CZ102896A3 - 4-indolylpiperazinyl derivatives - Google Patents
4-indolylpiperazinyl derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- CZ102896A3 CZ102896A3 CZ961028A CZ102896A CZ102896A3 CZ 102896 A3 CZ102896 A3 CZ 102896A3 CZ 961028 A CZ961028 A CZ 961028A CZ 102896 A CZ102896 A CZ 102896A CZ 102896 A3 CZ102896 A3 CZ 102896A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- alkyl
- indolyl
- pharmaceutically acceptable
- carbon atoms
- phenyl
- Prior art date
Links
- -1 4-indolylpiperazinyl Chemical class 0.000 title claims abstract description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 24
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- REHQLKUNRPCYEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylcyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(C)CCCCC1 REHQLKUNRPCYEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 2
- FBCZWQNVHNIQOD-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-yl-1h-indole Chemical compound C1CNCCN1C1=CC2=CC=CC=C2N1 FBCZWQNVHNIQOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- KJRIEHPXOJEZSI-XVPAFAEQSA-N N1C=CC2=C(C=CC=C12)C1N(CCNC1)N(C(=O)C1(CCCCC1)C)[C@H](C)CC1=CC=CC=C1 Chemical compound N1C=CC2=C(C=CC=C12)C1N(CCNC1)N(C(=O)C1(CCCCC1)C)[C@H](C)CC1=CC=CC=C1 KJRIEHPXOJEZSI-XVPAFAEQSA-N 0.000 abstract 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 4
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- RLDJWBVOZVJJOS-CQSZACIVSA-N (2r)-2-phenyl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)acetic acid Chemical compound N([C@@H](C(=O)O)C=1C=CC=CC=1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 RLDJWBVOZVJJOS-CQSZACIVSA-N 0.000 description 2
- STPXIOFWKOIYHX-UHFFFAOYSA-N 1-methylcyclohexane-1-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1(C)CCCCC1 STPXIOFWKOIYHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZKSXUIOKWQABW-UHFFFAOYSA-N 4-piperazin-1-yl-1h-indole Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC2=C1C=CN2 YZKSXUIOKWQABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006828 (C2-C7) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- APDSKAIOESBPQW-IWPPFLRJSA-N 2-(1h-indol-4-yl)-n-[(1r)-1-phenylethyl]piperazin-1-amine Chemical compound C1([C@H](NN2C(CNCC2)C=2C=3C=CNC=3C=CC=2)C)=CC=CC=C1 APDSKAIOESBPQW-IWPPFLRJSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- 208000022497 Cocaine-Related disease Diseases 0.000 description 1
- 244000060011 Cocos nucifera Species 0.000 description 1
- 235000013162 Cocos nucifera Nutrition 0.000 description 1
- 208000006558 Dental Calculus Diseases 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 150000007945 N-acyl ureas Chemical class 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 201000006145 cocaine dependence Diseases 0.000 description 1
- 230000037410 cognitive enhancement Effects 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- ZWWWLCMDTZFSOO-UHFFFAOYSA-N diethoxyphosphorylformonitrile Chemical compound CCOP(=O)(C#N)OCC ZWWWLCMDTZFSOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 150000003947 ethylamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 1
- 150000007928 imidazolide derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012057 packaged powder Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008560 physiological behavior Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000007885 tablet disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Předložený vynález se týká 4 - indolylpiperazinylových derivátu, které vykazují cenné farmakologické vlastnosti.
.Q&sayadní .stav L??'r.rJ.k.y.
US patent Č. 4988814 popisuje skupinu sloučenin, ve kterých se objevují.acyiové skupiny terciárních alky lkarboxyLových kyselin. G3 2230781 popisuje skupinu 5HT1A antagonistů, kteří obsahují heteroaryipioerazinovou skupinu.
P.ods táta ..yy-hálsau
V souladu s tímto vynálezem je poskytnuta skupina nových sloučenin, které vzkazují serotonin 5HTt.A aktivitu, která je charakterizuje ;ako sloučeniny schopné regulace různých fyziologických funkcí a chování, zahrnujících stav/ úzkosti a afektu. Dále 3-ΗΊ\-podobní antagonisté, podobní tšm, kteří spadají do předloženého popisu, byli zjištěni jako vhodní k inhibici růstu určitých rakovin, jako je karcinom Lidské prostaty. Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou proto vhodné pro léčbu rakoviny. Sloučeniny podle vynálezu mají následující vzorec
kde R1 je alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, a R3 jsou alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku nebo spolu tvoří polymethylen se 2 až 12 atomy uhlíku,
R4 je vodík nebo alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku,
R5 je fenyl, benzyl, substituovaný fenyl nebo substituovaný benzyl, kde substituenty jsou hydroxy, halogen, alkoxy s l až 6 atomy uhlíku, trifluormethyl, nitro, kyano, alkoxykarbony1 se 2 až 7 atomy uhlíku, amino nebo dialkylamino, kde každá alkylová skupina obsahuje 1 až 6 atomu uhlíku, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Halogenový substituent uvedený výše múze být chlor, brom, fluor nebo jod, přičemž preferován je fluor. Farmaceuticky přijatelné sole jsou odvozeny cd známých anorganických nebo organických kyselin jako je kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová, dusičná, fosforečná, methansulfonové, ethansulfonová, ethansulfonová, hydroxyethansulfoncvá, toluensulfonová, naftalensulfonová, mravenčí, octová, propionová, štavelová, jantarová, glykolové, mléčná, jablečná, vinná, citrónová, askorbová, maleinová, hydroxymaleinová, pyrohroznová, fenyloctová, benzoová, paraaminobenzoová, para-hydroxybenzoová, salicylová, sulfanilová a podobné.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu obsahují chirální centrum, poskytující různé stereoisomerní formy sloučenin jako jsou racemické směsi jakož i jednotlivé optické isomery, kde tyto isomery mohou být připraveny bud přímo asymetrickou nebo stereospecifickou syntézou nebo běžným oddělením epimerú nebo optických isomerú z racemické směsi.
Preferované sloučeniny jsou ty, které mají (R) konfiguraci, kde R1 js alkyl s 1 až 3 atomy, R2 a R2 jsou alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku nebo spolu tvoří polymethylen se 3 až 7 atomy, R4 je vodík a R5 je fenyl nebo benzyl nebo jejich farmaceuticky přijatelná sul.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu (G) se připraví sekvencí, začínající reakcí 4-indolyl-piperazinu (B) s Nchráněnou aminokyselinou (A) za přítomnosti kopulačního činidla jako je 1,11-karbonyldiimidazol, isobutylchlorformiát, diethylkyanofosfonát nebo karbodiimid, za vzniku amidu N-chráněné aminokyseliny (C). Chránící skupina R6 pro aminokyselinu je urethanového typu, zejména vhodné jsou ty, ve kterých je R° terciární butyloxykarbonyl (odstranitelný kyselinou) nebo benzyloxykarbony1 (odstranitelný hydrocenací nebo HBr).
D (C) muže být amid kyseliny redukován na
Po odchránění
Acylací karboxylovou kyselinou (?) se získají sloučeniny (G) podle vynálezu.
R2-C—CO2H + E
Příklady acylačnícn derivátů zahrnují halocenidy kyselin (např. chloridy kyselin), azidy, anhydridy, imidazolidy (např. získané z karbonyidiimidazolů) nebe acylmočcvin (např. získané z karbodiimidu).
Sloučeniny podle tohoto vynálezu vykazují vysokou
j so použitelné jako antidepresantní a anxiolytická činidla pro léčbu různých poruch centrálního nervového systému jako je deprese, úzkost, poruchy spánku, sexuální dysfunkce, alkoholová a kokainová závislost, zvýšení poznávací schopnosti a problémy s tím spojené. Navíc vykazují sloučeniny podle tohoto vynálezu výraznou selektivitu pro ΗΤ]_^ receptory na rozdíl od otj. receptorů.
Vysoká afinita pro serotonin 5-ΗΤχ^ receptor byla stanovena testováním schopnosti nárokovaných sloučenin vytlačit C^H] 3-GHDPAT (dipropylaminotetraiin) z 5-HTj.^ serotoninových receptorů v homogenátu krysí hippocampální membrány postupem podle 3.S.Alexandera a M.D.Wooda, J.Pharm.Pharmacol. 1939, 40, 933-391. Sloučenina podle příkladu 1, například - jako představitel sloučenin podle vynálezu- vykazuje IC5Q 4,33 nM zatímso (S) iseraer v příkladu 2 vykazuje ICsq vazebnou působnost při 35,5 nM.
Přijatelné pevné nosiče mohou zahrnovat jednu nebo více substancí, které mohou také působit jako ochucovací činidla, lubrikanty, solubilizátory, suspendační činidla, plniva, kluzné látky, přísady pro lisování, pojivá nebo tabletová desintegrační činidla nebo zapouzdřující materiál. V prášcích je nosič jemně rozdělená pevná látka, která je ve směsi s jemně dělenou účinnou složkou. V tabletách se účinná složka smísí s nosičem, majícím nezbytné kompresní vlastnosti ve vhodných poměrech a zhutní se do požadovaného tvaru a velikosti. Prášky a tablety výhodně obsahují až 99 % účinné složky. Vhodné pevné nosiče zahrnují například fosforečnan vápenatý, stearát vápenatý, talek, cukry, laktozu, dextrin, škrob, Želatinu, celulózu, methylcelulozu, sodnou karboxymethyicelulozu, polyvinylpyrrolidon, nízko tající vosky a iontovýmšnné pryskyřice.
Kapalné nosiče mohou být použity pro přípravu roztoků, suspenzí, emulzí, sirupů a elixírů. Účinná složka podle tohoto vynálezu může být rozpuštěna nebo suspendována ve farmaceutickém kapalném nosiči jako je voda, organické rozpouštědlo, směs obou těchto látek nebo farmaceuticky přijatelné oleje nebo tuk. Kapalný nosič může obsahovat jiné vhodné farmaceutické přísady jako jsou solubilizátory, emulgátory, pufry, ochranné látky, sladidla, ochucovací činidla, suspendační činidla, zahuštovací činidla, regulátory viskozity, stabilizátory nebo osmoregulátory. Vhodné příklady kapalných nosičů pro orální a parenterální podání zahrnují vodu (zejména obsahující aditiva výše uvedená např. deriváty celulózy, výhodně roztok sodné karboxymethylcelulozy), alkoholy (zahrnující jednosytné alkoholy a vícesytné alkoholy např. glykoly) a jejich deriváty a oleje (např. frakcionovaný kokosový olej a podzemnicový olej) . Pro parenterální podání může nosičem také být olejový ester jako je ethyloleát a isopropylmyristát. Sterilní kapalné nosiče se používají ve sterilních kapalných formách kompozic pro parenterální podání.
Kapalné farmaceutické kompozice, které jsou sterilními roztoky nebo suspenzemi, mohou být použity, například jako intramuskulární, intraperitoneální nebo subkutánní injekce. Sterilní roztoky mohou být také podávány intravenozně. Orální podání může být bud ve formě kapalného nebo pevného přípravku. Výhodně je farmaceutická kompozice v jednotkové dávkové formě např. tablet nebo kapslí. V takové formě je kompozice subrozdělena do jednotkové dávky, obsahující vhodná množství účinné složky; jednotkové dávkové formy mohou být balené kompozice, například balené prášky, lahvičky, ampule, předem naplněné stříkačky nebo sáčky, obsahující kapaliny. Jednotková dávková forma může být například kapsle nebo tableta samotná nebo může být ve vhodném počtu jakýchkoliv takových kompozic v balené formě.
Dávka použitá při léčbě specifického pacienta postiženého depresí nebo úzkostí musí být subjektivně stanovena ošetřujícím lékařem. Závisí na různých podmínkách, zahrnujících specifický stav úzkosti nebo deprese a velikosti, věku a odezvě pacienta.
Následující příklady ilustrují přípravu představitelů sloučenin podle vynálezu, aniž by jej jakkoliv omezovaly.
Pžíkladv provedení vynálezu
Příklad 1 (2- [4-Indolyl] -piperazin-1 -yl] -1 - fenylethyl) -amid (R) -lmethyl-cyklohexankarcoxylové kyseliny
Benzyloxykarbonyl-D-fenylglycin (2,36 g, 0,0093 mol) a přidá se N-methylmorfolin (0,84 g, 0,0083 mol) se míchá ve 100 ml mechylenchioridu při -15 °C pod atmosférou dusíku jako isobutylchlorforraiátu (1,13 g, 0,0083 mol). Po 15 minutách se přidá 4-piperazinylindol (1,33 g, 0,0075 mol) a směs se míchá za zvyšování teploty na teplotu místnosti během 20 h. Roztok se pak promyje vodou (2x), nasyceným NaHCO3 (2x) a suší nad bezvodým Na2SO4. Odpařením rozpouštědla se získá 3,6 g produktu jako gumy, který se míchá ve 30% HBr v kyselině octové (100 ml) při teplotě místnosti 30 minut. Přidá se diethylether (300 ml) a hydrobromidová sul se odfiltruje, promyje se diethyletherem a suší ve vakuu přes noc. Súl se třepe v IN' NaOH a amin se extrahuje mechylenchioridem (3x). Extrakty se promyjí vodou, suší nad Na2SO4 a odpaří se na gumu. Získá se 1,6 g (57,6 % z cbz-D-řenylglycinu).
(R) (1-Fenylglycyl)-4-(4 - indoly1!piperazin (1,6 g, 4,92 mmol) a lithiumaluminiumhydrid (0,81 g, 21,7 mmol) se refluxuje v THF (500 mol) přes noc pod dusíkem. Ochlazená reakční směs se rozloží IN NaOH (4,92 ml), míchá se 30 minut, filtruje a filtrát se odpaří. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu, promyje se vodou, potom solankou a suší se (Na2SO4). Odpařením rozpouštědla se získá (R)-2-(4-indolyl)piperazin-1-yl-1 -fenyl-ethylamin (1,39 g) . Výtěžek 88 %. IR spaktrum bylo prosto karbonylových píku. Hmotnostní spektrum, El M+.M/H 320.
1-MethylcyklohexankarbonyIchlorid (Beilstein 918, 9II10) připravený z 1-methyIcyklohexankarboxylove kyseliny (0,75 g, 0,0052 mol) a thionyIchlorid (0,75 ml, 0,010 mol) se přidá k roztoku ethylaminového derivátu připraveného v předchozím odstavci (1,5 g, 0,0047 mol). Přidá se také diisopropylethylamin (0,87 ml, 0,005 mol) v 50 ml methyienchloridu. Po 2 hodinách se roztok promyje vodou, nasyceným NaHCOi, suší se nad bezvodým Na2SC4 a odpaří se. Produkt se krystaluje z ethylacetátu/hexanu, t.t. 132-134 °C. Rf 0,63, silikagel, EtOAc/hexan 1:1. IR 1652 cm'1. 1H NMR (DMSO-dg): δ 1,08 (s, 3H), 1,1-1,5 (m, 10H), 2,58-2,65
| (m, | 2H), 2,7-2,78 | (m, | 2H) , 3,0-3,17 | (m, | 4H) , 6,35 | (t, 1H), |
| 6,4 | (d, 1H), 6,95 | -6,98 | (s, 1H), 6,99 | -7,02 (d, 1H), | 7,19-7,22 | |
| (c, | 2H) , 7,3-7,45 | (m, | 4H), 7,6-7,64 | (d, | 1H). Báze | se převede |
na hydrochloridovou sul v ethylacetátu a vysráží se přídavkem diethyletheru za získání dihydrochloridu, čtvrtinového hydrátu. T.t. 206-208 °C. [a] D 25 -36,6°, c= 1%
EtOH.
Elementární analýza pro C23H335N4O.2HC1.1/4H20 vypočteno 64,42 % C, 7,43 % H, 10,73 % N, 13,53 % Cl nalezeno 64,37 % C, 7,44 % H, 10,43 % N, 13,55 % Cl.
Příklad 2 (2- [4-Indolyl] -piperazin-1 -yl] -1 - feny lethyl) -amid (S) -1methyl-cyklohexankarboxylove kyseliny
Postupuje se jako v příkladu 1 s tím rozdílem, že se použije benzyloxykarbony1 -L-fenylglycin jako počáteční reaktant a získá se titulní sloučenina jako dihydrochlorid, 1/4 hydrát, t.t. 135 až 190 °C.
Elementární analýza pro C23H35N4O.2HC1.I/4H20 vypočteno 64,42 % C, 7,43 % H, 10,73 % N, nalezeno 64,59 % C, 7,73 % H, 10,39 % N.
Příklad 3 (2- [4-Indolyl] -piperazin-1-yl] -1-fenylmethy1) -efhylamid (R)-1-methyl-cyklohexankarboxylově kyseliny
Terč.butoxykarbonyl-D-fenyialanin (2,65 g, 0,01 mol) a N-methylmorfolin (1,11 mi, 0,01 mol) se míchá v methylenchloridu (150 ml) při -15 °C za přikapávání isobutyIchlorformiátu (1,3 ml, 0,01 mol). Po 15 minutách se přidá 4-piperazinylindol (2,01 g, 0,01 mol) a směs se míchá při zvyšování teploty na teplotu místnosti 20 hodin. Roztok se promyje vodou, nas. NaHCC^, suší (bezvodý Na2SO4) a odpaří. Výtěžek 4,47 g, 100 %. Hmotn. spektrum El M+ 443. Produkt se míchá v methylenchloridu (50 ml) a kyselině trifluoroctové (50 ml) při teplotě místnosti 1,5 hodiny a odpaří se. Zbytek se vytřepe s 1N NaOH a methylenchloridera (2 x 100 ml). Organická vrstva se promyje vodou a suší (bezvodý Na2SO4). Odpařením rozpouštědla se získá báze jako olej. Výtěžek 3,5 g, 100 %. Hmotové spektrum El M+ 348. Sáze (3,4 g, 0,00097 mol) a lizhiumaluminiumhydrid (1,52 g, 0,04 mol) se refluxuje v tetrahydrofuranu (500 ml) přes noc. Ochlazená reakce se přeruší 1N NaOH (9,1 ml) a filtruje. Filtrát se odpaří a zbytek se rozpustí v ethylacetátu, který se promyje vodou, potom solankou, suší (bezvodý Na2SO4) a odpaří. Získá se 3,0 g, 89,7 %. Hmotové spektrum Cl (M+H)+ 335. Amin (3,0 g, 0,0087 mol), diisopropylethylamin (1,16 g, 0,0087 mol) a 1-methylcykiohexankarbonyIchlorid (1,41 g, 0,0088 mol) se míchají v tetrahydrofuranu (100 ml) při teplotě místnosti 72 hodin. Roztok se odpaří a zbytek se třepe s vodou a ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se promyje nas. ΝβΗΟΟβ, potom solankou a suší se (bezvodý Na2SO4). Výtěžek 3,05 g, 75,2 %. produkt se chromatografuje na sloupci suchého oxidu křemičitého za použití chloroformu/methanolu, 99:1 jako elučního činidla. Výtěžek
1,5 g. Hmotové spektrum El M+ 453. Báze se převede na
dihydrochlorid v ethylacetátu se -3,6N HCl v ethylacetátua zředění diethyletherem, následující rekrystalizací z horkého ethylacetátu se získá dihydrochlorid, seskvihydrát. IR 1650 cm·1. 1HNMR (DMSO-d6) :5 0,9 - 0,94 (s, 3H) , 1,0-1,37 (m,
10H) , 1,9-2,4 (t, 2H) , 2,91-2,92 (m, 1H) , 2,95-3,02 (m, 1H), 3,14-3,2 (t, 1H), 3,22-3,45 (m, 9H), 3,45-3,55 (d, 1H), 3,57-3,71 (m, 2H) , 4,55-4,61 (m, 1H) , 6,43 (s, 1H) , 6,526,65 (d, 1H) , 6,95-7,0 (t, 1H) , 7,1-7,13 (d, 1H) , 7,17-7,2 (dd, 1H), 7,25-7,5 (s, 5H), 7,6-7,65 (d, 1H), 10,3-10,92 (s, 1H), 11,15 (s, 1H).
Elementární analýza pro C28H35N4O.2HC1.1,5H2O vypočteno 62,35 % C, 7,76 % H, 10,03 % N, nalezeno 62,31 % C, 7,72 % H, 9,67 % N.
Or. ZDENKA KOREJZOVé
Claims (7)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Sloučenina obecného vzorceJAÍ0 i Mi3 y?ACn3Afl'3AZ.' 3 cd GVy 0 kde R- je alkyl s i až 5 atomy uhlíku, 'R2 a R2 jsou alkyl s i až S atomy uhlíku nebo spolu tvoří poiyraethylen se 2 až 12 atomy uhlíku,R4 je vodík nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku,R2 je fenyl, benzyi, substituovaný fenyl nebo substituovaný benzyi, kde substituenty jsou hydroxv, halogen, aikoxv s i až β atomy uhlíku, trifluormechyl, nitro, kyano, alkoxykarbonyi se 2 až 7 atomy uhlíku, araino nebo diaikylamino, kde každá alkylové skupina obsahuje 1 až β atomů uhlíku, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
- 2. Sloučenina podle nároku 1 v (R) konfiguraci, kde R1 je alkyl s i až 3 atomy, R2 a R2 jsou alkyl s i až 3 atomy uhlíku nebo spolu tvoří polymethylen se 3 až 7 atomy, R4 je vodík a R2 je fenyl nebo benzyi nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.^KTJsw·13
- 3. Sloučenina podle nároku 1, kterou je (2 -[4 -indolyl] piperazinyl] -1 - fenyl-ethyl) -amid kyseliny 1-methylcyklohexankarboxylové nebo její farmaceuticky přijatelná súl.
- 4. Sloučenina podle nároku 1, kterou je (2 - [4 - indolyl] piperazinyl]-l-fenyl-ethyl)-amid kyseliny (R)-1-methyl cyklohexankarboxylove nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
- 5. Sloučenina podle nároku 1, kterou je (2 - [4 - indolyl] piperazinyl] -1-fenyl-ethyl)-amid kyseliny (S)-l-methylcyklohexankarboxylové nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
- 6. Sloučenina podle nároku 1, kterou je (2-[4-indolyl]piperazin-1-yl]-l-(fenylmethyl)-ethylamid amid kyseliny 1methyl-cyklohexankarboxylové nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
- 7. Sloučenina podle nároku 1, kterou je (2-[4-indolyl]piperazin-1-yl]-(fenyImethyl)-ethylamid kyseliny (R)-lmethy1-cyklohexankarboxylové nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/419,333 US5519025A (en) | 1995-04-10 | 1995-04-10 | 4-indolylpiperazinyl derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ102896A3 true CZ102896A3 (en) | 1996-10-16 |
Family
ID=23661806
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ961028A CZ102896A3 (en) | 1995-04-10 | 1996-04-09 | 4-indolylpiperazinyl derivatives |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5519025A (cs) |
| EP (1) | EP0737677A1 (cs) |
| JP (1) | JPH08283262A (cs) |
| KR (1) | KR960037677A (cs) |
| AU (1) | AU5052296A (cs) |
| BR (1) | BR9601295A (cs) |
| CA (1) | CA2173693A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ102896A3 (cs) |
| IL (1) | IL117858A0 (cs) |
| MX (1) | MX9601326A (cs) |
| NO (1) | NO961404L (cs) |
| NZ (1) | NZ286340A (cs) |
| SK (1) | SK45196A3 (cs) |
| ZA (1) | ZA962821B (cs) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2756283A1 (fr) * | 1996-11-27 | 1998-05-29 | Pf Medicament | Amines aromatiques d'arylpiperazines, leur preparation et leurs applications comme medicaments |
| ATE253058T1 (de) | 1997-09-02 | 2003-11-15 | Duphar Int Res | Piperidin- und piperazin derivate als 5-ht1- rezeptor-agonisten |
| EP0900792B1 (en) * | 1997-09-02 | 2003-10-29 | Duphar International Research B.V | Piperazine and piperidine derivatives as 5-HT1A and dopamine D2-receptor (ant)agonists |
| US7189753B1 (en) | 1997-11-06 | 2007-03-13 | Cady Roger K | Preemptive prophylaxis of migraine |
| US6066092A (en) * | 1997-11-06 | 2000-05-23 | Cady; Roger K. | Preemptive prophylaxis of migraine device and method |
| US6376494B1 (en) | 1998-06-15 | 2002-04-23 | American Home Products Corporation | Cycloalkyl-substituted aryl-piperazines, piperidines and tetrahydropyridines as serotonergic agents |
| BR0015539A (pt) | 1999-11-12 | 2002-07-16 | Wyeth Corp | Adamantil e noradamantil aril- e aralquilpiperazinas ramificadas com atividade 5-ht1a de serotonina |
| US6831084B1 (en) | 1999-11-12 | 2004-12-14 | Wyeth | Branched adamantyl and noradamantyl aryl- and aralkylpiperazines with serotonin 5-HT1A activity |
| WO2002085871A2 (en) * | 2001-04-04 | 2002-10-31 | Wyeth | Serotonergic agents with long-acting in vivo effects |
| US7067518B2 (en) * | 2002-09-05 | 2006-06-27 | Wyeth | Pyridinyl-methyl-ethyl cyclohexanecarboxamides as serotonergic agents |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3641029A (en) * | 1970-02-02 | 1972-02-08 | American Cyanamid Co | Substituted benzoxazolecarboxamides and benzothiazolecarboxamides |
| US3646048A (en) * | 1970-02-02 | 1972-02-29 | American Cyanamid Co | N-(tert-aminoalkyl)-2-indenecarboxamides |
| IL90279A (en) * | 1988-05-24 | 1995-03-30 | American Home Prod | Piperazinyl carboxamide derivatives, their preparation and pharmaceutical com¦ositions containing them |
| IL92544A0 (en) * | 1988-12-08 | 1990-08-31 | Duphar Int Res | Piperazine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| GB8909209D0 (en) * | 1989-04-22 | 1989-06-07 | Wyeth John & Brother Ltd | Piperazine derivatives |
| US5340812A (en) * | 1989-04-22 | 1994-08-23 | John Wyeth & Brother, Limited | Piperazine derivatives |
| KR0173310B1 (ko) * | 1989-04-22 | 1999-02-01 | 폴 에이 리쳐 | 피페라진 유도체 |
| GB9411099D0 (en) * | 1994-06-03 | 1994-07-27 | Wyeth John & Brother Ltd | Piperazine derivatives |
| US5486518A (en) * | 1995-04-10 | 1996-01-23 | American Home Products Corporation | 4-indolylpiperazinyl derivatives |
-
1995
- 1995-04-10 US US08/419,333 patent/US5519025A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-03-29 JP JP8076398A patent/JPH08283262A/ja active Pending
- 1996-04-04 EP EP96302419A patent/EP0737677A1/en not_active Ceased
- 1996-04-04 SK SK451-96A patent/SK45196A3/sk unknown
- 1996-04-08 KR KR1019960010393A patent/KR960037677A/ko not_active Withdrawn
- 1996-04-09 NO NO961404A patent/NO961404L/no unknown
- 1996-04-09 CA CA002173693A patent/CA2173693A1/en not_active Abandoned
- 1996-04-09 CZ CZ961028A patent/CZ102896A3/cs unknown
- 1996-04-09 IL IL11785896A patent/IL117858A0/xx unknown
- 1996-04-09 BR BR9601295A patent/BR9601295A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-04-09 MX MX9601326A patent/MX9601326A/es not_active Application Discontinuation
- 1996-04-09 ZA ZA9602821A patent/ZA962821B/xx unknown
- 1996-04-09 AU AU50522/96A patent/AU5052296A/en not_active Abandoned
- 1996-04-10 NZ NZ286340A patent/NZ286340A/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BR9601295A (pt) | 1998-01-13 |
| SK45196A3 (en) | 1997-04-09 |
| IL117858A0 (en) | 1996-08-04 |
| ZA962821B (en) | 1997-10-09 |
| MX9601326A (es) | 1997-04-30 |
| NO961404D0 (no) | 1996-04-09 |
| CA2173693A1 (en) | 1996-10-11 |
| NO961404L (no) | 1996-10-11 |
| EP0737677A1 (en) | 1996-10-16 |
| AU5052296A (en) | 1996-10-24 |
| US5519025A (en) | 1996-05-21 |
| JPH08283262A (ja) | 1996-10-29 |
| KR960037677A (ko) | 1996-11-19 |
| NZ286340A (en) | 1997-06-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4686228A (en) | Quinoline therapeutic agents | |
| EP0620817B1 (en) | Piperazine derivatives as 5-ht receptors antagonists | |
| HUT54666A (en) | Process for producing peperazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| SK106395A3 (en) | Treating and treatment or prevention of mental diseases | |
| JP2002504484A (ja) | 新規化合物 | |
| HUT76466A (en) | Piperazine derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them | |
| JP2005525332A (ja) | ５−ｈｔ６受容体アフィニティーを有するスルホニル化合物 | |
| JPH0320263A (ja) | 第三級アルキル官能基化ピペラジン誘導体 | |
| US5179108A (en) | Derivatives of 4-(aminomethyl) piperidine, their preparation and their therapeutic application | |
| EP0737678B1 (en) | 4-Indolylpiperazinyl derivatives | |
| CZ102896A3 (en) | 4-indolylpiperazinyl derivatives | |
| US4243666A (en) | 4-Amino-2-piperidino-quinazolines | |
| US6242448B1 (en) | Trisubstituted-oxazole derivatives as serotonin ligands | |
| US5096900A (en) | (4-piperidyl)methyl-2,3-dihydro-1h-isoindole and -2,3,4,5-tetrahydro-1h-benzazepine derivatives, their preparation and their application in therapy | |
| CA2317515A1 (en) | Oxazole derivatives as serotonin-1a receptor agonists | |
| AU2008316472A1 (en) | Indoline compounds | |
| EP0481742B1 (en) | Piperazine derivatives | |
| US5610154A (en) | Bicyclic carboxamides | |
| US6057340A (en) | Oxazole derivatives as serotonin-1A receptor agonists | |
| US5081128A (en) | 2,3-dihydro-1h-isoindole derivatives and their application in therapy | |
| JP2002538154A (ja) | セロトニン作動活性を有するｎ−置換イミド誘導体 | |
| US5272157A (en) | Derivatives of 4-(aminomethyl) piperidine, their preparation and their therapeutic application | |
| HK1010102B (en) | 4-indolylpiperazinyl derivatives | |
| CZ282936B6 (cs) | Piperazinové deriváty, způsob výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem | |
| MXPA01008842A (es) | Derivados n-substituidos de imida con actividad serotonergica |