PL163079B1 - czynnych PL PL PL PL - Google Patents

Abstract

1 . Sposób wytwarzania tabletki do powolnego uwalniania jednej lub wiekszej liczby substancji czynnych polegajacy na powlekaniu rdzenia z substancji czynnych, bez lub z jedna albo wieksza liczba zaróbek, membrana asymetryczna zawierajaca roztwór pochodnych celulozowych i substancje tworzace pory, znamienny tym, z e powleka sie rdzen roztworem acetonowym zawierajacym okolo 10-20% wagowych estru celulozy lub etyloce­ lulozy i ewentualnie 0- 40% wagowych jednej lub wiekszej liczby substancji tworzacych pory, bedacych zlym rozpuszczalnikiem lub nie bedacych rozpuszczalnikiem dla polimeru estru celulozy lub etylocelulozy, ewentu­ alnie zanurza sie powleczony rdzen w wodnej kapieli hartowniczej oraz suszy. 1 0 . Sposób wytwarzania kapsulki do powolnego uwalniania jednej lub wiekszej liczby substancji czynnych, polegajacy na wytwarzaniu membran asymetrycznych na trzpieniu o wielkosci i ksztalcie skojarzo­ nym z wewnetrznymi wymiarami wytwarzanej kapsulki, zdejmowaniu ich i wypelnianiu rdzeniem z substancji czynnych, bez lub z jedna albo wieksza liczba zaróbek, znamienny tym, ze powleka sie trzpien roztworem acetonowym zawierajacym okolo 10-20% wagowych estru celulozy lub etylocelulozy i ewentualnie okolo 0-40% wagowych jednej lub wiekszej liczby substancji tworzacych pory , bedacych zlym lub nie bedacych rozpuszczalnikiem dla polimeru estru celulozy lub etylocelulozy, zanurza sie powleczony trzpien w wodnej kapieli hartowniczej, suszy sie, usuwa sie otoczke kapsulki z trzpienia, wypelnia sie otoczke kapsulki materialem tworzacym rdzen oraz uszczelnia sie kapsulke. 1 4 . Sposób wytwarzania perelek do powolnego uwalniania jednej lub wiekszej liczby substancji czyn­ nych polegajacy na powlekaniu rdzeni w postaci perelek z substancji czynnych, bez lub z jedna albo wieksza liczba zaróbek, membrana asymetryczna, zawierajaca roztwór pochodnych celulozowych i substancje tworzace pory, znamienny tym, ze powleka sie rdzenie z substancjami czynnymi roztworem acetonowym zawierajacym okolo 10-20% wagowych estru celulozy lub etylocelulozy i ewentualnie okolo 0-40% wagowych jednej lub wiekszej liczby substancji tworzacych pory, bedacych zlym lub nie bedacych rozpuszczalnikiem dla polimeru estru celulozy lub etylocelulozy ewentualnie zanurza sie powleczone perelki w wodnej kapieli hartowniczej, usuwa sie perelki po zestaleniu sie membrany i suszy. RZECZPO SPO LITA POLSKA PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wyrnalazku Jest sposób wtwarzania tabletki, kapsidtki lub perełek do pomlnego uwlniania jednej lub większej Uczby subsSancJi czynnych w ciele człowieka lub zwierzęcia.

Asymetryczne msirally, które składają się z bardzo cienkiego, gęstego pokrycia podtrzymywanego przez grubszą, porowatą warstwę sιbstnUsturalną, są szeroko stosowane w odsalaniu roztworu soli na drodze odwóconej osmozy. Τι<:Ιηιο1^1ι wtwurzain.a ekonomicznie korzystnych, asymetrycznych do odwróconej osmozy została rozwinięta przez Loeba 1 Sourirajana ^Aid^Chem.

^r.^{, 33, 117} /¹⁹⁶²/J i Jⁱą^llt Jest ulepszana.

Asyπieryczte z polichinoksalin zostały zastosowane przy rozdzielaniu mieszanin gazowych /opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameyki nr 4 732 596/.

Z opisu patentowego St. ZJedn. Ameyki nr 4 697 660 znany Jest sposób w^^rzmia środków farmaceutycznych przez powiekaln.t czynnego farmaceutycznie rdzenia roztworem substancJί tworzącej powłokę z dodatkiem składnika, z którego po ufrlmrwaIn.u ^^l^mba^y i ^suszenie powleczonego rdzenia powstaną pory. Otrzymuje się środek pokryty ^i^mbaa^, która w środowisku widnym, po womciu przez wodę składnika rozpuszczał nego staje się półprzepuszczalna. Umirżiwil to stopniowe uwalnianie składnika czynnego.

u

163 C79

Z opisu patentowego St. Zjedn. &neryki nr U 837 111 znany Jest sposób wytwarzania środków farmaceutycznych przez powlekanie czynnego farmaceutycznie rdzenia roztworem, estrów celulozy, które twórcą eemeranę, przy czye roztwór ten zawiera substancje wymywane przez wodę. Tak więc i w tym przypadku memirana z estru celulozy staje sią porowata dopiero wtedy, gdy znajduje się w środowisku wodnym rozpuszczającym zawarte w niej cząstki.

Z europejskiego opisu patentowego nr 171 457 znany Jest sposób śrcdka farmaceutycznego przez podekanie rdzenia z subssancji czynnej farmaceutycznie roztworem substancji tworzącej powłokę zawierającym Jako składnik rozpuszczalny w wodzie cukry i/lub sole. Po utworzeniu powłoki i umieszczeniu śrcdka pokrytego merniraną w środowisku wodnym rozpoczyna się proces formowarna mikroporów następujący 1 wyniku wymwwaia składnika rozpuszczalnego w wodzie przez otaczające środowisko.

każdym z wyrnienionycn znanych sposobów pewne elementy są wspólne. Na czynnym farmaceutycznie rdzeniu wytwarza sią powłoką przez naniesienie roztworu substancji tworzącej powłokę za^^er^aąi^i^e^go dodatkowy składnik, którym są cząstki rozpuszczalne 1 wadzie. Wssysskie te znane sposoby wytwarzania środka farmaceutycznego kończą się otrzymaniem produktu powleczonego rarniraną, która dopiero gdy znajdzie sią 1 środowisku wodnym staje sią pó^przepuszezalna.

Podczas gdy piśmiennictwo przepełnione Jest opisami tabletek, kapsutek i postaci wielojzęśjiowyjh, które uwalniają substancje czynne na zasadzie d^fiusji lub pompy osemoycziej, nikt Jeszcze nie wskazywał na uwalnianie ^betan^i czynnych z wykrzystaniem preparatu z powłoką ooejmującą merniranę asymetryczną.

O^anit stwierdzono, że preparat do powolnego uwianiania Jednej lub większej lcczby substancji czynnych dc stoczenia, obejmujący rdzeń z tych «ιΙ^βη^Ι, bez lub z Jedną, albo większą lcczbą zaróbek, otoczony jedną lub większą lczbą memmran asymetrycznych, Jest wykonalny i praktyczny.

Sposób wytwarzania tabletki do powolnego uw^lJoilnil jednej lub większej lcczby su^taneci czynnych polegający na powlekaniu rdzenia z substaαcji czynnych, bez lub z Jedną albo większą lcczbą zarobek, memenną asy^mtΓyjzną zawierającą roztwór pochodnych celuloznych i substancje tworzące pory polega zgodnie z wynalazkiem na tym, żt a/ powieka sią rdzeń roztworem acetonowym za^^tr^^Jccm około 10 - 20% wagowych estru celulozy lub etylocelulozy i emntudLnie 0 - 4o% wagowych jednej lub większej lcczby s^saneci tworzących pory, będących złym rozpuszczalnikiem lub nit będących rozpuszczalnikiem dla polimeru estru celulozy lub etylocelulozy, b/nwentualnie zanurza sią powleczony rdzeń w woidej kąpieli hartowniczej oraz c/ suszy.

Korzystnie jako tsttr celulozy stosuje sią octan celulozy 3918-10 obecny w ilości 15% wagowych, a Jako substancje tworzące pory stosuje sią takie substancje Jak formamid, kwas octowy, gliceryna, alkanol zawierający 1-4 atomów w|gla, octan sodowy, wodny roztwór nadtlenku wodoru lub poliwioylopirriZdoo.

Jako korzystną substancją tworzącą pory stosuje sią etanol w ilości 30% wagowych, Jak również glicejynę w ilości 1o% wagowych.

Korzystny sposób według wyrna-azku tzw. proces molk-y obejmuje następujące stadia: a/ powleka się rdzeń roztworem acetonowym zawierającym około 1o - 20% wagowych estru celulozy lub etylocelu łozy 1 twentuaanie około 0 - 4o% wagowych jednej, lub większej ilości subssancci tworzących pory b/ zanurza sią powleczony rdznń w woddie, aż memimna stwaΓ-dιOeJe, c/ zanurza się powleczony rdzeń w izopropanolu, aż zastąpi on wodę, d/ zanurza sią powleczony rdznń w heksanie, aż zastąpi on izopropanol oraz suszy, przy czym Jako ester celulozy korzystnie stosuje się octan celulozy 398-10 1 ilości 15% wagow di, a Jako substancje tworzące pory stosuje sią takin substancje Jak formamid, kwas octowy, gliceryna, alkanol zawierający 1-4 atomów wgla, octan sodowy, wodny roztwór nadtlenku wodoru lub poliwinylopirolidon. Korzystną sytuacją tworzącą pory Jest etanol w ilości 30% wagowych.

Sposób wytwarzania kapsułki do powolnego ^βΙ^ι^ι jednej, lub większej lcczby s^saneci czynnych polegający na wywarzaniu memmran asymetrycznych na trzpieniu o wielkości i kształcie stojarom! z wewnęi-znymi wymiarami wytwarzanej kap^dki, zdejmowaniu ich 1 wypełnianiu rdzeniem z slbstaaloji czynny di, z łub bez Jedną albo większą lcczbą zaróbek, polega zgodnie z wynalazkiem oi tym, żt a/ powleka się trzpień roztworem acetonowym zawierając! około 1o - 20% wagowych estru celulozy lub etylocelulozy 1 twenOuεLLnie około 0 - 4o% wagowych jednej lub większej Xccz^y sibssaacci tworzących jooy, będących zł! lub nin będących rozpuszczalnikiem dła polimeru estru celulozy lub etylocelulozy b/ zanurza się powleczony trzpień w woidej kąpieli hartownacej,

163 079 c/ suszy się, dl usuwa się otoczkę kapsułKi z trzpienia, e/ w/petnia się otoczkę kapsułki materiałem tworzącym rdzeń oraz f/ uszczelnia się kapsułkę.

Korzystnie Jako ester celulozy stosuje się octan celulozy 393-10 obecny w ilości 16% Wagowych, a Jako substancje tworzące pory stosuje się takie substancje Jak formamid, kwas octowy, gliceryna, alkanol zawierający 1 - A atomów wgła, octan sodo^, wodny roztwór nadtlenku wodoru lub poliwinylopirolidon.

Jako korzystne substancje tworzące pory stosuje się etanol i glicerynę, obecne odpowiednio w ilości wagowwj 23 i 3%, Jak rówiież glicerynę obecną w ilości 10% wagowych.

Jposób wytwaaza.ia perełek do powolnego uwalniania Jedr.eJ lub więnszej ltozby substancj czynnych polegający na powlekaniu rdzenia z subssancj czynnych, bez lub z Jedną albo większą zarobek, meiinną asyeeeryczną, zawierającą roztwór pochodnych celulozowych i substancje tworzące por-y, polega zgodnie z wynalazkiem na tym, Ze a/ powieka się rdzeń z substancjab. czynnymi w postaci perełek rozworem acetonowym zawierającm około 1o - 20% wagowych estru celulozy lub etylocelulozy i około 0 - A0% wagowych substancj tworzącej pory, będącej złym lub nie będącej rozpuszczalnikiem dla polimeru estru celulozy lub etylocelulozy ewentu«a.nie b/ zanurza się powleczone perełki w wodnej kąpieli hartowniczej, c/ usuwa się perełki po zestaleniu się m^i^łDr-any i suszy.

toozystnie Jako ester celulozy stosuje się octan celulozy 395-10 obecny w ilości 15% wagowyct, a Jako substancję tworzącą pory stosuje się etanol obecny w ilości 33% wagowych.

Korzystny sposób wywarzania tabletki do poulnego uwaaniania jednej lub większej lcczby sids ssanej czynnych, polegający na po^wekaniu rdzenia z subssancj czynnych, bez lub z Jedną, albo większą łtozbą zarobek, który można nazwać procesem suchym, polega na tym, że a/ powleka się rdzeń roztworem acetonowym zawierającym około 1o - 20% nagotych estru celulozy lub etylocelulozy i około 20 - 40% Jednej lub większej liczby ^bessncj tworzących pory, będących złym rozpuszczalnikiem lub nie będących rozpuszicEaLnikiem dla polimeru estru celulozy lub etylo celulozy, oraz b/ suszy się tabletkę.

I w tym przypadku korzystnie Jako ester celulozy stosuje się octan celulozy 399-10, obecny w ilości 13% wagowych, a Jako substancje tworzące pory stosuje się takie substancje Jak gliceryna, uda, butanol i etanol, obecne odp^wednio w ilości wgowwj 1,9, 2,7, 11,7 i 21,T%.

Korzystny sposób wyburzania perełek do pomlnego uwanimia jednej lub większej liczby ^hasancj czynnych polegający na ^^w^lka^u rdzenia z substancj czynnych, bez lub z Jedną albo większą icezbą zaróbek, mtabraną asymetryczną zawierającą roztwór pochodnych celulozowych i substancje tworzące pory, zwany procesem suchym, polega na tym. Ze al suszy się metodą rozpyłową zawiesinę ^^^βη^Ι czynnych w postaci perełek powleczonych ro^^lo-^m acetonowym zawierającym około 1o - 2C% wagowych estru celulozy lub etylocelulozy i około 20 - 4o% wagowych jedne,] lub większej liczby sub ssanej tworzących pory w komorze utrzmywanej w około 25 - 90°C oraz b/ oddziela się wysuszone perełki od płatków polimeru przez odsianie lub z zastosowaniem cyklonów.

V tym przypadku również Jako substancje tworzące pory stosuje się mieszaninę stanowiącą 36% wago^ech całości, złożoną z etanolu, butanolu, widy 1 gliceryny obecnych odpowwednlo w ilościach wagowych 37, 31, 7 i 3%, a Jako ester celulozy stosuje się octan celulozy 398-10 obecny w ilości 13% wagowych.

Korzystnie zawiesinę suszy się mmtodą rozpyłową pod ciśnieniem 68,9 hPa do 689,3 hPa ponad ciśnienie atmosferyczne w kombr^e, do której wprowadza się zawiesinę.

Sposób według ^r^aJazku Jest procesem nowym, w którym pojedynczy roztwór ciekły ulega sep^a-acci fazowej w toku powiekartia, co daje struktuowaną γθϊΤ^βιχ, której nie można byłoby uzyskać znanymi sposobni. V przypadku procesu suchego etapy są takie same, ale f3kt zastosowania przy Jego ^konywmiu nowej kombpzzcj daje asymeeryczną bemibanę.

Ciekły roztwór rozdziela fazy i to właśnie różni nowy sposób od procesów znanych ze stanu techniki.

Istotną cechą sposobu według w/nadazku Jest separacja fazowa w roztworze. ZgodJe z tym nie ma bezpośredmej korelacji między ilością słabego rozpuszczalnika lub substancj nie będącej rozpuszuaLnikiem a końcową porowatością mabrany /czyli niektóre słabe rozpuszccaaniki

163 079 mają większe działanie od innych użytych w takiej samej ilości/. To właśnie różnicuje sposób v»dług wynd.azku od znanych sposobów, w których występuje taka bezpośrednia korelacja między udziałem subssancji tworzącej pory a ostateczną, uzyskiwaną porowatością. Ponadto w znanych procesach nie następuje separacja faz, czyli substancja tworząca pory rozpuszcza się opuszczając pory.

We wssystkich znanych sposobach wyważania substancje tworzące pory są obecne w ściankach środka i są wymywane na zew^trz tylko wtedy, gdy środek znajduje się w środowisku wodnym. W środku według wrynlazku otwory na powierzchni i przewody prowadzące od powierzchni do subst3ncJi czynnej w rdzeniu są fomowane podczas tworzenia ścianki w procesie odwócenia fazy.

Korzystną cechą preparatu otrzymanego sposobem według wyialazku Jest posiadanie memmbany, przepusztcaarnJ, gdzie uwalnianie zachodzi praktycznie albo przez pompownie osmotyczne, albo przez dyfuzję.

Sposobem według wynalazku można wrtwarzać tabletki, kapsiłki lub perełki do podawania człowiekowi lub zwierzęciu, które uwaaniają Jedną, lub większą Uczbę czynnych substancci farmaceutycznych do organizmu w ciągu znacznego okresu czasu.

forzystnie Jako substancję czynną stosuje się lek przeciwnadciśnieniowy. a^ecc^nle korzystnie stosuje się prazosynę, nlfedypinę, triazosin, 1 dozsazosin, Jak również lek przeciwlękowy, zwłaszcza hydraz^num i sertraine, albo lek pΓzecłłCzak£reepowy, szczególnie dazmergrel.altO lek hipo(gLik£aiccπy, spec Janie glipizyd.

Także korzystnie stosuje się lek zmłejszający przekrwienie, antyhistmimowy, przeciwkaszlowy lub przeciwprzeziębieniowy. Sp palnie korzystne są.: bromie drabina, młe lniany, deksbrodenirabiny i chlorphenlraminy, chlorowodorki fenyloefryny i pseudoefedryny i cetirizine.

Na załączonych rysunkach przedstawiono co następuje.

Fig. 1 przedstawia obraz w SEM /mikroskop elektoorwwy skaningowy/ poprzecznego przekroju podokl tabletki, stano^t^iu^,j mmbrranę asymeryczną, Mjącej przed użyciem gęste, nie perforowane p) krycie. Membranę o^zymano zgodnie ze sposobem postępowała z przykłtdtu I, z wrkoozystaniem procesu mokrego odwaicała faz i użyciem octanu celulozy Jako maerlału Maturny, a formaddu Jako sJl»tϊunJl tworzącej pory.

Fig. 2 przedstawia obraz w SEM przekroju poprzecznego potwoki tabletki stanowiącej rnmbra.nę asyimtryczną, mjąasj de perforowane, gęste pokrycie. Membranę tabletki otrzymano zgodnie ze sposobem postępowała z przykładu II, stosując proces imkry odwracania faz, w którym powlekana tabletka, była zanurzana w wxd»j kąpieli hartowłczej.

Fig. 3 przedstawia obraz w SEM tabletki powleczony nie perforowaną rnrnbraną asymeryczna otrzymaną zgodnie ze sposobem postępowania z przykładu III przy zastosowaniu suchego procesu odwaciuła faz.

Fig. 4 przedstawia uwaaiłanie leku pΓzeclłnadclśnitniowtgo, trbwzosin, z tabletki powleczony asymetryczną, takiej Jak otrzymana w przykładzie I oraz z podobrnj tabletki powleczonej gęstą bmbraną z otworami wwierconymi przez tę μιΛια^.

Fig. 5 przedstawia szybkość osi^cznego wrałniada leku przeciwnadclśnledołtgo, trbazosin, z tabletki powłeczoιwj immbraną asymeryczną, otrzymamy zgodnie ze sposobem postępowania z przykładu I·

Fig. 6 przedstawia w^lyw różnych pozomów substOTcci tworzącej pory, formamidu, na szybkość uwaaniania z tabletki pow^czonej immbraną asy^b^^czną otrzymany zgodnie ze sposobem postępowania z przykładu VIII.

Fig. 7 stanowi wykres przedstawiający zmianę szybkości uwaaniania leku przeciwnadcJśnienitwego, dozazosin, w zależności od zmian ciśnienia tsb^tyJcnegt wcieranego przez podłoże rdzenia, z tabletki powweczonej immbbana asymetryczną.

Fig. Θ, 9, 1θ 1 11 przedstawiaj. obraz z SEM wiązujący w>ływ wzrastających ilości substancji tworzącej pory, gliceryny, na wielkość otworów lub otworów prztlotowych w gęstej membranie tabletki biobbana asybbtryczną otrzymanej w przykładzie XI.

163 079

Fig. 12 przedstawia obraz w SEM gęstego pokrycia tabletki powleczonij membraną asymetryczną otrzymaną przy zastosowaniu procesu mokrego odwracania faz, jak opisano w przykładzie XII, w którym zastosowano octan sodowy jako substancję tworzącą pory.

Fig. 13 przedstawia obraz w SEM przekroju poprzecznego ściany kapssUki ufojmiowanej z membrany asymmerr<cznej otrzymanej przy zastosowaniu sposobu postępowania z przykładu XV.

Fig. 14 przedstawia szybkość uwalniania dozazosinu z kapsułek wykonanych z mentorany asymetrycznej do poidłoży przy zmiennym ciśnieniu osimjtycznym.

Fig. 15 przedstawia obraz SEM zewętrznej powwerzchni i przekroju poprzecznego kapsułki wykonoiej z mentorany asymetrycznej, przy czym jako substancję tworzącą pory zastosowano glicerynę.

Fig. 16 przedstawia obraz w SEM powwerzchni i przekroju poprzecznego perełki powleczonej mutoraną lsybbtryczną i wykonanej przy zastosowaniu sposobu postępowania opisanego w przykładzie XX.

Fig. 17 przedstawia obraz w SEM powlerzchnl i przekroju poprzecznego perełki trzykrotnie powleczonej warstwą rnernmrany lsybetrycznej Jak opisano w przykładzie XCI. N<OLeży zauważyć, że widoczne jest tylko Jedno gęste pokrycie.

Fig. 19 przedstawia szybkość uwalI^iania dozazoslnu z ^rtłtk powleczonych motoraną asymetryczną, mających Jedną do trzech powłok z mmitorany asymetrycznej.

Fig. 19 przedstawia szybkość uwaaniania z perełek powleczonych trzykrotnie memmnną asymtryczną do roztworów o rozmaitym cienieniu osmotycznym

Fig. 20 przedstawia obraz z SEM p^^^w^r^zclh^l, z m^croporami, perełki otoczonej mrtoraną asymmeryczną, otrzymanej z zastosowaniem procesu suchego od-wacania faz. Jak to opisano w przykładzie XXIII.

Fig. 21 przedstawia uwalnianie rr·mαzosil z perełek powleczonych meutorną asymtryczną do wody i do roztworu siarczanu magnezowego. Me braną otrzymano stosując proces mikry odw^^^n^la faz, Jak opisano w przykładzie XXIV.

Fig. 22 przedstawia obraz w SEM przekroju poprzecznego ściany kapajuki wytonunej z mutonny asymtryczmj zawierającej etylocelulozę i otrzymanej w przykładzie XX/VI.

Fig. 23 przedstawia obraz w SEM przekroju poprzecznego ściany kapmuki wytouMiej z rnmmrany asymtryczmj z octano-maślanu celulozy, takiej Jak otrzymana w przykładzie EWUL

Fig. 24 przedstawia obraz w SEM przekroju poprzecznego ściany kapauuikL -^yłcoz^nej z mmt>rany asymetrycznej z mieszaniny etylocelulozy i octanu celulozy /przykład XClV.

Fig. 25 przedstawia obraz w SEM przekroju poprzecznego ściany kaprnuu. wytanOTiej z mttorany asymetrycznej z meszaniny octano-maślanu celulozy i etylocelulozy/ przykład ΧΟΧΛ

Fig. 26 przedstawia obraz w SEM przekroju poprzecznego ściany kapsitfkl stanowiącej mettoranę asymetryczną wykonaną z mieszaniny ocrlno-blślanu celulozy i octanu celulozy /przykład XOCl/.

Fig. 27 przedstawia obraz w SEM przekroju poprzecznego ściany kap^juki stanowiącej mitoranę asymtryczną wykonaną z octalo-proplolilnu celulozy, otrzymanej zgodnie z przykładem XCtII.

Fig. 29 przedstawia obraz w SEM przekroju poprzecznego ściany kapssuki stanowwącej mertoranę lsymbtΓyczną wykonaną z nitrocelulozy, otrzmanaj zgodnie z przykładem XXIII.

Fig. 29 przedstawia obraz w SEM przekroju Dop—ztcznego ściany kap^uki stanowiącej mernmranę asymtryczną wykonaną z octano-mianu celulozy otrzymanej zgodnie z przykładem XXCIV.

Fig. 30 przedstawia obraz w SEM przekroju poprzecznego ściany kapsułki stanowiącej mernmranę asymm^ryczną wykonaną z octano-trlatlianu celulozy, otrzymanej przy zastosowaniu sposobu postępowaaHa z przykładu XXXV.

Fig. 31 przedstawia obraz w SEM przekroju poprzecznego ściany kapsiHki stanowiącej motomnę asy^^^ryczną wykonaną z polialkoholu winylowego przy zastosowaniu sposobu postępowania z przykładu χχχνι.

Fig. 32 przedstawia obraz z SEM przenroju poprzecznego ściany kapsuuki stanowiącej mmbranę lsymbtΓyczlą wykonaną z kopolimeru ttyter.u z alkoholem winylowym, otrzymanej przy zastosowaniu sposobu postępowania z przykładj aXXVII.

Fig. 33 przedstawia obraz w oEM orztkroju poprzecznego ściany kapstuki stanowiącej membranę asy^^^ryczną wykonaną z poliuretanu przy zastosowaniu sposobu postępowała z przykładu XXXIII.

163 079

Fig. 3*» przedstawia obraz w SEN przekroju poprzecznego ściany kapsiukl stanowiącej membraną asymetryczną wykonaną z pollfluorki.winylidenu, otrzymanej przy zastosowaniu sposobu postępowała z przykładu XXXIX.

Fig. 35 przedstawia obraz w SEN przekroju poprzecznego ściany kapeiUki stanowiącej membbaną asymtryczną wykonaną z polisulfonu, otrzymanej zgodnie z przykładem XL.

Fig. 36 przedstawia obraz w SEM przekroju poprzecznego ściany kapsiUki stanowiącej membranę asymmeryczną skonaną z poliakrylanu mmtylu przy zastosowaniu sposobu postępowania z przykładu XLI.

Fig. 37 przedstawia obraz w SEM przekroju poprzecznego ściany kapsułki stanowiącej ^^mt^n-aną asymmeryczną wykonaną z poliamidu przy zastosowaniu sposobu postępowania z przykładu XLII.

Fig. 38 przedstawia obraz w SEM przekroju poprzecznego ściany kapsiUki stanowiącej mernmraną asymmtryczną wykonaną z mieszaniny etylocelulozy i octano-ftalanu celulozy przy zastosowaniu sposobu postępowania z przykładu XLIII.

Fig. 39 przedstawia obraz w SEM przekroju poprzecznego ściany kapsiUki stanowiącej bembΓanę asymmeryczną wykonaną z mieszaniny etylocelulozy i octano-trimelitinu celulozy przy zastosowaniu sposobu postępowania z przykładu XLIV.

Fig. 4o przedstawia obraz w SEM ściany stanowiącej mernmraną asymmeryczną wykonaną z etylocelulozy na perełce zawierającej lek, otrzymanej przy zastosowaniu sposobu postępowania z przykładu XLV.

Fig. 41 przedstawia obraz w SEM przekroju poprzecznego ściany stanowiącej memmraną asymmeryczną skonaną z octano-maslanu celulozy na ^rełce zawierającej lek, otrzymam j zgodnie z przykładem XLVL

Fig. 42 przedstawia strumienie wody i odpowiadającą im szybkość uwaaniania z różnych kapsułek z me skrajną asymmeryczną otrzymanych zgodnie z przykładem XLVII.

Fig. 43 przedstawia obraz w SEM przekroju poprzecznego wielu warstw mernmran asy^^eirycznych skonanych z octanu celulozy na perełkach zgodnie z przykładem ^IX.

Fig. 44 przedstawia szybkość umanian.a substsrncci czynnej z kapsułek wykonanych z :wmmrany asymerycziuij przy zaatoso^nlu plastyfklwtorów w różnym stosunku. Jak w przykładzie LII.

Jak uprzednio wkkuano, Mrnmrana asyietryczna złożona Je3t z dwóch regionów stanowiących ra-stwy ^i^mrrat^^ 3ubstruktura Jest mględnnLe gruba i z natury bardzo pororota. Ta substruktura podtrzymuje inną część mmmmy, bardzo gęste i cienkie pokrycie.

Jak wspomniano maeriałam., z których wrkonuje się mimbany asymtryczne wytwarzane sposobem wdług wynlazku, są pochodne celulozy, estry i estry celulozy, a mianowwcie estry mono-, di- 1 traacylowe, przy czym grupa acylowa składa się z dwóch do czterech atomów ^gla i dskoalki.oo^ etery celulozy, przy czym grupa alkilowa zawiera 1-4 atomów l^gla. Estry celulozy mogą być także estrami mieszanym., takimi Jak octano-maślan celulozy lub mieszaninami estrów celulozy. Tę gamą zmienność można stwierdzić wśród eterów celulozy 1 obejmuje ona mieszaniny estrów celulozy 1 eterów celulozy. Inne pochodne celulozy, których mżna użyć przy wytwarzaniu (θοΛιθ.ο asy^^irycznych sposobem według wymlazku obejmują te matelOby, które związane są z memmbanami ^kasującymi osmozę odw^coną i obejmują octan celulozy, pochodną tcteaddehydową dlmtyllcelulozy, uretauwą pochodną octanu celulozy, lctam-ίtaian celulozy, pochodną octanu celulozy z karbamlclίctem me^y.u, octanorursztynian celulozy, lctanl-dlmetylo¢micllctac celulozy, pochodną octanu celulozy z węglanem etylu, octaco-chllrllctac celulozy, pochodną szczawianu etylu z octanem celulozy,, pochodną ortanu celulozy z dylu, pochodną octanu celulozy z sulfonianem butylu, lctano-p-ellutnlsuLfonian celulozy, ¢yanl^lctacy celulozy, lctac:>ltΓimelltac celulozy i meednylany celulozy.

foteriały te można wywarzać na drodze acylowania celulozy odpowiednim bezwodnikiem acylu lub halogenkiem acylu. Kilka pospa^tych estrów celulozy Jest handlown-dostępnych. Octan celulozy jgu-60, 398-10 i 400-25, o zawartości acetylu, ldpowiednil, 39,4, 39,8 i 40% Jest ławwo dostępny z fimiy Eatemtc Ciemical Co., Kings-port, Tenn.

Obecnie stwierdzono, że tabletki, pr^eraty ileioczęścloie albo perełki można powlekać meimjraną atymbtryczcą, a otoczki kapsiUki wykonywać z membΓtcy ttymbefryczrn j.

S^pos^ób tworzą^ mmiimran ^Jest procesem Kiwacania ^faz ^R^Kestinig, Synthetic Polyrnric Membranes^,,. Wley-Inter science, ^d. II /1985/ _. W procesie tym indukuje się roztwór poKeru tak, aby rozdzielanie faz przebiegało w specyficzny sposób, doprowadzając do utworzonej ciągłej fazy polimeru. W otrzymywaniu memmbany według wynalazku proces ten może być procesem mokrym albo suchym.

163 079

W procesie mokrym polimer Jest rozpuszczony w układzie rozpuszczalnikowym składającym się z Jednego lub większej liczby rozpuszczalników. Warstewką tego roztworu zostaje powleczony preparat farmaceutyczny w postaci tabletki, perełki lub iapstuki 1 po dowolnym okresie suszenia w powietrzu powleczony preparat zanurza się w kąpieli hartownnczej składającej się z rozpuszczalnika, w którym polimer nie Jest rozpuszczalny. teąpiel hartownicza ekstrahuje rozpuszcz^.nlk lub rozpuszcziJniki z warstewki roztworu polimeru stanowiącego powłokę, doprowadzając do wtrącenia się polimeru w postaci utworzonej membrany na preparacie. W procesie mokrym używa się kilku kąpieli, polimer zostaje wtrącony w pierwszej kąpieli, a następne kąpiele stosowane są w celu ułatwienia suszenia rnei&mbany.

W procesie mokrym można także użyć substancj tworzącej pory lub substancj tworzących pory w celu ^i^oo^r^i.a porowatego charakteru subst^^ury membraiy. Te substancje tworzące pory są na ogół złymi rozpuszczalnikami poimeru i zostają zwykle rozpuszczone w kąpieli hartowniczej w czasie wtrącania się polimeru.

Proces suchy również zapewnia membranę asy^mltryczną i stosuje się w nim układ rozpuszcczlnikowy dla polimeru i substancj tworzącej pory, która nie Jest'rozpuszczalnikiem polimeru. Jak w procesie mokrym, preparat farmaceutyczny zostaje powleczony roztworem poimieru i substancj tworzącej pory, Jednak w procesie suchym pozwala się na całkowite odparowanie rozpuszczalnika. Udane utworzenia memmrany asyzmi^czra; j przy zastosowaniu procesu suchego wymaga szybszego odparowania rozpuszczalnika lub rozpuszczalników niż substancj tworzącej pory. Oprócz tego, substancja tworząca pozy nie może być rozpuszczalnikiem polimeru.

Jak w^j wskazano, substancje tworzące pory stosuje się w celu iigulowanil porowatości substruktury memmrany asymetrycznej. Pory będące kanałami w tubsSΓuktuΓZi polimeru mogą cićgnąć się d^-ej przez gęste pokrycie, dając w w^iku m^lkrkiOΓy lub serie otworów w zewnętrznym pokryciu preparatu farmaceutycznego. Tak więc, przez zwiększenie ilości subsstuncj tworzącej pory moli wy Jest postęp od preparatu o porowa^ j substrukturze. i nie perforowanym pokryciu do preparatu o pokryciu a/ wsokim stopniu perforowanym /fig. Θ, 9, 1o 1 11 - przykład XI/.

Do s^basencj tworzących pory w procesie mokrym należą, Jak wspouJano, formamid, kwas octowy, gliceryna i alkano! zawierający 1-4 atomów ^gla, 1o% wodny roztwór nadtlenku wodoru 1 ^Uwinym pirolidon, oraz ich ikmmbnaaie. Jako czynniki tworzące pory rożna zastosować octan sodowy lub inne sole nieorganiczne, JeżeU nie rozpuszczają się one w rozilU3zczslLnlklih polimeru, a zostają rozpuszczone i oddzielone od wy trą <m nego polimeru, gdy hartowanie Jest har-trwaniem wodnym, po^^^^awiając mrakropory w gęstej rommran.e lub pokryciu. Do odpowiednich subastancj tworzących pory w procesie suchym należy gliceryna, woda, alkano le, oleje, substancje powiirzchnl<wk czynne, glikole lub ich kkmmrtua:Ji. Szybkie obniżenie ciśnienia podczas ^trącania się polimeru może też doprowadzić do wzmożonego tworzenia się mliroikrów, gdy stosuje się proces suchy. X tak np. suszenie rozpylowe perełek powleczonych roztworem polimeru pod ciśnieniem w komorze o niższym ciśnieniu może doprowadzić do tworzenia tMliΓOikrów /fig. 20 - przykład UCIII/. Gdy preparat farmaceutyczny otrzynny sposobem według wynalazku Jest przewidziany do użycia dla człowieka lub zwerzęcia, czynnik tworzący pory powinien być farmaceutycznie dozwolony. N^eży zaważyć, że w przypadku pewnych poi mero wych malerilłów powłokowych substancje tworzące pory mogą okazać się niepotrzebne, albo konieczne tylko w niewielkm zakresie, w celu otrzymania pożądanej rornmrany asymetrycznej.

z memmrany atyQbirycznej z m^ltrkporlbi przenikającymi zewnętrzne pokrycie /perforowane powłoki rneombarowa/ można również wytworzyć za pomocą dobrania warunków kąpieli hartown^zej. Pod^ysteme temperatury kąpieli hartowniczej do temperatury zbliżonej do temperatury wrzenia rozpuszcz^nika użytego w powlekającym roztworze polimeru powoduje szybkie odparowanie rozpuszczaanika i tworzenie makroporów podczas wytrącania się rozpuszczalnika w kąpieli hartowniczej. Można do niej dodać inne roziustcialnikl, takie Jak etanol, w celu spkw^dowanll tworzenia się makroporów w powłokach membrano^<ych. Tak więc, można w^yt^^zać albo perforowane, albo nie perforowane rornmrany w zależności od temperatury kąpieli hartowniczeJ i jej składu.

Powwoki z memmrany lsyabiryizmij z bbkrkikrlbl przenikającymi zewnętrzne pokrycie, można równ.eż wywarzać za pomocą wytworzenia powłok mm mr arowych przy zastosowaniu dwóch, lub większej ilości niezgodnych polimerów. Ilość bakrkikr·ów przenikających powwerzchnię można regulować za porocą względnego stężenia niezgodnych poi merów. Tak więc, strukturę zewnętrzną powierzchni powłoki można uczynić albo perforowaną, albo nie perforowaną, w zależności od użytych

1ο

163 079 polimerów i ich stężeń w roztworze powlekającym /fig. 2U - przykład X(IX/.

Mdtropory można również rozwijać m situ przez przerwania gęstego pokrycia położonego bezpośrednio ponad kanałem w substrukturze. Tak więc nie perforowana membrana staje się perforowana podczas użycia.

Substancje czynne i zaróbki są uwalniane z preparatu farmaceutycznego albo za pomocą dyfuzji, albo pompowania osmotycznego, wcględnie ich kombinacji /fig. 5 - przykład VI/. Uwalnianie przez dyfuzję Jest zjawiskiem biernym, w którym substancja czynna przemieszcza się z regionu o wysokim stężeniu /wnętrze preparatu/ do regior.u o .niższym stężeniu / na zewnątrz preparatu/. Uwaanicnle przez ptbpowanle os^^^^czne zachodzi na skutek różnych osmotycznie czynnych związków w rdzeniu preparatu. Te osoooycznie czynne związki są siłą napędową w preparacie i zapewdają wyższe ciśnie nie tsbotyJzne weewintrz preparatu, aniżeli ciśnienie osmotyczne w otoczeniu zewnętrznym, które w przypadcu czynnika medycznego podawanego doustnie człowiekowi byłoby otoczeniem wodnym. Do tych osm^o^<^^i^^e czynnych substancci należą cukry, takie jak sacharoza, laktoza, fruktoza, oanmtol itp. sole rozpuszczalne w wodzie, takie Jak chlorek sodowy, węglan sodowy, chlorek potasowy, chlorek wapniowy i siarczan sodowy, rozpuszczalne w wadzie kwasy, alkohole, substancje powierzchntoat czynne itp. W przypadku, gdy preparat farmaceutyczny zamierza się przeznaczyć do użycia dla człowieka lub zwierzęcia, czynniki wimbaJaająJe ciśnienie tsmotyczae powinny być farmaceutycznie dozwolone.

Do innych zaróbek obecnych w preparatach farmaceutycznych otrzymanych sposobem według wynalazku należą takie rozpuszczalne w codzie sooiwa Jak glikol polietylnnawy, żelatyna, agar, karboksyceluloza, etylomtyloceluloza, polialkohol winylowy, skrobia rozpuszczalna w woddze, poliwinylopirolżdon ito.j neetzppus^czclΓ.-l v wodzie spoiwa, takie Jak octan celulozy, poliuretan, epoksydy, itp. Do zaróbek mogą należeć środki poślizgowe, takie Jak stearynian majgiezowy, siarczan lauyylosoodowy i talk. Jak również kwasy organiczne, oraz nieorganiczne 1 organiczne zasady w celu dopomożnia w soldaHizacJi sutes^i^! czynnych, gdy zostaną wwonlom.

Otoczenie, w którym preparat farmaceutyczny stosuje się może znuznie się różnić i obejmuje duło ludzkie 1 zwierzęce, glebę, powierzchnię roślin, powietrze, środowisko wodM, pożywienie 1 napoje.

Co do substalcJl czynnych, mogą one znacznie się różnić w swoim JhιadrtlΓtl. Mogą one być lekami, środkami odżywcz^ym., regulatorami wzrostu roślin, nawozami sztucznym, biocyda^, środkami owadobójczymi, środkami szko<zn.ktbóJczybi, feromonami, środkami ódrtlsitóJJJzym, oraz powszechne używanymi środkami, takimi Jak dezodoranty stosowane w e^OIoieszczedcJh, środki do chlorowania basenów, środki smakowo - zapachowe, aromaty i środki td!rtrastaJąJl owady.

Gdy substancją czynną jest lek, może to być lek przlciwnldciśnilniσwy, przul^wl^^kow^, rozszerzający osta-zela, hipoglikemiczny, przulwKaszlowy lub pΓZlJlw'przlZlębieniowy, antyhistaminowy, zimneJszcjący przekrwienie, prz^e^wnowotworowy, przed wrzodowy, przeciwzapalny, nasenny, uspokaCaJący, transluιW.liiuJtcy, znieczulający, zwiotczający bięśine, przlciwirgawkowy, przeciwdepresyjny, ^tydotyczny, przeciwbólowy, przuwuwi^rh^^^wy itp. DdeJ, leki te magą występować w postaci roztworu, dyspeessi, pasty, kremu, cząstki, grudki, eimlssi, zawiesiny lub proszku.

foztaat preparatów fcΓmcceutyJtayJh ttΓzmyaanyJh sposobem według wyulazku maże być rozmaity w znacznym stopniu. Mogą one występować w postaci tabletki, kapsdki lub ^irUtl, której można użyć do podawana leku człowiekowi, a w przypadku kapsdki może ona być wystarczająco duża, aby mgła być użyta Jako piguła przy podawaniu leków eszeź^.wcJZtb. Ddej, tabletka może być wystarczającej wielkości, aby mogła być użyta do chlorowania wody w basenie w ciągu długotrwałego okresu czasu, albo do uwaanlmia dużych ilości innych substtanaJl czynnych.

V podsumowaniu charakteru membócay preparatu farmaceutycznego i sposobu uwaanlania substancji czynnych z rdzenia tego preparatu, oombrana może być przepuszczalna, w tym znaczeniu, że tak rozpuszczalnik Jak i substancja czynna może przechod-ić przez membranę i nie perforowana w tyo znaczeniu, że nie ma widocznych porów w gęstym cienkim pokryciu. Jeżeli pokrycie Jest wystarczająco mocne lub ciśnienie osbotyJzae w rdzeniu w^rsSarczcjąJO niskie, uaaCniαnie z tego erlearatu boże zachodzić iαsa<dliJzo przez dyfuzję /termin zasadniczo ^ppik^e, że większość, to Jest ponad 30% uwaaniania zachodzi przy tyo oochćnizole uwaadadć^. Jeżeli cienkie pokrycie tworzy ο^αοροΓγ in situ, preparat może kontynuować uwaanianie przez dyfuzję. JeżeH rdzeń preparatu

163 079 zawiera osrotycaiie czynne związki lub substancje, ciśnienie osmotyczne może przerwać pokrycie nad kanałami subsSrUctury i uwiQnlanl.e zachodrić będzie zasadniczo przez pompownie osmoOyczne.

MernOrana może także być przepuszczalna i perforowana. Unfaaniani.e lub wr^aaanie bez substancji osaoOyeznii czynnych będzie zachodzić zasadniczo przez dyfuzję, Jeżeli substancja czynna sama nie Jest osmOycznie czynna. Przy substancjach wzmagających ciśnienie osmotyczne w rdzeniu preparatu uwaanianle może być zasadniczo pompowaniem osmotycznym.

temOraua miłe także być pćłprzepuszczalna w tym znaczeniu, że tylko rozpuszMaanik może przechodzić przez immOruaę, i nie perforowana. Jeżeli ciśnienie w rdzeniu preparatu Jest wstarczajęco wY^s0*ke, mdkopory mogą mogę się rozwinąć in situ. Jak uprzednio ^^pc^i^iauo 1 luwaanianii będzie zacthJdrić zasadniczo przez p^m«^o^^U.e osmoOyczne.

Szybkość uwaarn.ania substancji czynnych z preparatu farmaceutycznego może być regulowana przez oedhanizo uwan Jania, przepuszczalność oemOrraiy, charakter zaróbek, wielkość preparatu oraz wielkość i ilość m^troporćw obecnych w pokryciu oernOrsaiy. Ns ogól, uwaarnianie przez ciśnienie osm tyczne ^dea.a substancji czynne szybecej niż dyfuzja przy wszystkich innych czynnikach tych sa^ch. Zaróbki, które poimgają w solubriizacji substancci czynnej wmagją uwaaniauie z preparatu. Także duże 1 Ucnie Ooropory poooggją w szybkim, dyfuzyjrrm uwaa.lJlsnił substancji czynnych. Innym czynnikiem,który możi w^^Y^ć na szybkość uwaaniania Jist grubość mrnObany 1 Uczta powłok składających się na mmOraną preparatu. V przypadku perełek użycie Ucztych powłok składających sią na rarnOrają spoowania uwanianii substancci czynnych /fig. 18 przykład EHj. Obecność Jednego, lub większej liczby plastyfikatorów w oaaeriali użytym do tworzenia oernOrany asyrnoirycznej może wpłynąć ua przepuszczalność tej memOraiy, a przez to na uwaainLanie siubstarcji czynnej. Na ogół, hydrrof iłowe plastyfikatory, takie Jak gliceryna, będą wzmagać przepuszczalność i szybkość uwaaniamia, podczas gdy hydrofobowe plastyfikatory, takie Jak cytrynian trietylu, będą zmUejszać przepuszczalność i szybkość uwalniania /fig. 44 - przykład LII./.

Sposób wYwarzanla preparatu farmaceutycznego w postaci tabletki otoczonej mmOraną asymiryccsrĄ,w której odwacaaiii fazy stanowi proces mikry obejmujący powlekanie przez oacucauli standardowej tabletki zawierającej odpi-wednie substancje czynni i żądani obojętne zaróbki w roztworze zawierającym pochodną celulozy w ilości około 10 - 20% wago^ch oraz ewertmlnii 0 - 40% wagowych jidnij, lub większej liczby seubstaunci tworzących pory w rozpuszc-zaniku, którym Jest octan etylu, keton metylowo-etylowy, dymiyloforoaoid, aceton, dioksan lub ich kombinacji. Substancji tworzące pory. Jeśli się nie zastosuje, pownny spełniać kryteria uprzednio ^yOl^Uloji. Wstępnie zanurza się powleczoną tabletkę w widuj kąpieli hartownczej, usuwa się z niej 1 suszy. Alternatywnie tabletkę po usunięciu z woduj kąpieli hartowniczej oożna uwinie od wody przez zastosowanie następnego zanurzenia w rozpuszczalnym w wodzie, nie solubriizuJącym polimeru rozpxuMCcaa.nlku, takim Jak lzoproparnil. V tym monueuii można tabletkę wysuszyć albo w^rowdzić do kąpieli z bardziej lotrym rozpuszczALulkiem aUżeli izopropanol, tako jak heksan, pentan lub cykloheksan. Ti kąpieli stosowane po kąpieli weduj nie ragą solubilaocwsó polOiru. Celeo kąpieli po kąpieli wodnej Jest ułatwienie suszenia przy zachowaniu struktury meaOrany.

Sposób wytwarzania preparatu farmaceuty cznego w postaci tabletki otoczonej mmOraną asymeryiaJą, przy czyo odwacaiii faz jest procesem suchym, obejmuje powlekanie przez maczanie tij standardowej tabletki w roztworze zawierającym 10 - 20% wagowych pochodnej celulozy, 20 - 4o% wagowych jednej, lub większej Uczby tubstaJcJl tworzących pory w rozpuszczalniku takim Jak aceton, chlorek ootyliuu lub dioksan. Następnie powleczoną tabletkę usuwa się i suszy.

Jak wskazano uprzednio, perełki oogą mieć Uwni p^iw<^l^:i z ooliOraj αtmolΓyJZJyJh. Uzyskanie tego wymaga poiwarzania Jednego ze wspominanych pow^^ej procesów.

WyYi^^s^^jLi otoczek kapsułek wykonanych z oernOrany asymetrycznej obejmuje zanurzanie formy kapsułki w roztworze zawierającym 1o - 20% wagowych pochoduj celulozy 1 ewenn-jEdnii 0 - 4o% wagowych jednej, lub większej Uczby tubstancJi tworzących pory w rozpuszczalniku, takim Jak aceton lub dioksan. Λ^βοζεηΐι formy kapsułek oożua zanurzyć w wodiej kąpieli hartownczej /proces mtary odwacauia faz/ i wysuszyć, albo mogą być oue ^suszone ua powietrzu bez zanurzania w woduj kąpieli hartowniczej. ALternatywnie, Jak w przypadku tabletki, powleczone formy

163 079 kapsułek nożna przeprowadzić przez serię kąpieli, Jak uprzednio opisano.

Wysuszone kapsułki usuwa się z fora, wfP^eenia pożądanym naaeriałen rZzmoowym i wieczko kapsiUki nasuwa się na wy^^enioną część dolną, a następnie uszczelnia przez naniesienie taśmy zachodzącej na obydwie części wokół połączenia wieczka 1 dna kapsiuki.

Jak uprzednio wskazano, sposób wytwarzania kapsiuki mającej albo wieczko, albo dno wykonane z ranbrany asyzeetycznej, a pozostałą część z nieprzepuszczalnego lub półprzepuszczalnego materiału, również objęty Jest zakresem wynalazku.

Otrzymywanie cer^ek lub postaci wieloczęściowych otoczonych meneraną asymetryczną można przeprowadzić stosując proces suchy lub molkry odwracania faz. W przypadku wykorzystania procesu suchego, zawiesinę t.ab5Satcii czynnych 1 obojętnych zaróbek w postaci perełek, w roztworze zawierającym 1o - 20% wagcwycr. pochocdiej celulozy i 20 - 40% wagowych suł^^seu^c^J.i tworzących pory w acetonie, dioksanie lub chlorku letylenu, suszy się metodą rozpyloną wprowaazając do pomieszczenia lub komory w eeeperaturze około 25 - 90°C. Oddzielenie suchych powleczonych perełek od pisków polimeru można osiągnąć za pomocą odsłania lub użycia z^iktych cyklonów.

Suszenie rozpyłowe można przeprowadzić za pomocą zwkłej’ tarczy wirującej albo przez wtryskiwanie zawiesiny powleczonych perełek przez zwyyktą dyszę do pomieszczenia lub komory. Tworzenie Ie^troeirów w perełkach powleczonych rommraną asymetryczną Jest zwiększone przez suszenie rozpyłowe z użyciem dyszy pod ciśnienem o 68,9 - 689,5 hPa wyższym niz ciśnienie w komorze lub paimeszczeniu.

Perełki powleczone mernmraną ttylnetryczną można również otrzymywać w procesie mokrym o^^acania faz, obejmującym zanurzenie perełek powleczonych roztworem zawierającym 1o - 20% wagowych eoclhiiZm^j celulozy i ewentualnie 0 - 40% wagowych jednej lub większej Ićczby sabst<ltcii tworzących pory w acetonie lub dioksanie w wotżiej kąpieli hartownczej, a następnie usunięcie perełek 1 wysuszenie.

Powleczone można dalej ^torzystywać do preparatów farmaceutycznych. I tak te.prrełki powleczone eerbraną atymerrycztą mina umeścić w zwykłych kapsułkach żelatynowych lub kapsułce złożonej z meimbany as^meryccmee. Jeśli mają być użyte w MdyycyLie lub ιeeddccytLr weterynaryjnej.

Stwierdzeno równeż, że preparat farmac^tyczny otrzymany sposobem według w^naLazku rożna wytworzyć z lczziyml Mamrrnm. asymte-yiznyml /fig. 43 - przykład Ο.Π/ w procesie suchym, obejBującym powlekanie perełek, kapsułek lub tabletek w układzie powlekającym stanowiącym złoże fluidalne typu W^r^^i^ira. PΓepaa-atam., które m^ją być powlekane mogą być perełki, tabletki lub wypenlone kapsułki otrzymane z oZporte<ZtLbl substancjami czynnymi Jak uprzednio opisano. V przypadku kapsUek ich otoczki rogą być wykonane z rombrany atymere-yczrteJ lub rogą być zwyyktymi otoczkami, takimi Jak otoczki żelatynowe. Prepwat, który ma być powlekany krąży w j wspomnianym układzie powlekającym, stanowiącym złoże fluidalne, aż zostanie naniesiona pożądana lcczba powłok z romłjrany ttyl:mrΓyczntr. ^aram1^:ra^.i regulująącymi długość czasu niezbędnego do nantesienia żądanej icezby powłok z Mammy atylme.eryczIt^J są szybkość przepływu powietrza, tempratura powletrza 1 szybkość wtryskiwanl.t przez dyszę oprysku powlekającego.

O>rócz użycia układu powlekającego stanowiącego złoże fluidalne do wytw^rnuia perełek, kapsułek i tabletek mających lidŁne ttymereryizne, rożna wykorzystać zwy^e techniki powlekania przez oprysk, stosując ^^w^karkę z obracającą się misą.

Następujące przykłady objaśniają ^y^f^azek.

Przykład I.

Sposób m^okrego powwekania tabletki z wytworzeniem aty^eeeeryizne j przepony.

Sporządzono roztwór p^oRający zawierający 15% wagowych octanu celulozy 398-10 /Ει^μώ Chemical ΡΌί^ο^, Inc.,/ 1 14% wagowych ^ΐϋ^ΙΖυ, w acetonie Jako rizpuszciatιn.ku, po czym zmagazynowano go przed użyciem w szczelnym pojemniku w temperaturze pokojowj.

Tabletki tr-muzosiny sporządzone standardową metodą bezpośredniego tło o czenia i zawierające 40% wagowych trieazosiny, 58% wagowych Aylcelu PH 1q2 /1MC Corp./ oraz 2% wagow stearynianu magnezu /całkowity ciężar wyroszący 280 mg powleczono przez zanurzenie w ten sposób, że zanurzono Je w roztworze powlekającym 1 powoi- wyjęto /upływały trzy sekundy do całkowitego ujęcia tabletki/. Tabletki suszono przez 5 sekund powietrzem w temperaturze pokojowej a następnie zanurzono na 3 minuty w wodzie bętdącej kąpielą hartującą. Natomiast potem tabletki wyjęto z wo<żiej kąpieli hartującej, zanurzono na 3 mra^^y w kąppeli wymemaaącej, zawierającej alkohol i2we-oeyL.owy ja^o rozeuazczιlLnlk a następnie również na 3 minuty w kąpieli ^lbennatąceJ, zawierającej heksan Jako

163 079 rozpuszczalnik. Tabletki pozostawiono następnie do całkowitego wysuszenia w powietrzu w temperaturze pokojowej przez co najmłej 12 godzin.

Uformowane sposobem wyżej opisany pow^ki były asymetryczne z wyglądu, co pokazano na fig. 1. Pow^ki utworzone z porowatej warstwy przylegającej do tabletki rozciągają się prawie na cłej grubości powwokij na powwerzchni zewęęrznej utworzyło się zwarte pokrycie, które przed użyciem nie posiadało perforacji.

grubość powwoki przeponowej wynosła w przybliżeniu 200 Am, natomiast grubość zwartego, zewnętrznego pokrycia była mUejsza niż 1 χω.

Przykł ad II

Sposób makrtgo powiektnit tabletki z wytworzeniem asymetrycznej przepony.

Sporządzono roztwór powwekający zawierający 15% wagowych octanu celulozy 398-10 /Bastaiam (Cctmcal Products, Inc./ i 14% wagowych formamidu, w acetonie Jako rozpuszczalniku, po czym zmagazynowano go przed użyciem w szczelnym pojemniku w temperaturze pokojowej.

Tabbetkl trimazosiny powleczono przez zanurzenie a następnie hartowna w kąpieli wocdsej tak, Jak opisano w przykładzie I.

Tałbetki pozostawiono następnie do całkowitego wysuszenia w powwetrzu w temperaturze pokojowej przez co najmUej 12 godzin.

Uformowane sposobem ^żej opismym powwoki były asymetryczne z wyglądu, Jak pokazuje to fig. 2. Fbtóoki utworzone z porołraae j warstwy przylegającej do tabletki rozciągają się prawie na całej grubości ιχιιήοΐύΐ na powieΓZChni zewnętrznej utworzyło się zwarte pokrycie, które przed użyciem nit posiadało perforacji.

Całkowita grubość ^0111 przeponowej wynosła w przybliżeniu 200 urn, natomiast grubość zwartego, zewnętrznego poki-ycla była młejsza niż 1 xim.

Przykład III

Sposób suchego powlekania tabletki z wywarzeniem asymetrycznej przepony.

Sporządzono roztwór p^i^l<^ł^,Jący, zawierający 15% wagowych octanu celulozy 398-10 /Etstmtę Cce-mcaL Products, InCc/, 1,9% wagowych glicerolu, 2,7% wagowych wody, 11,7% wagowych butanolu 1 21,7% wagowych etanolu, w acetonie jako rozpuszczaa-iłku, po czym roztwór ten zmagazynowano przed użyciem w szczelnym pojemniku w ttm^pt^tt^t pokojowej.

Tkbbetki trimazosimy powleczono przez zanurzenie tak jak opisano w przykładzie L. Następnie wysuszono Jt całkowicie w p^i^w^-trzu nieruchomym o temperaturze pokojpwj.

Sopneczny przekrój tych powłok pokazano na fig. 3. Jak opisano w przykłidacaC I 1 II, powłoki przepano-wt składają się głównie z porowłaej podw<a·stły z cienkim, zwartym pokryciem zewnętrznym.

grubość przepony wynika około 125 xim, natomiast grubość zewnętrznego pokrycia była około 1 kim.

Pokrycie zewnętrzne przed użyciem nit posiadało perforacji.

Przykł ad IV

Uwlin-anit osmatyczne z tabletek powleczonych asymeryczną powłoką przeponową i zwartą powłoką przeponową.

Pojedyncze tabletki trimazosiny o ciężarze 265 mg i zawierające 64% wagowych trimazosiny,

21% wagowych eikrokrysttaicznej celulozy, 13% wagowych skrobi i 5% wagowych środka seafująctgo pokryto asym-ryczną powłoką przeponową z octanu celulozy podobną do powwoki opisanej w przykładzie I i zwartą powoką przeponową z octanu celulozy.

Sporządzono roztwór powłekająJy dla powłoki asymetrycznej, zawierające 15% wagowych octanu celulozy 398-10 /Eastman Ocermcal Products, Inc. Ą 27% wagowych formamidu, rozpuszczonych w acetonie w ^em^r^^^urze pokojowej. Bo naniesieniu powłoki przez zanurzer.it, tabletki suszono powietrzem przez 30 sekund, a następnie umieszczono w wodiej kąpieli hartującej na 3 minuty. Tak jak w przykładzie I, tabletki zanurzono następnie na 3 minuty w kąpieli łyπ:eetęatąceJ, zawierającej jako roziuszcz^al.ęlk alkohol izopropylowy, a następnie również na 3 minuty zanurzono w kąpieli łyme^etęatącej, ztwierającej Jako roziuszczatęli ctisaę, zanim pozostawiono Je do c^kowitego wysuszenia w temperaturze pokojowej. Przeciętny ciężar tych powłok w^i^nós^ 15,3 ♦ 2,6 mi· Opierając się na pomiarach powłok 'łyioęaęych wcześ^ej dokładnie w ten sam sposób przyjęto, że całkowita grubość iowioki na tych tabletkach łti(3 33:t w przybliżeniu 250 λζβ. Przez tsymitryJzęą powłokę przeponową przewiercono mei^ć^n^^:Le otwór o średnicy 340 um, umiżliłiająJ fuęicjonołaręi.e Jako miejsce dozowania leku.

163 079

Sporządzono roztwór powlekający dla zwartej powłoki przeponowej, zawierający 15% wagowych octanu celulozy 398-10, rozpuszczonej w acetonie w temperaturze pokojowej. Tabletki po uleczono przez zanurzenie, następnie suszono poweetrzen, po czym ponoule powleczono przez zanurzenie w celu zwiększenia grubości frzeciętny ciężar tych powłok wniósł 25,0 ♦ 2,2 mg - prawie dwukrotnie więcej niż ciężar asymetrycznych powłok przeponowch. Grubość tych zwartych poweok, w przybliżeniu 100 um /mniej niż połowa grubości asyneerycznej powwoki przeponowe/ obliczono z przeciętnego ciężaru powęoki, mierząc pole poeeerzchnl 1 gęstość względną octanu celulozy 399-10.

Zwarte poweoki przeponowe malcy w sobie mnej więcej dwa razy tyle octanu celulozy co asymeeryczne przeponowe i były od nich o wiele cieńsze. Ponieważ zwarte przepony były względnie cienkie było potrzeba więcej maaeriału powlekającego dc utworzenia trwałej powwoki. Przez zwa-rą pcwłokę przewiercono imelΊaane^InŁJ otwór o średnicy 340 om, w celu umn01iwlemίa dozowania leku.

Próby szybkości uwaaniania przeprowadzono umieszczając tabletki z asymtrycznymi i zwartymi powłokami przeponowymi w w>d2ie o temperaturze 37°C. Krzywe uwaaniania dla obu rodzajów powleczonych tabletek pokazuje fig. 4. Oba rodzaje powleczonych tabletek wizują ustalone stałe szybkości uua.in.ania. jakich oczekuje się od osmotycznych układów dozowania. Ustalona szybkość uwa.niania z tabletek pokrytych asymetrycznymi powłokami przeponowymi była około 65 razy większa aniżeli w przypadku takich samych tabletek, pokrytych z^ia^ltą przeponą. Vsk;a:uje to na większą przepuszczalność wody przez asymmeryczne po-wwokl przeponowe 1 w kcnsekweniJi większe szybkości uwaj-niania w porów^nu do powłok zwartych wykonanych z tego samego maatriału. Większe szybkości uwaJ-niania tmHiu przy zastosowaniu powłok asymetrycznych są korzystne w przypadku potrzeby większej szybkości dozowan.a leku.

PrzykładV

Tabletki osm^^^czne z asymetryczną powłoką orzrpcnoeą - z i bez otworu wywerconego w powłoce.

Tabletki trimazosiny, zawierające 40% wagowych rrimazosiny, 58% wagowych Avicelu PH 1o2/FMC Oorp./ i 2% wagowe stearynianu magnezu, o ciężarze całkowitym równym 350 mg pokryto asymerycznyml powłokami przeponowymi z octanu celulozy w taki sam sposób, jak opisano w przykładzie L Przez powłokę na kilku tabletkach przewiercono μΛ^Εζ^ otwór o średnicy 340 urn. Zewntrzne pokrycie powłoki było ciągłe za wyjątkom przewierconych otworów.

Te tabletki przebadano pod kątem szybkości uealniania w wndsie o temperaturze 37°C. Or-^:ymane wydki były zasadniczo takie same dla tabletek z wywierconymi w powłokach otworam jak i bez otworów. Przeciętna szybkość uwdnlanla z tabletek posiadających otwór przewiercony w powłoce wtnloaCa 4,4 ♦ 0,1 m/godz. w porów^nu z 4,7 ♦ 0,4 m/godr. dla tabletek nie posiadających otworu przewierconego w asymer-yczM j powłoce przeponowe. Opóżtnenie czasowe przed rozpoczęciem dozowania leku było mnejsze niż gofcina dla wszystkich tabletek. Tabletki z otworem przewierconym w powłoce imały opóźnienie czasowe wynoszące więcej połowę opóhnenia srwirΓ±conego dla tabletek nie posiadających takiego otworu. Vynnki te wskazują, że lek przenika przez pory w asymetrycznej powecce przeponowej 1 nie potrzeba do tych asyimerycznych powłok wprowadzać punktów dczcefan.a leku w oddzielnym etapie obróbki, co jest konieczne w przypadku dostępnych w handlu tabletek osinooycznych, posiadających zwarte poweoki.

Przykł ad VI

UwCln.enlr w drodze osmozy z tabletek pokrytych przeponą asymetryczną.

Tabletki zawierające 40% wagowych tr·mlazcsiny, 58% wagowych Ayicelu PH 1o2, i 2% wagowe stearynianu magnezu / o ciężarze całkowitym równym 350 mg/ pokryto asymneΓyczną powłoką przeponową z octanu celulozy tak, jak opisano w przykładzie I.

Szybkości uealniania z tych powleczonych tabletek oznaczano zanurzając je w 2,4% /wagowo/ roztworze siarczanu ^^gg^^zu i wodzie. Ciśnienie osmotyczne roztworu siarczanu magnezu wyiocilc około 6 atm, podczas gdy ciśnienie osmotyczne nasyconego roztworu tΓimazcsiny i innych zaróbek tabletki wynosło około 3 atm. a zatem, to nie csmotyczna siła napędowa poeodoweła dozowanie t-im^azosi^ny z tych tabletek do roztworu siarczanu magnezu. RozpuszcziaLność trimazosiny w roztworze siarczanu magnezu jest taka sama jak rozpuszczalność mmazosiny w wodzie tak więc jakakolwiek różnica w szybkościach uwćQl^l.ania z tabletek umieszczonych w roztworze siarczanu im^nezu i w wocdEie nie może odnosić się do różnych gradientów stężeń w poprzek przepony. Początków! tabletki um.eszczonc w mieszanym roztworze, zawierającym 2,4% wagowych siarczanu maggiezu w tempera^rze 37°c. ^Po upł^ie mUej więcej 3,⁵ (godzin taWet^ki usuni^o z roztworu siarczanu magnezu

163 079 umieszczono w wodzie /dla której ciśnienie osmotyczne unosi 0 atm/ na mdej wieęcej 3 godziny, a następnie umieszczono ponownie w świeżym roztworze 2,4% /wagowa/ siarczanu msapiezu. Szybkości uwardLania trlmazosiny do dwóch roztworów różniły się o miej więcej rząd wielkości, co pokazano na fig. 1. Zgodnie z oczekiwaniami, szybkość uwaaniania do roztworu siarczanu magnezu była bardzo maaa, ponieważ ^rm^azoslna mogła się uwalniać do tego roztworu tylko drogą dyfiujl) natomiast szybkość uwa^inia do wody była znacznie większa z powodu osmotycznego pomocowina tr-m^azosiny z tabletki. Tak szybko Jak usunięto osmotyczną silę napędową /umieszczając ponownie tabletki w roztworze siarczanu szybkość uwwaniania zrninejszyła się, co stanowi przekonujący dowód uwsanLania oslotycJiego z tych powleczonych tabletek. Gdyby szybkości uwaaniania były zależne od dyli-uzi, wówczas zarówno dla wody Jak i dla roztworu siarczan magnezu byłaby takie same.

Przykł ad VII

Uwclrn.aiie osaGoyczne z tabletek pokrytych przeponą asymetryczną.

Tabletki doksazosiny, zawierające 0,5% wagowego doksazosiny, 1o% wagowych kwasu adypinowego, 1o% wagowych PEG 3350, i 79,5% wagowych laktozy /o ciężarze całkowitym równym 500 i&/ pok-yto asymetrycznymi powłokami przeponowymi i umieszczono w mieszanym 1 nie mieszanym żołądkowym roztworze buforowym i_ nie Peszonym Jelttowym roztworze buforowym /oba nie mieszane roztwory mieszano przez 20 sekund każdy godzinę przed pobraniem próbki/.

Asymetryczne pow^kl ^konano w sposób podany do opisanego w przykładzie IL Roztwór powlekający zawierał 15% wagowych octanu celulozy 399-10 /Eastman ChemicaaL Products, Inc./ i 33% wagowych etanolu, w acetonie Jako rozpuszczalniku w temperaturze pokojowj. Tatbetki powlekano przez zanurzenie, suszono powCetrzem przez 5 sekund, następnie umieszczano w wocdrej kąpieli hartującej na 4 minuty i ostatecznie pozostawiono do całkowitego wysuszenia w iJm^eJά^t;u^J pokojowej. Wszzstkie roztwory i cały proces powlekania prowadzono -w tempe-aturze pokojowej.

Próby szybkości uwalnilnil przeprowadzano w żołądkowym i Jelttwym roztworze buforowym w temperaturze 37°C. Jedną z prób przeprowadzano z mieszanym /około 150 obrotów/min./ żołądkowym roztworze buforowym a dwie inne próby przeprowadzano w przeważ nie nie mazanych żołądkowym i Jeltrowym roztworach buforowych. Roztwory nie były mieszane podczas próby szybkości uwdniania za wyjątkiem okresu 20 sekund i godzinę przed pobraniu każdej próbki. Żołądkowy roztwór buforowy zawierał chlorek sodu, kwas solny i lOdorotlJi.Jk sodu, H pH równe 1,5 a ciśnienie osm^otyczne równe 7 atm. lel^owy roztwór buforowy zawierał JJdiOJasadoly fosforan potasu oraz w^dototlJiJk sodu, m.aał pH równe 7,5 a ciśnienie osmtyczne równe 7 atm. Rozpuszczalność dołksazosiny w żołądkowym roztworze buforowym około 250 ppm a w Jeltowym roztworze buforowym była mUejsza niż ppm. Szybkość maniania z tabletek udeszczonych w mieszanym /około 150 obrotów/min./ żołądkowym roztworze buforowym wydOŁła 0,17 ♦ 0,01 m/godz. Szybkość maniania z tabletek umieszczonych w nie mieszanym żołądkowym roztworze buforowym wyn°^s^a 0,17 ♦ 0,02 mggotdJ, a szybkość uwllπll.nia z tabletek umieszczonych w nie mieszanym Jelitowym roztworze buforowym była 0,17 + 0,G1 l/godz. Nie było właściwie opóźnienia czasowego przed dozowaniem leku jakiejkolwiek tabletki i wszystkie one wykazały stałe szybkości uwaaniania podczas trwania prób /8 godzz^. Przypuszcza się na podstawie teorii, że uwaanianie z urządzeń pracujących na zasadzie osmow Jest niezależne od rozpuszczalności leku w roztworze i od szybkości mieszania tak długo. Jak warstwy /rliiCJiJ na JewitIJ urządzenia pracującego na zasadzie osmozy nie ulęganą rozwinięciu. Takie same szybKośc! udniania z tych tabletek doksazosiny umiJSJczriych w różnych roztworach receptora wykazuje dozowanie drogą osmozy z wykorzystaniem azymeeΓycJiych powłok przeponowych.

Przykł ad VIII

Ukazanie zmian przepuszczalności przepon asymetrycznych na ptllJcJtiych tabletkach.

TaM.etki irimaJtziiy, zawierające 40% lagtlych trillztziiy, 53% ll/twych Avicelu FH 102 /FMC Crp./ i 2% lagtlJ stearynianu magnezu o ciężarze całkowitym równym 350 mg powleczono przez Jli^urJJiiJ i zahartowano w wodnej kąpieli hartującej, następnie uliJZJCJrit w kąpielach ^miiniljących rozpuszczalnik tak Jak opisano w przykładzie I. Roztwory ptwlekaJącJ zawierały 15% ll/owych octanu celulozy 393-10 /Eastman Ciernie!. Products, Inc./ oraz 7-35% la/tlych formamidu, rozpuszczonych w acetonie.

163 079

AyyKtryczne powłoki przeponowe uzyskane z tych roztworów miały grubość od 150 do 250 /ui.

Grubość powłok przeponowych była proporcjonalna do ilości formamidu w roztworze powlekającym.

Przeprowadzono próby szybkości uwaaniarnLa, porównijąc względne przepuszczalności powłok uzyskanych za pomocą roztworów powlekających o różnej zaurtości formamidu. Powleczone tabletki umieszczono w wodzie o ^mperaturze 37°C. Ustalone sz^ybkości uwżnia w stosunku do Mwataiel formamidu w roztworze powlekającym pokazuje Fig. 6. Szybkości uwa^imi-a rosną wraz ze wzrostem zawaatości formamidu, osiągając wartość a^cs/mianą przy stężeniu formamidu równym około 20% wagotych. Przy wyższych stężeniach formamidu szybkości uwaniania są niższe i miej zgodne dla poszczególnych tabletek. PiuHct na wykresie odpowiadający stężeniu formamidu równemu 27% wagowych podiodzi! od tabletek Łrioazosiny o ciężarze 2SC mi i był normalizowany w stosunku do pola powierzchni tabletek o ciężarze 350 Rosnące szybkości uwUniania wskaazrją, że eowiokl przeponowe stają się bardziej przepuszczalne dla wody wraz ze zwiększeniem ilości formamidu i następnie osiąga się wyższe szybkości uwalniania. Powloki przeponowe przy stężeniach formamdu wyższych niż 20% wagowych są widocznie miej przepuszczalne aniżeli niektóre z powłok wykonane przy pomocy rozworów powwekających zawierających miej formamidu. To zjawisko przytoczono w HeeTa-tuirze opisującej odwacdlne przepony osmotyczne. Pbdatność na zmiany przepuszczalności przepony i następnie szybKości unirHania wskutek zmian w składzie powoki zapewnia dodatkową elastyczność przy projektowaniu układów dozujących opartych na osmozie.

Przykład DC

Zwiększenie szybkośći uwaarH-anLa drogą osmozy z tabletek pokrytych przeponą asymeeryczną.

Dwa rodzaje tabletek trlmazosiny powleczono przez zamzmle w taki sam sposób Jak opisano w przykładzie L Jeden rodzaj tabletek był taki sarn Jak w przykładzie i z tym tylko wyjątkiem, że ciężar całkowity wymsił raczej 350 m aniżeli 2SO Tabletka drugiego rodzaju zawierała 4o% wagowych trmiazosiny, 4c% wagowych m.eczanu wapnia, 1s% wagowych Avicelu PH 1o2 /R1C ^op./, i 2% wagowo stearynianu a^giezu /ciężar całkowi-ty wyraoH 350 m/. Ciśnienie os^c^^yczne nasyconego roztworu t;rmlzolinIy w temIPr-aturzr 37°C wywoUo około 3 atm, natomiast ciśnienie o^^^^czne nasyconego roztworu tΓmazsslny 1 laktozy w temperaturze 37°C wynosiło około 15 atm. Rozieωziziα.ność trmazosiny w nasyconym roztworze moczanu upala Jest około 4o% niższa niż w wjddie.

T&tbLeżki umie szczano w wodzie w ^βρη-ιϊ!-» 37° C i sznαcisns szybkość uwsadLanLa. Szybkości uwazn^nLa z tabletek zawierających tylko tΓlBSZSllnę 1 tp-mιaislinę w mieszaninie z m.eczane^m wap^a wyniosły odpowiednio 4,2 ♦ 0,05 mggodz. i 7,6 + 0,42 mggodz. Zgodnie z oczekiwaniami, szybkość uwa.hla.nia z tabletek zawierających tΓmllzssinę oraz leczas upala była wyższa niżeli z tabletek, które zawierały trlazosinę Jako Jedyny składnik rozpuszczalny. Szybkości uiamania z os^^cznych układów dozujących są teoretycznie proporcjonalne do różnicy ciśnień ontycznych roztworu wewątrrz tabletki 1 roztworu receptora. Szybkość uwanimia z tabletek zawierających trmazoslnę 1 meczan wapnia była zbliżona do szybko&i uwarU-mia wyzHłMooHij teoretycznie z szybkości uwalania tabletek zawierających tylko trimazosin, różnicy ciśnień osmotycznych obu substancji zawatych w tabletce, rozpuszczalności trlmazosiny w wodzie i nasyconym mLecznie wapnia i teoretycznych ^^stw granicznych rozwiniętych w asymeerycznych powłokach epzeesnswych.

Przykład X

Rega-acja szybkości uwalniania drogą osmozy z tabletek pokrytych asyMeryczną przeponą.

Tabletki doksazosiny sporządzone z różnymi rozpuszczalnikami wypełniaczami umieszczono w żo^t^owym roztworze buforowym /ciśnienie ssaatycznr równe 7 atm/ aby pokazać, że szybkość uwa!niania drogą osmozy można zmieniać stosując wypeniacze, charakteryzująca się różnymi wartościami ciśnienia silatycznegs. Sporządzono cztery rodzaje tabletek doksazosiny z różnymi rozpuszczalnymi wyprmiaciαmi. które wykazyw^y w roztworze różne ciśnienia ontyczne.

1/ Sporządzono tabletki doksazosiny z kwasem alksrbl.sowm zawierające 1% wagowy doksazosiny,

95% wagowych kwasu lskspbinslegs, 13% wagowych Avicelu PH 1o2 /FMIC torp./. i 1% wagowy stearynianu magnezu. Ciśnienie slaoSycznr nasyconego roztworu tych zaróbek stosowanych w tabletce wyKuHo około 54 atm /47 atm - ssaosyczna siła napędowa w żołądkowym roztworze buforowym, a pszeuszczalność doksazosirty w na^conym roztworze zarób^ tabletki ^i-noHa otoło ^{26 mg}cm^a.

2/ Sporządzono tabletki o składzie doksazosina - kwas bursztynowy - laktoza zawierające 1% wagowy doksazosiny, 49,5% wagowych kwasu bupsztlHSOirgo oraz 49,5% wagowych laktozy. Ciśnienie ssmoSyc^ne nasyconego roztworu tych zaróbek stosowanych w tabletce wyicoUo około 47 atm /40 ata - osiotyczna siła napędowa w żołądoowym roztworze buforowym, a rozpuszczalność doksazosiny w nasyconym roztworze zar-^óbe^k tabletM. ^MoUa około 27 i^cm¹.

163 079

3/ Sporządzono tabletki doksazosiny z kwasem bursztynowym zawierające 1% wagowy doksazosiny,

97% wagowych kwasu bursztynowego i 2% wagowe PEG 1000. Ciśnienie osmotyczne nasyconego roztworu tych zaróbek stosowanych w tabletce i^rmssło około 29 atm /22 atm - osm^t^^czna siła napędowa w żołądkowym roztworze buforowym/· a rozpuszczalność doksazosiny w nasyconym roztworze zaróbek tabletu ^rnsi-ła ²⁷ mg^gcrn^m.

4/ Sporządzono tabletki o składzie doksazosina - kwas adypinowy - laktoza, zawierające 1% wagowy ^.Łny· 10% wagowych kwasu adypinowego, 79% wagowych daktozy i 10% wagowych PEG 1000.

Ciśnienie osmolyczne nasyconego roztworu tych zaróbek stosowanych w tabletce i^noosio około 23 atm / 18 atm - osmottczns siła napędowa w żołądkowym roztworze buforowym, a rozpuszczalność doksazosi^ w nas^oiym roztworze zar^óbe^k tabletu ^nnsiła około ²0 Wszystkie ^po^;tsze tabletki miały ciężar całkowity równy 500 mg i zawierały 5 mg doksazosiny. Wszytzkle tabletki pokryto asyweeΓyJzną powłoką przeponową tak Jak opisano w przykładzie II.

Szybkości uw^ar^JLania leku z tych tabletek do żołądkowego roztworu buforowego zmieniają się od mnej więcej 0,2 mg/godz. do 0,6 mg/godz., tak Jak to pokazuje fig.7. Szybkości uwaSnisyis wrastały ze wzrostem osmooycznej siły napędowej, co Jest cechą charakterystyczną osmotycznych układów dozowana. Szybkość uwaaniania z tabletek o składzie doksazosina - kwas adypinowy - laktoza była niższa niż w przewidywaniach teoretycznych ponieważ rozpuszczalność doksazosiny była niższa niż w innych tabletkach. Tabletki charakteryzujące się większymi osmotycznymi siłzmi napędowym rozbudują większe warstwy graniczne w obrębie azyIκJrycznJJ przepony, a szybkości uwalniania nie będą warost proporcjonalne do ozmoOycznej siły napędoweJ. Dane te pokamją, że szybkoś · ci uwaaniania dolks^osiny ma ima regulować ^UBrając dla tabletek ^ρον^άη^ rozpuszczalne niacze.

Przykład XI

Twa rżenie matroporów w przeponie sz)miJΓyezneJ.

Tabletki trlmayoziyy· zawierające 4o% wagowych 59% wagowch Avlcelu PH 102 /FMC Osrp./, i % es/oey stearynianu magnezu o ciężarze całkowitym równym 500 mg powleczono przez zanurzenie tak Jak opisano w przykładzie II. Roztwory powwekające zawierały 1% wagowy 5% wagowrch, 10% wagowych i 20% wagowych glicerolu Jako subssaanji tworzącej pory zamiast formamidu. WszytZkie roztwory poweekaJąJe zawierały 15% wagowych octanu celulozy 398-10 /ESs^man Oiemlcal Podicts, Inc./, rozpuszczonej w acetonie.

sporządzone za pomocy tych roztworów powlekających miały strukturę szymiJΓyJyyą i były podobne do powłok opisanych w przykładzie II, lecz zamiast ciągłego, zewnętr^je/o pokrycia miały pokrycie z utworzonymi w nim maSk-oporaim.. Trochę więcej mSkropoi^^ i nieco większych tworzyło się wówczas gdy stężenie glicerolu w roztworze powlekającym było większe /ff/ury 9-12/. PoWoU sporządzone z roztworów powleksJących zawierających 1% wagowy glicerolu nie tworzą m^croporów w pokryciu zewnętrznym lecz maa-opory na polk*yciu zewnętrznym utworzyły się /dy stężenie glicerolu zwiększyło się do 5% ws/o^ch lub więcej. Te mdkOpory, utworzone podczas procesu powieksn.s przypuszczanie służą Jako miejsca dozowania leku.

Szybkości uwaaniania trimayoziny do wody i 2,4% /eagowa/ roztworu siarczanu n^nezu oznaczono z tabletek powlekanych za pomocą roztworów zawierających 1% wagowy 10% wagowych i 20% wagowych glicerolu. Większe szybkości man lania do wody niż do roztworu siarczanu m^^nezu wskazują, że Jest to proces osmityczny· który został opisany w przykładzie VI. Szybkości uwS.niania do dwóch roztworów receptora pokazano w tabeli I. P^«^ec^lc^ sporządzone za pomocą 1% /wagow/ i 10% /wagow/ glicerolu prezentowały dozownie tΓimsyoziyy drogą osmozy /większe szybkości uwaaniania w wadzie niż w roztworze siarczanu ^^nezu. Szybkości uwaaniania z tabletek powleczonych za pomacą roztworu zawierającego 20% /wa/owa/ glicerolu były takie same do dwóch roztworów receptora, co Jest cechą charakterystyczną procesu naanlanla dro/ą dyfuzzi. V ten sposób, regulując stężenie glicerolu w roztworze powlekającym, maźna uzyskać na tabletkach powłoki takie które ułatwiają uwaaniayie leku drogą osmazy i/lub dyfuzji.

Tabela I leaSln.aniJ do uwalnianie

2-4% ^^agowych^i/^i^^ do H/O

Powłoka tabletki

1/ 15% wagowych octanu celulozy

1% wagowych glicerolu

84% wagowych acetonu 2,41 ♦ o,4, 6,30 ♦ <3,77

163 079

2/ 15% wagowych octanu celulozy

13% wagowych glicerolu 75% wagowych acetonu

3/ 15% wagowych octanu celulozy 20% wagowych glicerolu 65% wagowych acetonu

4,62 ♦ 0,54

3,03 ♦ 2,22

7,65 ♦ 1,05

3,39 ♦ 0,35

Przykł ad XII

Tw rżenie malk-oporów w przeponie asymeeryczneJ·

Tabletki trimazosiny, opisane w przykładzie XI powleczone zawiesiną powlekającą, zawierającą 15% wagowych octanu celulozy 398-10 /Eastman Chemical Products, Inc./, 5% wagowych octanu sodu i 80% wagowych acetonu /Octan sodu nie rozpuszcza się w roztworze powlekającym, wskutek czego roztwór powlekający stanowił zawiesinę/· Tabletki powleczono przez zanurzenie w mieszanej zawiesinie powwekającej tak Jak opisane w przykładzie II. Otrzymane na tabletkach powlokl przeponowe były asymetryczne a pokrycie zewnętrzne posiadało liczne makropory przechodzące przez powierzchnię· Te mdkropory miały średnicę około 1 aic. do 5 um, co można zobaczyć na fig· 12· Utworzyły się one w trakcie procesu powlekania i mogły służyć Jako miejsca dozowania leku przy Jego uwkLnianlu drogą osmozy·

Przykł ad XIII

Polimery w charakterze przepony asyrnmtryczneJ

Tabletki trimazosiny, zawierające 40% wagowych trimazosiny, 53% wagowych Etooeiu M 50 /Dtow Caemical Co./, i 2% wagowe stearynianu o ciężarze całkowitym równym 5CC mg powleczono asymetrycznymi przeponami, sporządzonymi z octanu celulozy 390-10 /Eastmen Cnemical Products, Inc.·/· Etocelu M 50 /Dow· Chemical Co./ 1 octano nalano celulozy 171-15 /1MC Crp./ Tabletki powleczono przez zanurzenie w sposób taki sam, Jak opisano w przykładzie II. Trzy roztwory powlekające zawierały:

·/ 15% wagowych octanu celulozy 398-10 1 33% wagowych etanolu rozpuszczonych w acetonie;

2/ 12% wagowych Etocelu M 50, 16% wagowych fommiZu 1 2U% wagowych metanolu rozpuszczonych w octanie mtylu;

3/ 20% wagowych octanomaślanu celulozy 171-15, 9% wagowych kwasu octowego 1 20% wagowych formamiau rozpuszczonych w acetonie·

Szybkości uwaanlania trimazosiny ze wszystkich trzech powleczonych tabletek były stałe lub wmoosły zero podczas trwania prób /7,5 godz./, co jest zjawiskiem typowym dla osmtycznych układów Zozowaana· Szybkości uwaaniania z tabletek powleczonych asymetryizoyml powłokami zabierającymi octan celulozy, Eitocel ^{M 5}0 i celulozy ^nnoi^ odpowiednio 3^,6 ♦ 0,² ι^/μι¹,

0,4⁷ ♦ ⁰,¹¹ n^cm^ i ⁰,22 ♦ O,¹¹ eg^m^1, 5·^^ζ więc asymeTryczne ^pow^lo^c.i. ^zepenowe mają r^ną przepuszczalność dla wody i stosownie do niej różne szybkości uwaaniania leku·

Przykł ad XIV

Szybkości uwaaniania z tabletek pokrytych asy^^eryczną przeponą otrzymanych w procesach suchym i mokrym·

Szybkości uwaanlaιoia trimazoslny do wody w temperaturze 37°C z powleczonych tabletek opisanych w przykładzie III porównano z szybkościami, przedstawionymi w przykładzie V· Asymetryczne pow^ki z octanu celulozy, opisane w przykładzie 111 ufc3e^owαng w procesie suchym, to znaczy nie stosowano wodnej kąpieli hartującej· Dla porównana po^wi^ld tabletek opisane w przykładzie V uformowano zanurzając powleczone tabletki w wadmj kąpieli hartującej· Szybkości uwaaniania trimaaoainy z tabletek powleczonych w procesie suchym wrosły 1,3 ♦ 0,0 mg/godz· w porównaniu z szybkościami uwaaniania z tabletek powleczonych w procesie hartującym proszącymi 4,7 * 0,4 mg/godz· Tabletki triazosi^ny powleczone w procesie hαrtuJącye były większe /550 mg/ od tabletek powleczo-i nych w procesie suchym /280 mg· Odnosząc szybkości uwkaniania w stosunku Zo pola powieΓzchoi tabletki, dla szybkości uwannlanla z tabletek powleczonych w procesie suchym otrzmano wartość 3,9 * 0,4 m/godz· A zatem, szybkość uwaaniania z tabletek pokrytych przeponami w procesie suchym stano w Ha około Jedną trzecią szybkości uzyskanej dla tabletek powlekanych w procesie hartujeii·

163 079

Powłoki otrzymane w procesie suchym są ^yraź^e miej przepuszczalne dla wody niż powłoki otrzymane w procesie har-hijące·

PrzykładXV

KapssiUlcI. z przeponą asymetryczną·

Wykonano kapsułki, których ścianki hyły asymetryczną przeponą· Do wyrobu tych kapsułek zastosowano roztwór zawierający 15% wagowrch octanu celulozy 398-Ό /tastman Chemical Produkts. Inc./ i 33% wagowe etanolu, w acetonie Jako rozpuszczalniku· Roztwór utrzeeywano w temperaturze pokojowej·

Sporządzono trzpień ze szklanych rurek /9 mm i 1o mm średnicy zewlittzmJ/, wy^^-Lono z Jednego końca aż się zaolu-ąąilły pozostawiając niewielki otwór /około 1 mm średnicy/ na końcu· Pręty szklane pokryto zawiesiną laktozy /2 części laktozy na 1 częśc wody/ a następnie całkowicie wysuszono·

Trzpienie zanurzono w roztworze powlekającym i Wjęto /ao całkowitego wjęcia upływało 5 sekund· Pokryte trzpienie κμίμμ i pozostawiono ao wysuszenia w powWetrzu o temperaturze pokojowej przez 5 sekund, a następnie zanurzono w wodMj kąpieli hartującej, również w temperaturze pokojowe. Pokryte trzpienie usunięto z wodiej kąpieli hartującej po 20 minutach, a następnie usunięto z nich kapsułki przez zsuin.ęcie w dół z każdego trzpienia szczelnie dopasowanego pierścienia 1 wytunęcle kapsułek. Następnie kapsuuki suszono przez co najmnej 12 godzin pot^Weto^ź^i^o o teofpeaturze pokojowej· Suche kapsUki przycięto do odpowiedniego wymiaru żyletką·

UίlJe>ołane wżej opisanym sposobem kapsiUki olały ścianki o strukturze asymerycznej 1 grubości caikow^ej równej około 150 urn. ^^emnęrzna powierzchnia kapsułek 1 zasadniczo jej ścianki na całej grubości były porowate. Zwarte pokrycie zewiętrzne mało grubość około 1 Am, Jak pokazano na fig· 13, było ciągłe i nie posiadało perforacji.

Przykład XVI

Osrnooyczne 1 dyfuzyjne uwaanianie z kapsułek o przeponie asyrnoetycznej·

Kapstuki o przeponie asymeryczne j sporządzono w ten sam sposób Jak w przykładzie X/· Do wyrobu tych kapsułek zastosowano roztwór o własnościach polimeru, który zairterał 17% wagowych octanu celulozy 393-10 /Eastman C^<^d^0l^;1. Products, Inc./, 1 30% wagowych etanolu, rozpuszczonych w acetonie· KapsiUlk. namoczono w 20% /wagowo/ roztworze glicerolu na co najmnej 12 godzin po ich usunięciu z trzpieni· Następnie pozostawiano kapstuki do wy^suszeQia w teoppeaturze pokojowij przez co najmnej 12 godzin·

NaoozeiUe kapsułek w roztworze glicerolu nadało im właściwości plastyczne· Rz uzyskawszy takie właściwości, kap suki pozostawmy elastyczne i sprężynujące przez okres co najmnej 6 ty/KUU·

Kapsiiilk napełniono 250 mg sproszkować,] Oeszaniny zawierającej lek· M.euzanina ta zatWerała 1% wagowy doksazosiny, 10% wagowych kwasu adypinowego i 89% wagowych laktozy· Proszkiem najpeniono korpus kap^Ulk., następnie cienkie pasmo roztworu spajającego um.euzczlio wokół korpusu kapsUki tak, że kiedy kapsułkę zammięto nakrywką, zakryła ona pasmo spajające· Następnie drugie pasmo roztworu spajającego umieszczono wokół kapstuki w miejscu połączenia między nakryywką i korpu sem· Roztwór spajający zawierał 1o% wagowych octanu celulozy w octanie etylu· Spoiwo pozostawione do w^^^^y^en-a przez co najmnej 2 godziny przed poddaniem kapsUek próbom·

KapstUlk. łm-euzczonl w roztworach o różnych wta-tościach ciśnienia ^ο^ιςμ/ο· Roztworami receptora były roztwory dekstrozy o różnych stężeniach i żołątknwy roztwór buforowy /opisany w przykładzie VII/. Wartość pH roztworów dekstrozy doprowadzono do pH 4, dodając kwas winowy· RozpuszcziaLność ^doks^zosin^y we wszystki! roztwora! dekstroz^y wynoS^a 1o ^o/cm^0, a rozpuszcaal ność doksazosiny w żołądkowym roztworze buforowym wy'nliła około 250 ppo. uwsUinanLa z osmelycznycb układów dozowania są niezależne od rozpuszczsUności roztworu receptora·

Szybkości uwalLUania z tych kapsułek dolts^o^^ny były w^sze w roztworach o niższjo ciśnieniu osmotycznym, co pokazano na fi/· 14· Różnica w ciśnieniu osmotycznym między roztworem w^wnt^z kapsiUki i roz^^r^^m receptora na zewntrz kapstuki stanowi osw^^^czn^ siłę napędową· V konsekwencji, osmotyczne szybkości uwałnlania były KdwotiUe proporcjonalne do ciśnienia oumotycznego roztworu receptora· Ciśnienie lumotyczne kapstUki wy^nolUłl około 25 ato tak, że doksazosina uwadLnajla się do roztworu o ciśnieniu 3*» ato w sposób raczej dyfuzyjny aniżeli ^οο^ος^·

163 075

Dane te stanowią potwierdzenie, te asymetryczne kapsułki mogą drogą osmozy dozować lek oraz ie ^stępuje wiele mniejszy ale znaczący udział dyfuzji w całkowitym uwalnianiu doksazosiny.

Przykł ad XVII

ReegUacJa opólźalenla czasowego przed uw^nianiem z kapsiUtek z przeponą asymeeryczną.

Kapsułki z przeponą asymetryczną sporządzono tak Jak opisano w przykładzie XV. Jedynym wyjątkiem w sposobie przygotowania opisanym w przykładzie XV było to, źe zastosowane do wyrobu kapsułek trzpienie były zbudowane z twardej żelatyny zamiast prętów szklanych pokrytych laktozą.

fopmUki napełniono lekiem o trzech różnych skladacn:

1/ 300 mm sproszkowanej mieszaniny zawlerającęj **0% /wagowo/ triaazosiny 1 60% /wagowo/ mleczanu wapnU a,

2/ ⁶00 mg zawiesiny 30% /wagowo/ trm^azosi^ny w ^pE2 900 ^/PEG 900 Jest cⁱecz^ą w Pmperaturze ³7°C i substancją stałą w temperaturze pokojowej/,

3/ 260 mm sproszkowanej mieszaniny zawierającej 70% /wagowo?/ c.-lcazssiny i 30% /wagowo/ kwasu winowego.

Znacznie więcej zawiesiny o składzie tum^azoslna /PEG 900 można załadować do kapsułek ponieważ była ona raczej zawiesiną ciekłą niż proszkiem Λ Kapsułki uszczelniono spoiwem epoksydowym w taki sam sposób, Jak opisano w przykładzie XVI.

tap&Uki te umieszczono w wodzie o temppraturze 3⁷°^{C i} kontrolowano ^ti^,mazosⁱny.

Opinnenia czasowe przed rozpoczęciem dozowania trimazosiny wyrosiły 7,5 god2., 3 godziny i 0 godzin dla kapsiUek napełnionych sdpowlednis proszkiem o składzie trlmazssląa /mleczan wapMa, proszkiem o składzie trimazosina/ kwas wirowy i zawiesiną o sktaczie trioazosina /PEG 900. Nasycony roztwór tr^^azosi^^y i mleczanu wanna ma mizsze ciśnienie ssm^tycznj niz nasycony roztwór trimazosiny i kwasu winowego, a więc dla kapsułek napełnionych tI·mazsslną i mleczkiem wapnia należało oczekiwać dłuższego opóźnienia czasowego. Stopień powstrzymywana wody przed dostaniem się do kapsułek Jest teoretycznie proporcjonalny do ciśnienia osmotycznego weernątrz kapsiuki. Nawet krótsze oporniienie czasowe dla kapsułek napełnionych zawiesiną trlmazssiąy w PEG 900 było prawdopodobnie spowodowane kombinacją zwnejszenia międzywęzłowej objętości między cząstkami proszku, lepszego początkowego kontaktu z ee^wlitrzią powierzchną kapsiuki, i uplastycznienia za pomocą PEG 900, co może ułatwić szybsze zwilżenie przepony i większą przepuszczalność dla wody. Zdolność do regułacji opóźnienia czasowego przed rozpoczęciem dozowania leku może być korzystna dla konstruowania układów dozowania leku, który powinien być uwaaniany w Jelitach lub do innych układów o specjalni przeznaczeniu.

Przykł ad XVIII teakropory w kapsułkach z przeponą asyrnieryczną.

Wykonano kapsuuki z przeponą asymetryczną, posiadające makrnpory w pokryciu zewnętrznym. teikropory te działają Jako miejsca dozowania leku, przez które roztwór zawierający lek Jest wytłaczany z kapsnUek. Kapsułki wykonano taką samą ieeodą, jaką opisano w przykładzie XV. Do roztworu polimeryczątgo dodano glicerolu i usunięto etanol.. ftclinerycząy roztwór zawierał 17% wagowych octanu celulozy 398-1Ο /Eastmaą Ołemicaa Produecs,Inc./ i 1-20% /wagowo/ glicerolu rozpuszczonego w acetonie. Ma^:^pory były liczniejsze 1 nieco większe wtedy gdy zastosowano w roztworze pslimtrycznym więcej glicerolu i m^y wygląd podobny do makroporów w powłokach tabletek opisanych w przykładzie XI. Przekrój poprzeczny 1 powierzchnię ścianki kapsułki sporządzonej z 17% /wagowo/ octanu celulozy 1 3% /wagowo/ roztworu glicerolu w acetonie pokazano na fig. 15. Mero pory w powlerzchni i łączące się ze sobą kanał iki w ściance kapsiuki są widoczne w SEM.

tapmuki z m^kOporami /takie Jak o składzie wrżej opisanym/ napełniono błęk^em dekstranowym i laktozą, a następnie umieszczono w wodzie. Dozownie błękitu dekstranowego z kapsułek rozpoczęło się w ciągu pierwszej godziny i został on ^tłoczony ze stałą szybkością w ciągu kilku godzin. Qoociaż błękit dekstr^^c^wy nie może w rzeczywistości być zauważalny w każdym z mumporów, to błękitny kolor grupuje się dokoła zenitrząej powlerzchni kapsiuki a prosty strumień płynie w kierunku dna zbiornika. V kapsułkach nie posiadających maauIspsróe w powlerzcłmi, błękit dekstranowy wytłacza się nie ciągłymi miejscami dozowuna, utworzonymi w asymetryyconiych ściankach kapsiUki, czasami z taką siłą, źe strumień błękitu dtkstrąnowego w/tryskuJe

Ibj 079 poziomo na więcej niż centymetr w wodzie zanim popłynie w kierunku dna zbiornika. A zatem, meOcropory mogą się tworzyć w pokryciu zewnętrznym kapsiUtek z przeponą asymeeryczną i wykazują działanie Jako miejsca dozowmia leku przy Jego dozowaniu na drodze osmozy.

Przykł ad XIX

Polimery z przeponą asymetryczną.

KapsiUki z przeponą asymeeryczną sporządzono z octanu celulozy 398-1(0/ Eastman Ciemical Products, Inc./, Etocelu 5 MO /Dow. CiemieaL C./ i octanomaślanu celulozy 17-15/FMC Carp. Kapsuuki z octanu celulozy były takie same Jak opisane w przykładzie XV, natomiast kapsuuki z Etocelu i octćuiomaślanu celulozy sprządzono w taki sam sposób Jak opisany w przykładzie XV. Roztwór polmeryczny Etocelu zawierał 12% wagowych Etocelu M50, !6% wagowych formamidu i 24% wagowe meanolu rozpuszczonych w octanie mmeylu, a roztwór polimeryczny octanomaślanu celulozy, zawierał 20% wagowych octanomaślanu celulozy, 9% wagowych kwasu octowego i 20% wagowych formamidu rozpuszczonych w acetonie. Przeciętne grubości ścianki kapsułek zbudowanych z Etocelu i octanomaślanu celulo zy wynosły odpowiednio miej więcej 350 um i 45o urn. Grubość zwartego pokrycia zewnętrznego dla obu typów kapsułek wrwsiła około ¹ zim. Wsszstkie kapsiUki napełniono zawiesiną zawierającą 30% wagowych trmnazosi^ny w PEG 900 w temperaturze około 37°C /FEG 900 Jest substancją stałą w temperaturze pokojow^/. Kapsuuki uszczelniono spoiwem epoksydowym tak Jak opisano w przykładzie XV L

Sz^tość uwalniania tΓiαazssli^r do wotty o tempprraturze 3⁷°C z ka^psułek wykonany^ z octanu celulozy, Etocelu i octanomaślanu celulozy wyKosły odpowitdnio 7,7 ♦ 0,2 mggodz., 2,2 ♦ 0,4 mg/godz. 1 0,65 + 0,4 mg/godz. Dane te pokazują rożne przepuszczalności wody w badanych polimerach i sposoby tych właściwości do preparowania oimotycziych kapsułek o różnej kinetyce uwalniania.

Przykład XX

Perceki pokryte przeponą asymntΓrczią.

Asymetryczne powwoki przeponowe zastosowano do w/robu perełek /20-25 średnica około i mm/ w procesie powlekania natryskowego. Prełki zmieszano z polimeiycznym rozttrorem powweRającym, następnie rszpryikiwans przez dyszę rozpylającą o zewnętrznym mieszaniu powwetrza /Model 100150/pschsdzącą z Spraylmg Systeas Co. Wneton, mnnois.

Poimeryczny roztwór sowiekającr zawierał 15% wagowych octanu celulozy 398-lO/CA, Eastman ahernicaL p-oducts, Inc./ i 38% -wagowych mieszaniny nie rozpuszczalników, rozpuszczanych w acetonie. Mieszanina nie rozpuszczalników zawierała 57% wagowych etanolu, 31% wagowych butanolu,

7% wagowych wody 1 5% wagowych glicerolu.

Perełki 1 roztwór poimeryczny zmieszano przecW^rą^<^^ws z dyszy natryskowej i otrzymaną mieszaniną nat rysowano komorą o temperaturze 4q°c. Gly perełki zostały wtryśnięte do korony, wyparował z nich rozpuszczfUnik i utworzyła się wokół nich asymetryczna powłoka przeponowa.

A więc, na perełkach formowały się asymeryczne powioki przeponowe w suchym procesie ł to znaczy do w/tworzenia asymeerycznych powłok przeponowych nie była potrzebna kąpiel hartująca. Nadmiar polimeru strącono w płatkach i perełki oddzielono od nich, stosując przesiewanie. Na ogół, stosowano do perełek 7% /wagowo/ powłokę. Asymetryczne pswioki na perełkach /Figura 16/ miały podobny do asymetΓycznych powłok przeponowych na tabletkach otrzmanych w suchym procesie, opisanych w przykładzie III. AsymetΓycznt przeponowe na perełkach były o wiele cieńsze niż powłoki na tabletkach otrzymane w suchym procesie. Całkowita grubość powłok na perełkach w/mosła około 1O-2O>um, w porównaniu z grubością wynoszącą około 200/um na tabletkach. utworzone zarówno na tabletkach Jak i perełkach były porowate w zasadzie na całej grubości i miały zwarte pokrycie zewnętrzne o grubości w przybliżeniu 1 aub.

Przykład XXI wielokrotne powiokl z asyMeryczne j przepony na perełkach.

Spreparowano paciorki dsksazsiiiy /20-25 me eh około 1 mm, zawierające 5¾ wagowych doksazosiny, 15% wagowych Avicelu PH 101 /FMC Coop./, 9% wagowych kwasu adypinowego i 71% wagowych laktozy. Ponadto, do sporządzenia tych perełek zastosowano 2% wagowo warstwy podkładowej składającej się z 9 części sacharozy i 1 części eydrokaiypoosr°^ontyrocetulszy. PrrUki powleczono sposobem opisanym w przykładzie XX roztworem poi mery cuym, ogrzanym do 34°C. Proces so'iiekamia powórzono trzykrotnie, i po każdym powleczeniu ilość perełek była ustalana niezależniej a więc

163 079 otromano perełki z pojedynczą, podwójną 1 potrójną powłoką. Całkowita grubość powłoki zmieniała aię w granicach od 5 >um do 15 dla perełek z pojedynczą powłoką, od 1o /um do 25 -um dla ^rełek z podwijną powłoką, 1 20/um do 30au> dla perełek z potrójną powłoką, co oznaczono na podstawie obsemcji SEM. Zewnętrzne pokrycie powłok rozpuszczono przez następne powłoki, opuszczając hemooerU-czną porowatą warstwę przez całą powłokę z wyjątkiem przypadku gdy pokrycie zewnętrzne miało grubość w przybliżeniu 1 /um co pokazano na przykładzie na fig. 17. Pokrycie zenętrzne było takie samo dla powłoki pojedynczej, podwłjnej i potrójnej.

Oznaczono szybkości uwaCin.ania z tych perełek /65 mg/ do roztworu laktozy o ciśnieniu osmotycznjra wynoszącym 7 atm. Wartość pH roztworu laktozy obniżono do A za pomocą kwasu winowy ta^ żeby rΌZ^pus^JZclnoś^ć doksazosin^y była taka sama Jak w udzie /¹0 j^/c/⁵/. fcybkości uwCnicnic były niższe z perełek pokrytych wielokrotnie, co pokazano na fig. 18. Było to prawdopodobnie spowodowane zwiększeniem całkowitej grubości asymeerycznej powłoki przy zastosowaniu dodatkowych powłok.

Przykł ad XXI

UuCnicnie os^^t^^czne z perełek pokrytych przeponą asymeeryczną.

Potrójnie pokryte perełki zawierające doksazosinę, które opisano w przykładzie XX, wpuszczono do roztworów receptora o różnych ciśnieniach osmcr/oznych. Perełki wpuszczono do wody /o ciśnieniu osmotycznymi równym 0 atm/, roztworu laktozy o ciśnieniu osmotycznym równym 7 atm, i roztworu dekstrozy o ciśnieniu osmotycznym równym 2C atm. Dc roztworów laktozy i dekstrozy dodano kwas winowy w celu ustalenia pH równego 4 tak, aby rozpuszczalność doksazosiny w tych roztworac^h cukru pusząca ¹o ^/c/·⁵ była taka sama jak w wedle. A zete^ ewentualne r^óżnice i szybkościach zwaCniania z perełek do różnych roztworów receptora nie będą wynikiem różnych gradientów stężeń wdłuż powłok przeponowych a udział dyfuzji w uwalnianiu leku z perełek Jest taki sam we łssystkich przypadkach. Szybkości ułaCniania doksazosiny do tych trzech roztworów receptora pokazano na fig. 19. Milej więcej 0,6 mg doksazosiny uwlniono z różnymi, stałymi szybkościami z 65 mg perełek umieszczonych w każdym z roztworów receptora. ft-zypuszccaCnie, rozpuszczalne zostały prawie zupełnie minione w chi^Hi uwoonienia 0,6 mi doksazosiny, obrUżając osmooyczną siłę napędową i szybkość ułaCniania doksazosiny. Zależność szybkości uwaCnianic od ciśnienia osmotycznego lub dotkadmej, różnica ciśnień osmotycznych między roztworem wewątrz perełek a roztworem receptora Jest cechą charakterystyczną uwaCnianic drogą osmozy.

Przykład KIII

Twozenie m^roporów w perełkach pokrytych przeponą asymeeryczną.

^^y^e^ryczne powłoki przeponowe zastosowano do rzeczy niezrównanych, mieszając perełki /20-25 mesh około 1 mm/ w poi mery cznjm roztworze powlekającym w temperaturze pokojow j /takim samym roztworze Jaki opisano w przykładzie XX/. ftrełki i roztwór powłekający umieszczono w naczyniu ciśnienzł^^ym^{, p}o czym us^talono ciśnienie nc uziomie 4o funt^/cod². ^prełki i rozt^r ^^U^meryczny rozpylono z dyszy bezpowłetrznej /łącznik nżowy z otworem o średnicy 3 mm/ w powietrze o tem^ppraturze pokojonj. N^gły spadek ciśnienia podczas rozpylania z dyszy perełek i powłoki powodował tworzenie pęcherzyków w roztworze powlekającym, tworząc w ten sposób makropory w pokryciu zeł^trzc! podczas osadzania się powłoki /fig.20/. Talki sam roztwór powlekający /1 wauruntl/ lecz zastosowane bez spadku ciśnienia dają cią^e, zwocte pokrycie zewntrzne, Jakie opisano w przykładzie III.

Przykł cd XXIV

Tworzenie perełek pokrytych przeponą asymetryczną w procesie mokrym.

Perełki trimczosiny /18-20 mesh około 1 mZ, zawierające 30% wgowch ^rm^^zosi^ny 1 70% wagowych Aylcelu PH 1o1 /FMO Goo^/ zmieszano z poimerycnym roztworem powlekając! i wkroplono do widie j kąpieli hartującej tworząc csy^^ei^cz^^e perełki osi^/o^^^i^^. Polimeryczny roztwór powlekający sporządzono z 15% wagowych octanu celulozy 398-10 /Eastman □4em/eJCL Products, Inc./, i 33% wagowych etanolu rozpuszczonych w acetonie 1 stosowanego w te/pPΓatu.rzi pokojowJ. Mieszaninę perełek 1 roztworu powłekającego wkroplono do wodrnj kąpieli hartującej w temperaturze pokojowej z będącej w dyspozycci końcówki pipety, otrz!ując duże, sferyczne, cs!etryczne perełki,

163 079 które mogą zawierać od 9 do kilkunastu mnejszych perełek trimazosiny. Prełki trzm>^ano w wodnej kąpieli hartującej przez około minutę, następnie usuwano i pozostawiono do psuszenla w powietrzu w temperaturze pokojowej przez co najmnej 12 godzin. Te asymeeryczne perełki miały średnice od 2 do 3 mm i pokrytą powieΓZchnią zewnętrzną. Wenwnąrz cząstek była porowata siatka z octanu celulozy. Jakiekolwiek obecne perełki trmiazosiny były zdyspergowane w porowatej siatce z octanu celulozy. Osmmtyczne uimnianie trimazosiny z tych perełek było przedstawiane przez zanurzanie tych perełek w wadzie 1 4% /wagowo/ roztworze siarczanu Biannzu. Vynnki pokazano na fig. 21. Rozpuszczalność trimazosiny Jest taka sama w obu roztworach; i tak 75% zmnejszenie szybkości uwalniania do roztworu siarczanu magnezu było wynikiem redukcji tsmotycznej 3iły napędowej poprzez powłoką przeponową, co dowodzi maniania drogą osmozy.

Przykład XXV

Twozenie mdcroporów w przeponach asymitrycznych.

Tabletki doksazosiny, zawierające 1,7% wagowych doksazosiny, ¹0% wagowych kwasu adypinowego, 10% wagowych PRC 3350 i 78,3% wagowych laktozy /całkowity ciężar ¹5C eeg powleczono przez zawrzenie roztworem zalitΓatąym 15% wagowych octanu celulozy 398-10, 30% wagowych etanolu 1 55% wagowych acetonu. Pokryte tabletki suszono powietrzem przez 5 sekund, a nastąpnie zanurzono na 5 minut w widnej ^kąpieli bartuj^ej o temperaturze 6o°C. Po pojęciu ^polk-^ytych taWetek z kąpieli hamującej, suszono Je powietrzem przez co najmiej 12 godzin w temperaturze i wilgotności otoczenia. Te powWoki przeponowe były lsymetrycznt i posiadały miauropory w zewintrznej powierz chhni powioki. Gdy powłoka prz^mnia osadza się w kąppeei hartującej, można na Jej powierzchni zobaczyć małe pęcnerzyki. Niektóre z tych pęcherzyków przebijały pokrycie powłoki przeponowij, tworząc m^trcpcry, mogące spełniać rolą miejsc dozowania lecu.

Przykł ad XXVI

Twozenie m=acΓtptró·l w przeponach w przeponach asymeerycznych.

Tabbetki doksazosiny, które opisano i przykładzie XXV, ptw.tczont przez zanurzenie roztworem zawierającym 15% wagowych octanu celulozy 398-10, 30% wagowych etanolu i 55% wagopch acetonu. Poryte tabletki suszono powietrzem przez 5 sekund a nastąpnie zanurzono na 5 minut w etanolowej kąpieli hartującej w temperaturze otoczenia. Po usunięciu tabletek z kąppeli hartującej, suszono je powietrzem przez co najmnej 12 go^^n w warunkach otoczenia. Powioki irztptio>lt były asymeeryczne a pokrycie zewnętrzne posiadało i powierzchni lćczne e^k-opory. Makropory te mały średnicę około 1 -urn. Makropory tworzyły się podczas procesu powlekania i βο£^ służyć Jako miejsca dozowana leku.

Przykł ad XXII

W^wiazanie kapsułek z memBraną asyi^e^^czną z etylocelulozy.

Kapssiłki ze ściankami będącym i lzymetrycznt eemebaną wytworzono z roztworu powlekającego zawierającego 15% iagopcn etylocelulozy /Etho cel std-45, Doi Chemicaa, Mdland, Michigag, 25% wgoiwych kwasu tctoltgt i 5% gliceryny i acetonie.

Kaprnułki ptlorztnt stosując dwa rozmiary trzpieni - Jeden dla pokrywki kapsułki i drugi dla saeej kapsuuki. Trzpienie zanurzono w roztworze powlekającym o temp^s^^e 40^ 1 wyjmowane powiU, w ciągu 7 sekund. Powleczone trzpienie wyslan-ono na powietrze o temieraturze pokojowej na 30 sekund i zanurzono i łaźni chłodzącej c teepeeaturze 45°C zawierającej 5% iagowjrch gliceryny i widzie. Powleczone trzpienie wyjęto z łaźni po 30 minutach i zdjęto pokrywki 1 kapsiHki z trzpieni przesuwając wzdłuż nich ciasny kołnierz ściągający kapsuuki. Suszono Je nastąpnie i tempraturze pokojowej przez co najmiej 12 godzin, po czym przycięto do żądanej długości.

Utworzone w powyższym procesie kaps^ki Biały ścianki o grubości około 200 urn i lsylietΓycznej strukturze. Ścianka prawie na c^łej grubości, włącznie z ιβί^γχ^ powierzchnią kapsuuki, była porowata. Zewnntrzna powierzchnia o dużej gęstości miała grubość ^^n^.Jszą niż 1 >ue i. Jak pokazano na fig. 22, była ciągła 1 nitpeΓίotOiana.

Kapsuuki napełniono 200 mg sproszkowanej mieszaniny zawierającej 5% wagowych glipicydu /lek dla diabetyków/ i 95% wagowych troeetaminy. ^ρι^^υ^ kaps^ki uszczelniono na przycięym końcu pokrywki wąskim paskiem roztworu, który zawierał 15% wagowych octanu celulozy /Ca 398-10, Eastean (Cierniem s, Kingsport, Tennessee^ 8% wagowych gliceiyny 1 25% wagowych etanolu w acetonie. Lotne rtzpuszcialrn.ki odparowano, pozostawiając uszczelnienie z octanu celulozy nie pozwaUjące na odłączenie się pokrywki od kapsi^k! i czasie testów szybkości łwaaulaill.

163 079

V teście szybkości uwlnianla napełnione kapsiuki umieszczono o mieszanym roztworze buforowym symilującym warunki w Jelicie /ciśnienie osmotyczne 7 atm 1 pH 7,5/ w temperaturze 37°C.

Około 70# glipicydu uwolniło się ze stałą szybkością - co Jest sposobem uwalniania typowym dla układów transportu osm^^^cznego. Ustalona szybkość uwai^i.^ia glipccydu /w okresie stałego uwsIi^^i^^i^ WynoSła 0,63 ♦ 0,08 mg na godzinę.

Przykł ad WtlT.

Τ^^οιζιπΙ, kapsułek z mernmraną asymetryczną z ^^noma^lam celulozy.

Kapssuki ze ściankami będącymi asymeeryczną mernmraną wytworzono z roztworu powlekającego zawierającego 15# wagowych oct^o^^^^lanu celulozy /CAB 381-20, Eastman Oiemicaas, Kingsprt, Tennessee, 30# wagowych kwasu octowego 1 5# gliceryny w acetonie.

Kapssuki wytworzono stosując dwa rozmiary trzpieni - Jeden dla pokrywki kapsuuki i drugi dla samej kaps-juki. Trzpienie zanurzono w roztworze powlekającym o temperaturze pokojowej 1 wyjmowano powoU, w ciągu 9 sekund. Powleczone trzpienie wstawiono na powietrze o temperaturze pokojowej na 7 sekund i zanurzono o łaźni chłodzące,] o temperaturze pokojowej zawierającej 5# wagowych gliceryny o wodzie. Powleczone trzoienie wyjęto z łaźni po 30 minutach 1 zdjęto pokrywki 1 kapsiuki z trzpieni przesuwając wzdłuż nich ciasny kołnierz ściągający kapsiuki. Suszono Je następnie o temperaturze pokojowej przez co najmilej 12 godzin, po czym przycięto do żądanej długości.

Utworzone w powyższym procesie kapsiuki miały ścianki o grubości około 250 Jum 1 asymetrycz nej strukturze. Ścianka prawie na całej grubości, włącznie z weewięęrzną powierzchnią kapsuuki, była porowata. Zewnętrzna powierzchnia o gęstości ma5:a grubość milejszą niż 1 urn 1,

Jak pokazano na fig. 23, była ciągła i nieprΓfolooana.

Kapsuuki napełniono 200 mg sproszkowanej mieszaniny zawierającej 10# wagowych glipccydu /lek dla diabetyków/ i 90# wagowych trometaminy. Napełnione kapsiuki uszczelniono na przyciętym kcńcu pokrywki wąskim paskiem roztworu, który zawierał 15# wagowych octanu celulozy /CA 393-10, Eastman αϊemiiils, Kingsport, Tennessse, 8# wagowych gliceryny 1 25# wagowych etanolu w acetonie. Lotne rozpuszcczaniki odparowano, pozostawiając uszczelnienie z octanu celulozy nie pozwe^jące na odłączenie się pokrywki od kapmUkl o czasie testów szybkości uwQi^^^la.

* teście szybkości uoaanlanil napełnione kap&Uki umieszczono w mieszanym roztworze buforowym symilującyro ojarudki o Jelicie /ciśnienie osmotyczne 7 atm 1 pH 7,5/ o temperaturze 37°C. Około 70# glipccydu uwoOιnłl się ze stałą szybkością - co Jest sposobem uwaniania typowym dla układów transportu limolycznrgo. Ustalona szybkość uwUnlmla glipcrydu /o okresir stałego wraaninna/ wynoSla 1,60 * 0,15 mg na godzinę.

Przykład XXIX tyywoazanie kapsułek z mernmraną asymetryczną z mieszaniny etylocelulozy 1 octanu celulozy.

KapsiUkl zr ściankami będącymi asymetryczną mernmraną wytworzono z roztworu powlekającego zawierającego 10# oagowrch etylocelulozy /EUuc, std-100, Dow ΟιθιβΙμΙ, MLdlaad, Meblgu^,

2# wagowych octanu celulozy /CA 398-10, ^s^ma^ Qlemliils, Kingspoot, Trzmessert, 30# wagowych etanolu 1 10# gliceryny o acetonie.

Kapsiuki wytworzono stosując dwa rozmiary trzpieni - Jeden dla pokrywki kapsułai i drugi dla samej kapmUki. Trzpienia zanurzono o roztworze powlekałbym o temperaturze pokojowej 1 wyjmowano ponoU, o ciągu 9 sekund. Riolrizlnr trzpienie wystawiono na powietrze o temperaturze pokojowej na 7 sekund 1 zanurzono o łaźni chłodzącej o temperaturze pokojowej zawierającej 5# wagowych glinnyniy o odzie. Powleczone trzp i tnie wyjęto z łaźni po 30 minutach 1 zdjęto pokrywki 1 kapsiUki z trzpieni przesuwając wzdłuż nich ciasny kołnierz ściągający kapsuuki. Suszono Jr następnie o temperaturze pokojowej przez co najmnej 12 godzin, po czym przycięto do żądanej długości.

Utworzone o powyższym procesie kapsułki miały ścianki o grubości około 200 ah i asymetrycznej strukturze. Mikrofotografie ze ikani>glootgl mikroskopu elektronowego wyszyły, żr o niektórych obszarach octan celulozy oddzieUł się od etylocelulozy, Jak pokazano na fig. 24. Nirodpooirdność obu polimerów ipowld<orell takżr powitanie mAtroporóo na powierzchni memłibaaiy. tafcropory tr mogą działać Jak otwory przrlotoor dla lrku. A więc mieszanie dwu niedopasowanych poimrrćw może być stosowane przy wytwarerniu kapsułek i powłok będących asymetrycznymi nernmbaMml zawierającymi na powierzchni uUkropsry.

163 079

Kapsułki napełniono 200 mg sproszkowanej mieszaniny zawierającej 1o% wagowych gliplcydu /lek dla diabetyków/ i 90% wagowych N-metyloglukcaminy. Napełnione kapsaUki uszczelniono na przyciętym końcu pokrywki ^skim paskiem roztworu, który zawierał 15% wągo\ych octanu celulozy /CA 398-10, Eastman Oiemiials, King3port, Tennessse, 8% wagowych gliceryny 1 25% wagowych etanolu w acetonie. Lotne rozpu3Z<cz^.niki odparowano, pozostawiając uszczelnienie z octanu celulozy nie pozwalające na odłączenie się pokrywki od kapsiukl w czasie testów szybkości uwaaniania.

V teście szybkości uwalniania napełnione kapsUki umieszczono w mieszanym roztworze buforowym symu.ującjra mruiO<i w Jelicie /ciśnienie osmotyczne 7 atm 1 pH 7,5/ w temperaturze 37°C. Około 70% glipicydu uwoonlło się ze stałą szybkością - co Jest sposobem uwalnilnia typowym dla układów transportu osmoycznego. Ustalona szybkość ^Ι^ι^ι glipccydu /w okresie stałego uwallU.aUa/ głosiła 2,2 ♦ 0,2 mg na go&inę.

Przykład XXX

Wytwarzanie kapsułek z mernmraną aiyiitrylzoą z mieszaniny etylocelulozy 1 sctansiaślaou celulozy.

fopsiukl ze ściankami będącymi riyiitΓylzoą mer^aną aŁwerzono z roztworu powlekającego zawierającego 13% wagowych oltanriaślanł celulozy /CAB 381-20, Eastman αłemiclls, Kingsport, Tennessee/, 2% wagnych etylocelulozy /Ethnel std-100, Dow Oreumcal, Mdaod, Michigan', 30% wagowych etanolu i 10% gliceryyny a acetonie.

KapsiUki ^tworzono stosując dwa rozmiary trzpieni - Jeden dla pokrywki kap suki i drugi dla samej kapsułki. Trzpienie zanurzcno w roztworze powlekającym o temperaturze pokojowj i wyjmowano powaSi, w ciągu 7 sekund. Powleczone trzpienie ^stawiono na pow^irze o temperaturze pokojowej na 7 sekund i zanurzono w łaźni chłodzącej o temperaturze pokojowej zawierającej 5% wagowych gliceryny w wodzie. Powleczone trzpienie wyjęto z łaźni po 30 dm^tnh i zdjęto pokrywki 1 kap3iuki z trzpieni przesuwając wzdłuż ο^Ι^ο^^ι kołnierz ściągający kapsUki. Suszono Je następnie w tem^raturze pokojowej przez cc najmnej 12 godzin, po czym przycięto do żądanej długości.

Utworzone w powyższym procesie kaps-Uki miały ścianki o grubości około 200 zm i asyimtrycznej strukturze, ścianka prawie oa całej grubości, żączole z wewoęrzoą prwaerzlhnią kapsUkl, była porowata. Zewotrzna powierzchnia o dużej gęstości miała grubość mnejszą niż 1 urn i rawlerała wiele wgłębień. Jak pokazano oa fig. 25. Wgłębieina ^dają się zawierać iikrrpoΓy w wrstwie zewnętrznej, m^jgące działać Jako otwory przelotowe dla leku.

Kap^^id. napełniono 200 mg spioszko-renej mieszaniny zawierającej 1o% wagowych /lek dla diabetyków/ i 90% wagowych N-metylrglłkaiioy· Napełnione kapsukl uszczelniono na przecięym końcu pokrywki ^skim paskiem roztworu, który zawif^rii 15% wago^ch octanu celulozy /CA 398-10, Eastman Οιβιζοβ^, Kiogspoot, Tennessee/, 8% wagowych gliceryny 1 25% wagowych etanolu w acetonie Lotoe odparowano, pozostawiając uszczelnienie z octanu celulozy oie pozwalające oa odłączenie się pokrywki od kapsiukl w czasie testów szybkości. uw1i^1.^:1i.

V teście szybkości uwaalolania napełnione kap suki umieszczono w mieszanym roztworze buforowym syrnUującm waru^i w Jelicie /ciśnienie riiotyczne 7 atm i pH 7,5/ w temperaturze 37°C.

Około 70% glipccydu uwoorn^o się ze stałą szybkością - co Jest sposobem uw^^JL^oia typowym dla układów osm tycznego. Ustalona szybkość ι^οΙζιτοΙι glipl<ydu /w okresie stałego uwlolania/ ^wolła 1,25 ♦ 0,05 mg na go^lnę.

Przykł ad XXKI

Wyt^^r^<aoie kapsułek z mernmraną asy^^^ryczoą z mieszaniny rctaoriaślanł celulozy 1 octanu celulozy·

KapsiUki ze ściankami będącymi asymi^czną mimbaną ^tworzono z roztworu powlekającego zawierającego 12% wago^ch celulozy /CAB 381-20, ΒιβΙμο Oheemcals, Ko^poo-:,

Tennessee/, 3% wagoiych octanu celulozy /CA 398-10, Eastman αlemicals, U.ngsport, Termessee/,

30% wago^ch etanolu i. 5% gliceryny w acetonie.

fcapsiUki wtwsrzoor stosując dwa rozmiary trzpieni - jedeo dla pokrywki kapsiukl i drugi dla aamj kaps^ki. Trzpienie zanurzono w roztworze powaekljąc3m o temperaturze 12°C i wyjmowano powoi, w ciągu 7 sekund. Powleczone trzplenie ^stawiono oa pożetrze o temperaturze pokojowej oa 7 sekund i zanłrzror w łaźni chłodzącej o tem«ratłΓze A2°C zawierającej 5% wagowych

163 079 gliceryny w wcdtie. Powleczone trzpienie wrjęto z leżni po 30 minutach i zdjęto pokrywki i kapstuki z trzpieni przesuwając rndłuż nich ciasny kołnierz ściągający kapsułki. Suszono Je następnie w temperaturze pokojowej przez co najmilej 12 godzin, po czym przycięto do żądanej długości.

Utworzone w powyższym procesie kapsułki maty ścianki o grubości około 300Aim i asymetrycznej strukturze, ścianka prawie na ceOtej grubości, włącznie z ^^l^nt^zną powierzchnią kapsuuki, była porowata. Zewintrzm pot^wi^^zch^^a o dużej gęstości mata grubość mnejszą niż 1 um 1, Jak pokazano na fig. 26, była ciągła i nieperforowana.

KaprnUki napełniono 200 mm sproszkowanej meszaniny zawierającej 1o% wagowych glipicydu /lek dla diabetyków/ i 90% wagowych N-mtyloglukamlny. Ν^ι»1ι1πι kapstuki uszczelniono na przyilęCm^ι końcu pokrywki wąskim paskiem roztworu, który zawierał 15% wagowych octanu celulozy /CA 398-10, Eastman Οιβιηΐοώβ, Kingsport, Tennessee/, 8% wagowych glinryny 1 25% wagowych etanolu w acetonie. Lotne rozpuszcialnlki odparowano, pozostawiając uszczelnienie z octanu celulozy nie pozwalające na odłączenie się pokrywki od kapstuki w czasie testów szybkości uwalniania.

V teście szybkości uww1i^1.i^i napełnione kapsuuki umieszczono w mieszanym roztworze buforowym symu.ującym ^^rru!^^ w Jelicie /ciśnienie osiw^czii 7 atm i pH 7,5/ w temperaturze 37°C. Około 70% gllpccydu uworπ^.łr się ze stałą szybkością - co Jest sposobem uw^^a^a typowym dla układów transportu osmotycznego. Ustalona szybkość uwa^iam glipccydu /w okresie stałego «η^Ιι^ι/ wynosła 2,91 + 0,22 mg na godzinę.

Przykł ad XXCII

Wydwartanit kapsułek z mrnbraną lsc^mtryczną z octanrprrpirn.llu celulozy.

Kapsuuki ze ściankami będącymi asymetryczną membraną ^tworzno z roztworu powlekającego zawiera.ątcego 34% wagowych oitlnrprrplrnianu celulozy /CAP 482-0,5. Kastmu anemicaUs, Kingsport, Tennessee/ i 10% gliceryny w acetonie.

KaprnUki wytworzno stosując dwa rozmiary trzpieni - Jeden dla pokrywki kapsuuki i drugi dla samej kapsuuki. Trzpienie zanurzono w roztworze powlekającym o temperaturze pokojo-wj i wyjmowano potrooi, w ciągu 9 sekund. Powieizolt trzpienie wystawiono ii powwetrzt o temperaturze pokojowej na 3 sekundy i zanurzono w łaźni chłodzącej o temperaturze pokojowj zawierającej 15% wagowych gliceryny w wodzie. Powleczone trzpienie ^jęto z łaźni po 30 minutach i zdjęto pokrywki i kaptnuki z trzpieni przesuw jąc mdłuż nich ciasny kołnierz ściągający kapsiUm. Suszono Je następnie w temperaturze pokojo^j przez co najmnej 12 godzin, po czym przycięto do żądanej długości.

Utworzone w powyższym procesie kapmuki mały ścianki o grubości około 250 urn 1 asymetrycznej strukturze, ścianka prawie na całej grubości, włącznie z powwerzchnią kapstUki, była porowata, Jak pokazano na fig. 27. Ztwntrzm powieΓzchnil o dużej gęstości miała grubość mdejszą niż 1 um 1 zlwieΓałl lcozne makro pory, mogące działać Jak otwory przelorowi dla leku.

Przykład XXCXII ty’Cwiaziln.e kaps tutek z membraną lsymetΓCizną i nitrocelulozy.

Kap&Uki ze ściankami będącymi asymetryczną membraną wytworzono z roztworu powlekającego zawitraJą<tgr 36,5% wagowych nitrocelulozy /nitroceluloza RS 18-25, HertcUts, Inc. Wi^ingim, Dlawaae/, 13,5% wagowych Izopropanolu i 15% wagowych gliceryny w acetonie.

RprnUki ^tworzono stosując dwa rozmiary trzpieni - Jeden dla pokrywki kapstuki i drugi dla samj kapstUki. Trzpienie zanurzono w roztworze powlekającym o tempetaturze pokojowj 1 wyjmowano powoi, w ciągu 10 sekund. Powleczone trzpienie ^stawiono na powwettze o temperaturze pokojowj na 7 sekund i zanurzono w łaźni chłodzącej o temperaturze pokojowej zawierającej 15% wago^ch gliceryny w wodit. Powieizrnt trzpienie wrjęto z łaźni po 30 minutach i zdjęto pokrywki i kapsuuki z trzpieni przesuwając wdłuż nich ciasny kołnierz ściągający kapsiUki. Suszono Jt następnie w temperaturze pokojo^j przez co najmnej 12 godzin, po czym przycięto do żądanej długości.

Utworzone w powyższym proctśie kapmukl maty ścianki o grubości około 400 Aim 1 asymtryiznej strukturze, ścianka prawie ii catej grubości, włącznie z we^mltrzną powierzchnią kapsiUki, była porowata, Jak pokazano na fig. 28. Ζι^^ι-τιι ^t^wi^i-zch^^a o dtUej gęstości miata grubość mnejszą niż 1 Au.

Ί&3 079

Przykład XXXIV kapsułek z Mnmraną asymetryczną z octanoftalanu celulozy.

Kapsułki ze ściankami będącymi asymeeryczną eemeΓaną wytworzono z roztworu powlekającego zawierającego 23,6% wagonach octanoitalarniu celulozy /CAPh, Eastman Ołembiaas, Kingsport,

Tennessee/ 25,5% wagowych etanolu i 7,3% gliceryny w acetonie.

fopssiłki wytworzono stosując dwa rozmiary trzpieni - Jeden dla pokrywki kapsiuki i drugi dla samj kapsułki. Trzpienie zanurzono w roztworze powlekającym o temperaturze pokojowej i wyjmowano powoli, w ciągu 7 sekund. Powleczone trzpienie ^stawiono na powietrze o temperaturze pokojowej na 7 sekund i zanurzono w łaźni chłodzącej o temperaturze pokojowej zawierającej wodę zakwaszoną kiHoma kroplami kwasu siarkowego. Pieczone trzpienie ^^.jęto z łaźni po 30 minutach i zdjęto pokryw ki i kapsiuki z trzpieni przesuwając «dłuż nich ciasny kołnierz ściągający kapsułki. Suszono Je następnie w temperaturze pokojowej przez co najmniej 12 godzin, po czym przycięto do żądanej długości.

Utworzone w po^Zizym procesie kapsiuki miały ścianki o grubo ści około 200 urn i asymmet^cznej strukturze. Ścianka prawie na całej grubości, wącznie z ^^ewnę^zną powierzchnią kapmUki, była porowata. Jak pokazano na fig. 29. Zewintrzna powierzchΊia o dużej gęstości m^a grubość mn.ejszą niż 1 urn.

Przykł ad XXXV

Vyywaa'Zianit kapsułek z mernmbaną ruyeetryczną z poli/alkoholu winylowego/.

Kapsiuki ze ściankami będącymi asyeeeryczęą mamraną ^tworzono z roztworu powlekającego zawierającego 15% wagowych poli/alkoholu winylowego/ /Elvarol 71-30, łkpon^, Delaϋ^β/ i 20% wagowych etanolu w wodzie.

Kapsułki o^toorzlid stosując dwa rozmiary trzpieni - Jeden dla pokrywki kapsiuki i drugi (Ea samej ^kapsułki. Trzpien.ie zanurzono w roztworze powielającym o temppraturze ⁷0°C i wyjmowano pn^woi, w ciągu 10 sekund. Pow^czone trzpienie wstawiono na powwetrze o temperaturze pokojowej na 7 sekund i zanurzono w łaźni chłodzącej o tem^pz^s^lturze pokojowej zawierającej 70% wagowych acetonu i 30% wago^ch wody. PowOeczoie trzpienie wJęto z łaźni po 30 minutach 1 zdjęto pokrywki i kapsułki z trzpieni przesuwając wcUuż nich ciasny kołnierz ściągający kapmuki. Suszono Je następnie w temperaturze pokojowej przez co najmnej 12 godzin, po czym przycięto do żądanej długości.

Utworzone w powyższym procesie kap^uki miały ścianki o grubości około 250 Am 1 asyeetrycznej strukturze, ścianka prawie na całej grubości, włącznie z wełmętrzną powierzchnią kapmUki, była porowata. Jak to pokazano na fig. 31. Zewiętrzna powweirzchiia o dużej gęstości mała grubość około 50-um i była ciągła i nieperforowana.

Kapsiiłki napełniono 200 mg sproszkowanej mieszaniny zawierającej 1o% wagowych glipo^du /lek dla diabetyków/ i 90% wagowych N-mtyllglιkaeięy. Napełnione kapsiuki uszczelniono na przyciętym końcu pokrywki ^skim paskiem roztworu, który zawierał 15% wagowych octanu celulozy /CA 3^-1q, Eastman Οιθι^ορΙ3, Kings^or;, Ttmnessst, 8% wagowych gliceryny i 25% wago^ch etanolu w acetonie. Lotne rdziιusczaaιn.ki lZirroornd pozostawiając uszczelnienie z octanu celulozy nit iozwaaające na odłączenie się pokrywki od kap^uki w czasie testów szybkości wwmLania.

V teście szybkości urnaaniania napełnione kapsiuki umLeszczono w mieszanym roztworze buforowym symulującym warr^nk. w Jelicie /ciśnienie osmotyczne 7 atm i pH 7,5/ w temperaturze 37°C.

Około 90% glipicydu uwooniło się ze stałą szybkością - co Jest sposobem typowym d.a układów osm0ycznegd. Ustalona szybkość uraa.niuniu glipccydu /w okresie stałego ^nniła 6,04 * 048 ag na godzinę.

Przykład XXXI

Wywarzana kapsułek z eemeΓaną rsyeetΓyczną z octnę3lΓieetitanlu celulozy.

Kapsułki ze ściankami będącymi asymeryczną ωι^Γβ! ^tworzono z roztworu powlekającego zawierającego 25% wago^ch lctmotΓimlitanlu celulozy /CAT, Easte^ ΟΐθίηΜοηβ, Kingsport, Tennessee/ i 25% wagn^ch etanolu rozpuszczonego w acetonie.

foprnuki wytworzono stosując dwa rodzaje trzpieni - Jeden dla pokrywki kapnUki i drugi Z.u samej kapsułki. Trzpienie zanurzono w roztworze iowltkrją<ym o temperaturze pokojowej i ^jmooand potroU, także ich całkowite wjęcie trwało 1o sekund. Powleczone trzpienie ^stawiono na

163 079 powlerzctuUę o temjpraturzr pokojowej na 7 sekund a następnie zanurzono w łaźni chłodzącej o temjpraturze pokojowej zawierającej wódę zakwaszoną kilkoma kroplami kwasu siarkawego, Powleczone trzpienie ^Jęto z łaźni po 30 minutach i zdjęto pokrywki 1 kapsułki z trzpieni przesuwając wzdłuż nich ciasny kołnierz ściągający kapsułki. dokrywki i kapsiuki suszono następnie na powietrzu o temperaturze pokojowej co najmUej 12 godzin a następnie przycięto do wymmgannj długości.

Utworzone w powyższym procesie kapsiUU miały ścianki o grubości około 400 zrrn i asymmerycznej strukturze. ścianki na całej grubości, włącznie z wenwntrzną powierzchnią k^^^słł^l,, były porowate, Jak pokazano na fig. 30. Zewntrzna powłoka o dużej gęstości grubość mUejszą niż 1 urn, była ciągła i nie miOna odorów.

Przykł ady OOCOII - OLII (porównawcze)

Przykład OOOII

Wyważanie kapsułek z mernmraną asymetryczną z kopolimeru etylenu z alkoholem winylowym.

Kap^Uki ze ściankami będącymi asymetryczną membraną ^tworzono z roztworu powlekającego zawiera^cego 15% wagowych kopolimeru etylenu z alkoholem winyionym /Eval F-1o1, EVAL Co. of Anerica, Omaha, Nebraskaa, 55% wagowych etanolu 1 30% wagowych wody.

KaprnUki wytworzono stosując dwa rozmiary trzpieni - Jeden dla pokrywki kapsułki 1 drugi dla samej tapsułUL. Trz^plenie zanurzono w roztworze powlr^laJącp o temperaturze 4o°C i. wyjmowano pjiwoi, w ciągu 7 sekund, dowleczone trzpienie wystawiono na powwetrze o temperaturze pokojowej na 7 sekund 1 zanurzono w łaźni chłodzącej o temperaturze pokojowej zawita rającej wodę, dowleczone trzpienie wjęto z łaźni po 30 minutach i zdjęto pokrywki i kapsiuki z trzpieni przesuwając «dłuż nich ciasny kołnierz ściągający kapsułki. Suszono Je następnie w temperaturze pokojowe,) przez co najmnej 12 godzin, po czym przycięto do żądanej długości.

Utworzone w powyższym procesie kapsaki mały ścianki o grubości około 350 ω i asymeerycznej strukturze, ścianka prawie na cdłej grubości, włącznie z wewętrzną powwerzchnią kap^O-ki, była porowata. Jak pokazano na fig. 32. Zewntrzna powierzchnia o dużej gęstości mO:a grubość mUej niż 1 Aim i była cią^a i nieperoorowana.

Kapmjłki napełniono 200 mg sproszkowane mieszaniny zawierającej 10% wagowych gllpccydu /lek dla diabetyków/ i 90% wagowych trometaminy. Napełnione kap stuki uszczelniono na przyciętm końcu pokrywki wąskim paskiem roztworu, który zawiera 15% wagowych octanu celulozy /CA 398-10, Eastman Caemicals, ŁLngsport, Teanesse/, 8% wągowych gliceryny 1 25% wagowych etanolu w acetonie Lotne rozpu^3^^eainLk.i odparowano, pozostawiając uszczelnienie z octanu celulozy nie pozwaające na odłączenie pokrywki od kaprnuki w czasie testów szybkości uwarUania.

V teście szybkości uwaaniania napełnione kapm-bki umieszczono w mieszanym roztworze buforowym sym.u.ującjm warunki w Jelicie /ciśnienie rseottaznr 7 atm i pH 7,5/ w temperaturze 37°C. Około 70% gllpccydu uwoorUło się ze stałą szybkością - co jest sposobem uwaaniania typowym dla układów transportu osmoOycznrgr. Ustalona szybkość uwania-nia gUpcydu /w okresie stałego uwalniania/ wynoiła 6,47 ♦ 0,51 mg na godzinę.

Przykład OOOIII

Wyt^waj^^łLe kapsułek z m^t^t^b^aną asymetryczną z poliuretanu.

fcapssbkl ze ściankami będącymi asymetryczną Mnmbaną wytworzono z roztworu powlekająaegr zawierającego 24,5% wagowych poliurrtoiu /Tuftane 31o, Lord Csrp, Erie, Pernyyiwaia/ w dimetyloformamidzie .

KapsO-ki wytworzono stosując dwa rozmiary trzpieni - jeden dla pokrywki kap^aki i drugi dla sa^^^ kapsułki. Trzpienie zanurzono w roztworze powlekającym o temperaturze pokojowej i wyjmowano powal, w ciągu 11 sekund, dowleczone trzpienie wystawiono na powwetrzr o temperaturze pokojowej na 7 sekund i zanurzono w łaźni chłodzącej o temperaturze pokojowej zawierającej wodę. Powleczone trzpienie wJ$to z łaźni po 30 minutach 1 zdjęto pokrywki i kapsułki z trzpieni przesuwając «dłuż nich ciasny kołnierz ściągający kapsaii;!. Suszono jr następnie w temperaturze pokojowej przez co najmnej 12 godzin, po czym przycięto do żądanej długości. Utworzone w powyższym procesie kaprnuki miały ścianki o grubości około 200 Aim 1 asy^eerΓtczne j strukturze, ścianka prawie na całej grubości, włącznie z weemętrzną powlerzahnią kap^Ukl, była porowata,

Jak to pokazano na fig. 33. Zewntrzna powlerzckala o gęstości maina grubość mUejszą niż urn i była ciągła i nieperfooswana.

j 079

Kapsułki napełniono 200 ag sproszkowun,} mieszaniny zawierającej 1o% wagowych glipicydu /lek dla diabetyków/ i 90% wagowych N-mmtyloglukaminy. Napełnione kapsiUki uszczelniono na przyciętym końcu pokrywki wąskim paskiem roztworu, który zawierał 15% wagowych octanu celulozy /CA 398-10, Eastman Oiernicaas, Kingsport, Teranessset, 8% wagowych gliceryny i 25% wagowych etanolu w acetoide. Lotne rozpuszczodniki odparowano, pozostawiając uszczelnienie z octanu celulozy nie pozwaaające na odłączenie się pokrywki od kapsudki w czasie testów szybkości uwalniania.

V teście szybkości uwaaniania napełnione kapsułki umieszczono w mieszanym roztworze symulującym warunki (ciśnienie rsmityiznt 7 atm 1 pH 7,5) w temperaturze 37°C. Około 70% glipccydu uwoniło się ze stałą szybkością - co Jest sposobem uwaaniania typowym dla układów transportu osmitycznegr. Ustalona szybkość uwaaniania glipccydu (w okresie stałego uwalniania) urnoosia 0,62 ♦ 0,* mg na godzinę.

Przykł ad XXXIX

Wywar-zamie kapsułek z rnemmraną asym^etryczną z poliCfuuorku winylidenu).

Kapsułki ze ściankami będącymi asyiitΓyizną mernmbaną wytworzono z roztworu powlekającego zawierającego 15% wagowych poli(ίłuoΓku alnylldenł) (Kynar 460, Pemneat Corp, Rniladelphia, Pet^lsulv^αia) w dimetyloformamidzie.

Kapssdki ^tworzono stosując dwa rozmiary trzpieni - Jeden dla pokrywki kapsudki i drugi dla samej kapsułki. Trzpienie zanurzono w roztworze powlekając! o temperaturze pokojowej i wyjmowano powoi, w ciągu 7 sekund. Powleczone trzpienie i^^awiono na powwetrze o temperaturze na 7 sekund i zanurzono w łaźni chłodzącej o temperaturze pokojowej zaw^TaJącej wodę. Powleczone trzpienie wyjęto z łaźni po 30 minutach i zdjęto pokrywki i kap^uki z trzpieni przesu^jąc wzdłuż nich ciasny kołnierz ściągający kapsuuki. Suszono Je następnie w temperaturze pokojowej przez co najmuiej 12 godzin, po czym przycięto do żądanej długości.

Utworzone w powyższ! procesie kapsułki miody ścianki o grubość i około 100 urn 1 asyrneerycznej strukturze, ścianka prawie na całej grubości, włącznie z wewiętrzną powierzchnią kaprndki, była porowata, Jak to pokazano na fig. 34. Zewntrzna powleΓZihnia była pokryta wieloma porami o średnicy poniżej 1 Aum.

topsidki napełniono 200 mm sproszkowanej mieszaniny zawierającej 10% wagowych glipccydu /lek dla diabetyków/ i 90% wagowych N-meeyloglukaminy. Napełnione kapesuki uszczelniono na przycię^Ł! końcu pokrywki wąskim paskiem roztworu, który zawiera! 15% wagowych octami celulozy /CA 393-10, Eastman tteumecas, Kingspoot, Temesseee, 8% wagowych gliceryny i 25% wagowych etanolu w acetonie. Lotne rozpuszczaaniki odparowano, pozostawiając uszczelnienie z octanu celulozy nie przwlająie na odłączenie się pokrywki od kapsudki w czasie testów szybko ści urndniania.

V teście szybkości u^^i^J.ania napełnione kapsuuki umieszczono w mieszanym roztworze buforowym symulującym ^^r^n^^ w Jelicie /ciśnienie os^^^^czne 7 atm 1 pH 7,5/ w temperaturze 37°C. Około 70% glipicydu uwaliło się ze stałą szybkością co Jest sposobem uwaunmia t;ppowym dla układów tmusportu osmorycznegr. Ustalona szybkość ^βΙ^ι^ι glipccydu /w okresie stałego uwaani^αn.l/ ^rnosła 0,67 ♦ 0,06 mg na godzinę.

Przykład XL

Wyu^^^<a^^ie kapsułek z ^^e^^i^aną au!ltryczią z polisudfonu.

fepsudki ze ściankami będącymi as!eeΓyizną ^^e^m^raną ^tworzono z roztworu powlekajątegc zawierającego 21,4% wagowych poli sulf onu /Udel 1700, Union Caarbide, Dantauy, w dimetylofoimamlódle.

fapsudki ^tworzono stosując dwa rozmiary trzpieni - Jeden dla pokrywki kapnuki i drugi dla samej kapadkl. Trzpienie zanurzono w roztworze powlekającym o temperaturze pokojowej 1 wyjmowano powarl, w ciągu 4 sekund. Pow^czone trzpienie ^stawiono na powaetrze o temp^aturze pokojowej na 7 sekund i zanurzono w łaźni chłodzącej o temperaturze pokojowej zawierającej wodę. Powaeizone trzpienie ^Jęto z łaźni po 30 minutach 1 zdjęto pokrywki 1 kapsudki z trzpieni przesuwając wzcduż nich ciasny kołnierz ściągający kapsuuki. Suszono Je następnie w tem>eraturze pokojowej przez co najmnej 12 godzin, po czym przycięto do żądnej długości.

Utworzone w powyższ! procesie kapmdki miały ścianki o grubości około 150 λχβ 1 luymleryiznej strukturze. Ścianka prawie na całej grubości, wąc^nie z ^^w^ętrzną prwaeΓZifazdą kapmdkl, była porowata. Jak to pokazano na fig. 35. Zewntrzna powierzchnia o dudej gęstości młoda grubość mdejszą niż 1 um 1 tyża ciągła i nieperf^^r^c^wana.

163 079 fopssUU napełniono 200 ag sproszkowanej nieszaniny zawierającej 10% wagowych glipicydu /lek dla diabetyków/ i 90% wagowrch N-metyloglukamioy. Napełnione kaprnUki uszczelniono na przyciętym końcu pokrywki ^skim paskiem roztworu, który zawierał 15% wagowych octanu celulozy /CA 398-10. Eastman Οηβιηΐϋΐβ, Kingsport, Tennessee/, 8% wągowch gliceryny i 25% wagowych etanolu w acetonU-e. Lotne rozpuszccaan.lkl odparowano, pozosSawiaJąc uszczelnienie z octanu celulozy nie pozywające na odłączenie się pokrywki od kapsil ki w czasie testów szybkości uwaaoiaoia.

W teście szybkości uwaan imia napełnione kapsułki umieszczono w mieszanym roztworze buforowym syndułcyn warui&i w jelicie ^iśoieole oslotyizn/ ⁷ atm i pH 7,5/ w temperaturze 37°^C· Ustalona szybkość uwaan lmia glipccydu /w okresie stałego uw^noma/ wnosiła 0,42 ♦ 0,03 mg na godzinę.

Przykład XL1

Ut^^^oOle kapsUek z mernmraną asymetryczną z eoli/letlkrylαlu meeylu/.

KapmUki ze ścinkami będącymi asymeeryczną ιθεΙ^. wytworzono z roztworu esW.ekαjącegs zawiera^cego 25% wagowych poli/metakrylan metylu/ /PMMA V-920, Rohm and Haas, Ehiladelphla, Peroioylviana/ i 10% wagowych poliglikolu /tylnoow/go w acetonie.

Kap sulki wytworzono stosując dwa rozmiary trzpieni - Jeden dla pokrywki kapsiuki 1 drugi dla samej kapsułki. Trzpienie zanurzono w roztworze powlekającym o temperaturze pokojowej i wyjmowano piwni, w ciągu 7 sekund. Powleczone trzpienie ^stawiono na powwetrze o temperaturze pokojowej na 10 sekund i zanurzono w łaźni chłodzącej o temp/aturze pokojowej zawierającej wodę. Powleczone trzpienie ^Jęto z łaźni po 30 minutach 1 zdjęto pokrywki i kapsiuki z trzpieni przesuwając wztłuż nich ciasny kołnierz ściągający kapsułki. Suszono je następnie w temperaturze pokojowej przez co najmnej 12 godzin, po czym przycięto do żądanej długości.

Utworzone w powyższym procesie kapsiuki miały ścianki o grubości około 200 um i asym/ryczoej strukturze, ścianka prawie na całej grubości, włącznie z ^^e^ę^oą pwieΓzihnią kapsułki, była porowta, jak to pokazano na fig. 36. Zewntrzoa pσwierzchnia o dUżej gęstości miała grubość około 5 urn i była ciągła i oizp/ΓίosowaOl.

Przykład XLII

Wyt^wa^a^oole kapsułek z memmraną αsyaltryizoą z poliMidu.

kpssłki ze ściankami będącymi asymetryczną m^raną wytworzono z roztworu powlekającego zaUerałcego 25% wagowych politmidu /Ełvraide 8063, Dupont, UlUngton, Delazwe/i 19% wagowych wody i 56% wagowych etanolu.

KapssłU wtórzono stosując dwa rozmiary trzpieni - Jeden.dla pokrywki kapmUkl 1 drugi dla samej kaprnUU. Trzpienie zanurzono w roztworze powlekającym o tempraturze pokojomj i wyjmowano powooi, w ciągu 20 sekund. Powleczone trzpienie ^stawiono na ρowietrz/ o temperaturze pokojowej na 7 sekund i zanurzono w łaźo! chłodzącej o temperaturze pokojowej zawierającej w>dę. Poleczone trzpienie w Jęto z łaźni po 30 minutach 1 zdjęto pokrywki i kapsułki z trzpieni prze suwając radłuż nich ciasny kołnierz ściągający kapozłki. Suszono je następnie w temp raturze pkojowej przez co oajmOej 12 godzin, po czym przycięto do żądanej długości.

Utworzone w powyższym procesie kapsiuki H:y ścianki o grubości około 100 -ii i asyintryczⁿe^j strukturze ści^aoka prawie oa całej grubość^ włącoie z weew.trzp pwi.erzchnią ^ka^pmnki. była porowata, Jak to pokazano na fig. 37. Zewntrzoa pσW.eΓZihaia o dUżej gęstości miUa grubość około 11 um i była ciągła 1 ol/prfosowaol.

kpmUkl napłU-ono 200 mm sproszkowane mi/szanioy zawierającej 1o% wagowych glipcmydu /lek dla diabetyków/ 1 90% N-ne/ylsglukalloy. Naplalone kapmUki uszczelniono na przycięty» końcu pokrywk. wąskim paskiem roztworu, który zawierał 15% wagowych octanu celulozy /CA 398-10, Eastmao Qlemlcia.s, Kingsport, Teronssee/, 8% wagowych gliceryny i 25% wago^ch etanolu w acetonie. Lotoe rozpuszczaniu odparowano, pozostawiając uszczelnienie z octanu celulozy oie pozwdLające oa odłączenie się pokrywU od kapoUki w czasie testów szybkości uwarOLania.

V teście szybkości uwaan lania oapłnione kaprnUki umieszczono w mleszaiym roztworze buforowym symU.ują<ym waurOti w jelicie /ciśnienie sinotyizoe 7 atm 1 pH 7,5/ w temperaturze 37°C. Ustalona szybkość uwaanimia glipicydu /w okresie stałego uwaiOasia wynoSła 0,10 * 0,03 mg na godzinę.

163 079

Przykł ad KIII

W'twll^;αnlt kapsułek z membraną asymetryczną z Meszanlny etylocelulozy 1 octanoftalmu celulozy.

&Lpsułki ze ściankami będącymi asyTmeryczną mmbraną wytworzono z roztworu powlekającego zawierającego 1o% wagowych etylocelulozy /Ethocel std-100, Dow Oembcals, MLdland, Wchlgab,

2% wagowych octanoftalanu celulozy /CAEh, Eastman Oiemeeals, Kingsport, 30% etanolu i 10% gliceiymy w acetonie.

Kapsiiuki ^yt^^zono stosując dwa rozmiary trzpieni - Jeden dla pokrywki kapsimki i drugi dla sa^^^ kapsuuki. Trzpienie zanurzono w roztworze powlekają^^¹ o temperaturze pokojowej 1 wyjmowano powoi, w ciągu 9 sekund. Powleczone trzpienie wystawiono na powietrze o temperaturze pokojowej na 7 sekund 1 zanurzono w łaźni chłodzącej o temperaturze pokojowj zawierającej 5* wagowych gllce:yny w wodie. Powleczone trzpienie wyjęto z łaźni po 30 minutach i zdjęto pokrywki i kapssuki z trzpieni przesuwając «dłuż nich ciasny kołnierz ściągający kap«uki. Suszono Je następnie w temperaturze pokojowj przez co najmUej 12 godzin, po czym przycięto do żądnej długości.

Utworzone w po^ższym procesie kapwHki miały ścianki o grubości około 250 -um i αuymetΓycznej strukturze, ścianka prawie na całej grubości, włącznie z wwęęrzną powlerzchnlą kapmiuki, byTła porowata, Jak pokazano na fig. 38. Zewnętrzna powlerzihn^a o dużej gęstości zawierała mhkro pory, mogące działać Jak otwory przelotowe dla leku. teitaopory m!:y zwykle średnicę pornżej 1 u

Przykł ad XLI7 ^Ι^^ιζοι^ kapsułek z mamnią asymetryczną z mieszaniny etylocelulozy 1 octarotrimelitoiu celulozy.

Kap«uki ze ściankami będącym i lsymetΓyczęą babraną wytworzono z roztworu powlekającego zawierającego 1o% wagowych etylocelulozy /Ethocel std-100, Dow Oiemicaas, M-dluń, Mchigan/,

2% wagowych rctαnotΓiMlitMu celulozy /CAT, Eutem Geme-aas, Kingni-irt, Tennessee/, 30% wagowych etanolu i 10% wagowch gliceryny w acetonie.

KaprnUki wytworzono stosując dwa rozmiary trzpieni - Jeden dla pokrywki kap«Hki 1 drugi da samej Κιρ5\ΗΧ1. Trzpienie zanurzono w roztworze powlekającym o temperaturze pokojowej 1 wyjCBUM pooraU, w ciągu 9 sekund. Powleczone trzpienie ^stawiono na ^^^w^^rze o temperaturze pokojowej na 7 sekund 1 zanurzono w łaźni chłodzącej o temperaturze pokojowej zawierającej 5% wagowych gliceryny w wtJdie. Powleczone trzpienie ^jęto z łaźni po 30 Mnutach 1 zdjęto pokrywki 1 kapsHki z trzpieni przesuwając «dłuż nich ciasny kołnierz ściągający kaprnuu. Suszono Je następnie w tempraturze pokojmj przez co najmnej 12 godzin, po czym przycięto do żądnej długości.

Utworzone w powlsz/m procesie kap«ukl miały ścianki o grubości około 250 «un 1 auylMtryycznej utruktłrzt. ścianka prawie na całej grubości, włącznie z ^^^t^zną prwleΓZChnlą kap^Ułk, była porowta. Jak pokazano na fig. 39. ZewntΓzęa powleΓzthnil o dużej gęstości zawierda makropory, «o^ce działać Jak otwory przelotowe dla leku. teakopory mały zw^ULe średnicę punżej 1 alm.

Przykład XLV

W^mianLe powłok z babraną asymetryczną z etylocelulozy na perełkach zawierających leki.

Polk-yto powłokom będącyM. asymetryczną MiMraną perełki zawierające leki /mesk 30 do 35, średnica point ej 1 mb metodą pn^w^l^^Jla natrysk^ego opisaną w przykładach 20 i 21. Perełki składały się z 11% wagowych glipicydu /lek d.a diabetyków/, 36% wagowych sodu, 48% wagowych N-αetylogi.łkαmięy L 5% wagowych klrbok3ylrιmtyloceeιł.rzy.

Rsztwór polimeru zawerał 11% wagowych etylocelulozy /EtnocH std-100, Dow Cembccas, Midland, Michigacb, 14% wagowch wody 1 75% wagowych acetonu. Roztwór polimeru tem*ratur^ę 4o°^C, i łom^ira susząca ⁷0°C. Perełki zmieszano z roztworem poi Meru tui powyżej dyszy natryłkowej i Meszaninę wtryśnięto do komory suszącej w celu odparowania rozpuszczaLnlka 1 utworzenia asymetrycznej powwoki. Proces powlekaręLa powórzono /jak w przykładzie 21/ w celu nałożenia drugiej lsymetry<czϊeJ Krat wy meMbsany.

Pod^J^e pota-yte perełki miały pdolk. z asyimerr^<^:z^«^_>l memmrany o grubości około 15 am ftowłoka prawie na całej grubości, poza zewiętrzną Kotwą o didej gęstości, była porowata. Jak pokazano na fig. 4o. Zewnętrzm warstwa o dużej gęstości mi Hi grubość pornżej 1 urn L była ciągła 1 netpeΓO:>rowlęl na całej porterzchni perełek.

163 079

Przykład XLVI

Wyywarzaιtlt powłok z membraną asymetryczną z octanomaślanu celulozy na perełkach zawierających leki.

Pokryto powłokami będącymi asymmtyczną [memmraną perełki zawierające leki /mesh 30 do 35, średnica poniżej 1 mb mtodą powlekania natryskowego opisaną w przykładach 20 i 21. &uki składały się z H1% wagowych glipicydu /lek dla diabetyków/, 35% wagowych laktozy, 35% wagowych smebi kuktuydzianej, 11% wagowych N-rnetylogluktaminy, 5% wagowych karboksylommetlocelulozy i 3% wagowych mikro kry doa icznej celulozy.

Roztwór polimeru zawierał 31% wagowych octanomaślanu celulozy /CAB FMC Corp,, Newark,

Deawarr/, 14% wagowych meyloetyloketonu, 3% wagowych widy i 52% wagowych acetonu. Roztwór polimeru miał temperaturę 45°C, a komom susząca 8C°C. Perełki zmieszano z roztwrem polimeru tuż powyyej dyszy'natryskowej i mieszaninę wtryśnięto do komory suszącej w celu odparowana rozpuszczalnika i utworzenia rsyl8btryc^nej powWoki. Proces powlekania powtórzono /jak w przykładzie 21/ w celu nałożenia drugiej asyaeeryczrwj warstwy rambrany na ^rełki.

PodtWjnie pokryte perełki powWoki z asytmeryczne j Mamrany o grubości około 20 4ib.

PowWoka prawie na całej grubości, poza zewnętrzną warstwą o dużej gęstości, była porowata,

Jak pokazano na fig. 41. Zewntrzna warstwa o gęstości ma^a grubość pornżej 1 jm 1 była ciągła 1 nieperiorwana na całej powierzchni perełek.

Przykład XLVII

Przenikanie wody przez ścianki kapsułek będące asymeryczną mernmraną odpowWadające szybkości uwaamimia leku.

Kapsułki ze ściankami będącymi nslmt^iztą memibaną wytworzono z kilku różnych polimerów, taKimi Jak poli/altohol winylowy/ /5V A, poi i/fluorek winylidenu/ /PlOt/ z meszmin octnnomasianu celulozy /CAB/ z octńmem celulozy, CAB i etylocelulozą /Ethocel/ 1 Ethocelu z octimem celulozy KapsiUki sporządzone Jas w ργζ^ι^3^^ ^,?’³^ 3^{1, 36} i. 39.

V celu określenia przenikania wody przez każdy typ kapsuuki z memibaną napełniono kapsUki sproszkowaną mieszaniną 10% wagowych glipcpydu /lek dla diabetyków/ i 90% wagowych N-metyloglukaminy. Ponad połowę długości nit przykrytej kapsUki zanurzono w roztworze buforonym symUu.ąiymi waruińti w ^licit, pozostawiając otwarty koniec kapsiukl nad powierzchnią płynu. Dzięki ciśnieniu .osmotycznemu woda wsiąkała do wątrra kapsUkl. Ilość tej wody berzono z przyrostu masy aż do rnnemu, gdy roztwór wy*Ptłn.ł całkowicie kapsiUkę i przelał się do roztworu buforowego.

Przeprowadzono również testy szybkości uwanimia, takie Jak w przykładach 29, 30, 31, 36 i 39. KapsiUki wyPłniono taką samą sproszkowaną beszminą, Jak w testach przenikania wody. Ponad 70% glipcyydu.uwolbł o się z każdej kapsUki ze stałą szybkością. Ustaloną szybkość uwalania glipicydu /w okresie ciągłego uwrltιrt.r^ 1 odpowWedUą szybkość przenikania widy podano na fig. 42 dla każdego typu kapsUki. Szybkości uwaLnianla rosną ze wzrostem szybkości przenikania wody przez ściankę kapoUki z raylMtΓyizteJ (mBbr»ity, zgodnie z przewidywaniam. teorii osmozy. Stosując kapoUki z rsyImtΓyczneJ remorany o odpow^enej przepuszczalności wody można osiągnąć pożądaną szybkość uwaid^a bez konieczności zblebmlr składu substmcci umieszi^o:tίJ w kapsUkach.

Przykład XLVIII

Stosując studniowe techniki znane w przemyśle ί^^mritutycπyb otrzymano kulki o średnicy 0,95 mm zawierające:

glipiyyd	20,0 ag
N-oe tyloguiknulna	246,2 mg
celuloza miinotayst śliczna	69.2 ag
laktoza /suszona natryskowo/	69,2 ag
hrdΓoksypΓopylocelulozn	8,5 bg
stearynian me^piezu	10,9 mg
Łącznie	424,0 bg
Kulki pokrywano w handlowej powlekate	z perforowaną miską /Freurnd U.-Coater model HCT 30/

stosując roztwór powłekający o następującym skład ie:

163 079 aceton etanol n-butanol woda gliceryna octan celulozy 39S-1C

50,0% wagowych 22,3% wagowych 12,4% wagowych

2,3% wagowych 2,0% wagowych

10,0% wagowych

Proces powlexar.ia przerwane po otrzymaniu pcwiOK zawierających odpowiednik d2,u ag octanu celulozy na kulkę.

Przy baonu sKamngcwyt aicroskopem elektronowy® zaobserwowano, te powloką składała się z silnie porow^ej warstwy stanowiącej większość grubsści pokrywy otoczonej zewntrzną powłoką z Ucznymi porami, ale znacznie mnej porowatą niż warstwa we«wotrzna. Umieszczone w standardowym aparacie USP-ΐ! do badania rozpuszczalności w ptyme syrmu.ującym warunki w Jelicie tabletki uw^jnLały glipicyr z Kontrolowaną szybkością, 50% cUej dawki w ciągu 3,5 godziny i 90% dawki w ciągu 10-12 godzin. Ody podano Je wyposzczonym psom, poziom glipicydu w osoczu wykazywał szeroki trwały poziom przez około 14 godzin, z maksimum po czasie 11 - 2,3 godziny. kilki odzyskane z kału i zbadano ilość pozostałego leku. tymnia ona 1C - 2% dawki początkowej. P^d^tępno^c tej formy leku w porównaniu z doustnym podawaniem roztworu glipccydu sodowego wrmnsia S^%.

Przykł ad X.k.

Łuki n rozmiarze moo-el /nesh 16-20/ umieszczono w układzie do powwekanla w złożu fluidalnym typu wrstera /L^tso/ r średnicy 15 ci i powleczono roztworem r składzie:

rctan celulozy 5% aceton 55% etanol 95% US? 4C%

Fo powleczeniu kulek warstwą równoważną *,7% wagowych octanu celulozy wsad wjęto i przesiano przez sito mesh i£. Κιΐκι w powłoce zawierającej <,7% octanu celulozy zawrcn.or dr prwlekarki i nakładane az do osiągnięcia zawartości 9,71%. Wad wjęto i ustalano w komorze powlekającej dobre warunki fluidalne. Wad umieszczono ponownie w powlekane i powlekano dr osiągnięcia powłoki o zawartości 25% octanu celulozy. -rd skmnągwym mikroskopem elektronu tym zaobserwowano, te powłoka składała się z kilki koncentrycznych warstw asy^eeirycznych mtoran. Łączna grubość pnWoki wynosiła 55 uro. Zewot-rzna powierzchnia powęoki w^i^^^^a się gładka i nie perforowana przy powiększeniu 4oox.

Przykład L

Otrzymano następującą mieszankę w postaci kulek n średnicy 1 mm metodą ^yłaczuoia:

pseukefedryna

N-βetylogluknalnr

LOktoza celuloza mikro k-yStiTllczna skrobia 1500

50,0%

20.%%

15.0%

7,5%

7,5%

Ζην^^^ο, lek kulki powleczono w powlekane Wiurtera Jak w przykładzie 49. Próbki powleczonych kulek pibieranr z po osiągnięciu powwoki 15%, 30% i 45%. Pod mikroskopem stwierdzono, te po-wokl składały się z koncentrycznych warstw /ig. 43/ asymetrycznych membran, Jak w poprzednim przykładzie. Całkowita grubość p^woki ^ynosła 4o xxm dla 15% masy po-wWoki, 60 -rm dla 30% masy powWoki i 70 um dla 45% masy powwokL. Testy w standardowm aporcie USP dr badania rozpuszczalności w widzie w temperaturze 37°C ^kaziTy, te kiuLki pokryte w 15% uwaaniały 30% leku w ciągu nkołr 2 grdzin, podczas gdy kulki pokryte w 45% uwarnlały 50% leku w ciągu 4 go&in, a 30% w ciągu 21 godzin.

Przykład LI

Przygotowano kapsuuki z rsym^-tycznycb Minmran w półautomatycur^ zrrbotyow*aym procesie z przy30tniwαym robotem labrratoryOn! /Zymate II, Zyimrk, fcpkingtrn, Ma/. Sześć uchwytów zanurzeniowych wyposiTionych w płyty z otworami i czternaście aluminiowych form kołkowych posmarowano olejem silJ^n^uym i zanurzono w roztworze powlekającym. Uchw^T wynurzono potwOi w ciągu 3 sekund, rkręcrnr dwkrotnie w celu ^ó^nm,er^ego rozprowadzenia roztworu powlekającego na całej powierzchni 1 u^lieszczmr w łaźni chłrnUącej. Po 15 minutach chłodzenia powleczone trzpienie

3*.

163 079 zdjęto 1 suszono w temperaturze pokojowej przez około 30 minut. Po osuszeniu zdjęto kapsudki z kołków przy pomocy płyty z otworami, przycięto do odpowiecdiiej długości i złożono ręcznie. Połowa uchwytów nawienla kołki do wytwarzania samych kapsudek, a połowa do wytwarzania pokrywek. Napełniono kapsudki sproszkowaną mieszaniną złożoną z czynnika aktywnego 1 innych rozcieńczalni'ków i zalepiono połączenie kapsudek z pokrywkami /Ouali-seal, Elanco, IN/ przy pomocy roztworu uszczelniającego. Składy pcwwok, łaźni chłodzącej i roztworu uszczelniającego dla kapsudek z octanu celulozy /CA/ /postać a/ i z mieszaniny octanu etylocelulozy /EC/ i etylocelulozy /postać 3/ podano poniżej w Tabeli 1.

KapsudKi badano pod skaningowym mikroskopem eieκrrino^ym /SEM7. Membrana była asymetryczna ze stosunkowo cienką /6 xib zew^r-zną warstwą na powierzchni kapsuuki bardziej odległej od kołka, i grubą /100 ac/ porowatą warstwą weewntrzną, która stykała się z kołkiem.

Tabela I

Skład kapsudek z CA i EC/CA

Smar: poliaimetylosiloksan /alkohol izopropylowy/ chlorek me^lenu

	Powłoka	Postać A /kapsudki CA/ Łaźnu	Uszczetnitile
Octan celulozy	15,0		15,0
Aceton	*9,0		56,9
Alkohol	23,0		23,0
SiSKyna	3,0	1c,c
Cytryn! a.
tnietylu	c - X 1 —
Woda
Barwiik			O,1

ioo.; ioo,o ioo,o

	Postać B /kapsudki EC/CA/
Powłoka	Łaźnia
Octan celulozy	**, 0		15,0
Etyloceluloza	11,0
Adton	4*9,0		56,9
Alkohol	23,0		28,0
GAcuym!	3,0	1o,o
^trynian
trletylu	5,0
Woda		90,0
Barwnik			0,1
	—		------
	100,0	1oo,o	>oo,o
P r z y k	ład LII

tytworzono kapsuuki z octanu etylu Jak w przykładzie 51, ale przy różnych stosunkach ilości gliceiyrey do cytrynimu trletylu. Napełniono Je mieszaniną glipicydu, mgluib.ny i ^glanu sodu, i uszczelniono w sposób opisany w przykładzie 51. Składy dla mieszanek ^penlających 1 rnabran podano w tabeli II. Profil uwalniania glipccydu z tych mieszanek do 0,09M roztworu TRIS pokazano na fig. 44.

Tabela II

Składy membrany i wypeinenia - badane wpływu plastyfikatora

A. tembrana

Staor: polidibetylosiloksan/aikohol izopropylowy/chlorek metylenu

Ozi^czenle	TEC08	TEC53	TEC62
Octan celulozy	15,0	15,0	15,0
Aceton	4*9,0	49,0	49,0
Alkohol	28,0	28,0	28,0

163 079 ciąg dalszy tabeli II

Gliceryna	8,0	3.0	2,0
Cytrynian trletylu	0,0	5,0	6,0
	100,0	100,0	1oo, 0
3. Zawartość
	a	b
diplcyd	12,0	12.0
teglumina	70, C	50,0
Węglan sodu	17,5	37,5
Stearynian magnezu	0,0	0,5
C. HLeszanKi
Określenie	Membrana	Zawartość
TEC08 - a	TEC08	a
TEC08 - b	TEC08	b
TEC53 - a	TEC53	a
TSC53 - b	TEC53	b
TEC62 - b	TEC62	□

163 079

Ο Ο-C Ο-ΟΛ

S §§3ŚS

S tiiDujyy

I » . w -1-i-1—-1 I -y- — ę |

2 4 6 8 10 12 14 15 18 20 22 Czas (h)

Wszystkie preparaty zawierały 12*(20mg) ^Lipizydu i 0,5% sterynianu magnezu Cytrynian trójetylu i gliceryna używane jako plastyfikator kapsułek

Claims (10)

1. Sposób wytwarzania tabletki do powolnego uwaaniania jednej lub wlęxszej liczby substancji czynnych polegający na powlekaniu rdzenia z s^t^^s^r^^ii czynnych, bez lub z Jedną albo większą liczbą zaróbek, membraną asymeryczną zawierającą roztwór pochodnych celulozowych i substancje tworzące pory,z namlenny tym, że powleka się rdzeń roztworem acetonotym zawierającym około 10-20% wagowych estru celulozy lub etylocelulozy i ewentualnie 0-40% wagowych jednej lub większej liczby substanc^ tworzących pory, będących złym rozpuszcza-nikiem lub nie będących rzzpuszczaln.lJ¢ieb dla polimeru estru celulozy lub etylocelulozy, ewentuat.tii zanurza się powleczony rdzeń w widuj kąpieli hartowcnMej oraz suszy.

2. Sposób wteUug zastrz. 1,znamienny tym, że Jako ester celulozy stosuje się octan celulozy 39S—10 obecny w ilości 15% wagowych, a Jako rndstancje tworzące pory stosuje się takie substancje Jak formamid, kwas octowy, gliceryna, alkanol zawierający 1-4 atomów wjgla, octan sodowy, wodny roztwór-nadtlenku wodoru lub pollwitylopirolldot.

3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że Jako substancję tworzącą pory stosuje się etanol w ilości 30% wagowych.

u.

Sposób według zastrz. 2, z n a m 1 e r. n y ty m, że Jako substancję tworzącą pory stosuje się glicerynę w ilości 10% wagowych.

5. Soosób według zastrz. 1 znamienny tym, że proces mokry obejmuje następujące stadia: powleka się rdzeń roztworem acetonwym zawierającym około 10-20% wagowych estru celulozy lub etylocelulozy i około 0-40% wagowych Jeduj lub większej lcczby s^ssa^i tworzących pory, zanurza się powleczony rdzeń w wodzie, aż membrana stwarebneje, zanurza się powleczony rdzeń w izopropanolu, aż zastąpi on wodę, zanurza się powleczony rdzeń w heksanie, aż zastąpi on lzoprOpanol oraz suszy.

6. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że Jako ester celulozy stosuje się octan celulozy 398-10 w ilości 15% wagowych a Jako substancje tworzące pory stosuje się takie substancje Jak formajA-d, kwas octowy, gliceryna, alkanol zawierający 1-4 atomów węgla, octan sodowy, widny roztwór nadtlenku wdoru lub poli.wlnylzplΓzlidot.

7. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że Jako substancję tworzącą pory stosuje się etanol w ilości 30%

8. Sposób według zastrz. 1,znamienny tym, że w procesie suchym powleka się rdzeń roztworem acetonowym zawierającym około 10-20% wagowych estru celulozy lub etylocelulozy i około 20-40% Jednej lub większej lcczby sibssanej! tworzących pory, będących złym rozpuszczalnikCem lub nie będących rozpuszczalnikiem dla polimeru estru celulozy lub etylocelulozy oraz suszy się tabletkę.

9. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że Jako ester celulozy stosuje się octan celulozy 398-10, obecny w ilości 15% wagowych, a Jako substancje tworzące pory stosuje się takie substancje Jak gliceryna, wda, butanol i etanol, obecne odpowiednio w ilości wagoweJ 1,9, 2,7, 11,7 i 21,7%.

1θ. Sposób wytwarzania kapscHki do powlnego uwaaniania jednej lub większej lcczby tubstaίcji czynnych, polegający na wytwarzaniu membran atybbtryjztyih na trzpieniu o wielkości i kształcie skojarzonym z we¼ittΓztybl wymiarami wytwsfzanej kapsiukl, zdejmowaniu ich i wypijaniu rdzeniem z substaalcji czynnych, bez lub z Jedną albo większą lcczbą zaróbek, znamienny tym, że powleka się trzpień roztworem acetonowym zażerającym około 10-20% wagowych estru celulozy lub etylocelulozy 1 eientuaanie około 0-40% wagowych jednej lub większej lcczby ^^b^s^^c^ tworzących pory, będących złym lub nie będących rozpuszczanikleb dla polberu estru celulozy lub etylocelulozy, zanurza się powleczony trzpień w widuj kąpieli hatowUczeJ, suszy się, usuwa się otoczkę kapaukl z trzpienia, wy^nla się otoczkę kapsuki materiałem tworzącym rdzeń oraz u^^elnia się kapstfkę.

163 079

11. Sposób według zastrz. 1C, znamienny tys, że Jako ester celulozy stosuje się octan celulozy 399-10 obecny w ilości 16% wagowych, a jako substancje tworzące pory stosuje się takie substancje Ja* formamid, kwas octowy, gliceryna, alkanol zawierający 1-4 atomów węgla, octan sodowy wodny roztwór nadtlenku wsdoru lub poliwinylopirolidon.

12. Sposób we<nug zastrz. 11, znamienny tym, że Jako substancje tworzące pory stosuje się etanol i glicerynę, obecne odpowiednio w ilości ^goweJ 29 i 8%.

13. Sposób według zastrz. 11, znamienny tym, że Jako substancję tworzącą pory stosuje się glicerynę obecną w ilcści 1o% wągowch.

14. Sposób wytwarzania perełek do powslnego uwlnia-nia jednej lub większej liczby substancji czynnych polegający na powlekaniu rdzeni w postaci perełek z substancj czynnych, bez lub z Jedną albo większą Uczbą zaróbek, mmbraną asymetryczną, zawierającą roztwór pochodnych celulozowych i substancje tworzące pory, znamienny tym, że powleka się rdzenie z substancjami czynnymi roztworem acetonowym zawierającym około 10-20% ugo^ch estru celulozy lub etylocelulozy 1 ewentualnie około 0-40% wagowych jednej lub większej Uczby tworzących pory, będących złym lub nie będących rozpuszczalnikiem dla polimeru estru celulozy lub etylocelulozy ewentualnie zanurza się powleczone perełki w wjcdiej kąpieli hartewnezej, usuwa się perełki po zestaleniu się i suszy.

15. Sposób według zastrz. 14, znamienny tym, że Jako ester celulozy stosuje się octan celulozy 398-10 obecny w ilości 15% wagowch, a Jako substancję tworzącą pory stosuje się etanol obecny w ilości 33% wagowych.

16. Sposób według zastrz. 14, znamienny tym, że w procesie suchym suszy się metodą rozpyłową zawiesinę substancji czynnych w postaci perełek powleczonych roztworem acetonowym zawierającym około 10-20% wagowych estru celulozy lub etylocelulozy i około 20-40% wagowych jednej lub większej liczby tubstaQcJl tworzących pory w komorze utrzymywanej w tem^nturze około 25-9O°C oraz odcdiela się wysuszone ^riekl od płatiów polimeru przez odstanie lub z zastoMwaniim cyklonów.

17. Sposób według zastrz. 16, znamienny tym, że Jako substancje tworzące pory stosuje się mieszaninę stanowiących 38% wagowych całości, złożoną z etanolu, butanolu, wody i glicerydy obecnych od^L^i^w^i^o w JLloćclach wagowch 57, 31, 7 i 3%, a Jako ester celulozy stosuje się octan celulozy 398-10 obecny w ilości 15%

10. Sposób według zastrz. 17, znamienny tym, że zawiesinę suszy się rntodą rozpył ową pod ciśnienim 69,9 hPa do 699,5 hPa ponad ciśnienie atmosferyczne w komrze, do której wprowadza się zawiesinę.