JPH04504426A - ポリ―４―アミノ―２―カルボキシ―１―メチル化合物の新規ウレイド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、置換ビロールのウレイド誘導体、その製造法及びこれらを含む薬理学 的組成物に関する。

本発明のビロール誘導体は、以下の式＝を有する公知化合物であるジスタマイシ ンＡの誘導体とみなし得る。

ジスタマイシンＡを参照する文献としては、例えばＮＡＴｔｌＲＥ　２０３，１ ０６４　（１９６４）が挙げられる。

本発明は、一般式（■）： ［式中、ｍ及びｎは各々同一で、１〜３の整数であり；Ｗは硫黄または酸素であ り、 Ｂ基は各々同一で、 ａＨ個以上の酸基で置換した飽和若しくは不飽和の炭素環若しくは縮合炭素環、 ｂＨ個以上の酸基で置換ｌ−な、窒素、酸素及び硫黄から選択される１個以上の へテロ原子を含む飽和若しくは不飽和のへテロ単環若しくはヘテロニ環、 ｃＨ個以上の酸基で置換したピラニル若しくはフラニル糖残基、または ｄ　）−Ｃｔｌ、（Ｃ）ｌ＾）、ＣＨ，Ａ基（式中、Ａ基は各々同一でも興なっ ていてもよく、酸基であり、ｒは０．１若しくは２である）である］を有する置 換カルボキシビロール類のウレイド誘導体並びに、その医薬的に許容可能な塩を 提供する。

Ｂ基において、ａ）、ｂ）及びＣ）で定義したような酸基が２個以上存在する場 合、これらは同一でも異なっていてもよい、ａ）、ｂ）、Ｃ）及びｄ）で与えら れた、Ｂ基の定義・に従った酸基の例としては、例えばスルホン酸、硫酸、スル ファミン酸、スルフィン酸、リン酸、ホスホン酸、ホスファミン酸またはカルボ ン酸基（即ち、ＳＯＪ、　５Ｏ４Ｈ，５ＯＪｔｌｘ、５Ｑ２）！、ＰＯ，Ｈ２、 ＰＯ，・Ｈ２、ＰＯＪＬ及びｃｏｉｌ）を含む群から選択され得る。

ａ）、ｂ）及びＣ）で定義したような、Ｂ基はこのような酸基１個〜３個で置換 されるのが好ましい。

Ｂがａ）で定義したような環であるとき、Ｂは例えばフェニルまたはナフチル基 である。Ｂがｂ）で定義したような環であるとき、Ｂは例えばテトラヒドロピラ ニルまたはテトラヒドロフラニル基である。ＢがＣ）で定義したような糖残基で あるとき、Ｂは例えばグルコースまたはリボースから誘導する残基である。

Ｂがｄ）で定義したような基であるとき、ｒは２であるのが好ましい。

既に述べたように、本発明は、その範囲内に式（１）の化合物の医薬的に許容可 能な塩も含む。

医薬的に許容可能な塩の例としては、無機塩基（例えば、ナトリウム、カリウム 、カルシウム及び水酸化アルミニウムなど）との塩または有機塩基［例えば、リ シン、アルギニン、トメチル−グルカミン、トリエチルアミン、トリエタノール アミン、ジベンジルアミン、メチルベンジルアミン、ジー（２−エチル−ヘキシ ル）−アミン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノエ チルアミン、Ｎ−エチルモルフォリン、β−フェネチルアミン、トベンジルーβ −フェネチルアミン、トベンジルーＮ、Ｎ−ジメチルアミン及び他の許容可能な 有機アミン票などコとの塩が挙げられる。

本発明の好ましい化合物は、式（Ｉ）［式中、ｍ及びｎは各々同一で、２であり 、 Ｗは酸素であり、 Ｂ基は各々同一で、 ａ′）１個〜３個の酸基で置換した不飽和炭素環若しくは縮合炭素環、 ｂ′）１個〜３個の酸基で置換したテトラヒドロピラニル若しくはテトラヒドロ フラニル環、またはＣｏ）１個〜３個の酸基で置換しなグルコースフラノシル残 基である］ の化合物並びにその医薬的に許容可能な塩である。

本発明の好ましい化合物の特定例としては、以下の化合物； ８．８“−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ビロールカルボ ニル−イミノ（トメチル−４，２−ビロール）カルボニルアミノ））ビス（１， ３−ナフタレンニスルホン酸）；８．８′直カルボニル−ビス（イミノ−トメチ ル−４，２−ビロールカルボニル−イミノ（トメチル−４，２−ビロール）カル ボニルイミノ））ビス（３，５−ナフタレン三スルホン酸）：８．８’−（カル ボニル−ビス（イミノ−トメチル−４，２−ビロールカルボニル−イミノ（トメ チル−４，２−ビロール）カルボニルイミノ））ビス（２，５−ナフタレン三ス ルホン酸）：８．８’−（カルボニル−ビス（イミノ−トメチル−４，２−ピロ ールカルボニル−イミノ（Ｎ−メチル−４，２−ビロール）カルボニルイミノ） ）ビス（２，４−ナフタレン三スルホン酸）；８．８“−（カルボニル−ビス（ イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボニル−イミノ（Ｎ−メチル−４， ２−ビロール）カルボニルイミノ））ビス（１，６−ナフタレン三スルホン酸） ；８．８’−（カルボニル−ビス（イミノ−トメチル−４，２−ピロールカルボ ニル−イミノ（Ｎ−メチル−４，２−ビロール）カルボニルイミノ））ビス（２ ，６−ナフタレン三スルホン酸）；８．８’−（カルボニル−ビス（イミノ−ト メチル−４，２−ピロールカルボニル−イミノ（Ｎ−メチル−４，２−ビロール ）カルボニルイミノ））ビス（３，６−ナフタレン三スルホン酸）；８．８’− （カルボニル−ビス（イミノ−トメチル−４，２−ビロールカルボニル−イミノ （トメチル−４，２−ビロール）カルボニルイミノ））ビス（１，５−ナフタレ ン三スルホン酸）；８．８’−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４， ２−ピロールカルボニルル−イミノ（Ｎ−メチル−４，２−ビロール）カルボニ ルイミノ））ビス（１−ナフタレンスルホン酸）；８．８’−（カルボニル−ビ ス（イミノ−トメチル−４，２−ピロールカルボニル−イミノ（トメチル−４， ２−ビロール）カルボニルイミノ））ビス（３−ナフタレンスルホン＊＞：８． ８’−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボニル −イミノ（トメチル−４，２−ビロール）カルボニルイミノ））ビス（５−ナフ タレンスルホン酸）；８．８°−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４ ，２−ピロールカルボニル−イミノ（Ｎ−メチル−４，２−ビロール）カルボニ ルイミノ））ビス（１，３，５−ナフタレン三スルホン酸）；８．８’−（カル ボニル−ビス（イミノ−トメチル−４，２−ピロールカルボニル−イミノ（Ｎ− メチル−４，２−ビロール）カルボニルイミノ））ビス（１，４，６−ナフタレ ン三スルホン酸）；８．８°−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４， ２−ピロールカルボニル−イミノ（Ｎ−メチル−４，２−ビロール）カルボニル イミノ））ビス（２，４，６−ナフタレン三スルホン酸）；８．８°−（カルボ ニル−ビス（イミノ−トメチル−４，２−ビロールカルボニル−イミノ（トメチ ル−４，２−ビロール）カルボニルイミノ））ビス（１，３，８−ナフタレン三 スルホン酸）：８．８°−（カルボニル−ビス（イミノ−トメチル−４゜２−ピ ロールカルボニル−イミノ（トメチル−４，２−ビロール）カルボニルイミノ） ）ビス（２，３，５−ナフタレンスルホン酸）；２．２’−（カルボニル−ビス （イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボニル−イミノ（トメチル−４， ２−ビロール）カルボニルイミノ））ビス（２−デオキシ−Ｄ−グルコース−６ −サルフェート）：及び ２．２°−（カルボニル−ビス（イミノ−トメチル−４，２−ピロールカルボニ ル−イミノ（トメチル−４，２−ビロール）カルボニルイミノ））ビス（２−デ オキシ−〇−グルコース−６−ホスフェート）；並びにその医薬的に許容可能な 塩、特にナトリウム塩及びカリウム塩が挙げられる。

本発明の化合物及びその塩は、式（■）：（式中、ｎ及びＢは上記定義通りであ る）の化合物またはその塩と、式（■）： （式中、Ｗは上記定義通りであり、Ｘ基は各々同一でも異なっていてもよく、良 好な脱離基である）の化合物とを反応させ、次いで所望によりこのようにして得 られた式（１）の化合物を塩処理し及び／または所望によりその塩から式（Ｉ〉 の遊離化合物を得る ことからなる方法によって製造し得る。

式（Ｉｆ）の化合物の塩は、無機塩基（例えば、本発明の医薬的に許容可能な塩 について上述したようなもの）との塩であり得、ナトリウム塩及びカリウム塩が 好ましい。

Ｘの意味に従った良好な脱離基の好ましい例としては、ハロゲン原子があり、特 に塩素または他の容易に置換し得る基（例えば、イミダゾリル、トリアゾリル、 ｐ−ニトロフェノキシまたはトリクロロフェノキシ基など）が挙げられる。

式（ＩＩ）の化合物またはその塩と、式（Ｉ［［）の化合物との反応は、類似方 法であり、且つ公知の方法（例えば、この種の反応、即ちウレア誘導体合成の有 機化学に記載の条件）に従って実施し得る１式（ＩＩＩ）の化合物でＸがハロゲ ン原子（例えば、塩素）であるとき、反応は、化合物（Ｕ）またはその塩：化合 物（１）のモル比は、約ｌ：１〜約１：４で実施し得るのが好ましい１反応は、 有機溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホトリアミド、ジ メチルアセトアミド若しくは、好ましくはジメチルホルムアミドなど）またはそ の水性混合物（即ち、水／ジオキサン若しくは水／トルエン混合物）中、有機塩 基（例えば、トリエチルアミン若しくはジイソプロピルエチルアミン〉または無 機塩基（例えば、重炭酸ナトリウム若しくは酢酸ナトリウム）の存在下に実施す るのが好ま［７い１反応源度は、約−１０℃〜約５０℃であり得、反応時間は約 １〜約１２時閏である。

上述の方法に従って製造した式（Ｉ）の化合物は、常法［例えば、シリカゲル若 しくはアルミナカラムクロマトグラフィー及び／または有機溶媒（例えば、低級 脂肪族アルコール若しくはジメチルホルムアミド）からの再結晶］によって精製 し得る。

同様に、式（１）の化合物の塩処理も、当業界で公知の方法によって実施し得る 。

式（ＩＩ）の化合物は公知方法によって得ることができる。

例えば、式＜ＩＩ）の化合物は、式（■）：〈式中、ｎ及びＢは上記定義通りで ある）の化合物を当業界で公知の方法によって還元することによって得ることが できる。

式（ＩＶ）の化合物は、弐Ｂ−８１１２（式中、Ｂは上記定義通りである）のア ミンと、式（Ｖ）： （式中、ｎ及びＸは上記定義通りである）の化合物とを反応させることによって 得ることができる。

式Ｂ−Ｎｉ１．のアミンと、式（Ｖ）の化合物との反応も公知の方法である。

あるいは、式（■）（式中、ｎは２琥たは３である）の化合物は、式（■）： （式中、Ｘは上記定義通りである）の化合物と、弐Ｂ−ＮＨ２（式中、Ｂは上記 定義通りである）のアミンとを反応させることからなる多段階法によって得るこ とができる。公知方法に従って実施し得るこの反応は、式（■）：（式中、Ｂは 上記定義の通りである）の化合物を提供する。

式（■）の化合物を２公知方法に従って還元し、式（■）；（式中、Ｂは上記定 義通りである）の化合物を提供し、次いでこれを式（■）（上記定義通り）の化 合物と反応させ、こうして式（■）（上記定義通りで、ｎは２である）の化合物 を得る０式（■）（式中、ｎは３である）の化合物が望ましい場合、さらに還元 及びアシル化工程が必要である。

式（Ｖ）の化合物は公知化合物であり、例えば、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ、ｖ ｏｌ　２フ、Ｎｏ、８．１９８８．　ｐ、１９４５−５２に従って得ることがで きる。

式（ＶＩ）の化合物及び式１３−Ｍ１（２のアミンは、公知生成物であるか、公 知方法に従って容易に得ることができる。

本発明の組成物は、血管形成阻害剤として活性であることが知見された。

血管形成阻害剤とは、新しい血管の成長を抑制し得る薬剤を意味する。従って、 本発明の化合物は、新しい血管の成長が有害であるような、ヒトを含む哺乳類の 幾つかの病状（Ｎえば、慢性炎症、糖尿病性網層症、乾せん、リューマチ様の関 節炎及び腫瘍成長など）の治療に有用である。

特に、ガンの治療に於いては、本発明の化合物は単独でまたは抗腫瘍剤（例えば 、ドキソルビシン、エトポシド、フルオロウラシル、ｍｅｐｈａ　ｌ　ａｎ、シ クロホスファミド、プレオマイシン、ビンブラスチンまたはマイトマイシンなど ）と併用して投与し得る０本発明の化合物の血管形成阻害活性は、例えばこれら がＦｏｌｋｍａｏ’　ｓ法［Ｎａｔｕｒｅ、２９７．３０７（１９８２）　］に よる漿尿膜の膜試験で活性であることが知見されたことから明らかである。

さらに本発明の化合物は、ＴＮＦα−中和活性を与えることが知見された。従っ てこれらは、ＴＮＦαが有害な役割を果たしていると知られているいかなる病状 に於いても、予防及び／または治療のためヒトに使用し得る０通常、このような 病状としては悪液質、敗血症のショック、移植片に対する宿主病、ＡＩＤＳ、脳 マラリア、リューマチ様の関節炎がある０本発明の化合物のＴＮＦα阻害活性は 、例えば、これらの化合物が未処理のマウスＬＨ細胞上でヒトＴＮＦαの細胞毒 活性を阻害するのに活性である事実により証明される。

本発明の化合物は、通常経路［例えば、非経口的（例えば、静脈注射若しくは注 入、筋肉内、皮下、局所）または経口的］によって投与し得る。投与量は、患者 の年令、体重及び症状並びに、投与経路に依存する。

例えば、成人ヒトに対する好適な投与量は、１日１〜４回、約０．５〜約３００ ｚｇ旺虹血と、である。

本発明の医薬組成物は、活性物質として式（Ｉ）の化合物を、１種以りの医薬的 に許容可能な賦形剤及び／またはキャリヤと組み合わせて含み得る。本発明の医 薬組成物は、通常以下の常法に従って製造し、医薬的に好適な形態で投与する。

例えば、静脈注射または注入用溶液は、キャリヤとして例えば、滅菌水を含み得 、好ましくはこれらは滅菌した等張塩水溶液の状態であってもよい。

筋肉内注射用の懸濁液または溶液は、活性化合物と共に、医薬的に許容可能なキ ャリヤ［例えば、滅菌水、オリーブオイル、エチルオレエート、グリコール（例 えば、プロピレングリコール）など］を含み得、所望により、リドカイン塩酸塩 の好適量も含み得る。

皮膚科の治療で使用するための局所適用の形Ｉｌ！ｌ（例えば、クリーム、ロー ションまたはペーストなど）では、活性成分は慣用の油性のまたは乳濁化賦形剤 と共に混合し得る。

固体経口形＊（例えば、錠剤及びカプセルなど）は、活性化合物と共に、希釈剤 （例えば、ラクトース、デキストロース、サッカロース、セルロース、コーンス ターチ及びジャガイモデンプンなど）、滑剤（例えば、シリカ、タルク、ステア リン酸、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウム、及び／また はポリエチレングリコールなと〉、結合剤（例えば、デンプン、アラビアゴム、 ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリ ドンなど）、分離剤（例えば、デンプン、アルギン酸、アルギン酸塩、グリコー ル酸デンプンナトリウムなど）、発泡性混合物、色素、甘味料、湿潤剤（例えば 、レシチン、ポリソルベート、ラウリルサルフェートなど）、並びに医薬配合物 中に使用される通常非毒性で且つ薬理的に不活性な物質を含み得る。前記医薬調 製物は、公知の方法（例えば、混合、造粒、タブレット化、糖コーティングまた はフィルムコーティング方法など）で製造し得る。

さらに本発明により、ヒトを含む哺乳動物の危急状態の、新しい血管の成長が有 害である病状（例えば、慢性の炎症、糖尿病性網膜症、乾せん、リューマチ様の 関節炎及び腫瘍など）の本発明の組成物を前記哺乳動物に投与することからなる 治療法が提供される。

本発明の目的は、　ＴＮＦαが有害な役割を果たす病気の治療に於ける、同時、 別個または逐次使用するための混合調製物として、式（１）の化合物またはその 医薬的に許容可能な塩と、別の活性剤の生物学的に活性な量とを含む製品でもあ る。

治療の「混合１法という用語は、式（１）の化合物またはその医薬的に許容可能 な塩の治療上の有効量を含む組成物と、別の医薬的活性剤の治療上の有効量を含 む医薬組成物の、別々の投与及び実質的に同時投与の両方を意味する。

本発明の化合物と共に配合し得、あるいは治療の混合法で投与し得る活性剤は、 治療されるべき病状に依存し、且つこれらは例えば、ガンマグロブリン、免疫グ ロブリン及びモノクローナル抗体生成物、抗生物質並びに抗菌性生成物などであ る０通常、抗菌薬は、アミノグリコシド（例えば、ゲンタマイシン、トブラマイ シンなど）と共にペニシリンを含み得る。しかしながら、幾つかの公知の追加の 薬剤（例えば、セファロスポリンなど）も使用し得る。

以下の実施例は、本発明を説明するものであり５本発明を限定するものではない 。

！ ８−−乳二二に！しノｐ−＄−只ｌにくメ■−イーυ−二に一２９チノｋ、−４ □。ζ：」で、、ワ、二Ｊｋ−ｔ。

ｌレボニｌレーイミノ（トメチル−４，２−ビロール）カルボニルイミＺＪｙ上 ５木Ｑ、、、、Ｊ７−＋　７９　ｋ　ン１．；＝ｚＪ、ｐ　主’ｙ敢、、ＪＪｌ 九）＝　！Ｊ　ｌｉ−みｊＪ。

８−（アミノ−Ｎ−メチル・４．２−ビロールカルボニル−イミノ（Ｎ−メチル −４，２−ビロール）カルボニルイミノ）Ｈｌ、、５−ナフタレンニスルホン酸 ）二ナトリウム塩・塩酸塩（０，６ｇ、、！、０２×１０−’ｍｏｌｓ）の水（ ２０ｄ）溶液に、酢酸ナトリウム（０，３２８ｇ、　、４ｍ５ｏｌｓ）を撹拌下 に添加した。全体を氷−塩浴で０℃に冷却し、次いでホスゲンのトルエン（ｔｉ ｌ〜４当量）溶液を滴下添加した。

混合物を０℃で１時間撹拌した。

溶媒を減圧下に蒸発させ、残渣をメタノールで回収してＰ通した。Ｐ液を蒸発さ せ、残渣をシリカゲルカラムのクロマトグラフィー（溶離剤；塩化メチレン：メ タノール＝６０：４０）にかけると、表記化合物ｏ、ｔｏ、が得られた。

！、Ｒ，（にＢｒ）ｃｍ−’　＋　３４４０ｂ、１６６０，１６４０，１５８５ ，１１８０，１０３０゜Ｎ、Ｎ、Ｒ，（ＤＮＳＯ−ｄ６）　：δ３．８４（３Ｈ ，ｓ）　：３．８５（３Ｈ，ｓ＞　；６．８０（１Ｂ、ｄ）　ニア、０７（２Ｈ ，＃）；７．４１＜２Ｈ，ｍ）；７．９２（２８，ｄｄ）：８．１２（１［１， ｓ）；８．２７（ＩＨ，ｄｄ）　；９．０７（ＩＨ，ｄｄ）　；９．９０（１■ 、ｂｓ）；Ｌ２．２７（ＬＨ，ｂｓ）。

Ｆ、＾、Ｂ、−Ｍ、Ｓ、　：　ｍＨｚ　１２０９　；台”＋１　、１２３１．Ｍ ”＋２３　、１１２８．Ｍ−８０υＪ、（ＬＯ）ｎｍ：λｗａｘ（Ｅ蟲）　：　 ３１６（３３１）　、２２９（４７８）同様の方法によって、以下の化合物を得 ることができる。

８．８’−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ビロール−カル ボニル−イミノ（Ｎ−メチル−４，２−ビロール）カルボニルイミノ））ビス（ ３−ナフタレンスルホン酸））二ナトリウム塩。

１、Ｒ，（ＫＢｒ）ａｍ−’　：　３４３０ｂ、１６４０Ｊ５８５，１２００． ＬＯ３０゜Ｎ、神、Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．８４（ＯＨ，ｓ）：６．８６ （１１，ｄ）；７．０５（ＩＩＩ、ｄ）；７．２４（１１（、ｄ’）；７．３５ （ＩＨ，ｄ）；７．５４（ＺＨ，＋ｓ）；７．７０（ＬＨ，ｄｄ）；７．９０（ ２Ｈ、ｍ）　；８．１５（ＬＨ、ｄ）　；８．Ｌ５（ＬＨ、ｄ）　；８．９５＜ １８　、ｂｓ）　；９．９４＜ＬＨ、ｂｓ）；Ｌｏ、０３（１８，ｂｓ）。

Ｆ、＾、Ｂ、−１４，ｓ、：　ｍＨｚ　１００５．Ｍ”＋Ｈ；　１０２７．Ｎ” ＋ＮａＵ、Ｖ、（ＨｚＯ）ｎｍ：λｗａｘ　（Ｅ　蟲）　：　３０４　（３６６ ）　、２２Ｂ　（１００２）８．８’−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチ ル−４，２−ビロールカルボニル−イミノ（トメチル−４，２−ビロール）カル ボニルイミノ））ビス（１−ナフタレンスルホン酸）二ナトリウム塩：８．８’ −（カルボニル−ビス（イミノ−トメチル−４，２−ビロールカルボニル−イミ ノ（Ｎ−メチル−４，２−ビロール）カルボニルイミノ））ビス（５−ナフタレ ンスルホン酸）二ナトリウム塩：８．８°〜（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ− メチル−４，２−ビロールカルボニル−イミノ（トメチル−４，２−ビロール） カルボニルイミノ））ビス（１，３−ナフタレンニスルホン酸）四ナトリウム塩 ；８．８°−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ビロールカル ボニル−イミノ（Ｎ−メチル−４，２−ビロール）カルボニルイミノ））ビス（ ３，５−ナフタレンニスルホン酸）西ナトリウム塩；８．８’−（カルボニル− ビスくイミノ−Ｎ　−、メチル−４，２−ビロールカルボニル−イミノ（Ｎ−メ チル−４，２−ビロール）カルボニルイミノ））ビス（２，５−ナフタレンスル ホン酸８．８’−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ビロール カルボニル−イミノ（Ｎ−メチル−４，２−ビロール）カルボニルイミノ））ビ ス（２，４−ナフタレンニスルホン酸）四ナトリウム塩；８．８’−一（カルボ ニル−ビス（イミノ−トメチル−４，２−ビロールカルボニル−イミノ（Ｎ−メ チル−４，２−ビロール）カルボニルイミノ））ビス（１，６−ナフタレンニス ルホン酸）四ナトリウム塩；８．８°−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ〜メチ ル−４，２−ビロールカルボニル−イミノ（Ｎ−メチル−４，２−ビロール）カ ルボニルイミノ））ビス（２，６−ナフタレンニスルホン酸）四ナトリウム塩： 及び ８．８°−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ビロールカルボ ニル−イミノくトメチル−４，２−ビロール）カルボニルイミノ））ビス（３， ６−ナフタレンニスルホン酸）四ナトリウム塩。

大１倶− ａ一旦二二！、ジケー１四ず三巴少−二漿ス」ご（えスニ對二メ、チＪ、Ｌ（− ４Ｊニーζ１ロ＝二Ｊｋ−！シ、ルミ【三１１−イーま−４」〜ニスづ−ｌｌヒ トにすＤ　−／ｐ１力」ヤ」（壬」（イーミ。

Ｊ−Ｍ　、１１．３５−デー１叉にン：４．ｘ／ｂ主＞［１六−す９上二ＬヴＡ ［−。

８−（アミノ−Ｎ−メチル−４，２−ビロールカルボニル−イミノ（Ｎ−メチル −４，２−ビロール）カルボニルイミノ）＞（１，３，５−ナフタレン三スルホ ン酸三ナトリウム塩）塩酸塩（２，１９ｇ、３ｍａｏｌｓ）の水（６０ｉ１）及 びジオキサン（１５ａ４）の溶液に、酢酸ナトリウム＜０　、９８４ｇ　、　１ ２＋＋ｎｏ　ｌ　ｓ　）を撹拌下に添加した。全体を水浴で８℃に冷却し、次い でジオキサン９ｒｆで希釈した、ホスゲンのトルエン中２ｏｚ溶液（３ｉｊ！　 、〜８ｍｍｏｌｓ）を、１時間で滴下添加した。

混合物を〜８℃で２時間撹拌した。

溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をメタノールで回収させた。

塩を一過後、ｒ液を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムでクロマトグラフィー（ 溶離剤：塩化メチレン：メタノール：水＝６０：４０：４）にかけると、表記化 合物０．８２．が得られた。

１、Ｒ，（ＫＢｒ）ａｍ−’　：　３４４０ｂ、１６４０，１５９０．ＩＬ９０ ．ｔ０３０゜Ｎ、Ｎ、Ｒ，（ＤＭＳＯ−ｄ６）　：δ３．８０（３１，ｓ）　； ３．８３（］ｌ、ｓ）　：６．８０（ＩＦ！、ｄ）　；７．０６（２Ｈ，ｓ）　 ニア、４０（ｌｆｌ、ｄ）　；７゜５８（ＬＨ，ｄ）　；７．９９Ｄ［ｌ、ｃｌ ）　；８．０２＜ＩＨ，ｂｓ）：８．５７（ＩＨ，ｄ）；９゜３３（１）１．ｄ ）　：９□９ｔ（ＬＨ，ｂ９）；１２．２９（ＩＨ，ｂｓ）。

Ｆ、＾Ｂ、−Ｍ、Ｓ、　：　ｍＨｚ　１４！１．Ｈ−！Ｉ　；　Ｌ３８９．Ｎ− Ｈａ”、（）ＩｚＯ）ｎｍ：λ＠ａｘ（Ｅ轟）　：　３０（２６６）　、２３３ （５５１）。

同様の方法で、以下の化合物が得られた。

８．８’−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ビロールカルボ ニル−イミノ〈Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（１ ，４，６−ナフタレン三スルホン酸）六ナトリウム塩８．８°　（カルボニル− ビス（イミノ−トメチル−４，２−ビロールカルボニル−イミノ（トメチル−４ ，２−ビロール）カルボニルクロリド）ビス＜２．４．８−ナフタレン三スルホ ン酸〉六ナトリウム塩８．８’−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４ ，２−ビロールカルボニル−イミノ（トメチル−４，２−ピロール）カルボニル イミノ））ビス＜１．３．８−ナフタレン三スルホン酸）六ナトリウム塩；及び ８．８″−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ビロールカルボ ニル−イミノ（トメチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（２， ３，５−ナフタレン三スルホン酸）六ナトリウム塩。

Ｋ東匠１ ８−（アミノ−Ｎ−メ　ルー４２−ビロール　ルボニルー４Ｑメ　ルー４２−ビ ロール　ル１；土４且且り主五ΔゴＵレン三スルホン　三ナトリウム１刀１１１ 工８−にドロートメチル−４，２−ビロールカルボニル−イミノ（Ｎ−メチル− ４，２−ピロール）カルボニルイミノ））（１，３，５−ナフタレン三スルホン 酸三ナトリウム塩）（２，１７１１＝　３ｍ５ｉｏｌｓ）を、水（１２０ｍＮり 及びＩＮ　Ｆ［Ｃｉ！（３ａ１）ノ混合物に溶解し、水素圧力（５０ｐ、ｓ、ｉ 、）下、Ｐｄ触媒（炭素上Ｌｏｇ；９００ａｙ）上で３時間還元した。

触媒を濾過し、得られる溶液を減圧下で濃縮乾固させ、表記化合物２．１ｇを得 た。

１、Ｒ，（ＫＢｒ）ｃ「’　：　３４４０ｂ、１８４０．！５２０，１１９０． ｔ０３ＯＮ、Ｍ、Ｒ，（ＤＮＳＯ−ｄ６）　：　δ　３．８５（３Ｆｌ、ｓ）： ３．９０（３Ｈ，ｓ）；７．Ｈ３［ｆ、−ン；７．４　（ＩＩＩ　、ｄ）　；７ ．９５（２１、ｍ）　：８．６０（ＩＨ、ｄ）　；９．３５　（［、ｄ）　：１ ０．Ｌ（４Ｈ，ｂｓ）：１２．３（１８，ｂｓ）。

良１１先 」Ωツ上」１ユ違」（±ｔＩｙユｌユ景」Ｌ工Ｊし　ルボニルー　≧）Ｎ−メー チ」−」工２〜ビロール　ルボニル信ノ　１３５−　フタレン：スルホン　三ナ ート」とクシ１膚υ−８−（アミノ（Ｎ−メチル−４，２−ビロール）カルボニ ル−イミノ）（１，３，５−ナフタレン三スルホン酸三ナトリウム塩）塩酸塩（ １，８２４Ｆ、３ｓｎｏｌｓ）の水（４５ｍｌ）及びＩＮ　Ｎａ０Ｈ（１ｗｌ＞ 溶液に５酢酸ナトリウム（０，４９２ｇ、６ｓｎｏｌｓ）を撹拌下、添加した。

溶液を水浴で５℃に冷却し、（４−ニトロ−Ｎメチル−２−ピロール）カルボニ ルクロリド（０，５６７ｇ、３ｓｎｏｌｓ）のジオキサン（３０ｚ１）溶液を１ 時間で滴下添加した。混合物を５℃で１時間撹拌し、ＩＮＨＣｆでｐＨ４の酸性 にし、減圧下蒸発乾個させた。残渣を酢酸エチル（３００１１）で処理し、１時 間撹拌し、−過すると、表記化合物（２，１ｇ＞が得られた。

１、Ｒ，（ＫＢｒ）ａｍ−’　：　３４４０ｂ、ｔ６５０．ｔ５２０，１３０５ ，１１９５．！０３ＯＮ、Ｍ、Ｒ，（ＤＭＳＯ−ｄ６；８０　ｔ４Ｈｚ、）δ： ３．８９（３Ｂ、ｓ）　；３．９９（３ＦＩ、ｓ）　；７．１８（ＩＨ、ｄ）　 ；７．４６（ＩＨ、ｄ）　；７．７０（Ｌ）Ｉ　、ｄ）　；８．０２（２Ｈ、ｍ ）　；８．２（１Ｂ　、ｄ）；８．６３（ＩＩ、ｄ）；９．４１（ＩＨ，ｃｌ） ：１０．４５（ＩＨ，ｂ　ｓ）；１２．４２（１Ｂ、ｂ　ｓ）。

８−−ノトメ　ルー４２−ビニ：長」左ルボ；止、（Ｓ／上１３５−ナフ　レノ ２１人土渉Ｕ旦土、Σ隻ユ１１ム１１１゜８−にトロ（Ｎメチル−４，２−ビロ ール）カルボニルイミノ）（１，３，５−ナフタレン三スルホン酸三ナトリウム 塩＞（１，８０３ｇ＝３ｍａ＋ｏｌｓ）の水（１２０ｉｌ）及びｌ　Ｎ　ＨＣｌ （３＊１）溶液を、Ｈ３圧力（５０ｐ、ｓ、ｉ、）下、Ｐｄ触媒（炭素上ＬＯＺ −ｆＩ８００）上で４時間還元した。

触媒を濾過し、得られる溶液を減圧下で濃縮乾個させると、表記化合物１．８． が得られた。

ｆ、Ｒ，（ＫＢｒ）ａｍ−’　：　３４４０ｂ、１８４０，１５２０．１１９０ ．１０３０１４、Ｍ、Ｒ，（ＤＭＳＯ−ｄ６）　：δ３．９（３Ｈ，ｓ）　；７ ．ＩＨｌ［［、ｄ）　；７．２９（１ｆ［、ｄ）　；８．０４（２Ｈ，ｍ）　； ８．６（ＩＨ、ｄ）　；９．８８（ｔＨ，ｄ）　；１０．０４（３Ｈ，ｂ　ｓ） 　：１２．３９（ＬＨ，ｂ　ｓ）。

夾ｉＬ虻 む工；五、１鼾ノー±」二先１ヨ之ジニＪ１　ルボニルイミノ化１と九込叉上ｙ 二二人上支Ｚ１旦土上ａｎ８−アミノ−１，３，５−ナフタレン三スルホン酸三 ナトリウム塩（１，３４７ｇ　＝　３ｅｉｍｏ　Ｉｓ）の水（４５ａ１）溶液に 、酢酸ナトリウム（０，４９２ｇ＝　６ｍＭ）を撹拌上添加した。溶液を水浴で ５℃に冷却し、次いで（４−ニトロ−Ｎメチル−２−ピロール）カルボニルクロ リド（０，９４３＝　５ｉｅｇｉｏｌｓ）のジオキサン（４５ｉｐ）溶液を１時 間で滴下添加した。混合物を５℃で３時間撹拌し、ＩＮ　ＨＣＩでｐＨ４の酸性 にし、減圧上蒸発乾固させた。

残渣を酢酸エチル（３００ｍｊりで処理し、１時間撹拌し、濾過すると、表記化 合ｅ！１．７．が得られた。

１、Ｒ，（ＫＢｒ）ｅｓ−’　＋　３４４０ｂ、１８５０，１５３０，１３０５ ，１２００，１０３０゜Ｎ、Ｎ、Ｒ，（ＤＮＳＯ−ｄ６）：δ３．９６（３Ｈ， ｓ）　；７．８４（ＩＦ［、ｄ）　；８．０６（２Ｆ［、ｍ）　；８．１５＜Ｌ Ｈ，ｄ）；８．６３＜ＬＨ，ｄ）；９．４（ＬＨ，ｄ）；１２．５５（ｌｆｌ、 ｂ　ｓ）。

１１九ニ ア７°−ルボニルービスー歪ヨ辷ノニＪ−メ　ルー４２−ビロールルボニルーイ ミノ＜Ｓ−メチル−４，２−ビロール）力ルポニルイミノ））ヒ人Ｕ」工たスー ９に：介二ノ己Ｉシ１ユ酉カリウム塩。

７−（アミノ−トメチル−４，２−ビロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４ ，２−ビロール）カルボニルイミノ）＞（１，３−ナフタレンニスルホン酸二カ リウム塩）塩酸塩（Ｌ６０ｍｇ、０．２４＠ｍｏＬｓ）の水（１５ａ＋１）及び ジオキサン（１０ｉ１）溶液に、酢酸カリウム（５０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌｓ ）を撹拌上添加した。ジオキサン（２ｚ１）で希釈したホスゲンのトルエン中２ ｏｚ溶液（０，５ｍｌ、Σ１−−ｏ１ｓ）を室温で、３０分で滴下添加した。混 合物を室温で１時間撹拌した。

溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムでクロマトグラフィー（溶離 剤；塩化メチレン：メタノール：水＝４０：６０：６）にかけると、表記化合物 ９０Ｂが得られた。

１、Ｒ，（ＫＢｒ）ａｍ−’　：　３４５０（ｂ）、１６５０，１５８０．１５ ３０，１１９０ＪＯ３ＯＮ、Ｍ、Ｒ，（ＤＮＳＯ−ｄ６）　：δ３．８４（３Ｈ ，ｓ）　：３．８７（３Ｈ，ｓ）　；６．８０（ＩＨ，ｄ）　；７．０５（１！ ｌ　、ｄ）　；７．１８（ｌｆｌ　、ｄ）　；７．３３（１８、ｄ）　；７．８ ６（２ＦＩ　、＠）　：８．０Ｏ（１！ｔ　、ｄ）　：８．１６（１８、ｂｓ） 　；８．２１　（１［１、ｄ）　：８．９５（ＩＨ、ｂｓ）　：９．８６（ＩＨ 、ｂｓ）；１０．２ｔ（ＬＨ，ｂｓ）　。

υ−Ｖ、（ＬＯ）ｚ置：λｗａｘ（ＥＷ）　：　３１６．８（３７１）、２４８ ．９５（４４４）Ｆ、Δ、Ｂ、Ｎ、Ｊ、：諺／ｚ　：　Ｘ２７３（Ｎ”＋Ｈ）； 　１３１１（Ｍ”４）同様の方法で以下の化合物を得ることができる。

７．７′−（カルボニル−ビス（イミノ−トメチル−４，２−ビロールカルボニ ル−イミノ（トメチル−４，２−ビロール）カルボニルイミノ））ビス（１−ナ フタレンスルホン酸）二ナトリウム塩ニア、７′−（カルボニル−ビス（イミノ −トメチル−４，２−ビロールカルボニル−イミノ（トメチル−４，２−ビロー ル）カルボニルイミノ））ビス（２−ナフタレンスルホン酸）二ナトリウム塩； ７．７’−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ビロールカルボ ニル−イミノ（Ｎ−メチル−４，２−ビロール）カルボニルイミノ））ビス（３ −ナフタレンスルホン酸）二ナトリウム塩；７．７’−（カルボニル−ビス（イ ミノ−Ｎ−メチル−４，２−ビロールカルボニル−イミノ（Ｎ−メチル−４，２ −ビロール）カルボニルイミノ））ビス（４−ナフタレンスルホン酸）二ナトリ ウム塩；７．７’−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ビロー ルカルボニル−イミノ（Ｎ−メチル−４，２−ビロール〉カルボニルイミノ）） ビス（２，３−ナフタレン三スルホン酸）四ナトリウム塩；７．７″−（カルボ ニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ビロールカルボニル−イミノ（Ｎ− メチル−４，２−ビロール）カルボニルイミノ））ビス（２，４−ナフタレン三 スルホン酸）四ナトリウム塩；７．７’−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メ チル−４，２−ビロールカルボニル−イミノ（Ｎ−メチル−４，２−ビロール） カルボニルイミノ））ビス（１，５−ナフタレン三スルホン酸）四ナトリウム塩 ；７．７’−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ビロールカル ボニル−イミノ（Ｎ−メチル−４，２−ビロール）カルボニルイミノ））ビス（ ２，５−ナフタレン三スルホン酸）四ナトリウム塩；７．７’−（カルボニル− ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ビロールカルボニル−イミノ（Ｎ−メチル −４，２−ビロール）カルボニルイミノ））ビス（３，５−ナフタレンニスルホ ン酸塩ニア、７”−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ビロー ルカルボニル−イミノ（Ｎ−メチル−４，２−ビロール）カルボニルイミノ）） ビス（１，６−ナフタレン三スルホン酸）四ナトリウム塩；７．７’−（カルボ ニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ビロールカルボニル−イミノ（Ｎ− メチル−４，２−ビロール）カルボニルイミノ））ビス（２，６−ナフタレン三 スルホン酸）四ナトリウム塩ニア、７’−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メ チル−４，２−ビロールカルボニル−イミノ（Ｎ−メチル−４，２−ビロール） カルボニルイミノ））ビス（３，６−ナフタレン三スルホンａ）四ナトリウム塩 ニア、７“−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ビロールカル ボニル−イミノ（Ｎ−メチル−４，２−ビロール）カルボニルイミノ））ビス（ １，３，５−ナフタレン三スルホン酸）六ナトリウム塩７．７’−（カルボニル −ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ビロールカルボニル−イミノ（トメチル −４，２−ビロール）カルボニルイミノ））ビス（１，４，６−ナフタレン三ス ルホン酸）六ナトリウム塩７．７’−（カルボニル−ビスくイミノ−Ｎ−メチル −４，２−ビロールカルボニル−イミノ（Ｎ−メチル−４，２−ビロール）カル ボニルイミノ））ビス（１，３，６−ナフタレン三スルホンＭ）六ナトリウム塩 ７．７’−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ビロールカルボ ニル−イミノ（Ｎ−メチル−４，２−ビロール）カルボニルイミノ））ビス（２ ，４，６−ナフタレン三スルホン酸）六ナトリウム塩７．７’−（カルボニル− ビスくイミノ−トメチル−４，２−ビロールカルボニル−イミノ（トメチル−４ ，２−ビロール）カルボニルイミノ））ビス（２，３，５−ナフタレン三スルホ ン酸）六ナトリウム塩２．２“−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４ ，２〜ビロー・ルカルボニルーイミノ（トメチル−４，２−ビロール）カルボニ ルイミノ））とス（２−デオキシ−Ｄ−グルコース−６−サルフェート）二ナト リウム塩； Ｚ、２’−（カルボニル−ビス（イミノ−トメチル−４，２−ビロールカルボニ ル−イミノ（Ｎ−メチル−４，２−ビロール）カルボニルイミノ））ビス（２− デオキシ−トグルコース−６−ホスフェート）二ナトリウム塩； ５．５’−（カルボニル−ビス（イミノ−トメチル−４，２−ビロールカルボニ ル−イミノ（トメチル−４，２−ビロール）カルボニルイミノ）〉ビス（８−キ ノリンスルホン酸）二ナトリウム塩；５．５’−（カルボニル−ビス（イミノ− Ｎ−メチル−４，２−ビロールカルボニル−イミノ〈トメチル−４，２−ビロー ル）カルボニルイミノ））ビス（６−キノリンスルホン酸）二ナトリウム塩；８ ．８°−＜カルボニル−ビス（イミノ−トメチル−４，２−ビロールカルボニル −イミノ（トメチル−４，２−ビロール）カルボニルイミノ））ビス（５，７− キノリンスルホン酸）四ナトリウム塩；及び ５．５’−（カルボニル−ビス（イミノ−トメチル−４，２−ビロールカルボニ ル−イミノ（Ｎ−メチル−４，２−ビロール）カルボニルイミノ））ビス（６， ８−キノリンスルホン酸）四ナトリウム塩。

塞ｌ殊Ｊ− ８８゛−ルボニルービスイミノーＮ−メ　ルー４２−ピ且二ＬＬルポニルーイミ ノＮ−メ　ルー４２−ビロールカルボニルイミノ）〉ビん■」−」−二土り！」 二４旦丞、に杢４１゜８．８’−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４ ，２−ビロールカルボニル−イミノ（Ｎ−メチル−４，Ｚ−ビロール）カルボニ ルイミノ））ビス（１，３，５−ナフタレン三スルホン酸）六ナトリウム塩（４ ００＋ｎ）の水（１０ｚｌ）溶液を、＾＊ｂｅｒｌ　ｉｔｅ　Ｉ　Ｒ−１２０（ Ｈ）カラム（２０ｚｊりでクロマトグラフィー（溶離剤：水）にかけた。

溶液を減圧下、蒸発乾個させると、表記化合物０．３ｇが得られた。

１血五１１二４０」ｆｌ、。

注射可能な医薬調製物を、８．８’−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル −４，２−ビロール−カルボニル−イミノ（トメチル−４，２−ビロール）カル ボニルイミノ））ビス（１，３，５−ナフタレン三スルホン酸）六ナトリウム塩 ４０ｇを注射用水（１０００ｉｌ）に溶解させ、次いで１〜１０１１のアンプル に封入して製造することができる。

！１０［ ポ１−４−アミノ−２−ル本　シー１−メ　ル　Ａ　（７）　Ｗ上り上」１１（ 本発明は、血管形成阻害剤として有用な、一般式（Ｉ）＝［式中、ｍ及びｎは各 々同一で、１〜３の整数であり、Ｗは硫黄または酸素であり、 Ｂ基は各々同一で、 ａＨ個以上の酸基で１損した飽和若しくは不飽和の炭素環若しくは縮合炭素環、 ｂ）１個以上の酸基で！損した、窒素、酸素及び硫黄から選択される１個以上の へテロ原子を含む飽和若しくは不飽和のへテロ単環若しくはヘテロニ環、 ｃＨ個以上の酸基で置換したピラニル若しくはフラニル糖残基、または ｄ）−ＣＨ２（ＣＨ＾）、ＣＩ２八基４式中、Ａ基は各々同一でも異なっていて もよく、酸基であり、ｒは０．１若しくは２である）である］の置換ビロール類 のウレイド誘導体並びに、その医薬的に許容可能な塩に間する。

国際調査報告 一一一一一＾峠−−を一＋ｂ、ＰＣＴ／ＥＰ　９１１０■１４国際調査報告 ＰＣＴ／ＥＰ　９１１０００１４ Ｓ＾　４３４８３

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. １． −般式（Ｉ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中、ｍ及びｎは各々同一で、１〜 ３の整数であり、Ｗは硫黄または酸素であり、 Ｂ基は各々同一で、 ａ）１個以上の酸基で置換した飽和若しくは不飽和の炭素環若しくは縮合炭素環 、 ｂ）１個以上の酸基で置換した、窒素、酸素及び硫黄から選択される１個以上の ヘテロ原子を含む飽和若しくは不飽和のヘテロ単環若しくはヘテロ二環、 ｃ）１個以上の酸基で置換したピラニル若しくはフラニル糖残基、または ｄ）−ＣＨ２（ＣＨＡ）ｒＣＨ２Ａ基（式中、Ａ基は各々同一でも異なっていて もよく、酸基であり、ｒは０、１若しくは２である）である］の化合物並びに、 その医薬的に許容可能な塩。
2. ２．請求項１に記載の式（Ｉ）［式中、ｍ及びｎは各々同一で、２であり、 Ｗは酸素であり、 Ｂ基は各々同一で、 ａ′）１個〜３個の酸基で置換した不飽和炭素環若しくは縮合炭素環、 ｂ′）１個〜３個の酸基で置換したテトラヒドロピラニル若しくはテトラヒドロ フラニル環、またはｃ′）１個〜３個の酸基で置換したグルコース−フラノシル 残基である］の化合物並びにその医薬的に許容可能な塩。
3. ３．酸基の各々は、独立してスルホン酸、硫酸、スルファミン酸、スルフィン酸 、リン酸、ホスホン酸、ホスファミン酸及びカルボン酸基から選択される請求項 １または２に記載の式（Ｉ）の化合物。
4. ４．８，８′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカ ルボニル−イミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルアミノ））ビス （１，３−ナフタレン二スルホン酸）；８，８′−（カルボニル−ビス（イミノ −Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボニル−イミノ（Ｎ−メチル４，２−ピロ ール）カルボニルイミノ））ビス（３，５−ナフタレン二スルホン酸）；８．８ ′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボニル− イミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（２，５− ナフタレン二スルホン酸）；８，８′−（ヵルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチ ル−４，２−ピロールカルボニル−イミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カ ルボニルイミノ））ビス（２，４−ナフタレン二スルホン酸）；８，８′−（カ ルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボニル−イミノ（ Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（１，６−ナフタレ ン二スルホン酸）；８，８′（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２ −ピロールカルボニル−イミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイ ミノ））ビス（２，６−ナフタレン二スルホン酸）；８，８′−（カルボニル− ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボニル−イミノ（Ｎ−メチル −４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（３，６−ナフタレン二スルホ ン酸）；８，８′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロー ルカルボニル−イミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ）） ビス（１，５−ナフタレン二スルホン酸）；８，８′−（カルボニル−ビス（イ ミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボニル−イミノ（Ｎ−メチル−４，２ −ピロール）カルボニルイミノ））ビス（１−ナフタレンスルホン酸）；８，８ ′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールヵルボニル− イミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（３−ナフ タレンスルホン酸）；８，８′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４ ，２−ピロールカルボニル−イミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニ ルイミノ））ビス（５−ナフタレンスルホン酸）；８，８′−（カルボニル−ビ ス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボニル−イミノ（Ｎ−メチル− ４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（１，３，５−ナフタレン三スル ホン酸）；８，８′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロ ールカルボニル−イミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ） ）ビス（１，４，６−ナフタレン三スルホン酸）；８，８′−（カルボニル−ビ ス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボニル−イミノ（Ｎ−メチル− ４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（２，４，６−ナフタレン三スル ホン酸）；８，８′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロ ールカルボニル−イミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ） ）ビス（１，３，６−ナフタレン三スルホン酸）；８，８′−（カルボニル−ビ ス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボニル−イミノ（Ｎ−メチル− ４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（２，３，５−ナフタレンスルホ ン酸）；２，２′（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロール カルボニル−イミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビ ス（２−デオキシ−Ｄ−グルコース−６−サルフェート）；及び ２，２′−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボ ニル−イミノ（Ｎ−メチル−４，２ピロール）カルボニルイミノ））ビス（２− デオキシ−Ｄ−グルコース−６−ホスフェート）並びにその医薬的に許容可能な 塩からなる群から選択される化合物。
5. ５．前記塩がナトリウム塩またはカリウム塩である請求項４に記載の医薬的に許 容可能な塩。
6. ６．請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩の製造 方法であって、式（ＩＩ）：▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）（式中 、ｎ及びＢは請求項１の定義通りである）の化合物またはその塩を、 式（ＩＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）（式中、Ｗは請求項１の定義通り であり、Ｘ基は各々同一でも異なっていてもよく、良好な脱離基である）の化合 物と反応させ、次いで所望によりこのようにして得られた式（Ｉ）の化合物を塩 処理し及び／または所望によりその塩から式（Ｉ）の遊離化合物を得ることから なる該方法。
7. ７．医薬的に許容可能なキャリヤ及び／または希釈剤と、活性成分として、請求 項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を含む医薬組成 物。
8. ８．血管形成阻害剤として使用するための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物 またはその医薬的に許容可能な塩。
9. ９．血管形成の治療で使用するための薬剤の製造に於ける、請求項１に記載の式 （Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩の使用。
10. １０．ＴＮＦαが有害な役割を果たす病状に於いて予防及び／または治療に使用 する薬剤の製造に於ける、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的 に許容可能な塩の使用。