersøgelse af afgivelseshastigheden.

Til undersøgelse af afgivelseshastigheden blev de fyldte kapsler anbragt i en omrørt opløsning af en 30 simuleret, intestinal puffer (osmotisk tryk 7 atm og pH 7,5) ved 37°C. Ca. 70% af glipizidet blev afgivet med en konstant hastighed - et afgivelsesmønster, som er typisk for systemer med osmotisk afgivelse. Ligevægtsafgivelseshastigheden af glipizid (under perioden 35 med konstant afgivelse) var 1,60 + 0,15 mg/time.

61 DK 175178 B1 EKSEMPEL 29

Dannelse af kapsler med en asymmetrisk membran fremstillet af en blanding af ethylcellulose og cellulose-5 acetat

Kapsler med en asymmetrisk membran blev fremstillet ud fra en belægningsopløsning af 10 vægtprocent ethylcellulose (Ethocel std-100, Dow Chemical, Midland, Michi-10 gan), 2 vægtprocent celluloseacetat (CA 398-10, Eastman

Chemicals, Kingsport, Tennessee), 30 vægtprocent ethanol og 10 vægtprocent opløst i acetone.

Kapslerne blev fremstillet med dorner af to størrelser 15 - én størrelse til kapselhætten og én størrelse til kapsel legemet. Domerne blev neddykket i en belægningsopløsning ved stuetemperatur og blev langsomt trukket ud, idet det tog 9 sekunder at afslutte udtagningen af domerne. De belagte dorner blev udsat 20 for luft ved stuetemperatur i 7 sekunder og blev derefter neddykket i et quench-bad ved stuetemperatur, som indeholdt 5 vægtprocent glycerol i vand. De belagte dorner blev fjernet fra quench-badet efter 30 minutter, og kapselhætterne og -legemerne blev fjernet fra 25 domerne ved at lade en tæt krave glide ned ad hver dorn for at tvinge hætterne og legemerne af domerne. Kapselhætterne og -legemerner blev tørret i luft ved stuetemperatur i mindst 12 timer og blev derefter tilpasset til de ønskede længder.

30

Kapsler fremstillet ved den ovenfor beskrevne proces havde vægge med en tykkelse på ca. 200 pm og havde en asymmetrisk struktur. Scanningselektronmikrofotografier (SEM'er) viste, at i nogle områder havde CA adskilt 35 sig fra Ethocel, hvilket dannede dispergerede kugler i membranen som vist i figur 24. Uforeneligheden mellem 62 DK 175178 B1 de to polymerer fremkaldte også makroporer i membranens overflade. Disse makroporer kan fungere som lægemiddelafgivelsesåbninger. Blanding af to uforenelige polymerer kan således anvendes til at fremstille 5 kapsler med en asymmetrisk membran og belægninger, som indeholder makroporer i overfladen.

Disse kapsler blev fyldt med 200 mg af en pulverblanding, som indeholdt 10 vægtprocent glipizid (et diabetes 10 lægemiddel) og 90 vægtprocent N-methylglucamin. De fyldte kapsler blev forseglet ved forbindelsen mellem den tilpassede ende af hætten og kapsellegemet med et smalt bånd af en opløsning, som indeholdt 15 vægtprocent celluloseacetat (CA 398-10, Eastman Chemicals, 15 Kingsport, Tennessee), 8 vægtprocent glycerol og 25 vægtprocent ethanol opløst i acetone. De flygtige opløsningsmidler blev afdampet, hvilket efterlod en cel 1uloseacetatforsegling, som forhindrede, at kapsel-hætten og -legemet gik fra hinanden under undersøgelse 20 af afgivelseshastigheden.

Til undersøgelse af afgivelseshastigheden blev de fyldte kapsler anbragt i en omrørt opløsning af en simuleret, intestinal puffer {osmotisk tryk 7 atm og 25 pH 7,5) ved 37°C. Ca. 70% af glipizidet blev afgivet ved en konstant hastighed - et afgivelsesmønster, som er typisk for systemer med osmotisk afgivelse. Ligevægtsafgivelseshastigheden af glipizid (under perioden med konstant afgivelse) var 2,2 + 0,2 mg/time.

30 35 63 DK 175178 B1 EKSEMPEL 30

Dannelse af kapsler med en asymmetrisk membran fremstillet af en blanding af celluloseacetatbutyrat og 5 ethylcellulose

Kapsler med asymmetriske membranvægge blev fremstillet ud fra en belægningsopløsning af 13 vægtprocent celluloseacetatbutyrat (CAB 381-20, Eastman Chemicals, 10 Kingsport, Tennessee), 2 vægtprocent ethylcellulose (Ethocel std-100, Dow Chemical, Midland, Michigan), 30 vægtprocent ethanol og 5 vægtprocent glycerol opløst i acetone.

15 Der blev fremstilet kapsler med dorner af to størrelser - én størrelse for kapselhætten og én størrelse for kapsellegemet. Domerne blev neddykket i belægningsopløsningen ved stuetemperatur og blev derefter trukket langsomt ud, hvilket tog 7 sekunder at trække domerne 20 fuldstændigt ud. De belagte dorner blev udsat for luft ved stuetemperatur i 7 sekunder og blev derefter neddykket i et quench-bad ved stuetemperatur, som indeholdt 5 vægtprocent glycerol i vand. De belagte dorner blev fjernet fra quench-badet efter 30 minutter, 25 og kapsellegemerne og -hætterne blev fjernet fra domerne ved at lade en tæt krave glide ned ad hver dorn for at tvinge hætterne og legemerne af domerne.

Kapsellegemerner og -hætterne blev tørret i luft ved stuetemperatur i mindst 12 timer og blev derefter 30 tilpasset til de ønskede længder.

Kapsellegemer og -hætter dannet ved den ovenfor beskrevne proces havde vægge med en tykkelse på ca. 20o pm, og som havde en asymmetrisk struktur. Stort set 35 hele kapselvæggen incl. indersiden af kapseloverfladen var porøs. Den tætte, ydre hud var mindre end 1 pm tyk 64 DK 175178 B1 og havde mange småfordybninger, hvilket er vist i figur 25. Småfordybningerne synes at indeholde makro-porer i yderhuden, hvilket kunne tjene som lægemiddelafgivelsesåbninger .

5

Kapslerne blev fyldt med 200 mg af en pulverblanding, som indeholdt 10 vægtprocent glipizid (et diabetes lægemiddel) og 90 vægtprocent N-methylglucamin. De fyldte kapsler blev forseglet ved forbindelsesstedet 10 mellem enden af hætten og kapsellegemet med et smalt bånd af en opløsning, som indeholdt 15 vægtprocent celluloseacetat (CA 398-10, Eastman Chemicals, Kingsport, Tennessee), 8 vægtprocent glycerol og 25 vægtprocent ethanol opløst i acetone. De flygtige opløsnings-15 midler blev afdampet efterladende en celluloseacetat-forsegling, som forhindrede, at kapselhætten og kapsellegemet gik fra hinanden under undersøgelse af afgi vel seshastighed.

20 Til undersøgelse af afgivelseshastighed blev fyldte kapsler anbragt i en omrørt opløsning af en simuleret, intestinal puffer (osmotisk tryk 7 atm og pH 7,5) ved 37°C. Ca. 70¾ af glipizidet blev afgivet ved en konstant hastighed - et afgivelsesmønster, som er 25 typisk for systemer med osmotisk afgivelse. Ligevægtsafgivelseshastigheden af glipizid (under perioden med konstant afgivelse) var 1,25 + 0,05 mg/time.

EKSEMPEL 31 30

Dannelse af kapsler med en asymmetrisk membran fremstillet af en blanding af celluloseacetatbutyrat og celluloseacetat 35 Kapsler med asymmetriske membranvægge blev fremstillet ud fra en belægningsopløsning af 12 vægtprocent 65 DK 175178 B1 celluloseacetatbutyrat (CAB 381-20, Eastman Chemicals,

Kingsport, Tennessee), 3 vægtprocent celluloseacetat {CA 398-10, Eastman Chemicals, Kingsport, Tennessee), 30 vægtprocent ethanol og 5 vægtprocent glycerol opløst 5 i acetone.

Kapsler blev fremstillet med dorner af to størrelserén størrelse til kapselhætten og én størrelse til kapsellegemet. Domerne blev neddykket i belægningsopløs-10 ningen ved 12°C og blev langsomt trukket ud, idet det tog 7 sekunder at trække domerne fuldstændigt ud. De belagte dorner blev udsat for luft ved stuetemperatur i 7 sekunder og blev derefter neddykket i et quench-bad ved 42°C, som indeholdt 5 vægtprocent glycerol i 15 vand. De belagte dorner blev fjernet fra quench-badet efter 30 minutter, og kapselhætterne og -legemerne blev fjernet fra domerne ved at lade en tæt krave glide ned ad hver dorn for at tvinge hætterne og legemerne af domerne. Kapselhætterne og -legemerne blev 20 tørret i luft ved stuetemperatur i mindst 12 timer og blev derefter tilpasset til de ønskede længder.

Kapsellegemer og -hætter dannet ved den ovenfor beskrevne proces havde vægge med en tykkelse på ca.

25 300 pm, som havde en asymmetrisk struktur. Stort set hele kapselvæggen incl. indersiden af kapseloverfladen var porøs. Den tætte, ydre hud var mindre end 1 pm tyk, og var som vist i figur 26 kontinuerlig og uperforeret.

30

Kapslerne blev fyldt med 200 mg af en pulverblanding, som indeholdt 10 vægtprocent glipizid (et anti-diabetes middel) og 90 vægtprocent N-methylglucamin. De fyldte kapsler blev forseglet ved forbindelsen mellem den 35 afpassede ende af hætten og kapsellegemet med et smalt bånd af en opløsning, som indeholdt 15 vægtprocent 66 DK 175178 B1 celluloseacetat (CA 398-10, Eastman Chemicals, Kingsport, Tennessee), 8 vægtprocent glycerol og 25% ethanol opløst i acetone. De flygtige opløsningsmidler blev afdampet efterladende en celluloseacetatforsegling, 5 som forhindrede, at kapselhætten og -legemet gik fra hinanden under undersøgelse af afgivelseshastigheden.

Til undersøgelse af afgivelseshastigheden blev fyldte kapsler anbragt i en omrørt opløsning af en simuleret, 10 intestinal puffer (osmotisk tryk 7 atm og pH 7,5) ved 37°C. Ca. 70% af glipizidet blev afgivet ved en konstant hastighed - et afgivelsesmønster, som er typisk for systemer med osmotisk afgivelse. Ligevægtsafgiveis eshastigheden af glipizid (under perioden med 15 konstant afgivelse) var 2,91 + 0,22 mg/time.

EKSEMPEL 32

Dannelse af kapsler med en asymmetrisk membran fretn-20 stillet af celluloseacetatpropionat

Kapsler med asymmetriske membranvægge blev fremstillet ud fra en opløsning af 34 vægtprocent celluloseace-tatpropionat (CAP 482-0.5, Eastman Chemicals, Kings-25 port, Tennessee) og 10 vægtprocent glycerol opløst i acetone.

Kapsler blev fremstillet med dorner af to størrelserén størrelse til kapselhætten og én størrelse til kap-30 sellegemet. Domerne blev neddykket i belægningsop løsningen ved stuetemperatur og blev langsomt trukket ud, idet det tog 9 sekunder at trække domerne fuldstændigt ud. De belagte dorner blev udsat for luft ved stuetemperatur i 3 sekunder og blev derefter neddykket 35 i et quench-bad ved stuetemperatur, som indeholdt 15 vægtprocent glycerol i vand. De belagte dorner blev 67 DK 175178 B1 fjernet fra quench-badet efter 30 minutter, og kapselhætterne og -legemerne blev fjernet fra domerne ved at lade en tæt krave glide ned ad hver dorn for at tvinge hætterne og legemerne af domerne. Kapselhæt-5 terne og -legemerne blev tilpasset til de ønskede længder og blev tørret i luft ved stuetemperatur i mindst 12 timer.

Kapsler dannet ved den ovenfor beskrevne proces havde 10 vægge med en tykkelse på ca. 450 pm og de havde en asymmetrisk struktur. Stort set hele kapselvæggen incl. indersiden af kapseloverfladen var porøs som vist i figur 27. Den tætte, ydre hud var mindre end 1 pm tyk og indeholdt mange makroporer, der kunne fungere 15 som lægemiddelafgivelsesåbninger.

EKSEMPEL 33

Dannelse af kapsler med en asymmetrisk membran frem-20 stillet af nitrocellulose

Kapsler med asymmetriske membranvægge fremstillet ud fra en opløsning af 36,5 vægtprocent nitrocellulose (nitrocellulose RS 18-25, Hercules, Inc., Wilmington, 25 Delaware), 13,5 vægtprocent isopropanol og 15 vægtprocent glycerol opløst i acetone.

Kapsler blev fremstillet med dorner af to størrelserén størrelse til kapselhætten og én størrelse til kap-30 sellegemet. Domerne blev neddykket i belægningsop løsningen ved stuetemperatur og blev derefter langsomt trukket ud, idet det tog 10 sekunder at trække domerne fuldstændigt ud. De belagte dorner blev udsat for luft ved stuetemperatur i 7 sekunder og blev derefter ned-35 dykket i et quench-bad ved stuetemperatur, som indeholdt 15 vægtprocent glycerol i vand. De belagte 68 DK 175178 B1 dorner blev fjernet fra quench-badet efter 30 minutter, og kapselhætterne og -legemerne blev fjernet fra domerne ved at lade en tæt krave glide ned ad hver dorn for at tvinge hætterne og legemerne af domerne.

5 Kapselhætterne og -legemerne blev tørret i luft ved stuetemperatur i mindst 12 timer og blev derefter tilpasset til de ønskede længder.

Kapsler fremstillet ved den ovenfor beskrevne proces 10 havde vægge med en tykkelse på ca. 400 pm, og som havde en asymmetrisk struktur. Stort set hele kapselvæggen incl. indersiden af kapseloverfladen var porøs som vist i figur 28. Den tætte, ydre hud var mindre end 1 pm tyk.

15 EKSEMPEL 34

Dannelse af kapsler med en asymmetrisk membran fremstillet af celluloseacetatphthalat 20

Kapsler med asymmetriske membranvægge blev fremstillet ud fra en opløsning af 23,6 vægtprocent celluloseacetatphthalat (CAPh, Eastman Chemicals, Kingsport,

Tennessee), 25,5 vægtprocent ethanol og 7,3 vægtprocent 25 glycerol opløst i acetone.

Der blev fremstillet kapsler med dorner af to størrelser - én størrelse til kapselhætten og én størrelse til kapsellegemet. Domerne blev neddykket i belægningsop-30 løsningen ved stuetemperatur og blev langsomt trukket ud, idet det tog 7 sekunder at trække domerne fuldstændigt ud. De belagte dorner blev udsat for luft ved stuetemperatur i 7 sekunder og blev derefter neddykket i et quench-bad ved stuetemperatur, som indeholdt 35 vand, der var gjort surt med nogle få dråber svovlsyre.

De belagte dorner blev fjernet fra quench-badet efter 69 DK 175178 B1 30 minutter, og kapselhætterne og -legemerne blev fjernet fra domerne ved at lade en tæt krave glide ned ad hver dorn for at tvinge hætterne og legemerne fra domerne. Kapselhætterne og -legemerne blev tørret 5 i luft ved stuetemperatur i ca. 12 timer og blev derefter tilpasset til de ønskede længder.

Kapsler fremstillet ved den ovenfor beskrevne proces havde vægge med en tykkelse på ca. 200 μ®, og som havde 10 en asymmetrisk struktur. Stort set hele kapselvæggen incl. indersiden af kapseloverfladen var porøs som vist i figur 29. Den tætte, ydre hud var mindre end 1 pm tyk og var kontinuerlig og uperforeret.

15 EKSEMPEL 35

Dannelse af kapsler med en asymmetrisk membran fremstillet af celluloseacetattrimellitat 20 Kapsler med asymmetriske membranvægge blev fremstillet ud fra en belægningsopløsning af 25 vægtprocent celluloseacetattrimellitat (CAT, Eastman Chemicals,

Kingsport, Tennessee) og 25 vægtprocent ethanol opløst i acetone.

25

Der blev fremstillet kapsler med dorner af to størrelser - én størrelse til kapselhætten og én størrelse til kapsellegemet. Domerne blev neddykket i belægningsop-løsningen ved stuetemperatur og blev langsomt trukket 30 ud, idet det tog 10 sekunder at trække dornerne fuldstændigt ud. De belagte dorner blev udsat for luft ved stuetemperatur i 7 sekunder og blev derefter neddykket i et quench-bad ved stuetemperatur, som indeholdt vand, der var blevet gjort surt med nogle f& dråber 35 svovlsyre. De belagte dorner blev fjernet fra quench-badet efter 30 minutter, og kapselhætterne og -legemer- 70 DK 175178 B1 ne blev fjernet fra domerne ved at lade en tæt krave glide ned ad hver dorn for at tvinge hætterne og legemerne af domerne. Kapselhætterne og -legemerne blev tørret i luft ved stuetemperatur i mindst 12 timer 5 og blev derefter tilpasset til de ønskede længder.

Kapsler fremstillet ved den ovenfor beskrevne fremgangsmåde havde vægge med en tykkelse på ca. 400 pm, og som havde en asymmetrisk struktur. Stort set hele 10 kapselvæggen inel. indersiden af kapseloverfladen var porøs som vist i figur 30. Den tætte, ydre hud var mindre end 1 pm tyk og var kontinuerlig og uperforeret.

EKSEMPEL 36 15

Dannelse af kapsler med en asymmetrisk membran fremstillet af polyvinylalkohol

Kapsler med asymmetriske membranvægge blev fremstillet 20 ud fra en belægningsopløsning af 15 vægtprocent polyvinylalkohol (Elvanol 71-30, Dupont, Wilmington,

Delaware) og 20 vægtprocent ethanol opløst i vand.

Der blev fremstillet kapsler med dorner af to størrel-25 ser - én størrelse til kapselhætten og én størrelse til kapsellegemet. Domerne blev neddykket i belægningsopløsningen ved 70°C og blev langsomt trukket ud, idet det tog 10 sekunder at trække domerne fuldstændigt ud. De belagte dorner blev udsat for luft ved stuetem-30 peratur i 7 sekunder og blev derefter neddykket i et quench-bad ved stuetemperatur, som indeholdt 70 vægtprocent acetone og 30 vægtprocent vand. De belagte dorner blev fjernet fra quench-badet efter 30 minutter, og kapselhætterne og -legemerne blev fjernet fra domerne ved at lade en tæt krave glide ned ad hver dorn for at tvinge hætterne og legemerne af domerne.

35 71 DK 175178 B1

Kapselhætterne og -legemerne blev tørret i luft ved stuetemperatur i mindst 12 timer og blev derefter tilpasset til de ønskede længder.

5 Kapsler fremstillet ved den ovenfor beskrevne fremgangsmåde havde vægge med en tykkelse på ca. 350 ym, og som havde en asymmetrisk struktur. Det meste af kapselvæggene, herunder indersiden af kapseloverfladen var porøs som vist i figur 31. Den tætte, ydre hud var 10 ca. 50 ym tyk og var kontinuerlig og uperforeret.

Disse kapsler blev fyldt med 200 mg af en pulverblanding, som indeholdt 10 vægtprocent glipizid (et diabetes lægemiddel) og 90 vægtprocent N-methylglucamin. De 15 fyldte kapsler blev forseglet ved forbindelsen mellem den tilpassede ende af hætten og kapsellegemet med et smalt bånd af en opløsning, som indeholdt 15 vægtprocent celluloseacetat (CA 398-10, Eastman Chemicals,

Kingsport, Tennessee), 8 vægtprocent glycerol og 25% 20 ethanol opløst i acetone. De flygtige opløsningsmidler blev afdampet efterladende en celluloseacetatforseg-ling, som forhindrede, at kapselhætten og -legemet gik fra hinanden under undersøgelse af afgivelseshastigheden .

25

Til undersøgelse af afgivelseshastigheden blev fyldte kapsler anbragt i en omrørt opløsning af en simuleret, intestinal puffer (osmotisk tryk 7 atm og pH 7,5) ved 37°C. Ca. 90% af glipizidet blev afgivet ved en 30 konstant hastighed - et afgivelsesmønster, som er typisk for systemer med osmotisk afgivelse. Ligevægtsafgivelseshastigheden for glipizid (under perioden med konstant afgivelse) var 6,04 + 0,48 mg/time.

35 72 DK 175178 B1 EKSEMPEL 37

Dannelse af kapsler med en asymmetrisk membran fremstillet af ethylenvinylalkohol 5

Kapsler med asymmetriske membranvægge blev fremstillet ud fra en belægningsopløsning af 15 vægtprocent ethylenvinylalkohol (EVAL F-101, EVAL Co. of America,

Omaha, Nebraska), 55 vægtprocent ethanol og 30 vægtpro-10 cent vand.

Der blev fremstillet kapsler med dorner af to størrelser - én størrelse til kapselhætten og én størrelse til kapsellegemet. Domerne blev neddykket i belægningsop-15 løsningen ved 40°C og blev derefter langsomt trukket ud, idet det tog 7 sekunder at trække domerne fuldstændigt ud. De belagte dorner blev udsat for luft ved stuetemperatur i 7 sekunder cg blev derefter neddykket i et quench-bad ved stuetemperatur, som indeholdt vand.

20 De belagte dorner blev fjernet fra quench-badet efter 30 minutter, og kapselhætterne og -legemerne blev fjernet fra domerne ved at lade en tæt krave glide ned ad hver dorn for at tvinge hætterne og legemerne af domerne. Kapselhætterne og -legemerne blev tørret 25 i luft ved stuetemperatur i mindst 12 timer og blev derefter tilpasset til de ønskede længder.

Kapsler fremstillet ved den ovenfor beskrevne fremgangsmåde havde vægge med en tykkelse på ca. 200 pm, 30 og som havde en asymmetrisk struktur. Det meste af kapselvæggen, herunder indersiden af kapseloverfladen var porøs, hvilket er vist i figur 32. Den tætte, ydre hud var mindre end 1 pm tyk og var kontinuerlig og uperforeret.

35 73 DK 175178 B1

Disse kapsler blev fyldt med 200 mg af en pulverblanding, som indeholdt 10 vægtprocent glipizid (et diabetes lægemiddel) og 90 vægtprocent tromethamin. De fyldte kapsler blev forseglet ved forbindelsen mellem den 5 tilpassede ende af hætten og kapsellegemet med et smalt bånd af en opløsning, som indeholdt 15 vægtprocent celluloseacetat (CA 398-10, Eastman Chemicals,

Kingsport, Tennessee), 8 vægtprocent glycerol og 25 vægtprocent ethanol opløst i acetone. De flygtige 10 opløsningsmidler blev afdampet efterladende en cel-luloseacetatforsegling, som forhindrede, at kapselhætten og -legemet gik fra hinanden under undersøgelse af afgivelseshastigheden.

15 Til undersøgelse af afgivelseshastigheder blev fyldte kapsler anbragt i en omrørt opløsning af en simuleret, intestinal puffer (osmotisk tryk 7 atm og pH 7,5) ved 37°C. Ca. 70% af glipizidet blev afgivet ved en konstant hastighed - et afgivelsesmønster, som er 20 typisk for systemer med osmotisk afgivelse. Ligevægtsafgivelseshastigheden for glipizid (under perioden med konstant afgivelse) var 6,47 + 0,31 mg/time.

EKSEMPEL 38 25

Dannelse af kapsler med en asymmetrisk membran fremstillet af polyurethan

Kapsler med asymmetriske membranvægge blev fremstillet 30 ud fra en belægningsopløsning af 24,5 vægtprocent polyurethan (Tuftane 310, Lord Corp., Erie, Pennsylvania) opløst i dimethylformamid.

Der blev fremstillet kapsler med dorner af to størrel-35 ser - én størrelse til kapselhætten og én størrelse til kapsellegemet. Domerne blev neddykket i belægningsop- 74 DK 175178 B1 løsningen ved stuetemperatur og blev derefter langsomt trukket ud, idet det tog 11 sekunder at afslutte udtrækningen af domerne. De belagte dorner blev udsat for luft ved stuetemperatur i 7 sekunder og blev 5 derefter neddykket i et quench-bad ved stuetemperatur, som indeholdt vand. De belagte dorner blev fjernet fra quench-badet efter 30 minutter, og kapselhætterne og -legemerne blev fjernet fra domerne ved at lade en tæt krave glide ned ad hver dorn for at tvinge hætterne og 10 legemerne af domerne. Kapselhætterne og -legemerne blev tørret i luft ved stuetemperatur i mindst 12 timer og blev derefter tilpasset til de ønskede længder.

15 Kapsler fremstillet ved den ovenfor beskrevne fremgangsmåde havde vægge med en tykkelse på ca. 200 pm, og som havde en asymmetrisk struktur. Det meste af kapselvæggen, herunder indersiden af kapseloverfladen var porøs, hvilket er vist i figur 33. Den tætte, ydre 20 hud var mindre end 1 μπι tyk og var kontinuerlig og uperforeret.

Disse kapsler blev fyldt med 200 mg af en pulverblanding, som indeholdt 10 vægtprocent glipizid {et diabetes 25 lægemiddel) og 90 vægtprocent N-methylgiucarr,in, pe fyldte kapsler blev forseglet ved forbindelsen mellem den tilpassede ende af hætten og kapsellegemet med et smalt bånd af en opløsning, som indeholdt 15 vægtprocent celluloseacetat (CA 398-10, Eastman Chemicals, 30 Kingsport, Tennessee), 8 vægtprocent glycerol og 25 vægtprocent ethanol opløst i acetone. pe flygtige opløsningsmidler blev afdampet efterladende en cel-luloseacetatforsegling, som forhindrede, at kapselhætten og -legemet gik fra hinanden under undersøgelse af 35 afgivelseshastigheden.

75 DK 175178 B1

Til undersøgelse af afgivelseshastigheder blev fyldte kapsler anbragt i en omrørt opløsning af en simuleret, intestinal puffer (osmotisk tryk 7 atm og pH 7,5) ved 37°C. Ca- 70% af glipizidet blev afgivet ved en 5 konstant hastighed - et afgivelsesmønster, som er typisk for systemer med osmotisk afgivelse. Ligevægtsafgivelseshastigheden for glipizid (under perioden med konstant afgivelse) var 0,62 + 0,04 mg/time.

10 EKSEMPEL 39

Dannelse af kapsler med en asymmetrisk membran fremstillet af polyvinylidenfluorid 15 Kapsler med asymmetriske membranvægge blev fremstillet ud fra en belægningsopløsning af 15 vægtprocent polyvinylidenf luorid (Kynar 460, Pennwalt Corp., Philadelphia, Pennsylvania) opløst i dimethylformamid.

20 Der blev fremstillet kapsler med dorner af to størrelser - én størrelse til kapselhætten og én størrelse til kapsellegemet. Domerne blev neddykket i en belægningsopløsning ved stuetemperatur og blev derefter langsomt trukket ud, idet det tog 7 sekunder at 25 afslutte udtrækningen af domerne. De belagte dorner blev udsat for luft ved stuetemperatur i 7 sekunder og blev derefter neddykket i et quench-bad ved stuetemperatur, som indeholdt vand. De belagte dorner blev fjernet fra quench-badet efter 30 minutter, og 30 kapselhætterne og -legemerne blev fjernet fra domerne ved at lade en tæt krave glide ned ad hver dorn for at tvinge hætterne og legemerne af domerne. Kapselhæt-terne og -legemerne blev tørret i luft ved stuetemperatur i mindst 12 timer og blev derefter tilpasset til 35 de ønskede længder.

76 DK 175178 B1

Kapsler fremstillet ved den ovenfor beskrevne fremgangsmåde havde vægge med en tykkelse på ca. 100 pm, og som havde en asymmetrisk struktur. Stort set hele tykkelsen af kapselvæggene, herunder indersiden af 5 kapseloverfladen var porøs, hvilket er vist i figur 34. Den ydre hud var dækket med mange porer, som havde en diameter på mindre end 1 pm.

Disse kapsler blev fyldt med 200 mg af en pulverbland-10 ing, som indeholdt 10 vægtprocent glipizid (et diabetes lægemiddel) og 90 vægtprocent N-methylglucamin- De fyldte kapsler blev forseglet ved forbindelsen mellem den tilpassede ende af hætten og kapsellegemet med et smalt bånd af en opløsning, som indeholdt 15 vægtpro-15 cent celluloseacetat (CA 398-10, Eastman Chemicals,

Kingsport, Tennessee), 8 vægtprocent glycerol og 25 vægtprocent ethanol opløst i acetone. De flygtige opløsningsmidler blev afdampet efterladende en ce± luloseacetatforsegling, som forhindrede, at kapselhæt-20 ten og -legemet gik fra hinanden under undersøgelse af afgivelseshastigheden.

Til undersøgelse af afgivelseshastigheder blev fyldte kapsler anbragt i en omrørt opløsning af en simuleret, 25 intestinal puffer (osmotisk tryk 7 atm og pH 7,5) ved 37°C. Ca. 70% af glipizidet blev afgivet ved en konstant hastighed - et afgivelsesmønster, som er typisk for systemer med osmotisk afgivelse. Ligevægtsafgivelseshastigheden for glipizid (under perioden med 30 konstant afgivelse) var 0,67 + 0,06 mg/time.

35 77 DK 175178 B1 EKSEMPEL 40

Dannelse af kapsler med en asymmetrisk membran fremstillet af polysulfon 5

Kapsler med asymmetriske membranvægge blev fremstillet ud fra en belægningsopløsning af 21,4 vægtprocent polysulfon (Udel 1700, Union Carbide, Danbury, Connecticut) opløst i dimethylformamid.

10

Der blev fremstillet kapsler med dorner af to størrelser - én størrelse til kapselhætten og én størrelse til kapsellegemet. Domerne blev neddykket i en belægningsopløsning ved stuetemperatur og blev derefter langsomt 15 trukket ud, idet det tog 4 sekunder at afslutte udtrækningen af domerne. De belagte dorner blev udsat for luft ved stuetemperatur i 7 sekunder og blev derefter neddykket i et quench-bad ved stuetemperatur, som indeholdt vand. De belagte dorner blev 20 fjernet fra quench-badet efter 30 minutter, og kapselhætterne og -legemerne blev fjernet fra domerne ved at lade en tæt krave glide ned ad hver dorn for at tvinge hætterne og legemerne af domerne. Kapselhætterne og -legemerne blev tørret i luft ved stuetempera-25 tur i mindst 12 timer og blev derefter tilpasset til de ønskede længder.

Kapsler fremstillet ved den ovenfor beskrevne fremgangsmåde havde vægge med en tykkelse på ca. 150 pm, 30 og som havde en asymmetrisk struktur. Stort set hele tykkelsen af kapselvæggene, herunder indersiden af kapseloverfladen var porøs, hvilket er vist i figur 35. Den tætte, ydre hud var mindre end 1 pm tyk og var kontinuerlig og uperforeret.

35 78 DK 175178 B1

Disse kapsler blev fyldt med 200 mg af en pulverblanding, som indeholdt 10 vægtprocent glipizid (et diabetes lægemiddel) og 90 vægtprocent N-methylglucamin. De fyldte kapsler blev forseglet ved forbindelsen mellem 5 den tilpassede ende af hætten og kapsellegemet med et smalt bånd af en opløsning, som indeholdt 15 vægtprocent celluloseacetat {CA 398-10, Eastman Chemicals,

Kingsport, Tennessee), 8 vægtprocent glycerol og 25 vægtprocent ethanol opløst i acetone. De flygtige 10 opløsningsmidler blev afdampet efterladende en cel— luloseacetatforsegling, som forhindrede, at kapselhætten og -legemet gik fra hinanden under undersøgelse af afgivelseshastigheden.

15 Til undersøgelse af afgivelseshastigheder blev fyldte kapsler anbragt i en omrørt opløsning af en simuleret, intestinal puffer (osmotisk tryk 7 atm og pH 7,5) ved 37 C, LigevægtsafgiveIseshastigheden for glipizxd (under perioden med konstant afgivelse) var 0,42 + 0,03 20 mg/time.

EKSEMPEL 41

Danne1se af kapsler med en asymmetrisk membran frem-25 stillet af polymethylmethacrylat

Kapsler med asymmetriske membranvægge blev fremstillet ud fra en belægningsopløsning af 25 vægtprocent polymethylmethacrylat (PMMA V-920, Rohm & Haas, Philadel-30 phia, Pensylvania) og 10 vægtprocent polyethylenglyeol opløst i acetone.

Der blev fremstillet kapsler med dorner af to størrelser - én størrelse til kapselhætten og én størrelse til 35 kapsellegemet. Domerne blev neddykket i en belægningsopløsning ved stuetemperatur og blev langsomt 79 DK 175178 B1 trukket ud, idet det tog 7 sekunder at trække domerne fuldstændigt ud. De belagte dorner blev udsat for luft ved stuetemperatur i 10 sekunder og blev derefter neddykket i et quench-bad ved stuetemperatur, som 5 indeholdt vand. De belagte dorner blev fjernet fra quench-badet efter 30 minutter, og kapselhætterne og -legemerne blev fjernet fra domerne ved at lade en tæt krave glide ned ad hver dorn for at tvinge hætterne og legemerne af domerne. Kapselhætterne og -legemerne 10 blev tørret i luft ved stuetemperatur i mindst 12 timer og blev derefter tilpasset til de ønskede længder.

Kapsler fremstillet ved den ovenfor beskrevne fremgangsmåde havde vægge med en tykkelse på ca. 200 pm, 15 og som havde en asymmetrisk struktur. Stort set hele kapselvæggen incl. indersiden af kapseloverfladen var porøs som vist i figur 36. Den tætte, ydre hud var ca. 5 pm tyk og var kontinuerlig og uperforeret.

20 EKSEMPEL 42

Dannelse af kapsler med en asymmetrisk membran fremstillet af polyamid 25 Kapsler med asymmetriske membranvægge blev fremstillet ud fra en belægningsopløsning af 25 vægtprocent polyamid (Elvamide 8063, Dupont, Wilmington, Delaware), 19 vægtprocent vand og 56 vægtprocent ethanol.

30 Der blev fremstillet kapsler med dorner af to størrelser - én størrelse til kapselhætten og én størrelse til kapsellegemet. Domerne blev neddykket i belægningsopløsningen ved stuetemperatur og blev langsomt trukket ud, idet det tog 20 sekunder at trække domerne fuld-35 stændigt ud. De belagte dorner blev udsat for luft ved stuetemperatur i 7 sekunder og blev derefter neddykket 80 DK 175178 B1 i et quench-bad ved stuetemperatur, som indeholdt vand. De belagte dorner blev fjernet fra quench-badet efter 30 minutter, og kapselhætterne og -legemerne blev fjernet fra domerne ved at lade en tæt krave 5 glide ned ad hver dorn for at tvinge hætterne og legemerne af domerne. Kapselhætterne og -legemerne blev tørret i luft ved stuetemperatur i mindst 12 timer og blev derefter tilpasset til de ønskede længder.

10

Kapsler fremstillet ved den ovenfor beskrevne fremgangsmåde havde vægge med en tykkelse på ca. 100 pm, og soro havde en asymmetrisk struktur. Det meste af kapselvæggen, herunder indersiden af kapseloverfladen 15 var porøs, hvilket er vist i figur 37. Den tætte, ydre hud havde en tykkelse på ca. 11 pm og var kontinuerlig og uperforeret.

Disse kapsler blev fyldt med 200 mg af en pulverbland-20 ing, som indeholdt 10 vægtprocent glipizid (et diabetes lægemiddel) og 90 vægtprocent N-methylglucamin. De fyldte kapsler blev forseglet ved forbindelsen mellem den tilpassede ende af hætten og kapsellegemet med et smalt bånd af en opløsning, som indeholdt 15 vægtpro-25 cent celluloseacetat (CA 398-10, Eastman Chemicals,

Kingsport, Tennessee), 8 vægtprocent glycerol og 25 vægtprocent ethanol opløst i acetone. De flygtige opløsningsmidler blev afdampet efterladende en cel-luloseacetatforsegling, som forhindrede, at kapselhæt-30 ten og -legemet gik fra hinanden under undersøgelse af afgivelseshastigheden.

Til undersøgelse af afgivelseshastigheder blev fyldte kapsler anbragt i en omrørt opløsning af en simuleret, 35 intestinal puffer (osmotisk tryk 7 atm og pH 7,5) ved 37°C. Ligevægtsafgivelseshastigheden f°r glipizid 81 DK 175178 B1 (under perioden med konstant afgivelse) var 0,10 + 0,03 mg/time.

EKSEMPEL 43 5

Dannelse af kapsler med en asymmetrisk membran fremstillet af en blanding af ethylcellulose og cellulose-acetatphthalat 10 Kapsler med asymmetriske membranvægge blev fremstillet ud fra en belægningsopløsning af 10 vægtprocent ethyl-cellulose (Ethocel std-100, Dow Chemical, Midland,

Michigan), 2 vægtprocent celluloseacetatphthalat (CAPh, Eastman Chemicals, Kingsport, Tennessee), 30 15 vægtprocent ethanol og 10 vægtprocent glycerol opløst i acetone.

Der blev fremstillet kapsler med dorner af to størrelser - én størrelse til kapselhætten og én størrelse til 20 kapsellegemet. Domerne blev neddykket i en belægningsopløsning ved stuetemperatur og blev langsomt trukket ud, idet det tog 9 sekunder at trække domerne fuldstændigt ud. De belagte dorner blev udsat for luft ved stuetemperatur i 7 sekunder og blev derefter neddykket 25 i et quench-bad ved stuetemperatur, som indeholdt 5 vægtprocent glycerol i vand. De belagte dorner blev fjernet fra quench-badet efter 30 minutter, og kapselhætterne og -legemerne blev fjernet fra domerne ved at lade en tæt krave glide ned ad hver dorn for at 30 tvinge hætterne og legemerne af domerne. Kapselhætterne og -legemerne blev tørret i luft ved stuetemperatur i mindst 12 timer og blev derefter tilpasset til de ønskede længder.

35 Kapsler fremstillet ved den ovenfor beskrevne fremgangsmåde havde vægge med en tykkelse på ca. 250 pm, 82 DK 175178 B1 og som havde en asymmetrisk struktur. Det meste af kapselvæggen, herunder indersiden af kapseloverfladen var porøs, hvilket er vist i figur 38. Den tætte, ydre hud havde en makroporer på overfladen, hvilket kunne 5 tjene som åbninger til afgivelse af lægemiddel.

Makroporerne havde typisk en diameter, som var mindre end 1 pro.

EKSEMPEL 44 10

Dannelse af kapsler med en asymmetrisk membran fremstillet af en blanding af ethylcellulose og celluloseacetat trime11itat 15 Kapsler med asymmetriske membranvaegge blev fremstillet ud fra en belægningsopløsning af 10 vægtprocent ethyl-cellulose (Ethocel std-100, Dow Chemicals, Midland,

Michigan), 2 vægtprocent celluloseaeetattrimellitat {CAT, Eastman Chemicals, Kingsport, Tennessee), 30 20 vægtprocent ethanol og 10 vægtprocent glycerol opløst i acetone.

Der blev fremstillet kapsler med dorner af to størrelser - én størrelse til kapselhætten og én størrelse til 25 kapsellegemet. Domerne blev neddykket i en belægningsopløsning ved stuetemperatur og blev langsomt trukket ud, idet det tog 9 sekunder at trække domerne fuldstændigt ud. De belagte dorner blev udsat for luft ved stuetemperatur i 7 sekunder og blev derefter neddykket 30 i et quench-bad ved stuetemperatur-, som indeholdt 5 vægtprocent glycerol i vand. De belagte dorner blev fjernet fra quench-badet efter 30 minutter, og kapselhætterne og —legemerne blev fjernet fra domerne ved at lade en tæt krave glide ned ad hver dorn for at 35 tvinge hætterne og legemerne af domerne. Kapselhæt— terne og -legemerne blev tørret i luft ved stuetempera- \ 83 DK 175178 B1 tur i mindst 12 timer og blev derefter tilpasset til de ønskede længder.

Kapsler fremstillet ved den ovenfor beskrevne frem-5 gangsmåde havde vægge med en tykkelse på ca. 250 μη, og som havde en asymmetrisk struktur. Det meste af kapselvæggen, herunder indersiden af kapseloverfladen var porøs, hvilket er vist i figur 39. Den tætte, ydre hud syntes at have makroporer på overfladen, hvilket 10 kunne tjene som åbninger til afgivelse af lægemiddel.

Makroporerne havde typisk en diameter, som var mindre end 1 pm.

EKSEMPEL 45 15

Asymmetriske membranbelægninger fremstillet af ethyl-cellulose på læqemiddelholdiqe kugler

Asymmetriske membranbelægninger blev påført lægemiddel-20 holdige kugler (30 til 35 mesh, diameter mindre end 1 mm) ved den sprøjtebelægningsproces, som blev beskrevet i eksemplerne 20 og 21 i den oprindelige patentansøgning. Kuglerne bestod af 11 vægtprocent glipizid {et diabetes lægemiddel), 36 vægtprocent natriumbicarbonat, 25 48 vægtprocent N-methylglucamin og 5 vægtprocent carboxymethylcellulos e.

Polymer-opløsningen indeholdt 11 vægtprocent ethylcel-lulose (Ethocel std-100, Dow Chemicals, Midland, 30 Michigan), 14 vægtprocent vand og 75 vægtprocent acetone. Polymer-opløsningen blev holdt ved 40°C, og tørringskammeret blev holdt ved 70°C. Kuglerne blev blandet med polymer-opløsningen umiddelbart opstrøms sprøjtedysen, og blandingen blev sprøjtet ind i 35 tørrekammeret til fordampning af opløsningsmidlet og til dannelse af de asymmetriske belægninger. Belæg- 84 DK 175178 B1 ningsprocessen blev gentaget (som beskrevet 1 eksempel 21) for at påføre en anden asymmetrisk membranbelægning på kuglerne- 5 De dobbeltbelagte kugler blev dækket med en asymmetrisk membranbelægning, som havde en tykkelse på ca.

15 pm. Hele tykkelsen af belægningen var porøs med undtagelse af en tæt, ydre hud, hvilket er vist i figur 40. Den tætte, ydre hud havde en tykkelse på 10 mindre en 1 um og var kontinuerlig og uperforeret over hele overfladen af kuglerne.

EKSEMPEL 46 15 Asymmetriske membranbelæqninqer fremsti1let af cellu-loseacetatbutyrat på læqemiddelholdiqe kugler

Asymmetriske membranbelægninger blev påført lægemiddel— holdige kugler (30 til 40 mesh, diameter mindre end 1 20 ram) under anvendelse af den sprøjtebelægningsproces, som blev beskrevet i eksemplerne 20 og 21. Kuglerne bestod af 11 vægtprocent glipizid (et diabetes lægemiddel), 35 vægtprocent lactose, 35 vægtprocent majsstivelse, 11 vægtprocent N-methylglucamin, 5 vægtpro-25 cent carboxymethylcellulose og 3 vægtprocent microkry-stallinsk cellulose.

Polymer-opløsningen indeholdt 31 vægtprocent cel-luloseacetatbutyrat (CAB 500-1, EMC Corp., Newark, 30 Delaware), 14 vægtprocent methylethylketon, 3 vægtprocent vand og 52 vægtprocent acetone. Polymer-opløsningen blev holdt ved 45°C, og tørringskammeret blev holdt ved 80°C. Kuglerne blev blandet med polymeropløsningen umiddelbart opstrøms sprøjtedysen, og 35 blandingen blev sprøjtet ind i tørrekammeret til fordampning af opløsningsmidlet og til frembringelse 85 DK 175178 B1 af de asymmetriske belægninger. Belægningsprocessen blev gentaget {som beskrevet i eksempel 21) for at påføre en anden asymmetrisk membranbelægning på kuglerne.

5

De dobbeltbelagte kugler blev dækket med en asymmetrisk membranbelægning, som havde en tykkelse på ca.

20 ym. Hele tykkelsen af belægningen var porøs med undtagelse af en tæt, ydre hud, hvilket er vist i 10 figur 41. Den tætte, ydre hud havde en tykkelse på mindre en 1 pm og var kontinuerlig og uperforeret over hele overfladen af kuglerne.

EKSEMPEL 47 15

Vandstrømme gennem asymmetriske membrankapselvægge svarer til lægemiddelafgivelseshastigheder

Der blev fremstillet kapsler med asymmetriske membran-20 vægge ud fra adskillige forskellige polymerer, herunder polyvinylalkohol (PVA), polyvinylidenfluorid (PVDF) og blandinger af celluloseacetatbutyrat (CAB) og celluloseacetat, GAB og ethylcellulose (Ethocel) og Ethocel og CA. Kapslerne blev fremstillet som beskrevet 25 i eksemplerne 29, 30, 31, 36 og 39.

For at bestemme vandstrømme for hver type kapsel med asymmetrisk membran, blev kapsellegemet fyldt med en pulverblanding, som indeholdt 10 vægtprocent glipizid 30 (et diabetes lægemiddel) og 90 vægtprocent N-methyl- glucamin. Ca. halvdelen af kapsellegemet uden hætte blev neddykket i en simuleret, intestinal puffer med den åbne ende af kapslen over pufferens overflade. På grund af den osmotiske drivkraft blev vand suget ind i 35 kapsellegemerne. Det vand, som blev suget ind i kapsellegemerne, blev målt ved vægtforøgelse, indtil 86 DK 175178 B1 opløsningen inden i kapsellegemet fyldte kapsellegemet og flød ud i den intestinale puffer.

Der blev udført undersøgelser af afgivelseshastighed, 5 som beskrevet i eksemplerne 29, 30, 31, 36 og 39.

Kapslerne blev fyldt med den samme pulverblanding som anvendt til at fylde kapsellegemerne til undersøgelse af vandstrømmene. Ca. 70% af glipizidet blev afgivet fra alle kapslerne ved en konstant hastighed. Lige-10 vægtsafgivelseshastigheden for glipizid {under perioden med konstant afgivelse) og den tilsvarende vandstrøm er vist i figur 42 for hver type kapsel. Afgivelseshastighederne stiger, efterhånden som vandstrømmene gennem kapselvæggene med den asymmetriske membran 15 stiger, som forudsagt af osmose-teorien. Ved at anvende kapsler med en asymmetrisk membran med den rette permeabilitet over for vand, kan den ønskede afgivelseshastighed således opnås uden at ændre sammensætr1n— gen af det materiale, som er fyldt i kapslerne.

20 EKSEMPEL 48

Under anvendelse af standardmetoder, som er velkendte inden for den farmaceutiske industri, blev der frem-25 stillet 0,95 cm tabletter med en modificeret kugleform indeholdende:

Glipizid 20,0 mg N-methylglucamin 246,2 mg 30 Mikrokrystallinsk cellulose 69,2 mg

Sprøjtetørret lactose 69,2 mg

Hydroxypropylcellulose 8,5 mg

Magnesiumstearat 10,9 mg 35 Total 424,0 mg 87 DK 175178 B1

Tabletterne blev belagt i en kommerciel, perforeret pandebelægningsmaskine (Freund Hi-Coater model HCT 30) under anvendelse af en belægningsopløsning med følgende sammensætning: 5 ---

Acetone 50,0 vægtprocent

Ethanol 22,8 vægtprocent n-Butanol 12,4 vægtprocent

Vand 2,8 vægtprocent 10 Glycerol 2,0 vægtprocent

Celluloseacetat 398-10 10,0 vægtprocent

Belægningdprocessen blev standset efter, at tabletterne 15 havde modtaget en belægning ækvivalent til 42,4 mg celluloseacetat pr. tablet.

Ved undersøgelse med scanningselektronmikroskopet kunne man se, at tabletbelægningen bestod af et i stor 20 udstrækning porøst lag, som udgjorde det meste af belægningstykkelsen, hvorpå der var anbragt en hud, som var perforeret med talrige porer, men som havde et meget mindre porøst udseende end understrukturen. Når tabletterne blev anbragt i et USP-II-standardopløs-25 ningsapparat i USP-simuleret, intestinal væske, afgav de glipizid ved en styret hastighed, hvor 50% af den totale dosis blev afgivet på 3,5 timer og 90% var afgivet fra 10 til 12 timer. Når tabletterne blev givet til fastende hunde, udviste plasma-glipizid-30 niveauerne en bred, vedvarende afgivelse på over ca.

14 timer, idet der blev opnået en topværdi efter 11 + 2,8 timer. Tabletterne blev indvundet fra fæces og analyseret for resterende lægemiddel. Det lægemiddel, som forblev i tabletterne, var 10 + 2% af den oprinde-35 lige dosis. Biotilgængeligheden af formulationen til en oral natriumglipizid-opløsning var 84%.

88 DK 175178 B1 EKSEMPEL 49

Ikke-sammenhængende kugler (18-20 mesh) blev anbragt i et 15 cm fluidiseret leje i et belægningssystero af 5 Wurster-typen (Lakso) og blev belagt med en opløsning med sammensætningen:

Celluloseacetat 398-10 5%

Acetone 55% 10 Ethanol 95% USP 40%

Efter at kuglerne havde modtaget en belægning ækvivalent til 4,7 vægtprocent celluloseacetat, blev 15 portionen taget ud og ført gennem en 15-mesh sigte-Kuglerne belagt med de 4,7% blev ført tilbage til belægningsudstyret, og en yderligere belægning blev påført, indtil kuglerne havde modtaget i alt 9,71% belægning. Portionen blev taget ud, og delingen i 20 belægningskammeret blev genjusteret for at opnå en god fluidisering. Portionen blev returneret til belægningsenheden, og belægningen blev genoptaget, indtil kuglerne havde modtaget i alt 25% belægning. Ved undersøgelse med scanningselektronmikroskop kunne man 25 se, at belægningen på kuglerne bestod af adskillige koncentriske lag af asymmetriske membraner. Den totale tykkelse af belægningen var ca. 55 pm. Den ydre overflade af belægningen havde et jævnt og uperforeret udseende ved en forstørrelse på 4000 gange.

30 EKSEMPEL 50 Følgende pseudoephedrin-formulation blev fremstillet som 1 mm-kugler ved ekstrusion/kugledannelse: 35 89 DK 175178 B1

Pseudoephedrin 50,0% N-methylglucamin 20,0%

Lactose 15,0% 5 Mikrokrystallinsk cellulose 7 5%

Stivelse 1500 7,5%

De lægemiddel-holdige kugler blev belagt i Wurster-10 belægningsmaskinen som i eksempel 49. Prøver af belagte kugler blev taget ud fra belægningsudstyret, efter at de havde modtaget belægninger på 15%, 30% og 45%. Ved undersøgelse i mikroskop fandtes belægningerne at bestå af koncentriske lag (figur 43) af asymmetriske 15 membraner som i det tidligere eksempel. Den samlede tykkelse af belægningen var 40 pm for belægningsvægten på 15%, 60 pm for belægningen på 30% og 70 pm for belægningen på 45%. Ved undersøgelse i et USP —opløsningsafprøvningsapparat i vand ved 37°C afgav de med 20 15% belagte kugler 80% af deres lægemiddelpåfyldning på ca. 2 timer, medens kuglerne belagt med 45% afgav 50% af deres lægemiddelpåfyldning på 4 timer og 80% af deres lægemiddelpåfyldning på 21 timer.

25 EKSEMPEL 51

Der blev fremstillet kapsler med asymmetriske membraner ved hjælp af en halvautomatisk robotproces under anvendelse af en specialbygget laboratorierobot (Zymate 30 II, Zymark, Hopkinton, MA). Seks dyppeplader hver forsynet med en strygeplade og 14 aluminiumstøbepinde blev smurt med siliconeolie og dyppet i en belægningsopløsning. Pladerne blev trukket langsomt bort i løbet af 8 sekunder, blev drejet to gange for at 35 fordele belægningsopløsningen jævnt over hele over fladen og blev derefter sænket ned i et quench-bad.

90 DK 175178 B1

Efter 15 minutter i quench-badet blev de belagte dorner trukket op og tørret ved stuetemperatur i ca.

30 minutter. Efter tørringstrinnet blev kapselskallerne fjernet fra pindene under anvendelse af strygepladen, 5 de blev tilpasset i størrelse under anvendelse af en tilretter og blev samlet manuelt. Halvdelen af pladerne havde støbepinde svarende til kapsellegemer, og den anden halvdel havde pinde svarende til kapselhætter. Kapseldosisformen blev samlet ved at fylde kapsel-10 legemet med en pulversammensætning, som bestod af et aktivt middel og andre excipienser, og forsegle grænsefladen mellem kapsellegemet og -hætten (Quali-seal, Elanco, IN) under anvendelse af en forseglingsopløsning. Sammensætningerne af belægningsopløsningen, 15 quench-opløsningen og forseglings-opløsningen til kapsler fremstillet ud fra celluloseacetat (form A) og fra en blanding af ethylcelluloseacetat og ethylcel-lulose (form B) er angivet r tabel T nedenfor.

20 Kapslerne blev undersøgt mikroskopisk med et scanningselektronmikroskop (SEM). Membranen var asymmetrisk med en forholdsvis tynd (6 pm), tæt hud dannet på den overflade af kapslen, som lå væk fra støbepinden, og et tykt (100 pm) , porøst substrat på den indre 25 overflade, som var i kontakt med støbepinden.

30 35 91 DK 175178 B1

TABEL I

Sammensætning af CÅ~ og EC/CA-kapsler Smøremiddel polydimethylsiloxan/isopropylalkohol/me thy-5 lenchlorid.

FORM A (CA-kapsler)

Be- For- _lægning Quench segling

Celluloseacetat 15,0 15,0 10 Acetone 49,0 56,9

Alkohol 28,0 28,0

Glycerol 3,0 10,0

Triethylcitrat 5,0

Vand 90,0 15 Farvestof 0,1 100,0 100,0 100,0 FORM B (EC/CA-kapsler) 20 Be- For- _lægning Quench segling

Celluloseacetat 4,0 15,0

Ethylcellulose 11,0

Acetone 49,0 56,9 25 Alkohol 28,0 28,0

Glycerol 3,0 10,0

Triethylcitrat 5,0

Vand 90,0

Farvestof 0,1 30 __ 100,0 100,0 100,0 35 92 DK 175178 B1 EKSEMPEL 52

Der blev fremstillet kapsler ud fra celluloseacetat som i eksempel 51 men med forskellige forhold mellem 5 glycerol og triethylcitrat. De blev fyldt med en blanding af glipizid, meglumin og natriumbicarbonat og blev forseglet i overensstemmelse med den procedure, som er beskrevet i eksempel 51. Formulationsbetegnel-serne for fyldsammensætningen og membransammensæt-10 ningerne er angivet i tabel n. Afgivelsesprofilen af glipizid fra disse formulationer i 0,04 M Tris er vist i figur 44.

TABEL it 15 Membran- og kerneformulationer - undersøgelse af blødgøringsmiddel A. Membran:

Smøremiddel polydimethylsiloxan/isoPr°Pj1alkohol/methy.....

lenchlorid.

20 Betegnelse ->___τεγπρ TEC53_TEC6 2

Celluloseacetat 15,0 15,0 15,0

Acetone 49,0 49,0 49,0

Alkohol 28,0 28,0 28,0

Glycerol 8,0 3,0 2,0 25 Triethylcitrat 0,0 5,0 6,0 100,0 100,0 100,0 B. Kerne: 30 ____a____ b__

Glipizid 12,0 12,0

Meglumin 70,0 50,0

Natriumbicarbonat 17,5 37,5

Magnesiumstearat 0,5 0,5 3 5__________ 93 DK 175178 B1 TABEL II (fortsat) C. Formulation:

Betegnelse_Membran _Kerne_ 5 TEC08 - a TEC08 a TEC08 - b TEC08 b TEC53 - a TEC53 a TEC53 - b TEC53 b TEC62 - b TEC62 b 10 _ 15 20 25 30 35

Claims (46)

94 DK 175178 B1

1. Indretning til styret afgivelse af ét eller flere aktive stoffer til et brugsmiljø,k endetegnet 5 ved, at indretningen omfatter en kerne af stofferne med eller uden én eller flere excipienser omgivet af én eller flere asymmetriske membraner.

2. Indretning ifølge krav 1, k en detegnet 10 ved, at membranen er permeabel og uperforeret eller permeabel og perforeret.

3. Indretning ifølge krav 2, k en detegnet ved, at afgivelsen i det væsentlige sker ved osmotisk 15 pumpning eller i det væsentlige ved diffusion.

4. Indretning ifølge krav 1, k en detegnet ved, at den asymmetriske membran er en celluloseester eller ethylcellulose. 20

5. Indretning ifølge krav 1, k en detegnet ved, at stoffet eller stofferne er biologisk aktive.

6. Indretning ifølge krav 1, k e n de te gn et 25 ved, at indretningen er en tablet, kapsel eller kugle.

7. Indretning ifølge krav 1, k en detegnet ved, at membranen er semi-permeabel og uperforeret.

8. Indretning ifølge krav 7, ken de te gn et ved, at den er en kapsel, tablet eller kugle, og at afgivelsen stort set sker ved osmotisk pumpning. 35 95 DK 175178 B1

9. Tablet, kapsel eller kugle til indgivelse i et dyr, ke nd et egnet ved, at den afgiver et eller flere farmaceutisk aktive stoffer i dyret over et væsentligt tidsinterval, at den omfatter en kerne af 5 det aktive stof eller de aktive stoffer med eller uden et eller flere farmaceutisk acceptable excipienser, hvilken kerne er omgivet af en eller flere asymmetriske membraner.

10. Tablet, kapsel eller kugle ifølge krav 9, ken detegnet ved, at indgivelsen sker oralt, og at afgivelsen finder sted til væsken i dyrets mave-tarm-kanal.

11. Tablet, kapsel eller kugle ifølge krav 10, ken detegnet ved, at stoffet er et blodtryksænkende middel, et angstdæmpende middel, et anti-størkningsmid-del, et blodglucosesænkende middel, en antihistamin eller et hostemiddel eller et middel mod forkølelse. 20

12. Fremgangsmåde til fremstilling af en tablet til styret afgivelse af et eller flere aktive stoffer til et brugsmiljø, hvilken tablet består af en kerne af de aktive stoffer med eller uden en eller flere excipien- 25 ser omgivet af en asymmetrisk membran, kend e-tegnet ved, at membranen dannes ved en faseinversionsproces .

13. Fremgangsmåde ifølge krav 12, kendete g- 30 net ved, at processen er en vådproces, som omfatter: a) at kernen belægges med en opløsning, som indeholder ca. 10-20 vægtprocent af en celluloseester eller ethylcellulose og eventuelt fra ca. 0 til 35 vægtprocent af et eller flere poredannende stoffer i acetone, 35 b) at den belagte kerne neddykkes i et vandigt quench-bad og c) tørres. 96 DK 175178 B1

14. Fremgangsmåde ifølge krav 13, kendetegnet ved, at celluloseesteren er celluloseacetat 398-10 til stede i en mængde på 15 vægtprocent, og at de poredannende stoffer er formamid, eddikesyre, 5 glycerol, en alkanol med fra 1 til 4 carbonatomer, natriumacetat, vandigt hydrogenperoxid eller polyvinyl-pyrrolidon.

15. Fremgangsmåde ifølge krav 14, kendete g-10 net ved, at det poredannende stof er ethanol til stede i en mængde på 30 vægtprocent eller glycerol til stede i en mængde på 10 vægtprocent.

16. Fremgangsmåde ifølge krav 12, kendet eg-15 net ved, at processen er en vådproces, som omfatter: a) at kernen belægges med en opløsning af fra 10 til 20 vægtprocent af en celluloseester eller ethylcellulose og eventuelt fra ca. 0 til 40 vægtprocent af en eller flere poredannende stoffer i acetone, b) at den belagte 20 kerne neddykkes i vand, indtil membranen er størknet, c) at den belagte kerne neddykkes i isopropanol, indtil vandet er blevet erstattet med isopropanol, d) at den belagte kerne neddykkes i hexan, indtil isopro-panolen er blevet erstattet med hexan, og at den 25 belagte kerne tørres.

17. Fremgangsmåde ifølge krav 16, kendet egnet ved, at celluloseesteren er celluloseacetat 398-10 til stede i en mængde på 15 vægtprocent og, at 30 de poredannende stoffer er formamid, eddikesyre, glycerol, en alkanol med fra 1 til 4 carbonatomer, natriumacetat, vandigt hydrogenperoxid eller polyvinyl-pyrrolidon. 35 97 DK 175178 B1

18. Fremgangsmåde ifølge krav 17, kendet e g~ net ved, at det poredannende stof er ethanol i en mængde på 30 vægtprocent.

19. Fremgangsmåde ifølge krav 12, kendet eg net ved, at processen er en tørproces, som omfatter: a) at kernen belægges med en opløsning af fra 10 til 20 vægtprocent af en celluloseester eller ethylcel-lulose og fra ca. 20 til 40 vægtprocent af et eller 10 flere poredannende stoffer i acetone, og b) at tabletten tørres.

20. Fremgangsmåde ifølge krav 19, kendetegnet ved, at celluloseesteren er celluloseacetat 15 398-10 til stede i en mængde på 15 vægtprocent, og at de poredannende stoffer er glycerol, vand, butanol og ethanol til stede i en mængde på 1,9, 2,7, 11,7 henholdsvis 21,7 vægtprocent.

21. Fremgangsmåde til fremstilling af en kapsel til styret afgivelse af ét eller flere aktive stoffer til et brugsmiljø, hvilken kapsel består af en kerne af de aktive stoffer med eller uden ét eller flere excipien-ser omgivet af en asymmetrisk membran,k e n d e t e g~ 25 net ved, at membranen dannes ved en faseinversionsproces .

22. Fremgangsmåde ifølge krav 21, kendet egne t ved, at den er en vådproces, som omfatter: a) 30 at en dornindretning, hvis størrelse og form er tilpasset de indre dimensioner af den ønskede kapsel, belægges med en opløsning bestående af fra ca. 10 til 20 vægtprocent af en celluloseester eller ethylcellu-lose og eventuelt fra ca. 0 til 40 vægtprocent af et 35 eller flere poredannende stoffer i acetone, b) at den belagte indretning neddykkes i et vandigt quench-bad, 98 DK 175178 B1 c) at den tørres, d) at kapselskallen fjernes fra indretningen, e) at kapselskallen fyldes med kernematerialet, og f) at kapslen forsegles.

23. Fremgangsmåde ifølge krav 22, kendeteg net ved, at celluloseesteren er celluloseacetat 398-10 til stede i en mængde på 16 vægtprocent, og at det poredannende stof er formamid, eddikesyre, glycerol, en alkanol med fra 1 til 4 carbonatomer, natrium-10 acetat, vandig hydrogenperoxid eller polyvinylpyrro- lidon.

24. Fremgangsmåde ifølge krav 23, kendete g-net ved, at de poredannende stoffer er ethanol og 15 glycerol til stede i en mængde på 28 henholdsvis 8 vægtprocent eller glycerol til stede i en mængde på 10 vægtprocent.

25. Fremgangsmåde til fremstilling af kugler til styret 20 afgivelse af ét eller flere aktive stoffer til et brugsmiljø, hvilke kugler består af en kerne af de aktive stoffer med eller uden ét eller flere excipien-ser omgivet af en asymmetrisk membran,k e n d e t e g-n e t ved, at membranen er dannet ved en faseinver-25 sionsproces.

26. Fremgangsmåde ifølge krav 25, kendetegnet ved, at den er en tørproces, der omfatter: a) sprøjtetørring af en opslæmning af de aktive stoffer i 30 form af kugler belagt med en opløsning bestående af fra ca. 10 til 20 vægtprocent af en celluloseester eller ethylcellulose og fra ca. 20 til 40 vægtprocent af ét eller flere poredannende stoffer i acetone ind i et kammer, som blev holdt ved fra ca. 25 til 90°C, og 35 b) separering af de tørrede kugler fra polymerflagerne ved sigtning eller ved hjælp af cycloner- 99 DK 175178 B1

27. Fremgangsmåde ifølge krav 26, kendet egne t ved, at det poredannende stof, som udgør 38 vægtprocent af den totale opløsning, består af ethanol, butanol, vand og glycerol til stede i en mængde på 57, 5 31, 7 henholdsvis 5 vægtprocent, og at celluloseesteren er celluloseacetat 398-10 til stede i en mængde på 15 vægtprocent.

28. Fremgangsmåde ifølge krav 27, kendet eg-10 net ved, at opslæmningen sprøjtetørres under et tryk på 69-690 kPa over atmosfærisk tryk ind i et kammer ved atmosfærisk tryk.

29. Fremgangsmåde ifølge krav 25, kendete g-15 net ved, at den er en vådproces, som omfatter: a) at en kerne af aktive stoffer i form af kugler belægges med en opløsning bestående af fra ca. 10 til 20 vægtprocent af en celluloseester eller ethylcellulose og eventuelt fra ca. 0 til 40 vægtprocent af et eller 20 flere poredannende stoffer i acetone, b) at de belagte kugler neddykkes i et vandigt quench-bad, c) at kuglerne fjernes, efter at membranen er størknet og tørres.

30. Fremgangsmåde ifølge krav 29, kendet e g~ net ved, at celluloseesteren er celluloseacetat 398-10 til stede i en mængde på 15 vægtprocent, og at det poredannende stof er ethanol til stede i en mængde på 33 vægtprocent. 30

31. Fremgangsmåde til afgivelse af ét eller flere aktive stoffer til et brugsmiljø, kendetegnet ved, at en indretning, som indeholder de aktive stoffer omgivet af én eller flere asymmetriske membraner, an-35 bringes i brugsmiljøet. 100 DK 175178 B1

32. Fremgangsmåde ifølge krav 31, kendet egnet ved, at indretningen er en tablet, kapsel eller kugle, og at den asymmetriske membran er uperforeret eller perforeret og permeabel eller uperforeret og 5 semi-permeabel.

33. Fremgangsmåde ifølge krav 32, kendet e g-n e t ved, at den asymmetriske membran er uperforeret eller perforeret og permeabel, og at afgivelsen stort 10 set sker ved diffusion.

34. Fremgangsmåde ifølge krav 32, kendetegnet ved, at den asymmetriske membran er uperforeret og semi-permeabel, og at afgivelsen stort set sker ved 15 osmotisk pumpning.

35. Kapselindretning til styret afgivelse af ét eller flere aktive stoffer til et brugsmiljø, kendetegnet ved, at den omfatter en kerne af stofferne 20 med eller uden excipienser indelukket i en kapsel, hvis top eller bund består af én eller flere asym metriske membraner.

36. Indretning ifølge krav 35, kendetegnet 25 ved, at membranen er permeabel og perforeret eller uperforeret, og at afgivelsen stort set sker ved osmotisk pumpning.

37. Fremgangsmåde til fremstilling af en kapsel, hvis 30 skal består af en asymmetrisk membran, kende tegnet ved, at membranen er dannet ved en faseinversionsproces.

38. Fremgangsmåde ifølge krav 37, kendete g- 35 net ved, at den er en vådproces, som omfatter: a) at en dornindretning, hvis størrelse og form er 101 DK 175178 B1 tilpasset de indre dimensioner af den ønskede kapsel, belægges med en opløsning bestående af fra ca. 10 til 20 vægtprocent af en celluloseester eller ethylcellu-lose og eventuelt fra ca. 0 til 40 vægtprocent af et 5 eller flere poredannende stoffer i acetone, b) at den belagte indretning neddykkes i et vandigt quench-bad, c) at den tørres, og d) at kapselskallen fjernes fra indretningen.

39. Fremgangsmåde ifølge krav 38, kendeteg net ved, at celluloseesteren er celluloseacetat 398-10 til stede i en mængde på 16 vægtprocent, og at det poredannende stof er formamid, eddikesyre, glycerol, en alkanol med fra 1 til 4 carbonatomer, natrium-15 acetat, vandig hydrogenperoxid eller polyvinylpyrro- lidon.

40. Fremgangsmåde ifølge krav 39, kendete g-net ved, at de poredannende stoffer er ethanol og 20 glycerol til stede i en mængde på 28 henholdsvis 8 vægtprocent eller glycerol til stede i en mængde på 10 vægtprocent.

41. Fremgangsmåde til fremstilling af en kugle-, tab-25 let- eller kapselindretning til styret afgivelse af et eller flere aktive stoffer til et brugsmiljø, kendetegn et ved, at indretningen består af en kerne af aktive stoffer med eller uden én eller flere excipienser omgivet af mere end én asymmetrisk membran, 30 hvor membranerne dannes ved en faseinversionsproces.

42. Fremgangsmåde ifølge krav 41, kendetegnet ved, at den er en tørproces, som omfatter, at indretningen suspenderet i en temperaturstyret luft- 35 strøm i et fluidiseret leje i et belægningssystem, sprøjtebelægges med en opløsning bestående af fra ca. 102 DK 175178 B1 5 til 10 vægtprocent af en celluloseester eller ethylcellulose og fra ca. 35 til 40 vægtprocent af ét eller flere poredannende stoffer i acetone, indtil det ønskede antal asymmetriske membraner er blevet påført. 5

43. Fremgangsmåde ifølge krav 42, kendetegnet ved, at det poredannende stof er ethanol, og at celluloseesteren er celluloseacetat 398-10.

44. Fremgangsmåde til fremstilling af en tablet til styret afgivelse af et eller flere aktive stoffer til et brugsmiljø, hvilken tablet består af en kerne af de aktive stoffer med eller uden én eller flere excipien-ser omgivet af en asymmetrisk membran,k e n d e t e g-15 net ved, at membranen dannes ved en faseinversionsproces .

45, Fremgangsmåde ifølge krav 44, kendetegnet ved, at den er en tørproces, der omfatter, at 20 kernen i en perforeret pandebelægningsmaskine sprøjtebelægges med en opløsning bestående af fra ca. 10 til 15 vægtprocent af en celluloseester eller ethylcellulose og fra ca. 20 til 40 vægtprocent af ét eller flere poredannende stoffer i acetone. 25

46. Fremgangsmåde ifølge krav 45, kendetegnet ved, at celluloseesteren er celluloseacetat 398-10 til stede i en mængde på 10 vægtprocent, og at de poredannende stoffer består af glycerol, vand, 30 butanol og ethanol til stede i en mængde på 2, 2,8, 12,4 henholdsvis 22 vægtprocent. 35