PL166395B1 - Sposób wytwarzania nowych oksymów oleandomycyny PL PL PL PL PL - Google Patents
Sposób wytwarzania nowych oksymów oleandomycyny PL PL PL PL PLInfo
- Publication number
- PL166395B1 PL166395B1 PL91289507A PL28950791A PL166395B1 PL 166395 B1 PL166395 B1 PL 166395B1 PL 91289507 A PL91289507 A PL 91289507A PL 28950791 A PL28950791 A PL 28950791A PL 166395 B1 PL166395 B1 PL 166395B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- group
- oleandomycin
- wavy line
- oximes
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Sposób wytwarzania nowych oksy- mów oleandomycyny o wzorze 1, w którym R 1 oznacza atom wodoru lub grupe -CH3, R2 oznacza grupe -CH 3 lub atom wodoru, wzglednie R 1 i R razem stanowia grupe epo- ksydowa o wzorze 3 albo grupe =CH2, R3 oznacza grupe -OH, gdy linia falista oznacza wiazanie pojedyncze lub R3 i linia falista razem oznaczaja podwójne wiazanie, zna- mienny tym, ze pochodne oleandomycyny o wzorze 2, w którym R 1 , R2, R3 i linia falista maja wyzej podane znaczenia, poddaje sie reakcji z 4-6 molowym nadmiarem chloro- wodorku hydroksyloaminy w obecnosci nad- miaru pirydyny, w strum ieniu azotu, a reakcje prowadzi sie w temperaturze otocze- nia, w ciagu 2-40 godzin, i nastepnie produkt wyodrebnia sie. PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych oksymów oleandomycyny, które wykazują cenne działanie przeciwbakteryjne.
Oleandomycyna jest 14-członowym makrolidowym antybiotykiem posiadającym zakres aktywności podobny do erytromycyny. Zostało to po raz pierwszy opisane w opisie patentowym St.Zjedn.Ameryki nr 2 757 123. Strukturalny wzór przedstawia 14-członowy pierścień laktonowy, zawierający grupę keto w pozycji C-9 i związane dwie grupy cukrowe (dezoaminę w pozycji C-5 i oleandrozę w pozycji C-3) oraz trzy grupy -OH (patrz w dalszej części podany związek o wzorze 2 a).
Różnią się one od innych poliokso makrolidów tym, że zawierają egzocykliczny pierścień epoksydowy w pozycji C-8. Dotychczas opisano szereg chemicznych przekształceń wyżej wymienionych grup funkcyjnych. Znane jest, że odwodnienie grupy -OH w pozycji C-11, w słabo alkalicznych warunkach prowadzi do utworzenia podwójnego wiązania między atomami w pozycji C-10 i C-11 pierścienia aglikonowego w utworzonej postaci bezwodnej oleandomycyny (J.Am.Chem.Soc. 82,3225,1960) (patrz w dalszej części przedstawiony związek o wzorze 2 b).
Znane jest również (patent St.Zjedn.Ameryki nr 4 069 379), że grupę epoksydową można przekształcać w grupę metylenową prowadząc reakcję z CrCh, w rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji i otrzymując związek o wzorze 2c (przedstawiony w dalszej części opisu).
Ponadto, znane jest, że redukcja egzocyklicznej grupy metylenowej w pozycji C-8 prowadzi do otrzymania mieszaniny anomerów 8-metylooleandomycyny o wzorach 2d i 2e (W.D.Celmer, Pure Appl. Chem., 28,413, 1971).
Obecnie najczęściej stosowanymi technicznymi i preparatywnymi sposobami wytwarzania oksymów są reakcje aldehydów i ketonów z nadmiarem chlorowodorku hydroksyloaminy, przy czym reakcję prowadzi się w obecności zasad nieorganicznych lub organicznych, np. BaCO3, NaHCO3, trójetyloaminy i pirydyny, w rozpuszczalniku wybranym spośród alkoholi, albo nadmiaru zasady organicznej (Methoden der Org.Chem., 4th Ed., Vol. X/4, p.55).
Konwencjonalne reakcje oksymowania nie dają się zastosować do oleandomycyny ze względu na wrażliwość cząsteczki oleandomycyny. Prowadzenie reakcji w kwaśnym środowisku i w podwyższonych temperaturach prowadzi do rozerwania grupy epoksydowej, usunięcia grup cukrowych, trans-laktonowania, podczas gdy środowisko alkaliczne powoduje odwodnienie. Natomiast ostre warunki stosowane w reakcjach oksymowania, np. podwyższenie temperatury, w niektórych przypadkach podwyższenie ciśnienia, mocna zasada, przedłużony czas reakcji spowodowane są przez zawadę przestrzenną jaką jest grupa keto w pozycji C-9 (J.Org. Chem. 28, 1557, 1963).
166 395
Było koniecznością zapewnienie oksymów oleandomycyny i sposobu, który spełniałby wszystkie wyżej wymienione, raczej sprzeczne, wymagania i zabezpieczenie przeprowadzenia reakcji w pożądanych pozycjach, pozostawiając niezmienioną pozostałą część cząsteczki.
Wynalazek zapewnia sposób wytwarzania nowych oksymów oleandomycyny o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub grupę -CH 3, R2 oznacza grupę -CH 3 lub atom wodoru, względnie R1 i r2 razem tworzą grupę epoksydową o wzorze 3 lub =CH2, R 3 oznacza grupę -OH, gdy linia falista oznacza wiązanie pojedyncze lub R3 i linia falista razem oznaczają podwójne wiązanie.
Szczególnymi związkami o wzorze 1, są związki o wzorach 1a-1e:
Związek o wzorze 1a
R*=R2=grupa o wzorze 3, R3=-OH, linia falista=wiązanie pojedyncze;
Związek o wzorze 1b
R’=R2=grupa o wzorze 3, R3 i linia falista=wiązanie podwójne;
Związek o wzorze 1c
I 7 1
R =R= CH2, R =-OH, linia falista=wiązanie pojedyncze;
Związek o wzorze 1d
R =-H, R = -CH 3, R = -OH, linia falista=wiązanie pojedyncze;
Związek o wzorze 1e
R*= -CH3, R2= -H, r3=-OH, linia falista=wiązanie pojedyncze.
Oksymy oleandomycyny o wzorze 1 ~są związkami nowymi.
Sposób wytwarzania oksymów oleandomycyny o wzorze 1, w którym R1, R2, r3 i linia falista mają wyżej podane znaczenie, który polega na tym, że oleandomycynę o wzorze 2, w którym RT, r2, R3 i linia falista ma wyżej podane znaczenie poddaje się reakcji z nadmiarem chlorowodorku hydroksyloaminy.
Poszczególne, wyżej wymienione związki o wzorach 1a-1e można wytwarzać, poddając reakcji związki o wzorach 2 a-2 e:
Związek o wzorze 2a:
R =R =grupa o wzorze 3, R =-OH, linia falista= wiązanie pojedyncze;
Związek o wzorze 2b:
R*=R2=grupa o wzorze 3, R 3 i linia falista=wiązanie podwójne;
Związek o wzorze 2c:
3
R =R = =CH2, R =-OH, linia falista=wiązanie pojedyncze;
Związek o wzorze 2d:
3
R =-H, R =-CH 3, R =-OH, linia falista=wiązanie pojedyncze;
Związek o wzorze 2e:
R1=-CH 3, R 2=-H, r3=-OH, linia falista=wiązanie pojedyncze; z nadmiarem chlorowodorku hydroksyloaminy.
Wymienioną reakcję prowadzi się z 4-6 molowym nadmiarem chlorowodorku hydroksyloaminy w obecności nadmiaru pirydyny, służącej dodatkowo jako rozpuszczalnik, w strumieniu azotu, w temperaturze otoczenia, w ciągu 2-40 godzin.
Koniec reakcji oznaczano metodą chromatografii cienkowarstwowej (TLC) na płytkach żelu krzemionkowego 6OF254 w następujących układach:
A/ CHCl3/CH3OH/stęż. NH4OH /6: 1:0,1/
B/ CH2Cl2/CH 3OH/ stęż.NH^OH /90:9:1,5/
Wyodrębnianie produktów przeprowadzano przy pomocy chlorowcowanych rozpuszczalników, np. chloroformu, chlorku metylenu, w zakresie odczynu pH 7,0-8,5 i na końcu odparowaniu organicznemu ekstraktu do suchości.
Wytwarzanie oksymów 8-metylo-oleandomycyny o wzorach 1d i 1e prowadzono wychodząc z mieszaniny anomerów 8-metylo-oleandomycyny o wzorach 2 d i 2e, które bez uprzedniego rozdziału bezpośrednio poddano reakcji oksymowania. Otrzymano surowy produkt zawierający mieszaninę anomerów oksymów o wzorach 1d i 1e, które rozdzielono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, eluując mieszaninę rozpuszczalników CH2Ch/CH3OH (85:15).
166 395
Aktywność przeciwbakteryjną in vitro oznaczono na szeregu standardowych i klinicznie izolowanych szczepów bakteryjnych. Wyniki przedstawiono jako minimalne stężenie hamujące /MIC; pg/ml/ i przedstawiono w poniższych tabelach 1 i 2.
Tabela 1
Aktywność przeciwbakteryjna in vitro oksymu 8-metylo-oleandomycyny o wzorze 1e w porównaniu z fosforanem oleandomycyny przeciwko standardowym szczepom bakteryjnym
| Badany organizm | Minimalne stężenie hamujące /MIC; gg/ml/ | |
| fosforan oleandomycyny | związek o wzorze 1e | |
| Staph.aureus ATCC6538-P | 0,4 | 0,2 |
| Strept.faecalis ATCC-8043 | 0,8 | 0,2 |
| Sarcina lutea ATCC-9341 | 0,2 | 0,2 |
| E.coli ATCC 10536 | 25 | 6,2 |
| Klebsiella pneum. NCTC-10499 | >50 | 50 |
| Pseud.aerug. NCTC-10490 | >50 | 50 |
Tabela 2
Aktywność przeciwbakteryjna in vitro oksymu 8-metylo-oleandomycyny o wzorze le w porównaniu z fosforanem oleandomycyny przeciwko klinicznym izolatom
| Badany organizm | Minimalne stężenie hamujące /MIC; gg/ml | |
| fosforan oleandomycyny | związek o wzorze 1e | |
| Staph.aureus 10099 | 0,8 | 0,4 |
| Staph.saprophyt. 3947 | 1,6 | 1,6 |
| Strept.faecalis 10390 | 3,1 | 0,8 |
| Staph.aureus 10097 | 0,8 | 0,4 |
| Strept.pneumoniae 4050 | 1,6 | 0,4 |
| H.Influenzae 4028 | - | 0,4 |
Wynalazek objaśniają następujące przykłady.
Przykład I. Oksym oleandomycyny o wzorze 1a. Do roztworu fosforanu oleandomycyny o wzorze 2a /13,4 g, 0,00186 mola/ w 19 ml suchej pirydyny dodano NH2OH · HCl /6 g, 0,086 mola/ i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej, w strumieniu azotu przez 2 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wody /400 ml/ i ekstrahowano ją chlorkiem metylenu stosując średnie gradienty ekstrakcji przy wartości odczynu pH 5 i 7. Organiczny ekstrakt odparowano przy wartości pH 7,0 i zmniejszonym ciśnieniu do suchości i pozostałość wysuszono w wysokiej próżni w temperaturze 40°C, otrzymując 9,1 g /70,0%/ produktu.
Rf/A/0,51 /B/ 0,32
M+ 702
UV /MeOH/: pik znika przy 290 nm /=C=O/ lH-NMRD>MSO-d6/5, ppm: 2,23 [6H,s /CH3/2N-], 3,33 /3H,s, 3-OCH3/, 10,82 /=NOH/, znika przy wymianie z D2O
13C-NMR /CDCL/Ó, ppm; 175,8 /C-1, lakton/; 159,6 /-C=N-/, 104,3 /C-1’/, 99,3 /C-1/, 51,1 /C-8-CH 2/, 40,3 [C-3 WCH3/2] MIC /mcg/ml/ /kliniczne izolaty/ Strep.pneumoniae 0,5; Strept.serol. grupa A - 0,5.
166 395
Przykład II. Bezwodny oksym oleandomycyny o wzorze 1b. Bezwodną oleandomycynę o wzorze 2b /2,2 g, 0,0033 mola/ rozpuszczono w suchej pirydynie /4 ml/, dodano NH 2OH · HCl /1,2 g, 0,017 mola/ i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej w strumieniu azotu przez 18 godzin. Pirydynę usunięto drogą odparowania pod zmniejszonym ciśnieniem i przez dodanie wody. Do wodnej zawiesiny dodano chloroform, a wartość odczynu pH doprowadzono do 8,3 przez dodanie NaOH /20% roztwór w wodzie/ i wyekstrahowano chloroformem /3 x 35 ml/. Ekstrakt wysuszono /K2CO3/ i odparowano do suchości, otrzymując 2,1 g /93,0%/ białego ciała stałego.
Rf/A/0,52 /B/ 0,37
M+ 684 'H-NMR /DMSO-de/ δ, ppm: 2,21 [6H, s, /CH3/N-], 3,34 /3H,s, 3-OCH3/, 10,97 /1H,s,=NOH/, znika przy wymianie z D 2O 13C-NMR/CDCl3^, ppm : 174,8 /C-1, lakton/, 157,3 /-C=N-/, 104,6 /C-1’/,99,5 /C-1/, 130,1 /C-11/, 135,0 /C-10/, 51,2 /C-8-CH2/, 40,3 [C-3 '-N/CH^i]
MIC /mcg/ml/ /kliniczne izolaty/
Strept.pneumoniae 2,0; Strept.serol. grupa A-1,0
Przykład III. Oksym 8-metylenooleandomycyny o wzorze 1c. 8-Metylenooleandomycynę o wzorze 2c /2,7 g, 0,004 mola/ rozpuszczono w suchej pirydynie /19 ml/ i dodano chlorowodorek hydroksyloaminy /1,35 g, 0,019 mola/. Mieszaninę reakcyjną mieszano w pokojowej temperaturze w strumieniu azotu przez 2 godziny. Po ekstrakcji chlorkiem metylenu przy odczynie pH 5 i 7, produkt wydzielono drogą odparowania ekstraktu do suchości, przy odczynie pH 7 /2,0 g; 73%/
Rf/A/0,58 /B/ 0,35
M+ 686 'H-NMR /DMSO-detó, ppm: 2,29 [6H,s, /CH3/2N-], 3,34 /3H,s, 3-OCH3/, 10,28 /1H,s,=NOH/, zanika przy wymianie z D2O
13C-NMR /CDC13& ppm: 176,6 /C-1, lakton/, 163,4 /-C=N-/, 141,4 /C-8/, 116,4 /C-8a/, 104,6 /C-1 ’/99,2 /C-1/, 40,4 [C-3’-N/CH3/2]
MIC /mcg/ml /kliniczne izolaty/
Strept.pneumoniae 1,0; Strept.serol.-grupa A -1,0
Przykład IV. Oksymy 9-metylooleandomycyny o wzorach 1d i 1e. 8-Metylooleandomycynę /mieszaninę anomerów o wzorach 2d i 2e/ /1,2 g, 0,0018 mola/ rozpuszczono w suchej pirydynie /4 ml/ i dodano NH2OH · HCl, po czym mieszano w temperaturze pokojowej w strumieniu azotu. Chromatografia cienkowarstwowa wykazała całkowitą konwersję związku o wzorze 2d /Rf/A/-=0,67/ po 5 godzinach w produkt o wzorze 1d /Rf/A/=0,48/, podczas gdy związek wyjściowy o wzorze 2e /Rf/A/=0,63/ dostarczył produktu o wzorze 1e /Rf/A/=0,57/ po 40 godzinach. Przy średnich gradientach ekstrakcji z chlorkiem metylenu przy odczynie pH 7,5, otrzymano produkt w postaci mieszaniny izomerów /0,7 g, 57%/, który mógłby być rozdzielony w kolumnie z żelem krzemionkowym /CH 2CI2/CH 3OH 85:15/.
Izomery wykazywały następujące charakterystyki fizyko-chemiczne:
Związek o wzorze 1d
Rf IAJ 0,48 /B/ 0,34
M+ 688 ‘H-NMR /DMSO-d^, ppm: 2,42 [6H,s,/CH3/2N-], 3,43 /3H,s, 3-OCH3/, 10,40 /1H,s,=NOH/, zanika przy wymianie z D 2O i3c'-NMR/CDC13^, ppm: 176,8 /C-1, lakton/, 165,5 /-C=N-/, 104,7 /C-1’/, 99,5 /C-1/, 40,4 [C-3’-N/CH3/2]
166 395
Związek o wzorze 1e Rf JAJ 0,57 M+ 688 'H-NMR /DMSO-d6 δ, ppm: 2,29 [6H,s,/CH3/2N-], 3,32 /3H,s,3-OCH3/, 10,61 /1H,s,=NOH/, zanika przy wymianie z D2O.
13C-NMR /CDCl3/ δ, ppm: 176,2 /C-1, lakton/, 168,6 /-C=N-/, 104,2 /C-1'/, 98,5 /C-1''/, 404, [C-3’-N/CH^2].
Aktywność: 657 jedn./mg Sarcina lutea ATCC9341.
Wzór 2 0CH3
Wzór 3
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.
Cena 1,00 zł.
Claims (1)
- Zastrzeżenie patentoweSposób wytwarzania nowych oksymów oleandomycyny o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub grupę -CH3, R2 oznacza grupę -CH3 lub atom wodoru, względnie R1 i R2 razem stanowią grupę epoksydową o wzorze 3 albo grupę =CH2, R3 oznacza grupę -OH, gdy linia falista oznacza wiązanie pojedyncze lub R 3 i linia falista razem oznaczają podwójne wiązanie, znamienny tym, że pochodne oleandomycyny o wzorze 2, w którym R\ R2, R3i linia falista mają wyżej podane znaczenia, poddaje się reakcji z 4-6 molowym nadmiarem chlorowodorku hydroksyloaminy w obecności nadmiaru pirydyny, w strumieniu azotu, a reakcję prowadzi się w temperaturze otoczenia, w ciągu 2-40 godzin, i następnie produkt wyodrębnia się.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| YU00556/90A YU55690A (en) | 1990-03-21 | 1990-03-21 | Process for preparing oleandomycin oxime |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL289507A1 PL289507A1 (en) | 1992-03-09 |
| PL166395B1 true PL166395B1 (pl) | 1995-05-31 |
Family
ID=25550446
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL91289507A PL166395B1 (pl) | 1990-03-21 | 1991-03-20 | Sposób wytwarzania nowych oksymów oleandomycyny PL PL PL PL PL |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5268462A (pl) |
| EP (1) | EP0448035B1 (pl) |
| JP (1) | JP2763972B2 (pl) |
| CN (1) | CN1033645C (pl) |
| AT (1) | ATE132872T1 (pl) |
| BG (1) | BG60682B1 (pl) |
| CA (1) | CA2038629C (pl) |
| CZ (1) | CZ279898B6 (pl) |
| DE (1) | DE69116188T2 (pl) |
| DK (1) | DK0448035T3 (pl) |
| ES (1) | ES2084721T3 (pl) |
| GR (1) | GR3019113T3 (pl) |
| HR (1) | HRP920482B1 (pl) |
| HU (2) | HU207868B (pl) |
| PL (1) | PL166395B1 (pl) |
| RO (1) | RO111769B1 (pl) |
| RU (1) | RU2021281C1 (pl) |
| SI (1) | SI9010556B (pl) |
| SK (1) | SK279105B6 (pl) |
| UA (1) | UA26903C2 (pl) |
| YU (1) | YU55690A (pl) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HRP931480B1 (en) * | 1993-12-08 | 1997-08-31 | Sour Pliva | 9a-N-(N'-CARBAMONYL) and 9a-N-(N'-THIOCARBAMONYL) DERIVATES OF 9-DEOXO-9a-HOMOERYTHROMYCIN A |
| RU2256665C1 (ru) * | 2004-01-29 | 2005-07-20 | Открытое акционерное общество Акционерное Курганское общество медицинских препаратов и изделий "Синтез" | Способ получения оксима эритромицина |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2275459A2 (fr) * | 1974-06-21 | 1976-01-16 | Aries Robert | Nouveau derive de la rifamycine |
| US4063014A (en) * | 1975-06-12 | 1977-12-13 | Abbott Laboratories | 4"-O-sulfonyl erythromycin-9-O-oxime derivatives |
| US4069379A (en) * | 1976-07-08 | 1978-01-17 | Pfizer Inc. | Semi-synthetic oleandomycins |
| US4180654A (en) * | 1978-01-03 | 1979-12-25 | Pfizer Inc. | 4"-Deoxy-4"-acylamido derivatives of oleandomycin, erythromycin and erythromycin carbonate |
| US4336368A (en) * | 1981-04-20 | 1982-06-22 | Pfizer Inc. | 4 Deoxy-4-methylene oleandomycin and derivatives thereof |
| US4429116A (en) * | 1982-12-27 | 1984-01-31 | Pfizer Inc. | Alkylated oleandomycin containing compounds |
| JPS61103890A (ja) * | 1984-10-26 | 1986-05-22 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | ６−０−メチルエリスロマイシンａ誘導体 |
-
1990
- 1990-03-21 SI SI9010556A patent/SI9010556B/sl not_active IP Right Cessation
- 1990-03-21 YU YU00556/90A patent/YU55690A/xx unknown
-
1991
- 1991-03-14 US US07/669,728 patent/US5268462A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-19 ES ES91104231T patent/ES2084721T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-19 DE DE69116188T patent/DE69116188T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-03-19 DK DK91104231.5T patent/DK0448035T3/da active
- 1991-03-19 AT AT91104231T patent/ATE132872T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-03-19 EP EP91104231A patent/EP0448035B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-19 CA CA002038629A patent/CA2038629C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-03-20 BG BG94079A patent/BG60682B1/bg unknown
- 1991-03-20 CN CN91101710A patent/CN1033645C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1991-03-20 JP JP3130738A patent/JP2763972B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-03-20 RO RO147197A patent/RO111769B1/ro unknown
- 1991-03-20 RU SU914894988A patent/RU2021281C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1991-03-20 UA UA4894988A patent/UA26903C2/uk unknown
- 1991-03-20 PL PL91289507A patent/PL166395B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1991-03-20 HU HU91935A patent/HU207868B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-03-21 SK SK768-91A patent/SK279105B6/sk unknown
- 1991-03-21 CZ CS91768A patent/CZ279898B6/cs not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-09-25 HR HRP-556/90A patent/HRP920482B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-06-30 HU HU95P/P00609P patent/HU211574A9/hu unknown
-
1996
- 1996-02-28 GR GR960400535T patent/GR3019113T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1033645C (zh) | 1996-12-25 |
| RU2021281C1 (ru) | 1994-10-15 |
| DE69116188T2 (de) | 1996-09-05 |
| UA26903C2 (uk) | 1999-12-29 |
| US5268462A (en) | 1993-12-07 |
| EP0448035A1 (en) | 1991-09-25 |
| BG94079A (bg) | 1993-12-24 |
| BG60682B1 (bg) | 1995-12-29 |
| SI9010556A (sl) | 1998-04-30 |
| HUT56848A (en) | 1991-10-28 |
| JPH04234896A (ja) | 1992-08-24 |
| JP2763972B2 (ja) | 1998-06-11 |
| HU211574A9 (en) | 1995-12-28 |
| HU207868B (en) | 1993-06-28 |
| SK279105B6 (sk) | 1998-06-03 |
| CA2038629A1 (en) | 1991-09-22 |
| EP0448035B1 (en) | 1996-01-10 |
| GR3019113T3 (en) | 1996-05-31 |
| ES2084721T3 (es) | 1996-05-16 |
| HRP920482B1 (en) | 1998-12-31 |
| DE69116188D1 (de) | 1996-02-22 |
| ATE132872T1 (de) | 1996-01-15 |
| CS9100768A2 (en) | 1991-11-12 |
| CN1054979A (zh) | 1991-10-02 |
| YU55690A (en) | 1990-12-31 |
| DK0448035T3 (da) | 1996-05-20 |
| SI9010556B (sl) | 1998-10-31 |
| RO111769B1 (ro) | 1997-01-30 |
| CA2038629C (en) | 1996-09-10 |
| HRP920482A2 (en) | 1994-08-31 |
| CZ279898B6 (cs) | 1995-08-16 |
| PL289507A1 (en) | 1992-03-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4328334A (en) | 11-Aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycin A and derivatives thereof as well as a process for their preparation | |
| WO1995023808A1 (en) | 3''-desmethoxy derivatives of erythromycin and azithromycin | |
| EP0087905B1 (en) | 4"-epi erythromycin a and derivatives thereof as useful antibacterial agents | |
| US4464527A (en) | Antibacterial 9-deoxo-9a-alkyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A derivatives and intermediates therefore | |
| US3953422A (en) | Deoxyglucose derivatives | |
| EP0087916A1 (en) | 9-Dihydro-11,12-ketal derivatives of erythromycin A and epi-erythromycin A | |
| EP0081305B1 (en) | Erythromycin a derivatives | |
| US4585759A (en) | Antibacterial derivatives of a neutral macrolide | |
| EP0448035B1 (en) | Oleandomycin oximes, preparation and use thereof | |
| CA1106367A (en) | Semi-synthetic 4"-erythromycin a derivatives | |
| US4429116A (en) | Alkylated oleandomycin containing compounds | |
| DE69935250T2 (de) | Oleandomycin-derivate | |
| KR100649058B1 (ko) | 유기 아지드화물의 제조 방법 | |
| RU2130936C1 (ru) | 9а-азалидные фрагменты макролидных антибиотиков класса азалидов, способ их получения и промежуточные соединения для их получения | |
| EP0087915B1 (en) | Semi-synthetic oleandomycins and erythromycins | |
| DE3444006A1 (de) | 14-de(hydroxymethyl)-mycaminosyltylonolid-derivate | |
| US4098994A (en) | Sulfamide derivatives of 4 -deoxy-oleandomycin | |
| JPS6259714B2 (pl) | ||
| JPH0149356B2 (pl) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20050320 |