HU211237A9 - Ureido derivatives of poly-4-amino-2-carboxy-1-methyl compounds - Google Patents

Ureido derivatives of poly-4-amino-2-carboxy-1-methyl compounds Download PDF

Info

Publication number
HU211237A9
HU211237A9 HU95P/P00701P HU9500701P HU211237A9 HU 211237 A9 HU211237 A9 HU 211237A9 HU 9500701 P HU9500701 P HU 9500701P HU 211237 A9 HU211237 A9 HU 211237A9
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
methyl
bis
pyrrole
acid
imino
Prior art date
Application number
HU95P/P00701P
Other languages
English (en)
Inventor
Nicola Mongelli
Marina Ciomei
Giovanni Biasoli
Alfredo Paio
Maria Grandi
Original Assignee
Pharmacia Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharmacia Spa filed Critical Pharmacia Spa
Publication of HU211237A9 publication Critical patent/HU211237A9/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Polyamides (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

A találmány tárgyát szubsztituált pirrolvegyületek ureídszármazékai, az előállításukra szolgáló eljárás és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények képezik. A találmány szerinti pirrolszámnazékokat az (A) képletű ismert vegyület, a Distamycin A származékainak tekinthetjük. A distamycin D-val foglalkozó szakirodalomból megemlíthetjük például a Natúré 203, 1064 (1964) cikkét.
A találmány az (I) általános képletű szubsztituált karboxi-pirrol-vegyületek ureidszármazékait - a képletben m és n azonosak, és értékük 1-től 3-ig terjedő egész szám;
W jelentése oxigénatom vagy kénatom;
a B csoportok azonosak, és jelentésük
a) egy vagy több savcsoporttal szubsztituált, telített vagy telítetlen, karbociklusos vagy kondenzált karbociklusos gyűrűből képezett csoport;
b) a nitrogén-, oxigén- vagy kénatomok közül választott egy vagy több heteroatomot tartalmazó, egy vagy több savcsoporttal szubsztituált, telített vagy telítetlen heteromonociklusos vagy heterociklusos gyűrűből képezett csoport;
c) egy vagy több savcsoporttal szubsztituált piranozid- vagy furanozid-csoport; vagy
d) egy -CH2(CHA)rCH2A általános képletű csoport, amelyben az A csoportok azonosak vagy különbözők, és jelentésük valamilyen savcsoport;
r értéke 0, 1 vagy 2 és azoknak gyógyászatilag elfogadható sóit bocsátja rendelkezésünkre.
Ha egy B csoportban szubsztituensként két vagy több savcsoport van jelen, miként a fenti a), b) és c) esetben mondottuk, akkor azok lehetnek azonosak vagy különbözők. A B csoport meghatározása szerint a fenti a), b), c) és d) esetben említett savcsoportok példáiként szolgálhatnak a szulfonsav-, kénsav-, szulfamidsav-, szulfinsav, foszforsav-, foszfonsav-, foszfamidsav- és karbonsav-csoportok, vagyis az -SO3H, -SO4H, -SO3NH2, -SO2H, -PO4H2, -PO3H2,
-PO3HN3 és -C02H képletű csoportok.
A fenti a), b) és c) esetben definiált B csoportok előnyösen 1-3 ilyen savcsoporttal vannak szubsztituálva.
Ha B jelentése a fenti a) esetben megadott gyűrűből képezett csoport, akkor jelentése előnyösen fenil- vagy naftilcsoport. Ha B jelentése a fenti b) esetben megadott gyűrűből képezett csoport, akkor jelentése előnyösen például tetrahidropiranil- vagy tetrahidrofurilcsoport. Ha B jelentése a fenti c) esetben megadott cukormaradék, akkor jelentése például a glükózból vagy ribózból származtatható maradék.
Ha B jelentése a fenti d) esetben megadott általános képletű csoport, akkor r értéke előnyösen 2.
Miként már említettük, a találmány oltalmi körébe tartoznak az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói is.
A gyógyászatilag elfogadható sók példáiként megemlítjük vagy a szervetlen bázisokkal, így a nátrium-, kálium-, kalcium- és alumínium-hidroxiddal, vagy szerves bázisokkal, így a lizinnel, argininnel, N-metilglükóz-aminnal, trietil-aminnal, 2,2',2”-nitrilo-trietanollal, dibenzil-aminnal, metil-benzil-aminnal, di(2etil-hexil)-aminnal, piperidinnel, N-etil-piperidinnel, Ν,Ν-dietil-amino-etil-aminnal, N-etil-morfolinnal, βfenil-etil-aminnal, N-benzil-(}-fenil-aminnal, N-benzilΝ,Ν-dimetil-aminnal és más elfogadható szerves aminnal alkotott sókat.
A találmány szerinti előnyös (I) általános képletű vegyületek azok, amelyek képletében m és n azonosak, és értékük 2;
W jelentése oxigénatom; a B csoportok azonosak, és jelentésük a’ 1-3 savcsoporttal szubsztituált, telítetlen karbociklusos vagy kondenzált karbociklusos gyűrűből származó csoport;
b’ 1-3 savcsoporttal szubsztituált tetrahidropiranil- vagy tetrahidrofurilgyűrűből származtatható csoport; vagy c’ 1-3 savcsoporttal szubsztituált glükóz-furanozil-csoport;
valamint ezek gyógyászatilag elfogadható sói.
A találmány szerinti előnyös vegyületekre példaként szolgáljanak a következők: 8,8’-[karbonil-bisz(imino-N-metil-4,2-pirrol-karbonilimino)-(N-metil-4,2-pirrol-karbonil-imino)]-bisz( 1,3naftalindiszulfonsav);
8,8’-[karbonil-bisz(imino-N-metil-4,2-pirrol-karbonilimino)-(N-metil-4,2-pirrol-karbonil-imino)]-bisz(3,5naftalindiszulfonsav);
8,8’-[karbonil-bisz(imino-N-metil-4,2-pinOl-karbonilimino)-(N-metil-4,2-pirrol-karbonil-imino)]-bisz(2,5naftalindiszulfonsav);
8,8'-[karbonil-bisz(imino-N-metil-4,2-pirrol-karbonilimino)-(N-metil-4,2-pirrol-karbonil-imino)]-bisz(2,4naftalindiszulfonsav);
8,8’-[karbonil-bisz(imino-N-metil-4,2-pirTol-karbonilimino)-(N-metil-4,2-pirrol-karbonil-imino)]-bisz( 1,6naftalindiszulfonsav);
8,8’-[karbonil-bisz(imino-N-metil-4,2-piiTol-karbonilimino)-(N-metil-4,2-pirrol-karbonil-imino)]-bisz(2,6naftalindiszulfonsav);
8,8’-[karbonil-bisz(imino-N-metil-4,2-pirrol-karbonilimino)-(N-metil-4,2-pirrol-karbonil-imino)]-bisz(3,6naftalindiszulfonsav);
8,8’-[karbonil-bisz(imino-N-metil-4,2-pirrol-karbonilimino)-(N-metil-4,2-pirrol-karbonil-imino)]-bisz(l,5naftalindiszulfonsav);
8,8’-[karbonil-bisz(imino-N-metil-4,2-pirrol-karbonilimino)-(N-metil-4,2-pirrol-karbonil-imino)]-bisz(lnaftalinszulfonsav);
8,8’-[karbonil-bisz(imino-N-metil-4,2-pirrol-karbonilimino)-(N-metil-4,2-pirrol-karbonil-imino)]-bisz(3naftalinszulfonsav);
8,8’-[karbonil-bisz(imino-N-metil-4,2-pirrol-karbonilimino)-(N-metil-4,2-pimol-karbonil-imino)]-bisz(5naftalinszulfonsav);
8,8'-[karbonil-bisz(imino-N-metil-4,2-pirrol-karbonilimino)-(N-metil-4,2-pirrol-karbonil-imino)]bisz(l,3,5-naftalintriszulfonsav);
HU 211 237 A9
8,8’-[karbonil-bisz(imino-N-metil-4,2-pirrol-karbonilimino)-(N-metil-4,2-pirrol-karbonil-imino)]bisz(l ,4,6-naftalintriszulfonsav);
8,8’-[karboniI-bisz(imino-N-metil-4,2-pirrol-karbonilimino)-(N-metil-4,2-pirrol-karbonil-imino)]bisz(2,4,6-naftalintriszulfonsav);
8,8’-[karbonil-bisz(imino-N-metil-4,2-pirrol-karbonilimino)-(N-metil-4,2-pirrol-karbonil-imino)]bisz(l ,3,6-naftalintriszulfonsav);
8,8’-[karbonil-bisz(imino-N-metil-4,2-pirrol-karbonilimino)-(N-metil-4,2-pirrol-karbonil-imino)]bisz(2,3,5-naftalintriszulfonsav);
2,2’-[karbonil-bisz(imino-N-metil-4,2-pirrol-karbonilimino)-(N-metil-4,2-piiTol-karbonil-imino)]-bisz(2dezoxi-D-glükóz-6-szulfát); és
2,2'-[karbonil-bisz(imino-N-metil-4,2-pirrol-karbonilimino)-(N-metil-4,2-pirrol-karbonil-imino)]-bisz(2dezoxi-D-glükóz-6-foszfát) és ezek gyógyászatilag elfogadható sói, különösen a nátrium- és a káliumsók.
A találmány szerinti vegyületeket és azok sóit előállíthatjuk olyan eljárással, amely abból áll, hogy egy (Π) általános képletű vegyületet, amelynek képletében n értéke és B jelentése azonos a fentiekben megadottakkal, vagy annak valamilyen sóját reagáltatunk egy (ΠΙ) általános képletű vegyülettel, ahol W jelentése azonos a fent megadottakkal; az X csoportok lehetnek azonosak vagy különbözők, és jelentésük valamilyen jó kilépőcsoport; és kívánt esetben az így kapott (I) általános képletű vegyületből sót képezünk; és/vagy kívánt esetben a sóból egy szabad (I) általános képletű vegyületet nyerünk ki.
Egy (II) általános képletű vegyület sója lehet szervetlen bázisokkal alkotott só, például a találmány szerinti gyógyászatilag elfogadható sóknál a fentiekben említett sók, amelyek közül a nátrium- és káliumsók az előnyösek.
X jelentését illetően a jó kilépőcsoportok előnyös példáiként szolgálhatnak a halogénatomok, különösen a klóratom, vagy más könnyen kiszorítható csoportok, így az imidazolil-, tiazolil-, p-nitro-fenoxi- vagy triklór-fenoxi-csoportok.
Egy (II) általános képletű vegyület vagy sójának reakciója egy (III) általános képletű vegyülettel jól ismert eljárásokkal analóg folyamat, és azok szerint hajtható végre, így a szerves kémiában az ilyen fajta reakciókra, például a karbamidszármazékok szintézisénél leírt körülmények között. Ha a (ΠΙ) általános képletű vegyületben X előnyösen halogénatomot, például klőratomot jelent, a reakció végrehajtható a (Π) általános képletű vegyület vagy sója ; (ΠΙ) általános képletű vegyület 1:1 és 1:4 közötti mőlarányával. A reakciót előnyösen szerves oldószerekben, így dimetil-szulfoxidban, hexametil-foszfor-triamidban, dimetil-acetamidban vagy előnyösen N,N-dimetil-fonnamidban vagy ezek vízzel képezett elegyeiben vagy víz:dioxán vagy víz:toluol elegyekben vagy valamilyen szerves bázis, így trietil-amin vagy diizopropil-etil-amin, vagy valamilyen szervetlen bázis, így nátrium-hidrogén-karbonát vagy nátrium-acetát, jelenlétében hajtjuk végre.
A reakcióhőmérséklet változhat körülbelül -10 *C és körülbelül 50 *C között, és a reakcióidő körülbelül 1 óra és körülbelül 12 óra között.
A fent leírt eljárások szerint előállított vegyületek szokásos módszerekkel, így szilikagél- vagy alumínium-oxid-oszlopkromatográfiával, és/vagy szerves oldószerekből, így rövid szénláncú alifás alkoholokból vagy Ν,Ν-dimetil-formamidból végzett átkristályosítással tisztíthatók.
Hasonlóképpen, egy (l) általános képletű vegyületből való sóképzést is elvégezhetünk a szakterületen ismert módszerekkel.
A (II) általános képletű vegyületek ismert eljárásokkal nyerhetők.
így például, egy (Π) általános képletű vegyületet előállíthatunk egy (IV) általános képletű vegyületnek, amelyben n értéke és B jelentése azonos a fentiekben megadottakkal, a szakterületen jól ismert redukciójával. A (IV) általános képletű vegyületek előállíthatók úgy, hogy egy B-NH2 általános képletű amint, ahol B jelentése azonos a fentiekben megadottakkal, reagáltatunk egy (V) általános képletű vegyülettel, amelyben n értéke és X jelentése azonos a fentiekben megadottakkal.
A B-NH2 általános képletű aminnak az (V) általános képletű vegyülettel való reakciója is jól ismert eljárás.
Más módszer szerint, egy olyan (IV) általános képletű vegyületet, amelyben n értéke 2 vagy 3, előállíthatunk egy olyan többlépéses eljárással, amely abból áll, hogy egy (VI) általános képletű vegyületet, amelynek képletében X jelentése azonos a fentiekben megadottakkal, reagáltatunk egy B-NH2 általános képletű aminszármazékkal, amelyben B jelentése azonos a fentiekben megadottakkal. A reakció, amelyet ismert eljárásokkal hajthatunk végre, a (VII) általános képletű vegyületet szolgáltatja, amelynek képletében B jelentése azonos a fent megadottakkal.
A (VII) általános képletű vegyületet ismert eljárásokkal a (VIII) általános képletű vegyületté redukáljuk, amelyben B jelentése azonos a fent megadottakkal, amelyet viszont egy fentiek szerint meghatározott (VI) általános képletű vegyülettel reagáltatunk; így egy a fentiekben definiált olyan (IV) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében n értéke 2. Ha olyan (IV) általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, amelyben n értéke 3, akkor egy további redukciós és acilezési reakció szükséges. Az (V) általános képletű vegyületek ismert vegyületek, és előállíthatók például Heterocycles 27 (8), 1945-52 (1988) alatti cikkben leírtak szerint.
A (VI) általános képletű vegyületek és a B-NH2 általános képletű aminszármazék ismert termékek, és ismert eljárásokkal könnyen előállíthatók.
Farmakológia
A találmány szerinti vegyületeket angiogenesis-inhibitorként (érképződés-inhibitorként) hatásosnak találtuk.
Angiogenesis-inhibitor alatt olyan ágenst értünk, amely képes új vérerek képződését elnyomni. Ezért a
HU 211 237 A9 találmány szerinti vegyületek felhasználhatók emlősöknél, köztük az embernél, bizonyos olyan patológiás állapotok kezelésére, amelyeknél új vérerek képződése káros, fgy krónikus gyulladásoknál, diabetikus retinopathiaban, pszoriázisban, reumatoid arthritisben és daganatok növekedése esetén. Különösen a rák terápiájában alkalmazhatók a találmány szerinti vegyületek önmagukban vagy daganatellenes szerekkel, így dexorubicinnal, etoposiddal, fluorouracillal, mephalannal, cyclophosphamiddal, bleomycinnel, vinblastinnal vagy mytomicinnel együtt. A találmány szerinti vegyületek angiogenesis-inhibitor-aktivitását mutatja például az a tény, hogy Folkman módszere [Natúré, 297, 307 (1082)] szerint hatásosaknak bizonyultak a chorioallanteois-membrán tesztben.
A találmány szerinti vegyületekről azt találtuk továbbá, hogy THF (tumor nekrózis faktor)[)-neulralizáló aktivitásuk van, ezért felhasználhatók embernél minden olyan betegség esetében profilaklikus és/vagy terápiás alkalmazásra, amelynél tudott, hogy a THFP káros hatású. Tipikusan ilyen betegségek közé tartozik a cachexia, szeptikus sokk, a befogadó szervezetben az átültetett szövet okozta betegség (graft-versus-host discease), az AIDS, cerebrális malária, reumatoid arthritis. A találmány szerinti vegyületek TNFP-gátló aktivitását igazolja például az a tény, hogy hatásosan gátolják az emberi ΤΝΡβ-nak kezeletlen egerek LM sejtjeire kifejtett citotoxikus aktivitását.
A találmány szerinti vegyületeket a szokásos módokon alkalmazhatjuk, így parenterálisan, például intravénás injekció vagy infúzió, intramuszkuláris vagy szubkután injekció formájában, helyileg vagy szájon át adva. Az adag függ a beteg korától, testtömegétől és állapotától és az alkalmazás módjától.
így például felnőtt embernél az alkalmas adag naponta 1-4-szeri körülbelül 0,5 mg és 300 mg között van.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmény egy vagy több gyógyászatilag elfogadható segédanyag és/vagy hordozó mellett hatóanyagként tartalmazhat egy (I) általános képletű vegyületet. A találmány szerinti gyógyszerkészítményeket általában a szokásos eljárásokkal állítjuk elő, és azokat gyógyászatilag alkalmas formában alkalmazzuk.
Például az intravénás injekció vagy infúzió céljaira szolgáló oldatok hordozóként tartalmazhatnak például steril vizet, vagy előnyösen lehetnek steril vizes izotóniás nátrium-klorid oldatok formájában.
Az intramuszkuláris injekciók céljaira szolgáló szuszpenziók vagy oldatok tartalmazhatnak a hatóanyag mellett valamilyen gyógyászatilag elfogadható hordozót, így steril vizet, olívaolajat, etil-oleátot, glikolokat, így propilénglikolt és kívánt esetben megfelelő mennyiségű lidokain-hidrokloridot.
A helyi alkalmazás céljaira szolgáló készítményeknél, így a bőrgyógyászati kezelés céljaira szolgáló krémeknél, lemosószereknél vagy kenőcsöknél a hatóanyag keverve lehet oleogén vagy emulgeáló segédanyagokkal.
A szilárd perorális formák, például tabletták és kapszulák mellett tartalmazhatnak hígítószereket, így laktózt, glükózt, szacharózt, cellulózt, kukoricakeményítőt és burgonyakeményítőt; síkosító anyagokat, így szilikagélt, talkumot, sztearinsavat, magnéziumvagy kalcium-sztearátot, és/vagy poli(etilén-glikolt); kötőanyagokat, így keményítőket, gumiarábikumot, zselatint, metil-cellulózt, (karboxi-metil)-cellulózt, poli(vinil-pirrolidont); a szétesést elősegítő anyagokat, így keményítőt, alginsavat, alginátokat, nátriumkeményítő-glikolátot; pezsgő elegyeket; színező anyagokat; édesítőszereket; nedvesítőszereket; így lecitint, poliszorbátokat, lauril-szulfátokat; és általában a gyógyszerkészítményekben használt nemtoxikus és farmakológiailag inaktív anyagokat. Ezek a gyógyszerkészítmények ismert módon készülhetnek, például komponensek összekeverésével, granulálással, tablettázással, cukorbevonat vagy filmbevonat készítő eljárásokkal.
A találmány eljárást is biztosít, továbbá, az olyan metalógiás állapotok kezelésére, amelyeknél az új vérerek növekedése káros, így a krónikus gyulladásoknál, diabetikus retinopathiában, pszoriázisban, reumatoid arthritisben és tumorok esetén emlősöknél, köztük az embernél, az ilyen kezelés szükségessége esetében, amely kezelés abból áll, hogy az illető emlősnél egy találmány szerinti készítményt alkalmazunk.
A találmány tárgyát képezik még az olyan termékek is, amelyek tartalmaznak egy (I) általános képletű vegyületet vagy annak egy gyógyászatilag elfogadható sóját és egy másik hatóanyag biológiailag hatásos menynyiségét kombinált készítményként, olyan betegségek kezelésében egyidejű, különálló vagy egymás utáni alkalmazásra, amelyeknél a ΤΈΝβ kóros szerepet játszik. A „kombinált” kezelési mód alatt egy (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója terápiásán hatásos mennyiségét tartalmazó készítménynek és egy ettől eltérő gyógyászati hatóanyag terápiásán hatásos mennyiségét tartalmazó gyógyszerkészítménynek mind különálló, mind lényegileg egyidejű alkalmazását értjük.
A hatóanyagok típusa, amelyeket egy találmány szerinti vegyülettel készítménnyé formázhatunk, vagy más módszer szerint, kombinált kezelési módban alkalmazhatunk, a gyógyítandó betegségtől függ; az ilyen anyagok lehetnek például a következők: gamma glubolin, immunglobulin, monoklonális antitest-termékek, antibiotikumok és más antimikrobális termékek. Az antimikrobális ágensek között tipikusan szerepelhet egy penicillinféleség valamilyen aminoglükoziddal (például gentamicinnel vagy tobramininnel) együtt. Azonban egyes jól ismert további ágensek, így cefalosporinok is alkalmazhatók.
Az alábbi példák szemléltetik a találmányt, de semmiképpen nem korlátozzák annak oltalmi körét.
I. példa
8,8 ’-[ Karbonil-bisz( imino-N-metil-4,2-pirml-karbonil-imino)-(N-metil-4,2-pirrol-karbonil-imino)]bisz(l,5-naftalinszulfonsav)-tetranátriumsó ml vízben oldott 0,6 g (1,02x 103 mól) 8-[(aminoN-metil-4,2-pÍrrol-karbonil-imÍno)-(N-metil-4,2-pirrol4
HU 211 237 A9 karbonil-imino)]-( 1,5-naftalin-diszulfonsav)-dinátrium só-hidrokloridhoz keverés közben 0,328 g (4 mmol) nátrium-acetátot adunk. Az oldatot sózott jeges vizes fürdőben 0 ’C-ra hűtjük, majd 1 ml toluolban oldott körülbelül 4 ekvivalens foszgént csöpögtetünk hozzá, a reakcióelegyet 0 ’Con 1 órán keresztül keverjük.
Ezután az oldószert vákuumban lepároljuk, a maradékot metanolban oldjuk és szűrjük. A szűrletet bepároljuk, és a maradékot szilikagéloszlopon, metilén-diklorid: metanol (60:40) elegyből álló eluenssel kromatografáljuk. így 0,16 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Az infravörös spektrum adatai (kálium-bromid pasztillában): 3440b, 1660,1640,1585, 1180 és 1030 cm-'. Az ’H-NMR-spektrum adatai (DMSO-d6): 5: 3,84 (3H, s); 3,85 (3H, s); 6,80 (IH, d); 7,07 (2H, m);
7,41 (2H, m); 7,92 (2H, dd); 8,12 (IH, s); 8,27 (IH, dd); 9,07 (IH, dd); 9,90 (IH, bs); 12,27 (IH, bs).
Az EA.B.-M.S. (gyorsatom bombázásos tömegspektrum) adatai: m/z = 1209; M+ +1; 1231, M+ +23; 1128, M-80.
Az ultraibolya spektrum adatai (vízben: λ max (Elcm 1%): 316 (331), 229 (478) nm-nél.
Hasonló eljárással előállíthatjuk a következő vegyületeket:
8,8’-[karbonil-bisz(imino-N-metil-4,2-pirrol-karb onil-imino)-(N-metil-4,2-piirol-karbonil-imino)]-bisz (3-naftalindiszulfonsav)-dinátriumsó.
Az infravörös spektrum adatai (kálium-bromid pasztillában): 3430b, 1640, 1585, 1200, 1030cm-'.
Az ’H-NMR-spektrum adatai (DMSO-d6): δ: 3,84 (6H, s); 6,86 (IH, d); 7,05 (IH, d); 7,24 (IH, d);
7,35 (IH, d); 7,54 (2H, m); 7,70 (IH, dd); 7,90 (2H, m); 8,15 (IH, d); 8,15 (IH, d); 8,95 (IH, bs); 9,94 (IH, bs); 10,03 (IH, bs).
Az F.A.B.-M.S. adatai: m/z = 1005, M+ +H; 1027, M+ + Na.
Az ultraibolya spektrum adatai (vízben: λ max (Ekm’%): 304 (366), 226 (1002). 8,8’-[karbonil-bisz(imino-N-metil-4,2-pirTol-karbonilimino)-(N-metil-4,2-pirrol-karbonil-imino)]-bisz(lnaftalinszulfonsavj-dinátriumsó; 8,8’-[karbonil-bisz(imino-N-metil-4,2-pirrol-karbonilimino)-(N-metil-4,2-pirrol-karbonil-imino)]-bisz(5naftalinszulfonsav)-dinátriumsó; 8,8’-[karbonil-bisz(imino-N-metil-4,2-pirrol-karbonilimino)-(N-metil-4,2-pirrol-karbonil-imino)]-bisz( 1,3naftalindiszulfonsav)-tetranátriumsó; 8,8’-[karbonil-bisz(imino-N-metil-4,2-pirrol-karbonilimino)-(N-metil-4,2-pirro]-karbonil-imino)]-bisz(3,5naftalindiszulfonsav)-tetranátriumsó; 8,8’-[karbonil-bisz(imino-N-metil-4,2-pirrol-karbonilimino)-(N-metil-4,2-pirrol-karbonil-imino)]-bisz(2,5naftalindiszulfonsav)-tetran átriumsó; 8,8’-[karbonil-bisz(imino-N-metil-4,2-pirrol-karbonilimino)-(N-metil-4,2-pirrol-karbonil-imino)]-bisz(2,4naftalindiszulfonsav)-tetranátriumsó; 8,8’-[karbonil-bisz(imino-N-metil-4,2-pirrol-karbonilimino)-(N-metil-4,2-pirrol-karbonil-imino)]-bisz(l,6naftalindiszulfonsav)-tetranátriumsó; 8,8’-[karbonil-bisz(imino-N-metil-4,2-pirrol-karbonilimino)-(N-metil-4,2-pinOl-karbonil-imino)]-bisz(2,6naftalindiszulfonsav)-tetranátriumsó;
8,8’-[karbonil-bisz(imino-N-metil-4,2-pirrol-karbonilimino)-(N-metil-4,2-pinOl-karbonil-imino)]-bisz(3,6naftalindiszulfonsav)-tetranátriumsó.
2. példa
8,8’-[Karbonil-bisz(imino-N-metil-4,2-pirml-karbonil-imino)-(N-metil-4,2-pirrol-karbonil-imino)]bisz(/, 3,5-naftalintruzulfonsav)-hexanátriumsó.
ml víz és 15 ml dioxán elegyében oldott 2,19 g (3 mmol) 8-[(amino-N-metil-4,2-piiTol-karbonil-imino)(N-metil-4,2-pirrol-karbonil-imino)]-( 1,3,5-naftalintriszulfonsavj-trinátriumsó-hidrokloridhoz keverés közben 0,984 g (12 mmol) nátrium-acetátot adunk. Az oldatot jeges-vizes fürdőben lehűtjük 8 ’C-ra, majd 1 óra alatt 9 ml dioxánnal hígított, 3 ml toluolos 20%-os foszgénoldatot (körülbelül 6 mmol) csepegtetünk hozzá.
A reakcióelegyet körülbelül 8 ’C-on 2 órán keresztül keveijük.
Ezután az oldószereket vákuumban lepároljuk, és a maradékot oldjuk metanolban.
A sók leszűrése után a szűrletet bepároljuk, és a maradékot szilikagéloszlopon, metilén-diklorid.metanokvíz (60:40:4) elegyből álló eluenssel kromatografáljuk. így 0,82 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Az infravörös spektrum adatai (kálium-bromid pasztillában): elnyelési sávok 3440 b, 1640, 1590, 1190,1030 cnr'-nél.
Az Ή-NMR-spektrum adatai (DMSO-d6): δ: 3,80 (3H, s); 3,83 (3H, s); 6,80 (IH, d); 7,06 (2H, m);
7,40 (IH, d); 7,88 (IH, d); 7,99 (IH, d); 8,02 (IH, bs); 8,57 (IH, d); 9,33 (IH, d); 9,91 (IH, bs); 12,29 (IH, bs).
Az F.A.B.-M.S. adatai: m/z = 1411, M“ -H; 1389, M- -Na.
Az ultraibolya spektrum adatai (vízben): λ max (Elcm'%): 311 (266), 233 (551).
Hasonló eljárással nyeljük a következő vegyületeket: 8,8’-[(imino-N-metil-4,2-pirrol-karbonil-imino)-(Nmetil-4,2-pirrol-karbonil-imino)]-bisz( 1,4,6-naftalintriszulfonsavj-hexanátriumsó;
8,8’-[(imino-N-metil-4,2-pirrol-karbonil-imino)-(Nmetil-4,2-pirrol-karbonil-imino)]-bisz(2,4,6-naftalintriszulfonsavj-hexanátriumsó;
8,8’-[(imino-N-metil-4,2-pirrol-karbonil-imino)-(Nmetil-4,2-pirrol-karbonil-imino)]-bisz(l,3,6-naftalintriszulfonsavj-hexanátriumsó;
8,8’-[(imino-N-metil-4,2-piiTol-karbonil-imino)-(Nmetil-4,2-pirrol-karbonil-imino)]-bisz(2,3,5-naftalintriszulfonsavj-hexanátriumsó.
3. példa
8-[Amino-N-metil-4,2-pirml-karbonil-imino)-(N· metil-4,2-pirrol-karboniI-imino)]-(l,3,5-naftalintriszu Ifonsav j-trinátriumsó.
2,17 g (3 mmol) 8-[(nitro-N-metil-4,2-pirrol-karbonil-imino)-(N-metil-4,2-pirrol-karbonil-imino)]-( 1,3,5naftalintriszulfonsav)-trinátriumsót oldunk 120 ml víz és 3 ml 1 M sósavoldat elegyében, és 900 mg szénre
HU 211 237 A9 lecsapott 10% palládiumkatalizátor jelenlétében 50x6,915 kPa (50 psi) nyomású hidrogéngázzal 3 órán keresztül redukáljuk.
A katalizátort ezután leszűrjük, és a kapott oldatot vákuumban szárazra pároljuk. így 2,1 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Az infravörös spektrum adatai (kálium-bromid pasztillában): 3440 b, 1640, 1520, 1190és 1030 cm-'. Az ’H-NMR-spektrum adatai (DMSO-d6): δ: 3,85 (3H, s); 3,90 (3H, s); 7,1 (3H, m); 7,4 (IH, d); 7,95 (2H, m); 8,60 (IH, d); 9.35 (IH, d); 10,1 (4H, bs);
12,3 (IH. bs).
4. példa
8-[(Nitro-N-metil-4,2-pirmI-karboniI-imino)-(Nmetil-4,2-pirrol-karbonil-imino)J-( 1,3,5-naftalintriszulfonsavflrinátriumsó.
ml víz és 1 ml M nátrium-hidroxid oldat elegyében oldott 1,824 g (3 mmol) 8-amino-(N-metil-4,2-pirrol-karbonil-imino)-(l,3,5-naftalintriszulfonsav)-trinátriumső-hidrokloridhoz keverés közben 0,492 g (6 mmol) nátrium-acetátot adunk.
Az oldatot jeges-vizes fürdőben 5 “C-ra hűtjük, és 1 óra alatt 30 ml dioxánban oldott 0,567 g (3 mmol) 4-nitro-N-metil-2-pirrol-karbonil-kloridot csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet 1 órán keresztül 5 “C-on keverjük, majd 1 M sósavoldat hozzáadásával 4 pH-re savanyítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékhoz 300 ml etil-acetátot adunk, azzal 1 órán át keverjük és szűrjük, így 2,1 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Az infravörös spektrum adaiai (kálium-bromid pasztillában): 3440b, 1650, 1520, 1305, 1195 és 1030 cm-'. Az ’H-NMR-spektrum adatai (DMSO-Ő6; 80 MHz): δ:
3,89 (3H, s); 3,99 (3H, s); 7,18 (IH, d); 7,46 (IH, d);
7,70 (IH, d); 8,02 (2H, m); 8,2 (IH, d); 8,63 (IH, d);
9,41 (IH, d); 10,45 (IH, bs); 12,42 (IH, bs).
5. példa
8-Amino-(N-metil-4,2-pirml-karbom!-imino)(],3,5-nafialinlriszulfonsav)-trinátriumsó-hidiOklorid.
1,803 g (3 mmol) 8-nitro-(N-metiI-4,2-pirrol-karbonil-imino)-( 1,3,5-naftalintriszulfonsav)-trinátriumsó 120 ml víz és 3 ml 1 M sósavoldat elegyével készített oldatát 800 g szénre lecsapott 10% palládiumkatalizátor jelenlétében 50x6,915 kPa (50 psi) nyomású hidrogéngázzal 4 órán keresztül redukáljuk.
A katalizátort kiszűrjük, és a kapott oldatot vákuumban szárazra pároljuk. így 1,8 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Az infravörös spektrum adatai (kálium-bromid pasztillában): 3440 b, 1640, 1520, 1190és 1030 cm”’. Az ’H-NMR-spektrum adatai (DMSO-d6): & 3,9 (3H, s);
7,11 (IH, d); 7,29 (IH, d); 8,04 (2H, m); 8,6 (IH, d);
9,88 (IH, d); 10,04 (3H, bs); 12,39 (IH, bs).
6. példa
8-Nitm-(N-metil-4,2-pirrol-karbonil-imiru>)-(J,3,5naftalintriszulfonsavj-trinátriumsó.
ml vízben oldott 1,347 g (3 mmol) 8-amino1,3,5-naftalintriszulfonsav-trinátriumsóhoz keverés közben 0,492 g (6mM) nátrium-acetátot adunk. Az oldatot jeges-vizes fürdővel 5 °C-ra hűtjük, majd 1 óra alatt 45 ml dioxánban oldott 0,943 g (5 mmol) 4-nitroN-metil-2-pírrol-karboniI-kloridot csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet 5 ’C-on 3 órán át keverjük, majd 1 M sósavoldat hozzáadásával 4 pH-ra savanyítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk.
A maradékhoz 300 ml etil-acetátot adunk, azzal 1 órán keresztül keverjük és szűrjük. így 1,7 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Az infravörös spektrum adatai (kálium-bromid pasztillában): 3440 b, 1650, 1530, 1305, 1200 és 1030 cm-'.
Az ’H-NMR-spektrum adatai (DMSO-d6): δ: 3,96 (3H, s); 7,84 (IH, d); 8,06 (2H, s); 8,15 (IH, d);
8,63 (IH, d); 9,4 (IH, d); 12,55 (IH, bs).
7. példa
7,7'-IKarbonil-bisz(imino-N-metil-4,2-pirml-karbonil-imiiw)-(N-metil-4,2-pirml-karbonil-imino)]bisz(],3-naftalindiszulfonsav)-tetrakáliumsó.
160 mg (0,24 mmol) 7-amino-(N-metil-4,2-pirrolkarbonil-imino)-(N-metil-4,2-pirrol-karbonil-imino)(1,3-naftalindiszulfonsav)-dikáliumsó- hidroklorid 15 ml víz és 10 ml dioxán elegyével készített oldatához keverés közben 50 mg (0,51 mmol) kálium-acetátot adunk. Foszgén 0,5 ml 20%-os, toluolos oldatát (körülbelül 1 mmol) 2 ml dioxánnal hígítjuk, és ezt szobahőmérsékleten, fél óra alatt a reakcióelegyhez csepegtetjük. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük.
Ezután az oldószereket vákuumban lepároljuk, és a maradékot szilikagél-oszlopon, metilén-diklorid:metanol:víz (40:60:6) elegyből álló eluenssel kromatografáljuk. így 90 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
Az infravörös spektrum adatai (kálium-bromid pasztillában): 3450 (b), 1650, 1580, 1530, 1190 és 1030 cny1.
Az ’H-NMR-spektrum adatai (DMSO-d6): δ: 3,84 (3H, s); 3,87 (3H, s); 6,80 (IH, d); 7,05 (IH, d);
7,18 (IH, d); 7,33 (IH, d); 7,86 (2H, m); 8,00 (IH, d); 8,16 (IH, bs); 8,21 (IH, d); 8,95 (IH, bs); 9,86 (IH, bs); 10,21 (IH.bs).
Az ultraibolya spektrum adatai (vízben): λ max (Elcm'%): 316,8 (371); 248,95 (444) nm-nél.
Az F.A.B.-M.S. adatai: m/z = 1273 (M+ +H); 1311 (M++K).
Hasonló eljárással állíthatjuk elő a következő vegy ül eteket.7,7’-[karbonil-bisz(imino-N-metil-4,2-pirrol-karbonilimino)-(N-metil-4,2-pirrol-karbonil-imino)]-bisz(lnaftalinszulfonsav)-dinátriumsó;
7,7’-[karbonil-bisz(imino-N-metil-4,2-pinOl-karbonilimino)-(N-metil-4,2-pirrol-karbonil-imino)]-bisz(2naftalinszulfonsavj-dinátriumsó;
7,7’-[karbonil-bisz(imino-N-metil-4,2-pirrol-karbonilimino)-(N-metil-4,2-pirrol-karbonil-imino)]-bisz(3naftalinszulfonsav)-dinátriumsó;
HU 211 237 A9
7,7’-[karbonil-bisz(imino-N-metil-4,2-pirrol-karbonilimino)-(N-metil-4,2-pirrol-karbonil-imino)]-bisz(4naftali nszulfonsav )-di nátri um só;
7,7’-[karbonil-bisz(imino-N-metil-4,2-pirrol-karbonilimino)-(N-metil-4,2-pirrol-karbonil-imino)]-bisz(2,3naftalindiszulfonsavj-tetranátriumsó;
7,7’-[karbonil-bisz(imino-N-metil-4,2-pirrol-karbonilimino)-(N-metil-4,2-pinOl-karbonil-imino)]-bisz(2,4naftalindiszulfonsav)-tetranátriumsó;
7,7’-[karbonil-bisz(imino-N-metil-4,2-pirrol-karbonilimino)-(N-metil-4,2-pirrol-karbonil-imino)]-bisz(l,5naftalindiszulfonsav)-tetranátriumsó;
7,7’-[karbonil-bisz(imino-N-metil-4,2-pirroI-karbonilimino)-(N-metil-4,2-pirrol-karbonil-imÍno)]-bisz(2,5naftalindiszulfonsavj-tetranátriumsó;
7,7’-[karbonil-bisz(imino-N-metil-4,2-pirrol-karbonilimino)-(N-metil-4,2-pinOl-karbonil-imino)]-bisz(3,5naftalindiszulfonsav);
7,7’-[karbonil-bisz(imino-N-metil-4,2-pirrol-karbonilimino)-(N-metil-4,2-pirrol-karbonil-imino)]-bisz(l,6naftalindiszulfonsav)-tetranátriumsó;
7,7’-[karbonil-bisz(imino-N-metil-4,2-pirrol-karbonilimino)-(N-metil-4,2-pirrol-karbonil-imino)]-bisz(2,6naftalindiszulfonsavj-tetranátriumsó;
7,7’-[karbonil-bisz(imino-N-metil-4,2-pirrol-karbonilimino)-(N-metil-4,2-pirrol-karbonil-imino)]-bisz(3,6naftalindiszulfonsavj-tetranátriumsó;
7,7’-[karbonil-bisz(imino-N-metil-4,2-pirrol-karbonilimino)-(N-metil-4,2-pirrol-karbonil-imino)]bisz( 1,3,5-naftalintriszulfonsav)-hexanátriumsó;
7,7’-[karbonil-bisz(imino-N-metil-4,2-pirrol-karbonilimino)-(N-metiI-4,2-pirrol-karbonil-imino)]bis z (1,4,6-naftalintriszulfonsav)-hexanátriumsó;
7,7’-[karboniI-bisz(inuno-N-metil-4,2-pirrol-karboniIimino)-(N-metil-4,2-pirrol-karbonil-imino)]bisz( 1,3,6-naftalintriszulfonsav)-hexanátriumsó;
7,7’-[karbonil-bisz(imino-N-metil-4,2-pirrol-karbonilimino)-(N-metil-4,2-pirrol-karbonil-imino)]bisz(2,4,6-naftalintriszulfonsav)-hexanátriumsó;
7,7’-[karbonil-bisz(imino-N-metil-4,2-pinol-karbonilimino)-(N-metil-4,2-pirrol-karbonil-imino)]bisz(2,3,5-naftalintriszulfonsav)-hexanátriumsó;
2,2’-[karbonil-bisz(imino-N-metil-4,2-pirrol-karbonilimino)-(N-metil-4,2-pirrol-karbonil-imino)]-bisz(2-dezoxi-D-glükóz-6-szulfát)-dinátriumsó;
2,2’-[karbonil-bisz(imino-N-metil-4,2-pinOl-karbonilimino)-(N-metil-4,2-pirrol-karbonil-imino)]-bisz(2-dezoxi-D-glükóz-6-foszfát)-dinátriumsó;
5,5’-[karbonil-bisz(imino-N-metil-4,2-pirrol-karbonilimino)-(N-metil-4,2-pirrol-karbonil-imino)]-bisz(8-kinolinszulfonsavj-dinátriumsó;
5,5'-[karbonil-bisz(imino-N-metil-4,2-pirrol-karbonilimino)-(N-metil-4,2-pirrol-karbonil-imino)]-bisz(6-kinolinszulfonsavj-dinátriumsó;
8,8’-[karbonil-bisz(imino-N-metil-4,2-pirrol-karbonilimino)-(N-metil-4,2-pirrol-karbonil-imino)]-bisz(5,7kinolindiszulfonsavj-tetranátriumsó;
8,8’-[karbonil-bisz(imino-N-metil-4,2-pirrol-karbonilimino)-(N-metil-4,2-pirrol-karbonil-imino)]-bisz(6,8kinolindiszulfonsav)-tetranátriumsó.
8. példa
8,8'-[Karbonil-bisz(imino-N-metil-4,2-pirrol-karbonii-imino)-(N-metil-4,2-pirroi-karbonil-imino)]biszf 1,3,5-naftalintriszulfonsav).
ml vízben oldott 8,8’-[karbonil-bisz(imino-Nmetil-4,2-pirrol-karbonil-imino)-(N-metil-4,2-piriOlkarbonil-imino)]-bisz(l,3,5-naftalintriszulfonsav)-hex anátriumsót 20 ml Amberlite IR-120 (H) gyantával töltött oszlopon víz eluenssel kromatografálunk.
Az oldatot vákuumban szárazra pároljuk. így 0,3 g cím szerinti vegyületet kapunk.
9. példa mg/ml hatóanyagot tartalmazó intramuszkuláris injekció.
Injektálható gyógyszerkészítményt úgy állíthatunk elő, hogy 1000 ml injekciós célra szolgáló vízben oldunk 40 g 8,8’-[karbonil-bisz(imino-N-metil-4^-pirrol-karbonil-iniino)-(N-metil-4,2-pirrol-kaibonil-imino)]-bisz(l,3,5naftalintriszulfonsavj-hexanátriumsőt, és az oldatot 1-10 ml-es ampullákba töltve azokat lezárjuk.
SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (11)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Egy (I) általános képletű vegyület - a képletben m és n azonosak, és értékük 1-től 3-ig terjedő egész szám; W jelentése oxigénatom vagy kénatom;
    a B csoportok azonosak, és jelentésük CHjíCHAjfCHjA általános képletű csoport, amelynek képletében
    Az A csoportok jelentése a szulfonsav-, kénsav-, szulfamidsav-, szulfinsav-, foszforsav-, foszfonsav-, foszfamidsav- és karbonsav-csoportok közül egymástól függetlenül választott savcsoport; r értéke 0, 1 vagy 2 és gyógyszerészetileg elfogadható sói.
  2. 2. A következő csoportból választott valamelyik vegyület:
    8,8’-[karbonil-bisz(imino-N-metil-4,2-pirrol-karbonilimino)-(N-metil-4,2-pirrol-karbonil-imino)]-bisz(l,3naftalindiszulfonsav);
    8,8’-[karbonil-bisz(imino-N-metil-4,2-pirrol-karbonilimino)-(N-metil-4,2-pirrol-karbonil-imino)]-bisz(3,5naftalindiszulfonsav);
    8,8’-[karbonil-bisz(imino-N-metil-4,2-pirroI-karbonilimino)-(N-metil-4,2-pinOl-karbonil-imino)]-bisz(2,5naftalindiszulfonsav);
    8,8’-[karbonil-bisz(imino-N-metil-4,2-pirrol-karbonilimino)-(N-metil-4,2-pirrol-karbonil-imino)]-bisz(2,4naftal indiszulfonsav);
    8,8’-[karbonil-bisz(imino-N-metil-4,2-pirrol-karbonilimino)-(N-metil-4,2-pirrol-karbonil-imino)]-bisz( 1,6naftalindiszulfonsav);
    8,8’-[karbonil-bisz(imino-N-metil-4,2-pirrol-karboniIimino)-(N-metil-4,2-pirrol-karbonil-imino)]-bisz(2,6naftalindiszulfonsav);
    8,8 ’ -[karbonil-bisz(imino-N-metil-4,2-pirrol-karbonilimino)-(N-metil-4,2-pirrol-karbonil-imino)]-bisz(3,6naftalindiszulfonsav);
    HU 211 237 A9
    8,8’-[karbonil-bisz(imino-N-metil-4,2-piiTol-karbonilimino)-(N-metil-4,2-pirrol-karbonil-imino)]-bisz(l,5naftalindiszulfonsav);
    8,8’-[karbonil-bisz(imino-N-metil-4,2-pirrol-karbonilimino)-(N-metil-4,2-pirrol-karbonil-imino)]-bisz( 1 naftalinszulfonsav);
    8,8’-[karbonil-bisz(imino-N-meti)-4,2-pirrol-karbonilimino)-(N-metil-4,2-pirrol-karbonil-imino)]-bisz(3naftalinszulfonsav);
    8,8’- [karbonil-bisz(imi no-N-metil-4,2-pirrol-karbonilimino)-(N-metil-4,2-pirrol-karbonil-imino)]-bisz(5naftalinszulfonsav);
    8,8’-[karbonil-bisz(imino-N-metil-4,2-pirrol-karbonilimino)-(N-metil-4,2-pirrol-karbonil-imino)]bisz(l,3,5-naftalintriszulfonsav);
    8,8'-[karbonil-bisz(imino-N-metil-4,2-pirrol-karbonilimino)-(N-metil-4,2-pirrol-karbonil-imino)]bisz(l,4,6-naftalintriszulfonsav);
    8,8’-[karbonil-bisz(imino-N-metil-4,2-pirrol-karbonilimíno)-(N-metil-4,2-pirrol-karbonil-imino)]bisz(2,4,6-naftalintriszulfonsav);
    8,8’-[karbonil-bisz(imino-N-metil-4,2-pirrol-karbonilimino)-(N-metil-4,2-pirrol-karbonil-imino)]bisz(l,3,6-naftalintriszulfonsav);
    8,8’-[karbonil-bisz(imino-N-metil-4,2-pirrol-karbonilimino)-(N-metil-4,2-pirrol-karbonil-imino)]bisz(2,3,5-naftalintriszulfonsav);
    2,2’-[karbonil-bisz(imino-N-metil-4,2-pirrol-karbonilimino)-(N-metil-4,2-pirrol-karbonil-imino)]-bisz(2-dezoxi-D-glükóz-6-szulfát); és
    2,2’-[karbonil-bisz(imino-N-metil-4,2-pirrol-karbonilimino)-(N-metil-4,2-pirTo)-karbonil-imino)]-bisz(2-dezoxi-D-glükóz-6-foszfát), és ezek gyógyászatilag elfogadható sói.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti vegyületek bármelyikének gyógyszerészetileg elfogadható sója, azzal jellemezve. hogy az említett só nátrium- vagy káliumsó.
  4. 4. Egy (I) általános képletű vegyület - a képletben m és n azonosak, és értékük 1-től 3-ig terjedő egész szám;
    W jelentése oxigénatom vagy kénatom;
    a B csoportok azonosak, és jelentésük a szulfonsav-, kénsav-, szulfamidsav-, szulfinsav-, foszforsav-, foszfonsav-, foszfamidsav- és karbonsav-csoportok közül egymástól függetlenül választón 1-3 savcsoporttal szubsztituált fenil-, naftilcsoport, tetrahidropiranil-gyűrű, tetrahidrofuranil-gyűrű, kinolingyűrű, piranozil-cukormaradék, furanozil-cukormaradék; és r értéke 0,1 vagy 2 és gyógyászatilag elfogadható sói.
  5. 5. Egy 4. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy az említett vegyület a 7,7’-[karbonilbisz(imino-N-metil-4,2-pirTol-karboni1-imino)-(N-me-ti l-4,2-pirrol-karbonil-imino)]-bisz(l,3-naftalindiszulfonsav)-tetrakáliumsó.
  6. 6. Egy 1. vagy 4. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület, azzal jellemezve, hogy minden egyes savcsoport a szulfonsav-, kénsav-, szulfamidsav-, szulfinsav-, foszforsav-, foszfonsav-, foszfamidsav- és karbonsavcsoportok közül egymástól függetlenül választott.
  7. 7. Eljárás az angiogenesis meggátlására, azzal jellemezve, hogy egy arra szoruló betegnek egy 1. igénypont szerinti vegyület gyógyászatilag hatásos mennyiségét adjuk.
  8. 8. Eljárás az angiogenesis meggátlására, azzal jellemezve, hogy egy arra szoruló betegnek egy 4. igénypont szerinti vegyület gyógyászatilag hatásos mennyiségét adjuk.
  9. 9. Eljárás az olyan betegségek kezelésére, amelyekben a TNFP káros szerepet játszik, azzal jellemezve, hogy az említett betegségben szenvedő egyénnél egy 1. vagy 4. igénypont szerinti vegyület gyógyászatilag hatásos mennyiségét alkalmazzuk.
  10. 10. Eljárás a TNFp-aktivitás semlegesítésére, azzal jellemezve, hogy a cachexiaban, szeptikus sokkban, az átültetett szövetnek a befogadó szervezetben kiváltott betegségében (graft-versus-host disease), cerebrális maláriában vagy reumatoid arthritiszben szenvedő betegnél egy 1. vagy 4. igénypont szerinti vegyület gyógyászatilag hatásos mennyiségét alkalmazzuk.
  11. 11. Gyógyszerkészítmény, amely egy 1. vagy 4. igénypont szerinti vegyület gyógyászatilag hatásos mennyiségéi és egy gyógyászatilag elfogadható hordozót vagy hígítót tartalmaz.
    HU 211 237 A9 Int. Cl.6: C 07 D 207/34
HU95P/P00701P 1990-01-11 1995-06-30 Ureido derivatives of poly-4-amino-2-carboxy-1-methyl compounds HU211237A9 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB909000644A GB9000644D0 (en) 1990-01-11 1990-01-11 New ureido derivatives of poly-4-amino-2-carboxy-1-methyl compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU211237A9 true HU211237A9 (en) 1995-11-28

Family

ID=10669147

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU912923A HUT61280A (en) 1990-01-11 1991-01-07 Process for producing new ureido derivatives of di-(4-amino-2-carboxy-1-methylpyrrole) compounds and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
HU95P/P00701P HU211237A9 (en) 1990-01-11 1995-06-30 Ureido derivatives of poly-4-amino-2-carboxy-1-methyl compounds

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU912923A HUT61280A (en) 1990-01-11 1991-01-07 Process for producing new ureido derivatives of di-(4-amino-2-carboxy-1-methylpyrrole) compounds and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient

Country Status (33)

Country Link
US (3) US5260329A (hu)
EP (1) EP0462258B1 (hu)
JP (1) JP3121343B2 (hu)
KR (1) KR0176258B1 (hu)
CN (1) CN1032750C (hu)
AT (1) ATE131810T1 (hu)
AU (1) AU647446B2 (hu)
BG (1) BG60534B2 (hu)
CA (1) CA2050331C (hu)
CZ (1) CZ285251B6 (hu)
DE (1) DE69115570T2 (hu)
DK (1) DK0462258T3 (hu)
ES (1) ES2084153T3 (hu)
FI (1) FI99011C (hu)
GB (1) GB9000644D0 (hu)
GR (1) GR3018767T3 (hu)
HK (1) HK1006455A1 (hu)
HR (1) HRP930311B1 (hu)
HU (2) HUT61280A (hu)
IE (1) IE69462B1 (hu)
IL (1) IL96875A (hu)
MX (1) MX9203119A (hu)
MY (1) MY107890A (hu)
NO (1) NO176274C (hu)
NZ (1) NZ236707A (hu)
PT (1) PT96455B (hu)
RU (1) RU2078079C1 (hu)
SI (1) SI9110025B (hu)
SK (1) SK280190B6 (hu)
UA (1) UA32513A (hu)
WO (1) WO1991010649A1 (hu)
YU (1) YU48548B (hu)
ZA (1) ZA91177B (hu)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9000644D0 (en) * 1990-01-11 1990-03-14 Erba Carlo Spa New ureido derivatives of poly-4-amino-2-carboxy-1-methyl compounds
WO1992013838A1 (en) * 1991-02-06 1992-08-20 Synphar Laboratories, Inc. Oligopeptide antiretroviral agents
GB2261661A (en) * 1991-11-21 1993-05-26 Erba Carlo Spa Derivatives of poly-4-amino-2-carboxy-1-methyl pyrroles
GB9216962D0 (en) * 1992-08-11 1992-09-23 Erba Carlo Spa Therapeutically active naphthalenesulfonic-pyrrolecarboxamido derivatives
GB9225475D0 (en) * 1992-12-05 1993-01-27 Imp Cancer Res Tech Compounds to combat angiogenesis
US6114355A (en) * 1993-03-01 2000-09-05 D'amato; Robert Methods and compositions for inhibition of angiogenesis
US5629327A (en) * 1993-03-01 1997-05-13 Childrens Hospital Medical Center Corp. Methods and compositions for inhibition of angiogenesis
US8143283B1 (en) 1993-03-01 2012-03-27 The Children's Medical Center Corporation Methods for treating blood-born tumors with thalidomide
GB9304589D0 (en) * 1993-03-05 1993-04-21 Erba Carlo Spa Biologically active ureido derivatives useful as antimetastic agents
GB9307948D0 (en) * 1993-04-16 1993-06-02 Erba Carlo Spa Biologically active ureido derivatives useful in the treatment of lentivirus-induced disease
DE4320157A1 (de) * 1993-06-18 1994-12-22 Bayer Ag Verwendung von 1,2,4-Dithiazolium-Salzen als Chemotherapeutica
US5463063A (en) * 1993-07-02 1995-10-31 Celgene Corporation Ring closure of N-phthaloylglutamines
GB9403909D0 (en) * 1994-03-01 1994-04-20 Erba Carlo Spa Ureido derivatives of naphthalenephosphonic acids and process for their preparation
GB9504065D0 (en) * 1995-03-01 1995-04-19 Pharmacia Spa Poly-pyrrolecarboxamidonaphthalenic acid derivatives
US6346510B1 (en) 1995-10-23 2002-02-12 The Children's Medical Center Corporation Therapeutic antiangiogenic endostatin compositions
GB2310207A (en) * 1996-02-15 1997-08-20 Pharmacia Spa Antiviral ureido derivatives of substituted heterocyclic compounds
ATE493983T1 (de) * 1996-11-05 2011-01-15 Childrens Medical Center Thalidomide und dexamethason für die behandlung von tumors
GB9713732D0 (en) * 1997-06-27 1997-09-03 Pharmacia & Upjohn Spa Substituted triazinic compounds
GB9713733D0 (en) * 1997-06-27 1997-09-03 Pharmacia & Upjohn Spa Poly-branched polycarboxamido compounds
US6562859B1 (en) 1997-12-04 2003-05-13 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Ureido derivatives of poly-4-amino-2-carboxy-1-methyl pyrrole compounds for inhibition of inflammation
DE69831013T2 (de) * 1997-12-22 2006-04-20 Bayer Pharmaceuticals Corp., West Haven Inhibierung der raf-kinase durch substituierte heterocyclische harnstoffverbindungen
GB9727524D0 (en) 1997-12-31 1998-02-25 Pharmacia & Upjohn Spa Synergistic antitumor composition containing a biologically active ureido compound
US7378400B2 (en) * 1999-02-01 2008-05-27 University Of Virginia Patent Foundation Method to reduce an inflammatory response from arthritis
US6232297B1 (en) * 1999-02-01 2001-05-15 University Of Virginia Patent Foundation Methods and compositions for treating inflammatory response
US7427606B2 (en) * 1999-02-01 2008-09-23 University Of Virginia Patent Foundation Method to reduce inflammatory response in transplanted tissue
GB0015447D0 (en) * 2000-06-23 2000-08-16 Pharmacia & Upjohn Spa Combined therapy against tumors comprising substituted acryloyl derivates and alkylating agents
ATE374609T1 (de) 2000-11-30 2007-10-15 Childrens Medical Center Synthese von 4-aminothalidomid enantiomeren
DK1382604T3 (da) * 2001-04-27 2006-04-18 Kirin Brewery Quinolinderivater med en azolylgruppe og quinazolinderivater
EP1470119A4 (en) * 2001-06-13 2005-10-19 Genesoft Pharmaceuticals Inc BENZOTHIOPHENE COMPOUNDS WITH ANTI-INFECTIOUS ACTIVITY
NZ531294A (en) * 2001-08-06 2005-11-25 Childrens Medical Center Synthesis and anti-tumor activity of nitrogen substituted thalidomide analogs
NZ556354A (en) * 2001-10-01 2008-10-31 Univ Virginia 2-Propynyl adenosine analogs having A2A agonist activity and compositions thereof
DK1471054T3 (da) * 2002-01-11 2009-11-09 Daiichi Sankyo Co Ltd Aminoalkohol-derivat eller phosphonsyre-derivat og medicinsk sammensætning, der indeholder disse
NZ549162A (en) 2004-02-24 2009-12-24 Sankyo Co Amino-pyrrol alcohol compounds
WO2006023272A1 (en) * 2004-08-02 2006-03-02 University Of Virginia Patent Foundation 2-polycyclic propynyl adenosine analogs having a2a agonist activity
AU2005267706B2 (en) * 2004-08-02 2011-12-08 University Of Virginia Patent Foundation 2-propynyl adenosine analogs with modified 5'-ribose groups having A2A agonist activity
US7576069B2 (en) * 2004-08-02 2009-08-18 University Of Virginia Patent Foundation 2-polycyclic propynyl adenosine analogs having A2A agonist activity
US8178509B2 (en) * 2006-02-10 2012-05-15 University Of Virginia Patent Foundation Method to treat sickle cell disease
US8188063B2 (en) * 2006-06-19 2012-05-29 University Of Virginia Patent Foundation Use of adenosine A2A modulators to treat spinal cord injury
US8058259B2 (en) * 2007-12-20 2011-11-15 University Of Virginia Patent Foundation Substituted 4-{3-[6-amino-9-(3,4-dihydroxy-tetrahydro-furan-2-yl)-9H-purin-2-yl]-prop-2-ynyl}-piperidine-1-carboxylic acid esters as A2AR agonists
EP3381897A1 (en) 2017-03-27 2018-10-03 Leadiant Biosciences SA Derivatives of the disodium 2,2'-{carbonylbis[imino-3,1-phenylenecarbonylimino(1-methyl-1h-pyrrole-4,2-diyl)carbonylimino]}dinaphthalene-1,5-disulfonate salt and related compounds as heparanase inhibitors for the treatment of cancer
US12152106B2 (en) 2020-06-15 2024-11-26 The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Navy Electrically conducting polyamides

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2785183A (en) * 1954-04-19 1957-03-12 American Cyanamid Co N [4-aminopyrrolyl-2-carbonyl] amino acids
US2785182A (en) * 1954-04-19 1957-03-12 American Cyanamid Co Substituted pyrrolecarboxamidopyroles
CA1308516C (en) * 1987-07-06 1992-10-06 The Governors Of The University Of Alberta Oligopeptide anticancer and antiviral agents
GB9000644D0 (en) * 1990-01-11 1990-03-14 Erba Carlo Spa New ureido derivatives of poly-4-amino-2-carboxy-1-methyl compounds
GB9028123D0 (en) * 1990-12-28 1991-02-13 Erba Carlo Spa Monoclonal antibodies against human tumor necrosis factor alpha

Also Published As

Publication number Publication date
CA2050331C (en) 2002-03-19
CN1032750C (zh) 1996-09-11
CA2050331A1 (en) 1991-07-12
DK0462258T3 (da) 1996-01-29
HRP930311A2 (en) 1994-12-31
YU48548B (sh) 1998-11-05
SI9110025A (en) 1996-10-31
AU7059991A (en) 1991-08-05
MX9203119A (es) 1992-07-01
EP0462258B1 (en) 1995-12-20
HUT61280A (en) 1992-12-28
KR0176258B1 (ko) 1999-03-20
GB9000644D0 (en) 1990-03-14
ATE131810T1 (de) 1996-01-15
CN1053230A (zh) 1991-07-24
EP0462258A1 (en) 1991-12-27
HU912923D0 (en) 1992-01-28
PT96455B (pt) 1998-06-30
IE69462B1 (en) 1996-09-18
HK1006455A1 (en) 1999-02-26
DE69115570T2 (de) 1996-05-02
NO913572D0 (no) 1991-09-10
MY107890A (en) 1996-06-29
RU2078079C1 (ru) 1997-04-27
HRP930311B1 (en) 2000-04-30
CS9100056A2 (en) 1991-10-15
WO1991010649A1 (en) 1991-07-25
FI914251A0 (fi) 1991-09-09
BG60534B2 (bg) 1995-07-28
FI99011B (fi) 1997-06-13
ES2084153T3 (es) 1996-05-01
DE69115570D1 (de) 1996-02-01
KR920701150A (ko) 1992-08-11
JP3121343B2 (ja) 2000-12-25
NO913572L (no) 1991-09-10
SK280190B6 (sk) 1999-09-10
YU2591A (sh) 1994-05-10
IL96875A (en) 1995-03-30
PT96455A (pt) 1991-10-15
CZ285251B6 (cs) 1999-06-16
US5260329A (en) 1993-11-09
IE910074A1 (en) 1991-07-17
JPH04504426A (ja) 1992-08-06
NZ236707A (en) 1992-10-28
US5420296A (en) 1995-05-30
ZA91177B (en) 1991-10-30
SI9110025B (sl) 1998-06-30
UA32513A (uk) 2001-02-15
US5593976A (en) 1997-01-14
FI99011C (fi) 1997-09-25
IL96875A0 (en) 1992-03-29
NO176274B (no) 1994-11-28
NO176274C (no) 1995-03-08
GR3018767T3 (en) 1996-04-30
AU647446B2 (en) 1994-03-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU211237A9 (en) Ureido derivatives of poly-4-amino-2-carboxy-1-methyl compounds
HK1006455B (en) Ureido derivatives of poly-4-amino-2-carboxy-1-methyl compounds
AU635733B2 (en) Acryloyl substituted pyrrole derivatives
HK1006456B (en) Acryloyl substituted pyrrole derivatives
US6384032B1 (en) Inhibitors of IL-12 production
JP2001504109A (ja) ベンゾ複素環ジスタマイシン誘導体、それらを製造する方法および抗腫瘍および抗ウイルス剤としてのそれらの用途
EP1100777B1 (en) Sulfurated distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor agents
GB2261661A (en) Derivatives of poly-4-amino-2-carboxy-1-methyl pyrroles
JPH07506594A (ja) 抗転移剤として有用な生物学的に活性なウレイド誘導体
KR20050065618A (ko) 신경이완 활성을 갖는 5-(2-(4-(1,2벤즈이소티아졸-3-일)-1-피페라지닐)에틸)-6-클로로-1,3-디히드로-2ｈ-인돌-2-온의 아실 유도체
JPH02288879A (ja) Ｄｃ―８８ａ誘導体