JPH04234896A - オレアンドマイシン オキシム、その製造方法及びそれを含む抗微生物剤 - Google Patents
オレアンドマイシン オキシム、その製造方法及びそれを含む抗微生物剤Info
- Publication number
- JPH04234896A JPH04234896A JP3130738A JP13073891A JPH04234896A JP H04234896 A JPH04234896 A JP H04234896A JP 3130738 A JP3130738 A JP 3130738A JP 13073891 A JP13073891 A JP 13073891A JP H04234896 A JPH04234896 A JP H04234896A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- oleandomycin
- reaction
- formula
- oxime
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はオレアンドマイシン
オキシム、その製造方法およびそれを含む抗微生物剤と
しての使用に関する。
オキシム、その製造方法およびそれを含む抗微生物剤と
しての使用に関する。
【０００２】
【従来の技術および問題点】オレアンドマイシンはエリ
スロマイシンの活性スペクトルと同様な活性スペクトル
を有する１４員環のマクロライド抗生物質である。オレ
アンドマイシンは米国特許第２，７５７，１２３号明細
書に初めて記載された。オレアンドマイシンの構造表示
はＣ−９位にケト基を含有し且つ２個の糖部分（Ｃ−５
位のデスオサミンおよびＣ−３位のオレアンドロース）
と３個の−ＯＨ基とを担持する１４員ラクトン環を示す
（以下の式ＩＩａ参照）
スロマイシンの活性スペクトルと同様な活性スペクトル
を有する１４員環のマクロライド抗生物質である。オレ
アンドマイシンは米国特許第２，７５７，１２３号明細
書に初めて記載された。オレアンドマイシンの構造表示
はＣ−９位にケト基を含有し且つ２個の糖部分（Ｃ−５
位のデスオサミンおよびＣ−３位のオレアンドロース）
と３個の−ＯＨ基とを担持する１４員ラクトン環を示す
（以下の式ＩＩａ参照）
【０００３】オレアンドマイシンはＣ−８原子上に外環
式のエポキシド環が存在することよって他のポリオキソ
マクロライドとは異なっている。従来、前記官能基の多
数の化学的転化が記載されている。わずかにアルカリ性
の条件下にＣ−１１位の−ＯＨ基を脱水すると、無水オ
レアンドマイシンが生成されることによりアグリコン環
のＣ−１０およびＣ−１１原子の間に二重結合が形成さ
れることは知られていた（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ
．８２，３３２５，１９６０）（以下に示した式ＩＩｂ
参照）。反応に不活性な溶剤中でＣＨ２Ｃｌ２との反応
によりエポキシド基をメチレンに転化させて式ＩＩｃ（
以下に記載）の化合物を生成することは米国特許第４，
０６９，３７９号明細書に開示される如くまた知られて
いる限りである。更に、Ｃ−８位の環外メチレン基を接
触還元すると式ＩＩｄおよびＩＩｅの８−メチルオレア
ンドマイシンアノマーの混合物が生起することも知られ
ている。（Ｗ，Ｄ，Ｃｅｌｍｅｒの純粋応用化学２８，
４１３，（１９７１）参照）。
式のエポキシド環が存在することよって他のポリオキソ
マクロライドとは異なっている。従来、前記官能基の多
数の化学的転化が記載されている。わずかにアルカリ性
の条件下にＣ−１１位の−ＯＨ基を脱水すると、無水オ
レアンドマイシンが生成されることによりアグリコン環
のＣ−１０およびＣ−１１原子の間に二重結合が形成さ
れることは知られていた（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ
．８２，３３２５，１９６０）（以下に示した式ＩＩｂ
参照）。反応に不活性な溶剤中でＣＨ２Ｃｌ２との反応
によりエポキシド基をメチレンに転化させて式ＩＩｃ（
以下に記載）の化合物を生成することは米国特許第４，
０６９，３７９号明細書に開示される如くまた知られて
いる限りである。更に、Ｃ−８位の環外メチレン基を接
触還元すると式ＩＩｄおよびＩＩｅの８−メチルオレア
ンドマイシンアノマーの混合物が生起することも知られ
ている。（Ｗ，Ｄ，Ｃｅｌｍｅｒの純粋応用化学２８，
４１３，（１９７１）参照）。
【０００４】オキシム類を製造する現在最も適切な技術
的且つ予備的な方法は、有機または無機塩基例えばＢａ
ＣＯ３，ＮａＨＣＯ３，トリエチルアミンおよびピリジ
ンの存在下にアルコール又は過剰の有機塩基から選んだ
溶剤中でアルデヒドまたはケトン類を過剰のヒドロキシ
ルアミン塩酸塩と反応させることであった（Ｍｅｔｈｏ
ｄｅｎ ｄｅｒ Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４版ｘ／４巻
５５頁）。慣用のオキシム化反応は、オレアンドマイシ
ン分子の既知選択性に応じて、オレアンドマイシンには
応用できない。酸性媒質中で且つ上昇した温度でオキシ
ム化反応を実施するとエポキシドの開裂と糖部分の除去
とトランスラクトン化とを生起し、然るにアルカリ媒質
では脱水を生起する。他方、幾分過酷なオキシム化条件
例えば上昇した温度、若干の場合には増大した圧力と強
塩基と延長した反応時間がＣ−９ケト基の立体障害によ
り示される（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２８，１５５７（
１９６３）参照）。
的且つ予備的な方法は、有機または無機塩基例えばＢａ
ＣＯ３，ＮａＨＣＯ３，トリエチルアミンおよびピリジ
ンの存在下にアルコール又は過剰の有機塩基から選んだ
溶剤中でアルデヒドまたはケトン類を過剰のヒドロキシ
ルアミン塩酸塩と反応させることであった（Ｍｅｔｈｏ
ｄｅｎ ｄｅｒ Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４版ｘ／４巻
５５頁）。慣用のオキシム化反応は、オレアンドマイシ
ン分子の既知選択性に応じて、オレアンドマイシンには
応用できない。酸性媒質中で且つ上昇した温度でオキシ
ム化反応を実施するとエポキシドの開裂と糖部分の除去
とトランスラクトン化とを生起し、然るにアルカリ媒質
では脱水を生起する。他方、幾分過酷なオキシム化条件
例えば上昇した温度、若干の場合には増大した圧力と強
塩基と延長した反応時間がＣ−９ケト基の立体障害によ
り示される（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２８，１５５７（
１９６３）参照）。
【０００５】前記のかなり矛盾した全ての諸要件を満た
し且つオレアンドマイシン分子の未反応残留部分を未変
化のままにしておきながら所望の位置での反応を実施す
るのを確保するオレアンドマイシン オキシム及びそ
の製造方法を提供する必要があった。
し且つオレアンドマイシン分子の未反応残留部分を未変
化のままにしておきながら所望の位置での反応を実施す
るのを確保するオレアンドマイシン オキシム及びそ
の製造方法を提供する必要があった。
【０００６】
【問題点を解決するための手段、作用及び効果】本発明
は次式（Ｉ） （式中Ｒ１は水素または−ＣＨであり、Ｒ２は−ＣＨ３
又は水素であり、あるいはＲ１とＲ２は一緒になってエ
ポキシド基または＝ＣＨ２を表わし、Ｒ３は−ＯＨであ
オキシムを提供する。
は次式（Ｉ） （式中Ｒ１は水素または−ＣＨであり、Ｒ２は−ＣＨ３
又は水素であり、あるいはＲ１とＲ２は一緒になってエ
ポキシド基または＝ＣＨ２を表わし、Ｒ３は−ＯＨであ
オキシムを提供する。
【０００７】式（Ｉ）の特定の化合物は化合物Ｉａ〜Ｉ
ｅである： 式（Ｉ）のオレアンドマイシン オキシムは新規化合
物であると思われる。
ｅである： 式（Ｉ）のオレアンドマイシン オキシムは新規化合
物であると思われる。
【０００８】本発明の別の要旨によると次式（ＩＩ）ン
を過剰のヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させることか
らなる式（Ｉ）のオレアンドマイシン オキシムの製
造方法が提供される。特に前記の如き化合物 （Ｉａ
）〜（Ｉｅ）は過剰ヒドロキシルアミン塩酸塩に対して
化合物（ＩＩａ〜ＩＩｅ） を反応させることによって得られる。前記の反応は溶剤
として追加的に役立つ過剰のピリジンの存在下に窒素気
流中で室温で２〜４０時間４〜６モル過剰量のヒドロキ
シルアミン塩酸塩を用いて実施できる。
を過剰のヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させることか
らなる式（Ｉ）のオレアンドマイシン オキシムの製
造方法が提供される。特に前記の如き化合物 （Ｉａ
）〜（Ｉｅ）は過剰ヒドロキシルアミン塩酸塩に対して
化合物（ＩＩａ〜ＩＩｅ） を反応させることによって得られる。前記の反応は溶剤
として追加的に役立つ過剰のピリジンの存在下に窒素気
流中で室温で２〜４０時間４〜６モル過剰量のヒドロキ
シルアミン塩酸塩を用いて実施できる。
【０００９】反応の完了は次の溶離剤系；Ａ）ＣＨＣｌ
３／ＣＨ３ＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨ（６：１：０．１） Ｂ）ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨ（９０：
９：１．５）を用いてシリカゲルプレート６０Ｆ２５４
上の薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって測定さ
れた。生成物の単離は、７．０〜８．５のｐＨ範囲内で
ハロゲン化溶剤例えばクロロホルム又は塩化メチレンで
抽出し最後に有機抽出液を蒸発乾固させることにより実
施した。
３／ＣＨ３ＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨ（６：１：０．１） Ｂ）ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨ（９０：
９：１．５）を用いてシリカゲルプレート６０Ｆ２５４
上の薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって測定さ
れた。生成物の単離は、７．０〜８．５のｐＨ範囲内で
ハロゲン化溶剤例えばクロロホルム又は塩化メチレンで
抽出し最後に有機抽出液を蒸発乾固させることにより実
施した。
【００１０】式（Ｉｄ）及び（Ｉｅ）の８−メチル−オ
レアンドマイシン オキシムの製造は式（ＩＩｄ）及
び（Ｉｅ）の８−メチル−オレアンドマイシンアノマー
の混合物から開始され、これらの混合物は前もって分離
することなくオキシム化反応を直接行なった。式（Ｉｄ
）及び（Ｉｅ）のアノマーオキシムの混合物を含有して
なる粗製物が得られ、これはＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ
（８５：１５）の混合物で溶離しながらシリカゲルカラ
ム上のクロマトグラフィーによって分離された。試験管
中の抗菌活性は一連の標準菌株及び臨床的に単離した菌
株について明示された。結果は最小阻止濃度（ＭＩＣ；
μｇ／ｍｌ）として表わし、以下の表１及び２に示す。
レアンドマイシン オキシムの製造は式（ＩＩｄ）及
び（Ｉｅ）の８−メチル−オレアンドマイシンアノマー
の混合物から開始され、これらの混合物は前もって分離
することなくオキシム化反応を直接行なった。式（Ｉｄ
）及び（Ｉｅ）のアノマーオキシムの混合物を含有して
なる粗製物が得られ、これはＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ
（８５：１５）の混合物で溶離しながらシリカゲルカラ
ム上のクロマトグラフィーによって分離された。試験管
中の抗菌活性は一連の標準菌株及び臨床的に単離した菌
株について明示された。結果は最小阻止濃度（ＭＩＣ；
μｇ／ｍｌ）として表わし、以下の表１及び２に示す。
【００１１】
【００１２】
【００１３】
【実施例】本発明を次の実施例により例示する。
実施例１
オレアンドマイシン オキシムＩａ
１９ｍｌの乾燥ピリジン中のオレアンドマイシンホスフ
ェート（ＩＩａ）（１３．４ｇ，０．００１８６モル）
の溶液にＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（６ｇ，０．０８６モル）
を添加し、反応混合物を窒素気流中で２時間室温で攪拌
した。水（４００ｍｌ）を反応混合物に添加し、ｐＨ５
及び７で勾配抽出により反応混合物をジクロロメタンで
抽出した。有機抽出液をｐＨ７．０で減圧下に蒸発乾固
させ、残渣を高真空中で４０℃で乾燥させると９．１ｇ
（７０．０％）の生成物を得た。 Ｒｆ（Ａ）０．５１ （Ｂ）０．３２ Ｍ＋７０２ １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ，ｐｐｍ：２．２３
［６Ｈ，ｓ，（ＣＨ３）２Ｎ−］，３．３３（３Ｈ，ｓ
，３″−ＯＣＨ３），１０．８２（＝ＮＯＨ），Ｄ２Ｏ
との交換により消失する。１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３
）δ，ｐｐｍ：１７５．８（Ｃ−１，ラクトン），１５
９．６（−Ｃ＝Ｎ−），１０４．３（Ｃ−１′），９９
．３（Ｃ−１″），５１．１（Ｃ−８−ＣＨ２），４０
．３［Ｃ−３′−Ｎ（ＣＨ３）２］ ＭＩＣ（μｇ／ｍｌ）（臨床単離菌株）肺炎連鎖球菌０
．５；血清連鎖球菌グループＡ０．５
ェート（ＩＩａ）（１３．４ｇ，０．００１８６モル）
の溶液にＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（６ｇ，０．０８６モル）
を添加し、反応混合物を窒素気流中で２時間室温で攪拌
した。水（４００ｍｌ）を反応混合物に添加し、ｐＨ５
及び７で勾配抽出により反応混合物をジクロロメタンで
抽出した。有機抽出液をｐＨ７．０で減圧下に蒸発乾固
させ、残渣を高真空中で４０℃で乾燥させると９．１ｇ
（７０．０％）の生成物を得た。 Ｒｆ（Ａ）０．５１ （Ｂ）０．３２ Ｍ＋７０２ １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ，ｐｐｍ：２．２３
［６Ｈ，ｓ，（ＣＨ３）２Ｎ−］，３．３３（３Ｈ，ｓ
，３″−ＯＣＨ３），１０．８２（＝ＮＯＨ），Ｄ２Ｏ
との交換により消失する。１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３
）δ，ｐｐｍ：１７５．８（Ｃ−１，ラクトン），１５
９．６（−Ｃ＝Ｎ−），１０４．３（Ｃ−１′），９９
．３（Ｃ−１″），５１．１（Ｃ−８−ＣＨ２），４０
．３［Ｃ−３′−Ｎ（ＣＨ３）２］ ＭＩＣ（μｇ／ｍｌ）（臨床単離菌株）肺炎連鎖球菌０
．５；血清連鎖球菌グループＡ０．５
【００１４】実施
例２ 無水オレアンドマイシン オキシムＩｂ無水オレアン
ドマイシン（ＩＩｂ）（２．２ｇ，０．００３３モル）
を乾燥ピリジン（４ｍｌ）に溶解させ、ＮＨ２ＯＨ・Ｈ
Ｃｌ（１．２ｇ，０．０１７モル）を添加し、反応混合
物を室温で窒素気流中で１８時間撹拌した。減圧下での
蒸発によりピリジンを除去し、水を添加した。水性懸濁
物にクロロホルムを添加し、ＮａＯＨ（水中の２０％溶
液）の添加によりｐＨを８．３に調節し、クロロホルム
（３×３５ｍｌ）で抽出した。抽出液をＫ２ＣＯ３上で
乾燥させ、蒸発乾固すると２．１ｇ（９３．０％）の白
色固体を得た。
例２ 無水オレアンドマイシン オキシムＩｂ無水オレアン
ドマイシン（ＩＩｂ）（２．２ｇ，０．００３３モル）
を乾燥ピリジン（４ｍｌ）に溶解させ、ＮＨ２ＯＨ・Ｈ
Ｃｌ（１．２ｇ，０．０１７モル）を添加し、反応混合
物を室温で窒素気流中で１８時間撹拌した。減圧下での
蒸発によりピリジンを除去し、水を添加した。水性懸濁
物にクロロホルムを添加し、ＮａＯＨ（水中の２０％溶
液）の添加によりｐＨを８．３に調節し、クロロホルム
（３×３５ｍｌ）で抽出した。抽出液をＫ２ＣＯ３上で
乾燥させ、蒸発乾固すると２．１ｇ（９３．０％）の白
色固体を得た。
【００１５】Ｒｆ（Ａ）０．５２
（Ｂ）０．３
Ｍ＋６８４
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ，ｐｐｍ：２．２１
［６Ｈ，ｓ，（ＣＨ３）２Ｎ−］，３．３４（３Ｈ，ｓ
，３″−ＯＣＨ３），１０．９７（１Ｈ，ｓ，＝ＮＯＨ
），Ｄ２Ｏとの交換により消失する。１３Ｃ−ＮＭＲ（
ＣＤＣｌ３）δ，ｐｐｍ：１７４．８（Ｃ−１，ラクト
ン），１５７．３（−Ｃ＝Ｎ−），１０４．６（Ｃ−１
´），９９．５（Ｃ−１″），１３０．１（Ｃ−１１）
，１３５．０（Ｃ−１０），５１．２（Ｃ−８−ＣＨ２
），４０．３［Ｃ−３´−Ｎ（ＣＨ３）２］ＭＩＣ（μ
ｇ／ｍｌ）（臨床単離菌株）肺炎連鎖球菌２．０；血清
連鎖球菌グループＡ１．０
［６Ｈ，ｓ，（ＣＨ３）２Ｎ−］，３．３４（３Ｈ，ｓ
，３″−ＯＣＨ３），１０．９７（１Ｈ，ｓ，＝ＮＯＨ
），Ｄ２Ｏとの交換により消失する。１３Ｃ−ＮＭＲ（
ＣＤＣｌ３）δ，ｐｐｍ：１７４．８（Ｃ−１，ラクト
ン），１５７．３（−Ｃ＝Ｎ−），１０４．６（Ｃ−１
´），９９．５（Ｃ−１″），１３０．１（Ｃ−１１）
，１３５．０（Ｃ−１０），５１．２（Ｃ−８−ＣＨ２
），４０．３［Ｃ−３´−Ｎ（ＣＨ３）２］ＭＩＣ（μ
ｇ／ｍｌ）（臨床単離菌株）肺炎連鎖球菌２．０；血清
連鎖球菌グループＡ１．０
【００１６】実施例３
８−メチレン−オレアンドマイシン オキシムＩｃ８
−メチレン−オレアンドマイシン（ＩＩｃ）（２．７ｇ
，０．０４モル）を乾燥ピリジン（１９ｍｌ）に溶解さ
せ、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．３５ｇ，０．０１
９モル）を添加した。反応混合物を室温で窒素気流中で
２時間撹拌した。ｐＨ５及び７でジクロロメタンで抽出
した後に、生成物を抽出液のｐＨ７での蒸発乾固により
単離した（２．０ｇ，７３．０％）。 Ｒｆ（Ａ）０．５８ （Ｂ）０．３５ Ｍ＋６８６ １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１ｐｐｍ：２．２９
［６Ｈ，ｓ，（ＣＨ３）２Ｎ−］，３．３４（３Ｈ，ｓ
，３”−ＯＣＨ３），１０．２８（１Ｈ，ｓ＝ＮＯＨ）
，Ｄ２Ｏとの交換により消失する １３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ，ｐｐｍ：１７６．６
（Ｃ−１，ラクトン），１６３．４（−Ｃ＝Ｎ−），１
４１．４（Ｃ−８），１１６．４（Ｃ−８ａ），１０４
．６（Ｃ−１′），９９．２（Ｃ−１″），４０．４［
Ｃ−３′−Ｎ（ＣＨ３）２］ ＭＩＣ（μｇ／ｍｌ）（臨床単離菌株）肺炎連鎖球菌１
．０；血清連鎖球菌グループＡ１．０
−メチレン−オレアンドマイシン（ＩＩｃ）（２．７ｇ
，０．０４モル）を乾燥ピリジン（１９ｍｌ）に溶解さ
せ、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．３５ｇ，０．０１
９モル）を添加した。反応混合物を室温で窒素気流中で
２時間撹拌した。ｐＨ５及び７でジクロロメタンで抽出
した後に、生成物を抽出液のｐＨ７での蒸発乾固により
単離した（２．０ｇ，７３．０％）。 Ｒｆ（Ａ）０．５８ （Ｂ）０．３５ Ｍ＋６８６ １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１ｐｐｍ：２．２９
［６Ｈ，ｓ，（ＣＨ３）２Ｎ−］，３．３４（３Ｈ，ｓ
，３”−ＯＣＨ３），１０．２８（１Ｈ，ｓ＝ＮＯＨ）
，Ｄ２Ｏとの交換により消失する １３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ，ｐｐｍ：１７６．６
（Ｃ−１，ラクトン），１６３．４（−Ｃ＝Ｎ−），１
４１．４（Ｃ−８），１１６．４（Ｃ−８ａ），１０４
．６（Ｃ−１′），９９．２（Ｃ−１″），４０．４［
Ｃ−３′−Ｎ（ＣＨ３）２］ ＭＩＣ（μｇ／ｍｌ）（臨床単離菌株）肺炎連鎖球菌１
．０；血清連鎖球菌グループＡ１．０
【００１７】実施
例４ ８−メチル−オレアンドマイシン オキシムＩｄ及び
Ｉｅ ８−メチル−オレアンドマイシン（アノマ−ＩＩｄ及び
ＩＩｅの混合物）（１．２ｇ，０．００１８モル）を乾
燥ピリジン（４ｍｌ）に溶解し、ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（
０．６ｇ，０．００８６モル）を添加し、反応混合物を
室温で窒素気流中で２時間撹拌した。薄層クロマトグラ
フィーによって５時間後に化合物ＩＩｄ（Ｒｆ／Ａ／＝
０．６７）が生成物Ｉｄ（Ｒｆ／Ａ／＝０．４８）に完
全に転化していることが示され、然るに原料化合物ＩＩ
ｅ（Ｒｆ／Ａ／＝０．６３）は４０時間後に生成物Ｉｅ
（Ｒｆ／Ａ／＝０．５７）を与えた。ｐＨ７．５で塩化
メチレンでの勾配抽出により異性体の混合物として生成
物（０．７ｇ，５７％）が得られ、これはシリカゲルカ
ラム上でＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（８５：１５）を用
いて分離できた。異性体は次の物理−化学的特性を有し
た。 Ｉｄ Ｒｆ（Ａ）０．４８ （Ｂ）０．３４ Ｍ＋６８８ １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：２．４２［
６Ｈ，ｓ，（ＣＨ３）２Ｎ−］，３．４３（３Ｈ，ｓ，
３″−ＯＣＨ３），１０．４０（１Ｈ，ｓ， ＝ＮＯ
Ｈ），Ｄ２Ｏとの交換により消失する１３Ｃ−ＮＭＲ（
ＣＤＣｌ３）δ，ｐｐｍ：１７６．８（Ｃ−１，ラクト
ン）１６５．５（−Ｃ＝Ｎ−），１０４．７（Ｃ−１′
），９９．５（Ｃ−１″），４０．４［Ｃ−３′−Ｎ（
ＣＨ３）２］ Ｉｅ Ｒｆ（Ａ）０．５７ Ｍ＋６８８ １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ，ｐｐｍ：２．２９
［６Ｈ，ｓ（ＣＨ３）２Ｎ−］，３．３２（３Ｈ，ｓ，
３″−ＯＣＨ３），１０．６１（１Ｈ，ｓ＝ＮＯＨ），
Ｄ２Ｏとの交換により消失する。 １３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ，ｐｐｍ：１７６．２
（Ｃ−１，ラクトン）１６８．６（−Ｃ＝Ｎ−），１０
４．２（Ｃ−１′），９８．５（Ｃ−１″），４０．４
［Ｃ−３′−Ｎ（ＣＨ３）２］
例４ ８−メチル−オレアンドマイシン オキシムＩｄ及び
Ｉｅ ８−メチル−オレアンドマイシン（アノマ−ＩＩｄ及び
ＩＩｅの混合物）（１．２ｇ，０．００１８モル）を乾
燥ピリジン（４ｍｌ）に溶解し、ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（
０．６ｇ，０．００８６モル）を添加し、反応混合物を
室温で窒素気流中で２時間撹拌した。薄層クロマトグラ
フィーによって５時間後に化合物ＩＩｄ（Ｒｆ／Ａ／＝
０．６７）が生成物Ｉｄ（Ｒｆ／Ａ／＝０．４８）に完
全に転化していることが示され、然るに原料化合物ＩＩ
ｅ（Ｒｆ／Ａ／＝０．６３）は４０時間後に生成物Ｉｅ
（Ｒｆ／Ａ／＝０．５７）を与えた。ｐＨ７．５で塩化
メチレンでの勾配抽出により異性体の混合物として生成
物（０．７ｇ，５７％）が得られ、これはシリカゲルカ
ラム上でＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（８５：１５）を用
いて分離できた。異性体は次の物理−化学的特性を有し
た。 Ｉｄ Ｒｆ（Ａ）０．４８ （Ｂ）０．３４ Ｍ＋６８８ １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：２．４２［
６Ｈ，ｓ，（ＣＨ３）２Ｎ−］，３．４３（３Ｈ，ｓ，
３″−ＯＣＨ３），１０．４０（１Ｈ，ｓ， ＝ＮＯ
Ｈ），Ｄ２Ｏとの交換により消失する１３Ｃ−ＮＭＲ（
ＣＤＣｌ３）δ，ｐｐｍ：１７６．８（Ｃ−１，ラクト
ン）１６５．５（−Ｃ＝Ｎ−），１０４．７（Ｃ−１′
），９９．５（Ｃ−１″），４０．４［Ｃ−３′−Ｎ（
ＣＨ３）２］ Ｉｅ Ｒｆ（Ａ）０．５７ Ｍ＋６８８ １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ，ｐｐｍ：２．２９
［６Ｈ，ｓ（ＣＨ３）２Ｎ−］，３．３２（３Ｈ，ｓ，
３″−ＯＣＨ３），１０．６１（１Ｈ，ｓ＝ＮＯＨ），
Ｄ２Ｏとの交換により消失する。 １３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ，ｐｐｍ：１７６．２
（Ｃ−１，ラクトン）１６８．６（−Ｃ＝Ｎ−），１０
４．２（Ｃ−１′），９８．５（Ｃ−１″），４０．４
［Ｃ−３′−Ｎ（ＣＨ３）２］
Claims (8)
- 【請求項１】 次式（Ｉ） （式中Ｒ１は水素又は−ＣＨ３を表わし、Ｒ２は−ＣＨ
３又は水素を表わすかあるいはＲ１及びＲ２は一緒にな
ってエポキシド基又は＝ＣＨ２を表わし、Ｒ３は−ＯＨ
を シム。 - 【請求項２】 Ｒ１及びＲ２は一緒になってエポキシ
ド基を表わし、Ｒ３は− - 【請求項３】 は二重結合を表わす請求項１記載の化合物。
- 【請求項４】 Ｒ１及びＲ２は一緒になって＝ＣＨ２
基を表わし、Ｒ３は−ＯＨ - 【請求項５】 Ｒ１は水素を表わし、Ｒ２は−ＣＨ３
基を表わし、Ｒ３は−ＯＨ - 【請求項６】 Ｒ１は−ＣＨ３基を表わし、Ｒ２は水
素を表わし、Ｒ３は−ＯＨ - 【請求項７】 次式（ＩＩ） ン誘導体を、過剰のピリジンの存在下に窒素気流中で室
温で２〜４０時間４〜６モル過剰量のヒドロキシルアミ
ン塩酸塩と反応させ、続いて得られた生成物を単離する
ことからなる、請求項１記載のオレアンドマイシン
オキシム（Ｉ）の製造方法。 - 【請求項８】 請求項１記載の式（Ｉ）のオレアンド
マイシン オキシムを含有してなる抗微生物剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| YU00556/90A YU55690A (en) | 1990-03-21 | 1990-03-21 | Process for preparing oleandomycin oxime |
| YU556/90 | 1990-03-21 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04234896A true JPH04234896A (ja) | 1992-08-24 |
| JP2763972B2 JP2763972B2 (ja) | 1998-06-11 |
Family
ID=25550446
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3130738A Expired - Fee Related JP2763972B2 (ja) | 1990-03-21 | 1991-03-20 | オレアンドマイシン オキシム、その製造方法及びそれを含む抗微生物剤 |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5268462A (ja) |
| EP (1) | EP0448035B1 (ja) |
| JP (1) | JP2763972B2 (ja) |
| CN (1) | CN1033645C (ja) |
| AT (1) | ATE132872T1 (ja) |
| BG (1) | BG60682B1 (ja) |
| CA (1) | CA2038629C (ja) |
| CZ (1) | CZ279898B6 (ja) |
| DE (1) | DE69116188T2 (ja) |
| DK (1) | DK0448035T3 (ja) |
| ES (1) | ES2084721T3 (ja) |
| GR (1) | GR3019113T3 (ja) |
| HR (1) | HRP920482B1 (ja) |
| HU (2) | HU207868B (ja) |
| PL (1) | PL166395B1 (ja) |
| RO (1) | RO111769B1 (ja) |
| RU (1) | RU2021281C1 (ja) |
| SI (1) | SI9010556B (ja) |
| SK (1) | SK279105B6 (ja) |
| UA (1) | UA26903C2 (ja) |
| YU (1) | YU55690A (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HRP931480B1 (en) * | 1993-12-08 | 1997-08-31 | Sour Pliva | 9a-N-(N'-CARBAMONYL) and 9a-N-(N'-THIOCARBAMONYL) DERIVATES OF 9-DEOXO-9a-HOMOERYTHROMYCIN A |
| RU2256665C1 (ru) * | 2004-01-29 | 2005-07-20 | Открытое акционерное общество Акционерное Курганское общество медицинских препаратов и изделий "Синтез" | Способ получения оксима эритромицина |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2275459A2 (fr) * | 1974-06-21 | 1976-01-16 | Aries Robert | Nouveau derive de la rifamycine |
| US4063014A (en) * | 1975-06-12 | 1977-12-13 | Abbott Laboratories | 4"-O-sulfonyl erythromycin-9-O-oxime derivatives |
| US4069379A (en) * | 1976-07-08 | 1978-01-17 | Pfizer Inc. | Semi-synthetic oleandomycins |
| US4180654A (en) * | 1978-01-03 | 1979-12-25 | Pfizer Inc. | 4"-Deoxy-4"-acylamido derivatives of oleandomycin, erythromycin and erythromycin carbonate |
| US4336368A (en) * | 1981-04-20 | 1982-06-22 | Pfizer Inc. | 4 Deoxy-4-methylene oleandomycin and derivatives thereof |
| US4429116A (en) * | 1982-12-27 | 1984-01-31 | Pfizer Inc. | Alkylated oleandomycin containing compounds |
| JPS61103890A (ja) * | 1984-10-26 | 1986-05-22 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | ６−０−メチルエリスロマイシンａ誘導体 |
-
1990
- 1990-03-21 SI SI9010556A patent/SI9010556B/sl not_active IP Right Cessation
- 1990-03-21 YU YU00556/90A patent/YU55690A/xx unknown
-
1991
- 1991-03-14 US US07/669,728 patent/US5268462A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-19 AT AT91104231T patent/ATE132872T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-03-19 CA CA002038629A patent/CA2038629C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-03-19 DE DE69116188T patent/DE69116188T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-03-19 DK DK91104231.5T patent/DK0448035T3/da active
- 1991-03-19 ES ES91104231T patent/ES2084721T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-19 EP EP91104231A patent/EP0448035B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-20 RO RO147197A patent/RO111769B1/ro unknown
- 1991-03-20 UA UA4894988A patent/UA26903C2/uk unknown
- 1991-03-20 HU HU91935A patent/HU207868B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-03-20 JP JP3130738A patent/JP2763972B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-03-20 BG BG94079A patent/BG60682B1/bg unknown
- 1991-03-20 CN CN91101710A patent/CN1033645C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1991-03-20 PL PL91289507A patent/PL166395B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1991-03-20 RU SU914894988A patent/RU2021281C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1991-03-21 SK SK768-91A patent/SK279105B6/sk unknown
- 1991-03-21 CZ CS91768A patent/CZ279898B6/cs not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-09-25 HR HRP-556/90A patent/HRP920482B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-06-30 HU HU95P/P00609P patent/HU211574A9/hu unknown
-
1996
- 1996-02-28 GR GR960400535T patent/GR3019113T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUT56848A (en) | 1991-10-28 |
| ATE132872T1 (de) | 1996-01-15 |
| GR3019113T3 (en) | 1996-05-31 |
| CN1054979A (zh) | 1991-10-02 |
| RU2021281C1 (ru) | 1994-10-15 |
| SI9010556B (sl) | 1998-10-31 |
| BG60682B1 (bg) | 1995-12-29 |
| CA2038629A1 (en) | 1991-09-22 |
| SI9010556A (sl) | 1998-04-30 |
| CA2038629C (en) | 1996-09-10 |
| JP2763972B2 (ja) | 1998-06-11 |
| PL166395B1 (pl) | 1995-05-31 |
| RO111769B1 (ro) | 1997-01-30 |
| US5268462A (en) | 1993-12-07 |
| BG94079A (bg) | 1993-12-24 |
| CS9100768A2 (en) | 1991-11-12 |
| HU211574A9 (en) | 1995-12-28 |
| EP0448035A1 (en) | 1991-09-25 |
| DE69116188T2 (de) | 1996-09-05 |
| UA26903C2 (uk) | 1999-12-29 |
| HRP920482B1 (en) | 1998-12-31 |
| PL289507A1 (en) | 1992-03-09 |
| CZ279898B6 (cs) | 1995-08-16 |
| DK0448035T3 (da) | 1996-05-20 |
| HRP920482A2 (en) | 1994-08-31 |
| DE69116188D1 (de) | 1996-02-22 |
| YU55690A (en) | 1990-12-31 |
| ES2084721T3 (es) | 1996-05-16 |
| HU207868B (en) | 1993-06-28 |
| SK279105B6 (sk) | 1998-06-03 |
| CN1033645C (zh) | 1996-12-25 |
| EP0448035B1 (en) | 1996-01-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4328334A (en) | 11-Aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycin A and derivatives thereof as well as a process for their preparation | |
| CA1239639A (en) | Epimeric azahomoerythromycin a derivative and intermediates therefor | |
| CA2184734C (en) | 3''-desmethoxy derivatives of erythromycin and azithromycin | |
| RU2230748C2 (ru) | Способ получения кларитромицина в виде кристаллов формы ii | |
| US5869629A (en) | Synthesis of 9-deoxo-9a-aza-11,12-deoxy-9a-methyl-9a-homoerythromycin A 11,12 Hydrogenorthoborate dihydrate and a process for the preparation of azitromicin dihydrate | |
| HU193157B (en) | Process for preparing 4"-epi-erythromycin a and derivatives thereof | |
| JP2002530423A (ja) | 新規な中間体、それを用いたマイクロライド系抗生物質の製造方法 | |
| JPS5853000B2 (ja) | 新規抗菌剤 | |
| EP0081305B1 (en) | Erythromycin a derivatives | |
| JPH04234896A (ja) | オレアンドマイシン オキシム、その製造方法及びそれを含む抗微生物剤 | |
| JPS5827799B2 (ja) | ４″−アミノ−オレアンドマイシン誘導体 | |
| DK152133B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af oleandomycinderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
| RU2234510C2 (ru) | Производные класса олеандомицина и способ их получения | |
| HU182559B (en) | Process for producing 4-two comma above-deoxy-4-two comma above-amino-erythromycin a derivatives of antibacterial activity | |
| US4124755A (en) | 11-Alkanoyl-4"-deoxy-4"-isonitrilo-oleandomycin derivatives | |
| JPH0136834B2 (ja) | ||
| PL195483B1 (pl) | 12,13-dihydroksylowe pochodne tylozyny i sposób ich wytwarzania | |
| JPS6117836B2 (ja) | ||
| US20050159371A1 (en) | Process for producing erythromycin a derivative | |
| CN1197075A (zh) | 从红霉素衍生的新的断大环内酯类及其制备方法 | |
| JP2904603B2 (ja) | ペンタジエナール誘導体の製造方法 | |
| JPH05194577A (ja) | １０，１１，１２，１３−テトラヒドロ−デスマイコシン誘導体、その製造法及びその医薬としての用途 | |
| MXPA97005190A (en) | Synthesis of 11,12-hydrogenoborate of 9-desoxy-9a-aza-11,12-desoxy-9a-methyl-9a-homoeritromycin a. a procedure for the preparation of 9-desoxy-9a-aza-9a-methyl-9a -homoeritromycin a dihydrate (azitromycin dihydra | |
| JPS635397B2 (ja) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090327 Year of fee payment: 11 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |