CS9100768A2 - Oximes of oleandomycine, method of their preparation and application - Google Patents
Oximes of oleandomycine, method of their preparation and application Download PDFInfo
- Publication number
- CS9100768A2 CS9100768A2 CS91768A CS76891A CS9100768A2 CS 9100768 A2 CS9100768 A2 CS 9100768A2 CS 91768 A CS91768 A CS 91768A CS 76891 A CS76891 A CS 76891A CS 9100768 A2 CS9100768 A2 CS 9100768A2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- line
- methyl
- compound
- oximes
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 7
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 title claims description 11
- RZPAKFUAFGMUPI-QESOVKLGSA-N oleandomycin Chemical compound O1[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@H](C)[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@@]2(OC2)C[C@H](C)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C RZPAKFUAFGMUPI-QESOVKLGSA-N 0.000 title 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 claims abstract description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 241000893864 Nerium Species 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 5
- 125000003700 epoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 claims description 3
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- -1 Oleandomycin oximes Chemical class 0.000 abstract description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 239000004104 Oleandomycin Substances 0.000 abstract description 3
- 150000002118 epoxides Chemical group 0.000 abstract description 3
- 229960002351 oleandomycin Drugs 0.000 abstract description 3
- RZPAKFUAFGMUPI-UHFFFAOYSA-N Oleandomycin Natural products O1C(C)C(O)C(OC)CC1OC1C(C)C(=O)OC(C)C(C)C(O)C(C)C(=O)C2(OC2)CC(C)C(OC2C(C(CC(C)O2)N(C)C)O)C1C RZPAKFUAFGMUPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 235000019367 oleandomycin Nutrition 0.000 abstract description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 6
- 150000002596 lactones Chemical group 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 241000191938 Micrococcus luteus Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 238000006146 oximation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N Aglycone of yadanzioside D Natural products COC(=O)C12OCC34C(CC5C(=CC(O)C(O)C5(C)C3C(O)C1O)C)OC(=O)C(OC(=O)C)C24 TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N Astrantiagenin E-methylester Natural products CC12CCC(O)C(C)(CO)C1CCC1(C)C2CC=C2C3CC(C)(C)CCC3(C(=O)OC)CCC21C PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000188595 Brassica sinapistrum Species 0.000 description 1
- 235000004977 Brassica sinapistrum Nutrition 0.000 description 1
- NZSQBRZWARZNQH-ZWOACCQCSA-N C1(CC1)NC(=O)O[C@H]1C(C2CC[C@]3([C@@]4(CC[C@@]5(C(C4CCC3[C@]2(CC1)C)[C@@H](CC5)[C@H](C)O)C(=O)O)C)C)(C)C Chemical compound C1(CC1)NC(=O)O[C@H]1C(C2CC[C@]3([C@@]4(CC[C@@]5(C(C4CCC3[C@]2(CC1)C)[C@@H](CC5)[C@H](C)O)C(=O)O)C)C)(C)C NZSQBRZWARZNQH-ZWOACCQCSA-N 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 1
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 101100258328 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) crc-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000008094 contradictory effect Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N homoegonol Natural products C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC2=CC(CCCO)=CC(OC)=C2O1 PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Oblast techniky
T5 3» T> JO Γ í pa > O o < o -< m»•U pOU^il to·
O
QO Γν
> CIO oo o to
Vynález se týká oleandy^mycinoximů, způsobu jejich přípravya jejich použití pro získávání antimikrobiálních činidel.
Dosavadní stav techniky
Oleandromycin je antibiotikum s 14tičlenným makrolidovýmkruhem se spektrem účinnosti podobným jako erythromycm. Poprvébyl popsán v USA pat. 2 757 123. Strukturální popis oleand^omy-rčinu ukazuje 14tičlenný laktonový kruh, obsahující ketoskupinuv poloze a nesoucí dvě cukerné složky (u desoseminu v po-loze a u oleandrosy v poloze C^) a tři skupiny OH“ (viz vzorec Ila uvedený dále).
Liší se od jiných polyoxomakrolidů přítomností exocyklic-kého epoxidového kruhu v poloze θ(θ)· Dosud bylo popisovánomnoho chemických přeměn výše uvedených funkčních skupin. Byloznámo, že dehydratací skupiny OH“ v poloze v mírně alka- lickém prostředí dochází k vytvoření dvojné vazby mezi uhlíko-vými atomy v poloze a θ(ιι) v aglykonovém kruhu při utvo- ření anhydroolean<^omycinu (J. Am. Chem. Soc., 82, 3225, 1960)(viz vzorec lib, znázorněný dále).
Bylo také známo (USA pat. 4 069 379), že epoxidová skupinase může přeměňovat na methylenovou skupinu vedením reakce s CrC^v rozpouštědlech, inertních vůči reakci, za vzniku sloučeninyvzorce líc (uvedeno dále). Dále bylo též známo, že katalytickou redukcí exocyklickémethylenové skupiny v poloze U(g) se získá směs 8-methyl-oleand-^omycinových anomerů, popsaných vzorci lid a Ile (Celmer W.D.:Pure Appl. Chem., 28, 413, 1971).
Nejběžnější technická a preparativní metoda přípravy oximůspočívá v reakci aldehydů a ketonů s hydroxyleminhydrochloridemv přebytku, za přítomnosti anorganických nebo organických zásadi-tých látek, jako např. BaCO-j, NaHCO^, triethylaminu a pyridinuv rozpouštědle, jímž jsou vybrané alkoholy, nebo za přebytku or-ganické zásadité látky (Methoden der Org. Chem., 4th Ed., Vol.X/4, p.55). 2
Klasické oximační reakce nelze aplikovat na oleand/^omycinin virtue vzhledem ke známé citlivosti oleand^mycinové moleku-ly. Provedením reakce v kyselém prostředí a za zvýšené teplotydochází k destrukci v epoxidové části, k eliminaci cukernýchsložek a ke trans-laktonizaci, kdežto v alkalickém prostředídochází k dehydrataci. Na druhé straně jsou poněkud přísnějšíoximační podmínkyF např. zvýšená teplota, v některých případechzvýšený tlak, silně zásadité látky, prodloužená reakční doba,vyžadovány pro eterické blokování ketoskupiny v poloze (J·
Org. Chem. 28, 1557, 1963).
Podstata vynálezu
Je třeba připravit oximy oleand/omycinu takovým způsobem,aby byly splněny všechny prve uvedené ponřkud protikladné poža-davky a bylo zajištěno provedení reakce v žádoucí poloze, při-čemž by se zbývající část molekuly nezměnila.
Podstata způsobu přípravy oleandybmycinoximů obecného vzor-ce I
OCH3 - 3 - ·ν·η ν *’ 1 2 kde R znamená vodík nebo methyl, R znamená methyl nebo vodík nebo"1 2 R a R znamenají dohromady epoxidovou nebo methylenovou skupinu, 3 R znamená hydroxylovou skupinu, zatímco čára znamená jedno- * duchou nebo dvojnou vazbu.
Jednotlivé sloučeniny vzorce I jsou sloučeniny Ia< ež Iex:
Ia
Ib
Ic
Id le R1 = R2 = <J° R1 = R2 = <^j° R1 = R2 = =CH2R1 = -H, R2 = -CH3R1 = -Cttp R2 = -H, R3 = -OH = jednoduchá vazba= dvojná vazba R3 = -OH = jednoduchá vazbaR3 = _qh jednoduchá vazbaR3 = -OH = jednoduchá vazba
Oleanč^omycinoximy vzorce I jsou posuzovány jako nové.
Dalším charakteristickým rysem předloženého vynálezu je po-
užití postupu pro přípravu oleall/omycinoximů I pomocí reakceoleandromycinu vzorce II
O
OCH3 12^ kde R , R , R a čára mají stejný význam jako bylo výše uvedeno, s přebytkem hydroxylaminhydrochloridu.
Zejména sloučeniny Ia až Ie citované výše lze získat reakcíse sloučeninami Ha až Tle : lila) R1 = R2 = <^°
R3 = -OH = jednoduchá vazba - 4 - (lib) R1 = R2 = R3 = -OH = dvojná vazba (líc) R1 = R2 = =CH2 R3 = -OH / = jednoduchá vazba (lid) 1 2 R1 = R = -CH3 R3 = -OH = jednoduchá vazba (Ile) R1 = -CH3, R2 = -H R3 = -OH ^z-^z = jednoduchá vazba s přebytkem hydroxylaminhydrochloridu.
Zmíněná reakce může být prováděna s 4-až ótinásobným molár-ním přebytkem hydrexylaminhydrochloridu za přítomnosti přebytkupyridinu, sloužícího jako přídavné rozpouštědlo, v proudu dusíkuza teploty okolí po dobu 2 až 40 hodin.
Ukončení reakce bylo stanoveno pomocí chromátografie na ten-ké vrstvě (TLC) na silikagelových destičkách 60 ^2^4 vcích systémech: A) CHCl3/CH3OH/konc.NH4OH(6:1:0,1) B) CHgClg/CH^jOH/konc .NH40H( 90:9:1,5)
Izolace produktů byla provedena extrakcí halogenovanými rozpouš-tědly, např. chloroformem nebo methylenchloridem v rozmezí pH od7,0 do 8,5 a konečným odpařením extraktu do sucha. Při přípravě 8-methyl-olean4]řpmycinoximů vzorce Id a Iese vychází ze směsi 8-methyl-oleandj^pmycinanomerů vzorců lid, a
Ile , která je bez předchozí separace přímo ^drobena oximačníreakci. Získá se surový produkt, tvořený směsí oximů anomerů, kte-ré mají vzorce 'Iď a Ie), které byly separovány chromatografickyna koloně se silikagelem; eluce se směsí ΟΗ2Οΐ2/ΟΗ3ΟΗ(85:15).
Antibakteriální aktivita in vitro byla zjištěna u série stan-dardů a klinicky izolovaných bakteriálních kmenů. Výsledky jsouvyjadřovány jako minimální koncentrace inhibitoru - Minimal Inhi-bitory Concentration (MIC ;jig/ml) a jsou dále uvedeny v tabulce1 a 2. - 5 -
Tabulka 1
Antibakteriélní aktivita in vitro 8-methyl-oleandjfomycinoximu (Ie) v porovnání s olend^omycinfosfétem vzhledem ke standardnímbakteriálním kmenům Minimální koncentrace inhibitoru (MIC vjíg/ml) Testovaný organismus oleand/omycinfosfát (Ie) Staph. auřeus 0,4 0,2 ATCC 6538-P Strept. faecalisATCC-8O43 0,8 0,2 Sarcina lutea ATCC-9343 0,2 0,2 E. coli ATCC 10536 25 6,2 Klebsiella pneum.NCTC-10499 ^50 50 Pseud. aerug.NCTC-10490 >-50 50 - 6 -
Tabulka 2
Antibakteriální aktivita in vitro 8-methyl-oleandj/omycinoximu(Ie) v porovnání s oleand£omycinfosfátem vzhledem ke klinickyizolovaným bakteriálním kmenům
Minimální koncentrace inhibitoru (MIC v ^ug/ml) Testovaný organismus oleandq^mycinfosfát (Ie) Staph. aureus 10099 0,8 θ,4 Staph. saprophyt. 3947 1,6 1,6 Strept. faecalie1039© 3,1 0,8 Staph. aureus 10097 0,8 0,4 Strept. pneumoniae4050 1,6 0,4 H. Influenzae 4028 - 0,4 Příklady provedeni vynálezu Příklad 1
Oleandj^oBjycinoxim (Ia)
rcc-i .o K roztoku oleand/omycinfosfátu (Ha) (13,4 g, 0,00186 molu)v 19 ml bezvodého pyridinu byl přidán· NHgOH.HC1 (6 g, 0,086 molu)a reakční směs byla míchána při pokojové teplotě v proudu dusíkupo dobu 2 hodiny. K reakční směsi byla přidána voda (400 ml) areakční směs byla extrahována dichlormethanem pomocí gradientověextrakce při pH 5 a 7. Organický extra^V^^odpařován při .pil 7,0"a sušen za sníženého tlaku; zbytek byl vysušen za hlubokého vakuapři 40 °C; bylo získáno 9,1 g (70,0 %) produktu.
Rj, (A) 0,51 (B) 0,32M+ 702 UV (MeOH):pík při 290 nm mizel ( >C=0) ^H-NMR(DMS0-dg)5", ppm: 2,23 £6H, s, (CH^N-J, 3,33 <3H, s, 3"-OCH3),10,82 ( -NOH), zanikání výměnou s D20
13C-NMR(CDC13) j“, ppm: 175,8 (C-l, lakton), 159,6 (-C=N-), 104,3(C-l')', 99,3 (C-l"), 51,1 (C-8-CH2), 40,3 £C-3-N(CH3)2J MIC (mcg/ml) (klinicky izolované bakteriální kmeny)
Strept. pneumoniae 0,5; Strept. serol. group A 0,5 Příklad 2
Anhydroo^an^j^pmycinoxim (Ib)
Anhydrooleandjfomycin (lib) (2,2 g, 0,0033 molu) byl rozpuštěn ·'v bezvodém pyridinu (4 ml), byl přidán NHgOH.HCl (1,2 g, 0,017 mo-lu) a repkční směs byla míchána při pokojové teplotě v proudu du-síku po dobu 18 hodin. Pyridin byl odstraněn odpařením za sníže-ného tlaku a za přídavku vody. K vodné suspenzi byl přidán chlo-roform a pH bylo upraveno na 8,3 pomocí přídavku NaOH (20%ní roz-tok ve vodě) a pak byla extrahována chloroformem (třikrát po 35timl). Extrakt byl sušen (K2CO3) a odpařován do sucha za získání 2,1 g (93,0 %) bílé pevné látky.
Rp (A) 0,52 (B) 0,37 C-5 •o
C-P o>
PO ► ° ocn · - 8 - M+ 684 ^H--NMR(DMR-dg) á”, ppa: 2,2l[6H, s, (CH^N-l , 3,34 (3H, s, 3^00^),10,97 (1H, s, =NOH) ,* zanikání výměnou s D20 13C-NMR(CDC13)iT, ppm: 174,8 (C-l, lakton), 157,3 (-C=N-), 104,6(C-ϊ), 99,5 (C-l"), U0/(C-ll), 135,0 (C-10), 51,2 (C-8-CH2),
40,3 f C-3’-N(CH3)2J MIC (mcg/ml) (klinicky izolované bakteriální kmeny)
Strept. pneumoniae 2,0; Strept. serol. group A 1,0 Příklad 3 8-methylen-oleand£omycinoxim (Ic) 8-methylen-oleand^mycin (líc) (2,7 g, 0K004 molu) byl roz-puštěn v bezvodém pyridinu (19 ml) a byl přidán h.ydroxylaminhydro-chlorid (1,35 g, 0,019 molu). Reakční směs byla míchána při poko-jové teplotě pod proudem dusíku po dobu 2 hodiny. Po extrakci di-chlorm^thagiem při pH 5 a 7 byl produkt izolován vypařováním ex-traktárYÍaHsrichý zbytek při pH 7-(2,0 g; 73 %).
Rp (A) 0,58(B) 0,35 M+ 686 ^Hi-NMR(DMSO-dg) ppa: 2,29[6H, s, (CH^N-J, 3,34 (3H, s, 3"-OCH3),10,28 (1K, s, =NOH), zanikání výměnou s D20 13C-NMR(CDCl3)r, ppm: 176,6 (C-l, lakton), 163,4 (-C=N-), 141,4(C-8), 116,4 (C-8a), 104,6 (C-l'), 99,2 (C-l"), áO^C-l-NtCI^)^ « MIC (mcg/ml) (klinicky izolované bakteriální kmeny) . Strept. pneumoniae 1,0; Strept. serol. group A 1.0 Příklad 4# 8-methyl-oleand^omycinoximy (Id) a (le) 8-methyl-oleand^mycin (směs anomerů lid a Ile) (1,2 g, 0,0018molu) byl rozpuštěn v bezvodém pyridinu (4 ml) a byl přidán NH20iL»HCl(0,6 g, 0,008$ molu), reakční směs byla míchána při pokojové teplo-tě v proudu dusíku po dobu—ž-hodiny. Chromátografie na tenké vrstvěukázala úplnou konverzi sloučeniny lid (Rj, (A) = 0,67) po 5 hodi-
9 - nách na produkt Id (Rp (A) - 0,48), zatímco z výchozí sloučeninyIle (Rp (A) = 0,63) byl poskytnut produkt Ie (Rp (A) = 0,57) po40 hodinách. Pomocí gradientově extrakce s methylenchloridem připH 7,5 byl získán produkt jako směs izomerů (0,7 g, 57 %), kterélze rozdělit na koloně se silikagelem (CI^C^/CH^OH 85:15).Izomery měly následující fyzikálně chemické vlastnosti:
Id
Rp (A) 0,48(B) 0,34 M+ 688
10,40 (1H, s, ="MOH), zanikání výměnou s D2© 13C-NMR(CDC13)Š', ppm: 176,8 (C-l, lakton), 165,5 (-C=N-), 104,7(C-ϊ), 99,5 (C-l"), 4O,4[C-3-N(CH3)2JIe
Rp (A) 0,57 M+ 688 1R-NMR(DMSO-d6)í, ppm: 2,29f6H, s, (CH^N-J, 3,32 (3H, s, 3"-0CH3),10,61 (1H, s, =N0H), zanikání výměnou s Ώ2θ 13C-NMR(CDC13)Γ, ppm: 176,2 (C-l, lakton), 168,6 (-C=N-), 104,2(C-l'), 98,5 (C-l"), 4O,4[C-3-N(CH3)27Aktivita: 657 u/mg Sarcina lutea ATCC 9341
Průmyslová využitelnost
Oleand^pmycinoximy připravené způsobem podle vynálezu jsoupoužitelné pro získávání antimikrobiálních činidel.
Z
Claims (7)
- o oo« 3 D3 ZÍ 50* «- > * 3 * • oo · m < Ξ « tO o 1 A ·< ΓΠ Γ N I (Π É N R 0 k|y1. Oleandjxkmycinoximy obecného vzorce I1 2 kde R znamená vodík nebo methyl, R znamená methyl nebo vodík1 2 nebo R a R znamenají dohromady epoxidovou skupinu nebo methy-lenovou, R^znamená hydroxylovou skupinu, kdežto čára zna- mená jednoduchou nebo dvojnou vazbu.
- 2. Sloučenina obecného vzorce I podle bodu 1, kde znamená R a R dohromady epoxidovou skupinu, R^ znamená hydroxylovou skupinua čára znamená jednoduchou vazbu.
- 3. Sloučenina obecného vzorce I podle budu 1, kde znamená Rx a fC dohromady epoxidovou skupinu a čára znamená dvojnou vazbu
- 4. Sloučenina obecného vzorce I podle bodu 1, kde znamená R a R dohromady methylenovou skupinu, R^ znamená hydroxylovou skupi-nu a čára znamená jednoduchou vazbu. /v-o/ke fa*'
- 5. Sloučenina obecného vzorce I podle bodu 1, kde znamená R1 vo- 2 3 dík, R znamená methyl, RJ znamená hydroxylovou skupinu a čá- ra znamená jednoduchou vazbu. 11 -
- 6. Sloučenina obecného vzorce I podle bodu 1, kde R·1, znamená methyl, ,2 ------- , ... ^3 znamená jednoduchou vazbu R znamená vodík, R^ znamená hydroxylovou skupinu a čára že se deriváty oleandjřpmycinu vzor-
- 7. Způsob přípravy olean^omycinoximů ] I podle -bědu 1, vy z n a -č u. j í c í se t í m. že se derivétv oleand^omvcinu vznr- č u. jícíce II12 3 kde R , R ,R a čára mají význam výše uvedený, nechají zreagovat s 4- až 6ti molárním přebytkem hydroxylaminhydro-chloridu za přítomnosti přebytku pyridinu v proudu dusíku zapokojové teploty po dobu 2 až 40 hodin a produkt se následněizoluje. S. Použití oleandy^mycinoximů obecného vzorce I, uvedeného v bo-dě 1, vyznačující se tím, že slouží pro zís-kávání antiraikrobiálních činidel. patlntczzrvés PRAHA
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| YU00556/90A YU55690A (en) | 1990-03-21 | 1990-03-21 | Process for preparing oleandomycin oxime |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS9100768A2 true CS9100768A2 (en) | 1991-11-12 |
| CZ279898B6 CZ279898B6 (cs) | 1995-08-16 |
Family
ID=25550446
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5268462A (cs) |
| EP (1) | EP0448035B1 (cs) |
| JP (1) | JP2763972B2 (cs) |
| CN (1) | CN1033645C (cs) |
| AT (1) | ATE132872T1 (cs) |
| BG (1) | BG60682B1 (cs) |
| CA (1) | CA2038629C (cs) |
| CZ (1) | CZ279898B6 (cs) |
| DE (1) | DE69116188T2 (cs) |
| DK (1) | DK0448035T3 (cs) |
| ES (1) | ES2084721T3 (cs) |
| GR (1) | GR3019113T3 (cs) |
| HR (1) | HRP920482B1 (cs) |
| HU (2) | HU207868B (cs) |
| PL (1) | PL166395B1 (cs) |
| RO (1) | RO111769B1 (cs) |
| RU (1) | RU2021281C1 (cs) |
| SI (1) | SI9010556B (cs) |
| SK (1) | SK279105B6 (cs) |
| UA (1) | UA26903C2 (cs) |
| YU (1) | YU55690A (cs) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HRP931480B1 (en) * | 1993-12-08 | 1997-08-31 | Sour Pliva | 9a-N-(N'-CARBAMONYL) and 9a-N-(N'-THIOCARBAMONYL) DERIVATES OF 9-DEOXO-9a-HOMOERYTHROMYCIN A |
| RU2256665C1 (ru) * | 2004-01-29 | 2005-07-20 | Открытое акционерное общество Акционерное Курганское общество медицинских препаратов и изделий "Синтез" | Способ получения оксима эритромицина |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2275459A2 (fr) * | 1974-06-21 | 1976-01-16 | Aries Robert | Nouveau derive de la rifamycine |
| US4063014A (en) * | 1975-06-12 | 1977-12-13 | Abbott Laboratories | 4"-O-sulfonyl erythromycin-9-O-oxime derivatives |
| US4069379A (en) * | 1976-07-08 | 1978-01-17 | Pfizer Inc. | Semi-synthetic oleandomycins |
| US4180654A (en) * | 1978-01-03 | 1979-12-25 | Pfizer Inc. | 4"-Deoxy-4"-acylamido derivatives of oleandomycin, erythromycin and erythromycin carbonate |
| US4336368A (en) * | 1981-04-20 | 1982-06-22 | Pfizer Inc. | 4 Deoxy-4-methylene oleandomycin and derivatives thereof |
| US4429116A (en) * | 1982-12-27 | 1984-01-31 | Pfizer Inc. | Alkylated oleandomycin containing compounds |
| JPS61103890A (ja) * | 1984-10-26 | 1986-05-22 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | ６−０−メチルエリスロマイシンａ誘導体 |
-
1990
- 1990-03-21 SI SI9010556A patent/SI9010556B/sl not_active IP Right Cessation
- 1990-03-21 YU YU00556/90A patent/YU55690A/xx unknown
-
1991
- 1991-03-14 US US07/669,728 patent/US5268462A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-19 DE DE69116188T patent/DE69116188T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-03-19 EP EP91104231A patent/EP0448035B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-19 CA CA002038629A patent/CA2038629C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-03-19 DK DK91104231.5T patent/DK0448035T3/da active
- 1991-03-19 AT AT91104231T patent/ATE132872T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-03-19 ES ES91104231T patent/ES2084721T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-20 BG BG94079A patent/BG60682B1/bg unknown
- 1991-03-20 HU HU91935A patent/HU207868B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-03-20 UA UA4894988A patent/UA26903C2/uk unknown
- 1991-03-20 PL PL91289507A patent/PL166395B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1991-03-20 CN CN91101710A patent/CN1033645C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1991-03-20 RO RO147197A patent/RO111769B1/ro unknown
- 1991-03-20 JP JP3130738A patent/JP2763972B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-03-20 RU SU914894988A patent/RU2021281C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1991-03-21 CZ CS91768A patent/CZ279898B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-03-21 SK SK768-91A patent/SK279105B6/sk unknown
-
1992
- 1992-09-25 HR HRP-556/90A patent/HRP920482B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-06-30 HU HU95P/P00609P patent/HU211574A9/hu unknown
-
1996
- 1996-02-28 GR GR960400535T patent/GR3019113T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU211574A9 (en) | 1995-12-28 |
| CZ279898B6 (cs) | 1995-08-16 |
| DK0448035T3 (da) | 1996-05-20 |
| CN1033645C (zh) | 1996-12-25 |
| EP0448035A1 (en) | 1991-09-25 |
| UA26903C2 (uk) | 1999-12-29 |
| CA2038629C (en) | 1996-09-10 |
| JP2763972B2 (ja) | 1998-06-11 |
| PL289507A1 (en) | 1992-03-09 |
| RU2021281C1 (ru) | 1994-10-15 |
| JPH04234896A (ja) | 1992-08-24 |
| ES2084721T3 (es) | 1996-05-16 |
| HRP920482B1 (en) | 1998-12-31 |
| DE69116188T2 (de) | 1996-09-05 |
| ATE132872T1 (de) | 1996-01-15 |
| CN1054979A (zh) | 1991-10-02 |
| RO111769B1 (ro) | 1997-01-30 |
| GR3019113T3 (en) | 1996-05-31 |
| HRP920482A2 (en) | 1994-08-31 |
| HU207868B (en) | 1993-06-28 |
| CA2038629A1 (en) | 1991-09-22 |
| BG60682B1 (bg) | 1995-12-29 |
| EP0448035B1 (en) | 1996-01-10 |
| DE69116188D1 (de) | 1996-02-22 |
| BG94079A (bg) | 1993-12-24 |
| US5268462A (en) | 1993-12-07 |
| PL166395B1 (pl) | 1995-05-31 |
| SK279105B6 (sk) | 1998-06-03 |
| YU55690A (en) | 1990-12-31 |
| HUT56848A (en) | 1991-10-28 |
| SI9010556B (sl) | 1998-10-31 |
| SI9010556A (sl) | 1998-04-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL166379B1 (en) | Method of obtaining novel o-methyl derivatives of azithromycine a | |
| JPS582960B2 (ja) | 新規なプソイドサッカライド類の製造方法 | |
| US4382085A (en) | 4"-Epi erythromycin A and derivatives thereof as useful antibacterial agents | |
| DE2804508C2 (de) | Epimere 4"-substituierte Aminoderivate des Oleandomycins und deren Verwendung als antibakterielle Wirkstoffe | |
| JPH02240095A (ja) | 環縮合型マクロライド化合物 | |
| US4382086A (en) | 9-Dihydro-11,12-ketal derivatives of erythromycin A and epi-erythromycin A | |
| US3784541A (en) | Polyamine compounds and methods for their production | |
| CZ288554B6 (cs) | 9a-N-(N´-karbamoyl) a 9a-N-(N´-thiokarbamoyl) derivátů 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycinu A, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek je obsahující a jejich použití | |
| JPS5827800B2 (ja) | 新規抗菌剤 | |
| EP0009197A1 (en) | Aminoglycoside derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions | |
| PL118573B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of oleandomycin,erythromycin a or b,erythromycyloamine or erythromycin carbonateitromiciny a ili b,ehritromicilamina ili karbonata ehritromicina | |
| CS9100768A2 (en) | Oximes of oleandomycine, method of their preparation and application | |
| EP0303471B1 (en) | C.12 modified erythromycin a derivatives | |
| CS200536B2 (en) | Method of producing epimeric 4-amino oleandomycin derivatives | |
| EP0114486B1 (en) | Alkylation of oleandomycin | |
| GB1585315A (en) | Erythromycin a derivatives | |
| EP0087915B1 (en) | Semi-synthetic oleandomycins and erythromycins | |
| US4166901A (en) | 4"-Deoxy-4"-arylglyoxamido- and aroylthioformamido derivatives of oleandomycin and its esters | |
| IE47797B1 (en) | 11-alkanoyl-4"-deoxy-4"-isonitrilo-oleandomycin derivatives | |
| CZ72098A3 (cs) | Nové sekomakrolidy ze třídy erythromycinů a způsob jejich přípravy | |
| US3960838A (en) | Mercaptopseudodisaccharides |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20050321 |