JPH0948777A

JPH0948777A - ジアゼピノン類、その製造法および剤

Info

Publication number: JPH0948777A
Application number: JP13718196A
Authority: JP
Inventors: Shigenori Ookawa; 滋紀大川; Nobuhiro Fujii; 伸寛藤井; Koichi Kato; 光一加藤
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1995-06-01
Filing date: 1996-05-30
Publication date: 1997-02-18

Abstract

(57)【要約】（修正有）【課題】優れた性腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧｎＲ
Ｈ）受容体拮抗剤を提供する。【解決手段】式（Ｉ）〔式中、Ａ環はベンゼン環、Ｂ環は６員の環状炭化水
素、Ｘはカルボニルまたはスルホニル、Ｙは酸素または
＞Ｎ−Ｒ¹（但し、Ｒ¹＝水素、アルキル基）、Ｒは水
素、芳香族基または芳香族基で置換されていてもよいア
ルキル基、ｍ、ｎは１〜３を示す等〕で表される化合物
またはその塩、その製造法および用途。【効果】優れたＧｎＲＨ受容体拮抗作用を有し、排卵抑
制あるいは着床防止による妊娠調節剤として、また、無
月経症、子宮内膜症、ニキビ、月経前症候群、前立腺肥
大症、乳癌、前立腺癌等の性ホルモン依存性疾患の予防
・治療前として使用することができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、優れた性腺刺激ホ
ルモン放出ホルモン（Gonadotropin releasing hormon
e: GnRH）受容体拮抗作用を有する新規なジアゼピノン
化合物またはその塩、その製造法および剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】ＧｎＲＨは、視床下部で産生されるアミ
ノ酸１０個からなるデカペプチドであり、下垂体前葉に
存在すると考えられる受容体を介して黄体形成ホルモン
（Luteinizing hormone；LH）や卵胞刺激ホルモン（Fol
licle stimulating hormone；FSH）などの分泌を調節
し、その結果、排卵誘発など多岐にわたる生理活性を表
すことが知られている。したがって、これらの受容体に
対する特異的かつ選択的な拮抗薬あるいは作動薬は、視
床下部から産生されるＧｎＲＨのホルモンの作用を調節
し、ＬＨやＦＳＨなどの下垂体前葉ホルモンの分泌を制
御する。この結果、女性ではエストロゲンの、男性では
テストステロンの分泌が抑制されるので、性ホルモン依
存性疾患に対する予防あるいは治療を期待することがで
きる。

【０００３】ＧｎＲＨが１９７１年に見出されて以来、
そのアゴニストあるいはアンタゴニスト活性を期待し
て、例えば、ペプチド化合物である酢酸リュプロレリン
等が合成された。天然型ＧnＲＨの２０ないし５０倍の
活性を有する酢酸リュプロレリンは、反復投与すること
により、受容体のダウンレギュレーションを起こし、下
垂体において性腺刺激ホルモンの放出、産生を低下さ
せ、例えば精巣においては性腺刺激ホルモンに対する反
応性の低下を起こし、テストステロンの産生能が去勢レ
ベルまで低下、また、卵巣においては、エストロゲンの
産生能が低下する。結果として、こうしたホルモン依存
性の癌、例えば前立腺癌に対して抗腫瘍活性を示すこと
が知られている。実際、酢酸リュプロレリンは、前立腺
癌、子宮内膜症、思春期早発症などの治療薬として臨床
で広く用いられている。また、子宮筋腫や乳癌などの治
療にも有効であることが示されている。

【０００４】一方、三環性化合物として、特開昭５４−
１３５７８８号公報には、式

【化２０】〔式中、ＸはＨ、ハロゲン、低級アルキルまたは低級ア
ルコキシ、ｎは１または２、Ｒ¹およびＲ²は同一または
異なってＨまたは低級アルキルを示し、点線で示される
２つの結合は、その一方が二重結合であるが、Ｒ²が低
級アルキルの場合は二重結合を形成していない窒素原子
に結合しており、ＸおよびＲ¹がＨでｎが１の場合Ｒ²は
低級アルキルである〕で表される化合物が抗不安作用、
鎮痛作用を有する化合物として記載されている。また、
ＷＯ９４／１７０７５には、式

【化２１】（式中、ｎは０，１、Ｘは＝ＣＨ等、Ｚはアルキル等
で置換されていてもよい窒素、ＷはＣ＝Ｏ等、Ｒ₁およ
びＲ₂は水素、ベンジル、Ｃ_2-6アルキルアシル等、
Ｒ₈、Ｒ₉およびＲ₄は水素等を示す）で表される化合物
が抗ウイルス剤として記載されている。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、医薬品
として十分満足のできる優れたＧｎＲＨ受容体拮抗作用
を有する化合物は未だ見出されていないため、優れたＧ
ｎＲＨ受容体拮抗作用を有し、しかも副作用がない治療
剤の開発が待ち望まれている。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、基本骨格
として１，５−ベンゾジアゼピンを有し、その１位に特
定の化学構造を有する置換アミノ基で置換された芳香族
または芳香族複素環を含む置換基を有することに特徴を
有する式

【化２２】〔式中、Ａ環は置換基を有していてもよいベンゼン環、
Ｂ環は置換基を有していてもよい６員の環状炭化水素、

【化２３】Ｒは１）水素原子、２）置換基を有していてもよい芳香
族基または３）置換基を有していてもよい芳香族基で置
換されていてもよいアルキル基、ｍおよびｎはそれぞれ
１ないし３の整数を示す〕で表される化合物（以下、化
合物（I）と略記）またはその塩を初めて合成すると共
に、この化合物に優れたＧｎＲＨ受容体拮抗作用があ
り、かつ低毒性であり、臨床において有用であることを
見出し、これらの知見に基づき本発明を完成した。

【０００７】すなわち、本発明は、（１）化合物（I）またはその塩、（２）Ｘがメチレン基、カルボニル基またはスルホニル
基および

【化２４】（３）Ａ環がアミノ基、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ
基、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、ハロゲン原子、ニト
ロ基、スルホ基、シアノ基、ヒドロキシル基、Ｃ_1-6ア
ルキル基、Ｃ_1-6アルコキシ基、カルボキシル基、Ｃ_1-6
アルコキシカルボニル基、Ｃ_1-5アシル基、メルカプト
基およびＣ_1-6アルキルメルカプト基から選ばれる１な
いし５個の置換基を有していてもよいベンゼン環、Ｂ環
がアミノ基、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、ジ−Ｃ_1-6
アルキルアミノ基、ハロゲン原子、ニトロ基、スルホ
基、シアノ基、ヒドロキシル基、Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ
_1-6アルコキシ基、カルボキシル基、Ｃ_1-6アルコキシカ
ルボニル基、Ｃ_1-5アシル基、メルカプト基およびＣ_1-6
アルキルメルカプト基から選ばれる１ないし５個の置換
基を有していてもよいｉ）ベンゼン環、ii）シクロヘキ
セン環またはiii）シクロヘキサン環、ＸがＣ_1-6アルキ
レン基、カルボニル基またはスルホニル基、

【化２５】Ｒ¹が水素原子またはＣ_1-6アルキル基、Ｒがｉ）水素原
子、ii）アミノ基、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、ジ
−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、ハロゲン原子、ニトロ基、
スルホ基、シアノ基、ヒドロキシル基、Ｃ_1-6アルキル
基、Ｃ_1-6アルコキシ基、カルボキシル基、Ｃ_1-6アルコ
キシカルボニル基、Ｃ_1-5アシル基、メルカプト基、Ｃ
_1-6アルキルメルカプト基、Ｃ_6-10アリール基およびオ
キソ基から選ばれる１ないし５個の置換基を有していて
もよい（a）Ｃ_6-14アリール基または（b）炭素原子以外
に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１な
いし４個のヘテロ原子を含む５ないし１０員の芳香族複
素環基、またはiii）アミノ基、モノ−Ｃ_1-6アルキルア
ミノ基、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、ハロゲン原子、
ニトロ基、スルホ基、シアノ基、ヒドロキシル基、Ｃ
_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルコキシ基、カルボキシル基、
Ｃ_1-6アルコキシカルボニル基、Ｃ_1-5アシル基、メルカ
プト基、Ｃ_1-6アルキルメルカプト基、Ｃ_6-10アリール
基およびオキソ基から選ばれる１ないし５個の置換基を
有していてもよい（a）Ｃ_6-14アリール基または（b）炭
素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選
ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし１０員
の芳香族複素環基で１ないし５個置換されていてもよい
Ｃ_1-6アルキル基である前記（１）記載の化合物、

【０００８】（４）Ａ環が無置換のベンゼン環である前
記（１）記載の化合物、（５）Ｂ環が無置換の６員の環状炭化水素である前記
（１）記載の化合物、（６）６員の環状炭化水素がベンゼン環またはシクロヘ
キセン環である前記（５）記載の化合物、（７）芳香族基がフェニル基またはピリジル基である前
記（１）記載の化合物、（８）Ｒがｉ）ハロゲン原子およびＣ_1-6アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい
（a）フェニル基または（b）ナフチル基またはii）ハロ
ゲン原子およびＣ_1-6アルコキシ基から選ばれる１ない
し３個の置換基を有していてもよい（a）フェニル基ま
たは（b）ピリジル基で１ないし３個置換されていても
よいＣ_1-6アルキル基である前記（１）記載の化合物、（９）Ｘがカルボニル基である前記（１）記載の化合
物、（１０）Ｙが酸素原子または

【化２６】（１１）Ｙが

【化２７】

【０００９】（１２）−ＮＨ−Ｘ−Ｙ−Ｒが、ベンゼ
ン環上の３−または４−位に置換している前記（１）記
載の化合物、（１３）ｍが１である前記（１）記載の化合物、（１４）ｎが１である前記（１）記載の化合物、（１５）Ａ環がベンゼン環、Ｂ環がベンゼン環またはシ
クロヘキセン環、Ｘがメチレン基、カルボニル基または
スルホニル基、

【化２８】Ｒ¹が水素原子またはＣ_1-6アルキル基、Ｒがｉ）ハロゲ
ン原子およびＣ_1-6アルコキシ基から選ばれる１ないし
３個の置換基を有していてもよい（a）フェニル基また
は（b）ナフチル基、またはii）ハロゲン原子およびＣ
_1-6アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基を
有していてもよい（a）フェニル基または（b）ピリジル
基で１ないし３個置換されていてもよいＣ_1-6アルキル
基である前記（１）記載の化合物、（１６）(3aR＊,10aS＊)-9-[4-(ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ)ベンジル]-4-(2H-1,3-ジオキソ-1,3,4,5,6,
7-ヘキサヒドロイソインドール-2-アセチル)-2,3,3a,4,
9,10a-ヘキサヒドロベンゾ[b]シクロペンタ[e][1,4]ジ
アゼピン-10(1H)-オンである前記（１）記載の化合物ま
たはその塩、

【００１０】（１７）(3aR＊,10aS＊)-9-[4-(3-ベンジ
ルウレイド)ベンジル]-4-(フタルイミドアセチル)-2,3,
3a,4,9,10a-ヘキサヒドロベンゾ[b]シクロペンタ[e][1,
4]ジアゼピン-10(1H)-オンである前記（１）記載の化合
物またはその塩、（１８）(3aR＊,10aS＊)-9-[4-(3-ベンジルウレイド)ベ
ンジル]-4-(2H-1,3-ジオキソ-1,3,4,5,6,7-ヘキサヒド
ロイソインドール-2-アセチル)-2,3,3a,4,9,10a-ヘキサ
ヒドロベンゾ[b]シクロペンタ[e][1,4]ジアゼピン-10(1
H)-オンである前記（１）記載の化合物またはその塩、（１９）(3aR＊,10aS＊)-9-[4-[3-((R)-1-フェニルエチ
ル)ウレイド]ベンジル]-4-(フタルイミドアセチル)-2,
3,3a,4,9,10a-ヘキサヒドロベンゾ[b]シクロペンタ[e]
[1,4]ジアゼピン-10(1H)-オンである前記（１）記載の
化合物またはその塩、（２０）(3aR＊,10aS＊)-9-[4-[3-(2-フェニルエチル)
ウレイド]ベンジル]-4-(フタルイミドアセチル)-2,3,3
a,4,9,10a-ヘキサヒドロベンゾ[b]シクロペンタ[e][1,
4]ジアゼピン-10(1H)-オンである前記（１）記載の化合
物またはその塩、（２１）(3aR＊,10aS＊)-9-[4-[3-(4-フルオロベンジ
ル)ウレイド]ベンジル]-4-(フタルイミドアセチル)-2,
3,3a,4,9,10a-ヘキサヒドロベンゾ[b]シクロペンタ[e]
[1,4]ジアゼピン-10(1H)-オンである前記（１）記載の
化合物またはその塩、（２２）(3aR＊,10aS＊)-9-[4-[3-(4-メトキシベンジ
ル)ウレイド]ベンジル]-4-(フタルイミドアセチル)-2,
3,3a,4,9,10a-ヘキサヒドロベンゾ[b]シクロペンタ[e]
[1,4]ジアゼピン-10(1H)-オンである前記（１）記載の
化合物またはその塩、（２３）(3aR＊,10aS＊)-4-(フタルイミドアセチル)-9-
[4-[3-(4-ピリジルメチル)ウレイド]ベンジル]-2,3,3a,
4,9,10a-ヘキサヒドロベンゾ[b]シクロペンタ[e][1,4]
ジアゼピン-10(1H)-オンである前記（１）記載の化合物
またはその塩、

【００１１】（２４）１）式

【化２９】〔式中、Ｘ'はカルボニル基またはスルホニル基を、そ
の他の各記号は前記（１）記載と同意義を示す〕で表さ
れる化合物またはその塩と式

【化３０】〔式中、Halはハロゲンを、その他の各記号は前記
（１）のものと同意義を示す〕で表される化合物または
その塩とを反応させ、ついで所望により、得られた反応
生成物を脱保護反応、アシル化反応、水素添加反応、酸
化反応、炭素鎖延長反応および置換基交換反応の単独あ
るいはその二以上を組み合わせた反応に付す、２）式

【化３１】〔式中、各記号は前記と同意義を示す〕で表される化合
物またはその塩と式

【化３２】〔式中、Ｍは金属を、その他の各記号は前記と同意義を
示す〕で表される化合物とを反応させ、ついで所望によ
り、得られた反応生成物を脱保護反応、アシル化反応、
水素添加反応、酸化反応、炭素鎖延長反応および置換基
交換反応の単独あるいはその二以上を組み合わせた反応
に付す、３）式

【化３３】〔式中、各記号は前記と同意義を示す〕で表される化合
物またはその塩と式

【化３４】〔式中、各記号は前記と同意義を示す〕で表される化合
物またはその塩とを反応させ、ついで所望により、得ら
れた反応生成物を脱保護反応、アシル化反応、水素添加
反応、酸化反応、炭素鎖延長反応および置換基交換反応
の単独あるいはその二以上を組み合わせた反応に付す、４）式

【化３５】〔式中、各記号は前記と同意義を示す〕で表される化合
物またはその塩と式

【化３６】〔式中、各記号は前記と同意義を示す〕で表される化合
物またはその塩とを還元剤の存在下に反応させ、ついで
所望により、得られた反応生成物を脱保護反応、アシル
化反応、水素添加反応、酸化反応、炭素鎖延長反応およ
び置換基交換反応の単独あるいはその二以上を組み合わ
せた反応に付す、５）式

【化３７】〔式中、各記号は前記と同意義を示す〕で表される化合
物またはその塩と式

【化３８】〔式中、各記号は前記と同意義を示す〕で表される化合
物またはその塩とを反応させ、ついで所望により、得ら
れた反応生成物を脱保護反応、アシル化反応、水素添加
反応、酸化反応、炭素鎖延長反応および置換基交換反応
の単独あるいはその二以上を組み合わせた反応に付す、
または６）式

【化３９】〔式中、各記号は前記と同意義を示す〕で表される化合
物と式

【化４０】〔式中、各記号は前記と同意義を示す〕で表される化合
物またはその塩とを反応させ、ついで所望により、得ら
れた反応生成物を脱保護反応、アシル化反応、水素添加
反応、酸化反応、炭素鎖延長反応およ及び置換基交換反
応の単独あるいはその二以上を組み合わせた反応に付す
ことを特徴とする前記（１）記載の化合物の製造法、

【００１２】（２５）前記（１）記載の化合物を含有し
てなる医薬組成物、（２６）性腺刺激ホルモン放出ホルモン受容体拮抗剤で
ある前記（２５）記載の組成物、（２７）性ホルモン依存性疾病予防・治療剤である前記
（２６）記載の組成物、（２８）性ホルモン依存性疾病が腫瘍である前記（２
７）記載の組成物、（２９）妊娠調節剤である前記（２６）記載の組成物、
および（３０）月経調節剤である前記（２６）記載の組成物な
どに関する。

【００１３】Ａ環として表される「置換基を有していて
もよいベンゼン環」の「ベンゼン環」が有していてもよ
い置換基としては、例えばアミノ基、モノ−Ｃ_1-6アル
キルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、
ｎ−プロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノなど）、ジ−Ｃ
_1-6アルキルアミノ基（例えば、ジメチルアミノ、ジエ
チルアミノ、メチルエチルアミノなど）、ハロゲン原子
（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ
基、スルホ基、シアノ基、ヒドロキシル基、Ｃ_1-6アル
キル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチ
ル、ペンチル、ヘキシルなど）、Ｃ_1-6アルコキシ基
（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロ
ポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシなど）、カルボキシ
ル基、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル基（例えば、メトキ
シカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボ
ニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル
など）、Ｃ_1-5アシル基（例えば、ホルミル、アセチ
ル、プロピオニルなど）、メルカプト基、Ｃ_1-6アルキ
ルメルカプト基（例えば、メチルメルカプト、エチルメ
ルカプト、プロピルメルカプトなど）などが挙げられ
る。これらの置換基は、ベンゼン環上の置換可能な位置
に置換されていてもよく、その置換基の数は１ないし３
個である。ただし、その置換基数が２個以上の場合は同
一または異なっていてもよい。

【００１４】Ｂ環として表される「置換基を有していて
もよい６員の環状炭化水素」の「６員の環状炭化水素」
とは、例えばベンゼン環、シクロヘキセン環、シクロヘ
キサン環などが挙げられる。このうちベンゼン環および
シクロヘキセン環が好ましい。シクロヘキサン環の中で
も、シクロヘキサン環の二重結合が２個の橋頭位を結ぶ
位置に存在するものが好ましい。該「６員の環状炭化水
素」が有していてもよい置換基としては、例えば前記
「置換基を有していてもよいベンゼン環」が有していて
もよい置換基と同様のものなどが用いられる。これらの
うち、好ましくはＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ニ
トロ、ハロゲン原子等である。これらの置換基は、置換
可能な位置に置換されていてもよく、その置換基の数は
１ないし３個である。ただし、その置換基数が２個以上
の場合は同一または異なっていてもよい。

【００１５】Ｘで表わされる「低級アルキレン基」とし
ては、例えば炭素数１ないし６のアルキレン基（例、メ
チレン、エチレン、トリメチレン、プロピレン、テトラ
メチレンなど）である。このうち、メチレン基が好まし
い。Ｙで表わされる「低級アルキレン基」としては、例
えば炭素数１ないし６のアルキレンオキシ基（例、メチ
レンオキシ、エチレンオキシ、トリメチレンオキシ、プ
ロピレンオキシ、テトラメチレンオキシなど）である。
このうち、メチレンオキシ基が好ましい。Ｒ¹で表され
る「アルキル基」およびＲで表される「置換基を有して
いてもよい芳香族基で置換されていてもよいアルキル
基」の「アルキル基」としては、例えば炭素数１ないし
６のアルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−
ブチル、ペンチル、ヘキシルなど）などが挙げられる。
好ましくは、炭素数１ないし３のアルキル基（例、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピルなど）である。Ｒ
で表される「置換基を有していてもよい芳香族基」およ
び「置換基を有していてもよい芳香族基で置換されてい
てもよいアルキル基」の「芳香族基」としては、例えば
芳香族炭化水素基、芳香族複素環基などが挙げられる。
該「芳香族炭化水素基」としては、例えば炭素数６ない
し１４の単環式あるいは縮合多環式芳香族炭化水素が挙
げられる。具体的にはフェニル、１−ナフチル、２−ナ
フチル、インデニル、アンスリルなどのＣ_6-14アリール
基などが用いられる。このうちフェニル、１−ナフチ
ル、２−ナフチル基が好ましい。さらにフェニル基が好
ましい。

【００１６】該「芳香族複素環基」としては、例えば炭
素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選
ばれる１種または２種、好ましくは１個ないし４個のヘ
テロ原子を含む５または１０員の芳香族複素環基が挙げ
られる。好ましくは５または６員の単環式芳香族複素環
基が挙げられる。この基はさらにベンゼン環、ピリジン
環などの芳香環と縮合して２または３環性縮合環基を形
成していてもよい。具体的には、５または６員の単環式
芳香族複素環基（例えば、２−または３−チエニル、２
−または３−フリル、２−または３−ピロリル、２−、
４−または５−イミダゾリル、４−または５−ピラゾリ
ル、３−、４−または５−イソチアゾリル、３−、４−
または５−イソオキサゾリル、２−、３−または４−ピ
リジル、２−、４−または５−ピリミジニル、３−また
は４−ピリダジニル、ピラジニルなど）、または、該複
素環基とベンゼン環との２または３環性縮合環基（例え
ば、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾ
リル、ベンゾイミダゾリル、１−インドリル、２−また
は３−キノリル、１−または３−イソキノリルなど）な
どが挙げられる。好ましくは、炭素原子以外に窒素原
子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１ないし３個
のヘテロ原子を含む５または６員の単環式芳香族複素環
基（例えば、２−または３−チエニル、２−または３−
フリル、２−、４−または５−イミダゾリル、２−、３
−または４−ピリジルなど）、または、該複素環基に１
個のベンゼン環が縮合した２環性縮合環基（例えば、１
−インドリルなど）などが用いられる。さらに好ましく
は２−、３−または４−ピリジル基、特に好ましくは４
−ピリジル基である。

【００１７】該「芳香族基」が有していてもよい置換基
としては、例えば前記「置換基を有していてもよいベン
ゼン環」が有していてもよい置換基と同様のものなどが
用いられ、これらに加えてさらにＣ_6-10アリール基
（例、フェニル基など）、オキソ基なども用いられる。
これらの置換基は、芳香族基上の置換可能な位置に置換
されていてもよく、その置換基の数は１ないし５個、好
ましくは１ないし３個である。ただし、その置換基数が
２個以上の場合は同一または異なっていてもよい。この
うち好ましくは、ハロゲン原子、Ｃ_1-6アルコキシ基な
どである。該「置換基を有していてもよい芳香族基」の
具体例として、アミノ基、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ
基、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、ハロゲン原子、ニト
ロ基、スルホ基、シアノ基、ヒドロキシル基、Ｃ_1-6ア
ルキル基、Ｃ_1-6アルコキシ基、カルボキシル基、Ｃ_1-6
アルコキシ−カルボニル基、Ｃ_1-5アシル基、メルカプ
ト基、Ｃ_1-6アルキルメルカプト基、Ｃ_6-10アリール基
およびオキソ基から選ばれる１ないし５個の置換基を有
していてもよい（i）Ｃ_6-14アリール基または（ii）炭
素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選
ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含む５または１０員
の芳香族複素環基が挙げられる。

【００１８】式（I）中、Ａ環は無置換のベンゼン環が
好ましい。Ｂ環は無置換の６員の環状炭化水素が好まし
い。さらに好ましくは、無置換のベンゼン環またはシク
ロヘキセン環である。特に好ましくは、無置換のベンゼ
ン環である。Ｘはカルボニル基が好ましい。

【化４１】Ｒ¹は水素原子またはＣ_1-3アルキル基が好ましく、水素
原子またはメチル基が特に好ましい。

【化４２】Ｒは、置換基を有していてもよい芳香族基、置換基を有
していてもよい芳香族基で置換されていてもよいアルキ
ル基が好ましい。置換基を有していてもよい芳香族基で
置換されたアルキル基がさらに好ましい。Ｒとしては、
例えば、 (1)アミノ基、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、ジ−Ｃ
_1-6アルキルアミノ基、ハロゲン原子、ニトロ基、スル
ホ基、シアノ基、ヒドロキシル基、Ｃ_1-6アルキル基、
Ｃ_1-6アルコキシ基、カルボキシル基、Ｃ_1-6アルコキシ
カルボニル基、Ｃ_1-5アシル基、メルカプト基、Ｃ_1-6ア
ルキルメルカプト基、Ｃ_6-10アリール基およびオキソ基
から選ばれる１ないし５個の置換基を有していてもよい
（i）フェニル基、（ii）ナフチル基または（iii）ピリ
ジル基、 (2)アミノ基、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、ジ−Ｃ
_1-6アルキルアミノ基、ハロゲン原子、ニトロ基、スル
ホ基、シアノ基、ヒドロキシル基、Ｃ_1-6アルキル基、
Ｃ_1-6アルコキシ基、カルボキシル基、Ｃ_1-6アルコキシ
カルボニル基、Ｃ_1-5アシル基、メルカプト基、Ｃ_1-6ア
ルキルメルカプト基、Ｃ_6-10アリール基およびオキソ基
から選ばれる１ないし５個の置換基を有していてもよい
（i）フェニル基または（ii）ピリジル基で１ないし５
個置換されていてもよいＣ_1-3アルキル基が好ましい。
さらに、(1)ハロゲン原子またはＣ_1-6アルコキシ基で置
換されていてもよい（i）フェニル基または（ii）ナフ
チル基、(2)ハロゲン原子またはＣ_1-6アルコキシ基で置
換されていてもよい（i）フェニル基または（ii）ピリ
ジル基で置換されたＣ_1-3アルキル基が好ましい。置換
基 −ＮＨ−Ｘ−Ｙ−Ｒは、ベンゼン環上の置換可能な
位置に置換していてよい。好ましくは、ベンゼン環上の
３−または４−位、特に好ましくは４位である。ｎは１
のときが好ましい。ｍは１のときが好ましい。

【００１９】本発明の化合物として好ましくは、式
（I）中、Ａ環が無置換のベンゼン環、Ｂ環が無置換の
ベンゼン環またはシクロヘキセン環、Ｘがメチレン基、
カルボニル基またはスルホニル基、

【化４３】Ｒ¹が水素原子またはＣ_1-3アルキル基、Ｒが（1）アミ
ノ基、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、ジ−Ｃ_1-6アルキ
ルアミノ基、ハロゲン原子、ニトロ基、スルホ基、シア
ノ基、ヒドロキシル基、Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルコ
キシ基、カルボキシル基、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル
基、Ｃ_1-5アシル基、メルカプト基、Ｃ_1-6アルキルメル
カプト基、フェニル基およびオキソ基から選ばれる１な
いし５個の置換基を有していてもよい（i）フェニル
基、（ii）ナフチル基または（iii）ピリジル基または
（2）アミノ基、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、ジ−Ｃ
_1-6アルキルアミノ基、ハロゲン原子、ニトロ基、スル
ホ基、シアノ基、ヒドロキシル基、Ｃ_1-6アルキル基、
Ｃ_1-6アルコキシ基、カルボキシル基、Ｃ_1-6アルコキシ
カルボニル基、Ｃ_1-5アシル基、メルカプト基、Ｃ_1-6ア
ルキルメルカプト基、Ｃ_6- ₁₀アリール基およびオキソ基
から選ばれる１ないし５個の置換基を有していてもよい
（i）フェニル基または（ii）ピリジル基で１ないし５
個置換されていてもよいＣ_1-3アルキル基、ｎが１、ｍ
が１のときである。さらに好ましくは、式（I）中、Ａ
環が無置換のベンゼン環、Ｂ環が無置換のベンゼン環、
Ｘがカルボニル基、Ｙが＞ＮＨ、Ｒがハロゲン原子ま
たはＣ_1-6アルコキシ基で置換されていてもよい（i）フ
ェニル基または（ii）ピリジル基で置換されたＣ_1-3ア
ルキル基、ｎが１、ｍが１のときである。

【００２０】本発明の化合物またはその塩の好ましい例
としては、例えば（１）(3aR＊,10aS＊)-9-[4-(ベンジ
ルオキシカルボニルアミノ)ベンジル]-4-(2H-1,3-ジオ
キソ-1,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロイソインドール-2-アセ
チル)-2,3,3a,4,9,10a-ヘキサヒドロベンゾ[b]シクロペ
ンタ[e][1,4]ジアゼピン-10(1H)-オン、（２）(3aR＊,1
0aS＊)-9-[4-(3-ベンジルウレイド)ベンジル]-4-(フタ
ルイミドアセチル)-2,3,3a,4,9,10a-ヘキサヒドロベン
ゾ[b]シクロペンタ[e][1,4]ジアゼピン-10(1H)-オン、
（３）(3aR＊,10aS＊)-9-[4-(3-ベンジルウレイド)ベン
ジル]-4-(2H-1,3-ジオキソ-1,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ
イソインドール-2-アセチル)-2,3,3a,4,9,10a-ヘキサヒ
ドロベンゾ[b]シクロペンタ[e][1,4]ジアゼピン-10(1H)
-オン、（４）(3aR＊,10aS＊)-9-[4-[3-((R)-1-フェニ
ルエチル)ウレイド]ベンジル]-4-(フタルイミドアセチ
ル)-2,3,3a,4,9,10a-ヘキサヒドロベンゾ[b]シクロペン
タ[e][1,4]ジアゼピン-10(1H)-オン、（５）(3aR＊,10a
S＊)-9-[4-[3-(2-フェニルエチル)ウレイド]ベンジル]-
4-(フタルイミドアセチル)-2,3,3a,4,9,10a-ヘキサヒド
ロベンゾ[b]シクロペンタ[e][1,4]ジアゼピン-10(1H)-
オン、（６）(3aR＊,10aS＊)-9-[4-[3-(4-フルオロベン
ジル)ウレイド]ベンジル]-4-(フタルイミドアセチル)-
2,3,3a,4,9,10a-ヘキサヒドロベンゾ[b]シクロペンタ
[e][1,4]ジアゼピン-10(1H)-オン、（７）(3aR＊,10aS
＊)-9-[4-[3-(4-メトキシベンジル)ウレイド]ベンジル]
-4-(フタルイミト゛アセチル)-2,3,3a,4,9,10a-ヘキサヒドロベンゾ
[b]シクロペンタ[e][1,4]ジアゼピン-10(1H)-オン、
（８）(3aR＊,10aS＊)-4-(フタルイミドアセチル)-9-[4
-[3-(4-ピリジルメチル)ウレイド]ベンジル]-2,3,3a,4,
9,10a-ヘキサヒドロベンゾ[b]シクロペンタ[e][1,4]ジ
アゼピン-10(1H)-オン塩酸塩などが挙げられる。

【００２１】本発明の化合物（I）の塩としては、例え
ば医学的に許容される酸付加塩または塩基付加塩などが
好ましい。このような塩としては、例えば塩酸、臭化水
素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、
例えば酢酸、シュウ酸、コハク酸、アスコルビン酸、マ
レイン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン
酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸等の有機酸との塩、
例えばナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩、
例えばカルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属
との塩、アンモニウム塩等の無機塩基塩、例えばメチル
アミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピル
アミン、ブチルアミン、第３級ブチルアミン、ジメチル
アミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、トリエチ
ルアミン、ピリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミ
ン、Ｎ,Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどの有機
アミン類との塩、例えばリジン、アルギニンなどのアミ
ノ酸等との有機塩基塩などが用いられる。さらに本発明
に含まれる化合物には光学異性体が存在し、当然それら
の光学分割体である光学活性体も本発明に包含される。
光学活性体は自体公知の方法で製造することができる。
具体的には光学活性な合成中間体を用いるか、最終物の
ラセミ体の混合物を常法にしたがって光学分割すること
によって得られる。

【００２２】光学分割法としては、光学活性な酸と塩を
形成させ、これを分別再結晶法にて分離する方法。ラセ
ミ体またはその塩を光学活性体分離用カラム（キラルカ
ラム）、例えばＥＮＡＮＩＯ−ＯＶＭ（トーソー社製）
などを用いるクロマトグラフィーに処し、水、種々の緩
衝液（例、リン酸緩衝液）、アルコール系溶媒（例、メ
タノール、エタノールなど）、ニトリル系溶媒（例、ア
セトニトリル）、ヘキサン、エチルエーテルなどの有機
溶媒などを単独あるいは混合して展開させる方法、ラセ
ミ体の混合物を光学活性有機酸、例えばＭＴＰＡ［α−
メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸］
やメントキシ酢酸などと、例えば酸クロリド法などの常
法によって縮合させてアミド体のジアステレオマーの混
合物とし、これを分別再結晶法あるいはシリカゲルクロ
マトグラフィーなどの分離精製手段を使って分離した
後、酸性加水分解あるいは塩基性加水分解により、製造
する方法などが挙げられる。

【００２３】本発明の化合物（I）またはその塩は、自
体公知の種々の方法によって製造することができるが、
例えば以下に記載される製造法などにより製造すること
ができる。本発明の化合物（I）は、例えば、反応式−
１から反応式−４の方法またはこれらに準じた方法によ
り製造することができる。該反応式に記載の化合物（I
a）から（Ie）はすべて化合物（I）に包含される化合物
である。以下にその反応式を示す。

【化４４】

【化４５】

【化４６】

【化４７】

【００２４】以下に、反応式−１から反応式−４の方法
を詳述する。本発明において化合物（Ia）は、化合物(I
X)と化合物(XIII)とを縮合させる方法により製造する。
化合物（IX）と化合物（XIII）との縮合は、無溶媒ある
いは不活性溶媒中で行うことができる。かかる不活性溶
媒としてはジクロロエタン、クロロホルムなどのハロゲ
ン化炭化水素類、ヘキサン、シクロヘキサン等の脂肪族
炭化水素類、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素
類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテルなどの
エーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトア
ミド等のアミド類、またはこれらの混合物等が用いられ
る。縮合には所望により塩基が用いられ、かかる塩基と
しては、例えばトリエチルアミン、水素化ナトリウム、
ナトリウムアルコキシド、水酸化ナトリウム、炭酸カリ
ウムなどが挙げられる。溶媒の使用量は、化合物（IX）
１グラムに対して通常０.２ないし５０ミリリットル、
好ましくは３ないし２０ミリリットルである。反応は、
通常−５ないし２００℃、好ましくは５ないし１５０℃
で行われる。反応時間は通常約５分から１２０時間、好
ましくは１５分ないし９０時間程度である。化合物(XII
I)は公知化合物であり、自体公知の方法、例えば、ＥＰ
５３９９７７Ａ１号公報に記載の方法などにより合成
できる。また化合物(Ia)は化合物(XI)と化合物(XII)との縮合に
よっても製造できる。本縮合に用いる化合物(XII)は公知化合物であり、市販
のもの、あるいは自体公知の方法に従って、対応するイ
ミド体と水素化金属(例えば水素化ナトリウム、水素化カ
リウムなど)、金属アミド(例えばリチウムジイソプロピ
ルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドなど)、金
属アルコラート(例えば、ナトリウムメトキシド、ナト
リウムエトキシド、カリウム第三ブトキシドなど)との
反応で調製したもの等が用いられる。縮合に用いられる
溶媒、条件等は化合物(IX)と化合物(XIII)との反応に用
いたのと同様である。

【００２５】化合物(XI)は化合物(IX)とハロアセチルハ
ライド(X)との反応によって合成される。本縮合反応は
無溶媒あるいは不活性溶媒中で行うことができる。かか
る不活性溶媒としてはジクロロエタン、クロロホルムな
どのハロゲン化炭化水素類、ヘキサン、シクロヘキサン
等の脂肪族炭化水素類、トルエン、キシレンなどの芳香
族炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエー
テルなどのエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルアセトアミド等のアミド類、水、またはこれらの混合
物等が用いられる。縮合には所望により塩基が用いら
れ、かかる塩基としては、例えばトリエチルアミン、水
素化ナトリウム、ナトリウムアルコキシド、水酸化ナト
リウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどが挙げられ
る。溶媒の使用量は、化合物（IX）１グラムに対して通
常０.２ないし３００ミリリットル、好ましくは５ない
し１５０ミリリットルである。反応は、通常−５ないし
２００℃、好ましくは５ないし１５０℃で行われる。反
応時間は通常約５分から７２時間、好ましくは１０分な
いし１０時間程度である。ハロアセチルハライド(X)
は、公知化合物であり、市販のもの、または自体公知の
方法に従って、対応するハロカルボン酸とハロゲン化剤
（例、チオニルクロリド、オキシ塩化リン等）との反応
により製造できる。

【００２６】化合物(IX)は化合物(VI)と化合物(VII)と
の縮合によって合成できる。縮合条件は化合物(IX)と化
合物(XIII)との反応に用いたのと同様である。化合物(V
II)は公知化合物であり、例えばカルボベンゾキシクロ
リド、カルボン酸クロリド、スルホン酸クロリド等が用
いられる。化合物(VI)は化合物(V)のニトロ基を、還元
剤で還元または接触還元することにより製造する。還元
剤としては、例えば金属水素錯化合物(水素化アルミニ
ウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウムなど)、金属(亜
鉛、錫、鉄など)、金属ハロゲン化物(塩化第一錫など)
等が用いられる。接触還元の触媒としては、例えば酸化
白金、パラジウム炭素、ラネーニッケル等が用いられ
る。水素化ホウ素ナトリウムによる還元では、溶媒とし
てメタノール、エタノール等のアルコール類あるいはこ
れらアルコール類と他の不活性な有機溶媒（例えば、エ
チルエーテル、テトラヒドロフラン等）との混合物が用
いられ、水素化アルミニウムリチウムでの還元では、通
常溶媒としてジエチルエーテル、テトラヒドロフランな
どのエーテル系溶媒あるいはこれらエーテル類と不活性
な溶媒(例えばヘキサン、シクロヘキサン等)との混合物
が用いられる。溶媒の使用量は、化合物（V）１グラム
に対して通常０.２ないし５０ミリリットル、好ましく
は５ないし２０ミリリットルである。反応に用いられる
還元剤は通常１ないし３当量、好ましくは１ないし１.
５当量である。反応温度は−２０ないし６０℃、好まし
くは０ないし２０℃である。金属による還元は通常酸性
溶液中(塩酸、酢酸など)で行われるが、亜鉛の場合に
は、中性条件、塩基性条件も用いられる。金属は通常３
当量ないし大過剰用いる。反応温度は−２０ないし１５
０℃、好ましくは１５ないし１００℃である。金属ハロ
ゲン化物を用いる場合には溶媒としてメタノール、エタ
ノールなどのアルコール類の塩酸あるいは酢酸酸性溶液
が用いられる。溶媒の使用量は、化合物（V）１グラム
に対して通常０.２ないし５０ミリリットル、好ましく
は５ないし２０ミリリットルである。金属ハロゲン化物
は通常３ないし１０当量用い、反応温度は−２０ないし
１００℃で、好ましくは０ないし６０℃である。接触還
元に用いられる溶媒としては、例えばメタノール、エタ
ノール等のアルコール類、酢酸等のカルボン酸類、エチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類あるい
はこれらの混合物が用いられる。溶媒の使用量は、化合
物（V）１グラムに対して通常０.２ないし５０ミリリッ
トル、好ましくは５ないし２０ミリリットルである。触
媒の量は通常、重量にして５ないし３０％相当量が用い
られる。反応温度は０ないし８０℃で、好ましくは２０
ないし６０℃である。

【００２７】化合物(V)は化合物(IV)を、例えば金属水
素錯化合物等の還元剤で還元することにより製造する。
金属水素錯化合物としては水素化シアノホウ素ナトリウ
ム、水素化ホウ素ナトリウムなどが用いられ。溶媒とし
てメタノール、エタノール等のアルコール類あるいはこ
れらアルコール類と他の不活性な有機溶媒（例えば、エ
チルエーテル、テトラヒドロフラン等）との混合物が用
いられ、ペーハー（ｐＨ）を制御するために塩酸などの
プロトン酸が用いられる。還元剤は通常１ないし３当
量、好ましくは１ないし１.５当量である。溶媒の使用
量は、化合物（IV）１グラムに対して通常０.２ないし
５０ミリリットル、好ましくは５ないし２０ミリリット
ルである。反応温度は−２０ないし６０℃、好ましくは
０ないし２０℃である。反応時間は通常５分から５時
間、好ましくは１０分から１時間である。化合物(IV)
は、自体公知の方法、例えば、ジャーナルオブオー
ガニックケミストリーユーエスエスアール (J. Or
g. Chem. USSR) 1978,14, 286.記載の化合物(II)と化合
物(III)との反応により合成される。縮合条件は化合物
(IX)と化合物(X)との縮合に用いられるのと同様であ
る。化合物(IX)は、化合物(II)と化合物(VIII)とを反応
させることによっても製造できる。該反応は、２段階に
分けて行うことができ、１段階目の反応条件は化合物(I
X)と化合物(XIII)との縮合の時と同様、２段階目の反応
条件は化合物(V)の合成の時と同様である。化合物(VII
I)は、対応するアミノフェニルアルカノールを自体公知
の方法に従ってＮ−アシル化し、次いで自体公知の方法
に従ってスルホニル化またはハロゲン化することにより
製造できる。

【００２８】本発明において、化合物(Ic)は化合物(XI
V)と化合物(XV)とを縮合させることにより合成される。
縮合条件は化合物(IX)と化合物(X)との縮合に用いられ
るのと同様である。また化合物(Ic)は化合物(XIV)と化合物(XVI)との還元的
縮合によっても合成される。本縮合反応は、反応に不活
性な溶媒、例えば酢酸あるいはエタノール、メタノール
等のアルコール中、またはこれらと不活性溶媒(例えば
クロロホルムなどのハロゲン系溶媒、エーテル、テトラ
ヒドロフラン等のエーテル系溶媒など)との混合液中に
おいて行い、得られた付加物をヒドリド型還元剤、好ま
しくは緩和な試薬、例えばナトリウムトリアセトキシボ
ロヒドリド［Na(OAc)₃BH］や水素化シアノホウ素ナトリ
ウムで、所望によりプロトン酸、例えば塩酸等の存在下
還元することにより行う。溶媒の使用量は、化合物（XI
V）１グラムに対して通常０.２ないし５０ミリリット
ル、好ましくは５ないし２５ミリリットルである。温度
範囲は特に限定するものではないが、一般に約０〜１０
０℃が好ましい。反応時間は約５分ないし１０時間、好
ましくは１０分ないし３時間である。

【００２９】化合物(XIV)は化合物(Ib)のアミノ基の保
護基を脱保護することにより合成される。脱保護反応
は、自体公知の方法、例えば酸あるいは塩基触媒による
加水分解、加溶媒分解、アミン交換反応、還元剤による
還元または接触還元などにより行われる。加水分解及び
加溶媒分解反応に用いられる溶媒としては、水、アルコ
ール(例えばメタノール、エタノール等)、酢酸、あるい
はそれらと他の不活性な有機溶媒(例えばテトラヒドロ
フラン、クロロホルム、ジメチルスルホキシド等)との
混合溶媒が用いられる。溶媒の使用量は、化合物（Ib）
１グラムに対して通常０.２ないし５０ミリリットル、
好ましくは５ないし２０ミリリットルである。加水分解
に用いられる酸としては例えば塩酸、硫酸、臭化水素
酸、酢酸及びトリフルオロ酢酸等が、塩基としては例え
ば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム及
びアンモニア水等が用いられる。この酸または塩基の量
は化合物(Ib)に対して通常０.１ないし３０当量である。アミン交換反応に用いられるアミンとしてはメチルアミ
ン、エチルアミン及びアンモニア等があげられ、その量
は化合物(Ib)に対して通常１ないし３０当量である。溶
媒としては、反応に不活性な有機溶媒であればいずれの
ものでもよく、その使用量は化合物（Ib）１グラムに対
して通常０.２ないし５０ミリリットル、好ましくは５
ないし２０ミリリットルである。還元剤としては例えば
水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム
または水素化シアノホウ素ナトリウム等があげられる。
その量は化合物(Ib)に対して通常１ないし１０当量であ
る。また水素化アルミニウムリチウムに対する溶媒には
テトラヒドロフラン、エチルエーテル等のエーテル系溶
媒が、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナ
トリウムに対する溶媒にはメタノール、エタノール等の
アルコール系溶媒あるいはこれらと不活性な溶媒(ヘキ
サン、クロロホルムあるいはエーテル系溶媒等)との混
合溶媒があげられる。溶媒の使用量は、化合物（Ib）１
グラムに対して通常０.２ないし５０ミリリットル、好
ましくは５ないし２０ミリリットルである。接触還元に
用いられる溶媒としてはメタノール、エタノール等のア
ルコール類、酢酸等のカルボン酸類、エチルエーテル、
テトラヒドロフラン等のエーテル類あるいはこれらの混
合物が挙げられ、溶媒の使用量は、化合物（Ib）１グラ
ムに対して通常０.２ないし５０ミリリットル、好まし
くは５ないし２０ミリリットルである。該反応における
触媒としては、例えばパラジウム炭素、酸化白金、ラネ
ーニッケル等が挙げられる。その量は通常、重量にして
５ないし３０％相当量である。反応温度は特に限定され
るものではないが、通常０ないし８０℃で、好ましくは
２０ないし６０℃である。化合物(Ib)は、上記の化合物
(Ia)に含まれ、上記反応式−1の方法に従って合成でき
る。

【００３０】化合物(Id)は化合物(XIV)と化合物(XVII)
とを反応させることにより合成できる。本縮合反応の溶
媒としては反応に不活性な溶媒なら何でもよく、通常ベ
ンゼン、トルエン等の芳香族系溶媒、クロロホルム、ジ
クロロメタン等のハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラ
ン、エチルエーテル等のエーテル系溶媒あるいはアセト
ン等が用いられる。溶媒の使用量は、化合物（XIV）１
グラムに対して通常０．２ないし５０ミリリットル、好
ましくは５ないし３０ミリリットルである。反応温度
は特に限定されるものではないが通常、 −５ないし１２
０℃、反応時間は通常１０分ないし１０時間である。化合物(XVII)の代わりに、シアン酸ナトリウムやシアン
酸カリウム等を用いて化合物(Id)を合成することもで
き、この場合、通常、化合物(XIV)に対し、約１ないし
５当量のシアン酸ナトリウムやシアン酸カリウム等およ
び１ないし３０当量の酸(例えば、酢酸、トリフルオロ
酢酸、塩酸等)とともに用いられる。本縮合反応の溶媒
としては、反応に不活性な溶媒であればよく、通常、例
えばベンゼン、トルエン等の芳香族系溶媒、クロロホル
ム、ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒、テトラヒドロ
フラン、エチルエーテル等のエーテル系溶媒あるいはア
セトン等が用いられる。溶媒の使用量は、化合物（Ib）
１グラムに対して通常０.２ないし５０ミリリットル、
好ましくは５ないし２０ミリリットルである。

【００３１】本発明において、化合物(Ie)は、化合物(X
XII)と化合物(XII)とを縮合させることにより合成でき
る。反応条件等は化合物(XI)と化合物(XII)との縮合の
ときと同様である。化合物(XXII)は化合物(XXI)と化合物(X)とを縮合させる
ことにより合成できる。反応条件等は化合物(IX)と化合
物(X)との縮合のときと同様である。化合物(XXI)は化合物(XVIII)と化合物(XX)との反応によ
り合成できる。本縮合反応の溶媒としては反応に不活性
な溶媒なら何でもよく、通常ベンゼン、トルエン等の芳
香族系溶媒、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲ
ン系溶媒、テトラヒドロフラン、エチルエーテル等のエ
ーテル系溶媒、ジメチルホルムアミド等のアミド系溶媒
等が用いられる。溶媒の使用量は、化合物（XVII）１グ
ラムに対して通常０.２ないし５０ミリリットル、好ま
しくは５ないし２０ミリリットルである。反応時間は通
常５分ないし１２０時間、好ましくは１５分ないし９０
時間である。また化合物(XXII)は、化合物(XVIII)に化
合物(X)を反応させ、次いで、得られた化合物(XIX)に化
合物(XX)を反応させることによっても合成できる。反応
条件等は前述と同様である。化合物(XVIII)は、前記化合物(IX)に包含され、前記反
応式−１において、化合物(IX)を合成した方法により合
成できる。

【００３２】上記したいずれの化合物について、その塩
が形成されるものについては、その塩も反応に用いるこ
とが可能で、このような場合には塩を中和するのに消費
される量を見越して適宜使用する塩基、反応試剤などの
増量を行えばよい。該化合物の塩としては、例えば塩
酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸等の無機
酸との塩、例えば酢酸、シュウ酸、コハク酸、アスコル
ビン酸、マレイン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、メタン
スルホン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸等の有機酸
との塩、例えばナトリウム、カリウム等のアルカリ金属
との塩、例えばカルシウム、マグネシウム等のアルカリ
土類金属との塩、アンモニウム塩等の無機塩基塩、例え
ばメチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソ
プロピルアミン、ブチルアミン、第３級ブチルアミン、
ジメチルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、
トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、ジシクロヘキ
シルアミン、Ｎ,Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンな
どの有機アミン類との塩、例えばリジン、アルギニンな
どのアミノ酸等との有機塩基塩などが用いられる。上記
の反応工程において、さらに所望により、公知の脱保護
反応、アシル化反応、アルキル化反応、水素添加反応、
酸化反応、還元反応、炭素鎖延長反応、置換基交換反応
を各々、単独あるいはその二以上を組み合わせて行うこ
とによっても化合物（Ｉ）を合成することができる。こ
れらの反応は、例えば「新実験化学講座第１４,１５
巻日本化学会編昭和５２,５３年発行」等に記載さ
れた方法に準じて行えばよい。上記の反応において、官
能基の保護が必要な場合には、公知の方法〔例、プロテ
クティブグループスインオーガニックシンセシ
ス（Protective Groups in Organic Synthesis）第２版
１９９１年〕で保護基の導入および除去を行えばよ
い。上記反応によって、目的物が遊離の状態で得られる
場合には、常法に従って塩に変換してもよく、また塩と
して得られる場合には、常法に従って遊離体または他の
塩に変換することもできる。かくして得られる化合物
（Ｉ）またはその塩は、公知の手段、例えば転溶、濃
縮、溶媒抽出、分溜、結晶化、再結晶、クロマトグラフ
ィー等により反応溶液から単離、精製することができ
る。なお、化合物（Ｉ）がジアステレオマー、コンフォ
ーマー等として存在する場合には、所望により、前記分
離、精製手段によりそれぞれを単離することができる。
また、化合物（Ｉ）が光学活性体である場合には、通常
の光学分割手段により、ｄ体、ｌ体に分離することがで
きる。

【００３３】本発明の化合物（Ｉ）またはその塩は、優
れたＧｎＲＨ受容体拮抗作用を有するため、性腺刺激ホ
ルモンの分泌を抑制し、血中性ステロイドホルモン濃度
を抑制することにより、人および哺乳動物（例えば、マ
ウス、ラット、ウサギ、イヌ、ウシ、ブタなど）に対
し、排卵抑制剤、排卵誘発剤、避妊薬、卵子の着床防止
剤あるいはヒトの無月経症、前立腺癌、前立腺肥大症、
子宮内膜症、子宮筋腫、乳癌、ニキビ、早発思春期症、
月経前症候群、多嚢性卵巣病、アンドロゲン過剰症など
の予防ならびに治療に有用であり、動物の発情調節、成
長促進、食肉の肉質改善、魚類の産卵促進などとしても
利用することができる。また、ステロイド性もしくは非
ステロイド性の抗アンドロゲン剤と併用することもでき
る。本発明の化合物（Ｉ）またはその塩は、毒性が低
く、副作用も少ない。本発明の化合物（Ｉ）またはその
塩は、そのままあるいは自体公知の方法にしたがって、
医学的に許容される担体を混合した医薬組成物、例えば
錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、散
剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセルを含む）、液
剤、注射剤、坐剤、徐放剤などとして、経口的または非
経口的に安全に投与することができる。その投与量は、
投与対象、投与ルート、疾患などによっても異なるが、
例えば、成人の前立腺肥大症の患者に経口的に投与する
場合、１回投与当たり、有効成分（化合物（I）または
その塩）として、約０.１ないし２０mg/kg、好ましくは
約０.５ないし１０mg/kgを、１日１ないし数回に分けて
投与する。

【００３４】医薬的に許容される担体としては、製剤素
材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いら
れ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊
剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等
張化剤、緩衝剤、無痛化剤などとして配合される。また
必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤など
の添加物を用いることもできる。賦形剤の好適な例とし
ては、例えば乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプ
ン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸などが挙げられ
る。滑沢剤の好適な例としては、例えばステアリン酸マ
グネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイ
ドシリカなどが挙げられる。結合剤の好適な例として
は、例えば結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、
デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン
などが挙げられる。崩壊剤の好適な例としては、例えば
デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメ
チルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリ
ウム、カルボキシメチルスターチナトリウムなどが挙げ
られる。溶剤の好適な例としては、例えば注射用水、ア
ルコール、プロピレングリコール、マルクゴール、ゴマ
油、トウモロコシ油などが挙げられる。溶解補助剤の好
適な例としては、例えばポリエチレングリコール、プロ
ピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジ
ル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロー
ル、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸
ナトリウムなどが挙げられる。懸濁化剤の好適な例とし
ては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリ
ル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシ
チン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モ
ノステアリン酸グリセリン、などの界面活性剤；例えば
ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボ
キシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、
ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分
子などが挙げられる。等張化剤の好適な例としては、例
えば塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトールな
どが挙げられる。緩衝剤の好適な例としては、例えばリ
ン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液など
が挙げられる。無痛化剤の好適な例としては、例えばベ
ンジルアルコールなどが挙げられる。防腐剤の好適な例
としては、例えばパラオキシ安息香酸エステル類、クロ
ロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコ
ール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。抗
酸化剤の好適な例としては、例えば亜硫酸塩、アスコル
ビン酸、α−トコフェロールなどが挙げられる。

【００３５】

【発明の実施の形態】本発明は、さらに下記の参考例、
実施例、実験例によって詳しく説明されるが、これらの
例は単なる実施であって、本発明を限定するものではな
く、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させても
よい。以下の参考例、実施例中の「室温」は、０ないし
３０℃を示し、その他の定義は、次の意味を示す。 s ：シングレット(singlet) d ：ダブレット(doublet) t ：トリプレット(triplet) q ：カルテット(quartet) quint ：クインテット(quintet) sext ：セクステット(sextet) m ：マルチプレット(multiplet) br ：ブロード(broad) J ：カップリング定数(coupling constant) Hz ：ヘルツ(Herz) CDCl₃ ：重クロロホルム THF ：テトラヒドロフラン DMF ：Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド DMSO ：ジメチルスルホキシド¹ H NMR ：プロトン核磁気共鳴

【００３６】

【実施例】

参考例１ 9-(4-ニトロベンジル)-2,3,9,10a-テトラヒドロベンゾ
[b]シクロペンタ[e][1,4]ジアゼピン-10(1H)-オン 2,3,9,10a-テトラヒドロベンゾ[b]シクロペンタ[e][1,
4]ジアゼピン-10(1H)-オン (25.00 g, 0.125 mol) の
N,N-ジメチルホルムアミド (150 mL) 懸濁液を0 ℃ に
冷却し、水素化ナトリウム (60％流動パラフィン分散
物, 5.00 g, 0.125 mol) を加えた。この混合物を同温
で 10 分間、20 ℃ で 5 分間攪拌した。この溶液を 0
℃ に冷却し、4-ニトロベンジルブロミド (28.32 g, 0.
131 mol)を加え、20 ℃ で 10 分間攪拌した。反応混合
物を飽和塩化アンモニウム水溶液(500 mL) に注ぎ、析
出した固体をろ過、水で洗浄した。ジクロロメタン−エ
タノールから再結晶して目的物 29.76 g (収率 71％)
を得た。分析用試料はクロロホルム−エタノールから再
結晶した。融点 185-188 ℃。¹ H NMR (CDCl₃) δ1.9-2.1 (3H, m), 2.6-2.8 (3H, m),
3.0-3.1 (1H, m), 5.12(1H, d, J = 16.0 Hz), 5.29
(1H, d, J = 16.4 Hz), 7.1-7.4 (6H, m), 8.1-8.2 (2
H, m)。

【００３７】参考例２ 9-(3-ニトロベンジル)-2,3,9,10a-テトラヒドロベンゾ
[b]シクロペンタ[e][1,4]ジアゼピン-10(1H)-オン 2,3,9,10a-テトラヒドロベンゾ[b]シクロペンタ[e][1,
4]ジアゼピン-10(1H)-オン (4.00 g, 20 mmol) の N,N-
ジメチルホルムアミド (40 mL) 溶液を 0 ℃に冷却し、
水素化ナトリウム (60％流動パラフィン分散物, 0.80
g, 20 mmol)を加えた。この混合物を同温で 20 分間攪
拌した。この溶液に同温で 3-ニトロベンジルクロリド
(3.77 g, 22 mmol) を加え、室温で 20 分間攪拌した。
反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液 (40 mL) に
注ぎ、酢酸エチルで 3 回抽出、合わせた有機層を水お
よび飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル−
ジイソプロピルエーテルから結晶化させて目的物 4.81
g (収率 71％) を得た。融点 123.5-125.5 ℃。¹ H NMR (CDCl₃) δ1.9-2.2 (3H, m), 2.6-2.85 (3H,
m), 3.05-3.15 (1H, m), 5.11 (1H, d, J = 16.2 Hz),
5.30 (1H, d, J = 16.2 Hz), 7.1-7.4 (5H, m), 7.45
(1H, t, J = 7.5 Hz), 7.98 (1H, t, J = 1.6 Hz), 8.0
7 (1H, dt, J = 7.7,1.8 Hz)。

【００３８】参考例３ 9-(2-(4-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)フェニル)
エチル)-2,3,9,10a-テトラヒドロベンゾ[b]シクロペン
タ[e][1,4]ジアゼピン-10(1H)-オン 2,3,9,10a-テトラヒドロベンゾ[b]シクロペンタ[e][1,
4]ジアゼピン-10(1H)-オン (3.2 g, 16 mmol) の N,N-
ジメチルホルムアミド (20 mL) 溶液に水素化ナトリウ
ム (含量60％、0.67 g、16.8 mmol) を加え室温で 10
分間かきまぜた。次に 2-(4-(ベンジルオキシカルボニ
ルアミノ)フェニル)エチルメタンスルホネート (5.5
g、15.7 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド (5 mL)
溶液を加え、60 ℃ で 2 時間かきまぜた。反応液を冷
却後水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出液
は水洗、乾燥後溶媒を留去した。残渣を酢酸エチル−ヘ
キサンから結晶化させ、目的物 1.6 g (収率 22％) を
得た。融点 103-105℃。¹ H NMR (CDCl₃) δ1.70-2.10 (4H, m), 2.50-3.00 (5H,
m), 3.85 (1H, ddd, J= 14.0, 9.2, 5.2 Hz), 4.46 (1
H, dt, J = 14.0, 8.2 Hz), 5.48 (2H, s), 6.74(1H,
s), 7.03 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.10-7.50 (11H, m)。

【００３９】参考例４ (3aR＊,10aS＊)-9-(4-ニトロベンジル)-2,3,3a,4,9,10a
-ヘキサヒドロベンゾ[b]シクロペンタ[e][1,4]ジアゼピ
ン-10(1H)-オン 9-(4-ニトロベンジル)-2,3,9,10a-テトラヒドロベンゾ
[b]シクロペンタ[e][1,4]ジアゼピン-10(1H)-オン (10.
2 g, 30 mmol) およびブロモクレゾールグリーンのメタ
ノール (100 mL) およびテトラヒドロフラン (30 mL)
の懸濁液に 0 ℃で水素化シアノホウ素ナトリウム (2.0
8 g, 33 mmol) を加えた。これに同温で10％塩化水素
−メタノール溶液を液色が変化しなくなるまでゆっくり
滴下した。反応液に水を加え、酢酸エチルで 3 回抽
出、合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶
液で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘ
キサン−酢酸エチル 2：1)で精製し、酢酸エチル−ジエ
チルエーテルから結晶化させて目的物 7.09 g (収率 70
％) を得た。融点 154-155 ℃。¹ H NMR (CDCl₃) δ1.5-2.1 (5H, m), 2.3-2.5 (1H, m),
2.9-3.0 (1H, m), 3.50(1H, br s), 3.9-4.1 (1H, m),
4.91 (1H, d, J = 16.0 Hz), 5.17 (1H, d, J= 16.6 H
z), 6.9-7.2 (4H, m), 7.45-7.55 (2H, m), 8.0-8.15
(2H, m)。

【００４０】参考例５ (3aR＊,10aS＊)-9-(3-ニトロベンジル)-2,3,3a,4,9,10a
-ヘキサヒドロベンゾ[b]シクロペンタ[e][1,4]ジアゼピ
ン-10(1H)-オン 9-(3-ニトロベンジル)-2,3,9,10a-テトラヒドロベンゾ
[b]シクロペンタ[e][1,4]ジアゼピン-10(1H)-オンを用
いて、参考例４と同様にして合成した。収率 86％。融
点 169-171 ℃ (ジエチルエーテル)。¹ H NMR (CDCl₃) δ1.46-2.18 (5H, m), 2.32-2.55 (1H,
m), 2.93-3.05 (1H, m), 3.69 (1H, br s), 3.93-4.12
(1H, m), 4.88 (1H, d, J = 16.2 Hz), 5.49 (1H, d,
J = 16.2 Hz), 6.91-7.47 (5H, m), 7.65 (1H, d, J =
6.8 Hz), 7.99 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.34 (1H, s)。

【００４１】参考例６ (3aR＊,10aS＊)-9-(2-(4-(ベンジルオキシカルボニルア
ミノ)フェニル)エチル)-2,3,3a,4,9,10a-ヘキサヒドロ
ベンゾ[b]シクロペンタ[e][1,4]ジアゼピン-10(1H)-オ
ン参考例４と同様にして合成した。定量的。油状物。¹ H NMR (CDCl₃) δ1.40-2.10 (6H, m), 2.30-2.50 (1H,
m), 2.60-3.00 (3H, m), 3.72 (1H, ddd, J = 13.4, 1
0.2, 5.2 Hz), 3.80-4.00 (1H, m), 4.22 (1H, ddd, J
= 13.4, 10.2, 6.4 Hz), 5.18 (2H, s), 6.69 (1H, s),
6.85-7.00 (1H,m), 7.00-7.50 (12H, m)。

【００４２】参考例７ (3aR＊,10aS＊)-9-(4-アミノベンジル)-2,3,3a,4,9,10a
-ヘキサヒドロベンゾ[b]シクロペンタ[e][1,4]ジアゼピ
ン-10(1H)-オン (3aR＊,10aS＊)-9-(4-ニトロベンジル)-2,3,3a,4,9,10a
-ヘキサヒドロベンゾ[b]シクロペンタ[e][1,4]ジアゼピ
ン-10(1H)-オン (5.06 g, 15 mmol) および 10％パラ
ジウム−炭素 (含水品) (0.5 g) をテトラヒドロフラン
(15 mL) およびメタノール (15 mL) の混合溶媒に懸濁
し、水素雰囲気下、室温で 4.5 時間攪拌した。触媒を
ろ過し、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル−ヘキサンか
ら結晶化させて目的物 3.27 g (収率 71％) を得た。融
点 149.1-149.6 ℃。¹ H NMR (CDCl₃) δ1.4-2.1 (5H, m), 2.35-2.6 (1H,
m), 2.85-3.0 (1H, m), 3.96 (1H, ddd, J = 10.1, 7.
9, 6.6 Hz), 4.95 (2H, s), 6.56 (2H, d, J = 8.4Hz),
6.8-7.2 (6H, m)。アミノ基の H はブロードなため判
別できなかった。

【００４３】参考例８ (3aR＊,10aS＊)-9-(3-アミノベンジル)-2,3,3a,4,9,10a
-ヘキサヒドロベンゾ[b]シクロペンタ[e][1,4]ジアゼピ
ン-10(1H)-オン (3aR＊,10aS＊)-9-(3-ニトロベンジル)-2,3,3a,4,9,10a
-ヘキサヒドロベンゾ[b]シクロペンタ[e][1,4]ジアゼピ
ン-10(1H)-オンを用いて、参考例７と同様にして合成し
た。収率 84％。融点 176-178 ℃ (ジエチルエーテ
ル)。¹ H NMR (CDCl₃) δ1.50-2.13 (5H, m), 2.35-2.57 (1H,
m), 2.89-3.01 (1H, m), 3.43 (3H, br s), 3.90-4.07
(1H, m), 4.83 (1H, d, J = 15.8 Hz), 5.10 (1H, d,
J = 15.8 Hz), 6.51 (1H, d, J = 6.6 Hz), 6.63-6.69
(2H, m), 6.87-7.17 (5H, m)。

【００４４】参考例９ (3aR＊,10aS＊)-9-(4-(ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ)ベンジル)-2,3,3a,4,9,10a-ヘキサヒドロベンゾ[b]
シクロペンタ[e][1,4]ジアゼピン-10(1H)-オン (3aR＊,10aS＊)-9-(4-アミノベンジル)-2,3,3a,4,9,10a
-ヘキサヒドロベンゾ[b]シクロペンタ[e][1,4]ジアゼピ
ン-10(1H)-オン (3.64 g, 12 mmol) のジクロロメタン
(15 mL) 溶液に炭酸ナトリウム (1.88 g, 18 mmol) の
水 (15 mL) 溶液を 0 ℃ で加えた。この混合物に同温
でクロロギ酸ベンジル (2.0 mL, 14 mmol) を加え、0
℃ で 15 分間攪拌した。2 層を分離、水層をジクロロ
メタンで抽出、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で
乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル−ヘキサ
ンから結晶化させて目的物 4.18 g (収率 79％) を得
た。融点 161.7-162.5 ℃。¹ H NMR (CDCl₃) δ1.4-2.1 (5H, m), 2.35-2.55 (1H,
m), 2.85-3.0 (1H, m), 3.9-4.05 (1H, m), 4.93 (1H,
d, J = 15.6 Hz), 5.10 (1H, d, J = 15.6 Hz), 5.17
(2H, s), 6.67 (1H, br s), 6.8-7.45 (13H, m)。アミ
ノ基の H はブロードなため判別できなかった。

【００４５】参考例１０ (3aR＊,10aS＊)-9-(3-(ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ)ベンジル)-2,3,3a,4,9,10a-ヘキサヒドロベンゾ[b]
シクロペンタ[e][1,4]ジアゼピン-10(1H)-オン (3aR＊,10aS＊)-9-(3-アミノベンジル)-2,3,3a,4,9,10a
-ヘキサヒドロベンゾ[b]シクロペンタ[e][1,4]ジアゼピ
ン-10(1H)-オンを用いて、参考例９と同様にして合成し
た。収率 82％。融点 179-180 ℃ (ジエチルエーテ
ル)。¹ H NMR (CDCl₃) δ1.45-2.10 (5H, m), 2.38-2.54 (1H,
m), 2.89-3.02 (1H, m), 3.32-3.5 (1H, br), 3.91-4.
06 (1H, m), 5.04 (2H, s), 5.17 (2H, s), 6.69(1H, b
r s), 6.87-7.45 (13H, m)。

【００４６】参考例１１ (3aR＊,10aS＊)-9-(4-(フェノキシカルボニルアミノ)ベ
ンジル)-2,3,3a,4,9,10a-ヘキサヒドロベンゾ[b]シクロ
ペンタ[e][1,4]ジアゼピン-10(1H)-オンクロロギ酸フェニルを用いて参考例９と同様にして合成
した。収率 87％。融点 183-184 ℃ (酢酸エチル−ジエ
チルエーテル)。¹ H NMR (DMSO-d₆) δ1.4-2.05 (5H, m), 2.1-2.3 (1H,
m), 2.75-2.9 (1H, m),3.75-3.95 (1H, m), 4.82 (1H,
d, J = 15.8 Hz), 5.1-5.3 (1H, br), 5.18 (1H, d, J
= 15.8 Hz), 6.9-7.1 (3H, m), 7.15-7.5 (10H, m), 1
0.11 (1H, br s)。

【００４７】参考例１２ (3aR＊,10aS＊)-9-(4-(ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ)ベンジル)-4-(ブロモアセチル)-2,3,3a,4,9,10a-ヘ
キサヒドロベンゾ[b]シクロペンタ[e][1,4]ジアゼピン-
10(1H)-オン (3aR＊,10aS＊)-9-(4-(ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ)ベンジル)-2,3,3a,4,9,10a-ヘキサヒドロベンゾ[b]
シクロペンタ[e][1,4]ジアゼピン-10(1H)-オン (610 m
g, 1.4 mmol) のジクロロメタン (7 mL) 溶液にブロモ
アセチルブロミド (0.15 mL, 1.7 mmol) を滴下し、室
温で 15 分間攪拌した。反応液に水 (5 mL)を加え、激
しく攪拌後、炭酸水素ナトリウムを加えて中和した。水
層を分離し、有機層を水で洗浄、硫酸マグネシウム上で
乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をクロロホルム−酢酸
エチルから再結晶して目的物 519 mg (収率 66％) を得
た。融点222-223 ℃ (分解)。¹ H NMR (CDCl₃) δ1.0-1.9 (5H, m), 2.0-2.25 (1H,
m), 2.84 (1H, d, J = 11.8 Hz), 3.03 (1H, d, J = 1
1.8 Hz), 3.15 (1H, dt, J = 12.1, 9.1 Hz), 4.64(1H,
d, J = 15.0 Hz), 5.18 (2H, s), 5.48 (1H, d, J = 1
5.0 Hz), 5.81 (1H,ddd, J = 9.3, 8.3, 3.9 Hz), 6.68
(1H, br s), 7.1-7.5 (13H, m)。

【００４８】参考例１３ (3aR＊,10aS＊)-4-(クロロアセチル)-9-(4-(フェノキシ
カルボニルアミノ)ベンジル)-2,3,3a,4,9,10a-ヘキサヒ
ドロベンゾ[b]シクロペンタ[e][1,4]ジアゼピン-10(1H)
-オン (3aR＊,10aS＊)-9-(4-(フェノキシカルボニルアミノ)ベ
ンジル)-2,3,3a,4,9,10a-ヘキサヒドロベンゾ[b]シクロ
ペンタ[e][1,4]ジアゼピン-10(1H)-オン (1.61g, 3.8 m
mol) の N,N-ジメチルホルムアミド (20 mL) 溶液にク
ロロアセチルクロリド (0.36 mL, 4.5 mmol) を加え、
室温で 2 時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液を加え、クロロホルムで 3 回抽出、合わせ
た有機層を水で 2 回、ついで飽和塩化ナトリウム水溶
液で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮
した。残渣をクロロホルム−ジエチルエーテルから結晶
化させて目的物 0.90 g (収率 47％) を得た。融点 207
-210 ℃。¹ H NMR (CDCl₃) δ1.0-1.5 (3H, m), 1.5-1.9 (2H, m),
2.0-2.25 (1H, m), 2.75 (1H, d, J = 13.6 Hz), 3.16
(1H, dt, J = 12.1, 9.1 Hz), 3.36 (1H, d, J= 13.6
Hz), 4.55 (1H, d, J = 14.9 Hz), 5.61 (1H, d, J = 1
4.9 Hz), 5.83 (1H, td, J = 8.7, 4.1 Hz), 6.8-7.5
(14H, m)。

【００４９】参考例１４ (3aR＊,10aS＊)-9-(4-アミノベンジル)-4-(フタルイミ
ドアセチル)-2,3,3a,4,9,10a-ヘキサヒドロベンゾ[b]シ
クロペンタ[e][1,4]ジアゼピン-10(1H)-オン臭化水素塩 (3aR＊,10aS＊)-9-(4-(ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ)ベンジル)-4-(フタルイミドアセチル)-2,3,3a,4,9,1
0a-ヘキサヒドロベンゾ[b]シクロペンタ[e][1,4]ジアゼ
ピン-10(1H)-オン (366 mg, 0.58 mmol) のクロロホル
ム (3 mL) 溶液に 25％臭化水素−酢酸溶液 (1 mL) を
加え、室温で 75 分間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、
残渣をエタノール−ジエチルエーテルから結晶化させて
目的物 309 mg (収率 92％) を得た。融点 222-224
℃。¹ H NMR (DMSO-d₆) δ1.0-1.5 (3H, m), 1.5-1.9 (2H,
m), 1.9-2.15 (1H, m), 3.0-3.25 (1H, m), 3.34 (1H,
d, J = 16.7 Hz), 4.19 (1H, d, J = 16.7 Hz), 5.16
(2H, s), 5.63 (1H, ddd, J = 9.2, 8.4, 3.8 Hz), 7.0
-7.6 (8H, m), 7.85-8.0 (4H, m)。アミノ基の H はブ
ロードなため判別できなかった。

【００５０】参考例１５ (3aR＊,10aS＊)-9-(3-アミノベンジル)-4-(フタルイミ
ドアセチル)-2,3,3a,4,9,10a-ヘキサヒドロベンゾ[b]シ
クロペンタ[e][1,4]ジアゼピン-10(1H)-オン臭化水素塩 (3aR＊,10aS＊)-9-(3-(ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ)ベンジル)-4-(フタルイミドアセチル)-2,3,3a,4,9,1
0a-ヘキサヒドロベンゾ[b]シクロペンタ[e][1,4]ジアゼ
ピン-10(1H)-オンを用いて、参考例１４と同様にして合
成した。収率 85％。融点 280-282 ℃ (分解) (ジエチ
ルエーテル)。¹ H NMR (DMSO-d₆) δ1.02-1.45 (3H, m), 1.59-1.95 (2
H, m), 1.98-2.17 (1H,m), 3.05-3.21 (1H, m), 3.41
(1H, d, J = 16.8 Hz), 3.42-3.6 (2H, br), 4.19 (1H,
d, J = 16.8 Hz), 4.95 (1H, d, J = 16.2 Hz), 5.34
(1H, d, J = 16.2Hz), 5.59-5.77 (1H, m), 7.19-7.37
(3H, m), 7.39-7.70 (5H, m), 7.81-8.02(4H, m), 9.60
(1H, br s)。

【００５１】参考例１６ (3aR＊,10aS＊)-9-(4-アミノベンジル)-4-(フタルイミ
ドアセチル)-2,3,3a,4,9,10a-ヘキサヒドロベンゾ[b]シ
クロペンタ[e][1,4]ジアゼピン-10(1H)-オン (3aR＊,10aS＊)-9-(4-(ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ)ベンジル)-4-(フタルイミドアセチル)-2,3,3a,4,9,1
0a-ヘキサヒドロベンゾ[b]シクロペンタ[e][1,4]ジアゼ
ピン-10(1H)-オン (5.15 g, 8.2 mmol) のクロロホルム
(80 mL) 溶液に 25％臭化水素−酢酸溶液 (15 mL) を
加え、室温で 45 分間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、
残渣をエタノール−ジエチルエーテルから結晶化させて
(3aR＊,10aS＊)-9-(4-アミノベンジル)-4-(フタルイミ
ドアセチル)-2,3,3a,4,9,10a-ヘキサヒドロベンゾ[b]シ
クロペンタ[e][1,4]ジアゼピン-10(1H)-オン臭化水素塩
を得た。これをクロロホルムに懸濁し、0.5 規定水酸化
ナトリウム水溶液 (40mL) で処理した。水層を分離、有
機層を水で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減
圧濃縮した。残渣をクロロホルム−ジエチルエーテルか
ら結晶化させて目的物 3.71 g (収率 91％) を得た。融
点 286-289 ℃。¹ H NMR (CDCl₃) δ1.0-1.45 (3H, m), 1.5-1.9 (2H,
m), 2.0-2.2 (1H, m), 3.13 (1H, dt, J = 11.9, 9.1 H
z), 3.30 (1H, d, J = 16.5 Hz), 3.65 (2H, br s), 3.
90 (1H, d, J = 16.5 Hz), 4.58 (1H, d, J = 14.8 H
z), 5.56 (1H, d, J =14.8 Hz), 5.74 (1H, td, J = 8.
6, 3.7 Hz), 6.64 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.07 (2H, d,
J = 8.4 Hz), 7.2-7.35 (1H, m), 7.35-7.5 (3H, m),
7.65-7.9 (4H,m)。

【００５２】参考例１７ (3aR＊,10aS＊)-9-(4-アミノベンジル)-4-(2H-1,3-ジオ
キソ-1,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロイソインドール-2-アセ
チル)-2,3,3a,4,9,10a-ヘキサヒドロベンゾ[b]シクロペ
ンタ[e][1,4]ジアゼピン-10(1H)-オン (3aR＊,10aS＊)-9-(4-(ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ)ベンジル)-4-(2H-1,3-ジオキソ-1,3,4,5,6,7-ヘキサ
ヒドロイソインドール-2-アセチル)-2,3,3a,4,9,10a-ヘ
キサヒドロベンゾ[b]シクロペンタ[e][1,4]ジアゼピン-
10(1H)-オンを用いて参考例１６と同様にして合成し
た。収率 96％。融点 262-265 ℃ (クロロホルム−ジエ
チルエーテル)。¹ H NMR (CDCl₃) δ1.0-1.45 (3H, m), 1.5-1.9 (6H,
m), 2.0-2.2 (1H, m), 2.25-2.4 (4H, m), 2.6-3.2 (2
H, br), 3.0-3.2 (1H, m), 3.08 (1H, d, J = 16.4Hz),
3.70 (1H, d, J = 16.4 Hz), 4.56 (1H, d, J = 14.6
Hz), 5.54 (1H, d,J = 14.6 Hz), 5.72 (1H, td, J =
8.7, 4.0 Hz), 6.62 (2H, d, J = 8.4 Hz),7.04 (2H,
d, J = 8.4 Hz), 7.2-7.5 (4H, m)。

【００５３】参考例１８ (3aR＊,10aS＊)-9-(4-(3-ベンジル-3-メチルウレイド)
ベンジル)-2,3,3a,4,9,10a-ヘキサヒドロベンゾ[b]シク
ロペンタ[e][1,4]ジアゼピン-10(1H)-オン (3aR＊,10aS＊)-9-(4-(フェノキシカルボニルアミノ)ベ
ンジル)-2,3,3a,4,9,10a-ヘキサヒドロベンゾ[b]シクロ
ペンタ[e][1,4]ジアゼピン-10(1H)-オン (0.43g, 1 mmo
l) の N,N-ジメチルホルムアミド (5 mL) 溶液に N-ベ
ンジルメチルアミン (0.14 mL, 1.1 mmol) を加え、室
温で 84 時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水
で 2 回、ついで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫
酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン−酢酸
エチル 1：1) で精製して目的物 0.30 g (収率 66％)
を得た。非晶形。¹ H NMR (CDCl₃) δ1.4-2.1 (5H, m), 2.35-2.5 (1H,
m), 2.85-3.05 (1H, m), 3.00 (3H, s), 3.3-3.5 (1H,
br), 3.9-4.05 (1H, m), 4.57 (2H, s), 4.95 (1H,d, J
= 15.3 Hz), 5.07 (1H, d, J = 15.3 Hz), 6.28 (1H,
br s), 6.8-7.4 (13H, m)。

【００５４】参考例１９ (3aR＊,10aS＊)-4-(クロロアセチル)-9-(4-(3-(2-フェ
ニルエチル)ウレイド)ベンジル)-2,3,3a,4,9,10a-ヘキ
サヒドロベンゾ[b]シクロペンタ[e][1,4]ジアゼピン-10
(1H)-オン (3aR＊,10aS＊)-4-(クロロアセチル)-9-(4-(フェノキシ
カルボニルアミノ)ベンジル)-2,3,3a,4,9,10a-ヘキサヒ
ドロベンゾ[b]シクロペンタ[e][1,4]ジアゼピン-10(1H)
-オン (151 mg, 0.3 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミ
ド (1.5 mL)溶液に 2-フェニルエチルアミン (38 μL,
0.3 mmol) を加えて室温で 4 時間攪拌した。反応液に
酢酸エチルを加え、水で 2 回、ついで飽和塩化ナトリ
ウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウムを通して乾燥、減圧
濃縮した。残渣をエタノール−ジエチルエーテルから結
晶化させて目的物 62 mg (収率 39％) を得た。融点 22
4-226 ℃。¹ H NMR (CDCl₃) δ1.0-1.45 (3H, m), 1.45-1.9 (2H,
m), 1.95-2.2 (1H, m), 2.60 (1H, d, J = 13.8 Hz),
2.80 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.0-3.1 (1H, m), 3.33 (1
H, d, J = 13.8 Hz), 3.45 (2H, q, J = 6.5 Hz), 4.45
(1H, d, J = 14.6Hz), 5.25-5.4 (1H, m), 5.59 (1H,
d, J = 14.6 Hz), 5.74 (1H, td, J = 8.6,3.6 Hz), 7.
0-7.6 (14H, m)。

【００５５】参考例２０ (3aR＊,10aS＊)-4-(クロロアセチル)-9-(4-(3-(4-フル
オロベンジル)ウレイド)ベンジル)-2,3,3a,4,9,10a-ヘ
キサヒドロベンゾ[b]シクロペンタ[e][1,4]ジアゼピン-
10(1H)-オン 4-フルオロベンジルアミンを用いて参考例１９と同様に
して合成した。収率 37％。融点 202-203 ℃ (酢酸エチ
ル−ジエチルエーテル)。¹ H NMR (DMSO-d₆) δ0.9-2.1 (6H, m), 2.71 (1H, d, J
= 14.1 Hz), 3.0-3.1 (1H, m), 3.75 (1H, d, J = 14.
1 Hz), 4.24 (2H, d, J = 5.8 Hz), 4.62 (1H, d, J =
15.0 Hz), 5.38 (1H, d, J = 15.0 Hz), 5.55-5.75 (1
H, m), 6.57 (1H,t, J = 5.8 Hz), 6.97 (2H, d, J =
8.4 Hz), 7.1-7.45 (6H, m), 7.13 (2H, t,J = 8.8 H
z), 7.52 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.64 (1H, d, J = 7.6
Hz), 8.52 (1H, s)。

【００５６】参考例２１ (3aR＊,10aS＊)-4-(クロロアセチル)-9-(4-(3-(4-メト
キシベンジル)ウレイド)ベンジル)-2,3,3a,4,9,10a-ヘ
キサヒドロベンゾ[b]シクロペンタ[e][1,4]ジアゼピン-
10(1H)-オン 4-メトキシベンジルアミンを用いて参考例１９と同様に
して合成した。収率 43％。融点 225-226 ℃ (酢酸エチ
ル)。¹ H NMR (CDCl₃) δ0.9-1.6 (4H, m), 1.6-2.05 (2H,
m), 2.56 (1H, d, J = 13.9 Hz), 2.98 (1H, dt, J = 1
1.7, 9.0 Hz), 3.30 (1H, d, J = 13.9 Hz), 3.76(3H,
s), 4.33 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.43 (1H, d, J = 14.
4 Hz), 5.5-5.7 (1H, m), 5.60 (1H, d, J = 14.4 Hz),
5.73 (1H, t, J = 5.3 Hz), 6.83 (2H, d,J = 8.8 H
z), 6.95-7.1 (3H, m), 7.15-7.35 (6H, m), 7.4-7.55
(2H, m)。参考例２２ 4-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)フェネチルメタン
スルホナート 4-アミノフェネチルアルコール5g(36.4mmol)をジクロロ
メタン50mLに懸濁し、0℃でカルボベンゾキシクロリド6.
5g(38.2mmol)を加えた。反応液を30分間かきまぜた後水
を加え、有機層を分けた。有機層を水洗、乾燥し、濃縮
した。残渣をジクロロメタン30mLに溶かし、氷冷下、ト
リエチルアミン4.5mLとメシルクロリド1.36mLを加え、
反応液を30分間かきまぜた。反応液を1規定塩酸、続い
て飽和炭酸水素ナトリウム水で洗い、乾燥後濃縮した。
収量6.0g(収率47％)。得られた標題化合物は精製するこ
となく次の反応に用いた。¹ H NMR (CDCl₃) δ２．８６（３Ｈ，ｓ），３．０
１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．３８（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．２０（２Ｈ，
ｓ），６．７１（１Ｈ，ｂｒｏａｄｓ），７．
１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３０−
７．５０（７Ｈ，ｍ）。

【００５７】実施例１（３ａＲ＊,10aS＊)-9-[4-(ベンジルオキシカルボニル
アミノ)ベンジル]-4-(フタルイミドアセチル)-2,3,3a,
4,9,10a-ヘキサヒドロベンゾ[b]シクロペンタ[e][1,4]
ジアゼピン-10(1H)-オン (3aR＊,10aS＊)-9-[4-(ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ)ベンジル]-4-(ブロモアセチル)-2,3,3a,4,9,10a-ヘ
キサヒドロベンゾ[b]シクロペンタ[e][1,4]ジアゼピン-
10(1H)-オン (496 mg, 0.88 mmol) およびフタルイミド
カリウム (172 mg, 0.93 mmol) の N,N-ジメチルホルム
アミド (3 mL) 懸濁液を室温で 1 時間攪拌した。反応
混合物に水を加え、クロロホルムで 3 回抽出、合わせ
た有機層を水で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ
過、減圧濃縮した。残渣をエタノールから結晶化させて
目的物 495 mg (収率 89％) を得た。融点 144-147
℃。¹ H NMR (CDCl₃) δ1.0-1.5 (3H, m), 1.5-1.9 (2H, m),
1.95-2.2 (1H, m), 3.05-3.25 (1H, m), 3.14 (1H, d,
J = 16.5 Hz), 3.91 (1H, d, J = 16.5 Hz), 4.74 (1
H, d, J = 15.0 Hz), 5.10 (2H, s), 5.53 (1H, d, J =
15.0 Hz), 5.75 (1H, td, J = 8.6, 3.6 Hz), 6.90 (1
H, br s), 7.15-7.5 (13H, m), 7.6-7.9 (4H, m)。

【００５８】実施例２ (3aR＊,10aS＊)-9-[4-(ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ)ベンジル]-4-(2H-1,3-ジオキソ-1,3,4,5,6,7-ヘキサ
ヒドロイソインドール-2-アセチル)-2,3,3a,4,9,10a-ヘ
キサヒドロベンゾ[b]シクロペンタ[e][1,4]ジアゼピン-
10(1H)-オン 3,4,5,6-テトラヒドロフタルイミド (0.50 g, 3.3 mmo
l) の N,N-ジメチルホルムアミド (10 mL) 溶液に 0 ℃
で水素化ナトリウム (60％流動パラフィン分散物, 0.
12 g, 3 mmol) を加え、同温で 15 分間攪拌した。これ
に (3aR＊,10aS＊)-9-[4-(ベンジルオキシカルボニルア
ミノ)ベンジル]-4-(ブロモアセチル)-2,3,3a,4,9,10a-
ヘキサヒドロベンゾ[b]シクロペンタ[e][1,4]ジアゼピ
ン-10(1H)-オン (1.69 g, 3 mmol) を加え、室温で 30
分間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶
液 (15 mL) に注ぎ、水で希釈、酢酸エチルで 3 回抽
出、合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶
液で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮
した。残渣を酢酸エチル−ジエチルエーテルから結晶化
させて目的物 1.64 g (収率 86％) を得た。融点 170-1
72 ℃。¹ H NMR (CDCl₃) δ1.0-1.5 (3H, m), 1.5-1.9 (6H, m),
1.95-2.2 (1H, m), 2.2-2.4 (4H, m), 2.94 (1H, d, J
= 16.9 Hz), 3.13 (1H, dt, J = 12.0, 9.0 Hz), 3.71
(1H, d, J = 16.9 Hz), 4.72 (1H, d, J = 15.0 Hz),
5.14 (2H, s), 5.50 (1H, d, J = 15.0 Hz), 5.65-5.8
(1H, m), 6.88 (1H, br s), 7.1-7.5 (13H, m)。

【００５９】実施例３ (3aR＊,10aS＊)-9-[3-(ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ)ベンジル]-4-(フタルイミドアセチル)-2,3,3a,4,9,1
0a-ヘキサヒドロベンゾ[b]シクロペンタ[e][1,4]ジアゼ
ピン-10(1H)-オン (3aR＊,10aS＊)-9-[3-(ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ)ベンジル]-2,3,3a,4,9,10a-ヘキサヒドロベンゾ[b]
シクロペンタ[e][1,4]ジアゼピン-10(1H)-オン (1.9 g,
4.3 mmol) の1,2-ジクロロエタン (50 mL) 溶液に、フ
タルイミドアセチルクロリド (1.1 g, 4.7 mmol) を室
温で加え、17 時間加熱還流した。冷却後、反応混合物
に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (30 mL) を注ぎ、水
で希釈、クロロホルムで 2 回抽出、合わせた有機層を
飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸マグネシウム上
で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をジエチルエーテル
から結晶化させて目的物 1.5 g (収率 55％) を得た。
融点 224-225 ℃。¹ H NMR (CDCl₃) δ1.05-1.47 (3H, m), 1.59-1.93 (2H,
m), 2.01-2.21 (1H, m), 3.12 (1H, dt, J = 11.8, 8.
8 Hz), 3.46 (1H, d, J = 16.4 Hz), 4.18 (1H,d, J =
16.4 Hz), 4.49 (1H, d, J = 15.2 Hz), 5.09 (1H, s),
5.46 (1H, d, J= 15.2 Hz), 5.71-5.84 (1H, m), 6.99
(1H, d, J = 7.6 Hz), 7.14-7.52 (14H, m), 7.59-7.8
5 (4H, m)。

【００６０】実施例４ (3aR＊,10aS＊)-9-[2-[4-(ベンジルオキシカルボニルア
ミノ)フェニル]エチル]-4-(フタルイミドアセチル)-2,
3,3a,4,9,10a-ヘキサヒドロベンゾ[b]シクロペンタ[e]
[1,4]ジアゼピン-10(1H)-オン (3aR＊,10aS＊)-9-[2-[4-(ベンジルオキシカルボニルア
ミノ)フェニル]エチル]-2,3,3a,4,9,10a-ヘキサヒドロ
ベンゾ[b]シクロペンタ[e][1,4]ジアゼピン-10(1H)-オ
ンを用いて実施例３と同様にして合成した。収率 33
％。融点 152-154 ℃(クロロホルム−酢酸エチル)。¹ H NMR (CDCl₃) δ0.90-1.40 (4H, m), 1.50-1.80 (2H,
m), 2.60-2.70 (1H, m), 2.70-3.30 (2H, m), 3.71 (1
H, d, J = 16.8 Hz), 3.80-4.30 (2H, m), 4.34(1H, d,
J = 16.8 Hz), 5.14 (2H, s), 5.65 (1H, m), 7.18 (2
H, d, J = 8.4 Hz), 7.30-7.70 (11H, m), 7.87 (4H,
m), 9.72 (1H, s)。

【００６１】実施例５ (3aR＊,10aS＊)-9-(4-アセトアミドベンジル)-4-(フタ
ルイミドアセチル)-2,3,3a,4,9,10a-ヘキサヒドロベン
ゾ[b]シクロペンタ[e][1,4]ジアゼピン-10(1H)-オン (3aR＊,10aS＊)-9-(4-アミノベンジル)-4-(フタルイミ
ドアセチル)-2,3,3a,4,9,10a-ヘキサヒドロベンゾ[b]シ
クロペンタ[e][1,4]ジアゼピン-10(1H)-オン (198 mg,
0.4 mmol) のジクロロメタン (1 mL) 懸濁液にアセチル
クロリド (43 μL, 0.6 mmol) を加え、室温で 20 分間
攪拌した。反応溶液をジクロロメタン (3mL) で希釈
し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (2 mL) を加え、攪
拌、水層を分離、有機層を水で洗浄、硫酸マグネシウム
を通して乾燥、減圧濃縮した。残渣をジクロロメタン−
エタノールから結晶化させ、クロロホルム−エタノール
から再結晶して目的物 72 mg (収率 34％) を得た。融
点 303-306 ℃。¹ H NMR (CDCl₃) δ1.0-1.45 (3H, m), 1.55-1.9 (2H,
m), 2.0-2.2 (1H, m), 2.09 (3H, s), 3.05 (1H, d, J
= 16.5 Hz), 3.14 (1H, dt, J = 12.0, 9.0 Hz),3.83
(1H, d, J = 16.5 Hz), 4.66 (1H, d, J = 14.8 Hz),
5.62 (1H, d, J = 14.8 Hz), 5.75 (1H, ddd, J = 8.9,
8.3, 3.9 Hz), 7.2-7.4 (3H, m), 7.4-7.55(5H, m),
7.63 (1H, br s), 7.65-7.9 (4H, m)。

【００６２】実施例６ (3aR＊,10aS＊)-4-(フタルイミドアセチル)-9-(4-プロ
ピオンアミドベンジル)-2,3,3a,4,9,10a-ヘキサヒドロ
ベンゾ[b]シクロペンタ[e][1,4]ジアゼピン-10(1H)-オ
ン (3aR＊,10aS＊)-9-(4-アミノベンジル)-4-(フタルイミ
ドアセチル)-2,3,3a,4,9,10a-ヘキサヒドロベンゾ[b]シ
クロペンタ[e][1,4]ジアゼピン-10(1H)-オン (148 mg,
0.3 mmol) およびトリエチルアミン (50 μL, 0.36 mmo
l) のジクロロメタン (3 mL) 懸濁液にプロピオニルク
ロリド (28 μL, 0.33 mmol) を加え、室温で 10 分間
攪拌した。反応溶液に水を加え、攪拌、水層を分離、硫
酸ナトリウムを通して乾燥、減圧濃縮した。残渣をジク
ロロメタン−エタノール−ジエチルエーテルから結晶化
させて目的物 131 mg (収率 79％) を得た。融点 286.0
-286.5 ℃。¹ H NMR (CDCl₃) δ1.0-1.5 (3H, m), 1.16 (3H, t, J =
7.5 Hz), 1.55-1.9 (2H, m), 2.0-2.2 (1H, m), 2.32
(2H, q, J = 7.5 Hz), 3.02 (1H, d, J = 16.5 Hz), 3.
05-3.25 (1H, m), 3.81 (1H, d, J = 16.5 Hz), 4.63
(1H, d, J = 14.8Hz), 5.65 (1H, d, J = 14.8 Hz), 5.
65-5.85 (1H, m), 7.15-7.6 (9H, m), 7.65-7.9 (4H,
m)。

【００６３】実施例７ (3aR＊,10aS＊)-9-(4-ベンズアミドベンジル)-4-(フタ
ルイミドアセチル)-2,3,3a,4,9,10a-ヘキサヒドロベン
ゾ[b]シクロペンタ[e][1,4]ジアゼピン-10(1H)-オンベンゾイルクロリドを用いて実施例５と同様にして合成
した。収率 54％。融点 252-255 ℃ (ジクロロメタン−
エタノール)。¹ H NMR (CDCl₃) δ1.0-1.5 (3H, m), 1.5-1.9 (2H, m),
2.0-2.2 (1H, m), 2.96(1H, d, J = 16.4 Hz), 3.14
(1H, dt, J = 11.9, 9.1 Hz), 3.80 (1H, d, J =16.4 H
z), 4.58 (1H, d, J = 14.6 Hz), 5.65-5.85 (1H, m),
5.77 (1H, d, J= 14.6 Hz), 7.2-7.55 (9H, m), 7.60
(2H, d, J = 8.4 Hz), 7.65-7.8 (4H, m), 7.8-7.9 (2
H, m), 8.27 (1H, br s)。実施例８ (3aR＊,10aS＊)-9-[4-(2-フルオロベンズアミド)ベンジ
ル]-4-(フタルイミドアセチル)-2,3,3a,4,9,10a-ヘキサ
ヒドロベンゾ[b]シクロペンタ[e][1,4]ジアゼピン-10(1
H)-オン 2-フルオロベンゾイルクロリドを用いて実施例６と同様
にして合成した。収率89％。融点 237.6-239.6 ℃ (エ
タノール−ジエチルエーテル)。¹ H NMR (CDCl₃) δ1.0-1.5 (3H, m), 1.55-1.9 (2H,
m), 2.0-2.25 (1H, m), 3.05-3.25 (1H, m), 3.10 (1H,
d, J = 16.5 Hz), 3.93 (1H, d, J = 16.5 Hz), 4.80
(1H, d, J = 14.7 Hz), 5.56 (1H, d, J = 14.7 Hz),
5.7-5.85 (1H, m), 7.05-7.9 (15H, m), 8.01 (1H, td,
J = 7.9, 1.7 Hz), 8.45-8.65 (1H, m)。

【００６４】実施例９ (3aR＊,10aS＊)-9-[4-(3-フルオロベンズアミド)ベンジ
ル]-4-(フタルイミドアセチル)-2,3,3a,4,9,10a-ヘキサ
ヒドロベンゾ[b]シクロペンタ[e][1,4]ジアゼピン-10(1
H)-オン 3-フルオロベンゾイルクロリドを用いて実施例６と同様
にして合成した。収率92％。融点 256-259 ℃ (エタノ
ール−ジエチルエーテル)。¹ H NMR (CDCl₃) δ1.0-1.5 (3H, m), 1.55-1.9 (2H,
m), 2.0-2.25 (1H, m), 2.88 (1H, d, J = 16.6 Hz),
3.13 (1H, dt, J = 12.2, 9.0 Hz), 3.74 (1H, d, J= 1
6.6 Hz), 4.50 (1H, d, J = 14.6 Hz), 5.65-5.85 (1H,
m), 5.84 (1H, d,J = 14.6 Hz), 7.15-7.85 (16H, m),
8.38 (1H, br s)。

【００６５】実施例１０ (3aR＊,10aS＊)-9-[4-(4-フルオロベンズアミド)ベンジ
ル]-4-(フタルイミドアセチル)-2,3,3a,4,9,10a-ヘキサ
ヒドロベンゾ[b]シクロペンタ[e][1,4]ジアゼピン-10(1
H)-オン 4-フルオロベンゾイルクロリドを用いて実施例６と同様
にして合成した。収率84％。融点 244.5-246 ℃ (エタ
ノール−ジエチルエーテル)。¹ H NMR (CDCl₃) δ1.0-1.5 (3H, m), 1.5-1.9 (2H, m),
2.0-2.25 (1H, m), 2.92, (1H, d, J = 16.6 Hz), 3.0
-3.25 (1H, m), 3.77 (1H, d, J = 16.6 Hz), 4.55 (1
H, d, J = 14.7 Hz), 5.65-5.85 (1H, m), 5.79 (1H,
d, J = 14.7 Hz), 7.05-8.0 (16H, m), 8.30 (1H, br
s)。

【００６６】実施例１１ (3aR＊,10aS＊)-9-[4-(4-クロロベンズアミド)ベンジ
ル]-4-(フタルイミドアセチル)-2,3,3a,4,9,10a-ヘキサ
ヒドロベンゾ[b]シクロペンタ[e][1,4]ジアゼピン-10(1
H)-オン 4-クロロベンゾイルクロリドを用いて実施例６と同様に
して合成した。収率 76％。融点 191-194 ℃ (エタノー
ル−ジエチルエーテル)。¹ H NMR (CDCl₃) δ1.0-1.5 (3H, m), 1.55-1.9 (2H,
m), 2.0-2.25 (1H, m), 2.91 (1H, d, J = 16.4 Hz),
3.13 (1H, dt, J = 11.9, 9.0 Hz), 3.76 (1H, d, J= 1
6.4 Hz), 4.54 (1H, d, J = 14.8 Hz), 5.65-5.8 (1H,
m), 5.80 (1H, d, J= 14.8 Hz), 7.2-7.6 (10H, m), 7.
65-7.9 (6H, m), 8.32 (1H, br s)。実施例１２ (3aR＊,10aS＊)-9-[4-(4-ブロモベンズアミド)ベンジ
ル]-4-(フタルイミドアセチル)-2,3,3a,4,9,10a-ヘキサ
ヒドロベンゾ[b]シクロペンタ[e][1,4]ジアゼピン-10(1
H)-オン 4-ブロモベンゾイルクロリドを用いて実施例６と同様に
して合成した。収率 74％。融点 175-180 ℃ (エタノー
ル)。¹ H NMR (CDCl₃) δ1.0-1.5 (3H, m), 1.55-1.9 (2H,
m), 2.0-2.2 (1H, m), 2.95 (1H, d, J = 16.7 Hz), 3.
12 (1H, dt, J = 11.9, 9.0 Hz), 3.78 (1H, d, J= 16.
7 Hz), 4.60 (1H, d, J = 14.6 Hz), 5.65-5.85 (1H,
m), 5.73 (1H, d, J= 14.6 Hz), 7.2-7.4 (3H, m), 7.4
-7.9 (13H, m), 8.46 (1H, br s)。

【００６７】実施例１３ (3aR＊,10aS＊)-9-[4-(2-メトキシベンズアミド)ベンジ
ル]-4-(フタルイミドアセチル)-2,3,3a,4,9,10a-ヘキサ
ヒドロベンゾ[b]シクロペンタ[e][1,4]ジアゼピン-10(1
H)-オン 2-メトキシベンゾイルクロリドを用いて実施例６と同様
にして合成した。収率89％。融点 279-281 ℃ (エタノ
ール)。¹ H NMR (CDCl₃) δ1.0-1.5 (3H, m), 1.55-1.9 (2H,
m), 2.0-2.25 (1H, m), 3.16 (1H, dt, J = 11.7, 9.0
Hz), 3.25 (1H, d, J = 16.7 Hz), 3.96 (1H, d, J= 1
6.7 Hz), 4.09 (3H, s), 4.84 (1H, d, J = 15.1 Hz),
5.52 (1H, d, J = 15.1 Hz), 5.78 (1H, ddd, J = 9.3,
8.3, 3.9 Hz), 6.95-7.1 (2H, m), 7.2-7.55 (7H, m),
7.6-7.8 (6H, m), 8.15 (1H, dd, J = 7.6, 1.8 Hz),
9.88 (1H, brs)。実施例１４ (3aR＊,10aS＊)-9-[4-(3-メトキシベンズアミド)ベンジ
ル]-4-(フタルイミドアセチル)-2,3,3a,4,9,10a-ヘキサ
ヒドロベンゾ[b]シクロペンタ[e][1,4]ジアゼピン-10(1
H)-オン 3-メトキシベンゾイルクロリドを用いて実施例６と同様
にして合成した。収率90％。融点 250.5-251.3 ℃ (エ
タノール−ジエチルエーテル)。¹ H NMR (CDCl₃) δ1.0-1.5 (3H, m), 1.55-1.9 (2H,
m), 2.0-2.25 (1H, m), 2.96 (1H, d, J = 17.1 Hz),
3.13 (1H, dt, J = 11.8, 9.0 Hz), 3.79 (1H, d, J= 1
7.1 Hz), 3.83 (3H, s), 4.58 (1H, d, J = 14.4 Hz),
5.65-5.85 (1H, m),5.76 (1H, d, J = 14.4 Hz), 7.0-
7.1 (1H, m), 7.2-7.9 (15H, m), 8.31 (1H,br s)。

【００６８】実施例１５ (3aR＊,10aS＊)-9-[4-(4-メトキシベンズアミド)ベンジ
ル]-4-(フタルイミドアセチル)-2,3,3a,4,9,10a-ヘキサ
ヒドロベンゾ[b]シクロペンタ[e][1,4]ジアゼピン-10(1
H)-オン 4-メトキシベンゾイルクロリドを用いて実施例６と同様
にして合成した。収率95％。融点 170-173 ℃ (エタノ
ール)。¹ H NMR (CDCl₃) δ1.0-1.5 (3H, m), 1.55-1.9 (2H,
m), 2.0-2.2 (1H, m), 3.00 (1H, d, J = 16.4 Hz), 3.
13 (1H, dt, J = 11.7, 9.2 Hz), 3.81 (1H, d, J= 16.
4 Hz), 3.85 (3H, s), 4.62 (1H, d, J = 14.6 Hz), 5.
65-5.85 (1H, m),5.71 (1H, d, J = 14.6 Hz), 6.92 (2
H, d, J = 9.2 Hz), 7.2-7.4 (3H, m), 7.4-7.9 (11H,
m), 8.30 (1H, br s)。実施例１６ (3aR＊,10aS＊)-9-[4-(フェニルアセトアミド)ベンジ
ル]-4-(フタルイミドアセチル)-2,3,3a,4,9,10a-ヘキサ
ヒドロベンゾ[b]シクロペンタ[e][1,4]ジアゼピン-10(1
H)-オンフェニルアセチルクロリドを用いて実施例５と同様にし
て合成した。収率 73％。融点 143-145 ℃ (クロロホル
ム−エタノール)。¹ H NMR (CDCl₃) δ1.0-1.45 (3H, m), 1.5-1.9 (2H,
m), 2.0-2.2 (1H, m), 3.0-3.2 (1H, m), 3.01 (1H, d,
J = 16.6 Hz), 3.65 (2H, s), 3.82 (1H, d, J =16.6
Hz), 4.67 (1H, d, J = 14.6 Hz), 5.57 (1H, d, J = 1
4.6 Hz), 5.65-5.8(1H, m), 7.15-7.5 (14H, m), 7.7-
7.9 (4H, m)。

【００６９】実施例１７ (3aR＊,10aS＊)-9-[4-(3-フェニルプロピオンアミド)ベ
ンジル]-4-(フタルイミドアセチル)-2,3,3a,4,9,10a-ヘ
キサヒドロベンゾ[b]シクロペンタ[e][1,4]ジアゼピン-
10(1H)-オン 3-フェニルプロピオニルクロリドを用いて実施例６と同
様にして合成した。収率 87％。融点 222.1-222.5 ℃
(エタノール−ジエチルエーテル)。¹ H NMR (CDCl₃) δ1.0-1.5 (3H, m), 1.55-1.9 (2H,
m), 2.0-2.2 (1H, m), 2.5-2.7 (2H, m), 2.9-3.25 (4
H, m), 3.82 (1H, d, J = 16.6 Hz), 4.66 (1H, d,J =
14.8 Hz), 5.61 (1H, d, J = 14.8 Hz), 5.74 (1H, td,
J = 8.7, 3.6 Hz),7.1-7.6 (14H, m), 7.6-7.9 (4H,
m)。実施例１８ (3aR＊,10aS＊)-9-[4-(フェノキシアセトアミド)ベンジ
ル]-4-(フタルイミドアセチル)-2,3,3a,4,9,10a-ヘキサ
ヒドロベンゾ[b]シクロペンタ[e][1,4]ジアゼピン-10(1
H)-オンフェノキシアセチルクロリドを用いて実施例６と同様に
して合成した。収率 84％。融点 134-137 ℃ (エタノー
ル)。¹ H NMR (CDCl₃) δ1.0-1.5 (3H, m), 1.5-1.9 (2H, m),
2.0-2.25 (1H, m), 3.05-3.25 (1H, m), 3.07 (1H, d,
J = 16.5 Hz), 3.88 (1H, d, J = 16.5 Hz), 4.48 (1
H, d, J = 15.0 Hz), 4.58 (1H, d, J = 15.0 Hz), 4.7
3 (1H, d, J = 14.6 Hz), 5.59 (1H, d, J = 14.6 Hz),
5.76 (1H, td, J = 8.6, 3.6 Hz), 6.95-7.1 (3H, m),
7.2-7.5 (8H, m), 7.55 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.6-7.
8 (4H, m),8.53 (1H, br s)。

【００７０】実施例１９ (3aR＊,10aS＊)-9-[4-(フェノキシカルボニルアミノ)ベ
ンジル]-4-(フタルイミドアセチル)-2,3,3a,4,9,10a-ヘ
キサヒドロベンゾ[b]シクロペンタ[e][1,4]ジアゼピン-
10(1H)-オンクロロギ酸フェニルを用いて実施例６と同様にして合成
した。収率 83％。融点 185-187 ℃ (エタノール)。¹ H NMR (CDCl₃) δ1.0-1.5 (3H, m), 1.55-1.9 (2H,
m), 2.0-2.25 (1H, m), 3.05-3.25 (1H, m), 3.15 (1H,
d, J = 16.7 Hz), 3.91 (1H, d, J = 16.7 Hz), 4.73
(1H, d, J = 14.6 Hz), 5.58 (1H, d, J = 14.6 Hz),
5.78 (1H, td, J = 8.6, 3.9 Hz), 7.0-7.6 (14H, m),
7.6-7.9 (4H, m)。実施例２０ (3aR＊,10aS＊)-9-[(4-ベンゼンスルホンアミド)ベンジ
ル]-4-(フタルイミドアセチル)-2,3,3a,4,9,10a-ヘキサ
ヒドロベンゾ[b]シクロペンタ[e][1,4]ジアゼピン-10(1
H)-オン (3aR＊,10aS＊)-9-(4-アミノベンジル)-4-(フタルイミ
ドアセチル)-2,3,3a,4,9,10a-ヘキサヒドロベンゾ[b]シ
クロペンタ[e][1,4]ジアゼピン-10(1H)-オン臭化水素塩
(200 mg, 0.35 mmol) の 1,2-ジクロロエタン (30 mL)
溶液にベンゼンスルホニルクロリド (61 mg, 0.35 mmo
l)、トリエチルアミン (0.055 mL, 0.40 mmol) を加
え、1.5 時間室温で攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液を加え、水層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、硫
酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。ジエチ
ルエーテルから結晶化させ、目的物 110 mg (収率 50
％) を得た。融点 212-214 ℃。¹ H NMR (CDCl₃) δ1.02-1.45 (3H, m), 1.55-1.91 (2H,
m), 1.99-2.21 (1H, m), 2.91 (1H, d, J = 16.8 Hz),
3.12 (1H, dt, J = 11.8, 9.2 Hz), 3.79 (1H,d, J =
16.8 Hz), 4.63 (1H, d, J = 15.0 Hz), 5.59 (1H, d,
J = 15.0 Hz), 5.66-5.79 (1H, m), 6.90-7.57 (13H,
m), 7.62-7.91 (5H, m)。

【００７１】実施例２１ (3aR＊,10aS＊)-9-[4-(2-ナフトイルアミノ)ベンジル]-
4-(フタルイミドアセチル)-2,3,3a,4,9,10a-ヘキサヒド
ロベンゾ[b]シクロペンタ[e][1,4]ジアゼピン-10(1H)-
オン 2-ナフトイルクロリドを用いて、実施例２０と同様にし
て合成した。収率 80％。融点 191-194 ℃ (ジエチルエ
ーテル)。¹ H NMR (CDCl₃) δ1.05-1.42 (3H, m), 1.51-1.90 (2H,
m), 2.00-2.20 (1H, m), 2.99 (1H, d, J = 16.4 Hz),
3.13 (1H, dt, J = 11.4, 8.8 Hz), 3.80 (1H,d, J =
16.4 Hz), 4.59 (1H, d, J = 14.6 Hz), 5.68-5.81 (1
H, m), 5.76 (1H,d, J = 14.6 Hz), 7.23-7.93 (18H,
m), 8.38 (1H, s), 8.47 (1H, s)。実施例２２ (3aR＊,10aS＊)-9-(3-ベンズアミドベンジル)-4-(フタ
ルイミドアセチル)-2,3,3a,4,9,10a-ヘキサヒドロベン
ゾ[b]シクロペンタ[e][1,4]ジアゼピン-10(1H)-オン (3aR＊,10aS＊)-9-(3-アミノベンジル)-4-(フタルイミ
ドアセチル)-2,3,3a,4,9,10a-ヘキサヒドロベンゾ[b]シ
クロペンタ[e][1,4]ジアゼピン-10(1H)-オン臭化水素塩
とベンンゾイルクロリドを用いて、実施例２０と同様に
して合成した。収率 56％。融点 244-246 ℃ (ジエチル
エーテル)。¹ H NMR (CDCl₃) δ1.05-1.47 (3H, m), 1.52-1.92 (2H,
m), 2.03-2.21 (1H, m), 3.18 (1H, dt, J = 11.0, 8.
4 Hz), 3.31 (1H, d, J = 16.6 Hz), 4.13 (1H,d, J =
16.6 Hz), 4.82 (1H, d, J = 15.2 Hz), 5.61 (1H, d,
J = 15.2 Hz), 5.73-5.86 (1H, m), 7.03 (1H, d, J =
6.8 Hz), 7.23-7.92 (16H, m), 8.33 (1H, br s)。

【００７２】実施例２３ (3aR＊,10aS＊)-9-[4-(ベンジルアミノ)ベンジル]-4-
(フタルイミドアセチル)-2,3,3a,4,9,10a-ヘキサヒドロ
ベンゾ[b]シクロペンタ[e][1,4]ジアゼピン-10(1H)-オ
ン (3aR＊,10aS＊)-9-(4-アミノベンジル)-4-(フタルイミ
ドアセチル)-2,3,3a,4,9,10a-ヘキサヒドロベンゾ[b]シ
クロペンタ[e][1,4]ジアゼピン-10(1H)-オン (198 mg,
0.4 mmol) のクロロホルム (2 mL) およびメタノール
(2 mL) 懸濁液にベンズアルデヒド (49 μL, 0.48 mmo
l) を加え、室温で 40 分間攪拌した。この溶液にブロ
モクレゾールグリーンと水素化シアノホウ素ナトリウム
(30 mg, 0.48 mmol) を加えた後、10％塩化水素−メ
タノール溶液を液色が変化しなくなるまでゆっくり滴下
した。室温で 15 分間攪拌し、水を加え、クロロホルム
で 3回抽出、合わせた有機層を水で洗浄、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をエタノール
から結晶化させて目的物 163 mg (収率 70％) を得た。
融点 178-182 ℃。¹ H NMR (CDCl₃) δ1.0-1.5 (3H, m), 1.5-1.9 (2H, m),
2.0-2.2 (1H, m), 3.12(1H, dt, J = 11.7, 9.0 Hz),
3.29 (1H, d, J = 16.5 Hz), 3.9-4.2 (1H, br), 3.91
(1H, d, J = 16.5 Hz), 4.17 (1H, d, J = 14.1 Hz),
4.26 (1H, d, J =14.1 Hz), 4.60 (1H, d, J = 14.8 H
z), 5.54 (1H, d, J = 14.8 Hz), 5.74 (1H, ddd, J =
9.2, 8.2, 4.0 Hz), 6.58 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.08
(2H, d, J= 8.4 Hz), 7.1-7.5 (9H, m), 7.65-7.9 (4H,
m)。

【００７３】実施例２４ (3aR＊,10aS＊)-9-[4-(ベンジルアミノ)ベンジル]-4-
(フタルイミドアセチル)-2,3,3a,4,9,10a-ヘキサヒドロ
ベンゾ[b]シクロペンタ[e][1,4]ジアゼピン-10(1H)-オ
ン塩酸塩 (3aR＊,10aS＊)-9-[4-(ベンジルアミノ)ベンジル]-4-
(フタルイミドアセチル)-2,3,3a,4,9,10a-ヘキサヒドロ
ベンゾ[b]シクロペンタ[e][1,4]ジアゼピン-10(1H)-オ
ンをジクロロメタンに溶解し、10％塩化水素−メタノ
ール溶液を滴下した。この溶液を減圧濃縮し、エタノー
ル−ジエチルエーテルから結晶化させて目的物を得た。
融点 160-165 ℃。¹ H NMR (DMSO-d₆) δ1.0-1.5 (3H, m), 1.5-1.9 (2H,
m), 1.9-2.1 (1H, m), 3.0-3.2 (1H, m), 3.36 (1H, d,
J = 16.6 Hz), 4.10 (1H, d, J = 16.6 Hz), 4.25 (2
H, s), 4.9-5.15 (2H, m), 5.5-5.7 (1H, m), 6.7-6.9
(2H, m), 7.0-7.6 (11H, m), 7.8-8.0 (4H, m)。アミノ
基の H はブロードなため判別できなかった。

【００７４】実施例２５ (3aR＊,10aS＊)-9-[4-(3-ベンジルウレイド)ベンジル]-
4-(フタルイミドアセチル)-2,3,3a,4,9,10a-ヘキサヒド
ロベンゾ[b]シクロペンタ[e][1,4]ジアゼピン-10(1H)-
オン (3aR＊,10aS＊)-9-(4-アミノベンジル)-4-(フタルイミ
ドアセチル)-2,3,3a,4,9,10a-ヘキサヒドロベンゾ[b]シ
クロペンタ[e][1,4]ジアゼピン-10(1H)-オン (148 mg,
0.3 mmol) のジクロロメタン (4 mL) 懸濁液にイソシア
ン酸ベンジル (40 μL, 0.32 mmol) を加え、室温で 90
時間攪拌した。反応混合物をろ過し、ジエチルエーテ
ルで洗浄して目的物 118 mg (収率 63％) を得た。融点
169-171℃。¹ H NMR (CDCl₃) δ1.0-1.5 (3H, m), 1.5-2.2 (3H, m),
2.95-3.15 (1H, m), 3.24 (1H, d, J = 16.6 Hz), 4.3
2 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.84 (1H, d, J = 15.3Hz),
4.93 (1H, d, J = 16.6 Hz), 5.34 (1H, d, J = 15.3 H
z), 5.6-5.8 (2H,m), 7.0-7.6 (14H, m), 7.6-7.9 (4H,
m)。

【００７５】実施例２６ (3aR＊,10aS＊)-9-[4-(3-ベンジルウレイド)ベンジル]-
4-(2H-1,3-ジオキソ-1,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロイソイ
ンドール-2-アセチル)-2,3,3a,4,9,10a-ヘキサヒドロベ
ンゾ[b]シクロペンタ[e][1,4]ジアゼピン-10(1H)-オン (3aR＊,10aS＊)-9-(4-アミノベンジル)-4-(2H-1,3-ジオ
キソ-1,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロイソインドール-2-アセ
チル)-2,3,3a,4,9,10a-ヘキサヒドロベンゾ[b]シクロペ
ンタ[e][1,4]ジアゼピン-10(1H)-オン (150 mg, 0.3 mm
ol) のクロロホルム (4 mL) 溶液にイソシアン酸ベンジ
ル (40 μL, 0.32 mmol) を加え、室温で 6 時間攪拌し
た。反応液を減圧濃縮し、酢酸エチル−ジエチルエーテ
ルから結晶化させて目的物 96 mg (収率 51％) を得
た。融点 168-170 ℃。¹ H NMR (CDCl₃) δ1.0-1.5 (3H, m), 1.5-2.4 (11H,
m), 2.9-3.15 (1H, m), 3.02 (1H, d, J = 16.6 Hz),
3.71 (1H, d, J = 16.6 Hz), 4.37 (2H, d, J = 6.0H
z), 4.79 (1H, d, J = 15.1 Hz), 5.33 (1H, d, J = 1
5.1 Hz), 5.55-5.8 (2H, m), 7.0-7.5 (14H, m)。

【００７６】実施例２７ (3aR＊,10aS＊)-9-[4-[3-((R)-1-フェニルエチル)ウレ
イド]ベンジル]-4-(フタルイミドアセチル)-2,3,3a,4,
9,10a-ヘキサヒドロベンゾ[b]シクロペンタ[e][1,4]ジ
アゼピン-10(1H)-オン (3aR＊,10aS＊)-9-(4-アミノベンジル)-4-(フタルイミ
ドアセチル)-2,3,3a,4,9,10a-ヘキサヒドロベンゾ[b]シ
クロペンタ[e][1,4]ジアゼピン-10(1H)-オンとイソシア
ン酸 (R)-1-フェニルエチルを用いて実施例２６と同様
にして合成した。収率 54％。融点 158-163 ℃ (酢酸エ
チル−ジエチルエーテル)。¹ H NMR (CDCl₃) δ1.0-1.5 (3H, m), 1.39, 1.44 (3H,
d x 2, J = 6.8 Hz), 1.5-1.9 (2H, m), 2.0-2.2 (1H,
m), 3.0-3.2 (1H, m), 3.20, 3.30 (1H, d x 2,J = 16.
5 Hz), 3.83, 3.91 (1H, d x 2, J = 16.5 Hz), 4.5-5.
0 (2H, m), 5.2-5.65 (2H, m), 5.75 (1H, td, J = 8.
6, 3.7 Hz), 6.6-7.6 (14H, m), 7.65-7.9(4H, m)。実施例２８ (3aR＊,10aS＊)-9-[4-[3-((S)-1-フェニルエチル)ウレ
イド]ベンジル]-4-(フタルイミドアセチル)-2,3,3a,4,
9,10a-ヘキサヒドロベンゾ[b]シクロペンタ[e][1,4]ジ
アゼピン-10(1H)-オン (3aR＊,10aS＊)-9-(4-アミノベンジル)-4-(フタルイミ
ドアセチル)-2,3,3a,4,9,10a-ヘキサヒドロベンゾ[b]シ
クロペンタ[e][1,4]ジアゼピン-10(1H)-オンとイソシア
ン酸 (S)-1-フェニルエチルを用いて実施例２６と同様
にして合成した。収率 53％。融点 156-160 ℃ (酢酸エ
チル−ジエチルエーテル)。¹ H NMR (CDCl₃) δ1.0-1.5 (3H, m), 1.40, 1.44 (3H,
d x 2, J = 7.0 Hz), 1.5-1.9 (2H, m), 2.0-2.2 (1H,
m), 3.0-3.2 (1H, m), 3.19, 3.30 (1H, d x 2,J = 16.
4 Hz), 3.83, 3.90 (1H, d x 2, J = 16.5 Hz), 4.5-5.
0 (2H, m), 5.2-5.7 (2H, m), 5.75 (1H, td, J = 8.6,
3.9 Hz), 6.55-7.55 (14H, m), 7.6-7.9(4H, m)。

【００７７】実施例２９ (3aR＊,10aS＊)-9-[4-(3-ベンジル-3-メチルウレイド)
ベンジル]-4-(フタルイミドアセチル)-2,3,3a,4,9,10a-
ヘキサヒドロベンゾ[b]シクロペンタ[e][1,4]ジアゼピ
ン-10(1H)-オン (3aR＊,10aS＊)-9-[4-(3-ベンジル-3-メチルウレイド)
ベンジル]-2,3,3a,4,9,10a-ヘキサヒドロベンゾ[b]シク
ロペンタ[e][1,4]ジアゼピン-10(1H)-オン (0.30 g, 0.
66 mmol) のジクロロメタン (5 mL) 溶液にブロモアセ
チルブロミド (58μL, 0.67 mmol) を加え、室温で 30
分間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウムを加
え、水層を分離、ジクロロメタンで抽出し、合わせた有
機層を水で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減
圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー (ヘキサン−酢酸エチル 1：1 の後 1：2) に供し、
(3aR＊,10aS＊)-9-(4-(3-ベンジル-3-メチルウレイド)
ベンジル)-4-(ブロモアセチル)-2,3,3a,4,9,10a-ヘキサ
ヒドロベンゾ[b]シクロペンタ[e][1,4]ジアゼピン-10(1
H)-オンを含む非晶形物質を得た。これを N,N-ジメチル
ホルムアミド (1.5 mL) に溶解し、フタルイミドカリウ
ム (93 mg, 0.5 mmol) を加えて室温で 1.5時間攪拌し
た。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで 3 回抽出、
合わせた有機層を水で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾
燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー (ヘキサン−酢酸エチル 2：1、1：1 の
後 1：2)で精製し、酢酸エチル−ジエチルエーテルから
結晶化させて目的物 57 mg (収率 13％) を得た。融点
156-158 ℃。¹ H NMR (CDCl₃) δ1.0-1.45 (3H, m), 1.55-1.9 (2H,
m), 2.0-2.2 (1H, m), 2.96 (3H, s), 2.96 (1H, d, J
= 16.4 Hz), 3.12 (1H, dt, J = 12.0, 9.1 Hz),3.77
(1H, d, J = 16.4 Hz), 4.51 (2H, s), 4.53 (1H, d, J
= 14.4 Hz), 5.65-5.8 (1H, m), 5.72 (1H, d, J = 1
4.4 Hz), 6.77 (1H, br s), 7.15-7.4 (10H,m), 7.4-7.
5 (3H, m), 7.6-7.8 (4H, m)。

【００７８】実施例３０ (3aR＊,10aS＊)-9-[4-[3-(2-フェニルエチル)ウレイド]
ベンジル]-4-(フタルイミドアセチル)-2,3,3a,4,9,10a-
ヘキサヒドロベンゾ[b]シクロペンタ[e][1,4]ジアゼピ
ン-10(1H)-オン (3aR＊,10aS＊)-4-(クロロアセチル)-9-[4-[3-(2-フェ
ニルエチル)ウレイド]ベンジル]-2,3,3a,4,9,10a-ヘキ
サヒドロベンゾ[b]シクロペンタ[e][1,4]ジアゼピン-10
(1H)-オン (53 mg, 0.1 mmol) の N,N-ジメチルホルム
アミド (1 mL) 溶液にフタルイミドカリウム (20 mg,
0.11 mmol) を加えて室温で 24 時間攪拌した。反応混
合物に酢酸エチルと水を加え 2 層を分離、水層を酢酸
エチルで抽出、合わせた有機層を水および飽和塩化ナト
リウム水溶液で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ
過、減圧濃縮した。残渣をエタノール−ジエチルエーテ
ルから結晶化させて目的物 15 mg (収率 23％) を得
た。融点 145-147 ℃。¹ H NMR (CDCl₃) δ1.0-1.5 (3H, m), 1.55-1.9 (2H,
m), 2.0-2.2 (1H, m), 2.77 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.0
-3.1 (1H, m), 3.16 (1H, d, J = 16.6 Hz), 3.41(2H,
q, J = 6.5 Hz), 3.89 (1H, d, J = 16.6 Hz), 4.76 (1
H, d, J = 15.1 Hz), 5.01 (1H, t, J = 5.8 Hz), 5.46
(1H, d, J = 15.1 Hz), 5.75 (1H, td, J= 8.6, 3.7 H
z), 6.82 (1H, br s), 7.0-7.6 (13H, m), 7.6-7.8 (4
H, m)。

【００７９】実施例３１ (3aR＊,10aS＊)-9-[4-[3-(4-フルオロベンジル)ウレイ
ド]ベンジル]-4-(フタルイミドアセチル)-2,3,3a,4,9,1
0a-ヘキサヒドロベンゾ[b]シクロペンタ[e][1,4]ジアゼ
ピン-10(1H)-オン (3aR＊,10aS＊)-4-(クロロアセチル)-9-[4-[3-(4-フル
オロベンジル)ウレイド]ベンジル]-2,3,3a,4,9,10a-ヘ
キサヒドロベンゾ[b]シクロペンタ[e][1,4]ジアゼピン-
10(1H)-オンを用いて実施例３０と同様にして合成し
た。収率 35％。融点 154-156 ℃ (エタノール−ジエチ
ルエーテル)。¹ H NMR (CDCl₃) δ1.0-1.5 (3H, m), 1.5-1.9 (2H, m),
1.95-2.2 (1H, m), 2.95-3.2 (1H, m), 3.19 (1H, d,
J = 16.4 Hz), 3.91 (1H, d, J = 16.4 Hz), 4.29 (2H,
d, J = 5.8 Hz), 4.79 (1H, d, J = 15.0 Hz), 5.40
(1H, d, J = 15.0Hz), 5.6-5.8 (1H, m), 5.64 (1H, t,
J = 5.7 Hz), 6.89 (2H, t, J = 8.6 Hz), 7.05-7.55
(11H, m), 7.6-7.8 (4H, m)。

【００８０】実施例３２ (3aR＊,10aS＊)-9-[4-[3-(4-メトキシベンジル)ウレイ
ド]ベンジル]-4-(フタルイミドアセチル)-2,3,3a,4,9,1
0a-ヘキサヒドロベンゾ[b]シクロペンタ[e][1,4]ジアゼ
ピン-10(1H)-オン (3aR＊,10aS＊)-4-(クロロアセチル)-9-[4-[3-(4-メト
キシベンジル)ウレイド]ベンジル]-2,3,3a,4,9,10a-ヘ
キサヒドロベンゾ[b]シクロペンタ[e][1,4]ジアゼピン-
10(1H)-オンを用いて実施例３０と同様にして合成し
た。収率 38％。融点 155.5-158.5 ℃ (エタノール−ジ
エチルエーテル)。¹ H NMR (CDCl₃) δ1.0-1.5 (3H, m), 1.5-1.9 (2H, m),
1.9-2.2 (1H, m), 2.9-3.15 (1H, m), 3.22 (1H, d, J
= 16.7 Hz), 3.74 (3H, s), 3.91 (1H, d, J =16.7 H
z), 4.25 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.81 (1H, d, J = 15.
0 Hz), 5.37 (1H,d, J = 15.0 Hz), 5.56 (1H, t, J =
5.5 Hz), 5.6-5.8 (1H, m), 6.75 (2H, t, J = 8.8 H
z), 6.9-7.6 (11H, m), 7.6-7.8 (4H, m)。

【００８１】実施例３３ (3aR＊,10aS＊)-4-(フタルイミドアセチル)-9-[4-[3-(4
-ピリジルメチル)ウレイド]ベンジル]-2,3,3a,4,9,10a-
ヘキサヒドロベンゾ[b]シクロペンタ[e][1,4]ジアゼピ
ン-10(1H)-オン (3aR＊,10aS＊)-4-(クロロアセチル)-9-[4-(フェノキシ
カルボニルアミノ)ベンジル]-2,3,3a,4,9,10a-ヘキサヒ
ドロベンゾ[b]シクロペンタ[e][1,4]ジアゼピン-10(1H)
-オン (151 mg, 0.3 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミ
ド (1.5 mL)溶液に 4-(アミノメチル)ピリジン (30 μ
L, 0.3 mmol) を加え、室温で 44 時間攪拌した。反応
液に酢酸エチルと水を加え、2 層を分離、水層を酢酸エ
チルで2 回抽出、合わせた有機層を水および飽和塩化ナ
トリウム水溶液で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ
過、減圧濃縮した。残渣を N,N-ジメチルホルムアミド
(2 mL) に溶解し、フタルイミドカリウム (55 mg, 0.3
mmol) を加えて室温で 90 時間攪拌した。反応液に水と
酢酸エチルを加え、水層を分離、有機層を水および飽和
塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾
燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー (クロロホルム−メタノール 20：1) で
精製し、目的物 33 mg (収率 17％) を得た。非晶形。¹ H NMR (CDCl₃) δ1.0-1.5 (3H, m), 1.5-1.9 (2H, m),
1.9-2.2 (1H, m), 3.0-3.2 (1H, m), 3.11 (1H, d, J
= 16.5 Hz), 3.87 (1H, d, J = 16.5 Hz), 4.37(2H, d,
J = 6.0 Hz), 4.69 (1H, d, J = 14.9 Hz), 5.2-5.8
(2H, m), 5.54 (1H, d, J = 14.9 Hz), 6.9-7.6 (11H,
m), 7.6-7.8 (4H, m), 8.4-8.5 (2H, m)。

【００８２】実施例３４ (3aR＊,10aS＊)-4-(フタルイミドアセチル)-9-[4-[3-(4
-ピリジルメチル)ウレイド]ベンジル]-2,3,3a,4,9,10a-
ヘキサヒドロベンゾ[b]シクロペンタ[e][1,4]ジアゼピ
ン-10(1H)-オン塩酸塩 (3aR＊,10aS＊)-4-(フタルイミドアセチル)-9-[4-[3-(4
-ピリジルメチル)ウレイド]ベンジル]-2,3,3a,4,9,10a-
ヘキサヒドロベンゾ[b]シクロペンタ[e][1,4]ジアゼピ
ン-10(1H)-オンを用いて実施例２４と同様にして合成し
た。非晶形。¹ H NMR (DMSO-d₆) δ1.0-2.2 (6H, m), 3.0-3.2 (1H,
m), 3.2-3.6 (1H, m) 4.05-4.25 (1H, m), 4.3-4.6 (2
H, m), 4.9-5.2 (2H, m), 5.9-6.1 (1H, m), 6.8-7.7
(10H, m), 7.7-8.0 (5H, m), 8.7-9.1 (3H, m)。アミノ
基の H はブロードなため判別できなかった。

【００８３】以下に、上記実施例に記載の化合物の化学
構造式を示す。

【化４８】

【化４９】

【化５０】

【００８４】製剤例１ (１)実施例２５の化合物１０.０g (２)乳糖６０.０g (３)コーンスターチ３５.０g (４)ゼラチン３.０g (５)ステアリン酸マグネシウム２.０g 実施例２５で得られた化合物１０.０gと乳糖６０.０gお
よびコーンスターチ３５.０gの混合物を１０重量％ゼラ
チン水溶液３０ml（ゼラチンとして３.０g）を用い、１
mmメッシュの篩を通して顆粒化した後、４０℃で乾燥し
再び篩過した。得られた顆粒をステアリン酸マグネシウ
ム２.０gと混合し、圧縮した。得られた中心錠を、蔗
糖、二酸化チタン、タルクおよびアラビアゴムの水懸濁
液による糖衣でコーティングした。コーティングが施さ
れた錠剤をミツロウで艶出して１０００錠のコート錠を
得た。

【００８５】製剤例２ (１)実施例２５の化合物１０.０g (２)乳糖７０.０g (３)コーンスターチ５０.０g (４)可溶性デンプン７.０g (５)ステアリン酸マグネシウム３.０g 実施例２５で得られた化合物１０.０gとステアリン酸マ
グネシウム３.０gを可溶性デンプンの水溶液７０ml（可
溶性デンプンとして７.０g）で顆粒化した後、乾燥し、
乳糖７０.０gおよびコーンスターチ５０.０gと混合し
た。混合物を圧縮して１０００錠の錠剤を得た。

【００８６】実験例１ヒトＧｎＲＨ受容体結合阻害試験（Ａ）¹²⁵Ｉ−リュープロレリンの調製３×１０^-4Ｍリュープロレリン水溶液１０μl、及び
０.０１mg／mlラクトパーオキシダーゼ１０μlをチュー
ブにとり、Ｎａ ¹²⁵Ｉ溶液１０μl（３７ＭＢq）を加
え、撹拌後、０.００１％Ｈ₂Ｏ₂ １０μlを加えて、室
温で２０分間反応させた。０.０５％ＴＦＡ溶液を７０
０μl加えて反応を停止し、逆相ＨＰＬＣにより精製し
た。ＨＰＬＣの条件を以下に示す。¹²⁵Ｉ−リュープロ
レリンは保持時間２６〜２７分で溶出された。カラム：ＴＳＫgel ＯＤＳ−８０^TMＣＴＲ（４．６mm
×１０cm) 溶離液：溶媒Ａ（０.０５％ＴＦＡ）溶媒Ｂ（４０％ＣＨ₃ＣＮ−０.０５％ＴＦＡ）０分（１００％溶媒Ａ）−３分（１００％溶媒Ａ）−７
分（５０％溶媒Ａ＋５０％溶媒Ｂ）−４０分（１００％
溶媒Ｂ）溶出温度：室温溶出速度：１ml／min

【００８７】（Ｂ）ヒトＧｎＲＨレセプターを含有する
ＣＨＯ（チャイニーズハムスター卵巣）細胞膜画分の調
製ヒトＧｎＲＨレセプター発現ＣＨＯ細胞（１０⁹個）を
５mＭＥＤＴＡを添加したリン酸緩衝生理食塩水（Ｐ
ＢＳ−ＥＤＴＡ）に浮遊させ、１００×ｇで５分間遠心
した。細胞のペレットに細胞用ホモジネートバッファー
（１０mＭＮaＨＣＯ₃、５mＭＥＤＴＡ、ｐＨ７.
５）を１０ml加え、ポリトロンホモナイザーを用いてホ
モジネートした。４００×ｇで１５分遠心し、上清を超
遠心管に取り１００,０００×ｇで１時間遠心し、膜画
分の沈殿物を得た。この沈殿物を２mlのアッセイバッフ
ァーに懸濁し、１００,０００×ｇで１時間遠心した。
沈殿物として回収された膜画分を再び２０mlのアッセイ
バッファーに懸濁し、分注して、−８０℃で保存し、使
用の都度解凍して用いた。

【００８８】（Ｃ）¹²⁵Ｉ−リュープロレリン結合阻害
率の測定上記（Ｂ）で調製した膜画分を、アッセイバッファーを
用いて希釈して２００μg／mlとし、チューブに１８８
μlずつ分注した。これに、６０％のＤＭＳＯに溶解し
た２mＭの被験化合物２μlと、３８nＭの¹²⁵Ｉ−リュー
プロレリン１０μlとを同時に添加した。最大結合量を
測定するために、６０％のＤＭＳＯ２μlと、３８nＭの
¹²⁵Ｉ−リュープロレリン１０μlとを添加した反応液を
調製した。また、非特異的結合量を測定するために、６
０％のＤＭＳＯに溶解した１００μＭのリュープロレリ
ン２μlと、３８nＭの¹²⁵Ｉ−リュープロレリン１０μl
とを添加した反応液も同時に調製した。調製後、２５℃
で６０分反応させ、ポリエチレンイミン処理したワット
マングラスフィルター（ＧＦ−Ｆ）を用いて反応液を吸
引ろ過した。ろ過後、γ−カウンターを用いてろ紙上に
残った¹²⁵Ｉ−リュープロレリンの放射活性を測定し
た。得られた測定値を下式（ＴＢ−ＳＢ）／（ＴＢ−ＮＳＢ）×１００〔ＳＢ：化合物を加えたときの放射活性，ＴＢ：最大結
合放射活性，ＮＳＢ：非特異結合放射活性〕にもとづい
て計算し、各被検物質の結合阻害率を求めた。また、被
検物質の濃度を変化させて阻害率を求め、結合を５０％
阻害する被検物質の濃度（ＩＣ₅₀値）をＨillプロット
より算出した。結果を〔表１〕に示す。

【００８９】

【表１】〔表１〕より、本発明の化合物（Ｉ）またはその塩は、
優れたＧｎＲＨ受容体結合阻害活性を有することがわか
る。

【００９０】

【発明の効果】本発明の化合物（I）またはその塩は、
優れたＧｎＲＨ受容体拮抗作用を有し、かつ低毒性のた
め、人および哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ウサ
ギ、イヌ、ウシ、ブタなど）に対し、排卵抑制、卵子の
着床防止、性ホルモン依存性疾病、例えばヒトの無月経
症、前立腺癌、前立腺肥大症、子宮内膜症、子宮筋腫、
乳癌、ニキビ、早発思春期症、月経前症候群、多嚢性卵
巣病、アンドロゲン過剰症、下垂体などの予防ならびに
治療剤として安全に使用することができる。さらに、本
発明の化合物（Ｉ）またはその塩は、男性又は女性の避
妊薬として、また女性の排卵誘発剤としても利用するこ
とができる。また、ＧｎＲＨ受容体作動薬と組み合わせ
て使用することにより、内因性性腺刺激ホルオモンを適
性レベルに調整・維持することが可能であり排卵誘発に
有効な治療法になり得る。あるいは、動物の発情調節、
成長促進、食肉の肉質改善、魚類の産卵促進などとして
も利用することができる。また、ステロイド性もしくは
非ステロイド性の抗アンドロゲン剤と併用することもで
きる。本発明の化合物（Ｉ）またはその塩は、毒性が低
く、副作用も少ない。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 31/55 ＡＥＥＡ６１Ｋ 31/55 ＡＥＥＡＥＫＡＥＫＣ０７Ｄ 401/14 ２０９Ｃ０７Ｄ 401/14 ２０９ //(Ｃ０７Ｄ 403/06 243:10） (Ｃ０７Ｄ 403/06 243:38） (Ｃ０７Ｄ 401/14 213:38 243:10）

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式【化１】〔式中、Ａ環は置換基を有していてもよいベンゼン環、
Ｂ環は置換基を有していてもよい６員の環状炭化水素、【化２】Ｒは１）水素原子、２）置換基を有していてもよい芳香
族基または３）置換基を有していてもよい芳香族基で置
換されていてもよいアルキル基、ｍおよびｎはそれぞれ
１ないし３の整数を示す〕で表される化合物またはその
塩。
【請求項２】Ｘがメチレン基、カルボニル基またはスル
ホニル基および【化３】
【請求項３】Ａ環がアミノ基、モノ−Ｃ_1-6アルキルア
ミノ基、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、ハロゲン原子、
ニトロ基、スルホ基、シアノ基、ヒドロキシル基、Ｃ
_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルコキシ基、カルボキシル基、
Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル基、Ｃ_1-5アシル基、メル
カプト基およびＣ_1-6アルキルメルカプト基から選ばれ
る１ないし５個の置換基を有していてもよいベンゼン
環、Ｂ環がアミノ基、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、
ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、ハロゲン原子、ニトロ
基、スルホ基、シアノ基、ヒドロキシル基、Ｃ_1-6アル
キル基、Ｃ_1-6アルコキシ基、カルボキシル基、Ｃ_1-6ア
ルコキシ−カルボニル基、Ｃ_1-5アシル基、メルカプト
基およびＣ_1-6アルキルメルカプト基から選ばれる１な
いし５個の置換基を有していてもよいｉ）ベンゼン環、
ii）シクロヘキセン環またはiii）シクロヘキサン環、
ＸがＣ_1-6アルキレン基、カルボニル基またはスルホニ
ル基、【化４】Ｒ¹が水素原子またはＣ_1-6アルキル基、Ｒがｉ）水素原
子、 ii）アミノ基、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、ジ−Ｃ
_1-6アルキルアミノ基、ハロゲン原子、ニトロ基、スル
ホ基、シアノ基、ヒドロキシル基、Ｃ_1-6アルキル基、
Ｃ_1-6アルコキシ基、カルボキシル基、Ｃ_1-6アルコキシ
−カルボニル基、Ｃ_1-5アシル基、メルカプト基、Ｃ_1-6
アルキルメルカプト基、Ｃ_6-10アリール基およびオキソ
基から選ばれる１ないし５個の置換基を有していてもよ
い（a）Ｃ_6-14アリール基または（b）炭素原子以外に窒
素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１ないし
４個のヘテロ原子を含む５ないし１０員の芳香族複素環
基、または iii）アミノ基、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、ジ−Ｃ
_1-6アルキルアミノ基、ハロゲン原子、ニトロ基、スル
ホ基、シアノ基、ヒドロキシル基、Ｃ_1-6アルキル基、
Ｃ_1-6アルコキシ基、カルボキシル基、Ｃ_1-6アルコキシ
−カルボニル基、Ｃ_1-5アシル基、メルカプト基、Ｃ_1-6
アルキルメルカプト基、Ｃ_6-10アリール基およびオキソ
基から選ばれる１ないし５個の置換基を有していてもよ
い（a）Ｃ_6-14アリール基または（b）炭素原子以外に窒
素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１ないし
４個のヘテロ原子を含む５ないし１０員の芳香族複素環
基で１ないし５個置換されていてもよいＣ_1-6アルキル
基である請求項１記載の化合物。
【請求項４】Ａ環が無置換のベンゼン環である請求項１
記載の化合物。
【請求項５】Ｂ環が無置換の６員の環状炭化水素である
請求項１記載の化合物。
【請求項６】６員の環状炭化水素がベンゼン環またはシ
クロヘキセン環である請求項５記載の化合物。
【請求項７】芳香族基がフェニル基またはピリジル基で
ある請求項１記載の化合物。
【請求項８】Ｒがｉ）ハロゲン原子およびＣ_1-6アルコ
キシ基から選ばれる１ないし３個の置換基を有していて
もよい（a）フェニル基または（b）ナフチル基またはi
i）ハロゲン原子およびＣ_1-6アルコキシ基から選ばれる
１ないし３個の置換基を有していてもよい（a）フェニ
ル基または（b）ピリジル基で１ないし３個置換されて
いてもよいＣ_1-6アルキル基である請求項１記載の化合
物。
【請求項９】Ｘがカルボニル基である請求項１記載の化
合物。
【請求項１０】Ｙが酸素原子または【化５】
【請求項１１】Ｙが【化６】
【請求項１２】−ＮＨ−Ｘ−Ｙ−Ｒが、ベンゼン環上
の３−または４−位に置換している請求項１記載の化合
物。
【請求項１３】ｍが１である請求項１記載の化合物。
【請求項１４】ｎが１である請求項１記載の化合物。
【請求項１５】Ａ環がベンゼン環、Ｂ環がベンゼン環ま
たはシクロヘキセン環、Ｘがメチレン基、カルボニル基
またはスルホニル基、【化７】Ｒ¹が水素原子またはＣ_1-6アルキル基、Ｒがｉ）ハロゲ
ン原子およびＣ_1-6アルコキシ基から選ばれる１ないし
３個の置換基を有していてもよい（a）フェニル基また
は（b）ナフチル基、またはii）ハロゲン原子およびＣ
_1-6アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基を
有していてもよい（a）フェニル基または（b）ピリジル
基で１ないし３個置換されていてもよいＣ_1-6アルキル
基である請求項１記載の化合物。
【請求項１６】(3aR＊,10aS＊)-9-[4-(ベンジルオキシ
カルボニルアミノ)ベンジル]-4-(2H-1,3-ジオキソ-1,3,
4,5,6,7-ヘキサヒドロイソインドール-2-アセチル)-2,
3,3a,4,9,10a-ヘキサヒドロベンゾ[b]シクロペンタ[e]
[1,4]ジアゼピン-10(1H)-オンである請求項１記載の化
合物またはその塩。
【請求項１７】(3aR＊,10aS＊)-9-[4-(3-ベンジルウレ
イド)ベンジル]-4-(フタルイミドアセチル)-2,3,3a,4,
9,10a-ヘキサヒドロベンゾ[b]シクロペンタ[e][1,4]ジ
アゼピン-10(1H)-オンである請求項１記載の化合物また
はその塩。
【請求項１８】(3aR＊,10aS＊)-9-[4-(3-ベンジルウレ
イド)ベンジル]-4-(2H-1,3-ジオキソ-1,3,4,5,6,7-ヘキ
サヒドロイソインドール-2-アセチル)-2,3,3a,4,9,10a-
ヘキサヒドロベンゾ[b]シクロペンタ[e][1,4]ジアゼピ
ン-10(1H)-オンである請求項１記載の化合物またはその
塩。
【請求項１９】(3aR＊,10aS＊)-9-[4-[3-((R)-1-フェニ
ルエチル)ウレイド]ベンジル]-4-(フタルイミドアセチ
ル)-2,3,3a,4,9,10a-ヘキサヒドロベンゾ[b]シクロペン
タ[e][1,4]ジアゼピン-10(1H)-オンまたはその塩である
請求項１記載の化合物。
【請求項２０】(3aR＊,10aS＊)-9-[4-[3-(2-フェニルエ
チル)ウレイド]ベンジル]-4-(フタルイミドアセチル)-
2,3,3a,4,9,10a-ヘキサヒドロベンゾ[b]シクロペンタ
[e][1,4]ジアゼピン-10(1H)-オンである請求項１記載の
化合物またはその塩。
【請求項２１】(3aR＊,10aS＊)-9-[4-[3-(4-フルオロベ
ンジル)ウレイド]ベンジル]-4-(フタルイミドアセチル)
-2,3,3a,4,9,10a-ヘキサヒドロベンゾ[b]シクロペンタ
[e][1,4]ジアゼピン-10(1H)-オンである請求項１記載の
化合物またはその塩。
【請求項２２】(3aR＊,10aS＊)-9-[4-[3-(4-メトキシベ
ンジル)ウレイド]ベンジル]-4-(フタルイミドアセチル)
-2,3,3a,4,9,10a-ヘキサヒドロベンゾ[b]シクロペンタ
[e][1,4]ジアゼピン-10(1H)-オンである請求項１記載の
化合物またはその塩。
【請求項２３】(3aR＊,10aS＊)-4-(フタルイミドアセチ
ル)-9-[4-[3-(4-ピリジルメチル)ウレイド]ベンジル]-
2,3,3a,4,9,10a-ヘキサヒドロベンゾ[b]シクロペンタ
[e][1,4]ジアゼピン-10(1H)-オンである請求項１記載の
化合物またはその塩。
【請求項２４】（１）式【化８】〔式中、Ｘ'はカルボニル基またはスルホニル基を、そ
の他の各記号は請求項１記載と同意義を示す〕で表され
る化合物またはその塩と式【化９】〔式中、Halはハロゲンを、その他の各記号は請求項１
記載と同意義を示す〕で表される化合物またはその塩と
を反応させ、ついで所望により、得られた反応生成物を
脱保護反応、アシル化反応、水素添加反応、酸化反応、
炭素鎖延長反応および置換基交換反応の単独あるいはそ
の二以上を組み合わせた反応に付す、（２）式【化１０】〔式中、各記号は前記と同意義を示す〕で表される化合
物またはその塩と式【化１１】〔式中、Ｍは金属を、その他の各記号は前記と同意義を
示す〕で表される化合物とを反応させ、ついで所望によ
り、得られた反応生成物を脱保護反応、アシル化反応、
水素添加反応、酸化反応、炭素鎖延長反応および置換基
交換反応の単独あるいはその二以上を組み合わせた反応
に付す、（３）式【化１２】〔式中、各記号は前記と同意義を示す〕で表される化合
物またはその塩と式【化１３】〔式中、各記号は前記と同意義を示す〕で表される化合
物またはその塩とを反応させ、ついで所望により、得ら
れた反応生成物を脱保護反応、アシル化反応、水素添加
反応、酸化反応、炭素鎖延長反応および置換基交換反応
の単独あるいはその二以上を組み合わせた反応に付す、
（４）式【化１４】〔式中、各記号は前記と同意義を示す〕で表される化合
物またはその塩と式【化１５】〔式中、各記号は前記と同意義を示す〕で表される化合
物またはその塩とを還元剤の存在下に反応させ、ついで
所望により、得られた反応生成物を脱保護反応、アシル
化反応、水素添加反応、酸化反応、炭素鎖延長反応およ
び置換基交換反応の単独あるいはその二以上を組み合わ
せた反応に付す、（５）式【化１６】〔式中、各記号は前記と同意義を示す〕で表される化合
物またはその塩と式【化１７】〔式中、各記号は前記と同意義を示す〕で表される化合
物またはその塩とを反応させ、ついで所望により、得ら
れた反応生成物を脱保護反応、アシル化反応、水素添加
反応、酸化反応、炭素鎖延長反応および置換基交換反応
の単独あるいはその二以上を組み合わせた反応に付す、
または（６）式【化１８】〔式中、各記号は前記と同意義を示す〕で表される化合
物と式【化１９】〔式中、各記号は前記と同意義を示す〕で表される化合
物またはその塩とを反応させ、ついで所望により、得ら
れた反応生成物を脱保護反応、アシル化反応、水素添加
反応、酸化反応、炭素鎖延長反応およ及び置換基交換反
応の単独あるいはその二以上を組み合わせた反応に付す
ことを特徴とする請求項１記載の化合物の製造法。
【請求項２５】請求項１記載の化合物を含有してなる医
薬組成物。
【請求項２６】性腺刺激ホルモン放出ホルモン受容体拮
抗剤である請求項２５記載の組成物。
【請求項２７】性ホルモン依存性疾病予防・治療剤であ
る請求項２６記載の組成物。
【請求項２８】性ホルモン依存性疾病が腫瘍である請求
項２７記載の組成物。
【請求項２９】妊娠調節剤である請求項２６記載の組成
物。
【請求項３０】月経調節剤である請求項２６記載の組成
物。