CS9100056A2 - Ureido derivative of poly-4-amino-2-carboxy-1-methyl compound - Google Patents

Ureido derivative of poly-4-amino-2-carboxy-1-methyl compound Download PDF

Info

Publication number
CS9100056A2
CS9100056A2 CS9156A CS5691A CS9100056A2 CS 9100056 A2 CS9100056 A2 CS 9100056A2 CS 9156 A CS9156 A CS 9156A CS 5691 A CS5691 A CS 5691A CS 9100056 A2 CS9100056 A2 CS 9100056A2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
methyl
imino
bis
pyrrole
carbonyl
Prior art date
Application number
CS9156A
Other languages
English (en)
Inventor
Nicola Mongelli
Giovanni Biasoli
Alfredo Paio
Maria Grandi
Marina Ciomei
Original Assignee
Erba Carlo Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Erba Carlo Spa filed Critical Erba Carlo Spa
Publication of CS9100056A2 publication Critical patent/CS9100056A2/cs
Publication of CZ285251B6 publication Critical patent/CZ285251B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Polyamides (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

1-
Nové ureidoderiváty poly-4-amino-2-karboxy-l-methyl-sloučenin Předložený vynález se týká ureidoderivátů substituova-ných pyrrolů, způsobu jejich přípravy a farmakologických pří-pravků, obsahujících tyto sloučeniny. Pyrrolové derivátypodle vynálezu mohou být považovány za deriváty Distamyei-nu A, který je známou sloučeninou následujícího vzorce
Literatura, týkající se Distamycinu A, zahrnuje např.NATUPE 203, 1064 (1964).
Předložený vynález poskytuje ureidoderiváty substituo-vaných karboxypyrrolů majících následující obecný vzorec I -2-
kde man, které jsou stejné, znamenají celé číslo od 1 do3, W znamená kyslík nebo síru, každá ze skupin B, které jsou stejné, znamená a) nasycený nebo nenasycený, karbocyklický nebo kondenzo-vaný karbocyklický kruh substituovaný jednou nebo vícekyselými skupinami, b) nasycený nebo nenasycený, heteromonocyklický nebo he-terobicyklický kruh, obsahující jeden nebo více hetero-atomů, vybraných ze skupiny zahrnující dusík, kyslík asíru, substituovaný jednou nebo více kyselými skupinami, c) pyranylový nebo furanylový zbytek cukru substituovanýjednou nebo více kyselými skupinami, d) skupinu vzorce -CH2(CHAJ^CHgÁ, kde každá A skupina, kteréjsou stejné nebo rozdílné, je kyselé skupina a r má hod-notu 0, 1 nebo 2, a jejich farmaceuticky přijatelné sole· -3-
Jestliže jsou ve skupině B přítomny dvě nebo více ky-selých skupin, jak jsou definovány výše pod a), b) a c), mo-hou být stejné nebo rozdílné. Příklady kyselých skupin v de-finici skupiny B uvedené výše pod a), b), c) ad) mohou býtnapříklad vybrány ze skupiny zahrnující skupiny kyselinysulfonové, sírové, sulfamové, sulfinové, fosforečné, alkyl-fosfonové, fosfamové nebo karboxylové, tj. SO^H, SO^H, SO3NH2BO2H, PO4H2, PO3H2, PO3NH3 a C02Ho Výhodné skupiny B definované výše pod a), b) a c) jsousubstituovány 1 až 3 takovými kyselými skupinami.
Jestliže je B kruh definovaný výše pod a) je jím napří-klad fenyl nebo naftyl. Jestliže je B kruh definovaný výšepod b) je jím například tetrahydropyranyl nebo tetrahydro-furanyl. Jestliže je B zbytek cukru definovaný výše pod c)je jím například zbytek odvozený od glukózy nebo ribozy.
Jtrstliže B je skupina definovaná výše pod d) má r vý-hodně hodnotu 2.
Jak již bylo uvedeno, předložený vynález ve svém roz-sahu zahrnuje také farmaceuticky přijatelné sole sloučeninobecného vzorce I. Příklady farmaceuticky přijatelných solí jsou buá soles anorganickými bázemi jako je hydroxid sodný, draselný,vápenatý nebo hlinitý, nebo s organickými bázemi jako je ly-sin, arginin, N-methyl-glukamin, triethylamin, triethanol-amin, dibenzylamin, methylbenzylamin, di-(2-ethylhexyl)amin,piperidin, N-ethylpiperidin, Ν,Ν-diethylaminoethylamin, -4- N-ethylmorfolin, $ -fenethylamin, N-benzyl- /Q> -fenethyl-amin, N-benzyl-N,N-dimethylamin a další přijatelné orga-nické aminy. Výhodnými sloučeninami podle předloženého vynálezujsou sloučeniny obecného vzorce I, kde každé man, kteréjsou stejné, je 2, W je kyslík, každá ze skupin B, které jsou stejné, je a*) nenasycenýkarbocyklický nebo kondenzovaný karbocyklický kruh substi-tuovaný 1 až 3 kyselými skupinami, b*) tetrahydropyranylo-vý nebo tetrahydrofuranylový kruh substituovaný 1 až 3 ky-selými skupinami nebo c*)glukozofuranosylový zbytek substi-tuovaný 1 až 3 kyselými skupinami, a farmaceuticky přija-telné sole těchto sloučenin.
Specifickými příklady výhodných sloučenin podle před-loženého vynálezu jsou následující sloučeniny: 8,8*-(karbony1-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonyl-imi-no(N-methyl-4,2-pyrrol)karbonylamino))bis(1,3-naftalendi-sulfonové kyselina)} 8,8*-(karbonyl-bis(i©ino-N-methyl-4,2-pyrr©lkarbonylimino-(N-methyl-4,2-pyrrol)karbonylimino))bis(3,5-naftalendisul-fonová kyselina); 8,8*-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonylimin©)-(N-methyl-4,2-pyrrol)karbonylimino))bis(2,5-naftalendisul-fonová kyselina)} -5- 8,8*-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonyl-imin©(N-methyl-4,2-pyrrol)karbonylimino))bis(2,4-naftalendisul-fonovó kyselina), 8,8 *-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonyl-imi-no(N-methyl-4,2-pyrrol)karbonylimino))bis(1 ,6-naftalendi-sulfonová kyselina), 8,8*-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonyl-imino(N-methyl-4 , 2-pyrrol)karbonylimino))bis(2,6-naftalendisul-fonovó kyselina), 8,8*-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonyl-imino(N-me thyl-4,2-pyrrol)karb onylimino))bi s(3,6-naftalendi-sulfonová kyselina), 8,8*-(karbofey1-bis(imino-N-methyl-4 , 2-pyrrolkarbonyl-imino(N-methyl-4,2-pyrrol)karbonylimino))bis(1 ,5-naftalendisul-fonová kyselina), 8,8*-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonyl-imino(N-methyl-4,2-pyrrol)karbonylimino))bis(1-naftalensulfo-nová kyselina), 8,8*-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-y4,2-pyrrolkarbonyl-imino(N-methyl-4,2-pyrrol)karbonylimino))bis(3-naftalensulfo-nová kyselina), 8,8*-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonyl-imino(N-methyl-4,2-pyrrol)karbonylimino))bis(5-naftalensulfo-nová kyselina), 8,8*-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonyl-imino(N-methyl-4,2-pyrrol)karbonylimino)bis(1,3,5-naftalentri-sulfonovó kyselina), -6- β,8 *-(karbony1-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonyl-imino(N-me thyl-4,2-pyrrol)karbonylimino) bi s (1,4,6-naftalentri-sulfonová kyselina), 8 ,.8*-(karbony 1-bis (imino-N-methyl-4,2-jsyrrolkarbonyl-rimino(N-methyl-4,2-pyrrol)karbonylimino))bis(2,4,6-naftalentri-sulfonová kyselina), 8,8 *- (karbony1-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonyl-imino(N-methyl-4,2-pyrrol)karbonylimino))bis(1,3,6-naftalentri-sulfonová kyselina), 8,8*-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonyl-imino(N-methy 1-4,2-pyrrol)karbonylimino)) bis;( 2,3,5-naftalen-sulfonová kyselina), 2,2*-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonyl-imin©(N-methy1-4,2-pyrrol)karbonylimino))bis(2-deoxy-D-glukoso-6-sulfát) a 2,2 *(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonyl-imino(N-methy1-4,2-pyrrol)karbonylimino))bis(2-deoxy-D-glukoso-6-fosfát), a jejich farmaceuticky přijatelné sole, zejména sole sodnéa draselné.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu a jejich sole,mohou být připraveny způsobem, který zahrnuje reakci slouče-niny obecného vzorce II -7-
kde n a B mají výše definovaný význam, nebo jejich solí,se sloučeninou obecného vzorce III X-o - x (III) kde W má výše definovaný význam a každá ze skupin X, kterémohou být stejné nebo rozdílné, je dobře odštěpitelná sku-pina, a je-li to žádoucí převedou se takto získané slouče-niny obecného vzorce I na své sole a/nebo, je-li to žádou-cí, uvolní se sloučeniny obecného vzorce I ze svých solí.
Solemi sloučenin obecného vzorce II mohou být soles anorganickými bázemi,například bázemi uvedenými dříve profarmaceuticky přijatelné sole podle předloženého vynálezu,výhodné jsou sole sodné a draselné. Výhodnými příklady dobře odštěpitelných skupin, ve výz-namu X, jsou atomy halogenu, zejména chloru, nebo jiné snadněji odštěpitelné skupiny jako je imidazolylová, triazoly-^lová, p-nitrofenoxy nebo trichlorfenoxyskupina. ^eakce sloučenin obecného vzorce II, nebo jejich solí,se sloučeninami obecného vzorce III, je analogický způsob —8— a může být proveden metodami v oboru dobře známými, napří-klad za podmínek popsaných v organické chemii pro tentodruh reakce, tj. pro syntézu derivátů močoviny. Výhodně se,jestliže ve sloučenině vzorce III je X halogenový atom, např.chlor, reakce může provést při molárním poměru sloučeninyobecného vzorce II nebo její soli : sloučenině obecné-ho vzorce III od asi 1:1 do asi 1:4. Reakce se výhodně pro-vádí v organickém rozpouštědle jako je dimethylsulfoxid,hexamethylfosfortriamid, dimethylacetamid nebo výhodně di-methylformamid, nebo jejich vodných směsích, nebo ve směsíchvoda/toluen nebo voda/dioxan, za přítomnosti buá organickébáze jako je triethylamin nebo diisopropylethylamin nebo anor-ganické báze jako je hydrogenuhličitan sodný nebo octan sod-ný. Keakční teplota se může pohybovat od asi -10 °C do asi50 ®C a reakční doba od asi 1 do asi 12 hodin·
Sloučeniny obecného vzorce I připravené výše uvedenýmzpůsobem mohou být čištěny obvyklými metodami jako je sloup-cová chromátografie na silikagelu nebo oxidu hlinitém a/neborekrystalizací z organických rozpouštědel jako jsou nižšíalifatické alkoholy nebo dimethylformamid.
Analogiké převedení sloučenin obecného vzorce I na solemůže být provedeno metodami známými v oboru.
Sloučeniny obecného vzorce II mohou být získány známý- mi postupy.
Například sloučenina obecného vzorce II může být získá-
na redukcí sloučeniny obecného vzorce IV
kde n a B mají výše uvedený význam, způsoby dobře v oboruznámými. Sloučeniny obecného vzorce IV mohou být získányreakcí aminu obecného vzorce B-NH2, kde B má výše defino-vaný význam, se sloučeninou obecného vzorce V
(V) kde n a X mají výše uvedený význam., ^aké reakce aminu obecného vzorce B-NH2 se sloučeninou obecného vzorce V je reakcí dobře známou.
Alternativně, sloučenina obecného vzorce IV, kde n má hodnotu 2 nebo 3, může být získána vícestupňovým způsobem,
zahrnujícím reakci sloučeniny obecného vzorce VI -10- o2n τ CH- (VI)
kde X má výše definovaný význam, s aminem obecného vzorceB-NHg, ve kterém mé B výše uvedený význam. heakce, kterámůže být provedena známými postupy, poskytuje sloučeninyobecného vzorce VII 02N'
CONH-B (VII) H- kde B mé výše definovaný význam.
Sloučenina obecného vzorce VII se redukuje v oboru
známými postupy, získá se sloučenina obecného vzorce VIII h2n. N./
I CH-
CONH-B (VIII) -1 t- kde B má výše uvedený význam, která pak reaguje se slou-čeninou obecného vzorce VI jak je definována výše, získáse tak sloučenina obecného vzorce IV definovaného výše, kden je 2. Jestliže je požadována sloučenina obecného vzorceIV, kde n mé hodnotu 3, je potřebný další redukční a acy-lační stupeň. Sloučeniny obecného vzorce V jsou známé slou-čeniny a mohou být získány například postupem podle Hetero-cycles, díl.27, ě. 8, 1988, str,1995-52.
Sloučeniny obecného vzorce VI a amin obecného vzorceB-NH2 jsou známými produkty nebo mohou být získány podlev oboru známých metod·
Sloučeniny podle předloženého vynálezu byly shledányangiogenními inhibitory.
Angiogenní inhibitory jsou činidla schopná potlačitrůst nových krevních destiček. Proto jsou sloučeniny podlepředloženého vynálezu vhodné při léčení patologických sta-vů savců, včetně lidí, kde je růst nových krevních desti-ček škodlivý, například při chronických zánětech, diabetickáretinopatie, psoriáza, reumatoidní arthřitida a růst ná-dorů. ^ejména u rakovinové terapie mohou být sloučeniny podlevynálezu podávány samotné nebo společně s protinádorovýmičinidly jako je doxorubicin, etoposide, fluorouracilgt mepha-lancyclóphosphamide, bleomycin, vinblastin nebo mitomycin.^činnost sloučenin podle předloženého vynálezu jako angio-genní ch inhibitorů je prokázána např. skutečností, že byl©zjištěno, Že jsou aktivníychořioallantoinovém membránovém -12- testu podle Folkmanovy metody /Nátuře, 297, 307(1982)/«, U sloučenin podle předloženého vynálezu bylo navíc<S- zjištěno, že jsou schopny/ neutralizační TNF aktivity aproto mohou být použity v humánní medicíně pro profylaxia/nebo léčení jakýchkoliv stavů, ve kterých TNFpůsobíškodlivě, lakovými typickými onemocněními jsou cachexie, sep-tický šok, chorob transplantát-versus-hostitel, AIDS, celeb-rální malárie, rheumatoidní arthritida. TNF ^-inhibiční aktivita sloučenin podle předložené-ho vynálezu je prokázána např. skutečností, že jsou aktivnípři inhibici cyt©toxické aktivity TNFúX na neošetřenýchmyších LM buňkách.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být po-dávány- obvyklými způsoby, například parenterálně,např. intra-venozní injekcí nebo infuzí, intramuskulárně, subkutánně,topicky nebo ořálně. Dávka závisí na věku, hmotnosti a stavupacienta a na způsobu podání.
Například, vhodná dávka pro podání dospělému člověkumůže být v rozmezí od asi 0,5 do asi 300 mg v jedné dávce1 až 4x denně.
Farmaceutické přípravky podle předloženého vynálezumohou obsahovat sloučeninu obecného vzorce I jako účinnousložku, ve spojení s jedním nebo více farmaceuticky přijatel-nými příáadami a/nebo nosiči. Farmaceutické přípravky podlepředloženého vynálezu se obvykle připravují běžnými metoda-mi a jsou podávány ve farmaceuticky vhodné formě. -13- ^apříklad roztoky pro intravenozní injekce nebo infuzemohou obsahovat jako nosič například sterilní vody nebo vý-hodné mohou být ve formě sterilních vodných isotonických sa-linických roztoků.
Suspenze nebo roztoky pro intramuskulární injekce mohouobsahovat, společně s účinnou sloučeninou, farmaceuticky při-jatelný nosič, např. sterilní vodu, olivový olej, ethyloleát,glykoly, např. propylenglykol a je-li to žádoucí vhodné množ-ství hydrochloridu lidokainu.
Ve formách pro topickou aplikaci, např. krémech, lotio-nech aebo pastách pro použití v dermatologickém léčení, mů-že být aktivní složka, smísena s obvyklými olejovitými neboemulgačními přísadami.
Pevné orální formy, např. tablety a kapsle, mohou obsa-hovat spolu s aktivní sloučeninou, ředidla, např. laktozu,dextrozu, sacharozu, celulózu, kukuřičný škrob a bramborovýškrob, kluzné látky, např. oxid křemičitý, talek, stearovoukyselinu* stearát hořečnatý nebo vápenatý a/nebo pólyethylen-glykoly, pojivá např. škroby, arabskou gumu, želatinu, methyl-celulozu, karboxymethylcelulozu, polyvinylpyrrolidon; činidla v usnadňující rozpad, např. škrob, alginovou kyselinu, sodnýglykolát škrobu, efervescenční směsi, barviva, sladidla, smá-čecí činidla, např. lecitin, polysorbáty, laurylsulféty aobecně, netoxické a farmakologicky přijatelné neaktivní složkypoužívané ve farmaceutických přípravcích. Uvedené farmaceu-tické přípravky mohou být vyrobeny známými způsoby, např. mí- 14' sením, granulací, tabletováním, povlékáním cukrem nebopovlékáním filmem. Dále je v souladu s předloženým vynálezem poskytnutametoda pro léčení patologických podmínek, při kterých jerůst nových krevních destiček škodlivý, např. chronickýchzánětů, diabetické retinopatie, rheumatoidní arthritidy atumorů u savců v případě potřeby, včetně lidí, která zahr-nuje podání přípravků podle vynálezu uvedeným savcům. ý)bjektem předloženého vynálezu jsou také produkty, obsa-hující sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceutic-ky přijatelnou sůl, a biologicky aktivní množství jinéhoaktivního činidla, jako kombinované přípravky pro simultán-ní, oddělené nebo následné použití při léčení chorob, kdenežádoucí roli hraje TNFiX · Výraz "Kombinovaná” metoda léčení znamená, že zahrnujeoddělené a v podstatě současné podání přípravků obsahujícíchterapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce Inebo její farmaceuticky přijatelné soli a farmaceutickéhopřípravku, obsahujícího terapeuticky účinné množství jinéhofarmaceuticky aktivního činidla.
Aktivní činidla, které mohou být formulována se slou-čeninou podle vynálezu nebo alternativně, mohou být podánakombinovanou metodou léčení v závislosti na stavu léčené cho-roby a jsou to, například gama-globulin, imunoglobulin a mo-noklonólni protilátky, antibiotika a antimikrobiální pro-dukty. Typicky, antimikrobiální Činidla mohou zahrnovat peni-cilín ve spojení s aminoglykosidem (např. gentamycinem, tobra· -15- myci η)) · Mohou však být použita některá dobře známá další činidla, např. cefalosporiny. Následující příklady slouží k ilustraci a nijak předlo- žený vynález neomezují. Příklad 1 ^etrasodná sůl 8,8(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrol-karbonyl-imino(N-methyl-4,2-pyrrol)karbonylimino))bis(1,5-naftalendisulfonové kyseliny) K roztoku hydrochloridu dvojsodné sole 8-(amino-N- methyl-4,2-pyrrolkarbonyl-imino(N-methyl-4,2-pyrrol)karbonyl imino))(1,5-naftalendisulfonové kyseliny) (0,6 g, 1,02 .10”^se mol) ve vodě (20 ml),/octan sodný > (0,328 g, 4 mmol)-přidá za míchání. Reakční směs se ochladí na 0 °C na lázniled-solanka a přikape se roztok fosgenu v toluenu (1 ml-^ 4 ekv.). Směs se míchá 1 hodinu při 0 °C.
Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se vyjme domethanolu a zfiltruje. Filtrát se odpaří a zbytek se chroma*-tografuje na sloupci silikagelu se směsí methylenchlorid:methanol 60:40 jako elučním činidlem, získá se 0,16 g titul-ní sloučeniny. IČ (KBr) cm”1: 3440 š, 1660, 1640, 1585, 1180, 1030. NMR (DMSO -d6): 3,84(3H,s), 3,85 (3H,s), 6,80 (1H, d), 7,07 (2H, m), 7,41 (2H,m), 7,92 (2H, dd), 8,12(1H,s),8,27 (1H, ff), 9,07 (1H,dd), 9,90 (1H, šs), 12,27 (1H,šs). FAB-MS: m/z 1209, M++1, 1231, M++23, 1128, M-80 -16- UV (H20) um: A max (eJ^): 316 (331 ), 229 (478)
Analogickým postupem mohou být získény následující sloučeniny: dvojsodná sůl 8,8*)karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrol·karbonylimino(N-methy1-4,2-pyrrol)karbonylimino))bis(3-naftalensulfonové kyseliny IČ (KBr) cm~^ :3430 š , 1640, 1585, 1200, 1 030» NMR (DMSO-d6): δ"3,84 (6H,s), 6,86 (1H,d) , 7,05 (1H,d), 7,24 (1H,d), 7,35 (1H,d), 7,54 (2H,m) , 7,70 (1H,dd), 7,90 (2H,m), 8,15 (1H,d), 8,15 (1H,d) , 8,95 (1H,Ss), 9,94 (1H,šs), 10, 03 (1H, Ss). FAB MS:m/z 1005, M++H, 1027, M+fNa UV (H?O) nm: X max (eJ* ): 304 (366), 226 (1002) dvojsodná sůl 8>8*(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrol-karbonyl-imino(N-methyl-4,2-pyrrol)karbonylimino))bis(1-naftalensulfonové kyseliny), dvojsodná sůl 8,8*-(karbony1-bis(imino-N-methy1-4,2-pyrrol-karbony1-imino(N-me thy1-4,2-pyrrol)karbonylimino))bis(5-naftalensulfonové kyseliny),
I tetrasodná sůl 8,8*-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrol-karbony 1-imino(N-methy1-4,2-pyrrol)karbonylimino))bis(1,3-naftalendisulfonové kyseliny), tetras odné sůl 8,8*-(karbony1-bis(imino-N-methy1-4,2-pyrrol-karbony1-imino(N-methy1-4,2-pyrrol)karbonylimino))bis(3,5-naftalendisulfonové kyseliny), -17- tetrasodnó sůl 8,8*-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrol- karbonyl-imino (N-methyl-4,2-pyrrol)karbonylimino))bis(2,5- naftalendisulfonové kyseliny), tetrasodnó sůl 8,8*-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrol-karbonyl-imino(N-methyl-4,2-pyrrol)karbonylimino))bis(2,4-naftalendisulfonové kyseliny), tetrasodnó sůl 8,8*-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrol-karbonyl-imino(N-methyl-4,2-pyrrol)karbonylimino))bis (1,6—naftalendisulfonové kyseliny), tetrasodnó sůl 8,8*-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrol-karbonyl-imino(N-methyl-4,2-pyrrol)karbonylimino))bis(2,6-naftalendisulfonové kyseliny), a tetrasodnó sůl 8,8*-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrol-karbonyl-imino(N-methy1-4,2-pyrrol)karbonylimino))bis(3,6-naftalendisulfonové kyseliny)· Příklad 2
Hexasodnó sůl 8,8*-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrol-karbonyl-imino(N-methy1-4,2-pyrrol)karbonylimino))bis(1,3,5-naftalentrisulfonové kyseliny) roztoku 8-(amino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonyl-imino(N-methyl-4,2-pyrrol)karbonylimino))(1,3,5-naftalentrisulfo-nové kyseliny)-trojsodné soli ve formě hydrochloridu (2,19g, 3 mmol) ve vodě (60 ml) a dioxanu (15"ml) se za míchónípřidó octan sodný (0,984 g, 12 mmol). Reakční směs se ochla-dí na 8 ®C ledovou lózní, pak se přikape 20% roztok fosgenu -18- v toluenu (3 ml, Ν' 6 mmol), zředěný 9 ml dioxanu, během 1 hodiny.
Směs se míchá po 2 hodiny při cca 8 ®C.
Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se vyjme do methanolu.
Po odfiltrování solí se filtrát odpaří a zbytek sechromatografuje na sloupci silikagelu se směsí methylenchlo-ridimethanolzvoda 60:40:4 jako elučním činidlem, získá se0,82 g titulní sloučeniny· IČ (KBr) cm"1: 3440 š, 1640, 1590, 1190, 1030. NMR (DMS0-d6): &amp; 3,80 (3H,s), 3,83(3H,s), 6,80 (1H,d), 7,06 (2H, m), 7,40(1H,d), 7,88 (1H,d), 7,99 XlH,d), 8,02(1H, šs), 8,57 (1H|d), 9,33 (1H,d), 9,91(1H,šs), 12,29(1H,šs). FAB-MS: m/z 1411, ΜΗ·!!, 1389, M“-Na UV (HgO) na: λ max(E^m): 311 (266), 233 (551 ).
Analogickými postupy mohou být získány následujícísloučeniny: hexasodná sůl 8,8*-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrol-karbonyl-imino(N-methyl-4,2-pyrrol)karbonylimino))bis(1,4,6-naftalentrisulfonové kyseliny), hexasodná sůl 8,8*-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrol-karbonyl-imino(N-methy1-4,2-pyrrol)karbonylimino))bis(2,4,6-naftalentrisulfonové kyseliny), hexasodná sůl 8,8*-(karbonyl-bis(imino-N-methy1-4,2-pyrrol- -19- karbonyl-imino(N-methyl-4,2-pyrrol)karbonylimino))bis (1,3,6-naftalentrisulfonové kyseliny) a hexasodná sůl 8,8*-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrol-karbonyl-imino(N-methyl-4,2-pyrrol)karbonylimino))bis(2,3,5-naftalentrisulfonové kyseliny). Příklad 3
Hydrochlorid trojsodné soli 8-(amino-N-methyl-4,2-pyrrol-karbonyl-imino(N-methyl-4,2-pyrrol)karbonylimino))(1,3,5-naftalentrisulfonové kyseliny)
Trojsodná sůl 8-(nitro-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonyl-imino(N-methyl-4,2-pyrrol)karbonylimino))(1,3,5-naftalen-trisulfonové kyseliny) (2,17 g =3 mmol) se rozpustí ve smě-si vody 1120 ml) a 1N HG1 (3 ml) a redukuje nad Pd katalyzá-torem (10 % na uhlí aktivním, mg 900) za tlaku vodíku 95 MPapo 3 hodiny.
Katalyzátor se odfiltruje a výsledný roztok se zahustíve vakuu do sucha, získá se tak 2,1 g titulní sloučeniny. IČ (KBr) cm"1: 3440 š, 1640, 1520, 1190, 1030. NMR (DMSO-d6): i 3,85 (3H,s), 3,90 (3H,s), 7,1 (3H,m), 7,4 (1H,d), 7,95 (2H,m) 8,60 (1H,d), 9,35 (1H,d), 10,1(4H, šs), 12,3 (1H, šs). Příklad 4
Trojsodné sůl 8-(nitro-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonyl-imino(N- methy 1-4,2-pyrrol)karbonylimino))(1,3,5-naftalentrisulfonové kyseliny -20- £ roztoku hydrochloridu trojsodné sole 8-(amino(N- methyl«r4,2-pyrrol)karbonylimino) (1 >3,5-naftalentrisulfono- vé kyseliny) (1,824 g, 3 mmol) ve vodě (45 ml) a 1N NaOH (1 ml) se za míchání přidá octan sodný (0,492 g, 6 mmol).
Roztok se ochladí na 5 °C na ledové lázni, pak se bě-hem 1 hodiny přikape roztok (4-nitro-N-methyl-2-pyrrol)-karbonylchloridu (0,567 g, 3 mmol) v dioxanu (30 ml). Směsse 1 hodinu míchá při 5 °C, okyselí na pH 4 1N kyselinouchlorovodíkovou a pak se odpaří ve vakuu dosucha. Zbytekse zpracuje ethylacetétem (300 ml), míchá se 1 hodinu afiltruje, získá se titulní sloučenina (2,1 g). IČ (KBr) cm“1: 3440 á, 1650, 1520, 1305, 1195, 1030. NMR (DMSO-d6, 80 MHz) : 3,89 (3H,s), 3,99 (3H,s), 7,18 (1H, d), 7,46 (1H,d), 7,70 (1H,d), 8,02 (2H,m), 8,2 (1H,d), 8,63 (1H,d), 9,41 (1H, d), 10,45 (1H, Ss), 12,42(1Ή, šs). Příklad 5
Hydrochlorid trojsodné sole 8-(amino(N-methyl-4,2-pyrrol)-karbonylimino)(1,3,5-naftalentrisulfónové kyseliny)
Roztok trojsodné soli 8-(nitro(N-methyl.4,2-pyrrol)*karbonylimino)(1,3,5-naftalentrisulfonové kyseliny)(1,803 g* 3 mmol) ve vodě (120 ml) a 1N HC1 (3 ml) se redukuje nadPd katalyzátorem (10 % na aktivním uhlí 800 g) pod tlakemvodíku (35 MPa) po 4 hodiny. -21 —
Katalyzátor se odfiltruje a výsledný roztok se zahustíve vakuu dosucha, získá se 1,8g titulní sloučeniny. IR (KBr) cm"”1: 3440 š, 1640, 1520, 1190, 1030. NMR (DMSO-d6): 3,9 (3H, s), 7,11 (1H,d), 7,29 (ÍH,d), 8,04 (2H,m), 8,6 (1H,d), 9,88 (1H,d), 10,04 (3H,Ss),12,39 (1H, Ss). Příklad 6 írojsodná sůl 8-(nitro(N-methyl-4,2-pyrrol)karbonylimino)(1,3,5-naftalentrisulfonové kys eliny) K roztoku trojsodné sole 8-amino-1,3,5-naftalentri-sulfonové kyseliny (1,347 g = 3 mmol) ve vodě (45 ml) sepřidá octan sodný (0,492 g = 6 mM) za míchání. Roztok seochladí na 5 °G na ledové lázni, pak se během 1 hodiny při-kape roztok (4-nitro-N-methyl-2-pyrrol)karbonylchloridu(0,943 g = 5 mmol) v dioxanu (45 ml) Směs se 3 hodiny mí-chá při 5 °C, okyselí na pH 4 1N HG1 a odpaří za vakua do-sucha·..
Zbytek se zpracuje s ethylacetátem (300 ml), máchá se1 hodinu a zfiltruje, získá se 1,7 g titulní slozčeniny. IČ (KBr) cm"“1 : 3440 š, 1650, 1530, 1305, 1200, 1030. NMR (DMSO-d6): í 3,96 (3H,s), 7,84 (1H,d), 8,06 (2H,m), 8,15 (1H,d), 8,63 (1H,d), 9,4 (1H,d), 12,55 (1H,šs). -22- Příklad 7 Štyřdraselná sůl 7,7*-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2- pyrrolkarbony1-imino(N-methy 1-4,2-pyrrol)karbonylimino)) bis(1,3-naftalendisulfonové kyseliny) K roztoku hydrochloridu didraselné sole 7-(amino-N-methy1-4,2-pyrrolkarbonylimino(N-methy1-4,2-pyrrol)karbo-nylimino) ).(1 ,3-naftalendisulfonové kyseliny) (160 mg, 0,24 mmol) ve vodě(15 ml) a dioxanu (10 ml), se za míchání při-půl dá octan dřaselný (50 mg, 0,51 mmol). Během / hodiny sepři teplotě místnosti přikape roztok 20% fosgenu v toluenu(0,5 ml, 1 mmol), zředěný dioxanem (2 ml). Směs se 1 ho-dinu míchá při teplotě místnosti.
Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, zbytek se chroma-tografuje na sloupci silikagelu se směsí methylchlorid:methanolivoda 40:60:6 jako elučním činidlem, získá se 90 mgtitulní sloučeniny· IČ (KBr) cm“1: 3450 (Š), 1650, 1580, 1190, 1030. NMR (DMSO-d6): S 3,84 (3H,s), 3,87((3H,s), 6,80 (1H,d), 7,05 (1H,d), 7,18 (1H,d), 7,33 (1H,d), 7,86 (2H,m), 8^00 (1H,d), 8,16 (1H,šs), 8,21 (1H,d), 8,95 (1H,šs),9,86 (1H,šs), 10,21 (1H,šs). W (H20) nm: X max (E1^): 316,8 (371), 248,95 (444) FAB MS: m/Z : 1273 (M++H), 1311(M++K).
Analogickým způsobem mohou být získány následujícísloučeniny: -23- dvojsodná sůl 7,7*-(karbony1-bis(imino-N-methy1-4,2-pyrrol- karbony1-imino(N-methyl-4,2-pyrrol)karbonylimino))bis(1- naftalensulfonové kyseliny), dvojsodná sůl 7,7 *-(karbony1-bis(imino-N-méthyl-4,2-pyrrol-karbonyl-imino (N-methyl-4,2-pyrrol)karbonylimino) )bié(2-naf-tanelsulfonové kyseliny), dvojsodné sůl 7,7*-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrr®l-karbonyl-imino(N-methyl-4,2-pyrrol)karbonylimino))bis(3-naf-talensulfonové kyseliny), dvojsodná sůl 7,7*-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrol-karbonyl-iminoíN-methyl-4,2-pyrrol)karbonylimino))bis(4-naftalensulfonové kyseliny), čtyřsodná sůl ?,7'-(karbony1-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrol-karbonyl-imino(N-methyl-4,2-pyrrol)karbonylimino))bis(2,3-naftalendisulfonové kyseliny), čtyřsodná sůl 7,7*-(karbony1-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrol-karbony 1-imino(N-methyl-4,2-pyrrol)karbonylimino))bis(2,4-naftalendisulfonové kyseliny)» čtyřsodná sůl 7,7*-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrol-karbonyl-imino(N-methyl-4,2-pyrrol)karbonylimino))bis(1,5-naftalendisulfonové kyseliny), čtyřsodná sůl 7,7*-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrol-karbonyl-imino(N-methyl-4,2-pyrrol)karbonylimino))bis(2,5-naftalendisulfonové kyseliny), 7,7 *-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonyl-imino(N-methyl-4,2-pyrrol)karbonylimino))bis(3,5-naftalen-disulfonové sůl, -24- čtyřsodná sůl 7,7*-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrol- karbonyl-imino(N-methyl-4,2-pyrrol)karbonylimino))bis(2,6- naftalendisulfonové kyseliny, čtyřsodná sůl 7,7*-(karbony1-bis(imino-N-methy1-4,2-pyrrol-karbony 1-imino(N-methy1-4,2-pyrrol)karbonylimino))bis(2,6-naftalendisulfonové kyseliny), čtyřsodná sůl 7,7*-(karbony1-bis(imino-N-methy1-4,2-pyrrol-karbonyl-imino-(N-methyl-4,2-pyrrol)karbonylimino))bis(3,6-naftalendisulfonové kyseliny), hexasodná sůl 7,7*-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrol-karbony1-imino(N-methy1-4,2-pyrrol)karbonylimino^)bis(1,3,5-naftalentrisalfonové kyseliny), hexasodná sůl 7,7*-(karbonyl-bis(imino-N-methy1-4,2-pyrrol-karbony1-imino(N-methy1-4,2-pyrrol)karbonylimino))bis(1,4,6-naftalentrisulfonové kyseliny), hexasodná sůl 7,7*-(karbony1-bis(imino-N-methy1-4,2-pyrrol-karbonyl-imino(N-methy1-4,2-pyrrol)karbonylimino))bis(1,3,6-naftalentrisulfonové kyseliny), hexasodná sůl 7,7*-(karbony1-bis(imino-N-methyl-^,2-pyrrol-karbony1-imino(N-methyl-4,2-pyrrol)karbonylimino))bis(2,4,6-naftalentrisulfonové kyseliny), hexasodná sůl 7,7 (karbony 1-bis (imino-N-methyl-4,2-pyrrol-karbonylTimino(N-methyl-4,2-pyrrol)karbonylimino))bis(2,3,5-naftalentrisulfonové kyseliny), dvojsodná sůl 2,2*-(karbony1-bis(imino-N-methy1-4,2-pyrrol-karbonyl-imino(N-methy1-4,2-pyrrol)karbonylimino))bis(2-deo-xy-D-glukozo-6-sulfátu), -25- dvojsodná sůl 2,2*-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrol- karbonyl-imino (N-methy 1-4, 2-pyrrol)karbonylimino) )bis(2- deoxy-D-glukozo-6-fosfátu), dvojsodná sůl 5,5 *-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrroi-karbonyl-imino(N-methyl-4,2-pyrrol)karbonylimino))bis (8-chinolins<lfonové kyseliny), dvojsodná sůl 5,5*-(karbonyl-bis(imino-N-methy1-4,2-pyrrol-karbonyl-imino (N~methy 1-4, 2-pyrrol)karbony limino) )bis(6-chinolinsulfonové kyseliny), čtyřsodná sůl 8,8*-(karbonyl-bis (imino-N-methyl-4,2-pyrrol-karbonyl-imino(N-methyl-4,2-pyrrolúkarbonylimino))bis(5,7-chinolindisulfonové kyseliny), a čtyřsodná sůl 5,5*-(karbonyl-bis(imino-N-me thjL-4,2-pyrrolkarbonyl-imino (N-me thyl-4,2-pyrrol)karbonylimino)) bis(6,8-chinolindisulfonové kyseliny)· Příklad 8 8,8*-Karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonyl-imino(N-methyl-4,2-pyrrol)karbonylimino))bis(1,3,5-naftalentri-sulfonová kyselina)
Roztok hexasodné soli 8,8*-(karbonyl-bis(imino-N-me thyl-4,2-pyrrolkarbonyl-imino (N-methyl-4,2-pyrrol) karbo-nylimino))bi&amp;(1,3,5-naftalentrisulfonové kyseliny)(400 mg)ve vodě (10 ml) se chromatografuje na Amberlitu IR-120 (H)(20 ml), s vodou jako eluentem sloupce.
Roztok se odpaří dosucha za vakua, získá se 0,3 g ti-tulní sloučeniny. —26— Příklad 9 ^ntramuskulární injekce 40 mg/ml injekční farmaeeutický přípravek může být připraven rozpuštěním 40 g 8,8*-(karbonyl-bis(imino-N-methy 1-4,2-pyrrol-karbonyl-imino(N-methy1-4,2-pyrrol)karbonylimino))bis(1,3,5-naftalentrisulfonové kyseliny) ve formě hexasod-né soli ve vodě pro injekce (1000 ml) a zatavením do ampZulí1 až 10 ml.

Claims (9)

  1. -27- PATENTOVE NÁROKY Sloučenina obecného vzorce I
    kde každý m a n, které jsou stejmé, znamená celé číslo od 1 d© 3, W znamená kyslík nebo síru, každá ze skupin B, které jsou stejné znamená a) nasycený nebo nenasycený, karbocyklický nebo kondenzo-vaný karbocyklický kruh substituovaný jednou nebo vícekyselými skupinami, b) nasycený nebo nenasycený, heteromonocyklický nebo hete-robicyklický kruh, onsahující jeden nebo více hetero-atomů Vybraných ze skupiny, kterou tvoří dusík, kyslík a síra, substituovaný jednou nebo více kyselými skupinami, c) pyranylový nebo furanylový zbytek cukru substituovanýjednou nebo více kyselými skupinami, nebo -28- d) skupinu -CI^ÍCHA^CHgA, kde každá A skupina, které jsou stejné nebo rozdílné, je kyselá skupina a r je 0,1 nebo 2, a jejich farmaceuticky přijatelné sole.
  2. 2. Sloučenina obecného vzorce I podle bodu 1, kde každým a n,které jsou stejné, je 2, W znamená kyslík, každý B skupina, které jsou stejné, je a*)nenasycený karbocyklický nebo kondenzovaný karbocyklic-ký kruh substituovaný 1 až 3 kyselými skupinami, b*)tetrahydropyranylový nebo tetrahydrofuranylový kruhsubstituovaný 1 až 3 kyselými skupinami, nebo c*)glukosofuranosylový zbytek substituovaný 1 až 3 kyselýmiskupinami a její farmaceuticky přijatelné sole.
  3. 3. Sloučenina obecného vzorce I podle bodů 1 a 2, kdekaždá z kyselých skupin je nezávisle na druhé vybrána zesouboru, který tvoří skupiny kyseliny sulfonové, sírové,sulfamové, sulfinové, fosforečné,alkylfosfonové, fosfamovéa karboxylové.
  4. 4. Sloučenina vybraná ze skupiny zahrnující 8^8 z-(karbonyl-bis(imino-N-methy1-4,2-pyrrolkarbony1-imino(N-methyl-4,2-pyrrol)karbonylamino))bis(1,3-naftalendi-sulfonová kyselina), -29- 8,8*-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonyl-imino (N-methyl-4,2-pyrrol)karbonylimino))bis(3,5-naftalendi- sulfonovou kyselinu), 8,8*-(karbony 1-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonyl-imino(N-methyl-4,2-pyrrol)karbonylimino))bis(2,5-naftalendi-sulfonovou kyselinu), 8,8*-(karbonyl-bis(imino-N-methy1-4,2-pyrrolkarbonyl-imino(N-methyl-4,2-pyrrol)karbonylimino))bis(2,4-naftalendi-sulfonovou kyselinu), 8,8*-(karbonyl-bis(imino-N-methy1-4,2-pyrrolkarbonyl-imino(N-methyl-4,2-pyrrol)karbonylimino))bis(1,6-naftalendi-sulfonovou kyselinu), 8,8*-(karbonyl-bis(imino-N-methy1-4,2-pyrrolkarbonyl-imino(N-methyl-4,2-pyrrol)karbonylimino))bis(2,6-naftalendi-sulfonovou kyselinu), 8518*- (karbonyl-bis (imino-N-methy 1-4,2-pyrrolkarbonyl-imino(N-methyl-4,2-pyrrol)karbonylimino))bis(3,6-naftalendi-sulfonovou kyselinu, 8,8 *-(karbony 1-bis(imino-N-methy1-4,2-pyrrolkarbonyl-imino(N-methyl-4,2-pyrrol)karbonylimino))bis(1,5-naftalendi-sulfonovou kyselinu), 8,8*-(karbonyl-bis(imino-N-methy1-4,2-pyrrolkarbonyl-imino(N-methyl-4,£-pyrrol)karbonylimino))bis(1-naftalensulf0-novou kyselinu), 8,8*-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonyl-imino(N-methyl-4,2-pyrrol)karbonylimino))bis(3-naftalensulfono-vou kyselinu), -30- 8,8 *-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonyl-imino (N-methy1-4,2-pyrrol)karbonylimino))bis(5-naftalensulfo- novou kyselinu), 8,8 *-(karbonyl-bis(imino-N-methyl -4,2-pyrrolkarbonyl-imino(N-methyl-4,2-pyrrol)karbonylimino))bi s(1,3,5-naftalentri-sulfonovou kyselinu), 8,8 *- (karbonyl-bis(imino-N-me thy1-4,2-pyrrolkarbony1-imino(N-methyl-4,2-pyrrol)karbonylimino))bis(1,4,6-naftalen-trisulfonovou kyselinu), 8,8 *-(karbonyl-bis (imino-N-methyl-4,2-pyrr olkarbony l-»imino(N-methy1-4,2-pyrrol)karbonylimino))bis(2,4,6-naftalen-trisulfonovou kyselinu), 8,8*(karbonyl-bis(imino-N-methy1-4,2-pyrrolkarbonyl-imino(N-methyl-4,2-pyrrol)karbonylimino))bis(1,3,6-naftalentri-sulfonovou kyselinu), ' ,8 *-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonyl-imino(N-methy1-4,2-pyrrol)karbonylimino))bis(2,3,5-naftalensulfo-novou kyselinu), 2,2 *-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonyl-imino(N-»me thyl-4,2-pyrrol) karbonylimino) )bis (2-deoxy-D-glukose-6-sulfát) a 2,2 *-(karbonyl-bis(imino-N-methyl-4,2-pyrrolkarbonyl-imino(N-methyl-4,2-pyrrol)karbonylimino))bis(2-deoxy-D-glukoso-6-fosfát) a jejich farmaceuticky přijatelné sole. «§31 —
  5. 5. Farmaceuticky přijatelná sůl sloučenin podle bodu i ‘ 4, kde solí je sůl sodná nebo draselná· y
  6. 6, Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí $ podle bodu 1,vyznačující se tím, že. se nechá reagovat sloučenina obec-ného vzorce II
    kde n a B mají význam definovaný v bodě 1, nebo její sůl, se sloučeninou obecného vzorce III X- c --X (III) w w kde W má význam definovaný v bodě 1 a každé ze skupin X,které mohou být stejné nebo rozdílné, znamená dobře odště-pitelnou skupinu a je-li to žádoucí, převedou se takto připravené sloučeniny obecného vzorce I na své sole a/nebo,je-li to žádoucí, připraví se volné sloučeniny obecného -32- vzorce I z jejich solí. t A 7. farmaceutický přípravek obsahují farmaceuticky při- ?jatelný nosič a/nebo ředidlo a jako účinnou podstatnou slož-ku sloučeninu obecného vzorce I podle bodu 1 nebo její farma-ceuticky přijatelnou sůl.
  7. 8. Sloučenina obecného vzorce podle bodu 1, nebo jejífarmaceuticky přijatelná sůl, pro použití jako angiogenníinhibitor.
  8. 9. Použití sloučenin obecného vzorce I podle bodu 1 nebojejich farmaceuticky přijatelných solí, /pr-€>-přípravu léčivpr-e^sgoužxty v léčbě angiogenesef
  9. 10. Použití sloučenin obecného vzorce I podle bodu 1, ne-bo jejich farmaceuticky přijatelných solí, jpři přípravě-léěi^ pro profylaxi a/nebe terapeutické použití při chorob-ných stavech, ve kterých škodlivou roli hraje TNPq^ « ^astupuje: PATENTSERVIS \ PRAHÁ
CS9156A 1990-01-11 1991-01-11 Ureido derivát poly-4-amino-2-karboxy-1-methylové sloučeniny CZ285251B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB909000644A GB9000644D0 (en) 1990-01-11 1990-01-11 New ureido derivatives of poly-4-amino-2-carboxy-1-methyl compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS9100056A2 true CS9100056A2 (en) 1991-10-15
CZ285251B6 CZ285251B6 (cs) 1999-06-16

Family

ID=10669147

Country Status (33)

Country Link
US (3) US5260329A (cs)
EP (1) EP0462258B1 (cs)
JP (1) JP3121343B2 (cs)
KR (1) KR0176258B1 (cs)
CN (1) CN1032750C (cs)
AT (1) ATE131810T1 (cs)
AU (1) AU647446B2 (cs)
BG (1) BG60534B2 (cs)
CA (1) CA2050331C (cs)
CZ (1) CZ285251B6 (cs)
DE (1) DE69115570T2 (cs)
DK (1) DK0462258T3 (cs)
ES (1) ES2084153T3 (cs)
FI (1) FI99011C (cs)
GB (1) GB9000644D0 (cs)
GR (1) GR3018767T3 (cs)
HK (1) HK1006455A1 (cs)
HR (1) HRP930311B1 (cs)
HU (2) HUT61280A (cs)
IE (1) IE69462B1 (cs)
IL (1) IL96875A (cs)
MX (1) MX9203119A (cs)
MY (1) MY107890A (cs)
NO (1) NO176274C (cs)
NZ (1) NZ236707A (cs)
PT (1) PT96455B (cs)
RU (1) RU2078079C1 (cs)
SI (1) SI9110025B (cs)
SK (1) SK280190B6 (cs)
UA (1) UA32513A (cs)
WO (1) WO1991010649A1 (cs)
YU (1) YU48548B (cs)
ZA (1) ZA91177B (cs)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9000644D0 (en) * 1990-01-11 1990-03-14 Erba Carlo Spa New ureido derivatives of poly-4-amino-2-carboxy-1-methyl compounds
WO1992013838A1 (en) * 1991-02-06 1992-08-20 Synphar Laboratories, Inc. Oligopeptide antiretroviral agents
GB2261661A (en) * 1991-11-21 1993-05-26 Erba Carlo Spa Derivatives of poly-4-amino-2-carboxy-1-methyl pyrroles
GB9216962D0 (en) * 1992-08-11 1992-09-23 Erba Carlo Spa Therapeutically active naphthalenesulfonic-pyrrolecarboxamido derivatives
GB9225475D0 (en) * 1992-12-05 1993-01-27 Imp Cancer Res Tech Compounds to combat angiogenesis
US6114355A (en) * 1993-03-01 2000-09-05 D'amato; Robert Methods and compositions for inhibition of angiogenesis
US5629327A (en) * 1993-03-01 1997-05-13 Childrens Hospital Medical Center Corp. Methods and compositions for inhibition of angiogenesis
US8143283B1 (en) 1993-03-01 2012-03-27 The Children's Medical Center Corporation Methods for treating blood-born tumors with thalidomide
GB9304589D0 (en) * 1993-03-05 1993-04-21 Erba Carlo Spa Biologically active ureido derivatives useful as antimetastic agents
GB9307948D0 (en) * 1993-04-16 1993-06-02 Erba Carlo Spa Biologically active ureido derivatives useful in the treatment of lentivirus-induced disease
DE4320157A1 (de) * 1993-06-18 1994-12-22 Bayer Ag Verwendung von 1,2,4-Dithiazolium-Salzen als Chemotherapeutica
US5463063A (en) * 1993-07-02 1995-10-31 Celgene Corporation Ring closure of N-phthaloylglutamines
GB9403909D0 (en) * 1994-03-01 1994-04-20 Erba Carlo Spa Ureido derivatives of naphthalenephosphonic acids and process for their preparation
GB9504065D0 (en) * 1995-03-01 1995-04-19 Pharmacia Spa Poly-pyrrolecarboxamidonaphthalenic acid derivatives
US6346510B1 (en) 1995-10-23 2002-02-12 The Children's Medical Center Corporation Therapeutic antiangiogenic endostatin compositions
GB2310207A (en) * 1996-02-15 1997-08-20 Pharmacia Spa Antiviral ureido derivatives of substituted heterocyclic compounds
ATE493983T1 (de) * 1996-11-05 2011-01-15 Childrens Medical Center Thalidomide und dexamethason für die behandlung von tumors
GB9713732D0 (en) * 1997-06-27 1997-09-03 Pharmacia & Upjohn Spa Substituted triazinic compounds
GB9713733D0 (en) * 1997-06-27 1997-09-03 Pharmacia & Upjohn Spa Poly-branched polycarboxamido compounds
US6562859B1 (en) 1997-12-04 2003-05-13 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Ureido derivatives of poly-4-amino-2-carboxy-1-methyl pyrrole compounds for inhibition of inflammation
DE69831013T2 (de) * 1997-12-22 2006-04-20 Bayer Pharmaceuticals Corp., West Haven Inhibierung der raf-kinase durch substituierte heterocyclische harnstoffverbindungen
GB9727524D0 (en) 1997-12-31 1998-02-25 Pharmacia & Upjohn Spa Synergistic antitumor composition containing a biologically active ureido compound
US7378400B2 (en) * 1999-02-01 2008-05-27 University Of Virginia Patent Foundation Method to reduce an inflammatory response from arthritis
US6232297B1 (en) * 1999-02-01 2001-05-15 University Of Virginia Patent Foundation Methods and compositions for treating inflammatory response
US7427606B2 (en) * 1999-02-01 2008-09-23 University Of Virginia Patent Foundation Method to reduce inflammatory response in transplanted tissue
GB0015447D0 (en) * 2000-06-23 2000-08-16 Pharmacia & Upjohn Spa Combined therapy against tumors comprising substituted acryloyl derivates and alkylating agents
ATE374609T1 (de) 2000-11-30 2007-10-15 Childrens Medical Center Synthese von 4-aminothalidomid enantiomeren
DK1382604T3 (da) * 2001-04-27 2006-04-18 Kirin Brewery Quinolinderivater med en azolylgruppe og quinazolinderivater
EP1470119A4 (en) * 2001-06-13 2005-10-19 Genesoft Pharmaceuticals Inc BENZOTHIOPHENE COMPOUNDS WITH ANTI-INFECTIOUS ACTIVITY
NZ531294A (en) * 2001-08-06 2005-11-25 Childrens Medical Center Synthesis and anti-tumor activity of nitrogen substituted thalidomide analogs
NZ556354A (en) * 2001-10-01 2008-10-31 Univ Virginia 2-Propynyl adenosine analogs having A2A agonist activity and compositions thereof
DK1471054T3 (da) * 2002-01-11 2009-11-09 Daiichi Sankyo Co Ltd Aminoalkohol-derivat eller phosphonsyre-derivat og medicinsk sammensætning, der indeholder disse
NZ549162A (en) 2004-02-24 2009-12-24 Sankyo Co Amino-pyrrol alcohol compounds
WO2006023272A1 (en) * 2004-08-02 2006-03-02 University Of Virginia Patent Foundation 2-polycyclic propynyl adenosine analogs having a2a agonist activity
AU2005267706B2 (en) * 2004-08-02 2011-12-08 University Of Virginia Patent Foundation 2-propynyl adenosine analogs with modified 5'-ribose groups having A2A agonist activity
US7576069B2 (en) * 2004-08-02 2009-08-18 University Of Virginia Patent Foundation 2-polycyclic propynyl adenosine analogs having A2A agonist activity
US8178509B2 (en) * 2006-02-10 2012-05-15 University Of Virginia Patent Foundation Method to treat sickle cell disease
US8188063B2 (en) * 2006-06-19 2012-05-29 University Of Virginia Patent Foundation Use of adenosine A2A modulators to treat spinal cord injury
US8058259B2 (en) * 2007-12-20 2011-11-15 University Of Virginia Patent Foundation Substituted 4-{3-[6-amino-9-(3,4-dihydroxy-tetrahydro-furan-2-yl)-9H-purin-2-yl]-prop-2-ynyl}-piperidine-1-carboxylic acid esters as A2AR agonists
EP3381897A1 (en) 2017-03-27 2018-10-03 Leadiant Biosciences SA Derivatives of the disodium 2,2'-{carbonylbis[imino-3,1-phenylenecarbonylimino(1-methyl-1h-pyrrole-4,2-diyl)carbonylimino]}dinaphthalene-1,5-disulfonate salt and related compounds as heparanase inhibitors for the treatment of cancer
US12152106B2 (en) 2020-06-15 2024-11-26 The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Navy Electrically conducting polyamides

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2785183A (en) * 1954-04-19 1957-03-12 American Cyanamid Co N [4-aminopyrrolyl-2-carbonyl] amino acids
US2785182A (en) * 1954-04-19 1957-03-12 American Cyanamid Co Substituted pyrrolecarboxamidopyroles
CA1308516C (en) * 1987-07-06 1992-10-06 The Governors Of The University Of Alberta Oligopeptide anticancer and antiviral agents
GB9000644D0 (en) * 1990-01-11 1990-03-14 Erba Carlo Spa New ureido derivatives of poly-4-amino-2-carboxy-1-methyl compounds
GB9028123D0 (en) * 1990-12-28 1991-02-13 Erba Carlo Spa Monoclonal antibodies against human tumor necrosis factor alpha

Also Published As

Publication number Publication date
CA2050331C (en) 2002-03-19
CN1032750C (zh) 1996-09-11
CA2050331A1 (en) 1991-07-12
DK0462258T3 (da) 1996-01-29
HRP930311A2 (en) 1994-12-31
YU48548B (sh) 1998-11-05
SI9110025A (en) 1996-10-31
AU7059991A (en) 1991-08-05
MX9203119A (es) 1992-07-01
EP0462258B1 (en) 1995-12-20
HUT61280A (en) 1992-12-28
KR0176258B1 (ko) 1999-03-20
GB9000644D0 (en) 1990-03-14
ATE131810T1 (de) 1996-01-15
CN1053230A (zh) 1991-07-24
EP0462258A1 (en) 1991-12-27
HU912923D0 (en) 1992-01-28
PT96455B (pt) 1998-06-30
IE69462B1 (en) 1996-09-18
HK1006455A1 (en) 1999-02-26
DE69115570T2 (de) 1996-05-02
NO913572D0 (no) 1991-09-10
MY107890A (en) 1996-06-29
RU2078079C1 (ru) 1997-04-27
HRP930311B1 (en) 2000-04-30
WO1991010649A1 (en) 1991-07-25
FI914251A0 (fi) 1991-09-09
BG60534B2 (bg) 1995-07-28
FI99011B (fi) 1997-06-13
ES2084153T3 (es) 1996-05-01
DE69115570D1 (de) 1996-02-01
KR920701150A (ko) 1992-08-11
JP3121343B2 (ja) 2000-12-25
NO913572L (no) 1991-09-10
HU211237A9 (en) 1995-11-28
SK280190B6 (sk) 1999-09-10
YU2591A (sh) 1994-05-10
IL96875A (en) 1995-03-30
PT96455A (pt) 1991-10-15
CZ285251B6 (cs) 1999-06-16
US5260329A (en) 1993-11-09
IE910074A1 (en) 1991-07-17
JPH04504426A (ja) 1992-08-06
NZ236707A (en) 1992-10-28
US5420296A (en) 1995-05-30
ZA91177B (en) 1991-10-30
SI9110025B (sl) 1998-06-30
UA32513A (uk) 2001-02-15
US5593976A (en) 1997-01-14
FI99011C (fi) 1997-09-25
IL96875A0 (en) 1992-03-29
NO176274B (no) 1994-11-28
NO176274C (no) 1995-03-08
GR3018767T3 (en) 1996-04-30
AU647446B2 (en) 1994-03-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS9100056A2 (en) Ureido derivative of poly-4-amino-2-carboxy-1-methyl compound
HK1006455B (en) Ureido derivatives of poly-4-amino-2-carboxy-1-methyl compounds
EP0388948B1 (en) Acryloyl substituted pyrrole derivatives
HK1006456B (en) Acryloyl substituted pyrrole derivatives
US6458768B1 (en) Benzoheterocyclic distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor agents
US6482920B1 (en) Acryloyl substituted distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor and antiviral agents
EP1100777B1 (en) Sulfurated distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor agents
GB2261661A (en) Derivatives of poly-4-amino-2-carboxy-1-methyl pyrroles
EP1100778B1 (en) Oxidised sulfurated distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor agents
JPH06184098A (ja) 治療上有効なナフタレンスルホン系ピロールカルボキサミド誘導体
GB2289274A (en) Angiogenesis inhibiting sialic acid derivatives and process for their preparation
GB2260134A (en) Derivatives of poly-5-amino-3-carboxy-1-methyl compounds

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20020111