CZ102297A3 - PYRIMIDO/1,2a/INDOLES, PROCESS OF THEIR PREPARATION, PHARMACEUTICAL PREPARATION IN WHICH SAID SUBSTANCES ARE COMPRISED, INTERMEDIATES FOR THEIR PREPARATION AND THEIR USE - Google Patents

Description

- 1 qiiwí 1 < v ;[ > a> o « 2 G CO. . rc i ~1 aj 1 Σ <s> C* J — i- > o i tjy ftCQ l £- 1 -4 < <s? U)> o in ^ * 1 „ VJ oc o< esóvo)cáí ISĎCĎ PRAHA 2, 2

Pyrimido[1,2-a]indoly, způsob jejich výroby, farmaceutické prostředky tyto látky obsahující, meziprodukty pro jejich výrobu a jejich použití

Oblast techniky

Vynález se týká pyrimidol1,2-a]indolů, způsobu jejich výroby, farmaceutických prostředků tyto látky obsahujících, mezi-produk-t-ů—p-r-o-^j-ej-ich—výrobu-a-^ ej-ich—použ±tí . obzvláště v antiatherosklerotických léčivech.

Dosavadní stav techniky

Je známé, že zvýšená hladina triglyceridů (hypertri-glyceridemie) a cholesterolu (hypercholesterolemie) v krvi je asociována s genesí atherosklerotických změn stěn cév a koronárními onemocněními srdce.

Podstatně zvýšené risiko pro vznik koronárních onemocnění srdce se vyskytuje kromě toho tehdy, když se oba tyto risikové faktory vyskytují v kombinaci, což opět přichází s nadprodukcí apolipoproteinu B-100. Je tedy značná potřeba dát k disposici”učínné~!ečivo pro po1fíTaní7”áth'e'r'or=~' sklerosy, j akož i koronárních onemocnění srdce.

Podstata vynálezu .......Předmětem předloženého vynálezu tedy jsou pyrimido-

[1,2-a]indoly obecného vzorce I 2

OH (I) ve—kterém ΑΤΌ', Έτ GrO-a^M-^jsou stejné nebo-různé a-značí, vodíkový atom, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, která může být substituovaná hadroxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinou s až 4 uhlíkovými atomy, r! a jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, cykloalkylovou skupinu se. 3 až 8 uhlíkovými atomy, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 10 uhlíkovými atomy ," která~je popřípadě”substituovaná— cykloalkylovou skupinou se 3 až 6 uhlíkovými atomy, nebo fenylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná atomem halogenu nebo trifluormethylovou skupinou, nebo - 3 - - 3 - R1 a R2 tvoří společně s uhlíkovým atomem čtyř až osmičlenný cykloalkylový kruh a značí fenylovou skupiu, která je popřípadě až třikrát stejně nebo různě substituovaná nitroskupinou, karboxyskupinou, atomem halogenu, kyanoskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkenylovou nebo alkoxykarbo-nylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná rozvětvenou alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou" se vždyl'až* '6 uhlíkovými atomy, - ^ ~ - ~ - a/nebo je popřípadě substituovaná skupinou vzorce -0R4 nebo -NR5R6 , přičemž R4 značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy a R~* a R^ jsou stejné nebo různé a značí fenylovou skupinu, vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy , nebo přímou nebo rozvětvenou acylovou skupinu s až""8" uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituo- 7 8 váná skupinou vzorce -NR R , přičemž .. -O -·*---... . .----------------·____ R a R° jsou stejné nebo růzbě“ á značí vodíko-* vý atom nebo přímou nebo rozvětvenou acylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy. 4 popřípadě v isomerní formě a jejich soli.

Pyrimido[1,2-a]indoly podle předloženého vynálezu se mohou vyskytovat také ve formě svých solí. Všeobecně se zde jedná o soli s organickými nebo anorganickými basemi nebo kyselinami. V rámci předloženého vynálezu jsou výhodné 'fyziologicky neškodné soli. Fyziologicky neškodné soli sloučenin podle předloženého vynálezu mohou být soli s minerálními kyselinami, karboxylovými kyselinami nebo sulfonovými kyselinami. Obzvláště výhodná je například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfono-vá, kyselina toluensulfonová, kyselina bénzensulfonová, kyselina naftalendisulfonová, kyselina octová, kyselina pro-pionová, kyselina mléčná, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina fumařová, kyselina maleinová nebo kyselina benzoová.

Fyziologicky neškodné soli mohou být také kovové nebo amonné špli sloučenin podle předloženého vynálezu, které mají volnou karboxylovou skupinu. Obzvláště výhodné jsou soli sodné, draselné, hořečnaté nebo vápenaté, nebo amonio-vé soli, které jsou odvozené od amoniaku nebo organických aminů, jako je například ethylamin, diethylamin, triethyl-amin, diethanolamin, triethanolamin, dicyklohexylamin, di-methylaminoethanol, arginin, lysin, ethylendiamin nebo 2-fenylethylamin.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou existovat ve stereoisomerních formách, které se chovají buď jako 5 obraz a zrcadlový obraz (enantiomery) nebo ne jako obraz a zrcadlový obraz (diastereomery) . Vynález se týká jak enantiomerů nebo diastereomerů, tak také jejich odpovídajících směsí. Tyto směsi enantiomerů a diastereomerů se dají známými způsoby rozdělit na stereoisomerně jednotné součásti. Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém A, D, E, G, L a M jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, atom fluoru, chloru nebo bromu, trifluormethylovou skupinu, karboxyskupinu, hydroxy-skupinu, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu se vždy až 4 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, která může být substituovaná hydroxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinou s až 3 uhlíkovými atomy, 1 2 R a R- jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom,· cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, cyk-loheptylovou skupinu, cyklooktylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná cyklopropylovou skupinou, cyklopentylovou skupinou nebo cyklohexy lovou skupinou, nebo fenylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná atomem fluoru, chloru nebo bromu, nebo - 6, - 19 v R a R tvoří společně s uhlíkovým atomem čtyř až sedmi- r; členný, cykloal-kylovy kruh .ajj , R^ značí fenylpvou: skupiu, jkterá, je>, popři pádě. až ítři- j krát stejně nebo různé substituovaná nitroskupinou, vt* ktfitařboxyskupinou, atomem fluoru, chloru nebo bromu, kyánoskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkenylovou -r 0., nebo aikoxykarbonýlóvóu Skupinou*se’ vždy *‘áž * 4cuhlí-'^ ^ s Λ m Jil· * ^ \ , ψ μ V ' * *·ιΊ kovými atomy nebo*přímou' nebo Rozvětvenouralkylovóu skúpinóu^s^až J r5‘uhlíkovými átomýV^kteřa1jfe popřípadě i* Júiéb.o_ Λ Ί přímou: rnéb"ó Rozvětvenou- alkóxylovou nebo áikoxýkarb*o-nýlovou <;škbp.irióů'i’sév vž’dý*^áž5 ruhlíkovými'nátbmý ,u ’ *ru a/nebo ‘'je'*popřípadě ‘substituovaná skupinou vzorce -0R4 nebo -NR1R2 , 'fe 2y , v pricemz ni K ; *·*«. · au 1.* v ^ ,1T ΐ.’ιΓ i ’ :>V i R4'* < i ni f *’ , ιΊΓ A-„O R5,ia í ".Λ ΤΓ U; '!znáči ‘ vodíkový atom'nebo přímou nebo‘rozvětvenou ';’*álkýibvóu ^něbe alkenylovou skupinu Se vždy až ř4'-uhl’í kovýln i'· aťomý^a ' l’ *’ \ Í -rá 1«. 150“,κ ϊ {;.'* i· tu. · v/d«v.t ' V · u t frjsou!ístějne·oebo’·různé a značí’J fenylovou ο,ιη* skupiriú1, vodíkový átomV přimóu^Kěbtí fbžvět-‘vénou alkýlovou*skupinu s až 5 uhlíkovými atomy, nebo R3 a R4 1 přímou nebo rozvětvenou áčýlovou skupinu s až” 2 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substi- 3 ^ . . . 7 o 4 tuovaná skupinou vzorce -NR R° , přičemž jsou "stejné nebo různé a žnačí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou acylóvou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, 7 popřípadě v isomerní formě a jejich soli.

Obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém A, D, E, G,'L a M jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, atom fluoru, chloru nebo bromu, t.rif luormethylovou skupinu, karboxyskupinu, hydroxy-skupinu, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu se vždy až 3 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy, - - - R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, cyk-loheptylovou skupinu, cyklooktylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná cyklopentylovou skupinou nebo cyklohexylovou skupinou, nebo fenylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná atomem fluoru, chloru nebo bromu, nebo 19 R a R tvoří společně s uhlíkovým atomem pěti až sedmičlenný cykloalkylový kruh a R^ značí fenylovou skupiu, která je popřípadě až třikrát stejně nebo různě substituovaná hyďroxyskupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou, alkylovou 8 nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 3 uhlí kovými atomy, popřípadě v isomerní formě a jejich soli.

Předmětem předloženého vynálezu je dále způsob výroby py.rimido[ 1,2-a]indolů podle předloženého vynálezu obecného vzorce I , jehož podstata spočívá v tom, že se,racemické, nebo řtaké již enantiomerně čisté karboxylové kyseliny nebo jejich aktivní deriváty obecného vzorce II

CO-R9 (Π) ve kterém, mají A, D, E, G, L, M, R1 aR2 výše uvedený význam a značí hydroxyskupinu nebo aktivovaný zbytek, výhodně atom chloru,

amiduje s fenylglycinoly obecného vzorce III R3

3 ve kterém má R výše uvedený význam, v inertních rozpouštědlech, popřípadě za přítomnosti basí 9 a/nebo pomocných látek,

Způsob podle předloženého vynálezu je možno příkladně znázornit pomoci následujícího reakčního schéma :

Jako rozpouštědla pro amidaci jsou při tom vhodná inertní organická rozpouštědla, která se za daných reakčních podmínek nemění. K těmto patří ethery, jako je například diethylether nebo tetrahydrofuran, halogenované uhlovodíky, jako je například dichlormethan, trichlormethan, tetrachlor-methan* 1,2-díchlorethan, trichlorethantetrachlorethan, 1,2-dichlorethylen nebo trichlorethylen, uhlovodíky, jako je 10 <

A například benzen, toluen, xylen, hexan, cyklohexan nebo ropné frakce, dále nitromethan, dimethylformamid, aceton, acetonitríl nebo triamid kyseliny hexamethylfosforečné. , Rovněž tak je možno použít směsí uvedených rozpouštědel.

Obzvláště výhodný je dichlormethan, tetrahydrofuran, aceton , nebo dimethylformamid.

Jako base se při způsobu podle předloženého vynálezu mohou použít všeobecně anorganické nebo organické base. K i těmto patří výhodně hydroxidy alkalických kovů, jako je například hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, hydroxidy w kovů alkalických zemin, jako je například hydroxid barnatý, uhličitany alkalických kovů, jako je například uhličitan sodný nebo uhličitan draselný; uhličitany kovů alkalických zemin, jako je například uhličitan vápenatý, alkoholáty alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako je například methanolát sodný nebo draselný, ethanolát sodný nebo draselný nebo terč.-butylát draselný, organické aminy (tri-alkyl/C^-Cg/aminy), jako je například triethylamin, nebo heterocykly, jako je například 1,4-diazabicyklo[2.2.2.]oktan (DABCO) , 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU) , pyridin, diaminopyridin, methylpiperidin nebo morfolin. Je * také možné použít jako base alkalické kovy, jako je sodík, nebo jejích hydridy, jako je například hydrid sodný. Vý-* hodný je uhličitan sodný a draselný a triethylamin.

Base se používají v množství 1 mol až 5 mol, výhodně 1 mol až 3 mol, vztaženo na jeden mol sloučeniny obecného vzorce II .

Reakce se všeobecně provádí při teplotě v rozmezí 0 až 150 °C , výhodně 20 ^C- az^^liOsí^C-» ·. 11

Reakce se může provádět za normálního, zvýšeného nebo sníženého tlaku, například v rozmezí 0,05 až 0,5 MPa, obvykle se pracuje za normálního tlaku.

Reakce může popřípadě také probíhat přes aktivovaný stupeň halogenidů kyselin, které se mohou vyrobit z odpovídajících kyselin reakcí s thionylchloridem, chloridem fosforitým, chloridem fosforečným, bromidem fosforitým nebo oxalylchloridem.

Vy$e—uve'ďené—base^se—mohou—popřípadě—t-ak-é—pou-ž-í-t—jak-o-kyseliny vázající pomocné prostředky pro amidaci.

Jako pomocné prostředky jsou vhodné také dehydratační reagencie. K těmto patří například karbodiimidy, jako je například diisopropylkarbodiimid, dicyklohexylkarbodiimid nebo hydrochlorid N- (3-dimethy.laminopropyl)-N ’-ethylkarbo-diimidu, karbonylové sloučeniny, jako je například karbony ldiimidazol , 1,2-oxazoliové sloučeniny, jako je například 2-ethyl-5-fenyl-1,2-oxazolium-3-sulfolan, anhydrid kyseliny propanfosforečné, isobutylchlorformát, benzotriazolyloxy--tris-(dimethylamino)-fosfonium-hexyl-fluorfosfát, difenyl-esteramid kyseliny fosfonové nebo chlorid kyseliny methan-sulfonové, popřípadě za přítomnosti basí, jako je tríethyl-amin, ethylmorfolin, N-methylpiperidin, dicyklohexylkarbo-diimid nebo hydroxysukcinimid.

Pomocné prostředky se používaj í všeobecně v množství 0,5 až 3 mol, výhodně 1 až 1,5 mol , vztaženo na jeden mol odpovídající karboxylové kyseliny.

Kar boxy lové;i kyseliny obecného vzorce 11 - j.soai.jnpyLé^, a mohou se vyrobit tak, že se 12

nejprve nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce IV 12T-CH, I \R1

co2r 10 (IV)

R ve kterém-majd- 1La R2 výše—uvedený—význam— T značí typickou odštěp.itelnou skupinu, jako je napří klad chlor, brom, jod, tosylát nebo mesylát, výhodně brom a značí alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy,

se sloučeninami obecného* vzorce V

ve kterém mají A, D, E, G, L a M výše uvedený význam, v inertních rozpouštědlech a popřípadě za přítomnosti base, přičemž se vyrobí sloučeniny obecného vzorce VI 13

ve kterém mají A, D, E, G, L, M, R1, R2 a R10 výše uvedený v ý z nan,--—:------ a potom se estery pomoci obvyklých metod zmýdelní.

Enantiomerně čisté kyseliny, to znamená sloučeniny obecného vzorce II , u kterých musí být R a R různé, se. kromě toho získají tak, že se vyrobí z D- nebo L-menthyl-esterů obecného vzorce VII.

ve kterém RXX značí D- nebo L-menthyl , reakcí se sloučeninami obecného vzorce Vlila a VIIIb

RX-Z (Vlila)

R2-Z (VIIIb). ve kterých jsou RX a R2 různé a jinak mají výše uvedený 14 > význam a Z značí atom halogenu, výhodně bromu, enantiomerné Čisté menthyl-estery obecného vzorce IXa a IXb

I

1 2 li ve kterých mají R , R a R výše uvedený význam, tyto se v následujícím kroku převedou halogenací na sloučeniny obecného vzorce Xa a Xb

T-CH. výše uvedený význam, ve kterých mají R1, R2, Ta R11 potom se reakcí se sloučeninami obecného vzorce V vyrobí enantiomerné čisté sloučeniny obecného vzorce Xla a Xlb 15 - 15 -

,ve·fkterých .majiíví Ava Ď-,:- R2 a !R.J1v výše uvede ný ^význam';,,. * , 4 . -i vn*.· íl j* *r » et- ' *·*'*· *»1. ·>»* > .» V ' ·* · i. / "V ·. ít i . 1 a tyto se potom převedou hydrolysou na enantiomeřně čisté kyseliny obecného vzorce IIa a1 lib . ------- --Kromě toho-jerraožno vyrobit^, enantiomeřně.čisté . !*· • M '· -

kyseliny obecného vzorce' II tak'/'že se nejprve převedou racemické karboxylové kyseliny obecného vzorce XII

•i 16 ^ reakcí s (R)- nebo (S)-fenylethylaminem v inertních roz- ouštědlech, následující krystalisací fenethylamoniových solí a následující hydrolysou solí enantiomerně čistých sloučenin i obecného vzorce XlIIa a XIIIb

» 1

CH—C02H panb) 2

R ♦ z těchto se v dalším kroku reakcí s isobutenem v inertních rozpouštědlech, a za přítomnosti kyselin vyrobí enantiomerně čisté estery obecného vzorce XlVa a XlVb ♦

CH—C02tBu (XI Va) Ř1

i. 17 tyto se převedou jak je výše uvedeno halogenací na enantio-merně čisté sloučeniny obecného vzorce XVa a XVb 17

COjtBu (XVb) T'-H2c tyto se převedou reakcí se sloučeninami obecného vzorce V na enantiomerně čisté estery obecného vzorce XVIa a XVIb

(XVIb) 1» a v posledním kroku se vyrobí, jak je výše uvedeno, odpovídající enantiomerně čisté kyseliny a jejich aktivované deriváty.

Jako rozpouštědla pro tento způsob jsou vhodná obvyklá organická rozpouštědla, která se za daných reakčních podmínek nemění. K těmto patří ethery, jako je například diethylether, dioxan, tetrahydrofuran nebo glykoldimethyl-ether, halogenované uhlovodíky, jako je například dichlor-methan, trichlormethan, tetrachlormethan, dichlorethylen, trichlorethylen nebo chlorbenzen, uhlovodíky, jako je například benzen, toluen, xylen, hexan, cyklohexan nebo ropné frakce, dále ethylester kyseliny octové, nitromethan, dimethylformamid, trimethylamin, pyridin, dimethylsufoxid, aceton, acetonitril nebo'triamid kyseliny hexamethylfosfo-rečné. Rovněž tak je možno použít směsí uvedených rozpouštědel. Obzvláště výhodný je tetrahydrofuran, dimethylformamid, toluen nebo tetrahydrofuran.

Jako base se při tomto způsobu podle předloženého vynálezu mohou použít všeobecně anorganické nebo organické base. K těmto patří výhodně hydroxidy álkalických kovů, jako je například hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, hydroxidy kovů alkalických zemin, jako je například hydroxid barnatý, uhličitany a hydrogenuhličitany alkalických kovů, jako je například uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný nebo uhličitan draselný, uhličitany kovů alkalických zemin, jako je například uhličitan vápenatý, alkoholáty alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako je například metha-nolát sodný nebo draselný, ethanolát sodný nebo draselný nebo terč.-butylát draselný, organické aminy (trialkyl/C^-C^/aminy) , „,jako.„.je„například triethylamin, nebo heterocykly, jako je například 1,4-diazabicyklo- 19 [2.2.2. ]oktan (DABCO) , 1,8-diazab.icyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU) , pyridin, dimethylaminopyridin, methylpiperidin nebo morfolin. Je také možné použít jako base alkalické kovy, jako je sodík, nebo jejich hydridy, jako je například hydrid sodný. Výhodný je hydrogenuhličitan sodný, uhličitan draselný, terč.-butylát draselný, DBU nebo DABCO.

Jako rozpouštědlo pro zmýdelnění je vhodná voda nebo pro zmýdelnění obvyklá organická rozpouštědla. K těmto patří výhodně alkoholy, jako je například methylalkohol, ethylalkohol, propylalkohol. isopropylalkohol, nebo bu-_ ty lálkoholT1 ethery jako "je* například-tetrahydrof uran-nebo·*» dioxan, nebo dále dimethylformamid nebo dimethylsulfoxid. Obzvláště výhodně se používají alkoholy, jako methylalkohol, ethylalkohol, propylalkohol nebo isopropylalkohol. Rovněž tak je možno použít směsí uvedených rozpouštědel.

Zmýdelnění se může,popřípadě také provádět pomoci kyselin, jako je například kyselina trifluoroctová, kyselina octová, kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina methansulfonová, kyselina sírová nebo kyselina chloristá. Výhodná je kyselina trifluoroctová

Zmýdelnění se provádí všeobecně při teplotě v rozmezí 0 °C až 100 °C , výhodně 20 °C až 80 °C .

Zmýdelnění se všeobecně provádí za normálního tlaku, může se ale provádět také za zvýšeného nebo sníženého tlaku, například v rozmezí 0,05 až 0,5 MPa. Při zmýdelnění se base používá všeobecně v množství 1-až 3-mol, výhodně 1 až 1,5 mol, vztaženona jeden mol esteru.

Obzvláště výhodně se používá ekvimolární množství reaktantů.

Zmýdelnění terč.-butylesterů se provádí obvykle pomocí kyselin, jako je například kyselina chlorovodíková nebo kyselina trifluoroctová, za přítomnosti některého z výše uvedených rozpouštědel a/nebo vody nebo jejich směsí, výhod né s dioxanem nebo tetrahydrofuranem.

Obecný způsob [A] podle předloženého vynálezu se všeobecně provádí při teplotě v rozmezí -30 °C až 150 °C , _výhodně 80 °C až 150 °C____ III .mi* HliÉ·*»·· lil lllmH II l ' T »H i »'« '1

Pro jednotlivé kroky pro výrobu enantiomerních čistých kyselin jsou vhodné obzvláště následující podmínky : Výroba sloučenin obecného vzorce IX se provádí výhod né v dimethylformamidu a terč.-butanolátu draselném při teplotě v rozmezí -10 °C až.10 °C .

Halogenace sloučenin obecného vzorce X se provádí v chlorbenzenu za použití 1,3-dibrom-5,5-dimethylhydantoinu za přítomnosti azo-bis-isobutyronitrilu při teplotě v rozmezí 0 °C až 11 °C .

Reakce na sloučeniny obecného vzorce XI se provádí pod atmosférou ochranného plynu v dimethylformamidu a terč.-butanolátu draselném při teplotě v rozmezí 0 °C až 30 °C .

Zmýdelnění sloučenin obecného vzorce XI se může provádět výše popsaným způsobem, přičemž obzvláště výhodný je systém kyselina bromovodíková/kyselina mravenčí - Toto zmýdelnění se provádí při teplotě v rozmezí 20 °C až 100 -11.- °C.

Reakce sloučenin obecného vzorce XII se provádí v methylenchloridu za varu pod zpětným chladičem.

Jako aktivující reagencie je vhodný především chlorid kyseliny trifluormethansulfonové, mesylchlorid, oxalylchlo-rid a thiionylchlorid. Obzvláště výhodný je thionylchlorid.

Reakce na sloučeniny obecného vzorce XlVa se provádí v prvním kroku výhodné v tetrahydrofuranu a triethylaminu, ve druhém kroku v systému voda/kyselina chlorovodíková. Reakce se provádí při teplotě v rozmezí 30 °C až 70 °C .

Jako kyselina pro výrobu sloučenin podle předloženého vynálezu obecného vzorce XV se obzvláště výhodně použije koncentrovaná kyselina sírová, výroba se provádí s methy-lenchloridem. Při dalším procesu zpracování se používá jako base uhličitan draselný. Reakce se provádí při teplotě v rozmezí' 0 °C až 20 °C , obzvláště výhodně při 10 °C .

Halogenace sloučenin obecného vzorce XV se provádí s N-bromsukcinimidem v methylenchloridu za přítomnosti azo-bis-isobutyronitrilu. Všeobecně se používá base v množství 0,05 mol až 10 mol, výhodně 1 mol až 2 mol , vztaženo na jeden mol sloučenin obecných vzorců IV, VIII, XI a XIVa .

Způsoby podle předloženého, vynálezu se provádějí všeobecně za normálního tlaku, mohou se ale provádět také za - ZZ - zvýšeného nebo sníženého tlaku, například v rozmezí 0,05 až 0,5 MPa.

Sloučeniny obecného vzorce III jsou o sobě známé.

Sloučeniny obecného vzorce IV , VIII a Vlila jsou známé, nebo se mohou pomocí známých metod vyrobit.

Sloučeniny obecného vzorce V jsou částečně známé nebo nové a potom se mohou pomocí známých metod vyrobit.

Sloučeniny obecného vzorce VII jsou jako species nové a vyrobí se z odpovídajících kyselin.

Enantiomerně čisté sloučeniny obecného vzorce IX jsou s výjimkou X = CH-isopropyl nové a mohou se vyrobit jak je' výše uvedeno.

Sloučeniny obecných vzorců X , XI , Xla a XII jsou nové a mohou se vyrobit jak je výše uvedeno.

Sloučeniny obecných vzorců XIV a XIVa jsou částečně známé, nebo se mohou vyrobit jak je výše uvedeno.

Enantiomerně čisté sloučeniny obecných vzorců XV a XVI jsou nové a mohou se vyrobit jak je výše uvedeno.

Sloučeniny obecného vzorce VI jsou nové a mohou se vyrobit jak je výše uvedeno.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I mají nepředpokládatelné, farmakologické spektrum účinku. - ZJ -

Mohou jako účinné látky v léčivech nacházet použití pro redukci změn cévních stěn a pro ošetření koronárních onemocněni srdce, srdeční insufficience, poruch výkonu mozku, ischemických onemocnění mozku, appoplexe, poruch prokrvení, poruch mikrocirkulace a thrombos. Dále hraje rozhodující roli při oklusi cév rozhodující roli proliferace buněk hladkého svalstva. Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou vhodné k inhibici této proliferace a tím k potlačení atherosklerotických procesů.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu se vyznačují snižováním ApoB-100-asociovaných lipoproteinů (VLDL a jeho produkty odbourávání, jako například LDL), ApoB-100, tri-glyceridů a cholesterolu. Tím vykazují cenné farmakologické vlastnosti, převyšující vlastnosti látek podle současného stavu techniky. Překvapivě spočívá účinek sloučenin podle předloženého vynálezu ve snížení nebo úplné inhibici tvorby a/nebo uvolňování ApoB-100-asociovaných lipoproteinů z jaterních buněk, což má za následek pokles hladiny VLDL v plasmě.

Tento pokles VLDL musí být spojen se snížením hladiny ApoB-100 , LDL , triglyceridů a cholesterolu v plasmě ; sniožujé se tedy současně více výše uvedených risikových faktorů, které se účastní na změnách cévních stěn.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu se mohou proto použít pro prevenci a ošetření atherosklerosy, otylosti, pankreatitidy a obstipation. <>*-'* —> V následuj ícím je popsáno .provedení, používaných testů pro účinné látky. J ί, n |'*Í f ( j i ! í|. · t ·'* 4' # 1.-Γ Inhibice uvolňování ApoB- 100-asociovaných lipoproteinů ·· 1 r . : i t Test ke zjištění inhibice uvolňování ApoB-100 asociovaných lipoproteinů z jaterních buněk probíhá.in vitro , kultivací jaterních»buněk přednostně s'lidskými buňkami řady « J · · HepG2. „.Tyto buňky * byly. pěstovány v. prostředí p-ro..t kultury . eukaryonticých-buněk za "standardních podmínek, přednostně v,RPMI 1640 s 10% telecím fetálním sérem. Buňky HepG2 syntetisují a secernuji do kultivačního prostředí ApoB-100-asociované lipoprotelnové částice, které jsou_ .vytvořeny na podobném principu, jako VLDL-částice, eventuelně LDL-částice, vyskytující se v plasmě.- j Tyto částice mohou být zjištěny imuno-testem pro lidské LDL. Tento imunotest probíhá s protilátkou, která ' byla indukována u králíků za standardních podmínek proti lidskému LDL,. Protilátky,proti LDL (králióí-anti-LDL) byly "iW. «t! 1 i, λ fMJ.·. o , m.mvm *·. * čištěny afinitni chromofogrefií. Tyto vyčištěné králičí anti-LDL protilátky byly adsorbovány na povrch plastiku. Účelně se provádí tato adsorbce na plastikovém povrchu mikrotonizovaných destiček s 96 prohlubeňinámi, s výhodou na ^MaxiSorp-Platten". Jsou-li v prostředí Hep-G2 buňek přítomny ApoB-1Q0-asociované částice, pak se tyto mohou ovázat na nerozpuštěné králičí anti-LDL částice a tak vzniká imunokomplex, který je vázán.na povrchu plastiku. Nenavázaná bílkovina je odstraněna vypráním. Imunokomplex, nalézající se na povrchu plastiku se dokazuje monoklonální protilátkou, která byla indukována a vyčištěna dle standardních podmínek proti lidskému LDL. Tyto protilátky byly konju-govány s enzymem peroxidázou. Peroxidáza převede bezbarvý substrát-..TMB„,za přítomnosti, na. barevný,..produkt. ^ Po okyselení reakční směsi H2SO4 byla zjišťována specifická 4 25 světelná adsorpce při 450 nm , která je mírou množství ApoB-100-asociovaných částic, které byly secernovány HepC2-buňkami do kultivačního prostředí.

Sloučeniny dle vynálezu překvapivě inhibují uvolňování ApoB-100-asociovaných částic. Hodnota IC^q udává, při jakých koncentracích substancí je světelná absorpce ve srovnání s kontrolou (kontrola rozpustidel bez substance) inhi-bována o 50 %. Příklad Apo B IC50 [nM] 2 1,3 18 1.9 24 0,6 36 1,1 54 0,7 57 2,7 2. Stanovení sekrece VLDL in vivo u křečků

Efekt testovaných substancí na sekreci VLDL in vivo byl zkoumán u křečků., „...K.tomu,,byli zlatí křečci narkotizová-ni po premedikaci atropinem (83 mg/kg s.c.) , ketavetem i* 26 83 mg/kg s.c.) a nembutalem (50 mg/kgi.p.)'. Když byla

Cl zvářata'bež reflexu, byla vypreparována véna jugularis a opatřena kanylou. Následovně bylo-.aplikováno 0,25-ml/kg 20% roztoku tritonu1 2 VR-1339 ve. fysiologickém roztoku -i··2, kuchyňské soli. '.Tento; detergent inhibuje'lipopřóteinlipásu a vede tak k vzestupu hladiny triglyceridů na základě neuskutečného katabolismu secernovaných VLDL-částic, Tento vzestup triglyceridů může být vzat’jako míra,secernovaných VLDL-částic’. 2 .'Zvířatům byla» před aplikací a stejně2tak ‘ hodinu a 'dvě hodiny po. aplikaci -detřgentu odebráríá krev 1 _punkcí·retroorbitální vény plexu. Krev byla inkuhnvána dvě hodiny při. teplotě^místnosti a následně při teplotě 4 °C přes moc, aby bylo úplně dokončeno sražení. Pak byla pět 2 minut, centrifugováná. při 10.000:g: V takto získaném séru /byla-zjhišťována koncentrace triglyceridů2·· pomocí inbdif ikova-’ ného,^obchodně!dostupného enzymového testu 2 (Meřckotest^ « “ Triglyceride' Nr. 14354) . 100μ1 séra bylo přidáno? ke ’ΊΌΟμΙ testované látky v : 96-komůrkové destičce a inkubováno po dobu <10 minut .při/teplotě;, místnosti . 'Potom byla zjišťována ' optická hustota při vlnové”délce.’ ‘492-..nmjna automatickém deskovémi'odečítacím přístroji ' (SLT-Spedtrá) Vzorky séra „s příliš,»vysokým, obsahem triglyceridů byly zřeďovány t fysiologickým roztokem kuchyňské soli. Získaná koncentrace triglyceridů v jednotlivýchývzorcích bylá zjišťována pomocí paralelně měřené standardní křivky.»1 'Testované substance bylynv>tomto modelu podány intřavenosně buď bezprostředně „ před aplikací detergentu nebo orálně nebo subkutánně před provedením narkosy. m Λ ► 3. · Inhibice intestinální absorpce triglyceridů in vivo J . (krysy) .. . ....... L· f L· f 4

Substance, které mají být zkoušeny na inhibici absorpce triglycerídů in vivo, byly aplikovány orálně samcům krys Vistar o váze v rozmezí 170 až 230 g. K tomuto účelu byla zvířata 18 hodin před aplikací substance rozdělena do skupin po 6 zvířatech a následovně jim byla odebrána potrava. Pitnou vodu dostávala dle potřeby. Kontrolní skupina zvířat dostala vodnou suspensi tragantu, popřípadě suspensi tragantu, která obsahuje olivový olej. Suspense tragantu a olivového oleje byla připravena pomocí Ultra-Turraxu. Zkoušené látky byly suspendovány v odpovídající suspensi tragantu a olivového oleje také v Ultra-Turraxu, bezprostředně před aplikací substance.

Každé kryse byla před aplikací hrtanovou sondou pro zjištění basálního obsahu sérových triglycerídů odebrána krev punkcí z retroorbitální vény plexu. Potom se aplikuje vyhladovělým krysám suspense tragantu, suspense tragantu v olivovém oleji bez substance (kontrola) , popřípadě substance v.odpovídající suspensi tragant-olivový olej, hrtanovou sondou. Další odběry krve ke zjištění postpran-diálního nárůstů sérových triglycerídů následuje zpravidla za 1, 2 a 3 hodiny po aplikaci hrtanovou sondou.

Vzorky krve se odstředí a po získáni séra se stanoví triglyceridy fotometricky na přístroji EPOS-Analyzer 5060 (Eppendorf Gerátebau, Netheler & Hinh GmbH, Hamburg). Stanovení triglycerídů probíhá plně enzymaticky pomocí komerčního UV-testu.

Postprandiální vzestup sérových triglycerídů se zjišťuje odečtením původních hodnot triglycerídů každého zvířete od korespondující postprandiální koncentrace triglycerídů (1, 2 a 3 hodiny po aplikaci) .

28

Rozdíly (v mmol/1) ke každé časové hodnotě (1, 2 a 3 hodiny) se rozdělí do skupin a střední hodnoty vzestupu sérových triglyceridů (delta TG) zvířat, zpracovaných substancí, se srovnají s těmi, která obdržela pouze suspensi tragant-olivový olej .

Stejně tak se přepočte průběh obsahu sérových triglyceridů kontrolních zvířat, která dostala pouze tragant. Účinek substance ke každé časové hodnotě (1, 2 a 3 hodiny) se zjišřuje následujícím způsobem a uvádí se v _de_Lta^.%_ kontroly, které byl aplikován olej. delta-% vzestup triglyceridů = delta TGsukst - delta TCtrag kontrola = - x 100 delta TG0^ej - delta TGtrag kontrola Účinek 1 , 3 nebo 10 mg zkoušené substance/kg tělesné hmotnosti p.o. na zvýšení triglyceridů (delta-%) 2 hodiny po zatížení triglyceridy v séru vyhladovělých krys. je uveden v následující tabulce. Vzestup sérových triglyceridů u kontrolních zvířat, zatížených tukem, vztažený na hladinu sérových triglyceridů kontrolních zvířat s tragantem, odpovídá 100 %. n = 6 zvířat pro skupinu. 29

Lil Vzestup sérových triglyceridů v % (2 h pp) to zatížení triglyceridy 100 to kontrola s tragantem 0

Statistické vyhodnocení se provádí Studentovým testem po předchozím přezkoumání kolísání homogenity.

Substance, které k danému okamžiku statisticky signifikantně (p<0,05) alespoň o 30 % sníží postprandiální vzestup sérových triglyceridů, ve srovnání s neošetřenou kontrolní skupinou, se považují za farmakologicky účinné. 4. Inhibice sekrece VLDL in vivo (krysy) Účinek testovaných substancí na sekreci VLDL se zkoumá rovněž na krysách. Za tím účelem se krysám aplikuje 500 mg/kg tělesné hmotnosti (2,5 mg/kg) Tritonu VR-1339, rozpuštěného ve fyriologickém roztoku chloridu sodného, intravenosně do ocasní vény. Triton VR-1339 inhibuje lipo-proteinlipasu a vede tak inhibici katabolismu VLDL ke zvýšení hladiny triglyceridů a cholesterolu. Tento nárůst může být použit jako míra stupně sekrece VLDL . i

Zvířatům se před aplikací a jednu a dvě hodiny po aplikaci detergentu odebere krev punkcí retroorbitální vény plexu. Krev se za účelem sraženi inkubuje při teplotě místnosti po dobu jedné hodiny a sérum se získá odstředěním

30 po dobu 20 s při 10000 g . Návazně se triglyceridy Stanoví pomocí komerčně dostupného enzymového testu (Sigma n

Diagnostics , Nr. 339) fotometricky při vlnové délce 540 nm. Měření se provádí opět pomocí kopulovaného enzymového n testu (Boehringer Mannheim , Nr. 1442350) při vlnové délce 546 nm. Vzorky s vyšší koncentrací triglyceridů, popřípadě cholesterolu, které přesahují oblast měření metody, se zředí fyziologickým roztokem chloridu sodného. Zjiš-‘“"ťování odpovídajícícH~koncentrací séra se provádí na základě paralelně měřené řady standardů. Testované substance se aplikují bezprostředně po injekci Tritonu orálně, intrave-nosně nebo subkutánně.

Vynález se kromě toho týká kombinace nových pyrimido-[ 1,2-b]indolu obecného vzorce I s inhibitorem glukosidasy a/nebo inhibitorem amylasy k ošetření familerní hyper-lipidemie, otylosti (adipositas) a diabetes mellitus. Inhibitory glukosidasy a/nebo inhibitory amylasy jsou v rámci předloženého vynálezu například acarbase, adiposine, voglibase, miglitol, emiglitate, MDL-25637, camiglibase (MDL-73945) , tendamistate, AI-3688, trestatin, pradi-mílin-Q a salbosatin. Výhodná je kombinace ascarbose, miglitol, emiglitate nebo voglibose s některou z výše uvedených sloučenin podle předloženého vynálezu obecného vzorce I .

Nové účinné látky mohou být známým způsobem převedeny na běžné lékové formy, jako jsou tablety, dražé, pilulky, granule, aerosoly, sirupy, emulse, suspense a roztoky, za použití inertních, netoxických vhodných nosičů nebo rozpouštědel. Při tom by měly být terapeuticky účinné látky přítomné v koncentraci asi 0,5 až 90 % hmotnostních celkově směsi, to znamená v dostatečném množství, které je potřebné k dosažení udávaného účinku. Přípravky mohou být připraveny například rozptýlením účinné látky v rozpouštědle a/nebo nosiči, popřípadě za použití emulgačních činidel a/nebo dispergačních činidel, přičemž například při použití vody jako zřeďovacího činidla může být popřípadě použito organické rozpouštědlo jako pomocné rozpouštědlo.

Aplikace se provádí obvyklými způsoby, výhodně orálně nebo parenterálně, obzvláště perlinguálně nebo íntravenos-ně.

Pro případ parenterální aplikace se mohou využít roztoky účinné látky za použití· vhodných kapalných nosných materiálů. Všeobecně se ukázalo jako výhodné aplikovat pro dosažení účinných výsledků při intravenosní aplikaci asi 0,001 až 1 mg účinné látky na 1 kg tělesné hmnotnosti, výhodně asi 0,01 až 0,5 mg/kg a při orální aplikaci činí dávkování asim 0,01 až 20 mg/kg , výhodně 0,1 až 10 mg/kg. Může být případně výhodné od výše uváděných množství upustit, a sice v závislosti na tělesné hmotnosti popřípadě na typu aplikace, na tíži onemocnění, ale také na individuální snášenlivosti vůči medikamentu, popřípadě na druhu a typu přípravku a na okamžiku, popřípadě intervalu, při kterém aplikace probíhá. V některých případech tedy může být dostatečné vycházet z ménšího množství, než je výše uvedeno jako minimální, zatímco v jiných případech se musí výše uváděné maximální hranice ^překročit. V případě aplikace větších množství' je možno doporučit rozdělení na více 32 dávek během dne.i Ví. dr«u’>T.l"HI ÍV.2VU I . ♦ , L\ i Příklady provedení .vynálezu *r op> í,

Používané zkratky):

Ac.· 1 O *i.l 1' i acetyl AIBN azoi sobutyroivi.tr i 1 Bn. benzyl» -B-z—- -benzoyl---- cDec- cyklodecyl cpi N.‘j.f;(3--díraethylamínopropyl) -N-ethylkarbodiimid .'h cDodec hydrochlorid cyklodpdecyl .· cHept cHex cykloheptyl cyklohexyl cNon eyklononyl cOct cyklooktyl ePent cyklopentyl ...... cPr cyklopropyl í l^oroctw 18:-Crówn-6 -1,4,7;vl0 . 13,16-hexaoxacyklooktadekan cUndec cykloundecyl ’ ·., DCC dicyklohexylkarbodiimid DDQ k , , 2-, 3-dichlor-5 v.6-dikyano-1.4-benzochinon dia diastereomer dia A diastereomer s vyšší hodnotou dia B diastereomer s nižšší hodnotou DMAP DME 4-(Ν,Ν-dimethylamino)pyridin 1,2-dimethoxyethan DMF N,N-dimethylformamid DMSG . dimethylsulf ox-id« « > - ent enantiomer 33

Et ethyl HOBT 1-hydroxy-lH-benzotriazol iBu isobutyl iPent isopentyl iPr isopropyl Me methyl Ment (L)-menthyl Mes mesy.1 NBS n-bromsukcinimid nBu n-butyl ňHex n-hexyl nPent n-pentyl nPr n-propyl Ph fenyl PPA kyselina polyfosforečná pTol p-tolyl pTos p-tosyl rac racemát sBu sek.-butyl tBu terč.-butyl TFA kyselina trifluoroctová THF tetrahydrofuran TMS tetramethylsilan. Předpis pro přípravu DC-pohyblivé fáze BABA : 87,9 ml vodného 0,06667 molárního roztoku dihydrogen-fosforečnanu draselného a 12,1 ml vodného 0,06667 molár-ního roztoku hydrogenfosforečnanu sodného se smísí. 60 ml takto připraveného roztoku se protřepe se 200 ml n-butyl-acetátu, 36 ml n-butanolu a 100 ml ledové kyseliny octové ™nav.vodná fáze· se oddělí. Získaná«organická-fáze je pohyblivá fáze BABA . - 34 -

Označení směsí rozpouštědel :

Rozpouštědlo označení

dichlormethan : methylalkohol = 20 : 1 A petrolether : ethylacetát = 2 : 1 B petrolether : ethylacetát = 5 : 1 C dichlormethan : ethylalkohol = 20 : 1 D petrolether : ethylacetát = 1 : 1 E dichlormethan : ethylylkohol.= 50 : 1 F dichlormethan G petrolether : ethylacetát = 9 : 1 H dichlormethan : methylalkohol = 19:1., I petrolether : ethylacetát = 4 : 1 J dichlormethan : methylalkohol = 100 : 1 K dichlormethan : methylalkohol = 100 : 3 L toluen M toluen ethylacetát = 9:1 N toluen : ethylacetát =2:1 0 petrolether : ethylacetát = 10 : 1 P petrolether : ethylacetát = 20 : 1 0 petrolether R petrolether : ethylacetát =6:1

Xa Výchozí sloučeniny

Příklad I

Methylester kyseliny 4-tolyl-octové

Me 300 g (1,998 mol) kyseliny 4-tolyl-octové se rozpustí ve 2,5 1 methylalkoholu, rozmíchá se se 100 ml koncentrované kyseliny sírové a směs se vaří po dobu 2,5 hodin pod zpětným chladičem. Potom se dále míchá a přidá se celkem 430 g (5,1 mol) hydrogenuhličitanu sodného (vývin oxidu uhličitéhoí), methylalkohol se ve vakuu zcela odpaří,, směs se rozdělí mezi vodu a dichlormethan a vodná fáze se extrahuje dichlormethanem.. Organické fáze se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a rozpouštědlo se ve vakuu odpaří, získaný zbytek se za vysokého vakua destiluj e. Výtěžek : 336 g

Teplota varu : 65 °C (50 Pa) Ί

Rj = 0,81 (toluen : ethylacetát = 2 i 1) = 0 .

Příklad II ' l

Ethylester kyseliny 4-tolyl-octové 36

Když se vychází z kyseliny 4-tolyl-octové, vyrobí se ethylestek kyseliny 4-tolyl-octové analogicky jako je popsáno v příkladě I .

Rf = 0,43 (A) .

Příklad III

Terč.-butylester kyseliny 4-methylfenyloctové

450 g (3 mol) kyseliny 4-methylfenyloctové, 1,13 1· (12 mol) terč.-butylalkoholu a 90 g (0,74 mol) dimethyl-aminopyridinu (DMAP) se rozpustí ve 21 dichlormethanu a po přídavku. 680 g (3,3 mol) dicyklohexylkarbodiimidu (DCC) , rozpuštěných ve 400 ml dichlormethanu se reakční směs míchá po dobu 20 hodin při teplotě 25 °C . Vysráže-ná močovina se odsaje, promyje se 200 ml dichlormethanu a organická fáze se promyje dvakrát vždy 500 ml 2 H kyseliny chlorovodíkové a vodou. Organická fáze se oddělí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, zahustí a destiluje. Výtěžek : 408 g (66 %)

Teplota varu : 73 až 78 °C (26,7 Pa) .

Příklad IV

Terč.-butylester kyseliny (2R/2S)-2-cyklopentyl-2-(4-met-hylfenyl)-octové ό!

33,5 g (0,3 mol) terč. -butylátu draselného še předloží do 100 ml dimethylformamidu za zamezení přístupu vlhkosti při teplotě 0 °C a přikape se 51,6 g (0,25 mol) sloučeniny z přikladu III ve 250 ml dimethylformamidu. Réakční směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě 0 °C , přikape se 32,2 ml (0,3 mol) cyklopentylbromidu ve 150 ml dimethylformamidu při teplotě 5 áž 15 °C a reakční směs se míchá po dobu 20 hodin při teplotě 25 °C . Po zahuštění se získaný zbytek rozdělí mezi vodu a diethylether ,-etherová fáze se oddělí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se. Produkt se nechá vykrystalisovat. Výtěžek : 67 g (97,5 %) T.t. : 51 až 53 °C .

Příklad V až XXIV

Analogicky jako je popsáno v příklaě IV se vyrobí sloučeniny uvedené v následující tabulce I. 38 N •JJ E ÍH N •OO a: 40 · ?& H-* Κι μ- f*4 »-H H“4 *“* 1—1 ►—4 M m μ -μ X Φ SX 0-*\ V* + δ NO <N í' I—· + δ O ON fN « 2 i/i 2 X" o f 0 í W1 * 'k. -P * l· -*> Ďc "ČTlí t—Ί tš θ' X) .-“N δ r^ VO o" /-“S x> δ ON NO θ' jr~\ Xi o w 00 o* /-N X> o* X) t—S δ Tj- o" -0 í*> δ o r>- o‘ xi /Λ δ r^ o" X> /*N b ΤΓ ΝΠ ď j^-S. XI δ Γ- o" S" >- 1 3 m II rt rt X o 0 1 3 m 3 s Q 2 3 9 ffl 3 CQ m P ca 4-1 3 ca *-» 0 P 9 3 0 X 1 1) 2 II n I 0 1 s II in I- 04 0 1 u O. G 11 n X 0 Ol X 0 Ol X υ 1 L. Q. II ot i*™N 0» X 0 X 0 1 £ II CM -'“v n X 0 •w X υ 1 3 ffi C II n X o fM X O N X O 04 X 0 1 ffl II Cm X o 'W X o 04 X 0 1 e υ Oh G II Oí X O 04 X o OJ X o ÍM X o OJ X 0 1 c u .¾ II 04 '^O) X o X 0 1 CM X υ <M X 0 1 04 rn X υ 04 X 0 X 0 1 κ υ X c II tn X o 04 X o CM X 0 Ol X υ 04 X u CM X υ 1 ťN (0 X o CM X o X o 04 X 0 1 >fi , Oj > > ►—t > X X X ^4 X X > X > X Ě

Λ - 39 - tt Ν 1 ;ει . Γ ι?&: • U ' „ Μ Μ t—1 ΗΗ ♦—4 ' **ι V Η' I » - ! $ υ·| ^ £ « -ρ w r—\Χ·*η fl ,2 b) 0,59 (Ρ) b) 0,62 (Q) Š C4 [" ο" Λ b) 0,57 (Μ) b) 0,67 (Μ) b) 0,77 (Μ) 1 υ 2 υ 2 2 (Ώ υ 2 Ρ CQ 3 9 » * ^ S 3 . , Ή .- (0 X ι—1 j D X 1 C <υ α* ο II -α κ ϋ X U II -ο cHex 1 = cHept α α X ο u Ο ο . ΕΙ Ο * · •’Τ·' X) ?α β Ů > X ΙΓΙΛΧ X X S Š 1 ·,η 40 pokračování

41 'fi

Příklad XXV až XXXI *

Sloučeniny uvedené v následující tabulce II se vyro-k bí analogicky jako je popsáno v příkladě IV ; použije se pouze 2,5 ekvivalentů base a 2,5 ekvivalentů halogenalka-t nu (v případě cyklických alkylových zbytků 1,2 ekvivalentu a, omega-dihalogenalkanu) . ► 42

HX

43 N i Ή N * r *'b -1* J spektra « ň & & .5-¾ CM cT Ό (N o" ja /-*1 ja >- I 3 g 3 CQ 1-J \ X / >0 >0 & XXX XXXI : i 44

Příklad XXXII

Terč.-butylester kyseliny (2R/2S)-2-(4-brommethyl-fenyl)-2--cyklopentyl-octové " '

Br

27,4 g *(0,1 mol) sloučeniny z příkladu IV se rozpustí ve 200 ml tetrachloru a zahřeje se k varu. Po přídavku 0,82 g ažoisobutyronitrilu (AIBN) se po částech přidá 18,7 g (0,105 mol) N-bromsukcinimidu (NBS) a potom se reakční směs. zahřívá po dobu jedné hodiny k varu pod zpětným chladičem, ochladí se na teplotu 0 °C a odfiltruje se sukcinimid. Po zahuštění filtrátu se produkt vysráží. Tento se promyje petřoletherem (40/60) -a usuší se. Výtěžek : .20 g (57 %) T.t. : 73 až 76 °C .

Příklad XXXIII až LIV

Racemické sloučeniny, uvedené v tabulce III , se vyrobí analogicky jako je popsáno v příkladě XXXII .

45III

"ϊ t> α tx P—4 m*· > £ i—4 £ 3 js_:_ „X 3 S XIII — XIV > X spektra v? o o TT _ o+ si X <^· * + χθ 2¾ y“\ r- Γ' S — θ' ?> «•v* *ί“ΐ <N J* r- X ΟΊ g W± 2 2. y—«, >? T 53*· cs *** %c il • υ| ¾ 'λ'λ' 1 V") Tř cT X» £ rt V*i οΛ X £ 00 C* oA /“v. JO /-N i ΙΛ r*· O r~\ JO z—·. δ O oa ď /^v JO /«v s 00 ("* ď y“V X O C\ O /—v. JO I CN 00 o" <—\ JO o •*w·· \c 00 ó JO £ r> r- <5 a XI /'"S a ΙΛ 00 o" y—v X y 1 u 2 3 ca 3 m -4—< 3 CQ -» 3 ca w Jí 2 9 3 0 3 0 3 O 4—· 3 0 3 9 3 0 X 1 I 1 •i 1 4J 2 «·* m » i c. u l· t»* 0. 3 m c 3 0 4—> 3 41 a, c C <u a. M -¾ X O CM X 0 X ϋ 1 X X 3 & > > > > > X >— X l ►—* 1 > "i > X

N i '«iH |j>ó 1¾ XVI - J XVII fl 1 XVIII II X 5? XX XXI 1 XXII XXIII í XXIV 1 /•"S XT I-H *4 β' Tí 00 ^ 00 . * mt -. •a 00 K Π + si CTt ívf ^ X ^ ^ a o >^x IJW-' ***« a 2 ŤQ » x· r & ? 8 /—S-—> ť3 ·£ b) 0,63 (P) b) 0,47 (Q) | b) 0,58 (P) b) 0,59 (M) b) 0,84 (G) b) 0,49 (Q) < 00 θ' A > 1 tBu u s υ s S ffl Me tBu 3 s 3 0 3 CQ 4** X 1 IN r? X a CN X o X o cs X 0 1 cPent X υ a cHex cl o X v a ϋ X u T> 0 •J _P & > I XLVI! : XLVIII' 1—H -1 J 3 LIV 47 47

Příklad LV až LXI

Sloučeniny, uvedené v následující tabulce IV , se vyrobí analogicky, jako je popsáno v příkladě XXXII

A 48

49 • "i Ή 8 >ϋ 5 i »—> N? θ’·· β> 00 m . Λ f^+ Λ rf. \0 W «η ttř n + CQ 2 S5 >P *Λ <N^ m+ «. v o *r c^K ? + li υ & L-.g +* , 4,¾ ca -'-N O v, O /"s 45 > 1 3 3 3 s 5 \ X / >a >o >0 fc X X X j. x t 4

50

Přiklad LXII

Ethylester kyseliny (2R/2S)-2- (2-nitrofenyl) -2-kyano-octové

93,4 g (832 mmol) terc-butylátu draselnéo a 92,4 ml (868 mmol) ethylesteru kyseliny kyanoctové se rozmíchá se 680 ml terč. -butylalkoholu při teplotě asi 20 °C [viz C.A. Grob a 0. Veissbach, Helv. Chim. Acta 44, 1748 (1961)]. Po 30 minutách se k roztoku, předehřátém na teplotu 60 °C přidá 63 g (400 mmol) 2-chlo.rnitrobenzenu ve 150 ml terč.-butylalkoholu a reakční směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 10 hodin. Hodnota pH reakční směsi, ochlazené na teplotu 20 °C , se upraví pomocí 2 M kyseliny chlorovodíkové na 3 a potom se ve vodní lázni při teplotě 40 °C odpaří (3 kPa) . Získaný zbytek se vlije do jednoho litru diethyletheru a 500 ml vody a oddělená organická fáze se několikrát promyje vodným roztokem hydroé-genuhličitanu sodného a potom vodou. Roztok, vysušený bez-vodým síranem horečnatým, se odpaří a surový produkt se chromatograficky čistí na silikagelu 60 (Merck / 40-63 pm / 72 petrolether : ethylacetát = 3 Výtěžek : 67,7 g (289 mmol) DC : Rf = 0,46 (B) 1H-NMR (CDC13, 250 MHz, TMS) •Sler'*·.· Ϊ Wí U .« . ,V rt* 1) δ = 1,33 (ΐ, 3H); 4,31 (q, 2H) ; 5,68 (s, 1H); 7,65 (m, 1H) ;~7v73-7s8Mm, 2H) ; 8,23 (m,lH) ppm . 51

Příklad LXIII až LXV

Racemické sloučeniny, uvedené v následující tabulce V , se vyrobí analogicky, jako je popsáno, v příkladě LXII .

Pr. A a) W°Q b) rťr (rozp.) spektra výchozí mat. z př.e. LXIII 4-C1 MS (Cl, NH3): 2S6 ([M+NH/; 73%) LXIV 5-OMe b) 0,53 (G) LXV 4-OMe b) 0,47 (G) Příklad LXVI 2-amino-3-ethoxykarbonyl-indol

H

20 g (85,4 mraol) sloučeniny z příkladu LXII ve 300 ml kyseliny octové se zahřeje na teplotu 100 °C , po částech se za silného míchání smísí celkem s 15 g (268 mmol) práškovit-ého-železa a reakční směs se zahřívá.k^yaruVsJ pod zpětným chladičem po dobu '45 minut (viz C. A. Grob 52 a O. Veissbach, Helv. Chim. Acta 44, 1748 (1961)). po ochlazení na teplotu asi 20 °C se směs odsaje přes Seitz-filtr a promyje se 100 ml kyseliny octové. Filtrát se zcela odpaří, opět se vyjme do diethyletheru a vody a organická fáze se extrahuje roztokem hydrogenuhličitanu draselného. Hodnota pH spojených vodných fází se upraví pomocí 2 M kyseliny chlorovodíkové na 3 až 4 a vytřepe se diet-hyletherem. konečně se spojené organické fáze vysuší pomocí bezvodého síranu sodného a odpaří se. Surový produkt se čisti chromátograficky na silikagelu 60 (Merck / 40-63 pm / petrolether : ěřfhylacetat = 2 : : lj—:--- Výtěžek : 9,9 g (48,5 mmol) 57 % DC : Rf = 0,35 (E) lH-NMR (dg-DMSO, 200 MHz, TMS): 6 = 1,32 (t, 3H); 4,21 (q, 2H); 6,68 (s, br, 2H); 6,82 - 6,92 (m, 2H); 7,10 (m, 1H); 7,54 (m, 1H); 10,64 (s, br, 1H) pptn. Příklad LXV11 Hydrochlorid 2-amino-indolu

30 g (147 mmol) sloučeniny z příkladu LXVI se míchá po dobu 2 hodin při teplotě 100 °C ve 350 ml koncentrované vodné kyseliny chlorovodíkové (vývin oxidu uhličitého) [viz R. A. Glennon a M. von Strandtmann, J. Heterocycl.

Chem. 12, 135 (1975)] . reakční směs se odpaří do sucha a získaný zbytek seJ rozmíchá^se směsí rozpouštědel-* ethylalko-'.—*-· · . i hol/diethylether =1:1. První sraženina se odsaje, 53 filtrát se nejprve rozmíchá s malým množstvím rozpouštědla a opět se odsaje, (2. sraženina). Šarše produktu se za vysokého vakua usuší nad oxidem fosforečným. Výtěžek : 1. sraženina : 19,96 g (118 mmol) 81 % 2. sraženina : 2,28 g (14 mmol) 9 % DC: Rf = 0,33 (BABA) lH-NMR (dg-DMSO, 300 MHz, TMS): δ = 4,19 (s, 2H); 7,13 (m, 1H); 7,2 (m, 1H); 7,31 (m, 1H); 7,42 (m, 1H); 9,95 (s, br, 1H); 10,17 (s, br, 1H); 12,39 (s, br, 1H) ppm.

Příklad LXVIII i 2-nitro-5-chloro~benzylkyanid

Předloží se 300 ml kapalného amoniaku a za míchání se smísí se 20 g (0,13 mol) p-chlornitrobenzenu ve 125 ml diethyletheru a 25 g (0,65 mol) práškovitého hydroxidu sodného. Po desetiminutovém míchání při teplotě asi -35 °C se v průběhu 40 minut při této teplotě přikape k této sus-pensi 10,5 g (0,14 mol) chloracetonitrilu ve 25 ml diethyletheru. Po 2,5 hodinách se reakce ukončí přídavkem 25 g pevného chloridu amonného, amoniak se odpaří a objem se udržuje zhruba konstantní přídavkem tetrachlormethanu. Potom se diethylether úplně oddestiluje a reakční směs se za “horka přefiltruje, získaný zbytek„se ^dvakrát extrahuje vždy 300 ml horkého tetrachlormethanu a spojené filtráty se - 54 - zahustí. Tento zbytek se třikrát extrahuje vždy 125 ml horkého cyklohexanu a zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu. Výtěžek : 5 g (20 %, lit. 75 %)

Rf = 0,32 (petrolether : ethylacetát 10 : 1) = P ’Η-NMR (200 MHz, CDC13): 5 = 4,22 (s, 2H); 7,56 (dd, 1H); 7,76 (d, 1H); 8,19 (d, 1H) ppm. MS (Cl, NH3): 214 ([M+NH4]+, 100%) ! _P—r-í-K-1 a d LXIX 2-Nitro-5-methoxybenzylkyanid

Me

44,0 g (0,167 mol) sloučeniny z příkladu LXIV se ve 450 ml 1 N roztoku uhličitanu sodného míchá po dobu 18 ho-din při teplotě 50 °C . Po ochlazení na teplotu místnosti se vytvořená sraženina odsaje a ve vakuu (13,3 Pa) se při . teplotě 50 °C usuší. Výtěžek : 21,6 g (67 %)

T.t. : 78 °C ’Η-NMR (200 MHz, CDCI3): δ = 3,95 (s, 3H); 4,26 (s, 2H); 6,98 (dd, 1H); 7,18 (d, 1H), 8,27 (d, 1H) ppm. MS (Cl, NH3): 210 (QVÍ+NH/, 100%)

55

Příklad LXX a IXXI V tabulce VI uvedené sloučeniny se vyrobí analogicky, jako je popsáno v příkladě LXIX .

Tabulka VI

PF. A a) t.ť.(°Q b) Hf (rozp.) ·' . spektra výchozí mat. z př. č. LXX 4-Ct MS (Cl, NH,): 214 ([M+NHJ+, 100%) LXIII LXXI 4-OMe a) 62°C LXV 6

Příklad LXXII .2- Amino-5-chloro-benzyl kyanid

5?0 g (0,025 mol) sloučeniny z příkladu LXVII a 4,6 g (0,039 mol) cínu se suspenduje ve 40 ml isopro-pylalkoholu a pod argonovou atmosférou se při teplotě 10 °C pomalu smísí se 21 ml koncentrované kyseliny čhlorovodíko-vé. Po úplném přídavku se chladící lázeň odstraní tak, aby 56 '“l se dosáhlo vnitřní teploty 35 až 40 °C . Po asi 1,5 hodině je cín prakticky rozpuštěn a přídavek 1 N hydroxidu sodného způsobí odstranění modrého zbarvení. Reakční směs se potom zahustí na objem asi 15 ml, přefiltruje se, zbytek se rozpustí v 50 ml vody a znovu se přefiltruje. Hodnota pH f iltrátu se upraví při teplotě 5 °C pomocí asi 12 ml 30% hydroxidu sodného na 8,0 , vytvořená sraženina se odfiltruje a dvakrát se promyje vždy 25 ml vody. Filtrač-t, ní koláč se potom třikrát extrahuje vždy 25 ml vroucího isopropylalkoholu a filtrát se ve vakuu zahustí a usuší. Výtěžek : 25 g (60 %) ' 'H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 3,55 (s, 2H); 3,70 (s, breit, 2H); 6,69 (d, 1H); 7,14 (dd, 1H); 7,21 (d, IH) ppm. MS (El): 166 (M+, 74%)

Přiklad LXXI1I až LXV * V tabulce VII uvedené sloučeniny se vyrobí analogicky, jako je popsáno v příkladě LXXII .

Tabulka VII

Př. A a) t.t .<°C) b) Rf (rozp.). spektra výehdzí mat. z př. č. LXXII I 4-C1 a) 85°C LXX LXXIV 5-OMe MS (Cl, NH,): 163 (IM+Hl*. 100%) LXIX LXXV 4-OMe MS (Cl, NH,): 163 0Μ+ΗΓ, 100%) LXXI

57 Příklad LXXXVI Hydrochlorid 2-amino-5-chlor-indolu

1,2 g (0,053 mol) sodíku se rozpustí ve 30 ml isopropylalkoholu, k tomuto roztoku se při teplotě asi 80 °C přidá 2,5 g (0,015 mol) sloučeniny z příkladu LXXII v 15 ml isopropylalkoholu a reakční směs se potom vaří po dobu h. * 1,5 hodiny pod zpětným chladičem. Reakční roztok se při teplotě 60 °C smísí s 15 ml vody, isopropylalkohol se ve vakuu úplně odpaří a získaná sraženina se odfiltruje. Tato se potom vyjme do 12 ml isopropylalkoholu, smísí se s 1 ml vody a hodnota pH se pomocí ethanolické kyseliny chlorovodíkové upraví na 2,0 . Po novém zahuštění se překrystalisu-je ze směsi vody a acetonu a ve vakuu se usuší. Výtěžek : 1,6 g (53 - %)..........- - — -: - - - - ^-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 4,22 (s, 2H); 7,24 (d, 1H); 7,37 (d, 1H); 7,51 (d, 1H); 10,18 (s, 1H); 10,40 (s, 1H); 12,58 (s, 1H) ppm. MS (El): 166 (M+, 100%). . !>

Příklad LXXVII až LXXXIX V tabulce VIII uvedené sloučeniny se vyrobí analogicky, jako je popsáno v příkladě LXXVI .

58 Tabulka VIII

Cl :NH,

Pr. A a) t.t4 (°Q b) Rf (rozp.) • spektra výclKJSá mat. z př. č. LXXVII 6-C1 a) >200°C MS (Cl, NH3): 167 ([M+H]+, 100%) LXXIII LXXVM 5-OMe a) >200°C MS (Cl, NH,): 163 ([Μ+ΗΓ, 100%) LXXIV IXXIX . 6-OMe a) >200°C MS (Cl, NH,): 163 ([Μ+ΗΓ, 100%) LXXV Příklad

LXXX 2,4-dimethyl-pyrimido[1,2-d]indol

Me

i ύ

22 g (131 mmol). sloučeniny z příkladu LXVII se při teplotě asi 20 °C nechá reagovat ve 200 ml pyridinu s 16,7 ml (196 mmol) 2,4-pentadionu [viz A. N. Kost, R. S. Sagitullin, V. I. Gorbunov a N, N. Modyanov, Khim. Getero-sikl. Soedin 6, 359 až 363 (1970); ang. překlad 334 až 337], Po 20 hodinách se reakční směs vlije do 1,2 1 vody a vytvořená sraženina se odsaje, surová pevná látka se několikrát promyje vodou, ostře se odsaje a za vysokého vakua se usuší nad oxidem fosforečným. Výtěžek : 22,5 g (115 mmol) 88 % a 59 DC: Rf = 0,31 (B) XH-NMR (CDC13, 300 MHz, TMS): δ = 2,51 (s, 3H); 3H); 6,19 (s, 1H); 1H); 7,25 (m, 1H); 1H); 7,83 (m, 1H); 1H) ppm.

Příklad LXXXI až XCI V tabulce IX uvedené sloučeniny se vyrobí ky, jako je popsáno v příkladě LXXX , ,93 (s, 6,77 (s, 7,38 (m, 8,05 (m, analogie- ί 60

s £0 X r-í 3 aco

Příklad XCI!

Terč.-butylester kyseliny 2-(R/S)-cyklopentyl-2-[4-(2,4-di-methyl-pyrimidol 1,2-a] indol-9-yl-methyl) -fenyl] -octové

Me

6,57 g (33,5 mmol) sloučeniny z příkladu LXXX , 2,61 g (50,2 mmol) sloučeniny z příkladu XXXII a 10,9.g (33,46 mmol) uhličitanu; česného se smísí v 70 ml bezvodé-ho Ν,Ν-dimethylformamidu (DMF) pod argonovou atmosférou při teplotě asi 20 °C a reakční směs se míchá po dobu 45 °C na olejové lázni o teplotě 120 °C . Směs se potom vlije do studené vody a extrahuje se diethyletherem. Organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu horečnatého a odpaří se. Takto získaný surový produkt se rozmíchá s methylalkoholem, odsaje se, promyje se methylalkoholem a za vysokého vakua se usuší nad oxidem fosforečným. 1. výtěžek : 8,02 g (17,1 mmol) 51 %

Odpařený filtrát se chromatograficky čistí na silika-gelu 60 (Merck/40-63 pm/petrolether : ethylacatát = 10 : 1 až 5 : 1) . 2. výtěžek : 1,40 g (3,0 mmol) 9 % 62 62

DC: Rf = 0,44 (C) ^H-NMR (CDC13> 200 MHz, TMS): 5 = 0,93 (m, 1H); 1,36 (s, 9H); 1,14 - 1,71 (m, 6H); 1,85 (m, 1H); 2,38 (m, 1H); 2,51 (s, 3H); 2,92_ (s, 3H); 3,06 (d, 1H); 4,46 (s, 2H); 6,15 (s, 1H); 7,12 - 7,34 (m, 6H); 7,63 (m, 1H), 8,05 (m, 1H) ppm.

Příklad XCIII až CXX V tabulce X uvedené racemické sloučeniny se vyrobí analogicky, jako je popsáno v příkladě XCII . I 63 •i

l O

< X CC Jí i—I 3 T a b i. va>o N 1¾ i” LXXX XXXV LXXX xxxvi II LXXX . xxxvii li W-l JX H J HlX E 3 -IK spektra sf o é^F Cfl «— O O 't — *«—% '· & £g 5¾ a a Cř \ů o‘ Δ u 90 C4 ©‘ S” υ 'w' r> o Δ Si Λ 'T cT J3 Λ O V ni tn o* .3 ,*“h s Γ' »n O* Λ* > 3 ffl 3 0 ě 3 9 3 s 3 9 3 2 X X O 2 OJ l. =u 3 3 a 3 3 2 c u fl- 3 £ 4) £ O £ v 2 fl £ o £ « £ o £ 1-3 £ * a A 4 a a O V 2 £ 'j £ O £ V £ O £ u £ < £ 3 a i ϋ k > ΰ > u X > υ X > & > o o 64

65

Příklad CXXI

Kyselina 2- (R/S) -2-cyklopentyl-2- [č- (2,4-dimethyl-pyrimi-do[ 1,2-alindol-9-yl-methyl)-fenyl]-octová

Me

8,00 g (Í7,l mmol) sloučeniny z příkladu XCII se nechá reagovat se 14 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové v 60 ml dloxanu.při teplotě lázně 70 °C po dobu 1,5 hodiny. Po ochlazeni, reakčního roztoku se směs zředí 600 ml vody a hodnota pH se upraví pomocí 2 M vodného hydroxidu sodného na 2,5 . Při tom vytvořená sraženina se odsaje, několikrát se promyje vodou a za vysokého vakua se usuší nad oxidem fosforečným. Výtěžek : 6,89 g (16,7 mmol) 98 % E>C: Rf = 0,41 (D) ^-NMR (D6-DMS0, 200 MHz, TMS): δ - 0,89 (m, 1H); 1,08 - 1,61 (m, 6H); 1,78 (m, lh); 2,37 (m, 1H); 2,46 (s, 3H); 2,96 (s, 3H); 4,32 (s, 2H); 6,46 (s, 1H); 7,11 - 7,37 (m,6H); 7,70 (m, IH); 8,19 (m, 1H); 12,15 (s, br, 1H) ppm.

Příklad CXXIII až CXLIV

V tabulce XI uvedené racemické sloučeniny se vyrobí analogicky, jako je popsáno v příkladě CXXI 66

ý X o

a tu X r—! 3 Xi 03 E-* * "i t6 Ιΐ.; % * XCIII xciv I xcv XCVI XCVH XCVII1 υ υ μ α spektra w *T r> -¾^ H O zM. ,+ ϋϊ ^ + g2 "Λ se ©·* 5G2 Z . oá ^+ sé i τ Λ Κ ζ b-ř S# 31 <Λ iro'» Oéí ΕΞ 2“ uffi sé é & a A s a Λ o" ř*»· Λ 0 w 00 (**] θ’ /*» Λ a 'w CN Γ4 o" I*·*·· .a £ Γ' O A & v\ C* O Δ κ O 2 ω b í- c 5 E tá c v a* c Ή <ο ¢- CM a fc υ s v £ u s o 5 4» s Q £ 0 £ o £ U £ V £ j I K ζ u 41 s 41 2 U £ 1) £ 4) 2 4» £ £ υ £ 4» £ <· EC X 5 *ψ* »* S i X X u κ κ υ > κ κ υ > κ s > X X u > κ κ υ > κ κ υ κ κ κ υ κ κ κ u 67 Λ ίι 1 s ni X 3 -Λ------- ca Εί 1 Ή >Ρ 1¾. CII hp4 < Ο 1 αν_ II _ > υ CVIII II κ Ο κ υ CXII | CXIII I > κ υ CXVIII CXIX I CXX 1 Λ (S T? Όθ ΚΞ 2 . ,+_ οχ w+ «2 κϊχ “Τ Og χχ οχ 232 *; “ tv ťSt + s· β> V- UX w+ 32 Ν £Ξ ► Νμ*^· ΟΧ 32 f' og χΞ **: ΰχ 2Š η τ Olg XX ΟΧ ‘-'t 22 Λ W C Λ “w* <S *T Tf 1*1 X z -s? s§ Γ ί 9 S Λ Δ 03 ’<w CJ α" ··"“ S 'ώ ο" £ ι^~\ α 'Τι rf /“v Λ S τ*ϊ τ ο" Λ Q ·** η CS d Δ 5 η ο" /Λ .Q >w VO {S ο" •β - κ X 4J ΐ <Ί χ· Ο ΓΗ Í3 1 κ 03 X ο Q. *3 U 0 ο C Ο & ο £ υ 1 C V Δ. υ C V α. α c υ & υ C U α, ο C « CU Ο C W CU U > C <13 Α, řJ « eu o 2 U 2 Ο 2 ο 5 V 2 0 2 0 2 3 ο 2 3 ο 2 Ο 2 ο <** <0 2 o 2 j X X X Μ X X ο 2 X X X ο ο 2 Ο 2 Ο 2 4> 2 4) 2 V S 2 3 3 V 2 13 2 V S g o 2 < 33 '•"«rtV-V- X •TTrV-P “Τ' «*·. · »τ» - X X 0 'C ο [*· «3 2 . 0 <J 2 0 ti ί κ κ κ Ο κ κ κ U κ κ κ ο - > κ κ κ U ~> κ κ κ U ' > κ κ κ ο “> κ κ κ υ -> κ κ κ υ - κ-κ κ S -J X υ 2 κ α 3 X U X Ο >^~ 2 κ o 68

Příklad CXLV

Kyselina 2-(S)-2-cyklopentyl-2-[4-{(2,4-dimethyl-3-ethyl-. -- -pyrimidino[l,2-a]indol-9-vl}-methyl}-fenyl]-octová

445 mg (0,769 mmol) sloučeniny z příkladu CXIV se v 6 ml kyseliny mravenčí a 3 ml 48% kyseliny bromovodí-kové vaří po'dobu i 4 hodin pod zpětným chladičem, potom se vlije do vody a hodnota pH se upraví pomocí hydrogenuhli-čitanu sodného na 2 . Vytvořená sraženina se odsaje, promyje se vodou, ostře se odsaje, promyje se petroletherem a opět se ostře odsaje. Výtěžek surového produktu po sušení za vakua nad oxidem fosforečným činí 242 mg . Matečný roztok z tohoto zpracování se vyjme diethyletherem a vodou, vodná fáze se extrahuje diethyletherem, organické fáze se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu horečnatého a za vakua, nakonec za vysokého vakua, se zbaví rozpouštědla. Surový výtěžek : 50 mg .

Spojené produkční šarše se chromátografíčky čistí na 1ikageiu 60 (Merck / dichlormethan methylalkohol = 100' : 1). 69 Výtěžek ; 259 mg Rf = 0,30 (B) .

Příklad CXLVI a CXLVII V tabulce XII uvedené sloučeniny se vyrobí analogicky, jako je popsáno v příkladě CXLV . 4 70

71

Příklad CXLVIII

Kyselina 2-(R/S)-2-cyklohexyl-2-[4-{(2,4-dimethyl-pyrimido-[ 1,2-a]indol-9-yl)-methyl}-fenyl]-octové Me*"

4,16 g (9,45 mmol) sloučeniny z. příkladu CV se ve 132 ml 1 M vodného hydroxidu sodného a 200 ml 1,4-dioxanu nechá.reagovatípři·teplotě 60 °C . Reakčni směs se potom odpař'!' na? asi, - 150 ml, smísí se se 400 ml vody a při teplotě 0 °C se hodnota pH upraví pomocí. 2 M vodné kyseliny chlorovodíkové na 2,5 . Při tom vypadlá sraženina se odsaje, promyje se vodou, ostře se odsaje a ve vakuu se usuší had oxidem fosforečným. Výtěžek : 3,5 g Rf = 0,20 (B) .

Příklad CIL V tabulce XIII uvedené racemické sloučeniny se vyrobí analogicky, jako je popsáno v příkladě CXLVII . 72

XIII

73

Příklad CL až CLVI V tabulce XIV uvedené sloučeniny se vyrobí analogicky, jako je popsáno v příkladě XCII .

T a b u 1 k a XIV

Me

o

O-tBu “ === 7 -- Př. -X- a) b) Rf (rozp.)' spektra . výchozí mat. z pr. S. CL \ /C(Me}2 b) 0,42 (G) LXXX und LV CLI \ b) 0,13 (A) LXXX und LVI CLII \ /(nPrtj b) 0,34 (C) LXXX und L VII CLIII λ” /C{nBu)2 b) 0,36 (C) LXXX und LVIII CLIV 5 b) 0,75 (J) LXXX und LIX CL V X b) 0,56 (J) LXXX und LX L- ________ X....... ........—....... - 74

74 Tabulka XIV (pokračování) Př. -X- a) t.t.(0O b) Rf (razp.) spektra výchozí mat. z př. c. CL VI Ó b) 0,37 (K) LXXX und LXI Příklad CLVII až CLXIII -V tabuiee XV—uvedené—sloučenin vyrobl analogic- ky, jako je popsáno v příkladě CXXI .

Tabulka XV

Me

Př. -X- b)Řf (rozp.) ápektra výchozí ífiat. z př. č. CLVII \ C(Me), / 4 b) 0,11 (B) CL CL VIII \ /C(Et)l MS (Cl, NH,): 401 ([M+H]+, 100%) CLI CLIX \ /C(nPr)2 b) 0,20 (B) CLII CLX \ b) 0,25 (B) - CLIII /C(nBu)2 75

Tabulka XV (pokračováni)

Př. -X- b)Rf (rožp.}' spektra výďpzí mat. 1 ! z pří čv CLXI δ MS (FAB): 399 ([M+H]\ 15%) CLIV CLXn ιό MS (FAB): 412 (M\ 100%) CL V CLXIII MS (Cl, NH3): 427 ([M+Hf, 100%) CL VI

Příklad CLXIV

Methylester kyseliny 2-(R/S)-2-cyklopentyl-2-(3-tolyl)-octové

Me

OMe V názvu uvedená sloučenina se vyrobí analogicky jako je popsáno v příkladě IV z methylesteru kyseliny 2-(3-to-lyl)-octové.

Rf = 0,56 (P) . 76

Příklad CLXV

Methylester, kyseliny 2- (R/S) -2- (3-brommethyl-.fenyl) -2-cyk-lopentyl-octové

Br

Ψ OMe V názvu uvedená sloučenina se vyrobí analogicky jako je popsáno v příkladě XXXII ze sloučeniny z příkladu CLXIV. Rf = 0,40 (P) .

Příklad CLXVI

Kyselina 2-(R/S)-2-cyklopentyl-(4-methylfenyl)-octová

OH

Ve čtyřiceti litrovém míchaném kotli s připojenou pro-mývací věží se rozpustí 2,0 kg (7,2 mol) sloučeniny z příkladu IV ve 4 1 dioxanu a po přídavku 4,5 1 koncentrované kyseliny chlorovodíkové se reakční směs míchá při 77 teplotě 50 °C až do úplné konverse (3 h) . Směs se potom smísí s ledem a hodnota pH se upraví pomocí koncentrovaného hydroxidu sodného na 12 Po přídavku vody až do úplného rozpuštění pevné látky se směs promyje ethylesterem kyseliny octové, organická fáze se promyje zředěným hydroxidem sodným a hodnota pH spojených vodných fází se upraví pomocí koncentrované kyseliny chlorovodíkové na 1 . potom se promyjí dvakrát ethylesterem kyseliny octové, vysuší se pomoci bezvodého síranu sodného a zahustí.

Výtěžek : 1,27 kg , 81 % teorie t.t. : 92 °C

Rf - 0,20 (petrolether : ethylacetát =4:1). 'H-NMR (CDC13, 200 MHz, IMS); δ = 0,98 (m, 1H); 1,20 - 1,71 (m, 6H); 1,82 -2,05 (m, 1H); 2,31 (s, 3H); 2,52 (m, 1H); 3,21 (d, 1H); 7,10 (m, 2H); 7,21 m, 2H); 11,90 (br, s, 1H) ppm. Příklad CLXVI1

Kyselina (S)-(+)-2~cyklopentyl-2-(4-methylfenyl)-octová

K suspensi 560 g (2,57 mol) sloučeniny z příkladu CLXVI ve 4,8 1 vody se za mícháni přidaá 2,4 1 tetrahyd-rofuranu a 129,7 g (1,28 mol) triethylaminu. Ziskaný roztok se zahřeje na teplotu 60 °C , přidá se 155,4 g (1,28 mol) (S)- (-)-fenethylaminu a vysrážená suspense se míchá po dobu 2 hodi,n při teplotě 60 °C . reakční směs se 78 potom ochladí na teplotu 20 °C , sraženina se odsaje, pro-myje se 2,4 1 směsi vody a tetrahydrofuranu (2:1) a ve vakuu se usuší.

Výtěžek : 360 g fenethylamoniové soli; 41,3 % teorie, vztaženo na racemát příkladu č. CLXVI

Ve 31 vody se suspenduje 745 g (2,2 mol) fenethylamoniové soli, okyselí se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou (1 : 1) na pH = 1 a míchá se po dobu 30 minut.

Olej ovitá suspense se třikrát promyje vždy 1 1 dichlormet-hanu, spojené organické fáze Se promyj í. vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se, přičemž získaný zbytek vykrystalisuje.

Výtěžek : 475 g; 37,3 % teorie, vztaženo na racemát z příkladu CLXVI ee: 96,3 % (HPLC) t.t. : 66 °C .

Krystalisací fenethylamoniové soli z tetrahydrofuranu a uvolněním v názvu uvecené sloučeniny výše popsaným způsobem se získá čistý enantiomer. ee: 99,5 % (HPLC)

Hodnota otáčivosti : = +59,55 (ethylalkohol/c=0,85) . HPLC-metoda pro stanovení hodnoty ee je následující (racemická sloučenina z příkladu CLXVI slouží jako srovnání) :

Sloupec : velikost částic packing : pohyblivá fáze : tok : vstupní tlak :

Chiracel OJ (Diacel) 10 pm = 97 : 3 250 x 2 mm (Fa. Grom) n-heptan . 2-propanol 0,2 ml/min 2,2 MPa . 79

P f í k 1 a d CLXVIII

Terč.-butylester kyseliny (S)-(+)-2-cyklopentyl-2-(4-met-hylfenyl)-octové

K" roztoku 465 g (2,13 mol), sloučeniny z přikladu CLXVI1 v 1,4 1 dichlormethanu se přidá 6 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové, přičemž se udržuje teplota asi 10 °C . V Dewardově nádobě se se zkondensuje 550 ml (5 mol) 4 isobutenu a po částech se přidá k roztoku eduktu, načež se reakční směs míchá přes noc. Pro dokončení úplné konverse se přidá ještě 6 ml koncentrované kyseliny sírové a 500 ml isobutenu a míchá se přes noc. Po přídavku 40 g uhličitanu draselného se míchá po dobu 3 hodin a potom se přidají 2 1 vody, přičemž zpočátku dochází k silnému vývinu plynu. Potom se třikrát promyje vždy 2 1 dichlormethanu, spojené organické fáze se promyjí 5 1 roztoku chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se na olej ovitou kapalinu, která pomalu krystalisuje.

Výtěžek 480 g ; 82 % teorie t.t. : 45 °C

Rf = 0,90 (toluen : ethylacetát =8:2) .

80

Příklad CLXIX

Terč.-butylester kyseliny (S)-(+)-2-(4-brommethylfenyl)-2--cyklopentyl-octové R

V desetilitrové baňce se pod zpětným chladičem rozpustí 480 g (1,75 mol) sloučeniny z přikladu CLXVII1 ve 3,4 1 tetrachlormethanu a smísí se se 70 g celkového množství 311 g (1,75 mol) NBS a 14 g (0,085 mol) AIBN . Reakce nastane po asi 1 hodině refluxování, po odeznění se přidává další NBS v 50 g porcích. Po péti-hodinovém refluxování a následuj ícím stání při teplotě místnosti přes noc se pro zpracování reakčn.í směs ochladí na teplotu 0 °C , sukcinimid se odsaje a promyje se 600 ml tetrachlormethanu. Spojené filtráty se zahustí a zbytkové rozpouštědlo se odstraňuje ve vakuu až do konstantní hmotnosti ,

Surový výtěžek : 570 g ; asi 100 % teorie HPLC : 68,8 % (15,5 % edukt, 10,1 % dibromsloučenina). Čistá látka se získá pomocí sloupcové chromatografie Rf = 0,42 (0) 'H-NMR (CDC13, 200 ΜΗϊ, TMS): δ = 0,98 (m, 1H); 1,22 - 1,71 (m, 6H); 1,40 (s, 9H); 1,90 (m, 1H); 2,47 (m, 1H); 3,16 (d, 1H); 4,49 (s, 2H); 7,32 (ra, 4H) ppm. -- ,81 ·- -- ,81 ·- n

Příklad CLXX (L)-Menthylesteř kyseliny 2-(4-tolyl)^octové " 1 H i i í

Me-: '· Me ·1 při -m *'ak

I 1 „Předloží se 3,15 kg kyseliny: p-tolyloctovéj a 4.9,45vlí .toluenu a, za míchání a chlazen i t se přidá- \3 , ll-5i kg;.L-men:ř itholu a 21,4:, ml( kyseliny methansulfonoyé“.‘> Potom!se-směsti zahřeje, na-;teplotu varu pod zpětným^chladičem^ a· v' průběhu'1 f ^l-6> až 20 hodin se. pomocí odlučovače2 vodýi oddělínodpovídajícím. množství vody.'. Po ochlazení na;,.teplotu·mistnostiOse' re-akční 2;Směs ? rozmí chá2 jednou2 se e4.,-4-1^ 1 nasyceného 2 roztoku hy drogenuhliči tanu sodného aí dvakrát se vždy 4,4b'1 vody. Organická·.· fáze se •pptomlZbayíí,rozpouštčd.lavavzíská se, takto 5 2 725¾kg··požadované2 sloučeniny 1 (GC 99,-996-,. retěnční\ doba, «-19,49 min) ', μ.mc př 2 o? t .< ÍHrNMR (GDC13, ppm): 7,05 -.7,15 (4¾ m);.4,55 (1H, txd); 3,5 (2H,ts); 2,8 (3H, s);-OiÓS^H, ;s).. / í( , .. . l při ě 2 . Ί . ' ‘i 1 11« .»1»'· : '

Příklad CLXXI (L)-Menthylesteř kyseliny 2-(S)-2-cyklopentyl-2-(4-tolyl)-.-octové 2 -ti·. .lrtl.il. UCHi a.ii . s2. 82 -

Me

j 1,575 kg terč.-butylátu draselného se pfi teplotě místnosti rozpustí ve 3,75 1 dimethylformamidu, ochladí se na teplotu 10 °C a pfi této teplotě se v průběhu 45 minut přidá 2,678 kg sloučeniny z příkladu CLXX a spláchne se 0,375 1 dimethylforraaraidu. V průběhu 1 až 2 hodin se nyní za plného chlazení přidá 1,658 kg cyklopentylbromidu, sus-pense se bez chlazení míchá ještě jednu hodinu a potom se ochladí na teplotu -7 °C . po dosažení teploty -10 °C se směs zaočkuje správným diastereomerem a opět se chladí na teplotu -7 °C . Po dosažení této teploty se míchá po dobu 3 až 4 hodin, Zpracování se provádí vnesením suspense reakční směsi do směsi 1,5 kg ledu a, 6 kg vody a .vsázka jse potom míchá přes noc při téplotě 0 °C až 2 °C . dále se zpracovává odsátím suspense a promytím krystalů celkem 2,5 1 vody. Získané krystaly se potom suší při teplotě 45 °C ve vakuové sušárně, přičemž se získá 3,289 kg směsi dia-stereomerů 85 : 15 . 4,345 kg směsi, vyrobené výše popsaným způsobem se při i teplotě v rozmezí 30 °C až 35 °C rozpustí ve 21,75 1 . Po zaočkování správným diastereomerem a ochlazení na teplotu místnosti se vsázka míchá přes noc a potom se ochladí na teplotu v-rozmezí 0 °C až 5 °C . -Po 1 až 2 hodinách při * této teplotě se vytvořené krystaly odsají, usuší a znovu se 83 překrystalisují. Jedním až dvojnásobným opakováním krysta-lisace z methylalkoholu se může vyrobit materiál s diaste-reomerní čistotou s 99,5 % (GC-retenční doba 22,61 min). Výtěžek diastereomerně čisté v názvu uvedené sloučeni-ny je okolo 65 až 70 % přes stupně cyklopentylace a čisté krystalisace a může se rekrystalisací, popřípadě epimerisací* matečného roztoku pomocí terč.-butylátu draselného v dimet-hylformamidu a novou krystalisací surové směsi diastereomerů zvýšit na 75 až 80- % . 13C-NMR (CDCI3, CH-signály, ppm) 128,90; 128,92; 73,96; 57,85; 46,92; 43,13; * ' 31,28; 25,96 ppm .

Příklad CLXXII (L)-Menthylester kyseliny 2-(S)-2-(4-brommethyl-fenyl)-2--cyklopenty1-octové

Br Me

1,40 kg sloučeniny z příkladu CLXXI se zahřívá ve 13,74 1 chlorbenzenu na .teplotu 80 °C , potom se přidá 0,168 kg 1,3-dibrom-5,5-dimethylhydantoinu a zahřívá se dále na teplotu 85 °C . Při této teplotě se nyní^pro^nastartování reakce přidá 20,4 g AIBN . Teplota vzroste po počátku 84 reakce na 90 °C až 105 °C , opět potom ale klesne na asi 85 °C . Celkem se nechá dorěagovat po dobu 2 hodin. potom se obsah kotle ochladí na teplotu místnosti a míchá se po dobu jedné hodiny. Vytvořené krystaly se potom odsají a filtrát se zbaví rozpouštědla. Získaná olejovitá kapalina je podle HPLC-analysy (retenční _doba)—6-l-r2% .—Získá se------ takto 1,69 kg . Tato směs se může použít jako surová v následující alkyláci. Chromatografíe a následující krystali-sace poskytuje bílý prášek s teplotou tání 57 °C až 58 °C. 'H-NMR. (CDC13, ppm): 7,3 (4H, s); 4,65 (1H, txd); 4,45 (2H, s); 3,35 (1H, d); 0;6-Η^Μ-)τ

Příklad CLXXIII

Methylester kyseliny 2-(R/S)-2-fenyl-2-(4-methylfenyl)-octové

CH3 21,0 g (100 mmol) 2-fenyl-l-(4-methylfenyl)-1-oxo-ethanu a 38,8 g (120 mmol) jodbenzendiacetátu se rozpustí ve 500 ml trimethylešteru kyseliny ortororavenčí, k tomuto roztoku se přidá 19,6 g koncentrované kyseliny sírové a získaný roztok se míchá po dobu 6 hodin při teplotě 60 °C . Roztok se potom ochladí na teplotu místnosti, zředí se vodou a extrahuje se diethyletherem. Organické fáze se spojí„ vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a odpaří se na rotační odparce, získaný zbytek se čistí pomocí sloupco- 85 νέ chroiaatografie. Výtěžek : 13,1 g (55 %)

Rf=0,33 (Q) MS (FAB): 241 (25%), 181 (100%). ‘H-NMR (200 MHz, CDC13, TMS): δ * 7,3 - 7,10 (m, 9H); 4,99 (s, 1H); 3,73 (s, 3H); 2,31 (s, 3H) ppm-----------------------------------------------------

Příklad CLXXIV \

Hethylester-k-yse-l-tny—2- (R/S-)—2^(4-ch±orf enyl) - 2^(4-tolyT)--octové

Analogicky jako je popsáno v příkladě CLXXIII se vyrobí v názvu uvedená sloučenina. = 0,41 (Q) .

Příklad CLXXV a CLXXVI V tabulce XVI uvedené racemické sloučeniny se vyrobí analogicky, jako je popsáno v příkladě XXXII . 86 86

Tabulka XVI

W

Př. w a)t.t. (°C) ^Rf (razp.)v ^ektra výchozí mat. z př. Č. CLXXV H b) 0,74 (G) CLXXIII CLXXVI Cl b) 0,28 (Q) CLXXIV Výrobní příklady Příklad 1 N-{2- (R) - a 2- (S) -cyklopentyl-2- [4- (2,4-dimethyl-pyrimido-[ 1,2-a] indol-9-ylmethyl) -fenyl] -acetyl)- (R) -fenylglycinol

Me

87 1,88 g (4,56 mmol) sloučeniny z příkladu CXXII se ve 20 ml dichlormethanu nechá reagovat s 0,63 g (4,56 mmol) (R)-fenylglycinolu, 0,68 g (5,00 mmol) 1-hydroxy--ΙΗ-benzotriazolu'(HOBI) , 1,01 g (5,20 mmol)' N’-(3-di- ' methylaminopropyl)-N-ěthylkarbodiimid (CDI) hydrochloridu " 4 a 1,27 g (9,12 mmol) triethylaminu po dobu 20 hodin při teplotě asi 20 °C . Potom se hodnota pH upraví nejdříve pufrem na pH = 2 , potom se vysuší pomocí bezvodého síranu hořečnatého a odpaří se. Surová směs diastereomerů se čistí na silikagelu 60 (Merck / 40 až 63 pm / dichlormethan : ethylalkohol =20 : 1) . Výtěžek : 2,20 g (4,14 mmol) 91 % teorie . Dělení isomerů (příklady 2 a 3) se provádí chromato-graficky. 452 mg produktu, získaného podle příkladu 1 , se rozpustí v 10 ml acetonitrilu, 13 ml methylalkoholu a 2 ml vody a získaný roztok se v několika injekčních krocích nanese na HPLC-sloupec :

Stacionární fáze : teplota : tok : pohyblivá fáze :

Kromasil 100 C18 5 pm 50 °C 20 ml/min acetonitril : voda : methylalkohol =37,5 : 25 : 37,5 .

Eluáty se po UV-detekci (230 nm) spojí, nejprve se ve vakuu odpaří a potom se pro odstranění zbytků rozpouštědla lyofilisuj í.

Diastereomer A (příklad 2) : 176 mg diastereomer B (příklad 3) : 160 mg . 88 Příklad 2 N-{2- (S) -cyklopentyl-2- [4- (2,4-dimeth.yl-pyrímido[l, 2-a]indol- 9 -ylmet hýl)- fěnyl ] -acetyl} - (R) -fenylglycinol —

Me

DC : = 0,19 (petrolether : ethylacetát = 1 : 1) = E t.t. : 208 °C (nekorigováno) ^-NMR (CDCl3) 300 MHz, IMS): δ = 0,97 (m, 1H); 1,26 (m, 1H); 1,38 - 2,02 (m, 6H); 2,28 (m, 1H); 2,51 (s, 3H); 2,55 (m, 1H); 2,94 (s, 3H); 3,03 (d, 1H); 3,77 - 3,89 (m, 2H); 4,48 (s, 2H); 4,94 (ni, IH); 5,99 (d, 1H); 6,17 (s, 1H); 6,96 -7,00 (m, 2H); 7,10 - 7,34 (m, 9H), 7,67 (m, 1H); 8,07 (m, 1H) ppm.

Pfíklad 3 N-{2-(R)-cyklopentyl-2-[4-(2,4-dimethyl-pyrimido[1,2-a] indol-9-ylmethyl) -fenyl]-acetyl}-(R)-fenylglycinol 89 89 Me

DC : Rj = 0,19 (petrolether : ethylacetát = 1 : 1) = E t.t. : 191 °C (nekorigováno) 1H-NMR-(eDe^200-MHzrTMS)r5-^0;9r(i!irrH)rl72r(mrlH)rl-3-6—Π68- (m, 6H); 1,86 (m, 1H); 2,49 (m, 1H); 2,52 (s, 3H); 2,94 (s, 3H); 3,01 (d, 1H); 3,66 - 3,81 (m, 2H); 4,48 (s, 2H); 4,93 (m, 1H); 6,07 (d, 1H); 6,18 (s, 1H); 7,13 -7,37 (m, 11H); 7,66 (m, 1H); 8,06 (m, 1H) ppm.

Absolutní konfigurace enantiomerně čistých kyselin 2-(S)- a 2-(R)-2-{4-(chinolin-2-yl-methoxy)-fenyl}-2-cyk-lopentyl-octové (viz EP 509 359) jsou známé, takže se z nich mohou odvodit absolutní konfigurace amidů př. č. Cl a př. č. C2 , vyrobených analogicky podle předpisů příkladů 1 a 2 . ^H-NMR-spektra obou diastereomerních produktů (200 MHz, dg-DMSO, TMS pro př. č. Cl a 250 MHz, dg-DMSO, TMS pro př. C2 / obr 1) mají v oblasti aromátů signifikantní rozdíly : H-signály fenylového zbytku z příkladu č. Cl asi 7,1 ppm (3H) a 7,3 ppm (2H) a H-signály z příkladu č. C2 asi 7,3 ppm (5H) . Toto zjištění je přeneseno na sloučeniny z příkladů 2 a 3 (obr. 2) a na další deri- i váty tohoto typu a zjistí se tak uváděné absolutní a relativní konfigurace. Příklad 4 až 62

Analogicky, jako je popsáno v příkladech 1, 2 a 3, se vyrobí sloučeniny uvedené v tabulce 1 . - 90 - i*. a X O H (0 Λ

3.Ω CO H výchozí mať. z př. č. CXXII | |j IIIXXD cxxm CXXIII CXXIV II l| ΛΙΧΧ0 > u cxxv CXXV CXXV CXXVI || τ \Q v* -?-S 5*~ b? w 5 20 --- -- — — — — — — — — /'"S a ^"*S a a 0· ff" ~Ji .11 m e 00 CN cT JD r\ o 00 CM o" X v"v r\ C* ro n θ’ /“S b) 0,28/0,31 /•"V a • oo íN o" ✓*N X b) 0,31 <D) i1 J \0 e \0 <t cT X b) 0,63 (D) b) 0,46 (D) b) 0,44 (D) a u 2 Me Me 2 2 2 nPr nPr U CU e nBu £ Me υ 2 υ 2 Me 0) 2 Me Me Me Me u 2 Me J X se sc ' SC a a a a a a a υ 2 υ 2 Me | ϋ 2 Me U 2 Me Me Me D 2 < X SC a a a a a a a a 1* o - E e 5Λ »4 "v. 2 dia < -5 dia B 2 dia I- dia A dia B 2 dia dia A dia B 2 dia & ' "Τ \D 00 o\ o - CN cn

- w i . tu 1 'í: CXXVI CXXVI || cxxvn cxxvn I cxxvn II cxxvn i ΙΙΙΛΧΧΟ C XX VIII CXXIX II CXXIX CXXIX II CXXX II CXXX u CXXXI II IXXXD' ř CXXXI 1—« i spektra m <n ΙΛ ^ si fc- wt. 2¾ « ,*—v Q* υ g o fj S_iř W ífe 'rtS' b) 0,44 (D) b) 0,44 (D) Q CM cT b) 0,42 (D) & CM O JO u 0 O •<ř s ca a) 140°C a) I74°C a) 164°C a) 204°C o Ci o cd a) 112°C a) 193°C b) 0,63/0,58 (D) β m o" Z1—\ b) 0,58 (D) O 0 o% t*·» ř-H cs X nBu nBu s CQ 3 m 3 s nPent nPent nPent iPent iPent iPent Γ" /% B a u j r o, B a u 1 s~\ B a u 1 nHex >ť 01 X c. κ 01 =S § a u B u 1 s 41 2 ’ Me 01 2 Me Me O 2 V 2 01 2 01 2 01 2 01 2 01 2 Me 01 ,2 i Me 01 2 01 .2 J a a a a a a a a a a a a a a a a a a ϋ i) 2 01 2 1 01 Me 01 2 01 2 01 2 41 2 Me 01 2 01 2 0> 2 01 2 Me 01 2 Me Me < I I a a a a a a a a a a a a a a a a Isomer dia A dia B 2 dia dia A m cd 2 dia dia A i dia B 03 *5 CM dia A dia B 2 dia dia A dia B 2 dia dia A dia B 2 dia i Ό 00 Os O CM CM CM CM CM CN IT) CM Ό CM CM 00 CM os CM * O ‘ cn cn CM ΓΛ <41 92 4'

ΐ "i μ >ό : 1¾. 4 CXXXII 1 CXXXII CXXXIII 1 CXXXIII |[ CXXXIII cxxxiv 11 cxxxiv [ ΛΙΧΧΧ3 cxxxv II cxxxv II cxxxv II CXXXVI CXXXVI Q M U CIL spektra MS (FAB) 547 (M+, 100%) -“"S Ω< υ » «,ε * 'w'· 5¾ 22 a) 181°C § <Λ o" X> ✓“Ί © cn O* Λ g o" Xi g n rr o" 2 b) 0,42 CD) v-*\ e fS ď X) b) 0,35/0,40 (D) e o rr o* •Ď /v e in ΓΛ θ' X b) 0,32 (D) b) 0,32 (D) b) 0,32 (D) υ 0 CN CN <9 a) 226°C ťS & I u a u t Λ Ě a u Γ* X u 1 cHex cHex x: D ac u cHcpt cHepl cHept cOct cOct o O u e 0 Cu υ 1 r· a u *-» G υ cu 0 1 Γ- a u G OJ ťX. 0 t <-> a υ 1 ΰ Φ o Φ s υ OJ 2 •1> 2 O 2 4) 2 i υ 2 2 υ 2 , 2 υ 2 D ..2 υ .2 2 2. _.2 j a X a a a a a a a a a a a a a a ύ υ 2 V 2 <U 2 υ 2 υ 2 ϋ 2 4> 2 4J 2 O 2 O 2 υ 2 υ 2 <ú 2 υ s 4J 2 4J 2 < , a: i a a a a a a a a a a a a a a k υ E 0 ďj dia A dia B 2 dia < ct '5 dia B 2 dia dia A dia B 2 dia dia A dia B 2 dia dia A dia B 2 dia dia A & rn m ΓΛ m Ό c-*» m 00 ΓΛ CN m O 'T CN P“) U“1 C 00 4 93

Die Verbindungen der Tabelle 2 werden analog der Vorschrift von Beispiel 1, 2 und 3 hergestellt: 94 Příklad 63 až 67 a 3 , se

Analogicky, jako je popsáno v příkladech 1,2 vyrobí sloučeniny uvedené v tabulce 2 .

96 Příklad 68 až 74

Analogicky, jako je popsáno v příkladu 1, se vyrobí sloučeniny uvedené v tabulce 3 . AW.. *>· * 97

Claims (9)

1. yy advokáž 120 00 -AAHÁ t Haaws i PATENTOVÉ NÁROKY 1. Pyrimido[l,2-a]indoly obecného vzorce I nad í

   JMOINISVIA ; 0HBA0TS AW Qad avy o OH (I) I I í m§QQ 8 y V S 3 o í*2 ve kterém A, D, E, G, L a M jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy , která může být substituovaná hadroxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinou s až 4 uhlíkovými atomy, R a R jsou stejné nebo různé a znáči vodíkový atom, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 10 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná cykloalkylovou skupinou se 3 až 6 uhlíkovými atomy, nebo IUV fenylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná atomem halogenu nebo trifluormethylovou skupinou, nebo 1 o R a R tvoří společně s uhlíkovým atomem čtyř až osmičlenný cykloalkylový kruh a R 3 značí fenylovou skupiu, která je popřípadě až třikrát stejně nebo různě substituovaná nitroskupinou, karboxyskupinou, atomem halogenu, kyanoskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkenylovou nebo alkoxykarbo-nylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná hydroxyskupinou, karboxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, a/nebo je popřípadě substituovaná, skupinou vzorce -0R4 nebo -NR5R6 , přičemž R4 značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy a R^ a R^ jsou stejné nebo různé a značí fenylovou skupinu, vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy , nebo přímou nebo rozvětvenou acylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituo- 7 8 váná skupinou vzorce -NR R , 101 pricemz R1 2 3 4 5 6 7 a R8 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou acylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, popřípadě v isomerní formě a jejich soli.
2. 2. Pyrimido[l,2-a]indoly podle nároku 1 , obecného vzor ce I , ve kterém A, D, E, G, L a M jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, atom fluoru, chloru nebo bromu, trifluormethýlovou skupinu, karboxyskupinu, hydroxy-skupinu, přímou nebo rozvětvenou*alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu se vždy až 4 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, která může být substituovaná hydroxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou -alkoxyskupinou s až 3 uhlíkovými atomy, 1 o 2 R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, 3 cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, 4 cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, cyk-loheptylovou skupinu, cyklooktylovou skupinu, přímou 5 nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými 6 atomy, která je popřípadě substituovaná cyklopropylo 7 vou skupinou, cyklopentylovou skupinou nebo cyklohexylovou skupinou, nebo 8 fenylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná atomem fluoru, chloru nebo bromu, 102 nebo ' 1 o „R a R tvoří společně s uhlíkovým atomem čtyř az sedmi- -T "** ' - - Hfa to. členný cykloalkylový kruh a R značí fenylovou skupiu, která je popřípadě až tři krát stejně nebo různě substituovaná nitroskupinou, karboxyskupinou, atomem fluoru, chloru nebo bromu, kyanoskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkenylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 5 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná-hydroxyskupinou, karboxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou nebo alkoxykarbo-nylovou skupinou se vždy“až 5 uhlíkovými atomy, a/nebo je popřípadě substituovaná skupinou vzorce -OR4 nebo -NR5R6 , přičemž R4 značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu se "vždy ~až ~ 4 uhlíkovými atomy a R^ a jsou stejné nebo různé a značí fenylovou skupinu, vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 5 uhlíkovými atomy, nebo přímou nebo rozvětvenou acylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substi- 7 8 tuovaná skupinou vzorce -NR R , ·· přičemž - 103 - a R® jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou acylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě v isomerní formě a jejich soli.
3. 3. Pyrimido[l,2-a]indoly podle nároku 1 , obecného vzorce I , ve kterém__ A, D, E, G, L a M jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, atom fluoru, chloru nebo bromu, trifluormethylovou skupinu, karboxyskupinu, hydroxy-skupinu, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu se vždy až 3 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy, R1 a R^ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, cyk-loheptylovou skupinu, cyklooktylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná cyklopentylovou skupinou nebo cyklohexylovou skupinou, nebo fenylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná atomem fluoru, chloru nebo bromu, nebo ‘t·'·'· ’ · íhv.,.. R1 a R^ tvoří společně s uhlíkovým atomem pěti až sedmičlenný cykloalkylový kruh a 104 104

   R·^ značí fenylovou skupiu, která je popřípadě až třikrát stejně nebo různě substituovaná hydroxyskupinou, ’ " triřluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou, nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou, alkylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 3 uhlíkovými atomy, popřípadě v isomerní formě a jejich soli.
4. 4. Pyrimido[l,2-a]indoly podle nároků 1 až 3 jako léčiva.
5. 5. Způsob výroby pyrimido[l,2-a]indolů podle nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že se racemické, nebo také již enantiomerně čisté karboxylové kyseliny nebo jejich aktivované deriváty obecného vzorce II (U) ve kterém mají A, D, E, G, L, M, R1 a R2 výše uvedený význam a značí^hydroxyskupinu nebo aktivovaný zbytek, výhodné atom chloru,

   105 amidují s fenylglycinoly obecného vzorce III R

   H2N

   OH (III) ve kterém má R výše uvedený význam, v inertních rozpouštědlech, popřípadě za přítomnosti basí a/nebo pomocných látek.
6. 6. Léčivo, obsahující alespoň jeden pyrimidofl,2-a]indol podle nároků i až 3 .
7. 7, Léčivo podle nároku 7 pro ošetření atherosklerosy.

   ve kterém A, D, E, G, L a M jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, atom halogenu, trifluormethylovou

   106 skupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, která může být substituovaná hadroxyskupinou nebo __přímou nebo rozvětvenou alkoxyskup.inou s až 4 uhlikp- vými atomy, R a R jsou stejne nebo různé a značí vodíkový atom, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými ato- -my-;—p-jSytmeu^-ne-bo—roz-vě-tvenou—a-Lk-yl-ovou—sk-up-i-nu^-s—až- 10 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná cykloalkylovou skupinou se 3 až 6 uhlíkovými atomy, nebo fenylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná atomem halogenu nebo trifluormethylovou skupinou, nebo 12 w R a R tvoří společně s uhlíkovým atomem čtyř až osmičlenný cykloalkylový kruh a R^ značí hydroxyskupinu nebo aktivovaný zbytek a jejich soli.
8. 9. Způsob výroby karboxylových kyselin ze sloučenin obecného vzorce IV , podle nároku 8 , vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce IV 107

   ve které mají R1 a R2 výše uvedený význam, T ’ značí typickou odštěpitelnou skupinu, jako je napři- « klad chlor, brom, jod, tosylát nebo mesylát, výhodně brom a - značí alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, se sloučeninami obecného vzorce V

   ve kterém mají A, D,. E, G, L a M výše uvedený význam, v inertních rozpouštědlech a popřípadě za přítomnosti base, přičemž se vyrobí sloučeniny obecného vzorce VI 108 108

   význam , t a potom se estery pomocí obvyklých metod zmýdelní. í 7*1
9. 10. Použití pyrimidof1,2-a]indolů podle nároků 1 až 3 pro výrobu léčiv.