CS9100833A2 - Method of pyroxycame and cyclodextrine complexes production, won complexes and pharmaceuticals with their content - Google Patents
Method of pyroxycame and cyclodextrine complexes production, won complexes and pharmaceuticals with their content Download PDFInfo
- Publication number
- CS9100833A2 CS9100833A2 CS91833A CS83391A CS9100833A2 CS 9100833 A2 CS9100833 A2 CS 9100833A2 CS 91833 A CS91833 A CS 91833A CS 83391 A CS83391 A CS 83391A CS 9100833 A2 CS9100833 A2 CS 9100833A2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- piroxicam
- cyclodextrin
- complexes
- complex
- milled
- Prior art date
Links
Classifications
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
- A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
- A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
v > o ca m < ·< u a o < -< 2: r~ ΓΠi J< o > σ
t£> oo
Způsob výroby komplexů piroxicamu a cyklodextrinu, získanékomplexy a farmaceutické prostředky s jejich obsahem
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu výroby komplexů piroxicamua cyklodextrinu, takto Vyrobených komplexů a farmaceutic-kých prostředků, které tyto komplexy obsahují.
Dosavadní stav techniky
Piroxicam je nesteroidní protizánětlivá látka sanalgetickým a protizánětlivým účinkem.
Tato látka je nesnadno rozpustná ve vodě a v biolo-gických tekutinách při fyziologických hodnotách pH. Vstře-bává se pomalu a postupné po perorálním i rektálním podání,takže®i k protizánětlivému a analgetickému účinku této lát-ky dochází zpomaleně. Z toho, co bylo uvedeno, je zřejmé, že by bylo vhodné zlepšit vstřebávání uvedené látky. Bylo navrženo zlepšitbiologické a farmaceutické vlastnosti tak, že se tato lát-ka spojí s cyklodextriny, tj. ve vodě rozpustnými, přiroze-ně se vyskytujícími cyklickými látkami typu glykosidů. V italském patentovém spisu č. 1 196 033 (přihláškapodána 22. února 1984) se popisují inkluzní komplexy pirů-xicamu a cyklodéxtrinů v molárním poměru 1 : 1 až 1 : 10,s výhodou 1 : 2,5. Tento komplex má větší rozpustnost nežsamotný piroxicam a v důsledku toho také zlepšené farmako--kinetické vlastnosti a mimo to je lépe snášen sliznicížaludku.
Způsob podle svrchu uvedeného patentového spisu pro výrobu inkluzních komplexů piroxicamu s cyklodextrinem 2 je založen na tom, že se piroxicam a cyklodextrin rozpustíve vhodném rozpouštědle a vytvořený komplex se izoluje vpevném stavu odpařením, krystalizací, lyofilizací neborozprašováním.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je nový postup pro výrobu kom-plexu piroxicamu s cyklodextrinem, podstatou tohoto postu-pu je, že se a) piroxicam a cyklodextrin smísí v práškové formě v pevnémstavu a popřípadě se směs zbaví plynů, b) směs se mele ve výkonném mlýnu, jehož mlecí komora jenasycena parou, c) získaný produkt se suší ve vakuu a pak se protlačujesítem k odstranění jakýchkoliv shluků.
Vzniklý produkt je komplex piroxicamu a cyklodex-trinu s vysokou hustotou a velkým povrchem při velmi jem-ných částicích, takže je zvláště výhodný pro výrobu farma-ceutických prostředků, které je možno podávat perorálně,rektálně a místně.
Podrobnosti způsobu podle vynálezu, výhody vyro-beného produktu a výroba farmaceutických prostředků budedále podrobněji popsána.
Postup je prováděn za sucha. V prvním stupni sesmísí v mísícím zařízení piroxicam a cyklodextrin v jemněpráškovém stavu a výsledná směs se popřípadě ve vakuuzbaví plynů při teplotě místnosti nebo za slabého zahřátí.
Ve druhém stupni se směs piroxicamu a cyklodextri- nu společně mele ve výkonném mlýnu s komorou, nasycenou parou.
Ve třetím stupni se produkt suší ve vakuu při tep-lotě místnosti nebo za slabého zahřátí a pak se nechá pro-jít sítem k vyloučení jakýchkoliv shlóků. Použitý piroxi-cam a cyklodextrin má rozměr částic pod 60 mesh a do mlýnuse obě složky uvádí v hmotnostním poměru cyklodextrinu kpiroxicamu 10 : 1 až 1 : 1.
Obě složky se společně melou 0,10 až 48 hodin, svýhodou 0,25 až 4 hodiny.
Vzniklý produkt se protlačí sítem 60 mesh a homo-genizuje se mísemím.
Produkt je charakterizován vysokou hustotou, velkýmpovrchem a velmi malými částicemi, je dobře rozpustný a mámalý úhel styku s vodou.
Jde o molekulový inkluzní komplex piroxicamu acyklodextrinu, jak je možno prokázat spektrofotometrickyv infračerveném světle a diferenciální kalorimetrií.
Vzhledem k jeho vlastnostem je možno komplex pi-roxicamu a cyklodextrinu podle vynálezu s výhodou užít provýrobu farmaceutických prostředků s analgetickým, proti-zánětlivým a protirevmatickým účinkem, tyto prostředky jemožno podávat perorálně, rektálně a místně. Napříkladtablety, připravené s obsahem komplexu podle vynálezumají daleko vyšší rychlost rozpouštění než běžně dodáva-né prostředky, které obsahují pouze piroxicam.
Pokusy in vivo prokázaly, že komplex podle vyná-lezu Se daleko rychleji vstřebává ve srovnání s běžnědodávanými prostředky s obsahem piroxicamu, který netvo-ří komplex.
Prostředky pro perorální a rektální podání obsa- huje 10 až 50 mg uvedeného komplexu v jednotlivé dávce, kdežto pro místní podání prostředek obsahuje 0,2 až 5 %hmotnostních komplexu. V tabletách s obsahem tohoto kom-plexu je možno přidat pro rychlý rozpad a vysokou rychlostrozpouštění ke komplexu piroxicamu a cyklodextrinu, kterýje obsažen ve 40 až 60 % hmotnostních ještě koloidní oxidkřemičitý, laktózu, zesítěný polyvinylpyrrolidon, stearanhořečnatý nebo také škrob nebo jeho karboxymethylový deri-vát jako pomocné látky.
Je nutno uvést, že způsob podle vynálezu je ekono-mický a z průmyslového hlediska velmi jednoduchý a snižujenáklady na pracnost i na zařízení.
Praktické provedení způsobu podle vynálezu pro vý-robu komplexů piroxicamu a cyklodextrinu, průkaz vlastnostítohoto komplexu, výroba farmaceutických prostředků a jejichpodání in vivo budou osvětleny v následujících příkladech. Příklady provedení vynálezu Příklad 1 4 g piroxicamu a 12 g β-cyklodextrinu se protlačísítem o 60 mesh a smísí na 10 minut ve vhodném zařízení.Směs se pak vloží do komory vysokoenergetického rotačně--odstředivého mlýnu v hmotnostním poměru 1 í 55 s pro-středky pro mletí.
Mlecí komora je nasycena parou, která se přivedeotevřením ventilu mezi_ komorou a zásobníkem páry a směsse pak mele 2 hodiny. Na konci tohoto postupu se produktvyjme, protlačí se sítem o 60 mesh a homogenizuje míšením. Příklad 2 200 g piroxicamu a 1720 g β-cyklodexťrinu se pro-tlačí sítem o 60 mesh a vloží do komory vysokoenergetické-ho vibračního mlýnu spolu s mlecím prostředkem ve hmotnost-ním poměru 1 : 2,34.
Mlýn se udržuje na minimální vibrační frekvenci apráškový materiál se vystaví na 15 minut působení proudupáry otevřením ventilu mezi komorou a zásobníkem páry. Jdeo mísící a aktivační systém.
Po tomto stupni se směs skutečně mele ještě 4 hodi-ny. Pak se produkt vyjme, protlačí se sítem o 60 mesh ahomogenizuje míšením.
Fyzikální a chemické vlastnosti komplexu piroxicamu (P) aβ-cyklodextrinu (β-CD)
Průkaz interakce mezi oběma látkami v produktechz příkladů 1 a 2 byl prokázán spektrofotometricky v infra-červeném světle a diferenciální kalorimetrií, V tabulce 1 jsou uvedeny kalorimetrické údaje, kte-ré byly provedeny za následujících podmínek: počáteční tep-lota 35 °C, konečná teplota 240 °C, rychlost zahřátí byla10 °C/min-r
Aby bylo možno prokázat úplnou tvorbu komplexu, by-lo stanoveno ještě teplo při roztavení piroxicamu samotné-ho při jeho teplotě tání 202 až 203 °C.
Tabulka 1
Diferenciální kalorimetrie (DSC) -o komplex Ρ/β-GD teplota tání ( C) tavné teplo J/g příklad 1 189,0 14,2 příklad 2 192,3 7,5
Fyzikálně-chemické vlastnosti a farmaceutické vlastnostikomplexu
Jsou uvedeny údaje smáěivosti vodou, které bylystanoveny analýzou úhlu při styku s vodou, dále je uvede-na hustota (heliový pyknometri) specifický povrch, stanove-ní porosimetricky při použití mědi (tabulka 2).
Tabulka 2
Fyzikálně-farmaceutické vlastnosti různých komplexůve srovnání s výchozím materiálem sloučenina hustota (g/ml) styk s vodou úhel specifický o povrch (m piroxicam 76° lyofilizovaný Ρ/β-CD 1,51 45°5O’ 0,30 Ρ/β-CD, sušenýrozprašováním 1,29 54°79’ 0,85 Ρ/β-CD z pří-kladu 1 1,74 35°89* 2,07
Byly také provedeny testy na kinetiku rozpouštěníkomplexu pyroxicamu a β-CD v 500 ml octanového pufru opH 5,0, při 125 ot/min a teplotě 37 °C. Množství produktu,alespoň lOx vyšší než potřebné k nasycení roztoku bylovloženo do zkušebního zařízení, opatřeného kontinuálníprůtokovou buňkou, která dovolovala kontinuální spektro-fotometrickou detekci rozpuštěného piroxicamu ve velmikrátké době 1 až 5 sekund. Tento postup poskytuje již ně-kolik minut po počátku rozpouštění údaje, které jsou vel-mi důležitými parametry pro biofarmaceutické hodnocenítohoto produktu.
Srovnání rozpustnosti různých komplexů piroxicamua β-CD, připravených různými postupy a nekomplexovanéhoproduktu je uvedeno v tabulce 3·
Tabulka 3 sloučenina rozpustnost (mg/1) cmax .(Přesycení)(rag/1) piroxicam 30 30 lyofilizovanýkomplex Ρ/β-CD 81 883,2 Ρ/β-CD, sušenýrozprašováním 73,1 317,9 Ρ/β-CD z příkladu 1 80,2 272,3
Rozpustnost byla měřena po dosažení rovnovážnéhostavu při svrchu uvedeném pokusu. Příklad 3
Tablety s rychlým rozpadem a vysokou rychlostírozpouštění byly připraveny takto: 30 % hmotnostníchspolečně mletého piroxicamu a cyklodextrinu se přidáke koloidnímu oxidu křemičitému a směs se protlačí sí-tem o 18 mesh. Pak se přidá zbytek mletého produktu asměs se mísí ještě 15 minut.
Pak se přidá zbytek pomocných látek a směs semísí ještě 15 minut a pak se lisuje na tablety.
Jedna tableta má následující složení: společně mletý piroxicam/cyklodextrin 215 mg koloidní oxid křemičitý 10 mg laktosa, sušená rozprašováním 87 mg škrob 10 mg karboxymethylový derivát škrobu 20 mg zesítěný polyvinylpyrrolidon 50 mg stearan hořečnatý 8 mg celkem 400 mg
Tablety měly tvrdost přibližně 10 kgp a průměrnoudobu rozkladu 2 minuty a 30 sekund. Údaje o rozpouštěníjsou uvedeny v tabulce 4. Příklad 4
Tablety s ještě rychlejším rozpadem a rychlejšímrozpouštěním je možno vyrobit tak, že se všechny složkyvčetně společně mletého piroxicamu a cyklodextrinu smísí,protlačí sítem o 40 mesh a pak 3e ještě dále mísí. ZÍshaná směs se pak zpracuje na teblety, jedna tableta má toto složení: společně mletý piroxicam a cyklodextrin 210,32 mg koloidní oxid křemičitý 3 mg laktosa, sušená rozprašováním 130,68 mg zesítěný pólyvinylpyrrolidon 50 mg stearan hořečnatý 6 mg celkem 400 mg
Tablety měly průměrnou dobu rozpadu 1 minutu a30 sekund a velmi rychle se rozpouštěly, jak je zřejmé ztabulky 4.
Rychlost rozpouštění tablet s obsahem komplexu piroxicamua β-cyklodextrinu
Itychlost rozpouštění tablet z příkladu 2 bylasrovnávána s rozpouštěním podobných farmaceutických pro-středků, které obsahovaly jako svou úěinnou složku inkluz-ní komplex piroxicamu a β-cyklodextrinu, získaný různýmipostupy a se standardním běžným prostředkem, který obsahu-je piroxicam.
Jak je z tabulky 4 zřejmé, mají tablety, kteréobsahují komplex piroxicamu a β-cyklodextrinu větší rych-lost rozpouštění, která daleko převyšuje stejnou vlast-nost u běžného prostředku, který obsahuje krystalický pi-roxicam. Je nutno uvést, že podstatné rozdíly jsou takémezi různými komplexy piroxicamu a β-cyklodextrinu. Roz-díl mezi tabletami z příkladu 3 a tabletami z příkladu 4zřejmě prokazuje důležitóst způsobu výroby a vhodné volbypomocných látek.
Rychlost rozpouštění různých pevných prostředků pro perorální podánís obsahem piroxicamu nebo komplexů piroxicamu a β-cyklodextrinu χυ
X o Ό
XD β
N •3
P
O
P 1? X»
P xn 3
P
N
O
P
O Φ
Cd
O 00 rd
rd 'rd Ό
O
P o \o
Ad Φ Ό Φ
>P
P 03
O
CO β
•H β
<U K) 3
O rd 03 U3 σ\ 00 m ifs OO rM es es es es r* ci ί- r-4 00 Cd <n ο O cn O rd rH r-) CM φ * Cd m VX> VD rd σι es *1 es es co Φ •Φ co rH Γ- O rd t— σ\ o «—1 ΟΟ Ol oi ř“l o\ o σι m rH u> es es es es es c— cr\ cn t— r-4 tí\ C- ir\ oi O r-f
8 co U\ *» σ\ vo es oi Lf\ es Φ rd es "Φ o Cd i*! o •Φ 00 Φ σ\ o rH
Cd Cd t- O 00 O so σ\ O 00 es es ** es es n o Φ t- i/\ Cd VO oo o os (*1 <*S o V£> (*) rd es es es es o KO OS Cd r4 r-t Cd 1*1
Cl -Φ >5 řs >» Ό CO >» Ό cO 0) P P P rd P rd rd Φ Φ Φ A4 Φ 03 i—1 rd rd Nd rd M P X> JO X >P X >P C0 cd cO co P CO Λ Ad P P P P '—s
O ·ΗW3 >PCO P
P »Td es P es o es A N. A co A A o o o M o O 1 P 1 vd 1 Cd 1 Cd ca ca rd ca ca \ \ •rd \ 3 \ 3 a Pd c Pd Ad A Ό A Ό co Φ o co co o X > X X rd X rd •H Φ co Φ rd Φ Ad Φ Ad X rd P rd rd Sd rd '-rd O P P P 'řs P >P P >P P a •H a β a P a P •rd o >P o φ o o P Ad p Ad > Ad N Ad N
Mih - 11 -
Farmakokinetické vlastnosti
Farmakokinetické zkoušky byly provedeny u zdravýchdobrovolníků tak, aby bylo možno stanovit důležitost těch-to vlastností in vivo. Různé prostředky s obsahem komplexupiroxicamu a β-cyklodextrinu, připraveného různým způsobemjako lyofilizací, rozprašováním a společným mletím bylysrovnávány navzájem as běžně dodávaným prostředkem.
Prostředky byly podávány dobrovolníkům obvyklýmzpůsobem perorálně a bylo pozorováno také vylučování účin-né látky.
I
Pro všechny farmaceutické formy byla podávaná dáv-ka 20 mg piroxicamu. Koncentrace piroxicamu v plasmě bylyvyhodnoceny vysokotlakou kapalinovou chromatografií. Výsledky těchto zkoušek jsou uvedeny v tabulce 5.
Je zřejmé, že bylo možno pozorovat podstatné rozdíly vobsahu účinné látky v plasmě v průběhu prvních 120 minutpo podání různých prostředků.
Bylo potvrzeno, že komplexy se rychleji vstřebáva-jí než běžné prostředky s obsahem piroxicamu, mimoto všakbylo také prokázáno, že důležité je také složení farmaceu-tického prostředku, pokud jde o pomocné látky.
Farmakokinetické vlastnosti uvedených komplexů vsobě odrážejí zejména rychlost rozpouštění a kinetiku so-lůbilizace. x p = 0,05 ve srovnání s kapslemi piroxicamuCmax = maximální koncentrace v plasměTmax = doba do dosažení maximální koncentraceAUC = plocha pod křivkou pro koncentraci v čase v roz- mezí 0 až 2 hodiny a 0 až 24 hodiny po podání. 5
CM
Hodnoty v plasmě a farmakokinetické parametry pro odlišné pevné orální prostředky s obsahem piroxicamu a komplexu Ρ/β-CD (H = 4, dvojitá slepá zkouška) <± ti O bOA 3*4 \ c; λ
Xl ·CM i-l é «-χ hoP 3 3
X co xl K ·?
co bO z-s OXl - ·**·XU CMX3OΌ
Ό) O tí *>tsi co •3
O
A O W ·*?
W
O *
CM Θ
bO 3
\O
XU a w co OIAOl ·» 33 CO IAM CM33 ·»
O O
AS Φ Ό Φ
>O
P m o a O rM o o co CM σ\ r-l rM r-l c— co r-l rH ** •k *k •k •k •k CA CM rS ca CO σ> rH CM + 1 +1 co + 1 CO + 1 X X •-4 ca CO CM •M- CM t- M· co c~ r-f trs 00 r-l •k •k •k •k «Α *k #k CM o co o CO o co o + 1 •H + 1 +1 O o O O o o co 00 co CO CA r-l CO ia co 00 O M- r-l co ι—1 ι—1 O o o + 1 + 1 + 1 + 1
X X ia m o 00 CO CO < cp co r-l -M- O CO CM co o •k ·* r» *k •k •k •k r-l o CM O CM O CM o + 1 +1 + 1 + 1 X CM CA r-l co IA © C- •M- O o CO o CM o CM o •k *k •k •k •k •k •k •k r-t o r-l o r-f O r-l O + 1 +1 +1 +» c— CM M· co t- o r-l CO CO o r-l oo r-l 00 r—1 •k . *k *s *k «k •k »» r-l o CM o r-l O r~f o +1 + 1 + 1 +1 co r-l t- «♦ o 00 o CM CM 00 r-l 00 r-l co r-l «* «k Λ e* •k *k •k r-l O r-l o r-H O r-l o +1 + 1 +» +1 X X co i—1 CM IA r-l r-l CO CM -M- CM CM r-1 CO CO r-l r-l Λ M •k rc •k ·> •k *k r-H O CM o CM o CM O +1 +1 +1 +» X M- co Op IA CO CO 00 co M- CM O O i—1 CM CA r-l •k * •k •k «k ' •k <k *k r-l O CM o CM O r-l O + 1 +1 + 1 + 1 t- c- IfC 00 CA CO r-l £- co CM CM i—1 CO CM CO O •k •k fk «k •k «k «1 •k rH O CM o ř-4 O CM o + 1 +1 +1 + 1 X X rM o c- IA CM o •Μ- rH m CM CM r-l CA CM ΙΑ r-l •k Λ Λ *k •k •k »k *k o o r-l o o o r-l o + 1 +1 +1 + 1 Φ r-l « JO Ol 'b P 0 a » OS c Φ 0) '•rl '•rl «Μ co r-l XX) O >O > 33 3 MO A a o co M 5» Λ N P O Λ N o •rl 1 *k xo P M- P •rl rl A A OS Φ A Φ X •rl o O r-l O 3 r-l o | 1 A 30 1 Ό A O co. co. N as co. as as •rl řk \ \ O p \ r-l P Ol r-l A A Sh k^-r' A AI —'
Claims (8)
- * PATENTOVÉ - 13 -f < N Á B O K1. Způsob výroby komplexů piroxicamu a cyklodex-trinu, vyznačující se tím, že se a) piroxicam a cyklodextrin smísí v práškové formě v pev-ném stavu a popřípadě se směs zbaví plynů, b) směs se mele ve výkonném mlýnu, jehož mlecí komora jenaplněna parou, c) získaný produkt se suší ve vakuu a pak se protlačujesítem k odstranění jakýchkoliv agregátů.
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačujícíse t í m , že hmotnostní poměr cyklodextrinu k piroxica-mu je 10 : 1 až 1 : 1.
- 3. Způsob podle nároku 1, vyznačujícíse t í m , že se složky společně melou 0,10 až 48 hodin.
- 4. Způsob podle nároku 1, vyznačujícíse tím, že se složky společně melou 0,25 až 4 hodiny.
- 5. Komplex piroxicamu a cyklodextrinu, získanýzpůsobem podle nároků 1 až 4, vyznačující setím, že jeho rozpustnost po dosažení rovnovážnéhostavu je v rozmezí 60 až 100 mg/litr, maximální koncentra-ce při přesycení je 100 až 1000 mg/litr a úhel při styku s vodou je menší nebo je rovan 55°. Í5
- 6. Farmaceutický prostředek s analgetickým, proti-zánětlivým a protirevmatickým účinkem, vyznačují-cí se tím, že jako svou účinnou složku obsahujekomplex piroxicamu a cyklodextrinu podle nároku 5, určenýpro pérorální, rektální nebo místní podání, - 14 -
- 7. Farmaceutický prostředek podle nároku 6, properorální nebo rektální podání, vyznačujícíse tím, že obsahuje 10 až 50 mg komplexu piroxicamua β-cyklodextrinu v jednotlivá dávce.
- 8. Farmaceutický prostředek podle nároku 6 promístní podání, v y z n a δ u jí c í setí m , žeobsahuje 0,2 až 5 % hmotnostních komplexu piroxicamu aβ-cyklodextrinu. \ \ Zastupuje:
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT19829A IT1241088B (it) | 1990-03-27 | 1990-03-27 | Procedimento per la preparazione di complessi piroxicam/ciclodestrina,prodotti ottenuti e loro composizioni farmaceutiche |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS9100833A2 true CS9100833A2 (en) | 1991-10-15 |
| CZ280164B6 CZ280164B6 (cs) | 1995-11-15 |
Family
ID=11161628
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5164380A (cs) |
| EP (1) | EP0449167B1 (cs) |
| JP (1) | JPH04221314A (cs) |
| KR (1) | KR0175934B1 (cs) |
| AT (1) | ATE157883T1 (cs) |
| AU (1) | AU644417B2 (cs) |
| CA (1) | CA2039052C (cs) |
| CZ (1) | CZ280164B6 (cs) |
| DE (1) | DE69127566T2 (cs) |
| DK (1) | DK0449167T3 (cs) |
| ES (1) | ES2107430T3 (cs) |
| FI (1) | FI102461B1 (cs) |
| GR (1) | GR3025305T3 (cs) |
| HU (1) | HU217834B (cs) |
| IE (1) | IE910969A1 (cs) |
| IL (1) | IL97693A (cs) |
| IT (1) | IT1241088B (cs) |
| MA (1) | MA22089A1 (cs) |
| NO (1) | NO178456C (cs) |
| NZ (1) | NZ237583A (cs) |
| PT (1) | PT97176B (cs) |
| RU (1) | RU2034544C1 (cs) |
| SK (1) | SK279171B6 (cs) |
| ZA (1) | ZA912282B (cs) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5254541A (en) * | 1991-11-15 | 1993-10-19 | Merck Frosst Canada, Inc. | (Quinolin-2-ylmethoxy)indole/cyclodextrin complex |
| IL111184A (en) * | 1993-10-08 | 2000-08-13 | Farmarc Nederland B V Of Cito | Crystalline inclusion complex of diclofenac with unsubstituted beta-cyclodextrin |
| ZA959469B (en) * | 1994-11-15 | 1996-05-15 | South African Druggists Ltd | Pharmaceutical composition |
| US7255877B2 (en) | 1996-08-22 | 2007-08-14 | Jagotec Ag | Fenofibrate microparticles |
| US6465016B2 (en) | 1996-08-22 | 2002-10-15 | Research Triangle Pharmaceuticals | Cyclosporiine particles |
| IT1295289B1 (it) * | 1997-10-07 | 1999-05-04 | Telos S R L | Co-macinati per uso cosmetico e dermatologico |
| US6979456B1 (en) | 1998-04-01 | 2005-12-27 | Jagotec Ag | Anticancer compositions |
| KR100635456B1 (ko) | 1998-05-29 | 2006-10-18 | 스키에파마 캐나다 인코포레이티드 | 열보호화 마이크로입자 조성물 및 그의 말단의 스팀멸균방법 |
| IL143197A0 (en) | 1998-11-20 | 2002-04-21 | Rtp Pharma Inc | Dispersible phospholipid stabilized microparticles |
| US20060073188A1 (en) * | 1999-03-31 | 2006-04-06 | Pierre Fabre Medicament | Fast-dissolving isotropic expanded microporous composition or structure for pharmaceutical, veterinary, dietetic, food or cosmetic use and method for obtaining same |
| ITMI20012749A1 (it) * | 2001-12-21 | 2003-06-21 | Chiesi Farma Spa | Procedimento per la preparazione mediante trattamento con microonde di composti di inclusione tra farmaco e ciclodestrine e prodotti ottenut |
| DK2260871T3 (da) | 2004-04-01 | 2013-08-26 | Pf Medicament | Inklusionskomplekser omfattende piroxicam, en cyklodextrin og arginin |
| FR2868315B1 (fr) * | 2004-04-01 | 2006-07-14 | Pierre Fabre Medicament Sa | Procede de preparation d'un compose d'inclusion soluble de substances actives dans une molecule hote avec l'aide d'un agent d'interaction par fluide supercritique |
| US8715731B2 (en) * | 2006-03-22 | 2014-05-06 | Isp Investments Inc. | Process of reducing the bitter taste of water soluble actives by co-grinding the active with β cyclodextrin |
| JP5552400B2 (ja) * | 2010-09-07 | 2014-07-16 | 東亜薬品株式会社 | 生薬類の苦味・不快味をマスキングした顆粒剤、及び口腔内速崩壊錠 |
| CN102008450B (zh) * | 2010-12-10 | 2013-01-30 | 杭州艾瑞莎生物医药科技有限公司 | 一种药物-环糊精纳米颗粒及其制备方法 |
| ITMI20120092A1 (it) | 2012-01-26 | 2013-07-27 | Micro Macinazione S A | Compositi di inclusione farmaco-carrier preparati con processo di attivazione meccano-chimica mediante mulini a getto di fluido ad alta energia |
| ITUB20161027A1 (it) * | 2016-02-24 | 2017-08-24 | Altergon Sa | Preparazioni farmaceutiche oromucosali ad elevata biodisponibilita’ a base di ciclodestrina e sucralosio |
| US10532102B2 (en) | 2016-08-19 | 2020-01-14 | Foresee Pharmaceuticals Co., Ltd. | Pharmaceutical composition and methods of uses |
| GB202105833D0 (en) * | 2021-04-23 | 2021-06-09 | Nacamed As | Silicon particles for drug delivery |
| KR102337124B1 (ko) * | 2021-05-13 | 2021-12-10 | (주)바이오제닉스 | 탈모 개선용 복합 파우더 및 이를 포함하는 모발용 화장료 조성물 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5920230A (ja) * | 1982-07-19 | 1984-02-01 | チバ−ガイギ−・アクチエンゲゼルシヤフト | ピルプロフエン含有薬剤 |
| IT1196033B (it) * | 1984-02-22 | 1988-11-10 | Chiesi Farma Spa | Composto ad attivita' antiinfiammatoria ottenuto per complessazione con beta-ciclodestrina e relative formulazioni farmaceutiche |
| JPS6165805A (ja) * | 1984-09-10 | 1986-04-04 | Nippon Ekishiyou Kk | 防殺虫フイルムの製造方法 |
| US4579846A (en) * | 1984-10-11 | 1986-04-01 | Pfizer Inc. | Antiinflammatory compositions and methods |
| US4672061A (en) * | 1985-01-28 | 1987-06-09 | Pfizer Inc. | Antiinflammatory compositions and methods |
| IT1196307B (it) * | 1984-10-22 | 1988-11-16 | Chiesi Farma Spa | Formulazioni farmaceutiche acquose di piroxicam monoidrato |
| US4888343A (en) * | 1986-09-15 | 1989-12-19 | Bristol-Myers Company | Pharmaceutical compositions for relief of dysmenorrhea and/or premenstrual syndrome and process |
| WO1989003682A1 (en) * | 1987-10-26 | 1989-05-05 | Pfizer Inc. | Benzothiazine dioxide derivatives |
| US5068226A (en) * | 1987-12-07 | 1991-11-26 | Cyclex, Inc. | Pharmaceutical preparations containing cyclodextrins and their use in iontophoretic therapies |
| IT1216686B (it) * | 1988-04-01 | 1990-03-08 | Chiesi Farma Spa | Formulazioni farmaceutiche acquose di piroxicam e procedimento per laloro preparazione. |
| CA1321192C (en) * | 1988-04-20 | 1993-08-10 | Abdul Majid | Inclusion complexes of cyclodextrins by agglomeration |
| IT1227626B (it) * | 1988-11-28 | 1991-04-23 | Vectorpharma Int | Farmaci supportati aventi velocita' di dissoluzione aumentata e procedimento per la loro preparazione |
-
1990
- 1990-03-27 IT IT19829A patent/IT1241088B/it active IP Right Grant
-
1991
- 1991-03-22 IE IE096991A patent/IE910969A1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-03-25 DK DK91104649.8T patent/DK0449167T3/da active
- 1991-03-25 EP EP91104649A patent/EP0449167B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-25 AT AT91104649T patent/ATE157883T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-03-25 ES ES91104649T patent/ES2107430T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-25 MA MA22366A patent/MA22089A1/fr unknown
- 1991-03-25 NO NO911216A patent/NO178456C/no not_active IP Right Cessation
- 1991-03-25 DE DE69127566T patent/DE69127566T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-03-26 NZ NZ237583A patent/NZ237583A/en unknown
- 1991-03-26 CA CA002039052A patent/CA2039052C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-03-26 ZA ZA912282A patent/ZA912282B/xx unknown
- 1991-03-26 AU AU73838/91A patent/AU644417B2/en not_active Ceased
- 1991-03-26 FI FI911448A patent/FI102461B1/fi active
- 1991-03-26 RU SU4895029/14A patent/RU2034544C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1991-03-27 PT PT97176A patent/PT97176B/pt active IP Right Grant
- 1991-03-27 CZ CS91833A patent/CZ280164B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-03-27 US US07/676,070 patent/US5164380A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-27 JP JP3085783A patent/JPH04221314A/ja active Pending
- 1991-03-27 IL IL9769391A patent/IL97693A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-03-27 SK SK833-91A patent/SK279171B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1991-03-27 HU HU016/91A patent/HU217834B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-03-27 KR KR1019910004755A patent/KR0175934B1/ko not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-11-07 GR GR970402947T patent/GR3025305T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS9100833A2 (en) | Method of pyroxycame and cyclodextrine complexes production, won complexes and pharmaceuticals with their content | |
| US5449521A (en) | Supported drugs with increased dissolution rate, and a process for their preparation | |
| JPS63162627A (ja) | 徐放性医薬製剤 | |
| CA2837232A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising dapagliflozin and cyclodextrin | |
| JP4317591B2 (ja) | 粉末のヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン組成物，及びその製造方法 | |
| CN114377147A (zh) | 一种阿伐曲泊帕包合物、组合物及其制备方法 | |
| US5126333A (en) | Pharmaceutical compositions having improved dissolution properties | |
| JPH0717866A (ja) | 医薬組成物 | |
| EP0760680A1 (en) | Pharmaceutical composition | |
| Acerbi et al. | Biopharmaceutical optimisation of β-cyclodextrin inclusion compounds | |
| JPH115746A (ja) | イチョウ葉抽出エキス担持粉体複合物及びその製造方法 | |
| JPH04506362A (ja) | Ｎ―エトキシカルボニル―３―モルホリノ―シドノンイミン又はその塩の、シクロデキストリン誘導体を用いて形成される包接錯体、それらの製造法及び該錯体を含有する医薬組成物 | |
| HRP980155A2 (en) | Pharmaceutical compositions containing propanamine derivatives and cyclodextrin | |
| JPH053864B2 (cs) | ||
| KR960003605B1 (ko) | 경구용 오메프라졸 약제의 코어 조성물을 제조하는 방법 | |
| Kata et al. | Increasing the solubility characteristics of iomeglamic acid with β-cyclodextrin | |
| JPH02300140A (ja) | 薬物のシクロデキストリン包接体及びその製造法 | |
| Tasić et al. | Effect of Cyclodextrins on the Physical Properties and Dissolution Rate of Carbamazepine Tablets | |
| JPH0372424A (ja) | 医薬組成物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20040327 |