JPH08283262A - ４−インドリルピペラジニル誘導体 - Google Patents
４−インドリルピペラジニル誘導体Info
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- JPH08283262A JPH08283262A JP8076398A JP7639896A JPH08283262A JP H08283262 A JPH08283262 A JP H08283262A JP 8076398 A JP8076398 A JP 8076398A JP 7639896 A JP7639896 A JP 7639896A JP H08283262 A JPH08283262 A JP H08283262A
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- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 抗不安薬および／または抗うつ薬として有用
な４-インドリルピペラジニル誘導体を提供すること。 【解決手段】 式： 【化１】 ［式中、Ｒ1はアルキル、Ｒ2およびＲ3はアルキルまた
は一緒になってポリメチレン、Ｒ4は水素またはアルキ
ル、Ｒ5はフェニル、ベンジル、置換フェニルまたは置
換ベンジル（ここで、置換基はヒドロキシ、ハロ、アル
コキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、アルコ
キシカルボニル、アミノまたはジアルキルアミノ）］で
示される化合物またはその医薬上許容される塩。
な４-インドリルピペラジニル誘導体を提供すること。 【解決手段】 式： 【化１】 ［式中、Ｒ1はアルキル、Ｒ2およびＲ3はアルキルまた
は一緒になってポリメチレン、Ｒ4は水素またはアルキ
ル、Ｒ5はフェニル、ベンジル、置換フェニルまたは置
換ベンジル（ここで、置換基はヒドロキシ、ハロ、アル
コキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、アルコ
キシカルボニル、アミノまたはジアルキルアミノ）］で
示される化合物またはその医薬上許容される塩。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、抗不安薬および／
または抗うつ薬として有用な４-インドリルピペラジニ
ル誘導体に関する。
または抗うつ薬として有用な４-インドリルピペラジニ
ル誘導体に関する。
【０００２】
【従来の技術】米国特許第4,988,814号は、tert-アルキ
ルカルボン酸アシル部分が現れる一群の化合物を開示し
ている。英国特許第2230781号は、ヘテロアリールピペ
ラジン部分を含有する一群の５-ＨＴ1A拮抗薬を開示し
ている。
ルカルボン酸アシル部分が現れる一群の化合物を開示し
ている。英国特許第2230781号は、ヘテロアリールピペ
ラジン部分を含有する一群の５-ＨＴ1A拮抗薬を開示し
ている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、セロ
トニン５-ＨＴ1A活性を示す一群の新規化合物を提供す
ることである。これらの化合物は、様々な生理学的機能
や、不安および感情的な状態を含む行動を制御すること
が可能な化合物として特徴付けられる。さらに、本発明
の化合物と同様の５-ＨＴ1様拮抗薬は、ヒト前立腺癌な
どの数種の癌の増殖を阻害するのに有用であることが示
されている。したがって、本発明の化合物は、癌の治療
にも有用である。
トニン５-ＨＴ1A活性を示す一群の新規化合物を提供す
ることである。これらの化合物は、様々な生理学的機能
や、不安および感情的な状態を含む行動を制御すること
が可能な化合物として特徴付けられる。さらに、本発明
の化合物と同様の５-ＨＴ1様拮抗薬は、ヒト前立腺癌な
どの数種の癌の増殖を阻害するのに有用であることが示
されている。したがって、本発明の化合物は、癌の治療
にも有用である。
【０００４】
【課題を解決するための手段および発明の実施の態様】
本発明の化合物は、以下の構造式：
本発明の化合物は、以下の構造式：
【０００５】
【化２】
【０００６】［式中、Ｒ1は炭素数１〜６のアルキル、
Ｒ2およびＲ3は炭素数１〜６のアルキルまたは一緒にな
って炭素数２〜１２のポリメチレン、Ｒ4は水素または
炭素数１〜６のアルキル、Ｒ5はフェニル、ベンジル、
置換フェニルまたは置換ベンジル（ここで、置換基はヒ
ドロキシ、ハロ、炭素数１〜６のアルコキシ、トリフル
オロメチル、ニトロ、シアノ、炭素数２〜７のアルコキ
シカルボニル、アミノまたはジアルキルアミノ（ここ
で、各アルキル基は炭素数１〜６））］で示される化合
物またはその医薬上許容される塩である。
Ｒ2およびＲ3は炭素数１〜６のアルキルまたは一緒にな
って炭素数２〜１２のポリメチレン、Ｒ4は水素または
炭素数１〜６のアルキル、Ｒ5はフェニル、ベンジル、
置換フェニルまたは置換ベンジル（ここで、置換基はヒ
ドロキシ、ハロ、炭素数１〜６のアルコキシ、トリフル
オロメチル、ニトロ、シアノ、炭素数２〜７のアルコキ
シカルボニル、アミノまたはジアルキルアミノ（ここ
で、各アルキル基は炭素数１〜６））］で示される化合
物またはその医薬上許容される塩である。
【０００７】上記のハロゲン置換基としては、塩素、臭
素、フッ素またはヨウ素が挙げられるが、フッ素が好ま
しい。医薬上許容される塩は、塩酸、臭化水素酸、硫
酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン
酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエンスルホン
酸、ナフタレンスルホン酸、ギ酸、酢酸、プロピオン
酸、シュウ酸、コハク酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ
酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、
ヒドロキシマレイン酸、ピルビン酸、フェニル酢酸、安
息香酸、ｐ-アミノ安息香酸、ｐ-ヒドロキシ安息香酸、
サリチル酸、スルファニル酸などの公知の無機酸または
有機酸から誘導される。
素、フッ素またはヨウ素が挙げられるが、フッ素が好ま
しい。医薬上許容される塩は、塩酸、臭化水素酸、硫
酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン
酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエンスルホン
酸、ナフタレンスルホン酸、ギ酸、酢酸、プロピオン
酸、シュウ酸、コハク酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ
酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、
ヒドロキシマレイン酸、ピルビン酸、フェニル酢酸、安
息香酸、ｐ-アミノ安息香酸、ｐ-ヒドロキシ安息香酸、
サリチル酸、スルファニル酸などの公知の無機酸または
有機酸から誘導される。
【０００８】本発明の化合物は、キラル中心を含み、ラ
セミ混合物および個々の光学異性体など、該化合物の様
々な立体異性体を与える。これらの異性体は、不斉合成
法もしくは立体特異的合成法によって直接調製するか、
または、ラセミ混合物からエピマーもしくは光学異性体
を分離する従来法によって調製することができる。
セミ混合物および個々の光学異性体など、該化合物の様
々な立体異性体を与える。これらの異性体は、不斉合成
法もしくは立体特異的合成法によって直接調製するか、
または、ラセミ混合物からエピマーもしくは光学異性体
を分離する従来法によって調製することができる。
【０００９】好ましい化合物は、Ｒ1が炭素数１〜３の
アルキル、Ｒ2およびＲ3が炭素数１〜３のアルキルまた
は一緒になって炭素数３〜７のポリメチレン、Ｒ4が水
素、Ｒ5がフェニルまたはベンジルである（Ｒ）立体配
置の化合物またはその医薬上許容される塩である。
アルキル、Ｒ2およびＲ3が炭素数１〜３のアルキルまた
は一緒になって炭素数３〜７のポリメチレン、Ｒ4が水
素、Ｒ5がフェニルまたはベンジルである（Ｒ）立体配
置の化合物またはその医薬上許容される塩である。
【００１０】本発明の化合物（Ｇ）は、４-インドリル-
ピペラジン（Ｂ）とＮ-保護化アミノ酸（Ａ）を、カッ
プリング剤（例えば、１,１’-カルボニルイミダゾー
ル、イソ-ブチルクロロホルメート、ジエチルシアノホ
スホネートまたはカルボジイミド）の存在下で反応さ
せ、Ｎ-保護化アミノ酸アミド（Ｃ）を得ることから出
発する経路で調製される。該アミノ酸の保護基Ｒ6はウ
レタン型であり、特に有用な化合物は、Ｒ6がtert-ブチ
ルオキシカルボニル（酸で除去可能）またはベンジルオ
キシカルボニル（水素化またはＨＢｒで除去可能）であ
る化合物である。
ピペラジン（Ｂ）とＮ-保護化アミノ酸（Ａ）を、カッ
プリング剤（例えば、１,１’-カルボニルイミダゾー
ル、イソ-ブチルクロロホルメート、ジエチルシアノホ
スホネートまたはカルボジイミド）の存在下で反応さ
せ、Ｎ-保護化アミノ酸アミド（Ｃ）を得ることから出
発する経路で調製される。該アミノ酸の保護基Ｒ6はウ
レタン型であり、特に有用な化合物は、Ｒ6がtert-ブチ
ルオキシカルボニル（酸で除去可能）またはベンジルオ
キシカルボニル（水素化またはＨＢｒで除去可能）であ
る化合物である。
【００１１】
【化３】
【００１２】（Ｃ）を脱保護化した後、ジボランまたは
ＬｉＡｌＨ4を用いて、上記のアミノ酸アミドを（Ｅ）
に還元すればよい。
ＬｉＡｌＨ4を用いて、上記のアミノ酸アミドを（Ｅ）
に還元すればよい。
【００１３】
【化４】
【００１４】カルボン酸（Ｆ）を用いたアシル化によっ
て、本発明の化合物（Ｇ）が得られる。
て、本発明の化合物（Ｇ）が得られる。
【００１５】
【化５】
【００１６】アシル化剤の例としては、酸ハロゲン化物
（例えば、酸塩化物）、アジ化物、無水物、イミダゾー
ル化物（例えば、カルボニルジイミダゾールから得られ
る）またはｏ-アシル尿素（例えば、カルボジイミドか
ら得られる）が挙げられる。
（例えば、酸塩化物）、アジ化物、無水物、イミダゾー
ル化物（例えば、カルボニルジイミダゾールから得られ
る）またはｏ-アシル尿素（例えば、カルボジイミドか
ら得られる）が挙げられる。
【００１７】本発明の化合物は、セロトニン５-ＨＴ1A
受容体に対する高い親和性を有しており、それゆえ、う
つ病、不安症、睡眠障害、性的機能不全、アルコール中
毒およびコカイン中毒などの様々な中枢神経系障害を治
療したり、認識を強化したり、関連する問題を解決する
ための抗うつ薬および／または抗不安薬として有用であ
る。さらに、本発明の化合物は、α1受容体とは対照的
に、５-ＨＴ1A受容体に対して著しい選択性を示す。
受容体に対する高い親和性を有しており、それゆえ、う
つ病、不安症、睡眠障害、性的機能不全、アルコール中
毒およびコカイン中毒などの様々な中枢神経系障害を治
療したり、認識を強化したり、関連する問題を解決する
ための抗うつ薬および／または抗不安薬として有用であ
る。さらに、本発明の化合物は、α1受容体とは対照的
に、５-ＨＴ1A受容体に対して著しい選択性を示す。
【００１８】セロトニン５-ＨＴ1A受容体に対する高い
親和性は、ビイ・エス・アレクサンダー（B.S. Alexand
er）およびエム・ディ・ウッド（M.D. Wood）の方法
［ジャーナル・オブ・ファーマシィ・アンド・ファーマ
コロジー（J. Pharm. Pharmacol.）1988年，40巻，888-
891頁］に従って、本発明の化合物がラット海馬膜ホモ
ジネートにおいて５-ＨＴ1Aセロトニン受容体から
［3Ｈ］８-ＯＨＤＰＡＴ（ジプロピルアミノテトラリ
ン）を置換する能力について試験することによって、確
立された。例えば、本発明の他の化合物の代表例である
実施例１の化合物はＩＣ50が４.３３ｎＭであったのに
対し、実施例２の（Ｓ）異性体はＩＣ50結合効力が３
５.５ｎＭであった。
親和性は、ビイ・エス・アレクサンダー（B.S. Alexand
er）およびエム・ディ・ウッド（M.D. Wood）の方法
［ジャーナル・オブ・ファーマシィ・アンド・ファーマ
コロジー（J. Pharm. Pharmacol.）1988年，40巻，888-
891頁］に従って、本発明の化合物がラット海馬膜ホモ
ジネートにおいて５-ＨＴ1Aセロトニン受容体から
［3Ｈ］８-ＯＨＤＰＡＴ（ジプロピルアミノテトラリ
ン）を置換する能力について試験することによって、確
立された。例えば、本発明の他の化合物の代表例である
実施例１の化合物はＩＣ50が４.３３ｎＭであったのに
対し、実施例２の（Ｓ）異性体はＩＣ50結合効力が３
５.５ｎＭであった。
【００１９】この受容体結合データに基づいて、本発明
の化合物は、うつ病の治療や不安を軽減するのに有用な
抗不安薬および／または抗うつ薬として特徴付けられ
る。本発明の化合物は、そのままで、または、医薬用担
体と共に、それを必要とする患者に投与すればよい。医
薬用担体は固形または液状のいずれでもよい。
の化合物は、うつ病の治療や不安を軽減するのに有用な
抗不安薬および／または抗うつ薬として特徴付けられ
る。本発明の化合物は、そのままで、または、医薬用担
体と共に、それを必要とする患者に投与すればよい。医
薬用担体は固形または液状のいずれでもよい。
【００２０】適用可能な固形担体としては、香味剤、滑
沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、充填剤、潤滑剤、圧縮補助
剤、結合剤または錠剤崩壊剤としても作用しうる１種ま
たはそれ以上の物質またはカプセル化材料を挙げること
ができる。散剤の場合、担体は、細かく粉砕された固体
であって、やはり細かく粉砕された活性成分と混合され
ている。錠剤の場合、活性成分は、必要な圧縮性を有す
る担体と適当な割合で混合され、所望の形状および寸法
に成形される。散剤および錠剤は、好ましくは９９％ま
での活性成分を含有する。適当な固形担体としては、例
えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、
タルク、砂糖、乳糖、デキストリン、デンプン、ゼラチ
ン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチル
セルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、低融点
ワックスおよびイオン交換樹脂が挙げられる。
沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、充填剤、潤滑剤、圧縮補助
剤、結合剤または錠剤崩壊剤としても作用しうる１種ま
たはそれ以上の物質またはカプセル化材料を挙げること
ができる。散剤の場合、担体は、細かく粉砕された固体
であって、やはり細かく粉砕された活性成分と混合され
ている。錠剤の場合、活性成分は、必要な圧縮性を有す
る担体と適当な割合で混合され、所望の形状および寸法
に成形される。散剤および錠剤は、好ましくは９９％ま
での活性成分を含有する。適当な固形担体としては、例
えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、
タルク、砂糖、乳糖、デキストリン、デンプン、ゼラチ
ン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチル
セルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、低融点
ワックスおよびイオン交換樹脂が挙げられる。
【００２１】液状担体は、液剤、懸濁剤、乳剤、シロッ
プ剤およびエリキシル剤を調製するのに用いてもよい。
本発明の活性成分は、医薬上許容される液状担体（例え
ば、水、有機溶媒、両方の混合物、または医薬上許容さ
れる油脂）に溶解または懸濁させることができる。液状
担体は、他の適当な医薬用添加物（例えば、可溶化剤、
乳化剤、緩衝化剤、保存剤、甘味料、香味剤、懸濁化
剤、増粘剤、着色剤、粘度調節剤、安定化剤または浸透
圧調節剤）を含有することができる。経口および非経口
投与用の液状担体の適当な例としては、水（特に、上記
の添加物、例えば、セルロース誘導体、好ましくはカル
ボキシメチルセルロースナトリウム溶液を含有する）、
アルコール（一価アルコールおよび多価アルコール、例
えば、グリコールを含む）およびそれらの誘導体、なら
びに油（例えば、分別ヤシ油および落花生油）が挙げら
れる。非経口投与の場合、担体は、オレイン酸エチルお
よびミリスチン酸イソプロピルなどの油状エステルとす
ることもできる。無菌の液状担体は、非経口投与用の無
菌液状組成物に用いられる。
プ剤およびエリキシル剤を調製するのに用いてもよい。
本発明の活性成分は、医薬上許容される液状担体（例え
ば、水、有機溶媒、両方の混合物、または医薬上許容さ
れる油脂）に溶解または懸濁させることができる。液状
担体は、他の適当な医薬用添加物（例えば、可溶化剤、
乳化剤、緩衝化剤、保存剤、甘味料、香味剤、懸濁化
剤、増粘剤、着色剤、粘度調節剤、安定化剤または浸透
圧調節剤）を含有することができる。経口および非経口
投与用の液状担体の適当な例としては、水（特に、上記
の添加物、例えば、セルロース誘導体、好ましくはカル
ボキシメチルセルロースナトリウム溶液を含有する）、
アルコール（一価アルコールおよび多価アルコール、例
えば、グリコールを含む）およびそれらの誘導体、なら
びに油（例えば、分別ヤシ油および落花生油）が挙げら
れる。非経口投与の場合、担体は、オレイン酸エチルお
よびミリスチン酸イソプロピルなどの油状エステルとす
ることもできる。無菌の液状担体は、非経口投与用の無
菌液状組成物に用いられる。
【００２２】無菌の液剤または懸濁剤である液状医薬組
成物は、例えば、筋肉内、腹腔内または皮下への注射に
よって利用することができる。無菌液剤は、静脈内投与
することもできる。上記化合物は、液状または固形のい
ずれの組成物形態でも、経口投与することができる。好
ましくは、上記医薬組成物は、例えば、錠剤またはカプ
セル剤のような単位剤形である。このような形態では、
かかる組成物は、適当量の活性成分を含有する単位投与
量に細分される。単位剤形は、包装された組成物、例え
ば、分包散剤、バイアル、アンプル、予め充填したシリ
ンジ、または液体を含有する薬袋とすることもできる。
単位剤形は、例えば、カプセル剤または錠剤それ自体と
したり、このような組成物を適当数だけ包装した形態と
することもできる。
成物は、例えば、筋肉内、腹腔内または皮下への注射に
よって利用することができる。無菌液剤は、静脈内投与
することもできる。上記化合物は、液状または固形のい
ずれの組成物形態でも、経口投与することができる。好
ましくは、上記医薬組成物は、例えば、錠剤またはカプ
セル剤のような単位剤形である。このような形態では、
かかる組成物は、適当量の活性成分を含有する単位投与
量に細分される。単位剤形は、包装された組成物、例え
ば、分包散剤、バイアル、アンプル、予め充填したシリ
ンジ、または液体を含有する薬袋とすることもできる。
単位剤形は、例えば、カプセル剤または錠剤それ自体と
したり、このような組成物を適当数だけ包装した形態と
することもできる。
【００２３】うつ病または不安症に罹患している特定の
患者の治療に用いるべき用量は、担当の医師によって主
観的に決定されねばならない。関係する可変要素として
は、不安症またはうつ病の特定の状態、患者の体形、年
齢および応答パターンが挙げられる。
患者の治療に用いるべき用量は、担当の医師によって主
観的に決定されねばならない。関係する可変要素として
は、不安症またはうつ病の特定の状態、患者の体形、年
齢および応答パターンが挙げられる。
【００２４】
【実施例】以下の実施例は、本発明の代表的な化合物の
調製を例示するものであって、本発明の範囲を限定する
ものではない。
調製を例示するものであって、本発明の範囲を限定する
ものではない。
【００２５】実施例１ （Ｒ）-１-メチル-シクロヘキサンカルボン酸（２-［４
-インドリル］-１-ピペラジン-１-イル］-１-フェニル-
エチル）-アミド 窒素雰囲気下、−１５℃にて、イソブチルクロロホルメ
ート（１.１３ｇ、０.００８３モル）を添加しながら、
ベンジルオキシカルボニル-Ｄ-フェニルグリシン（２.
３６ｇ、０.００８３モル）およびＮ-メチルモルホリン
（０.８４ｇ、０.００８３モル）を１００ｍＬの塩化メ
チレン中で撹拌した。１５分後、４-ピペラジニルイン
ドール（１.３３ｇ、０.００７５モル）を添加し、室温
に戻しながら、この混合物を２０時間撹拌した。この溶
液を水（２×）、飽和ＮａＨＣＯ3（２×）で洗浄し、
無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒をエバポレートする
と、３.６ｇの生成物がガム質として残存したが、これ
を酢酸（１００ｍＬ）中の３０％ＨＢｒ中、室温で３０
分間撹拌した。ジエチルエーテル（３００ｍＬ）を添加
し、臭化水素塩を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、
減圧下で一晩乾燥させた。この塩を１Ｎ ＮａＯＨ中で
振盪し、塩化メチレン（３×）でアミンを抽出した。抽
出物を水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、エバポ
レートし、ガム質とした。収量１.６ｇ（ｃｂｚ-Ｄ-フ
ェニルグリシンから５７.６％）。
-インドリル］-１-ピペラジン-１-イル］-１-フェニル-
エチル）-アミド 窒素雰囲気下、−１５℃にて、イソブチルクロロホルメ
ート（１.１３ｇ、０.００８３モル）を添加しながら、
ベンジルオキシカルボニル-Ｄ-フェニルグリシン（２.
３６ｇ、０.００８３モル）およびＮ-メチルモルホリン
（０.８４ｇ、０.００８３モル）を１００ｍＬの塩化メ
チレン中で撹拌した。１５分後、４-ピペラジニルイン
ドール（１.３３ｇ、０.００７５モル）を添加し、室温
に戻しながら、この混合物を２０時間撹拌した。この溶
液を水（２×）、飽和ＮａＨＣＯ3（２×）で洗浄し、
無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒をエバポレートする
と、３.６ｇの生成物がガム質として残存したが、これ
を酢酸（１００ｍＬ）中の３０％ＨＢｒ中、室温で３０
分間撹拌した。ジエチルエーテル（３００ｍＬ）を添加
し、臭化水素塩を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、
減圧下で一晩乾燥させた。この塩を１Ｎ ＮａＯＨ中で
振盪し、塩化メチレン（３×）でアミンを抽出した。抽
出物を水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、エバポ
レートし、ガム質とした。収量１.６ｇ（ｃｂｚ-Ｄ-フ
ェニルグリシンから５７.６％）。
【００２６】（Ｒ）（１-フェニルグリシル）-４-（４-
インドリル）ピペラジン（１.６ｇ、４.９２ミリモル）
および水素化リチウムアルモニウム（０.８１ｇ、２１.
７ミリモル）を、窒素下、ＴＨＦ（５００ｍＬ）中で一
晩還流した。冷却した反応物を１Ｎ ＮａＯＨ（４.９２
ｍＬ）でクエンチし、３０分間撹拌し、濾過し、濾液を
エバポレートした。残渣を酢酸エチルに溶解し、水、次
いで食塩水で洗浄し、（Ｎａ2ＳＯ4で）乾燥させた。溶
媒をエバポレートすると、（Ｒ）-２-（４-イント゛リル)-ピペ
ラジン-１-イル-１-フェニル-エチルアミン（１.３９
ｇ）が残存した。収率８８％。赤外スペクトルは、カル
ボニルのピークを欠いていた。マススペクトル，ＥＩ
Ｍ+.Ｍ/Ｈ３２０。
インドリル）ピペラジン（１.６ｇ、４.９２ミリモル）
および水素化リチウムアルモニウム（０.８１ｇ、２１.
７ミリモル）を、窒素下、ＴＨＦ（５００ｍＬ）中で一
晩還流した。冷却した反応物を１Ｎ ＮａＯＨ（４.９２
ｍＬ）でクエンチし、３０分間撹拌し、濾過し、濾液を
エバポレートした。残渣を酢酸エチルに溶解し、水、次
いで食塩水で洗浄し、（Ｎａ2ＳＯ4で）乾燥させた。溶
媒をエバポレートすると、（Ｒ）-２-（４-イント゛リル)-ピペ
ラジン-１-イル-１-フェニル-エチルアミン（１.３９
ｇ）が残存した。収率８８％。赤外スペクトルは、カル
ボニルのピークを欠いていた。マススペクトル，ＥＩ
Ｍ+.Ｍ/Ｈ３２０。
【００２７】上で調製したエチルアミン誘導体（１.５
ｇ、０.００４７モル）の溶液に、１-メチルシクロヘキ
サン-カルボン酸（０.７５ｇ、０.００５２モル）およ
び塩化チオニル（０.７６ｍＬ、０.０１０モル）から調
製した１-メチルシクロヘキサンカルボニルクロリド
（バイルシュタイン（Beilstein）９I８、９II１０）を
添加した。５０ｍＬの塩化メチレン中のジイソプロピル
エチルアミン（０.８７ｍＬ、０.００５モル）も添加し
た。２時間後、この溶液を水、飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄
し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、エバポレートした。生
成物を酢酸エチル／ヘキサンから結晶化した。融点１３
２〜１３４℃。Ｒｆ値０.６３，シリカ，ＥｔＯＡｃ／
ヘキサン＝１：１。ＩＲ，１６５２ｃｍ-1。1Ｈ ＮＭＲ
（ＤＭＳＯ-ｄ6）：δ１.０８（ｓ，３Ｈ），１.１-１.
５（ｍ，１０Ｈ），２.５８-２.６５（ｍ，２Ｈ），２.
７-２.７８（ｍ，２Ｈ），３.０-３.１７（ｍ，４
Ｈ），６.３５（ｔ，１Ｈ），６.４（ｄ，１Ｈ），６.
９５-６.９８（ｓ，１Ｈ），６.９９-７.０２（ｄ，１
Ｈ），７.１９-７.２２（ｔ，２Ｈ），７.３-７.４５
（ｍ，４Ｈ），７.６-７.６４（ｄ，１Ｈ）。上記塩基
を酢酸エチル中で塩酸塩に変換し、ジエチルエーテルを
添加することによって沈澱させ、二塩酸塩・１/４水和
物を得た。融点２０６〜２０８℃。［α］D 25−３６.
６、ｃ＝１％ＥｔＯＨ。 元素分析：Ｃ28Ｈ36Ｎ4Ｏ・２ＨＣｌ・１/４Ｈ2０ 計算値：Ｃ，６４.４２；Ｈ，７.４３；Ｎ，１０.７
３；Ｃｌ，１３.５８ 実測値：Ｃ，６４.３７；Ｈ，７.４４；Ｎ，１０.４
３；Ｃｌ，１３.５５
ｇ、０.００４７モル）の溶液に、１-メチルシクロヘキ
サン-カルボン酸（０.７５ｇ、０.００５２モル）およ
び塩化チオニル（０.７６ｍＬ、０.０１０モル）から調
製した１-メチルシクロヘキサンカルボニルクロリド
（バイルシュタイン（Beilstein）９I８、９II１０）を
添加した。５０ｍＬの塩化メチレン中のジイソプロピル
エチルアミン（０.８７ｍＬ、０.００５モル）も添加し
た。２時間後、この溶液を水、飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄
し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、エバポレートした。生
成物を酢酸エチル／ヘキサンから結晶化した。融点１３
２〜１３４℃。Ｒｆ値０.６３，シリカ，ＥｔＯＡｃ／
ヘキサン＝１：１。ＩＲ，１６５２ｃｍ-1。1Ｈ ＮＭＲ
（ＤＭＳＯ-ｄ6）：δ１.０８（ｓ，３Ｈ），１.１-１.
５（ｍ，１０Ｈ），２.５８-２.６５（ｍ，２Ｈ），２.
７-２.７８（ｍ，２Ｈ），３.０-３.１７（ｍ，４
Ｈ），６.３５（ｔ，１Ｈ），６.４（ｄ，１Ｈ），６.
９５-６.９８（ｓ，１Ｈ），６.９９-７.０２（ｄ，１
Ｈ），７.１９-７.２２（ｔ，２Ｈ），７.３-７.４５
（ｍ，４Ｈ），７.６-７.６４（ｄ，１Ｈ）。上記塩基
を酢酸エチル中で塩酸塩に変換し、ジエチルエーテルを
添加することによって沈澱させ、二塩酸塩・１/４水和
物を得た。融点２０６〜２０８℃。［α］D 25−３６.
６、ｃ＝１％ＥｔＯＨ。 元素分析：Ｃ28Ｈ36Ｎ4Ｏ・２ＨＣｌ・１/４Ｈ2０ 計算値：Ｃ，６４.４２；Ｈ，７.４３；Ｎ，１０.７
３；Ｃｌ，１３.５８ 実測値：Ｃ，６４.３７；Ｈ，７.４４；Ｎ，１０.４
３；Ｃｌ，１３.５５
【００２８】実施例２ （Ｓ）-１-メチル-シクロヘキサンカルボン酸（２-［４
-インドリル］-ピペラジン-１-イル］-１-フェニル-エ
チル）-アミド 最初の反応物としてベンジルオキシカルボニル-Ｌ-フェ
ニルグリシンを採用すること以外は、実施例１の手順に
従って、表題化合物を二塩酸塩・１/４水和物として得
た。融点１８５〜１９０℃。 元素分析：Ｃ28Ｈ36Ｎ4Ｏ・２ＨＣｌ・１/４Ｈ2０ 計算値：Ｃ，６４.４２；Ｈ，７.４３；Ｎ，１０.７３ 実測値：Ｃ，６４.５９；Ｈ，７.７８；Ｎ，１０.３９
-インドリル］-ピペラジン-１-イル］-１-フェニル-エ
チル）-アミド 最初の反応物としてベンジルオキシカルボニル-Ｌ-フェ
ニルグリシンを採用すること以外は、実施例１の手順に
従って、表題化合物を二塩酸塩・１/４水和物として得
た。融点１８５〜１９０℃。 元素分析：Ｃ28Ｈ36Ｎ4Ｏ・２ＨＣｌ・１/４Ｈ2０ 計算値：Ｃ，６４.４２；Ｈ，７.４３；Ｎ，１０.７３ 実測値：Ｃ，６４.５９；Ｈ，７.７８；Ｎ，１０.３９
【００２９】実施例３ （Ｒ）-１-メチル-シクロヘキサンカルボン酸（２-［４
-インドリル］-ピペラジン-１-イル］-１-（フェニルメ
チル）-エチルアミド −１５℃にて、イソブチルクロロホルメート（１.３ｍ
Ｌ、０.０１モル）を滴下しながら、tert-ブトキシカル
ボニル-Ｄ-フェニルアラニン（２.６５ｇ、０.０１モ
ル）およびＮ-メチルモルホリン（１.１１ｍＬ、０.０
１モル）を塩化メチレン（１５０ｍＬ）中で撹拌した。
１５分後、４-ピペラジニルインドール（２.０１ｇ、
０.０１モル）を添加し、室温に戻しながら、この混合
物を２０時間撹拌した。この溶液を水、飽和ＮａＨＣＯ
3で洗浄し、（無水Ｎａ2ＳＯ4で）乾燥させ、エバポレ
ートした。収量４.４７ｇ，１００％。マススペクト
ル，ＥＩＭ+４４８。生成物を、室温にて、塩化メチレ
ン（５０ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（５０ｍＬ）中
で１.５時間撹拌し、エバポレートした。残渣を１Ｎ Ｎ
ａＯＨおよび塩化メチレン（２×１００ｍＬ）と共に振
盪した。有機層を水で洗浄し、（無水Ｎａ2ＳＯ4で）乾
燥させた。溶媒をエバポレートすると、塩基が油状物と
して残存した。収量３.５ｇ，１００％。マススペクト
ル，ＥＩ Ｍ+３４８。この塩基（３.４ｇ、０.００９７
モル）および水素化リチウムアルミニウム（１.５２
ｇ、０.０４モル）をテトラヒドロフラン（５００ｍ
Ｌ）中で一晩還流した。冷却した反応物を１Ｎ ＮａＯ
Ｈ（９.１ｍＬ）でクエンチし、濾過した。濾液をエバ
ポレートし、残渣を酢酸エチルに溶解した。これを水、
次いで食塩水で洗浄し、（無水Ｎａ2ＳＯ4で）乾燥さ
せ、エバポレートした。収量３.０ｇ，８９.７％。マス
スペクトル，ＣＩ（Ｍ＋Ｈ）+３３５。このアミン（３.
０ｇ、０.００８７モル）、ジイソプロピルエチルアミ
ン（１.１６ｇ、０.００８７モル）および１-メチルシ
クロヘキサンカルボニルクロリド（１.４１ｇ、０.００
８８モル）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中、室
温にて、７２時間撹拌した。この溶液をエバポレート
し、残渣を水および酢酸エチルと共に振盪した。酢酸エ
チル層を飽和ＮａＨＣＯ3、次いで食塩水で洗浄し、
（無水Ｎａ2ＳＯ4で）乾燥させた。収量３.０５ｇ，７
６.２％。生成物を、クロロホルム／メタノール＝９
９：１を溶離液として用いたシリカドライカラム上のク
ロマトグラフィーに付した。収量１.５ｇ。マススペク
トル，ＥＩ Ｍ+４５８。酢酸エチル中の３.６ＮＨＣｌ
を用いて、この塩基を酢酸エチル中の二塩酸塩に変換
し、ジエチルエーテルで希釈した後、熱酢酸エチルから
再結晶し、二塩酸塩・１.５水和物を得た。 ＩＲ，１６５０ｃｍ-1。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）：
δ０.９-０.９４（ｓ，３Ｈ），１.０-１.３７（ｍ，１
０Ｈ），１.８-２.４（ｔ，２Ｈ），２.８１-２.９２
（ｍ，１Ｈ），２.９５-３.０２（ｍ，１Ｈ），３.１４
-３.２（ｔ，１Ｈ），３.２２-３.４５（ｍ，８Ｈ），
３.４５-３.５５（ｄ，１Ｈ），３.５７-３.７１（ｍ，
２Ｈ），４.５５-４.６１（ｍ，１Ｈ），６.４３（ｓ，
１Ｈ），６.５２-６.５５（ｄ，１Ｈ），６.９５-７.０
（ｔ，１Ｈ），７.１-７.１３（ｄ，１Ｈ），７.１７-
７.２（ｄｄ，１Ｈ），７.２５-７.５（ｓ，５Ｈ），
７.６-７.６５（ｄ，１Ｈ），１０.８-１０.９２（ｓ，
１Ｈ），１１.１５（ｓ，１Ｈ）。 元素分析：Ｃ29Ｈ38Ｎ4Ｏ・２ＨＣｌ・１.５Ｈ2０ 計算値：Ｃ，６２.３５；Ｈ，７.７６；Ｎ，１０.０３ 実測値：Ｃ，６２.３１；Ｈ，７.７２；Ｎ，９.６７
-インドリル］-ピペラジン-１-イル］-１-（フェニルメ
チル）-エチルアミド −１５℃にて、イソブチルクロロホルメート（１.３ｍ
Ｌ、０.０１モル）を滴下しながら、tert-ブトキシカル
ボニル-Ｄ-フェニルアラニン（２.６５ｇ、０.０１モ
ル）およびＮ-メチルモルホリン（１.１１ｍＬ、０.０
１モル）を塩化メチレン（１５０ｍＬ）中で撹拌した。
１５分後、４-ピペラジニルインドール（２.０１ｇ、
０.０１モル）を添加し、室温に戻しながら、この混合
物を２０時間撹拌した。この溶液を水、飽和ＮａＨＣＯ
3で洗浄し、（無水Ｎａ2ＳＯ4で）乾燥させ、エバポレ
ートした。収量４.４７ｇ，１００％。マススペクト
ル，ＥＩＭ+４４８。生成物を、室温にて、塩化メチレ
ン（５０ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（５０ｍＬ）中
で１.５時間撹拌し、エバポレートした。残渣を１Ｎ Ｎ
ａＯＨおよび塩化メチレン（２×１００ｍＬ）と共に振
盪した。有機層を水で洗浄し、（無水Ｎａ2ＳＯ4で）乾
燥させた。溶媒をエバポレートすると、塩基が油状物と
して残存した。収量３.５ｇ，１００％。マススペクト
ル，ＥＩ Ｍ+３４８。この塩基（３.４ｇ、０.００９７
モル）および水素化リチウムアルミニウム（１.５２
ｇ、０.０４モル）をテトラヒドロフラン（５００ｍ
Ｌ）中で一晩還流した。冷却した反応物を１Ｎ ＮａＯ
Ｈ（９.１ｍＬ）でクエンチし、濾過した。濾液をエバ
ポレートし、残渣を酢酸エチルに溶解した。これを水、
次いで食塩水で洗浄し、（無水Ｎａ2ＳＯ4で）乾燥さ
せ、エバポレートした。収量３.０ｇ，８９.７％。マス
スペクトル，ＣＩ（Ｍ＋Ｈ）+３３５。このアミン（３.
０ｇ、０.００８７モル）、ジイソプロピルエチルアミ
ン（１.１６ｇ、０.００８７モル）および１-メチルシ
クロヘキサンカルボニルクロリド（１.４１ｇ、０.００
８８モル）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中、室
温にて、７２時間撹拌した。この溶液をエバポレート
し、残渣を水および酢酸エチルと共に振盪した。酢酸エ
チル層を飽和ＮａＨＣＯ3、次いで食塩水で洗浄し、
（無水Ｎａ2ＳＯ4で）乾燥させた。収量３.０５ｇ，７
６.２％。生成物を、クロロホルム／メタノール＝９
９：１を溶離液として用いたシリカドライカラム上のク
ロマトグラフィーに付した。収量１.５ｇ。マススペク
トル，ＥＩ Ｍ+４５８。酢酸エチル中の３.６ＮＨＣｌ
を用いて、この塩基を酢酸エチル中の二塩酸塩に変換
し、ジエチルエーテルで希釈した後、熱酢酸エチルから
再結晶し、二塩酸塩・１.５水和物を得た。 ＩＲ，１６５０ｃｍ-1。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）：
δ０.９-０.９４（ｓ，３Ｈ），１.０-１.３７（ｍ，１
０Ｈ），１.８-２.４（ｔ，２Ｈ），２.８１-２.９２
（ｍ，１Ｈ），２.９５-３.０２（ｍ，１Ｈ），３.１４
-３.２（ｔ，１Ｈ），３.２２-３.４５（ｍ，８Ｈ），
３.４５-３.５５（ｄ，１Ｈ），３.５７-３.７１（ｍ，
２Ｈ），４.５５-４.６１（ｍ，１Ｈ），６.４３（ｓ，
１Ｈ），６.５２-６.５５（ｄ，１Ｈ），６.９５-７.０
（ｔ，１Ｈ），７.１-７.１３（ｄ，１Ｈ），７.１７-
７.２（ｄｄ，１Ｈ），７.２５-７.５（ｓ，５Ｈ），
７.６-７.６５（ｄ，１Ｈ），１０.８-１０.９２（ｓ，
１Ｈ），１１.１５（ｓ，１Ｈ）。 元素分析：Ｃ29Ｈ38Ｎ4Ｏ・２ＨＣｌ・１.５Ｈ2０ 計算値：Ｃ，６２.３５；Ｈ，７.７６；Ｎ，１０.０３ 実測値：Ｃ，６２.３１；Ｈ，７.７２；Ｎ，９.６７
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ホレース・フレッチャー・ザ・サード アメリカ合衆国19464ペンシルベニア州ポ ッツタウン、シェイファー・ロード2382番
Claims (7)
- 【請求項１】 式： 【化１】 ［式中、Ｒ1は炭素数１〜６のアルキル、Ｒ2およびＲ3
は炭素数１〜６のアルキルまたは一緒になって炭素数２
〜１２のポリメチレン、Ｒ4は水素または炭素数１〜６
のアルキル、Ｒ5はフェニル、ベンジル、置換フェニル
または置換ベンジル（ここで、置換基はヒドロキシ、ハ
ロ、炭素数１〜６のアルコキシ、トリフルオロメチル、
ニトロ、シアノ、炭素数２〜７のアルコキシカルボニ
ル、アミノまたはジアルキルアミノ（ここで、各アルキ
ル基は炭素数１〜６））］で示される化合物またはその
医薬上許容される塩。 - 【請求項２】 Ｒ1が炭素数１〜３のアルキル、Ｒ2およ
びＲ3が炭素数１〜３のアルキルまたは一緒になって炭
素数３〜７のポリメチレン、Ｒ4が水素、Ｒ5がフェニル
またはベンジルである（Ｒ）立体配置の請求項１記載の
化合物またはその医薬上許容される塩。 - 【請求項３】 １-メチル-シクロヘキサンカルボン酸
（２-［４-インドリル］-ピペラジン-１-イル］-１-フ
ェニル-エチル）-アミドである請求項１記載の化合物ま
たはその医薬上許容される塩。 - 【請求項４】 （Ｒ）-１-メチル-シクロヘキサンカル
ボン酸（２-［４-インドリル］-ピペラジン-１-イル］-
１-フェニル-エチル）-アミドである請求項１記載の化
合物またはその医薬上許容される塩。 - 【請求項５】 （Ｓ）-１-メチル-シクロヘキサンカル
ボン酸（２-［４-インドリル］-ピペラジン-１-イル］-
１-フェニル-エチル）-アミドである請求項１記載の化
合物またはその医薬上許容される塩。 - 【請求項６】 １-メチル-シクロヘキサンカルボン酸
（２-［４-インドリル］-ピペラジン-１-イル］-１-
（フェニルメチル）-エチルアミドである請求項１記載
の化合物またはその医薬上許容される塩。 - 【請求項７】 （Ｒ）-１-メチル-シクロヘキサンカル
ボン酸（２-［４-インドリル］-ピペラジン-１-イル］-
１-（フェニルメチル）-エチルアミドである請求項１記
載の化合物またはその医薬上許容される塩。
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|---|---|---|---|
| US419333 | 1995-04-10 | ||
| US08/419,333 US5519025A (en) | 1995-04-10 | 1995-04-10 | 4-indolylpiperazinyl derivatives |
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|---|---|
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|---|---|---|---|
| JP8076398A Pending JPH08283262A (ja) | 1995-04-10 | 1996-03-29 | ４−インドリルピペラジニル誘導体 |
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