CS9101285A2

CS9101285A2 - Substituted 5-(2-((2-aryl-2-hydroxyethyl)amino) propyl)-1,3-benzodioxoles

Info

Publication number: CS9101285A2
Application number: CS911285A
Authority: CS
Inventors: Jonathan David Bloom; Thomas Harrison Claus; Vern Gordon Devries; Jo Alene Dolan; Minu Dhanjisha Dutia
Original assignee: American Cyanamid Co
Priority date: 1990-05-04
Filing date: 1991-05-03
Publication date: 1991-12-17
Also published as: HU211607A9; IL97900A0; HUT59918A; ES2133273T3; PL165665B1; NO177822C; FI912142A0; US5061727A; HU210596B; HU911495D0; PT97540A; ATE181914T1; FI94862B; EP0455006B1; FI912142L; ZA913366B; PL290119A1; NZ237992A; IE911509A1; JPH05320153A

Description

λ jo.ww^^sa b»r ?/WW/ O S O r.V','S;"V~*oo n^cdior I &i S Γ— —. •"' ~ {:' 2 »>2í‘7i”2-hydróxyc ;hy 1 ;arsiriO ; ~ r opyl} ·

f < r- O r,f ; X...../ <4

Vynález so tyká ncs-ych 1, ~·-bsnzzzi. levý ok slouconin·ktev“š vykazuji on: ad i sos stoce a/.pebo antihypsrclykenické•/lastrios:!' j savoX Zajnena se týká ro'-'ých subssituovaných3-(2-((S-aryl-S-hydroxyethyl)saino)propyl}-l,3~benzodioxo-li, Vynález se taká týká f arna-csuti-okých přípravkk obsaku-pirioh tyto sloučeniny, způsobu přípravy sech to sloučenina aplikace těchto sloučenin při léčeni diabetes a/nabo hy~certlyksnie a/nsbo obesity u savců» Výtrž _jt2v t sen n i xy ίϊ-ίί "OJuovsno .žoo/ / srzpaco _soana tsco trpiszcn sveoey/vartlykomii o obesitou jo dobro znsso,

Ainsworth a další v US patentu z·-, 4 473 349 popisuji75kuncircí aninosloučeniny obecného vzorce 7

X

představuje atoe vodíku, fluoru nabo chloru r«ebchydroxy-, hyaroxyír.s thyl-, pethyl-, ssethexy - .. oživo--..X”;~rsic~ , ses ronilo-, re thylsuifonylanidc- , nitro-,jeczylc.v/" , ne tbyisuiřcrr/lzQ shyi~ . urside-; trifluer-,,'ís chyl- , co thoxybenzyiahino^skosinu, představuje ston vodíku, fluoru robo chloru nebe hyb- roxyskupinu; >. c4 ·% “> / \ H«i M \ i atom voúc.xu něco cmo

O rSQS t OVU3 ·.xyskupinu; U i'"C! -j 3 - ·τι V ' } ·* o . karboxylcvš kyseliny, jsjí soli, 33ořsdstavu-ie atom vodíku nebo methyl- nebo oroov. a-2 reds vatou svuna 2tom xvsiiku neoo vatou, a o atomv un > - ij- ^nsivorth a saísi v us oateníu

^-CHOH -CH -NH -C ( R 5 } R

, s 31331 stajny yyxnsm jaxo u ooecneno vzorca o každý 2 nich nezávisle představuje atom bromu; představuje alkylskupinu s 1 32 10 atomy uhlíku, kte-rá je substituovaná hvdroxy-, nižší alkoxy-. oxo-,nižší acyloxyskupinou nebo skupinou vsoroa OCH.<1O~Hnebo 32jim nižším 3lkylesteren; ořsdstavuje atom vodíku, chloru, fluoru nebo os tkvi- m3thoxy- nebo hydroxyskup-inu neoo skupinu <2r:c;c.<:·.·· kyseliny nebo ,3sji soli, esteru nebo amidu; představuje 2 το;?,prooyiokupinu j p r 2-;stovug e o tóra voci.;^orocvlskupinuj představuje o co ra kyslíku ?2oc vscbu., 3ořsčstavu·^ 2 slkylsnskuci.ou : až 5 ston·· vazbu. jakožto sloučeniny, které jsou užitečná při snižováni vy-soká úrovně glukózy 2 lipidu v krvi člověka 3 zvířat.

Ainswcríh a další v US patsntu á. 4335 063 popisujideriváty arylethanoiasainu obecného vzorce ΣΣΞ

kde Z., .3 ;v- představuje vždy atom vodíku nebo nethylskupinujn představuje číslo 1,2 nebo 3 a Z . představuje alkylskupinu 3 1 až o.storay uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až o stony uhlíku, ston halogsnunebo ston vodíku; jakožto sloučeniny užitečné při léčeni obezity 3/nebo hyper-glykaaie a/nebo zánětu u savců·

"arris z US patsntu c, 4 341 733 uvádí sekundární ani-noslouosniny obecného vzorce IV

'««WWMWWřWW»

‘ J w V£ří’ t>m Μ

MM

MMR srocssavu;; 2 /es.·-·' s : s o : z ~,z~.'z . v: :η··'-~ zzzz -.:-/.-1-skupinut představuj a ston vodíku, fluoru, chloru, krovu π.triflucrrnc thyis kupi/s; , představuj 3 vždy sten vodíku, fluoru, chloru,bronu, alkylskupinu s 1 se 3 stony uhlíku, altovýskupinu s 1 2ž 3 stony uhlíku, oradstavuis triscu nebo : · j *· ·-! * i jatcato činidla působící proti cbssits. kypoglyko/ii.. ortsáné tlivá Činidla a činidla inhibupieí agregaci kravních ;silák. os

Ainsworth a další v ’JS tstontu 2. 4 554 371 cocisujísekundární sninosloučsníny obecného vzorce 3Σ1 kos :ctavu.“a a ten veoiku nsto is thyesxucinu;sřebssovuja ston vodsnenenč tisíc 1, U.<U *.3 00 25 tušenu z-. % <f

; Γ O í. 2 C’’íl 1 '2 O 3 - - -' ’ ' O . V U lidí :.3

kde představuje hydroxy··, benzylox-/skupir,!j, atca ha.love:tuj-sbo alkoxyskupinu obsahující - tu ' · --< Ί -v' -’. eteny ur A tře bs r tvůj t artorv v; ;r-<~ζ'·γ· , ti.ao ;n _ tri;~o'.‘hoxyfšavlový nsbo 3,4-05 ;nyj.onGioxyT3,tyv j axo z z c sloučeniny, ktsré jsou užitečné jako léčiv OUÍ

rsrris v US patentu δ» 4 432 333 popisuje derivátybenzoŤuranyl)ethar.clarainu obecného vzorce IX 74 ' — - XH - Z --CH.

CH ct :.U t:tn vodíku ntbo ne ;h'/lexupinu; představuj o 3:0η vodíku nebo na;hyiskupinu; představujo hydroxyskuoinu, hydroxyalkoxyskupinu 3 I az 3 atomy uhlíku, benzyloxyskupinu nebo skupinu i^*i|M«Wi«nBMRQe9*a·1··» ie»> η»-· obočného vzore3 .'Í-Y-Z. -i ..... .•r.:: u

•’OS představuje vazbu nsbo skupinu vzorce -O-CrL,-, představuje aikenylsnskupi.ou 3 přínýr. nebo rosvéven.ým řstszcsn obsahující 2 cz 5 atomů uhlíku 2představuje karbcxyskupinu; přodstavujs ší:í3 vodíku, hydrexyskupinu, stenhalccenu, alkylskupinu s 1 si 5 stesy uhlíku nsbt 2uxcxyskupzr.u .= - cz =onsňáuá číslo 1,2 nebo : un,..úXív jakožto činidla vykazující účinnost proti obszits, hypcglyká-nii, protizánetlivá činidla a činidla inhibujíci agregacikrevních destiček.

Aínsworth'a další v US patentu č, 4 333 333 popisují de·rivátv ethanaiainu obecného · vzores Z / \ :?:c- - ch0 - - c{?., )<r-5 - x - x - , 2 <-. .uajz stehny vyzrán . -2x0 v ccccnen vzo, z -.ioh nezšvisls přtds :svzje- sten eroze; '•?ds rovu je sten vodíku r.ecc ,:t tr.vlskuct.nu ;:sís:3vuj2 ston vcelku r.-soo ke zkyískupinu; •e® řsdstavuj3 ston vodíku, fluoru noho chloru nofco .Ί2 chyl-, ootkosy-, r.abc hydro;c/sku : Ir; - řads t svůj e o ten kyslíku noho v.2~bu; z rses tavu 1 s d-2;<yt.?r.duupinu 2 ,u ~ zzzzy ur^uxu přadstavujs alkyionskvpinu, slonalkunylsnskupinu s ai 10 2:ony uh jakožto slouca.niny, vykazující viastnos ti creti ccszito ~ ~.~·-tinypargiykanickš vlastnosti.

Ikazaki 2 další v US patsntu to. 4 032 575 popisují dari-váty hanzylalkoholu obacného vzorca XI

TI kde kruh X, přsdstavuje nonohydrexyfanylový kruh, jakožto alouesniny, která, pokud kruh A znsnsna 2~hycor.yicvy kruh., snižují hladinu cukru v krvi.

-iollooay - asiší v US patantu č. 4 772 331 popisují etha-rv k'-'3 3 lir. v fanoxyoczové obacného vzor es XII

,s C .o představuje atora vodíku nebo fluoru; t*4 η v 11 ' «&· ř'^·'

BMW 3

*Sí£S> · *«f?

'neiwAř.wSfeltótówWW S ίο

Nyní se zjistilo, žs skupina nových substituovaných 3-(2-('2-aryl-2-hydrcxyethyl) amino)propy1-1,3-bsnzodioxo- lů vykazuje výrazně zvýšené ontihycerglykemická vlastnosti a vlastnosti oroti obezitě oři vvšsi bota-, selektivita ve‘ 1 ‘ o srovnání se sloučeninami známými z dosavadního stavu tech-niky. Tyto sloučeniny se proto hodí po zpracování na far-maceutické přípravky pro léčeni diabetes, hyperglykemia aobezity. Sloučeniny podle vynálezu vykazují minimální ved-lejší účinky, jako zrychlení frekvence srdce a rauskulárnitremor u lidí a zvířat. Přehled obrázků na výkrese

Na obr. 1 je uvedeno porovnání selektivity mezisloučeninou podle vynálezu a sloučeninou podle dosavadní-ho stavu techniky.

Na obr. 2 je uvedeno porovnání selektivity mezi slou-čeninou podle tohoto vynálezu a sloučeninou podle dosavad-ního stavu techniky.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu jsou nove sloučeniny obecněno vzor-ce XIV

kde a í?4 může představovat vždy jsdnu nebo více skupin, *#* E·^·7? ŮMiWW «ÍI#^ ,y’

II "sou stsine naoo razné dno ston vodíku, alk;slkoxvskuoiny ; /oisny ze/Iskupiny 1 .’·'· atomy uhlíku, hydroxyskupinu, atomy halogenů,tririuornathylskupinu, karboxyskupínu, hydroxy-alkylskupinu, alkoxykarbonvlskupinu, thioalkylsku^•pinu s 1 až 4 atomy uhlíku, sulfonyl- a sulfínyl-skupinu·, ořsdstavuia dvojaocný zbvtsk vzorce kdo představuje substitusnt svolaný za souboruzahrnujícího atom vodíku, alkylskupiny s 1 až4 atorný uhlíku a acylskupíny s 1 až 4 atomy uhlí-ku a představuje skupinu zvolenou ze souboru zahrnují-cího karbonyl- a thiokarbonylskupinu; d, kíaré jsou stsjné nsbo různé, představují vždysubstituanty zvolané zs souboru zahrnujícího atomvodíku a alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; prs os-ohrnuj: žvujs vždy substituant zvolaný zs souboru >n vocíku, -:<arbox' ilxoxvxaroo- nyl-, hydroxymsthylskupinu , skupinu obecného vzoi

-CH^OCH^COOR-, a -CHo0CHoCH^0R ‘2^'·2 7 «syr-"*'f* r ; -p*·- d.5*“ - 3 íí.tl’! \ '' < Ί < * ..4-^ S- . •v ’Βίνΐι'^ΰ·· V?W" tíiÍMVV». X-Ž; W Xi' XÓ ^Χ.ίώ

""J ·. o v’ ' představuje atom vodíkus 1 až i a tem'/ uhlíku;vdmínkou, žc oba symboly R- nobo alkylskupir.u ne pra ustavuj a současno voo?„x ičsmž hvězdičkami tsou osnacsny asyaetr ;omy 1] S ilÁii tickv vhodné . L .3 3 512 Γ y j 3 Π 02' Π C 2L Οϋΐβ i*V, racsfflicxá snšsi a diastarsomecicícs saesi*

Sloučeniny shora uvedeného obecného vzorca obsahujicentra asymetrie na atomech uhlíku označených hvězdičkou*Tyto sloučeniny tedy mohou existovat v přinejmenším vedvou a často ve čtyřech stereoisomerních formách. Předlo-žený vynález zahrnuje všechny stereoisomery těchto slou-čenin, at již jsou volná nebo v jakémkoliv poměru smíchanés jinými sterecisomsry. Vynález tady zahrnuje napříkladrecemická směsi enantiomerO i diastsreomerická směsi isc-merů. Přednostní provedení tohoto vynálezu tvoří sloučeni-ny, v nichž R-, představuje jednu nebo dvě skupiny defino-vané shora a ještě výhodnější provedení tvoří ty sloučeni-ny , v nichž Rj. představuje dvě shora uvedené skupiny.

Oba asymetrické atomy uhlíku vykazují přednostněabsolutní stereochemickou konfiguraci R.

Absolutní konfiguraci jakákoliv sloučeniny je možnostanovit konvenční rentgenovou krystalografii.

Oako přednostní sloučeniny je možno uvést dimetnyleste; Χζϊ 3O~(+/“)-5(2-((2-(3-chlorfenyl )-2-hydroxyethy 1}anino)propyl)-i,3-benZcdioxol-2,2-dikarboxylové kyseliny; diechyisstsr ÍR4- ,2-1-)- (-ř/-)-5- (2- í(2- (3-chlorfenvl)-2~ hydroxys thyl)-anino)propyl)-i,3~benzodioxol~2,2-dikarbo- xylové kyseliny; --13- d:U.sooropy;.os ter (λ/~ ) -3-2 (2- ( (2 - (3-chlo rf enyl) - 2- hydroxye 'chyl) asiino) pro pyl }-i ,ο-οδηζοοΐ oxol-2,2-ai- karboxylová kyseliny; dvojsod not: sůl . (2" ,2")- (-/-'} -5- (2-((2-(3-chlorf anyl)~2~hydroxye thyl) amine) propyl) -1,3-ber.zodioxol-2, 2-dik as*boxy-love kyseliny; dimsthyléstsr (2" ,x")- (<-/-) ((5-(2-(3-(3-chlorfenyl)-2~cxc- 3- ox3Zoli-dinyl)propyi)-l,3-benzodioxol-2,2-díyl)-Lhs-(met-hylenoxy)bis octové kyseliny; (2 * ;2")~ (-5-/(-)-s-S- (2- (2,2-bis (2-hydroxyethoxy)methyl(-1,3-benzodioxoi—5-yl)-l-raathylethyl)5-(3-chlorfsnyl)-2-oxazo-lidinon; dimathyles tsr (2JL»S-Z.)“ (*/“)“ ((5-(2-( (2-(5-chlorfenyl)-2-hydroxyathyl)amine )propyl)-1,3-banzodioxoI-2, 2-diyl)bis(methylsnoxy))bis octové kyseliny; >7“,R~)- (-?/-)alfa - (((2- (2,2-bis (2-hydroxyethcxyl(methyl )~ 1,3~benzodioxol-5-ylJ-l-mathylethyl)amino)sethyl)-3-chlor-benzenmethanol; a jejich opticky aktivní deriváty. Předmětem vynálezu jsou také farmaceutická přípravkyobsahující účinná množství sloučenin podle vynálezu v kom-binaci s farmaceuticky vhodným nosičem a způsob zvyšovánípodílu libového masa u jedlých savců spočívající v podává-ní účinného množství sloučenin podle vynálezu těmto savcům. Předmětem vynálezu jsou dále .způsoby výroby sloučeninpodle vynálezu a způsoby oddělování optických isomerů slou-čenin' podle vynalezu a jejich solí a esterů.

Choroba diabetes mellitus se vyznačuje astabolickými cofekt.y oři produkci a utilizaci glukózy, což má za násle- dek neschopnost -udržovat vhodnou hladinu cukru v krvi. Důsledkem těchto defektů ja zvýšený obsah glukózy v krvi nebo hyperglykemie. 14 - [ίϊίΜΛ«,4{«< Výzkum léčby diabetes se zaměřil na pokusy normalizo- vat hladinu glukózy '? krvi při hladověni r, pestgrenbiální hladinu glukózy v krvi., Léčba zahrnuje parsntarální podí- váni sxogenního inzulínu, orální podávání léčiv a dis se ti v- kou léčbu. V současné době se rozlišují dvě hlavní formy diabe-tes msllitus. Diabetes typu I, nebo-li diabetes závislá nainzulínu je výsledkem absolutního nedostatku inzulínu, cozje hormon regulující utilizaci glukózy. Diabetes typu ΣΣ,nebo-li diabetes nezávislá na inzulínu sa často projevujei při normální nebo zvýšené hladině inzulínu a zdá se, zeja důsledkem neschopností tkání správné rsspontíovst na in-zulín. Většina diabetiků typu ΣΣ jsou taká lidé obézní.

Sloučeniny podle vynálszu byly zkoušeny ns hypoolykemi ~,'.caktivitu a aktivitu proti obezitě následujícím postupem:

Obézní myši (C57 Bl/SO (ob/ob)), a/nebo diabetickémyší (C57 31/KsO (db/db' ) byly získány od firmy OacksonLaboratories, Sar Harbor» Maine, USA. Obézní krysy Jfa/fa)byly získány od firmy Charles River Laboratories, V/ilming-tcn. Massachusetts, USA. Na.začátku testu .byly obézní myšistaré S týdnů, diabetické myši 3 týdnů a obézní krysy 12až 14 týdnů.

Zkoušené sloučeniny se rozpustí v metbanolu, roztok sesmíchá s práškovitým krmivém pro hlodavce Purina v určenémhmotnostním poměru použité sloučeniny k hmotnosti krmívá osměs se důkladné vysuší.

Skuoiny 3 kontrolních myší a krys dostávají krmzvo cos opřene oouzo vehikulem (tnethanolem).

Skupiny 5 zkušebních myší se krmí ad libitum po dobu až 7 týdnů a spotřeba krmivá se měří každý den tak, za se •XUiAw. *.[>»< 4({{>"l'sA»' 15 zváží nádoba na krnivo vády před a po přidání čerstvého kraiva. Mys o hmotnosti 40 g krmená krmivém obsahujícím zkoušenou zloučsriro v koncentraci 0,02 4 by tady obdržela · dávku 20 mg/kg/dsn, pokud by sežrala 4 g krmivá za den.

Skupin'/ 3 zkušebních krys ee krmí 25 g krmivá za dsnpo dobu jednoho mšsícs. 3 výjimkou prvního dne nebo prv-ních dnů sežerou krysy každý den všechno krmivo. Pokud setato zvířata krmí ad libitum, zkonzumuji 23 g krmivá zaden, přičemž použité sloučeniny nemají žádný vliv na kon-zumaci krmivá»

Myši nebo krysy se zváží před prvním ošetřením a jed-nou na konci každé uvedená periody ošetřováni. krevní vzorky ee odebírají před prvním ošetřením ajednou na závěr každá uvedené periody ošetřováni retrccrbi·-tální punkcí zs použití heparinizovaných kapilár.

Plasma se oddělí odstředěním v odstředivce Ssckraanpětiminutovým odstřelováním. Koncentrace glukózy v plasměss stanoví analyzátorem glukózy 3eckman, který využívá me-tody s glukózaoxidázou. Výsledky popsaných zkoušek za použití reprezentativních•sloučenin podle vynálezu a srovnávací sloučeniny podle do-savadního stavu techniky jsou uvedeny v tabulce I až III. cyvreir v - dt m» ,««y?’ telíte ' r : ηι θ

□ O □ N Λ0 < .O Jo. cr- ι—x fi

GO

~5OX s < W Θ \“ r-f iíO CT 'J X 1a. σι 3 xi o·'* iX -2

‘X ί'3 Ώ -"“x .-X · 73 -A»—x -ú r'^.u "3 W <" i r-'· s □ }Ο O J Ω ΐ • o •u O*< Σ7 '/.ι · d -C ’—' *—< Ο i -«> <Ω5 ·,_' Q ΖΌ * 0 ’Ρ.'. i *7 5 ‘z » Ί r· > ,. Γ~λ Ω* ΐ Λ ’·77 O '·· '.J 0 < Ο 5 0 ζ,'·» ΐ'χ £ ί *< Ο 1 7* Í7 Η» ’-· i 0Λ CT Ώ. Ο '----' —·. ’ o ν ι □ : 73 ί 7s* wZ ~ σι μ r\j X I *< N 0^0 Ο 3 * ΐ o X Μ <-.· Ω. ΖΓ 73 3 O o >< ί ~ ί-·< X ί i"“* Ο Ο Ω. χ—* β r-1* o 1 X ’«—* X Η 2 2 Ω z·» Z? Ν C ο Ο ί X o < 5 ω Η X -r ί J j—J , I < X { Ί · σ q Μ Ο 2 i re C0 1 ", *» Γ+ j ·» 3 Ω_ ~ Ω_ Ν> ΖΓ ί 2 rc Γ** WH* ϊ< i < a i i □ Η·* Ρ CL W —S J Ο Ο Ο 2- ι„·, ΓΌ 2 ,·«ι ν* 0“ 1“ Ο I » ·<(* i ;< Ω 3 $ S X ? C7 * Η’ i ·>\ 3* 3 O ί •jZ C Ώ* j 1 K. · X j O On o σι ι Ο ! 1 ! i 1 l ! i z*-X i 1 » i l za“ .0 > 7Γ i Ο ο Ο IOOO o l J O O O O Οχ 1 Ο i » " r**S £· » » <-~x IOOO O ! M «· «> Z--X N --.«4 ! □ ϊ ο ο 7\* IOOO zs tw * * ΐ O O O a" ”?·□. r? ί ο ο Ο so o o o io o o Ts" ! o o o o 3 ?o 7\ ί σι Μ □ ισι Mos IOOO 0 1 Ul N O o {< < Ó ι rt ι σι rř ισι ro o □ b σι PÝ 2? ϊ »*ř i ι “i ι σ /~ř 3 •Ί 3 jO •-t ! Ο s O ! “5 3 O O U-J Η* 1 1—1 I O 1 ť o O χ-* ι □ I □ l H ! □ —; O : uu J 1 3 ! H* 3 3 ι Ϊ 4—· ! ;-a ! H- •2< :-· no O Xt l i I 1 l 1 J I J 1 1 1 i i 1 i i J I í.N 3 .4 ?L^ ! '·_$ i X i JL’ 2 .N X X X : 2i* ->iC iN N Η σ o σι á < ϊ."ύ w x x σ jo i σ s IO o ω nJ ix ?v U7 ? 1 x σ o x £ P i N C'4 Οη I 1 l o

71 :>J UM gj b okn jσι n ,'b i ! 1

I HJ H' IN5 f—1 iσι x HC i GJ GJ| i

I

I » 1 i

I

i-N σιICO }—1III !! I '-.O. ‘N O’ ' X σι σ „ ogj o n í > Oσι o

t-· no σισι O N σι UM’ σι x 01 σι

I 1

íh* h· ro M iQOh 4J*kIU1 X O Ul| l

I l

I

I l σι συισσιο.> ii co o -N gm ii i 1 !I 1

i , I ΙΗΗ Η σ Iίο σ χΐ alxjιοκοσ ιι ι

I I

I I σι σι x xx o o σι c. UJ. -40 Oí

Op

Jn Oí~ ♦ 2''--"'i \~f \ £ j< h

JO I a 3

'«fJSrtWťSftíMWtHW IVlltti 4 m s.1 .\lťi'il Μ c c o G5 > Ή

S u X/ o

M

O

*Í’J

'CO c u

>G Ξ

O (

CO J3 σ

N o "5 in o o ra

Ρ» «» *1< «V χ· lo ir> tc

Oj Cj c r-

! £

I t

I £ i

I

! Lf) ΙΛi *M CM í i i r ! * ! [

I

I í ! t t l in tn i CM CM !Ii!Ií ΙΛ CM 0’) *» w * •e l*í l"

I i í 1 1 f !

'cl i CM CM n tn CM Q £ l f I i < X c CM [ ·< es i I t ř í r Μ G! >x -χ £ 1 M-í ·> 1Ό «1 Í-í w ! í o ! I <-*» c t i «* XJ ct CM O CM í fx Ki tn i N 't |·\ 5 O Xjí * » Or I Lf) CM r-f t ε 1 ΙΛ K> r-i o I E f -C E £ 1 O K Λ *» f i «o * «4 CJ. N CM fH f-x f O O CM «t í m Γ™η i— »1» ·» ·. B« ř l·*) CM I o ^.jt b-> CM f~í O í I !M[ 1 ,i LC. <« o 1 CO r-i E «· «· } o ί í t f q Γ“*» Μ' H O í r-í O CM [ . x .. f n — o l r—í KS E i c f UH i x-x. e r*i E C i M »·“? 4-í 0 f H i k» v»Z ci O u E 0 i f -I O O λ; ·£· 4u tn E U 1 O O > r·» c o cm tn f <-« e r u f*1 •c o o o o ! c o w Q ! -’-1 .:-' Ό'i •χ C· Οχ. o o o £ o o o o E C CM !Λ «·-; O «» «· <» E _\Z o o o i o o o ε O o o o t x—- * <« ** ? ΛΕ O O «.c t O o o o S X—<k »k í ! o o o f. e r t Z2 c ! o E O r*·. >£'· Ή? Oj v— t \ f~' · ,.-*< K. 'x 1 *~χ ! N z 1, i,.,·. s rx; i «*; *M 0 >T jvji *> f i X-* ***' “i °{ -£f t ř l CM .C CMx—· i-J f d r**\ i. ED G r-i >4 Oj >*~*x O í S > O »»ř* t cl p-"’ >\ '~χ X X zs >x O > i Ϊ O o ί- E „C tC C í X, Μ. Ή ο ro MJ •r! I 4-10,-/ X—"* O o r-E I —· > C (0 E >· !M O f i „C 1M >« o CM X c C.‘ i -“x ! C c. r**I x—' c o t X CM C ‘ř“i r·'·’ ,x—' i: -Q v ♦ ΩΜ l Λ r~.;· í·” í Í! f ** ι O '—' CM [ /- r»Í t'1; C O k— zz * > ‘ p z £«» «> \... rť. £ i.c; ‘ r~\ r-, f r- — í tr; -' ,x •H 1 Cm 1 řH t δ i Ό í <-Χχ > Ť ς_ ^-s ?* "Z r*·’, C : 5 o >- c £/ £ i· £ * t C“. o i: p‘ O r···;* r-~x. ·<►- C.L _,^z -5 í z. f^·. Γ*· £ U Z fO zz £-. r^-z 0 "C· £ .'-·· ''·»-·' i.’·* ~~ £ ,Λ \ *'"*7 t £ c > . £z “JE*C. Z í ; > ‘^' £ Z2 c: ··* * í -c c·

ΧΧ?χΧ- XV C •niWMWWWtí^WBS·- IWWřll^-^v

L L -eg <3 ~> —» V^-^„ í - <ř >/9V A w1· *♦· «· “ϊ*'*· u e Hl 1 ·Ί·» I WrtOftrttS 'ιη.τ" WV"· ftM£ l ’*A ^^ii^itíUitiSŠÍíSKVlŘi^ňtóiivA^fei^-líiMttKřřMkÝ

O fO ÍC r-i oj e o ωoj] tn oj h n εί a

Cj íl—i >0 O to í'- í O C3 I x L0 CO t r-t •s "n l·" i n l r-í n X T I OJ r-í -—1 r—í I SO H E OJ oj r—í r-í i r? is! Ό V* C. rHj S: T:í O; -r,

Η bO b*S b*OJ 04 OJ OJ

s o s x4 OJ Ov OJ

I OJ

i N O O O í H OJ oj o’

í C\! OJ OJ OJ

tI £- z-—, i j í r*—-x O k7“« i •rí I --; £ M C c s C t C I c V*· rH t r-í [ r-i E r-í ! r-i <►, Z—’ O E O t O í O v/ O !_ I i- I !_ < Ub •H > ,νΧ r~ i-> LOS r-í i 4·^ i U • *— Cl "-S >! JE c o O ΙΩ í C to I C OJ Ifl t z N in Γ* >* <Sí o O o O E o o t O O O O! i O O O OJ Q 3 ί\ O£ j; -ií o o o 1 x. o E jjco O £ je o o o O \ £s b—r «, * I X—«1 6 ‘'—X βΛ ** «· j at ,, P X JÝ/ o o O o E o o í O O O o t O O O o T E £ i 3 (Γ, r-· E t • > **-> f £ t O ’·— cť .· - t ί ! C »C: i I""' 0 1 c £> í

bJ 8 •P i cu “o! -C. ! "x. t tú i <““x. X-z' w 1 -3 t ř-. r-i JX I r~í í ” £ r'. >· t ! >- E \-í ! _O O i n jo O z r. t í—*X £ ε E <* «J-/ c Ό •r! t z—X r-i noc t r-5 O o O o r-í t r-i > •r-í O E r—! N > X f O t >· <— n r-í X H í ! >· C O f Ή 0,’ t I f P £ C I OJ ΧΣ c ř ω \ ε <'** t □ in O 3 t 4-» O i »*-** 4·* X2 o T Χχ,' Ji- E M- ! s r-i OJ O X5 1 c O T5 5 r— r-í »·—*χ 0 >—· E L. t i. X. * ΓΪ X- Σ '-ί— *T. í a o r\ 3 i O E ? T o c U x" E t X T a r—i r-i E ’ r—i r-i ;.' O c ; r-—x ř°*' Ή E i JO i 3 i ř*» *O «-Ι i-» 1 F Ή Ξ Ρ» a *~> o Ϊ Ογ— /—X» 75 C ZZ O E •χΐ C· Z"' x-« r-i ! ί r*·» )*-í i r· >' O 0 f ·'· c:. r-S >n Ě O > •T, ' r rro ? ) 1 <—·' |\ íH C fj í ! ; í £ i O i í 3 C L* · ί L‘“; X—x t r· X t . . C> JO r; f i r-; i r ř i. t r< L ; Ό í JO Zr-’ T x.r-; > í X, J—'. r; C ?'.' C f· -· J •c? C> :· O .£0 ·-- JJ c q/ ---- Z, l * i" } r—Ϊ Λ, —- >; .- í χ~.- s; z-’ fL i O s— t.x >·* •J, i o O f i O O r-4 3 C 4 r^-·. [. rj r*’ r» 5 • —X c? T, ··*; Γ< r—. ·;· í 'b— U' p—v*h *v ξ č: Ό0 <r--x. Z i >"· O** i c .T co o c i jo c O rr '' X t 0- V ; o o< Cí O • IJ c 1 M f\t J3 l · »“' X w • E ?-' C -ri Ξ t l >- c •H Z-‘ i c? '·—^ í- ř <— '-.—-ztz rX ••r* z: Z ci C Cť c TO O £ i r £ ζ* '^-»z ‘ i' -C O ~~i i JZi Q tq i· 9OTWtwwwiBM«»MHnr> «mr *bwp» ,.,íS'ftóiÍ4U5^«t*(SKú.viíi>'ií\&7Sl>iÍiiifc.'»ř,?^' >>Γή Ί«. X-Vji1»' '. ·*ΰίνί(·**ίϋ;«' ViP'.’ νίΐίί'^.ί'.1'. - £T « 19

Shora uvedená tabulka Σ ukazuje, že sloučeniny podlá.onotc vynálezu o jsjich farmaceuticky účinná seli sfaktivněsnižují hladinu glukózy v krvi při orálním podáváni myšímgenetického hyperglykemického kmene, což jsou modelová zví-:-2it pro diabetas typu 11» Z tabulky II je dále zřejmé, žssloučeniny podle vynálezu snižuji hmotnostní přírůstek připodávání myším a krysám genetických kmenů, která slouží jakomodelová zvířata.pro obezitu. Přesný, mechanismus, kterým slou-čeniny působí, není znám a vynález není omezen na žádný konkrét-ní mechanismus působení. •jakožto činidla, která jsou hypoglykemicky účinná a ktsrásnižují hmotnostní přírůstky, jsou tyto sloučeniny užitečné přiléčení hypsrglyksmis a obezity při diabetes typu ΣΣ,

Selektivita sloučenin podle vynálezu 3sts-adrsnsrgioké receptory je možno rozdělit na recepto-ry typu beta, beta9 a beta3. Aktivace receptorů beta·, způsobu-je zvýšení srdečního poměru prodlouženi - napětí, zatímco akti-vace beta2 receptorů stimuluje štěpeni glykogenu ve svalech atím bráni syntéze glykogenu. Aktivace beta^ receptorů stimulu-je lipofýzu (štěpení triglyceridů v adiposové tkáni na glycs-rol a volné mastné kyseliny) a tím způsobuje snížení hmotnos-ti tuku.. Sloučeniny stimulující -rsceptory bets- budou vykazo-vat účinnost proti obezitě. Kromě toho vykazují hypoglyksmickoua antidiaoetickou účinnost, ais mechanismus jejich působeni ne-ní znám. Sloučenina, která bude selektivně stimulovat recepto-ry bota-,, t,j, která bude mít jen malou nebo nebude mít žád-nou beta·,, nebe bstao účinnost, bude vykazovat žádoucí anti-diacetickou a/.nabo antiooszitní účinnost, ale bez nežádoucích účinky na zvýšeni srdečního poměruzuokulárr.i trezor (be ta.-.-účinek ;. psta·, - účinek) nebo n;

Selektivita sloučenin byla zjištována za použerí následu-jících postupů, účinek na srdeční frekvenci (beta, —účinek) bylzjištován na izolovaném pravém atriu. Srdce morčat se umístí P,"P' ’ 20 .no ni; x;nun-._ mcv obsahující aorovzný Krobs Heneeleitův hyd- pu/r (ΚΗΞ) následujicího složeni > · 2,4 \ luiví ; : 4,7; KM.-rC,, 1,2; MgSO ,· 7!-U0, 1,2; MaHCO-,o glukóza, 11,5. Puf;· se kontinuálně aeru-

Pravá atrium se rozřízne a upevní na jed- nom konci do držáku tkáně s připojeným za řízanía s elsktrc-dou. (MRA Corp.). Oruhý konec se připevní ke snímači závis-losti síly a posunutí ( <qould-Statham, 3urso). Tkáně se udržuji při 3^°G ve sklsnens komoře o objemu 50 ml (MRA Corp.) spředloženým napětím 0,5 g. Hodnoty srdeční frekvsnce se sle-dují Grassovým polygrafem. Po dvou hodinách .ekvilíbrace saatria vystaví na 5 minut působení 1 x 10”°M isoprotsrenolu.Vypočítá se zvýšení srdeční frekvence, která se považuje za maximální odezvu tkáně. Tkaná se potom opláchnou a nechají10 minut ekvilibrovat. Potom se pro každou sloučeninu nebevehikulum sestrojuje křivka závislosti odezvy na kumulativ-ní koncentraci«. Všechny odezvy se měří 5 minut po expozici.Odezva na každou sloučeninu se vyjádří jako procentický po-díl odezvy na isoproterenol. Moiární ΞΟ_θ hodnota představu-js koncentraci sloučeniny, která poskytuje 50 % maximálníhozvýšení srdeční činnosti s touto sloučeninou. účinek betaQ sloučenin se zjištuje na základě schopnostitěchto sloučenin inhibovaf inkorporaci “‘O.giukózy do giykc-g-snu v izolovaném svalu působením inzulínu. Myší sval solsusse rozřízne, na každém konci sváže a umísti do svorek proudržení napětí. Zasvorkovaný sval se přenese do· nádoby obsa-hující 2 ml ;<H3 s 1,5 % 3SA (hovězí sérový albumin), 0,5 mU/rnl inzulínu, 5 **C) glukózy a příslušné přídavky sloučeniny nebo vehikula. Nádoba ss zaplyní 95% 0·? - 5 % 00.-, uzavře a tkáň se inkubute 1 hodinu, v otáčející se vodní lázni při 57^0. Sval se potem vyjme, opláchne ledově chlad- ným roztokem kuchyňské soli, osuší o zváží. Potom se přidá do 1 ni 30 % hydroxidu draselného obsahujícího 5 mg/ml gly- kogenu z ústřic, 10 minut se vaří a potom se přidá 0,4 ml 2 % síranu sodného a 3,2 mí 100% ethanolu. Směs se nechá 'V w' >:·?>>·*&?:-ty ÍSBR8-§ •33 O i 'zoustc mz UC, glykocen 33 peletizujs concrifugocí.sthsnola.m a znovu os 13tizu' o . Peleta 03 O'::.:. ;ítomné radioaktivity určí scintilsci kapaliny. Pokles radioaktivity zavadané donlykogsnu působením zkousané sloučeniny 22 vyjádří jakoproosntioký codil poklesu dossžsného v přítomnosti 1 x 10-t o p Γ niny, která poskytuje 50 % maximálního procentického pokls- :ersnolu. Helami hodnota 2C — i 3 koncentrace slouče-nu " u zaváděni ^O-glukczy do glykogenu prostřednictvím inzuli- uU « Účinek beta- sloučenin se zjištujs na základe schopnos-ti sloučenin stimulovat lipofýzu adipocytu, Krysám so vyříz-nou apiáymální tukové polštářky, ktaré se umístí do 0,9 %solného roztoku. 4 g tkáně se přsnese do banky s 20 nihorovaného Krsbs-Hsns-slsitova hydrcgsnuhlicitsnováno pufru(;C-j3) obsahujícího 3 ;j 3SA prostého mastných kyselin, k ně-muž bylo přidáno 75 mg surové bakteriální kAlcgsnázy, (Wort-hington), Tkáň se inkubuja po dobu asi 45 minut při 37 °C zamírného třspání. Šunky sa potom promyjí třikrát dvěma obje-movými díly KHS pufru, odfiltrují sa na dvou vrstvách gázy2 potom so převedou do KH3 pufru (osikový objem sa upravína. 80 ml), Do plastových zkumavek obsahujících příslušné pří-davky vahikula nebo sloučeniny ss přidají 1 ml alikvotní dí-ly suspenze buněk, 3unky as zaplyňují 1 minutu směsí 35 ý 3,, 3 3 y C0o, nádoby 32 uzavřou a provádí ss inkubace při37 3C za kontinuálního třapáni celkem po dobu 30 minut, 2aak-03 se zastaví cřídavksm 0,1 ml 30 4 kyseliny chloristé a0,1 mí chloroformu. Po odstředěni ss 0,5 ml suparnatantu pře-nose do jiné zkumavky a nautrdLizuja 0yQ4 ml 3M K.700- - 0,5 Htriochanolonin, Hnczství. glycarolu vzniklého hydrolýzou srn-donennioh : riglyceridů ss stanoví spektrofotometriokým 2:2-novsnín 3 přioojaným enzymem (couplad enzyme spsctrophoto-mstric ossay), 0.1 ml neu:relizovaného extraktu 32 přidá dozkumavky obsahující 0,91 ml zkušební směsi obsahující 0,34M glycinu, 0,42 H síranu hydrazinu, 4,2 mH ΞΟΤΑ, 0,9 míi bo-ta - NAD, 9,9 mM MgClo, ImMATP, 17U glycerolfostát dahvdro-genázy a 4,3 U glycerokinázy. Zkumavky se inkubují 40 minut 4 % • ί*·?ιξί^?>*w’ ,»*1%^ i r > 1 r** * m vř r ? * '"•/οο,Ίλ soserosnce ίγζ Í3tí 'ΊΓΊθϋ3 'CVi ν'^ΐ'/Ο <3néhO ?JACK ? Λς3Γ3 Ί 3 ύΠ3Γ~· ’’ADH vytvořené v nepřítomnosti glycarolu inkubací jinéhoalikvotu neutralizovaného extraktu se 3;3jnou zkušební směsole bez glycerokinázy. Molární koncentrace Ξϋ,-θ představujehodnotu molární koncentrace sloučeniny poskytující 30 vmaximální rychlosti lipolýzy ss stejnou sloučeninou.

Na obr. 1 je uvedeno srovnání selektivity sloučeniny,,podle vynálezu CL., , hydrobrornidu dimethylestsru (2Ý,R* (*/-)-5-(2-((2-(3-chlorfenyI)-2-hydrcxyotbylJamir.o)propyl)3-bsnzodioxol-2,2-dikarboxvlové kvselinv se eslektivou od~ -v

·' 4 <* O 4 /'Lmt 4,-^4 3i\u1 nstnyísstsru yx 2- hydroxyethyl)amino)propyl)renoxy)octové kyseliny. (Seachan' Výsledky ukazuji, že sloučenina podle dosavadního stavutechniky BRLq vykazuje mírně zvýšenou beta- účinnost při sou-časna také vyšší nežádoucí beta- a beta.-, účinnosti, ve srov- JL *—· nánl s CLq. Na obr. 2 je uvedeno srovnání selektivity siou-ženiny podle vynálezu CL9, dvojsodné soli (2 ,2' )-(·>/-)-5(2”((2-(3-chlorisnyi) -2-hydroxyethyl)anino)propyl )-1,3-benzcdioxo-2,2-dikarboxylové kyseliny s odpovídající siou-ceninou podle dosavadního stavu techniky 3RL? (2 ,2 )- ()-alřa - (((2- (1,3-benzodioxol-3-yl) -1-raethylethyl) ani.no )ms thyl} · 3- chlorbanzenmetbanolem (Beecham). L.-, má mírné vvšši be- Výsladky ukazují, že sloučenina Cl:a- účinnost než 32L-,, CLO nemá žádnou měřitelnou beta- úči:rošt, zatímco 3.2L-. na podstatnou beta- účinnost. 2LO výkazu-ňe -ie.n minimální beta.-, účinnost oři i x 13 zatímco 32L.-, je plným agonistem s měřitelnou účinností při i x 13' .Ί.

Obé sloučeniny podle dosavadního stavu techniky tedy vyka-zují více nežádoucích účinností než odpovídající sloučeni-ny podle vynálezu. Tyto výslodky jsou sumarizovány v tabul-ce IV. * > 4- v. 7 tabulce IV .jsou také souhrnné uvedeny relativní bota, účinnosti iacncrních toren tnniklých čtépanín pp a 12 . -íak · crícabl soli CL,- a nathylo-s1aru CL.,,, L uvc-

Laných Lat jc ařsjns, La většina účinnosti v ooco prittoactcčívá v Rx isoasru. 7 prípaLé dvojsodná soli js xR tna.naer 47x účinnější naá 33 gnsntioasr. 7 př-ipadš nsthylssts·ru je RR 'isoasr 33x účinnější.

Tabulka

IV

Porovnání beta- selektivityo ‘ sloučenina licolýsa(baňa- ' 4A. ryb a c a ~ j s ynt a sorl''koce nu^bets.~ ’’ (SOgo, H) (SC50 JL 5 í3C,0,m 3 clo '-"—o S x 1o“9 10“° 1 x 10""' — CL, Ξ x 10 O 1,4 x ΙΟ”'7 - -- 3RLO">'!’ 3 x 10"S 5,3 x 10”δ 3 x L0~z estery: z-.» 3 x 10"3 1,4 X 1G'3 3 x 10"' CL_ 3 x LC"9 o _ 1,3 x 1O~Z .· o 3RL<" 1,3 x CO“3 wl X 13"' , ,·! x 10 í.· 3 3 Z ΓΟ - -2 Γ 3 Π 0 -. 1,2 X 10- L ,· 3 x. 1C·"" 3 x 1C” i:·! Vi

4Cřřk?I •«imoíiww®·®1 be ta.,) / ( bC---beta.,) a o O 3 ooc '90 4/ rtL- Γ2 t tvn x

CL hydrocromid dimsihylssísru chloroíenyl)-2-hydroxye thylamino)propyl}-i,3-bansodio 'a~! b,«i-dikarooxyiově 5<ys sliny= dvojsodná sůl (R*,!'"’')“ (*/ ? -hvri \ r- f f f .-A f — »·»__- n Λ ' }-3- ώ- ^ό-CiiiOi SifVi : ydroxysthylamino)prcpyl}-l,3~bensodioxol«2,2«dikarbcxvlové kvsslinv •7» S "Z Γ» / '·· «· : JI·, i’ '? W f ό’··λ1 j τ3noxv'} .4~CnJ.Cr7$r,yiivó ΛΆΞ ·3ϋ.Ί7 * -ť 1 f Λ / « ·> t li·· ( f » *\ <w 1 i-' í* ' f '· · 9 wSvrí »*p \ / 5 i ·\ y *% *r/ } \ ·υ 1 t w/ — y i— *·?» y 1 · L·, ·, a , j ‘ ·· — > mino; propvl}7sncxvPoctové kvssiíny,

oriXlOG Γ", 1 n s •cnicr?3.-i’/í . -^-nydroxys myi; ·:dioxol-2 ,2~diksrbcx'/lo-/á <·.'. - tvo;; sodná sůl (3,5 ·-(-:-/-)-5-(2-( :'2-<,'3-cňior72nyl;2-hydro;;·/3 snvl) -2 ni no joroovl' -1,3-osncodioxol -1,2 :<sraoxvicve ;<vsci;ny 4^ *«r

výsledky ukazuji, že sloučeniny oodle JL. JSOU iUU -3 Csrovnáni s odpovídánícimtechniky 3RLO a BRL- <, s3 isktsvne j s x vyna.tesu. a 'Č9 liooivsv ve sloučeninami oodla dosavadníh<

Sloučeniny podleΓ· 3 S i 3 G U Ί 1C13 3 C S t U O 2 Π vynálezu js sosno obecná připravovatoři němž sa a) sxoí mna obecného vzorce

kde ROf r_, a o mají význam uvedený u obecného vzorce /XiV — O —p ©wwt t'y·· 26 a Rg a Rg představuje alkylskupinú s I až 4 atomy uhlíku a Σ představuje dihalooenmathylenskupinu, karbonyl nebo thiokarbonylskupinu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce

kde a Rg a Rg mají shora uvedený význam; načež se bud (b)(i) produkt ze stupně (a) nechá reagovat s bázía poté s kyselinou a alkoholem za vzniku sloučeniny obecné-ho vzorce

Ri OH NH-CR3-CH2- R,

o kde R^, R2z R3 a R^ mají shora uvedený význam a R^ a Rgpředstavuje vždy alkoxykarbonylskupinu; načež se popřípadě (b)(ii) produkt ze stupně (b)(i) nechá reagovat sreakčním činidlem nebo činidly schopnými převést skupinyR- a Rg na karboxyskupiny, hydroxymetnylskupiny neboskupiny obecného vzorce - CHo0CHoC00R-, a -CHn0CH^CHo0R^ 2 2 / 2 2 2 7 kde R^ představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo se 27 (c)(i) produkt ze stupně (a) nechá reagovat s činidlemredukujícím karbonylovou skupinu za vzniku sloučeniny vzorce

kde R^, R2, R3 a R^ mají shora uvedený význam a (c)(ii) produkt ze stupně (c)(i) se nechá reagovat sreakčním činidlem nebo reakčními činidly schopnými převéstskupiny CH2OH na skupiny vzorce -CH2OCH2COOR? nebo -CH2OCH2CH?OR7, kde R^ má shora uvedený význam, nebo se (c)(iii) produkt ze stupně (c)(ii) nechá reagovat sbází za vzniku sloučeniny obecného vzorce

kde R^O a R^^ jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího skupinyobecného vzorce -CH2OCH2COOR7 a -CH2OCH2CH2OR7, kde R7 má shora uvedený význam. Může se použít jakýchkoliv obvyklých ketalizačních či- nidel, bází, kyselin, alkoholů, reakčních činidel pro 28 konverzi shora uvedených skupin na požadované skupipny a redukčních činidel karboxylové skupiny, které jsou známé v tomto oboru a použití všech takových látek spadá do roz- sahu tohoto vynálezu. V přednostních provedeních vynálezu se může postupovatpodle následujícího reakčního schématu: i J,«r 4 .

OH

j^w· *&< w mw 30

L i ΞΗ*THF

ch2och2ch2oh ch2och2ch2oh

1> NaOH c2h5oh

2) HC1MeOH

OH 7 Y : -c-ch2nh-c-ch2- ‘ : 1 CH- 10

OH

ch2och2ch2oh

Qz ch2och2ch2oh

Y -C-CHpNH-C-CH,· : A ‘ -i CK3 11

ch2och2cooch3 ch2och2cooch3 W®1*' w>‘ ^‘/<£0 «ζζ *” Λ v ί wA'<,íí<ř «·ϊΐ;'-'·*'^ i - 31 - :¾íÍR · O srCHCH,-< !? I I 1 !

? ' i U L, n- .nu I i C2HsaOCC3r2COQC2H5 K2CD3/acetGn

r* η h r* uk* !«* <J U» **S ř· 2 \χ \ z \ **» « JW, Λ I » u k» u ú u 2’ 1) . LiSH4 25

SrCH?COCCH«./NáH c (i)

HaOH

CjHgOH

rninciυ /tCH30H

SK : ! )Si !

H

THF

CH-

CH,OCH,COCCH^> ck2och2ccoch3 32

Podle shora uvedeného přednostního reakčního schématu se nechá 2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamin 1 a 3,4-di-0 methoxyfenylaceton 2 reagovat s natrium._kyanobo^hydridemv methanolu, za vzniku 3-chlor-alfa-(((2-(3,4-dimethoxy-fenyl)-1-methylethyl)amino)methyl)benzenmethanolu 3, kte-rý se nechá neagovat s karbonyldiimidazolem a triethyla- ihydrofuranu. Potom se rozdělí isomery a získa-íý derivát 4 se nechá reagovat tribromidem bo-„ormethanu, za vzniku (R,R)-(+/-)-5-(3-chlor-3,4-dihydroxyfenyl)-1-methylethyl)2-oxazoli-jučenina 5 se potom nechá reagovat s diethyl-item a bezvodým uhličitanem draselným v acetonuíthyle steru (R^ R*j -( + /-) -5-(2-(5 - (3-chlorfenyl) -ilidinyl)propyl)-1,3-benzodioxol-2,2-dikarbo-.ny 6. Tento ester se nechá reagovat nejprvesodným v ethanolu a potom chlorovodíkem v met-produkt se získá dimethylester (R^R1) - ( + /-) minem v tetraný cyklizovanritým v dichlfenyl)-3-(2-(dinonu 5. Slodibrommalo wáza vzniku die2-oxo-3-oxazoxylové kyselis hydroxidemhanolu. Jako 5-(2-((2-(3-chlorfenyl)2-hydroxyethyl)-amino)propyl)-1,3- benzodioxol-2

Sloučeninlithiumborhyčprovede reakc: 2-dikarboxylové kyseliny 7. 6 se může nechat alternativně reagovat sridem v bezvodém tetrahydrofuranu, načež.see s natrium hydridem a methyl bromacetátem vbezvodém tetrahydrofuranu, za vzniku dimethylesteru (R^R^ -(+/-)-((5-(Í -((5-(3-chlorfenyl)-2-oxo)-3-oxazolidinyl) propyl)-1,3-benzodioxol-2,2-diyl)bis(methylenoxy)) bis octové kyselý ny 8, který se potom nechá reagovat s lithium- borhydridem v bezvodém tetrahydrofuranu za vzniku (lť)R)- (+/-)-3-(2-((5-y1)-1-methySloučenina 9nolu, pod argbis ( (2-hydroxhylethyl)amin 2,2-bis((2-hydroxyethoxy)methyl-1,3-benzodioxollethyl)-5-(3-chlorfenyl)2-oxazolidinonu 9.se potom refluxuje s hydroxidem sodným v etha-onem, za vzniku (R^Ř*) - ( + /-) -alf a- ( ( ( 2-( 2,2-yethoxy)-methyl-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-met-o)-methyl)-3-chlorbenzenemethanolu 10. 33

Alternativně se sloučenina 8 může’ refluxovat s hydroxi- dem sodným v ethanolu a potom neutralizovat a nechat rea- govat s plynným chlorovodíkem v methanolu za vzniku produktu 11. Při jiném přednostním způsobu provedení se mohou optickéisomery podle vynálezu a jejich deriváty, soli a estery ště-pit způsobem, který zahrnuje (a) připojení chirální pomocnéskupiny v poloze N-9 směsi (+) a (-) enantiomerů sloučenin,za vzniku nové dvojice diastereoisomerů, (b) separaci novédvojice diastereoisomerů a získání nového (+) nebo (-) enan-tiomeru; a c) převedení v podstatě čistého nového diastereoi-someru na odpovídající požadovaný v podstatě čistý (+) nebo(-) enantiomr derivátu, soli nebo esteru. V předr$3tním provedení se může postupovat podle reakční-ho schématu II. - 34 -

SCHÉMA II

cop-:. 1. Mosherův chlorid kyseliny/dimethylaminopyridin- 2.HPLC separace 4-

mwhsrw·» ©*» es wjg©’ ws? - "«* ε® *\ sYr**'^ * - 35 s

V souladu s reakční sekvencí znázorněnou ve schématu IIse na hydrobromid dimethylesteru (R,R) -(+/-)-5-(2-((2-(3-chlorřenyl)-2-hydroxyethyl)amine)přopyl-1,3-benzodioxol-2,2-dikarboxylové kyseliny 12 působí chloridem kyseliny odvozeným odkyseliny(S) - (-) -methoxy-triflúormethylfenyloctové . (Mosherovykyseliny). Diastereometické amidy 13 a 14 se rozdělí prepa-rativní HPLC, působí se na ně hdydroxidem sodným a dvoj sodnésoli 15 a 16 (čisté enantiomery) se.oddělí sloupcovou chroraa-tografií na reversní fázi. Zpracováním každé soli kyselinoubromovodíkovou v methanolu se získají oba diestery,t.j. jednak R,R - isomer hydrobromidu dimethylesteru 5-(2-((2-(3-chlor-fenyl)-2-hydroxyethyl)propyl-1,3-benzodioxol-2,2-dikarboxy-lové kyseliny 17 a SS-isomer hydrobromidu dimethylesteru5-(2-((2-(3-chlorfeny1)-2-hydroxyethyi)amino)propyl-1,3-benzodioxol-2,2-dikarboxylově kyseliny 18. Podobným způsobem semohou připravit odpovídající diethyl- a diisopropylestery.

Když se shora uvedená sekvence opakuje za použití hydro-bromidu dimethyletheru (R*,S^j-(+/-) -5-(2-((2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethyl)propyl-1,3-benzodioxol~2,2-dikarboxylově ky-seliny, získají se oba enantiomery, tj. R,S-isomer hydrobro-midu dimethylesteru 5-(2-( (2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethyl)amino)propyl-1,3-benzodioxol-2,2-dikarboxylové kyseliny aSR-isomer hydrobromidu dimethylesteru 5-(2-((2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethyl)amino)propyl-1,3-benzodioxol-2,2-dikarboxy-lové kyseliny. Podobným způsobem se mohou připravit odovída-jící diethyl- a diisopropylestery.

Alternativně se mohou sloučeniny podle vynálezu připra-vovat chirální syntézou podle následujícího postupu tak, žese (a)(i) opticky aktivní sloučeniny obecného vzorce - 36

kde~.Ro, R-, *„2 o

:Λ mají význam uvedený u obecného vzorce XIV představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, sa nechá reagovat sloučeninou obecného vzorce

kde R-j- má význam uvedený u obecného vzorce .XIV za vznikusloučeniny obecného vzorce

CR

OR ' Γή ť*l -τ' a R nají -Hora uvedený význam; (b)(i) produkt ze stupně (a) (i) se nechá reagovats cyklisačnim reakčnín činidlem, načež so rozdělí disst:reisomery a získá se nový (~) nebo (-) enantiomer; nebo (a)(ii) opticky aktivní sloučenina obecného vzorco i í, t f H A U li f t, li 37

kda , ř?,, a f?" mají id O “t· ní sloučeninou obecného shora uvedený významcorcs OOtíCK'/ 2K'

kde R1( má shora uvedený význam,ho vzorce niku sloučeniny obe?

\« ' i(i *. i ' ín^ife^ft^^^feífefiifeiiŽí^&^ÍÍ^ŤtííáŽíSí^líri.jUi \i ťXpv

h«W«W - 38 -

O i ' ' Λ ' maií shora uvedený význam (c) ss izolují v podstatě čisstupně (b)(i), (a)(ii) nebo (b)(ii získaný v podstatě čistý (+) nebopřípadě převede na odpovídající de té nové enantionery za} a je-li to žádoucí(-) enantioraar se po-rivát, sůl nebo ester csnzny ootíxe vynazezu. Předmětem vynálezu je dálo způsob výroby výchozí záky pro shora uvedený způsob, obecného vzorce

kde a R^, které jsou stejné nebo různé, jsou zvolenyze souboru zahrnujícího vodík a aikylskupi.oy 3 1 až 4 3:0·my uhlíku, R" nezávisle představuje alkylskupinu 3 1 až4 atomy uhlíku 3 RΛ představuje substituent zvolený za se;boru zahrnut ícího alkylskuoi.ny s 1 až 4 atomy uhlíku, al~koxvskupiny 3 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, atomyhalogenu, trióiuormethyiskupinu, karboxyskupinu, hydroxy-alkylskupinu, alkoxykarbonylskupinu , thioalky iskupi.nu : 1 až 4 atomy uhlíku, sulfonylskupinu a aulfinylskupinu. E'4‘-y - 39 - ι2Γ.ΐο zpusoo 32 vyznačuje ϊχϊτι, (a) sloučenina obecného vsorca

nechá reagovat s karboxylačním činidlem za vzniku sloučíny obecného vzorce

9 kde R-, a R . mají shora uvedený význam; aó *4 b) produkt ze stupně (a) se nechá reagovat s alkylaČ-ním činidlem za vzniku sloučeniny obecného vzorce

kde k- , a. a 3" mají shora uvedený význam; a o J 7 1 <««wíí ^/uUt;áí^'’'‘W^WAító^SiSižwíf«W»^fa^Š{Ířfe>w^WtŘÍ!tekWVíítóty(řrtW^'Í» .0 c) produkt ze stupně (b) 33 nechá reagovat sním redukčním činidlem 23 vzniku sloučeninv obecného vzorce RO^^^ R„ HN Rn

C H20 H COpVC^Hg kde R-, R, 3 Rí maii shora uváděný význam; 3 (d) produkt ze stupně (c) se nechá reagovat se sulío-nvlačním činidlem za vzniku sloučeniny obecného vzorce

!" mají shora uvedený význam (a) produkt ze stupně (d; se nechá reagovat s kyseli-nou .2 potom e vodíkem v přítomnosti palladia za vzniku oo-zaciované sloučeniny.

Chirálni syntézu je konkrétně možno provádět podlereakcní sekvence znázorněné na schématu III. Na L-DOPA19 se působí di-t-butyl-dikarbonátem v dimothylformamidu,za vzniku /Š/-N-(1-(1,l-dimethylsthoxy)karbony1)-3-hydro,xy·L-tyrosinu 20, který se nechá reagovat s methyljodidera a *s.· Λ ’ /11

stStíO bezvodým uhličitanem draselným v acetonu, za vzniku met-hyle s teru (S)-N- (1,1-dimethyle thcxy)karbony! J-3,4-dino t~hoxy-L-fenylalaninu 21, který se redukuje lithiumborhydri-dem na (S)-1,1-dimethylethyl™(2-(3,4-dimethoxyýeny!)-!-(hydroxymethyl)ethyl)k3rbonát 22. Sloučenina 22, se necháreagovat s raethansulfonylchiorideía a triethyiaminem vmethylenchloridu za vzniku (S')-l,l-dimethylethyl«(2-(3,4-.dimethoxyfenyl)-l(((me thylsulfony!)oxy)raethyl)karbamátu23. Na sloučeninu 23 se působí kyselinou trifluoroctovoua produkt ss redukuje v přítomnosti 10% Pd/C vodíkem, zavzniku (R)-3,4-dimethoxy-methyl-benzensthanaminu 24. Nasloučeninu 24 se působí 3-chlorstyrenoxidem 25 a N-(tri-methylsilyl) acetamidem za vzniku směsi (R,S)~ a (S,3)-3~chlor- (((2- (3,4-dimethoxyfenyl)-i-raethyletny1)amine)methyl;benzsnmethanolu 23. Reakci’ sloučeniny 25 s karbonyldií-□idazolem a triethylarainaa v t3trahydrofuranu, po níž; ssprovede chroraatografická separace diastereomorů se získácyklizovaný derivát 27, který se nechá reagovat s třibro-raidem boritým v dichlormethanu, za vzniku (R,R)-5-(3-chloríenyl)-3-(2-(3,4-dihydroxyfenyl)-l-methylethyl)-2-oxazolidinonu 28, Sloučenina 28 se pak nechá reagovat sdiethyldibrom malonátera a bezvodým uhličitanem draselnýmv acetonu, za . vzniku diethylesteru (R,R)-5-(2-(5-(3-chlor~fenyl)-2-oxo-3-oxazolidinyl)propyl)-l,3-benzodioxol-2,2-dikarboxylové kyseliny 29. Sloučenina 29 se nechá reago-vat s 5 N hydroxidem sodným v ethanolu a potom se izolujeohromatografií na reversní fázi za vzniku dvojsodné soli 5-(2-((2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethyl)amino)propyl-(R,R)- 1,3-benzodioxol-2,2-dikarboxylové kyseliny 15.

Alternativně se může reakcí sloučeniny 24 s (R)-3-chlorstyrenoxidem připravit enantiomericky čistá sloučeni-na 15. enantiomericky čisté epoxidy je možno získat asy-metrickou redukcí odpovídajícího x-chlorketonu, způsobenpopsaným v Corey, 3, Ara, Chem, Soc. , 109, 5551 (1987) anásledujícím uzavřením kruhu za katalýzy bází, za vznikuepoxidu. *7!'.· íf»A, WWÍA.UrtftÚři - 42 -

3 C Η Ε Μ A III

ái-t-butylkarbonáí

DMP

/ \

WT'weS*' 43 karbonyldiimidazol·2) separátní isomery

25 SN NiOH. HiCH 2) HPLC na reversnífázi

OH

1 2) Účinné sloučeniny podlá vynálezu jo možno podává': formě farmaceutického přípravku, například ve spojení 3 inertním ředidlem nebo asimilovatelným jedlým „ 'e nosičem, saké je nožnoJuzavřít do tvrdých nebo měkkých ka-pslí nebo je zpracovávat na lisovaná tablety. Sloučeninypodle vynálezu je taká popřípadě možno přímo přidávat kpotravě nebo krmiyu. Za účelem orálního therapeutickéhopodávání je možno sloučeniny míchat s excipienty a zpraco-vávat na tablety, pilule, kapsle, ampule, prášky, elixíry,suspenze, sirupy apod. Takové,přípravky by mály obsahovatalespoň 0,1 % účinné sloučeniny. Procentický obsah účinnésloučeniny v těchto přípravcích se může samozřejmá měnit,a účelně může' být v rozmezí od asi 2 % do asi SO % hmot-nostních, vztaženo na jednotkovou lékovou formu. Množstvíúčinné sloučeniny v takových therapeuticky vhodných příprav-cích by mělo být taková, aby s nimi bylo možno dosáhnoutúčinného dávkování. Účinná dávka účinné složky může být závislá na konkrét-ně použité sloučenině způsobu jejího podávání, léčené cho-robě a orudkosti léčeného onemocněni. Při léčení diabetes meilitus a/nebo hyperglykemie seobvykle dosahuje uspokojivých výsledků, když se sloučeninypodle vynálezu podávají v denní dávce od asi 0,1 do asi1 mg na 1 kg tělesné hmotnosti zvířete, přednostně ve for-mě dílčích dávek podávaných dva až šestkrát denně nebo veformě retardovaných forem. Pro většinu velkých savců jecelková denní dávka od asi 3,5 mg do asi 140 mg, přednost-ně od asi 3,5 mg do asi 5 mg. V případě dospělého muže ohmotnosti 70 kg, bude celková denní dávka ležet v rozmezí co asi zO mg. ív:;ov2ci izzm možno irizouso- iosáhlo ootisiální tharaoeuticke odezvv. Při léčení obezity ve spojení s diabotss a/nebo hy- porglykemií nebo samotné obezity se obvykle uspokojivých výsledků dosáhne, když se sloučeniny podle vynálezu po- 45 dávali v denní dávce od 1 na do asi 10 mo r.a 1 ko t sznv nmotnos nos rne v 2 formě dilcí -U "'< ~X — ’z 1 ku O V '-3 UVÍ krát denně nebo ve torné retardovaných torem. Lvelkých savců je celková denní dávka od asi 35 400 ;,iq. ořodnostnš od asi 3c do a$ >0 sg, V případě sospělého muže o hmotnosti /0 kg, bude celková denní:a ležet v rozmezí od asi 7 do asi 700 mg. 02' také mohou obsahovat co-

Tablety, pilule, kapsle spod,ivo, jako tragSnt, arabskou gumu, kukuřičný škroblatinu, excipienty, jako dikalciumfosíát, disintsgraóníčinidla, jako kukuřičný škrob, bramborový škrob, alginovoukyselinu, mazadlo, jako stearan horečnatý, sladidlo,sacharczu, laktózu nebo sacharin. oe-li dávkovači fo ο. nebo ž; Ví O u naze kapalný nosič, jako mastný olej

Mohou být přítomny i různé jiné látky, jako povlakynebo látky modifikující fyzikální formu dávkovači jednot-ky. Tak například tablety je možno povlékat šelakem, cuk-rem nebo obojím. Sirupy nebo elixíry mohou kromě účinnépřísady obsahovat sacharózu, jako sladidlo, methyl- a pro-pylparabens, jako konzervační prostředek, barviva asro-matizační látku, jako třešňové nebo pomerančové aroma. účinné sloučeniny je také možno podávat parenterálne.Roztoky nebo suscenza těchto účinných sloučenin je možno ‘ioravovat ve vodě, smíchána s covrchcvš aktivní sloučeninou, jakď hydroxypropylceluloza. Disperzeja taká možno připravovat y glycarolu, kapalných polyethy-lenglykolech a jejích směsích a olejích. Za normálních pod-mínek skladování a používání obsahují tyto přípravky kon-zervační látky zabraňující růstu mikroorganismů. čarraacauticks formy vhodné pro injekční použit; hrnují sterilní injekční vodné roztoky nebo disperzí «Β» «w sterilní prásky pro dodatečnou přípravu sterilních in- jekčních roztoků nebo susoonzi. /s všech ;o řina dech nus: rýt rernaο·1ο možr.i ,?o d lni a dostateční tekutávat injekční stříkačkou ς tonu, aoy jiHusí byt s tabák zo podmínek výroby a zpracování a musí byt konzervována,aby odolávala kontarainačnimu působení mikroorganismů, ja-ko jsou bakterie a houby. Nosičem může být rozpouštědlonsbo dispersní medium obsahující například vodu, ethanol,poiyol (například glycsrol, oropylenglykoi a kapalný po-lyethylenglykol), jejich vhodné směsi a rostlinné oleje. schopnost zvyšo-

Slouceniny podle vynálezu mají takvat ukládání libového masa a/nebo zlepšovat poměr libovéh v. masa k tuku u iedívch zvířat, ja<<o jsou uopytnat

Krmivové směsi., které účinně zvyšují ukládání libo-vého masa nebo zlepšují poměr libového masa k tuku u drů-beže, vepřů, ovcí, koz, domácích miláčků a hovězího dobyt-ka se obvykla připravují tak, že se sloučeniny podle vy-nálezu smíchají s dostatečným množstvím krmivá pro zví“řata, aby se dosáhlo koncentrace těchto sloučenin v krmi-vu od asi 1 do asi 1000 ppm.

Krmivové přísady se mohou připravovat tak, že se asi75 až S5 K hmotnostních sloučenin podle vynálezu smíchás asi 5 až asi 25 % hmotnostními vhodného nosiče nebo ře-didla. Oako nosiče, kterých se používá pro doplnění krmi-vové přísady, je možno uvést voj taškovou moučku, sojovoumouku, mletá olejnatá semena bavlníku, mlet.á olejnatá se-mena lnu, chlorid sodný, kukuřičnou mouku, třtinovou me-lasu, močovinu, kostní moučku, moučku z kukuřičných palic•spod. Nosič zajištuje rovnoměrné rozdělení účinných slo-žek v dokončeném krmivu, k němuž se přísada přidává. 7lnítedy důležitou úlohu tím, ze zajištuje správné rozděleníúčinné přísady v krmivu. W» tyy5' *«* '«wiíwittWW ířffciisgí*’· 1 ~ » Ir'’ yy.-jf "fi‘ * <č-y - 47 -

Jestliže se přísady používá pro vrchní úpravu krmivá,napomáhá i v tórato připadá nosič k dosažení rovnoměrnéhorozdělaní účinná látky να vrchní části upraveného krmivá. Přednostní msdikovaná krmivá pro'vapřa, sket, oves akozy obsahuji obvyklo asi 0,01 až 400 g účinné přísady natunu. krmivá, přičemž optimální množství pro tato zvířataobvykla leží v rozmezí od asi 50 do asi 300 g na tunukrmivá. Přednostní krmivá pro drůbež a domácí miláčky obvyk-lo obsahují asi 0,01 až 4-00 g a přednostně asi 10 až -400 gúčinné přísady na 1 tunu krmivá.

Mají-li as sloučeniny podle vynálezu podávat zvířatůmparsntsrálně, nohou se zpracovat na pastu nebo paletu, kte-rá se implantuje obvykle pod kůži na hlavě nebo uchu zvířata za účelem zvýšení ukládání libového masa nebo zlep-šení poměru libového masa k tuku. Při parenterálním podávaní se zvířatům podává dostateč-né množství sloučenin podle vynálezu, aby se dosáhlo úrov-ně dávky 0,001 až 100 mg účinné přísady na 1 kg tělesnéhmotnosti zvířete a den. Přednostní dávka v případě vepřů,skotu, ovcí a koz bývá obvykle v rozmezí od 0,001 do 50 mgúčinné přísady na 1 kg tělesné hmotnosti a dsn, zatímco udrůbeže a domácích miláčků je přednostní dávka sloučeninpodle vynálezu obvykle v rozmezí od 0,001 do 55 mg účinnépřísady na 1 kg tělesné hmotnosti a den.

Pastovité přípravky se nohou připravovat dispergacíúčinné sloučeniny ve farmaceuticky vhodném oleji, jako jepodzennicový olej, sezamový olej, kukuřičný olej a pod.

Peletv obsahující účinné množství sloučenin podle vy-nalezu je možno připravovat tak, že se sloučeniny podlevynálezu smíchají s ředidlem jako je uhlovodíkový vosk(carbowax), karnaubský vosk apod. a mazadlem, jako je stea-ran horečnatý nebo stearan vápenatý a potom se vzniklá smě- ν.4·>^'<Λ1"ν’ΐ!«·ίίΛΙ.ί!, rtSl Au. *«A.'Mw.M.ÍAi t»tw Ww.kv‘rt\K\.<bMf»Uu «Wi* 48 vsoene ocmocne

ni 3OSÍUQ 5e s'3mozrsjmo, 23 pro zajištěni pozaoovsne oávxy, za·jištujíci zvýšeni ukládání libového masa nebo zlepšeni po·□éru libového masa k tuku, je možno zvířatům podávat vícanež jednu paletu. Kromě toho se zjistilo, že implantaceso také může periodicky opakovat v průběhu chovu zvířete,za účelem zachování vhodné hladiny účinné látky v tělo zv

Způsob podle tohoto vynálezu má několik výhod, Ulož- it tory oni uje majiteli domácího miláčka nebo veterináři,osáhnout, aby domácí miláček zhubl a ztratil nežádoucíuk dosáhnout tohoto cíls. Orůbežářům a chovatelům vsořůmožňujs způsob podle vynálezu získat zvířata se zvýšenýmodilem libového masa, za která je možno dosáhnout vyššíeny při prodeji masnému průmyslu. Výsledky regulačního účinku sloučenin podle vynálezua růst zvířat jsou uvedeny v tabulce V.

Antilipcgenické hodnocení zkoušených sloučenin ~s tudie. na myslch

Samice myší CrX o stáří 55 dnů se převáží ve skuci- y i í ách co pěti o rozdělí do klecí tak, aby se minimalizoval'/motnostní rozdíly mezi klecemi. Ošetření zvířat v jednot-ivých klecích se provádí podle náhodného klíče,

Kazme ošetřeni špičkuje jednou až vzov co teti mvsicn.

Cfilkan snujicicn vzoy po pěti Kontrolních myší. Zkousané síou-oniny se smíchají s krmivém tak, aby se dosáhlo uvedenéúrovně dávky. Krmivo a voda se nabízejí ad libitum po do-bu 12 dnů zkoušky. Myši se převažují, vždy ve skupině popěti a zjištuje se hmotnostní přírůstek. Usmrcení myči seprovádí corvikální dislokací. Každé myši se vyjme pravý - 49 - šložní tukový polštářek,é kle 03 vždv váží p.o i a onou. ί~· notnosíi =9 stanovino sa použití i U i< O Ví -i. ' -_í «V o v Ci -·-,, L· , » -^-1 . \ a clu í n2.cn .wrncíné nnotncstii mršíme, 23 sn: V '/ ,.si i u »- o « svírat jo obvykle ukssatslea snížení celkového množství:šlesného tuku u ošetřených svíráte - 50 - —J 7T Q. w> !_J -71 -~L O I ,—* ΣΓ rr i— 3 ci c i " O ;-·-< 7e«< O 3 w < O ÍO 73 *< *vx - < s < r X 2 3 Cl ! CL < O i o 3 I XCL 7. O. .— O i řC 3 r-t x 3---.3 C·'^ O £— N 7Γ - ", O ! rec_·. 1 ;C 2. "Λ 3 C 73 C -< 3Γ O O ·< 73 O >- C CD i CD í ;C< s. ;—· x xcd ~ ř-' o 3- CL XC7 iD X —. 3 ! ΓΓ ! -< - 3’ ·< - C CL 2-’· ~ ' 3 3 '< — C. i o re O 73 [—’ CD i—' ~ 3 O O i O < r; 0 re 3 5 fj. "· '. £l *° CD - -h 3- X X — 3 O .-.· ! 3· ! I*—1 re -s ;—j W o O < + H- CL C7-—. J i3 1 -< (JD p· ;-·· i 3 cd 2—1 a cl !-··< W CD ! - GH I G D cr< O 2 rř I O !--> 1 O i o < O !—1 J-> Γ0 CT'— O. x s— 0 2-1 í ί- - \ O iL 3 • < U H O 3 Τ- ο 3 3 H· N 1,—· re :-< i 3 ι—, 33 ’~j „ í í-í “5 2-’· &D □ i\> 73 1 -——.o f (-'· O 73 ! H· 3'3 re-—. £X I 1 CL Q ie rř re 33 x e < 0012—* w- zr<-~. H· 3 i cr - O -h ·> i 3 X . 1 O < 73 — !->·—Λ< re*— 0 73 I ·< “ W 3 X CL X 3 3 , 2—' I *3 3 X s J_| ~5 1 o 0 3' 3 0 re 0 C. 3 ·< —· ! O O O rt l-> O 73 CTs_- I CD H· C !-< i i 3 < -a cr cr 1 X X O "C — i-f ~ ~ i 0 v— X 3 W O 3 < i i r? j_j O j_i « O--- *<013 7 re\ ! 3 3 O re a 1—Ό O 3 •'T ! 1 ! O 1 -h r-t I ” | O < 3· C " CD i—’ CD 3 * C--< — < i—‘ ř—> X i r-!· O « 3 < :-· i·: 0 «·< Z :—' ce>< i~j — ·, i - í ;-a ; h-''— ::j 3 /\ ;—> —i 0 i 3 cr-~- o 3 3--- -< - O < i i Ό *< o i co cr η· re · CD W 3 es □ M t- O 3 I 0 ( ·< W H ! H* N I O X o 1 “Ί o -, '< s— Η» - ' 5 C 1 c 1 3 2 CO J cl r? í 73 3. O I—1 re re re ! 3 < /7* i-1 re 0 0 1 3 ~ (71 O O G7 O O 0 0 i — 3 O o o o O O O i

I Ϊ i

J 1 o <

N

O

Z (71 0 ' re w í 0 G. i-1 * - ·» w (Ti ''"s 3 · 'X (X o -X re Íě CD 0 3 o i "3 3* 3 ! 3 O J—J i i H- O i-1 rC e*4 3 3 r+ 3 * «· ! 3 3 O -A ! 3 C H· O v’ ! rf CD < I a r+ 3 1 1 ~ 3 j-1' i í-*» I 1

Repartiční účinek zkoušených slaučonin 3 3 0 CD CD a CD v: CD eo c .o- CD e-< CD » * -· >« •M ·« 0 C re e-j J.—j 0 L“ w O CD en C; en 0 i

J

I : x ~ < t < ! H’ 3Š· O r“ • .< ΓΤ i-l c ! 3 3 O 77" ! --i· O C. co ! 3 / 3 3 3 0 1 —s H' r,‘ i - 7 3 D- C í — - I i a c i I 3 3-Ό Z3* 2—1 !-> 2—1 1—1 2-< !—' 1-1 2-* 1— (X Js. 45» re CD w A cx re 0 w CD CJ w tx

i 1 2 G' =.L' “ c O 3 c< 3 O Γ+ 1^ 1 3 3 3 ·· 1 O £3 O re 1 r+ CO 13 1 3 rt r-f 1 O CX □ 1 (Λ l-J 2->' | rt· O 1 H· CD sí3Sr |< W^ĚfífciWtJWřlĚJi. "*<, *ť amMMOSMMWea 51 -

Sloučeniny vykazují dobrou redukční účinnost na tuk, j. i í 5 ί í ·~> < -3 (í ú o Π i Π ί 3 τ, ΓΊ 4» 13 i c u 3 "71 ζ-Λ/.o C" <?. «. <? <’.aov ořova dani wnaiozu v y n cí ~ 7 o j u Λ on κ r 3 una j i po os ο π v π us j.3 o u j o c o on o r w, o *dech provedení« Příklady raají výhradně ilustrativní .chara!ter a v žádném ohledu neomezují rozsah vynálezu. ílirae thylestor (R*,R'X) - (+/-)-5- (2- ((2- (3-chlorfenyl)-2·hydroxyethyl)amino)propyl)-i,3-benzodioxci-2,2-dikarbíxylové kyseliny ;<3 směsi eo t z g t rime tnyzsz+yz kyanzou -ho chloridu hlinitého se pod argonem přikape tnior benzaldehydu takovou rychlostí, aby reakční teplota nepře· kročila 30 °C, Směs se 30 minut míchá, přefiltrujeja etherem. Spojený filtrát a promývací kapalina s;na olej, který se předestiluje v límcovce, Získá) se 107,4 gO-trimethysilyl-3-chlormandeionitrilu (70-77 °C) ve forměsvětle žluté kapaliny. odpař;

Ke směs; "5 Λ natriumborhvdridu a 500 ml tetrahydro- :uranu se přidává 104,6 g kyseliny trifluoroctové během 40 min nicnam voonx lázni oruoenu 4o minut se p řidá 110 a O-trimethylsilvl- ilnr— mandelonitrilumícha přes nocza chlazení le dinu míchá při teplotcívkovou zeminu, přen ctem 150 mi tsírahvdrcfuranu;. Směs s; vocn: i τ’ ? o teoiots oovou ±ázní přikape 500 mí vody. Směs se i ho- ra: tnos ti, oře-litru· o sraní 1 a v -1 c: r* " ;.aiinou 33 23 vaxua zkoncenoru"e trany; :5O ml '.·/ □ 150 ml koncentrované kyseliny rride se ilorovodiková, roztek se zahřívá 1,5 hodiny na parní lázni, ochladí a extrahuje dvakrát dichlornethanera. Vodné extrakty se spojí, silně zal- kalizují 200 ral ION roztoku hydroxidu sodného v chladící

\i 4v»nXi'ínki‘rfi<»ř 'iianhi<*. 1 t κ '"'"•'V 52 lázni a čtyřikrát extrahuje dichlormethanem. Dichlornethano- V o <j >> h j v '· ze w. L> -> · ~o e- - Ί - p : ;> ' - - 1 4. — % 1 u "2 23 2 — U 'C ' / C λ 3 J « 2 Λ 3 j 3 3 Γ O 2 O U 3 C X V 3 3 3 3 Γ 2 / rozsivkovou zeminu a odpaří na olej. Olej se oředestiluje vlíncovce. Získá se 58,73 g 2-(3-chlorfsnyl)-2-hydroxyethy-laminu ve formě hustého oranžového oleje.

Směs 4 g 2-(3-cnlorfenyl)-2-hydroxyethylaminu, 4,53 g 3,4-dirae thoxyf snylacetonu, 2 g natrium-J<yanbor,Jeydridu a40 ml mathanolu se 3 hodiny míchá a potom zpracuje. Získáse 7,5 g oleje. Olej se přečistí chromatografíčky, přičemžsluce se provádí směsí hexan:ethylacstát (1:1) a potom ethylacetátem. Získá se 5,35 g 3-chlor-alfa-(((2-(3,4-dimethoxyf enyl)-l-msthylathyl)amine)msthyl)benzenmethanolu ve forměhustého žlutého síruou. r=nyi)

Směs 4,39 g 3-chlor-alf a-(((2-(3,4-dima thoxyimethylethylJamino)methyl)banzenmathanolu, 4,5 g karbonyl-diimidazolu, 13 ml triathylaminu a 45 ml tetrahydrofuranuse míchá přes noc, vlije se do vody a extrahuje dvakrátethylacetátem. Extrakty se spojí, promyjí dvakrát 2N kyse-linou chlorovodíkovou, jednou roztokem kuchyňské soli, vy-suší a odpaří na olej. Olej se chromatografuje> přičemžsluce se provádí směsí hexan: ethylacetát (3:1 až 2:1).Frakce 1S až 19 se spojí a odpaří. Získá se 2,02 g bezvedé·ho sirupu. K ledově chladnému roztoku 1,71 g tohete sirupuv 70 ml dichlormathanu se přidá po kapkách 1,3.ml bromiduberitéhe. Směs se 15 minut míchá při O až -5 °C, potom 20minut při teplotě místnosti, rozloží se vedou a míchá dal-ších 20 minut. Dichlormethanová vrstva : oddělí, pro myj e ziskem kuchyňské soli, vysuší a eri. z-cska (k”,S*)- (t/-)-5- (3-chlorfeny!)-o-(2- (3,4-dihydroxyf snyí )-!»nethylethyl)-2-oxazolidinonu ve formě napěněná pevné látky.

Směs 0,8 g shora uvedeného oxazolidinonu, 0,7dibrommalonátu, 1,2 g bezvodého uhličitanu draselného a20 ml acetonu sa míchá přes noc za přídavku několika kapek 4 g dis thyl·

W W”^®8F 53 die thyldibrommalonátu· Směs se pí "jje, promyje acc ~ i žlu;”'/ !« <-i .O V"· i — 4 "-'ΰ· u · - sny

Olej ss cromyvacx xacalxnou

o d ps Γ X .síx nuzxkovou yriasn; cnro- 4 acetonu v toluenu.. Čisté .ská sc 765 ng·disthylsstaru(2”,3*)- (-:·/-)-5-(2-(5- (3-chlorfenyl)-2-oxo-3-oxazolidinyIpropyl)-l,3-benzodioxoi-2,2~dikarboxylové kyseliny veformě bezbarvého oleje* i exuuns snesx v> )cií a odpaří*

Snes S3S mg shora uvedeného diethylsstaru , 23 ml514 hydroxidu sodného a 44 ml sthanolu se rsřluxuje podargonem přes noc a potom se ochladí a odpaří. Pevný zby-tek se vyjme do msthanolu, umísti na ledovou lázeň aroztokem se co dobu 3 aš 4 minut orcbublává chlorovodík. dnes } □ Π 00ιπγi H Uí i 2. 03~ ΓΠΌ

VI 2 Cj fj ethylacetátový extrakt a : *, z o -i «« promyns

* / -U e t hylacststem,kuchyňské soli, vysuší, přefiltruje a odpaří na olej.Olej se přečisti-flash chrcmaecgrafix, přičemž sluce s«provádí athylacetátem. Čistá frakce se spojí a odpaří.Získá se 254 mg požadovaného produktu ve formě bezbar-vého olsje. pime-hylester (R”,3”)-(+/-)“í(5-(2-(5-(3-chiór- s y i}cro ov i i -1,o-cenzo- dioxoi-2,2-tíiyl)bis(mothylenoxy)bis octové kyselí; iny. ;0“o •oxaxuz.idin ovát snes i,oo g cxetnyiester •3-oxazolidinyljpropyxy l,5-benzodioxol-2,2-dika.rboxylcvé kyseliny a 2,5 glithiunborhydridu ve 25 ml bozvodsno totranyaroturanu.Získá se 1,2S g odpovídajícího alkoholu ve formě bílépěny. .Z ς5 ·,> Ό v O i d « í y -í- *“ - — Ί·'x -- j ™ -i- i i y . 520 mg 50 natriunhydridu ss třikrát promyjc hexanema potom se k němu pod argonem přidá 10 ml suchého tetra-hydroruranu a dálo, v průběhu 5 minut roztok 1,24 g (Ρ*^ .2'')- (+/-)-5- (2 - (5“ (3-chlorfenyl)-2-oxo-3-oxazolidinyl)propyl}~i,3-bcnzcdioxol-2,2-dikarboxylové kyseliny v 10 ml suché-ho tetrahydrofuranu. Roztok se míchá po dobu 5 minut apotom ss k němu přidá 1,55 g methylbromacetátu během 10minut. Směs se míchá přes noc, vlije se do vodného rozto-ku chloridu amonného a dvakrát extrahuje etftylacetátsm.extrakty se spojí, vysuší a odpaří na olej, který ss přečistí chromatograřií. Získá se 1,03 g požadovaného produktuve formě světle žlutého oleje. / — — i, ~ — V z , — m b~ \ ·— ’ oroxye tnoxy;-metný..·.,-1,3-benzodioxol-5-yl )-1--methyle tftyl)-5-(3-chlorfenyj2-cxazoiidincn x· 420 mg dimethylesteru (R”,R )-(+/-)-(5-(2-( (3-chlorfeny!)-2-oxo-3-oxazolidinyI)propyl-i,3-bsnzodioxoi)-2,2-diyl)bis(methylenoxy)bis octové kyseliny 0,75 g lit-hiumborhydridu a 10 ml bezvodého tetrahydrofuranu se nechá dobu 1,5 hodiny. Získá se i40 mg požadovaného oroduktu vs torné mléčného filmu. Příklad

Dimethyles 13 r (R*',R*-)- (+/-) - ((5- (2- (2 - (3-ch 1c rf sny3.) -2-hydroxysí by i)amin o)p ropy1)-1,3-bs nzodioxo1-2,2-diyl)bis (nethylenoxy)bis octové kyseliny

Směs 370 mg dimethylsstsru (P/' ,R*}-(+/-)-(5- (2-(5-hlorfsny!)~2-cxo-3-čxazolidiny 2,2-ciyl)bis(nethylenoxy)bis octové kyseliny, 3 mi 5Nhydroxidu sodného a 19 nl absolutního ethanolu ss retiu-xujs přes noc, potom sa ochladí, okyselí na pH 5 koncentro-vanou kyselinou chlorovodíkovou a odpaří za vakua do suchaZbytek se rozpustí ve 20 ml methanolu, roztok se nasytíplynným chlorovodíkem a míchá po dobu 1,5 hodiny. Směs se 55 vlije do vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného o sxtrsn1. :nyiaca tatem xíy ttokem cn zenou soaneno, vysusi a oapan. zoytek trccssti Tissn enresaíethylscstátsm. Získá se riesmz sluce sa prcvac:2U mg požadovaného produktu v< formě světlo žlutého hustého oiejs. R^R*)- (-i·/“)-alfa- (((2-(2,2-bis ((2-hydroxyathoxy}-nethyl)-l,3-benzodioxol-5-yl)-l-methylethyl)~a£aíno)methyl)-3~chlorbenzenmsthanol vz o in cí —·» / o g »\ f í\ ) *~ \ ~ / **" / noxy)methyl}-!,3-bsnzodioxoi - f 9 e f 9 c: Z í O «.S \ fí r· Π Λ z ‘„\t' 'i _ Ί — ňa *;1V "í ~ 5·»' '"? ~ — chlorfenyl)-2-oxazolidinonu, 200 ml athanolu a 5 ml 5Nhydroxidu sodného sa refiuxujs 8 hodin pod argonem, potemsa viija do slané vody a extrahuje dvakrát athyiacetátam.Extrakty se spojí, promyji roztokem chloridu sodného, vy-suší a odpaří» Zbytek se přečistí flash chromatografií, eluja se směsí dichlorraethan: mathanol: hydroxid amonný(250:35:5)· Frakce 3 a 4 se spojí a odpaří. Získá se 170 :g pozacovaneho procuktu ve formě hustého žlutého oleje. Příklad 5

Dvojsodná sůl (2^,2^)-(4-/-)5-(2-( (2-(3-chlorf9nyl)--2-hydroxye thyI}amino}propyl )Ί ,3-benzotíioxol-2, 2-dikarboxylové kyseliny

Roztok diethvl esteru íR (5- ví • han 7f t sny i;-z-oxo-ó-oxazoiidinyl) pro pyl (z ,ό-benzociioxoidikarboxylvvé kyseliny (550 mg 1,09 mmol), 5N NaOH (15 ml)a destilované vody (15 ml) se po dobu 17 hodin vaří podatmosférou argonu. Roztok se ochladí a potom okyselí na pH9 pomocí koncentrované kyseliny chlorovodíkové, čímž sevysráží značné množství bílé pevné látky. Směs se přefiltru· - 55 - •jo a oovna tatica promyjc vodou. Filtrát spojený s promý· var: promyje methanoism (loO ml) a obsahující produkt se odpaří. Zís.!přidáni.nsíhanolu ztuhne na prášíclátka se oddělí, promyje etherem,prásek v množství 395 mg (73 %). oupec naplněný silikagels - · 1 1 < rá / <# iícupoc se nejprve m rozt- okem o pK 3,5 a na- áno 1 : voda (1:1). Frakce á sa ž autý oiaj, Který oo ví t ou pevnou látku. Pevná Získá se tak suchý bílý

Hydrobromíd dimethylestsru - (-:-/-)-5-(2-(( chlorfeny1)-2-hydroxyethyl)amino)propyl)-i,3-oenzodioxol·2,2-dikarboxy1ové kyseliny i< absolutnímu raethanolu (20 mi) se přikape předestilova-ný aestylbromid (20 kapek) a roztek se 5 minut míchá. Potomse k roztoku přidá dvojsodná sůl (2'",2'')~(-:-/-)-5-(2-(3-chlcr-fenyl)-2-hydroxyethyl)amino)propyl)-l,3-benzodicxoi~2,2-dikarboxylové kyseliny (500 mg, 1,09 mmol) a roztok se podobu 24 hodin míchá při teplotě místnosti. Potom se roztokodpaří za vzniku hnědého olsje, který se rozpustí v chloro-formu a přefiltruje, aby se odstranil bromid sodný. Chloro-form se odpaří a k výslednému hnědému oleji se přidá ether.Získá ss béžová pevná látka. Pevná látka se oddělí a promyjsZíská se suchý prášek (520 mg, 30 %). Překrystalo-směsi acetonitrii-ether sa získá analytický vzorek 9 t Í13 Γ31Ϊ! · váním zeo tsolotě an: 145 až 14' 'C. P r í k Í3 o ΰ

Dvojsodná sůi'5-(2-((2-(3-chiorfenyi)-2-hydroxysthyi smi no ) propyl )-l ,3 -benzodioxol-22-dikarboxyiové kyse- liny a dvojsodná sůl (S,S)-5-(2-((-3-chiorfenyl)- -2-hydroxyothyl)amino)propyl)-i,3-benzodioxol-2,2- dikarboxylové kyseliny nwewra.- - 57

Roztok hydrobromidu dine chyl esteru (2^,7^)-(+/-) -5- (2- ((2- (3-chlorf3nyl)-2-hydroxy3thyi}anino)propyI}~ 1,3-bonzodioxol-2,2-dikarboxylové kyseliny (1,00 g, 1,33mmol), triethylaninu (0,48 g, 4,71 mmol) a (S)- (-)-2-trif-laormechyi~2-mothoxyfenyiacetylchloridu (0,54 g, 2.2S mmol)v 10 ninechylenchloridu se po dobu 3 dnů míchá při teplá-te místnosti. Žlutý roztok se zředí 50 ni etheru a postup-ně promyjs 2N kyselinou chlorovodíkovou, vodným roztokemhydrcgenuhličitanu sodného a roztokem kuchyňská soli. Orga-nický roztok se vysuší síranem horečnatým, přefiltruje azkoncentruje na žlutý olej. Přečištěním preparativní vyso-kotlakou chrcmatograíií HPLC (silikagel, hexan: ethylacetát4:1) se získá 1) méně polární isomer (229 mg, 1S 4) a 2)polárnější isomer (248 mg, .20 4), oba vs formě suchá pěny.

Polárnější isomer (235 mg, 0,353 mmol) se vaří podzpětným chladičem v roztoku ethanolu (4 ml) a 5N hydroxidusodného (2 ml) 24 hodin pod argonovou,atmosférou. Roztokse ochladí a okyselí na pH 3, za použití koncentrované ky-seliny chlorovodíkové, přičsmz vznikne určité množství bí-lé pevné látky. Celá směs se nanese na sloupec pro flsshchromatografii z C-,θ silikagelu (40 mi), který byl připra-ven způsobem popsaným v příkladu, v němž ss připravuje dvoj-sodná sůl (2*,8*)-5~(2-((2-(3-chlorfenyl)~2-hydroxyeíhyl)amine)propyi) -1,3-benzodioxol-2,2-dikarboxylove kyseliny.Produkt se izoluje shora uvedeným způsobem. Oe tvořen jedi-ným ensntiomersm a má podobu bílého prášku (117 mg, 71 %}.Druhý enantiomer se získá podobnou hydrolýzou méně polární-ho diastsreomeru. lad

Dvoj sodná sůl o-(2-((2-(o-chiorf3nyl)- 2 - h. vd r o x ve t ín v i) amin o) propy1) ~ (R, R) - 1 , e -cen z cgí oxo i - · 2,2-dikarboxylové kyseliny 1' ' ’ as»»

Směs 25 g L-OOPA, 27,7 g di-t-butyldikarbonátu ve 300 ml dimethylformamidu se 58 - O^ O O '-· f zanrxva co cioou 2z nooxn nsochladí S3, vlije do 5 % roztoku kyseliny citróno-vé a dvakrát extrahuje sthylacetátem. Ξthylacetátové ext-rakty se promyjx roztokem chloridu sodného, vysuší, pře-filtrují a odpaří. Získá se 31,0 g (S)-N-(1,1-dimethyl-ethoxy)karbonyl-3~hydrox'y -L-tyrosinu ve formě hnědéhooleje.

Směs 31,0 g shora uvedeného t-butylkarbonátovéhodsrivátu, 52 ml jodmethanu a 145 g bezvodého uhličitanudraselného ve 300 ml acetonu se po dobu 20 hodin vaří pod3 p £3 ΐ n ýn cn Á 3 dičem, ochladí se, přefiltruje. Ze směsi seodpaří rozpouštědlo a zbytek se rozdělí mezi vodu a met-hylsnchloríd. Msthylenchlcridový extrakt se prorayje roz-tokem chloridu sodného, vysuší, přefiltruje a odpaří. Zís-ká se 27 g mathylesteru (S)-N-(1,l-dimethyiethoxy)karbo-nyl-3,4-dimethoxy-L-fenyi-alaninu ve formě žluté pevnélátky.

Směs 27,0 g tohoto esterového derivátu 3,7 g lithiumbcrhydridu a ISO ml tetrahydrofuranu se nechá 1S hodin re;govat. Získá se 22,0 g (S)-l,1-dimethylethyl-(2-(3·,4-di-methoxyfenyl) -i-(hydroxymethyl)ethyl)karbamá tu ve forměbílé pevné látky. K ledově chladnému roztoku 22,0 g tohoto hydroxy-3sthylderivátua15 mi triethyiaminu ve 140 ml bezvodshotetrahydrofuranu ee přidá 7,0 ml methansulfonylchloridu,směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti, zředí sevodou a extrahuje ethylacetátem, Ethylacetatový extrakt32 promyjo 2N kyselinou chlorovodíkovou, 1N hydroxidemsodným, roztokem kuchyňské soli a potom se vysuší, pře-filtruje a odpaří. Získá se 25,0 g (S)"i, l-dimethyl-e thyl-(2-(3,4-dimethoxyfenyl)-l-((rao thyl-sulfonyl)oxy)methyl)karbamátu ve formě bílé pevné látky.

nlWWfcW 59

Směs 18,0 g tohoto mesylderivátu a 35 nl trifluoro< :ví

Liny v SO ml methylchloriciu se nechá resgova' iobu 18 ho; otom se odstraní rozpouštědlo, za vzniku

TOZtOKU -chlors tyrenoxi 'oxidu, vznikl m u a -wt au i 'B i y isměs ss po dobu•e a vlije do smě šedivého oleje* Olej se rozpustí v ethanolu a kpřidá 15 g octanu sodného a 1,3 g 10 palladia na uhlí.Výsledná směs se hytírogenuje v Parrove třepaném autoklávupřes noc. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se odpaří.Získaný olej se přečistí destilací v límcovce. Získá ss5,8 g (R}-3,4-dimsthoxymethylbsnzsnethanaminu ve formě bí-lé pevné látky.

Směs 420 mg tohoto aminu a 311 mg N-(trimethylsilyl)acotamidu ve 2 ml dimethylsulfoxidu se míchá 1 hodinu přiteplotě místnosti du v 0,3 mi dine thylsuí hodin zahřívá na o o až 70 C,ladu a koncentrované kyseliny chlorovodíková. Získaná směsse míchá, zalkalizuje ION hydroxidem sodným a extrahujeethylacetátem. Ethylacetátový extrakt se promyje roztokemchloridu sodného, vysuší, přefiltruje a odpaří. Získá seolej, který se přečistí flash chromatografií. Získá se489 mg (R,S) a (S,S)-3-chIor-sifa-(((2-(3,4-dimsthoxyfenyl)-l-methyiethyi)-aminojnethyl)benzenmethanelu.

Směs 1,4 g těchto bsnzenmethanolových derivátů 1,39 gkarbonyldiimitíazolu, 3,5 ml triethylaminu a 15 ml tetra-hydrofuranu se míchá přss noc, vlije se do vody a dvakrátextrahuje ethylacetátem. Ethylacetátový extrakt se promy-je 2N kyselinou chlorovodíkovou, roztokem chloridu sodného,vysuší se a odpaří na olej. Olej se chromatografuje, při- ,ΰΒϊ 3ÍUC3 obsah:

Cl u orovádí směsi hexan: ethylacota í spodní skvrnu se spoji a odpaří. Získá 513 mg bezbarvého oleje. !< ledově chladnému roztoku ořikape 0,23 mi bromidu boritsho,o. 3G0 mg tohoto oleje

Směs 33 15 minut míchá při teplotě O až 5 8, potom při teplotě místnosti 20 minut, rozloží se vodou a dalších 20 minut míchá. Dichlorraathanová vrstva se oddělí, promyje ^^**^.4...:,:!^·· ^*1’ ' íl 60 roztokem chloridu sodného, vysuší a odpaří. Získá se 254 mg (R,R)-5-(3-c'nlorf enyl)-3-(2-(3,4-dihydroxyfenyl)-1-methyl- ethyl)-2-oxazoiidinonu ve forně napěněné pevná látky.

Snes 240 mg tohoto oxazolidincnu, 234 mg diothyl-brommalonátu, 450 mg bezvodého uhličitanu draselného a10 ml acetonu se míchá přes noc, Směs se přefiltruje,filtr se promyjo acetonem a filtrát se odpaří na hnědýolej. Olej ss přečistí flash chromatografií, přičemž slucese provádí směsi 5 % acetonu.v toluenu, čisté frakce sespojí a odpaří. Získá se 237 mg diathylesteru (R,R)-5-(3-chlorfenyl)-2-oxo-3-oxazolidinyi)propyl)-l,3-benzodic-xol-2,2-dikarboxylové kyseliny ve formě bezbarvého oleje. mg :ohoto disthylesteru, 3,-5 ml 5N hydře on es zo- xidu sodného a 17 ml ethanolu se vaří pod zpětným chla-dičem v argonově atmosféře přes noc. Potom se směs ochladía okyselí na pH 9 koncentrovanou kyselinu chlorovodíkovou.Přitom se vysráží velké množství bílé pevné látky. Směsse přefiltruje a pevná látka se promyje vodou. Filtrát sespojí s promývací vodou (22 ml) směs se nanese na sloupecsilikagelu se zakotvenou C-,θ reversní fází. Sloupec senejprve promyje methanolem (34 mi) a potom roztokem ocH 8,5 a nakonec se sluujs produkt směsí methancl : voda(1:1), 3,5 mg. ,· i 10

Hydrobrcmid disthylesteru (2^,2^)-(+/-)-5-(2-((2-(3-chiorfenyl)-2-hydroxyethyl)-amino}propyl)-1, 3-bsnzodioxci-2,2-dikarboxylové kyseliny

Opakuje se postup pro přípravu dimethylesteru popsa- ný v příkladu 7, pouze s tím rozdílem, že na místo metha- neiu použije sehanolu. Titulní sloučenina se získá ve formě bílého prášku a má teolotu tání 174 až 173 °C. Ί - 61 - ř í k 3. a d

Hydrobronid diisopropylsotaru (*/- )· i(2~(3-chlorfonyl)-2-hydroxysthyi 5-anino)?ropyl} ϋ£Γ,ϊοαιοχοί· dikarboxylové kyseliny

Opakuje se postup pro přípravu dinethylesteru popsa-ný v příkladu 7, pouze s tím rozdílem, že se místo metha-nolu použije 2-propanolu. Titulní sloučenina se získá veformě špinavé bílého prášku, který má teplotu tání 170 až172 °C. 107 oříkladu

Opakuje postup popsaný v rozdílem, že se mění substitaenty výchozích sloučenin.-Sloučeniny získané podle tohoto vynálezu jsou shrnuty vtabulce A. Příklad č. Sloučenina 5-(-2-((-(2,3-dichlorfenyl)-2-hydroxyethyl) 1,3-bnzodioxol-2,2-dikarboxvlevé kyseliny ww - 62 - dimethylesteramino)propyl) 13 diethylester 5-(2-{(2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethy1)amino)propyl)-1,3-benzodioxol-2,2-dikarboxylové kyseliny; 14 dibutylester 5-(2-((2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethyl)amino) propyl)-1,3-benzodioxol-2,2-dikarboxylové kyseliny; 15 dimethylester 5-(2-((2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethyl)aminobutyl)-1,3-benzodioxol-2,2-dikarboxylové kyseliny; 16 diethylester 5-(2-( (2-(3,4-dichlorfenyl-2-hydroxy-ethy1)amino)butyl)-1,3-benzcdioxol-2,2- dikarboxylové kyseliny; 17 dibutylester 5-{2-((2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethyl)amino)butyl)-1,3-benzodioxol-2,2-dikarboxylové kyseliny; 13 dimethylester 5-(2-((2-(3-bromfenyl)-2-hydroxyethyl)amino)propyl)-1,3-benzodioxol-2,2-dikarboxylové kyseliny; 19 diethylester 5-(2-((2-(3-bromfenyl-2-hydroxyethyl)amino)propyl)-1,3-benzodioxol-2,2-dikarboxylové kyseliny; 20 dibutylester 5-(2-((2-(3-bromfenyl)-2-hydroxyethyl)amino)propyl)-1,3-benzodioxol-2,2-dikarboxylové kyseliny; 21 dimethylester 5-(2-( (2-{3-bromfenyl)-2-hydroxyethyl)amino)butyl)-1,3-benzodioxol-2,2-dikarboxylové kyseliny; 22 diethylester 5-(2-(( 2-(3-bromfenyl)-2-hydroxyethy1)amino)butyl)-1,3-benzodioxol-2,2-dikarboxylové kyseliny; 23 dibutylester 5- (2-((2-(3-bromfenyl)-2-hydroxyethy1)amino)butyl)-l-3-benzodioxol-2,2-difcarboxylové kyseliny; 24 dimethylester 5-(2-(( 2-(3-fluorfenyl)-2-hydroxyethy1)amine)propyl)-1,3-benzodioxol-2,2-dikarboxylové kyseliny; 25 diethylester 5-(2-(( 2-(3-fluorfeny1)-2-hydroxyethyl)amine)propyl)-1,3-benzodioxol 2,2-dikarb'xylové kyseliny; s»„. X·,' Příklad č.

Sloučenina - 63 - dibutylester 5-( 2-((2-(3-fluorfenyl)-2-hydroxyethyi)amino)propyl)-1,3-benzodioxol-2,2-dikarboxylově kyseliny; dimethylester 5-(2-((2-(3-íluoríenyl)-2-hydroxyethyl)amino)butyl)-1,3-benzodioxol-2,2-dikar6xylové kyseliny; ' 28 diethylester 5-(2-((2-(3-fluorfenyl)-2-hydroxyethyl)amino)butyl)-1,3-benzodioxol-2,2-dikarboxylové kyseliny; 29 dibutylester 5-(2-((2-(3-fluorfenyl)-2-hydroxyethyl)amino)pentyl)-1,3-benzodioxol-2,2-dikarboxylové kyseliny; 30 dimethylester 5-(2-((2-(3-trifluormethylfenyl)-2-hydro-xyethyl) amino)propyl)-1,3-benzodioxol-2,2-dikarboxylovékyseliny ? 31 aiethylester 5-(2-((2-(3-triřluormethylfenyi)-2-hydrc-xyethyl)amino)propyl)-1,3-benzodioxol-2,2-dikarboxylcvékyseliny; 32 dibutylester 5-(2-((2-(3-trifluormethylfenyl)-2-hydroxy-ethyl) amino)propyl)-1,3-benzodioxol-2,2-dikarboxylové ky-seliny 33 dimethylester 5-(2-((2-(3-trifluormethylfenyl-2-hydroxy-ethyl)amino)butyl)-1,3-benzodioxol-2,4-dikarboxylové kyseli-ny 34 diethylester 5-{2-((2-(3-trifluormethylfenyl)-2-hydroxy-ethyl)amino)butyl)-1,3-benzoaioxol-2,2-dikarboxylové kyse-liny; 35 dibutylester 5-(2-((2-(3-trifluormethylfenyl)-2-hvdroxy-ethyl) amino)butyl)-1,3-benzodioxol-2,2-dikarboxylové ky- seliny; ;ster 5-(2-((2-(3-methoxyfenyl)-2-hydroxy amino)propyl)-i,3-ben; οαιοχο. .karboxvlové kvsj 37 diethylester 5-(2-((2-(3-methoxy-4-chlorfenyl)-2-hydro- xyethyl) amino)propyl)-1,3-benzodioxol-2,2-dikarboxylové kyseliny; 64 Příklad č. Sloučenina 38 dibutylester 5-(2-((2-(3-methoxyfenyl)-2-hydroxyethyl) amino)propyl)-1,3-benzodioxol-2,2-dikarboxylové kyseliny; 32 dimethylester 5-(2-((2-(3-methoxyfenyl)-2-hydroxyethyl) amino)butyl)-1,3-benzodioxol-2,2-dikarboxylové kyseli-ny ; 41 42 43 45 46 50 diethylester 5-(2-((2-(3-merhoxyfenyl)-2-hydroxyethyl)amino)butyl)-1, 3-benzodioxol-2,2-dikarboxylové kyseliny; dibutylester 5-(2-((2-(3-methoxyfenyl)-2-hydroxyethyl)amino)butyl)-1,3-benzodioxol-2,2-dikarboxylové kyseliny; dimethylester 5-(2-((2-(3-methylfenyl)-2-hydroxyethyl)amino)propyl)-1,3-benzodioxol-2,2-dikarboxylové kyse-liny; diethylester 5-(2-((2-(3-methylfenyl)-2-hydroxyethyl) amino) prooyl) -1,3-benzodioxoi-2,2-dikar.oxylové kyselin dibutylester 5-(2-((2-(3-methylfenyl)-2-hydroxyethyl)amino)propyl)-1,3-benzodioxol-2,2-dikarboxylové kyse-liny; dimethylester 5-(2-((2-(3-methylfenyl)-2-hydroxyethyl)amino)butyl)-1, 3-benzodioxol-2,2-dikarboxylové kyseliny; diethylester 5-(2-((2-(3-methylfenyl)-2-hydroxyethyl)amino)butyl)-1,3-benzodioxol-2,2-dikarboxylové kyseli-ny ; dibutylester 5-(2-((2-(3-methylfenyl)-2-hydroxyethyl)amino)butyl)-1,3-benzodioxol-2, 2-dikarboxylové kyseli-ny; dimethylester 5-(2-((2-(3-dimethylaminofenyl)-2-hydro-xyethyl) amino)propyl)-1, 3-benzodioxol-2, 2-dikarboxylo- 7é kyseliny; diethylesrer 5-(2-{(2-(3-dimethylaminofexyethyl)amino)propyl)-1,3-benzodioxol-2,vé kyseliny; yl)-2-hydre--dikarboxvlc- dibutylester 5-(2-((2-(3-dimethylaminofenyl)-2-hvdro-xyethyl)amino)propyl)-1,3-benzodioxol-2,2-dikarboxylové-kyseliny; J K fa «4 Vil Λ « í M ta VlUílAi n ·««. i « Ir HVviiu.' Příklad č. - 65 -

Sloučenina diethylester 5-(2-((2- xyethyl)amino)butyl)-1 kyseliny; (3-dimethylaminofenyl) -2-hydro-,3-benzcdioxol-2, 2-dikarboxylove dimethylester 5-(2-((2-(3-dimethylaminofenyl)-2-hydroxy-ethyl )amino)butyl)-1,3-benzcdioxol-2,2-dikarboxylové ky-seliny; 53 54 56 57 dibutylester 5-(2-((2-(3-dimethylaminofenyl)-2-hydroxy-ethyl)amino)butyl)-i,3-benzodioxol-2,2-dikarboxylove ky-seliny ; dimethylester 5-(2-((2-(3-karbomethoxyfenyl)-2-hydroxy-ethyl)amino)propyl)-1,3-benzodioxol-2,2-dikarboxylové ky-seliny ; diethylester 5-(2-((2-(3-karbomethoxyfenvi)-2-hvdroxy-ethyl) amino) propyl) -1,3-benzcdioxol-2,2-karbonylove kyse-liny ; dibutylester 5-(2-((2-(3-karbomethoxyfenyl)-2-hydroxy-ethyl) amino)propyl)-1,3-benzodioxol-2,2-dikarboxylové ky-seliny ; dimethylester 5-(2-((2-(3-karbomethoxyfenyl)-2-hydroxy-ethyl)amino)butyl)-1,3-benzodioxol-2,2-dikarboxvlové kyse-liny'; dibutylester 5-(2-( (2- (3-karbomethoxyfenyl) -2-hydroxy-ethyl)amino)butyl)-1,3-benzodioxol-2,2-dikarboxylové ky-seliny; dimethylester 5-(2-((2-(3-methylthiofnyi)2-hydroxyethyl)amino)propyl)-1, 3-benzodioxol-2,2-dikarboxylové kyseliny; diethylester 5-(2-((2-(3-karbcmethoxyfenyl)-2-hydroxy-ethyl)amine)butyl)-1,3-benzodioxol-2.2-dikarfcoxvlové ky-seliny; diethylester 5-(2-((2-(3-methylthiofenvi)-2-hydroxy- ethyl) amino)propyl)-1,3-benzodioxol-2,2-dikarboxylové kyseliny; 66 Příklad č. Sloučeni n a. dibutylester 52 5-(2-((2-(3-methyIthiofenvl)-2-hydroxyethyl)amino) pro- pyl) -1,3-benzodioxol-2,2-dikarboxylové kyseliny; 63 dimethylest 5-(2-((2-(3-methylthiofenyl)-2-hydroxyethyl)amino)butyl)-1,3-benzodioxol-2,2-dikarboxylové kyseliny; 64 diethylester 5-(2-((2-(3-methylthiofenyl)-2-hyaroxy-ethyl)amino)butyl)-1,3-benzodioxol-2,2-dikarboxylovékyseliny; 65 dibutylester 5-(2-((2-(3-methylthio-4-chlorfenyl)-2-hydroxyethyl)amino)butyl)-1,3-benzodioxol-2,2-dikarbo-xylové kyseliny; 66 dimethylester 5-(2-((2-(3-kyanofenyl)-2-hydroxyethyl)amino)propyl)-1,3-benzodioxol-2,2-dikarboxylcvé kyseliny; diethylester 5-(2-((2-(3-kyanofenyl)-2amino)propyl)-1,3-benzodioxol-2,2-dika hydroxyethyl)boxylové kyseliny; 63 69 70 71 dibutylester 5-(2-((2-(3-kyanofenyl)-2-hydroxyethyl)amino)propyl)-1,3-benzodioxol-2,2-dikarboxylové kyseliny; dimethylester 5-(2-((2-(3-kyanofenyl)-2-hydroxyethyl)amino)butyl)-1,3-benzodioxol-2,2-dikarboxylové kyseliny; diethylester 5-(2-((2-(3-kyanofenyl)-2-hydroxyethyl)amino)butyl)-1, 3-benzoaioxol-2,2-dikarboxylové kyseliny; dibutylester 5-(2-((2-(3-kyanofenyl)-2-hydroxyethyl)amino)butyl)-1,3-benzodioxol-2,2-dikarbcxylové kyseli-ny ; dimethylester 5-(2-((2-(2-chlorfenyl)-2-hydroxyethyl)amino)propyl)-1,3-benzodioxol-2,2-dikarboxylové kyseliny; diethylester o - (2 - ( (2-(2-chlorfeny!)-2-hydroxyethyl)amino)propyl)-1, 3-benzodioxcl-2,2-dikarboxylové kyše /4 dimethylester 5-(2-((2-(2-bromrenyl)-2-hydroxyethyl)aminoipropyl)-1,3-benzodioxol-2,2-dikarboxylové kyseliny; 75 dipropylester 5-(2-((2-(2-bromfenyl)-2-hydroxyethyl) amino)propyl)-1,3-benzodioxol-2,2-dikarboxylové kyseliny; '•W' δΗ?** - 67 - Příklad č. 78 79 dimethylester 5-(2-((2-(2 - fluorfeny1-2-hydroxyethyl)anino)propyl,-1, 3-benzodioxol-2,2-dikarboxylové kyse-liny; diethylester 5-(2-((2-(2-fluorfenyl-2-hydroxyethyl)amino)propyl)-1,3-benzodioxol-2,2-dikarboxylové kyseliny; dimethylester 5-(2-((2-(2-trifluormethylfenyl)-2-hydro-xyethyl) ainino) propyl) -1,3-benzodioxol-2,2-dikarboxylovékyseliny; diethylester 5-(2-( (2-(2-trifluormethylfenyl)-2-hydro-xyethy1)amino)propyl)-1,3-benzodioxol-2,2-dikarboxylo-vé kyseliny; 30 dimethylester 5-(2-((2-(2-methoxyfenyl)-2-hydroxyethyl)amino)propyl)-1,3-bsnzcdicxol-2,2-dikarboxylové kyseliny; 81 82 84 87 diethylester 5-(2-((2-(2-methoxyfenyl)-2-hydroxyethyl)amino)propyl)-1,3-benzodioxol-2,2-dikarboxylové kyseliny; dimethylester 5-(2-((2-(2-methylfenyl)-2-hydroxyethyl)amino)propyl)-1,3-benzodioxol-2,2-dikarboxylové kyseliny; dimethylester 5-(2-((2-(2-dimethylaminofeny1)-2-hydro-xyethyl) amino)propyl)-1,3-benzodioxol-2,2-dikarboxylovékyseliny; dimethylester 5-(2-((2-(2-dimethylaminofenyl)-2- hydroxyethyl)amino)propyl)-1,3-benzodioxol-2,2-dikarbo-xylové kyseliny; dethvlester 5-(2-((2-(2-dimethvlaminofenyl)-2-hydroxy-ethyl) amino)propyl)-1,3-benzodioxol-2,2-dikarboxylovékyseliny; dimethylester 5-(2-((2-(2-methylthiofenyl)-2-hydroxy-ethyl) amino)propyl)i,3-benzodioxol-2,2-dikarboxylovékyseliny; diethylester 5-(2-((2-(2-methylthiofenyl)-2-hydroxy-ethyl) amino)propyl)1(3 -benzodioxol-2,2-dikarboxylovékyseliny; 68 Příklad č.

Sloučeni n a 89 90 91 92 93 95 96 Q "7 dimethviester 5-(2-((2-(2-ethoxyfenyl)-2-hydroxyethyl)amino)propy1-1,3-benzodioxol-2,2-drkarboxylove kyseliny; dsethylester 5-(2-((2-ethoxv-3-chiorfenyl)-2-hydroxy-ethyl) amino)propyl)-1,3-benzodioxol-2,2-dikarbxylovékyseliny dimethylester 5-(2-((2- (4-chlorfenyl)-2-hydroxyethyl)amino) propyl-1,3-benzodioxol-2,2-, dikarboxylovékyseliny; dimethylester 5-(2-((2-(4-chlorfenyl)-2-hydroxyethyl)amino)butyl)-1,3-benzodioxol-2,2-dikarboxylové kyseliny; dimethylester 5-(2-((2-(4—jodřeny1)-2-hydroxyethyl)amino)propyl)-1,3-benzodioxol-2,2-dikarboxylové kyseliny; dimethylester 5-(2-((2-(4-jodfenyl)-2-hydrcxyethyl)amino)butyl)-1, 3-benzodioxol-2-dikarboxylové kyseliny; i. dimehylester 5-(2-((2-(4-fluorfenyl)-2-hydroxyethyl)amino)propyl)-1,3-benzodioxol-2,2-dikarboxylové kyseliny; dimethylester 5-(2-((2-(4-fluorfenyl)-2-hydroxyethyl)amino)butyl)-1,3-benzodioxol-2,2-dikarboxylové kyseliny; dimethylester 5-(2-((2-(4-trifluormethylfenyl)-2-hydro-xyethyl) amino)propyl)-1,3-benzodioxol-2,2-dikarboxylovékyseliny; dimethylester 5-(2-((2-(4-trifluormethylfenyl)-2-hydro-xyethyl )amino)butyl)-1,3-benzodioxol-2,2-dikarboxylovékyseliny; 98 dimethylester 5-(2-((2-(4-methoxvfenyl)-2-hydrcxyethyl)amino)propyl)-i,3-benzodioxol-2,2-dikarboxylové kyseliny; amino)but ter 5-(2-((2-(4-methoxyfenyl)-2-hydroxy1)-1,3-benzcdioxol-2,2-dikarboxyiové ky 100 dimethylester 5-(2-((2-(4-ethylfenyl)-2-hydroxyethyl)amino)propyl)-1, 3-benzodioxol-2, 2-dikarboxylové kyseliny; dimehylester 5-(2-((2-(4-ethylfeny1)-2-hydroxyethyl) amino)butyl)-1,3-benzodioxol-2,2-dikarboxylové kyseliny; 101 102 104 105 107 - 69 - εα dimethy lester 5-(2-((2-( 4-dimethylaminofeny1) - 2-hydroxy- kyseliny; dimethylester 5-(2-((2-(4-dimethylaminofenyxyethyl)amino)butyl)-1, 3-benzodioxol-2,2-di )-2-hydro- arboxylcvé kyseliny; dimethylester 5-(2-((2-(4-methylthiofeny1)-2-hyaroxy-ethyl)amino)propyl)-1,3-benzodioxol-2,2-dikarboxylovékyseliny; dimethylester 5-(2-((2-(4-methylthiofenyl)-2-hydroxy-ethyl(amino)butyl)-1,3-benzodioxol-2,2-dikarboxylovékyseliny; dimethylester 5-(2-((2-( 4-Iryanof enyl)amino)propyl)-1,3-benzodioxol-2,2-diš 2-hydroxyethyl)rbcxylcvé kvselir dimethylester 5-(2-((2-(4-kyanofenyl)-2-hydroxyethyl)amino) bufýl) -1,3-benzodioxol-2,2-dikarboxylové kyseliny . ÍSsl-iSfe 70

Citace patentů a publikací uváděné v tomto popisujsou náhradou cais pronesení jejich obsahu do popisutone to vynaxazu*

Vynález ja možno acciimíovst 2 módit-1 „i Λ □onanovat, pricenz vsacnny taKovs zrcace spadají do rozsahu ochrany vymezeného násleatentovými nároky.

Claims

- I - niai ammo; Λ·-' PATENTOVÉ NÁROKY S-ufcstituoyané 5- (2- ( (2-aryl-2-hydro-1,3-benzoáioxoly obecného vzorce

která jsou stejné nebo různé a jsou zvoleny ze sou-boru zahrnujícího atom vodíku, alkylskupiny s 1 až4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku,hydroxyskupinu, atomy halogenů, trifluorraethylskupinu,karboxyskupinu, hydroxyalkylskupinu, alkoxykarbonyl-skupinu, thioalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, sul-fonyl- a sulfinylskupinu; X. představuje dvojmocný zbytek vzorce

ku a acylskupiny s 1 až. 4 atomy uhlíku a představuje skupinu zvolenou ze souboru zahrnující-ho karbonyl- a thiokarbonylskupinu; II
2. Sloučenina podle nároku 1, kde x představuje dvojmoc-ný zbytek obecného vzorce OR 1 - ČH CH, - kde R'má shora uvedený význam. nacuj ícr
3. Sloučenina podle 2, v ytím, že každý ze symbolů R^bonyiskupinu nebo karboxyskupinu, Ro předstvuje atom vodíku, a Rg představuje alkoxvkar- 'scs uciVm; . KVisxupmu atomv uhlík’ ;tavuje jednu nebo dvě skupiny

3 , které jsou stejné nebo různé, představují vždysubstituenty zvolené ze souboru zahrnujícího atomvodíku a alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; R, představuje vzav substituent zvolený ze souboruzahrnujícího atom vodíku, karboxy-, alkoxykarbc- nyl-, hydroxymethylskupinu, skupinu obecného vzorce -CK2OCH7COOR? a -CH2OCH9CH2OR7 kde představuje atom vodíku nebo'alkylskupinu s 1 až 4atomy uhlíku, s tou podmínkou, že obačasně vodík, přičemž hvatomy uhlíku; a jejichenantiomery, racemické symboly řzdičkami jsou R_ a 3 Rr nepreasuavujr soiv asymetrick o >znač farmaceuticky vhodné soli a estery směsi a diastereomerické směsi.
4.Opticky aktivní sloučenina^poále nároku 3 , kterou je dimethyle (R,R)-5-(2-((2-(3-chlorfeny1)-2-hydroxyethy1)amino)propy1) -1,3-benzodioxol-2,2-dikarboxylové kyseliny.
5. Opticky aktivní sloučenina podle nároku! , kterou je diethy leští (R,R)-5-(2-((2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethyl)amino)propyl) -i,3-benzodioxol-2,2-dikaroxylové kyseliny. III
6. Opticky aktivní sloučenina podle nároku 3 , kterou je diisopropyl-ester(R,R)-5-(2-((2-{3-chlorřenyl)-2-hydroxyethyl)amino)propyl)- 1,3-berzodioxol-2,2,-dikarboxylové kyseliny.
7. Opticky aktivní sloučenina podle nároku 3 , kterou je dvojsodná sůl(R,R)-5-(2-((2-(3-chlorřenyl)-2-hydroxyethyl)amino)propyl) -1,3-benzodioxol-2,2-dikarboxylové kyseliny.
8. Racemická sloučenina podle nároku 3, kterou je diethyl-ester (R", S*5) - ( + /-)-5-(2-( (2 - {3-chlor feny 1) -2-hydroxyethyl)amino)propyl)-1,3-benzodioxol-2,2-dikarboxylové kyseliny.
9. Racemická sloučenina podle nároku 3, kterou je diiso-propylester (R54, S“) - ( + /-) -5- (2-((2- (3-chlorfenyl) -2-hydro-xyethyl)amino)propyl)-1,3-benzodioxol-2,2-dikarboxylové kyse-liny .
10. Racemická sloučenina podle nároku 3, kterou jedvojsodná sůl (R“,Sw)-(+/-)-5-(2-((2- (3-chlorfenyl)-2-hydro-xyethyl) amino)propyl)-1,3-benzodioxol-2,2-dikarboxylové ky-seliny .
11. Farmaceutickýglykemie nebo obezityčující se tsloučeniny definovanévhodnvm nosičem. r-r ípravek pro léčení diab etes, hyper- U lidí nebo jiných savců, v v z n a- £ m. / ze ok>s3.riujs účinne množ ství v nároku 1 v kombinaci s farmaceuticky

*— IV R, a R, může představovat vždy jednu nebo více skupin, které jsou stejné nebo různé a jsou zvoleny ze sou-boru zahrnujícího atom vodíku, alkylskupiny s 1 až4 atomy uhlíku, alkoxyskupinv s 1 až 4 atomy uhlíku,hydroxyskupinu, atomy halogenů, triřluormethylskupinu,karboxyskupinu, hydroxyalkylskupinu, alkoxykarbonyl-skupinu, thioalkyIskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, sul-fonyl- a sulfinylskupinu; X představuje dvojmocný zbytek vzorce

kde R” představuje substituent zvolený ze souboru zahrnu- jícího atom vodíku, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlí-ku a acylskupiny s.l až 4 atomy uhlíku a Y představuje skupinu zvolenou ze souboru zahrnující- ho karbonyl- a thiokarbcnylskupinu a methylenskupinu; R? a R3, které jsou stejné nebo různé, představují vždy substituenty zvolené ze souboru zahrnujícího atomvodíku a alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; a R,. představuje vždy substituent zvolený ze souboruo o * ' zahrnujícího atom vodíku, karboxy-, alkoxykarbo-nyl-, hydroxymethylskupinu, skupinu obecného vzorce -CH?OCH?COO a -CH,,0CHoCHo0R_ 2 2 2/ kde v. cředstavuie atom vodíku nebe / atomy uhlíku,. s tcu oodmínkou, že oba svmbolv R- a*· - □ časně vodík, přičemž hvězdičkami jsou alkylskupinu s 1 až 4 íC nepředstavují sou- o označeny asymetrické atomy uhlíku,· a jejich farmaceuticky 'vhodných solí neboesterů, enanticmerů, racemických směsí a diastreomerickýchsměsí, vyznačující se tím,žese a) sloučenina obecného vzorce

nechá reagovat svzorce reakčním činidlem obecného

CO ~ Rqz 9 R, R^ magi vyznám uví ;ny icrí -“'"‘Au s („.A \tt4?> Ί llV f> \ <tY t ft < L n « •xfiW).· " r 'hilfi·,! VI a F5g a Rg představuje alkylskupinu s 1 aža Z představuje dihalocanmethylsnskupinu,thiokarbonylskupinu, za vzniku sloučeniny 4 atomy uhlíkukarbony1 neboobecného vzorce

kde R^Rg/RgR^ a Rg a Κθ majíse bud shora uvedený význam; načež (b)(i) produkt ze stupně ía poté s kyselinou a alkoholemho vzorce } nechá reagovat s bázía vzniku sloučeniny obecné-

kde , R2, Rg a R^ mají shorapředstavuje vždy alkoxykarbony1 (b)(ii) produkt ze stupně reakčním činidlem nebo činidly R_ a R, na karboxvskuoinv, hvdx; □ * skuoinv obecného vzorce uvedený význam a R_ a Rgskupinu; načež se popřípadě (b)(r) nechá reagovat 5schopnými převést skupinycxvmethvlskuoinv nebo CH90CH9C0CR_ a kde R7 představuje atom4 atomy uhlíku, nebo se ,OCH :h„or -7 / vodíku nebo alkylskupinu s 1 až *“ / f Ϊ Ihr i Vt - VII - (c)(i) produkt se stupu redukující- karbonylovou sk (a) nechá reagovat s činidleminu za vzniku sloučeniny vzorce

f-· shora

uvedený význam a (c)(ii) produkt zereakčním činidlem neboskupiny C^OH na skupi -CH2OCH2COOR7 stupně (c)(i) se nechá reagovat sreakčními činidly schopnými převéstV VZO2TCS nebo -CH2OCH2CH2OR7, kde R^ má shora uvedený význam, nebo se (c)(iii) produkt ze stupně (c)(ii) nechá reagovat sbází za vzniku sloučeniny obecného vzorce

kde R_ má shora uvedený význam.
W«9S'S*·! ν'1 \ Ml’ VIII
13. Způsob zvyšování obsahu libového mas4 u zvířat pěsto- vaných na maso, vyznačující se t í m , že se těmto zvířatům podá účinné množství sloučeniny podle náro- ku 1.
14. Způsob přípravy požadovaného čistého (+) nebo (-) enantiomeru nebo derivátu, soli nebo esteru sloučeniny obecnéhovzorce

R^ a R^ může představovat vždy jednu nebo více skupin, které jsou stejné nebo různé a jsou zvoleny ze sou-boru zahrnujícího atom vodíku, alkylskupiny s 1 až4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku,hydroxyskupinu, atomy halogenů, trifluormethylskupinu,karboxyskupinu, hydroxyal-kyl skupinu, alkoxykarbonyl-skupinu, thioalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, sul-fonyl- a sulfinylskupinu; X představuje dvojmocný zbytek vzorce OR I - CH R I CH2 —-- N - kde R' oředstavuje atom vodíku R^, které jscu stejné nebo různé, představují vždy substituentv zvolené ze souboru zahrnujícího atom vodíku a alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; g» - IX - -, Ό 5 “' t představuje vždy sutstituent zvolený ze souboruzahrnujícího atom vodíku, karbcxyskupinu, alkoxy-karbonyIskupinu, hydroxymethy1skupinu, skupinuobecného vzorce a -CHo0CHnCKoOR„2 2 2/ kde Ř7 představuje atom vodíku nebo aikylskupinus 1 až 4 atomy uhlíku, s tou podmínkou, že R^ a Κθ nepředstavují současně atomyvodíku, přičemž hvězdičkami jsou označeny asymetrické atomyuhlíku, vyznačující se tím, že se a) připojí chirální pomocná skupina v poloze N-S směsi(t) a (-) enantiomeru sloučeniny, za vzniku nové dvojice diastereoisomerů; b) separuje se nová dvojice diatereoisomerů a získá senový (+) nebo (-) enantiomer; a c) v podstatě čistý nový enantiomer se převede naodpovídající požadovaný v podstatě čistý (+) nebo (-)enantiomer- nebo derivát, sůl nebo ester požadované sloučeniny. MP-454-91-Če p&s&sw·. i.b^ůvřáií-éi