CZ111198A3

CZ111198A3 - Deriváty cyklopeptidu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje

Info

Publication number: CZ111198A3
Application number: CZ981111A
Authority: CZ
Inventors: Alfred Dr. Jonczyk; Simon Lawrence Goodman; Beate Diefenbach; Arne Sutter; Horst Kessler
Original assignee: MERCK Patent Gesellschaft mit beschränkter Haftung
Priority date: 1995-10-18
Filing date: 1996-10-14
Publication date: 1998-09-16
Also published as: BR9611358A; CA2234980C; PT856007E; CA2234980A1; HUP9803000A3; SK284752B6; RU2174520C2; US20020032306A1; HU226594B1; US6566491B2; KR19990064333A; CN1118475C; DK0856007T3; AU716847B2; HUP9803000A2; KR100475397B1; WO1997014716A1; DE59610991D1; NO981752L; EP0856007A1

Description

Vynález se týká derivátů cyklopeptidu jako inhibitoru integrinu, způsobu jeho přípravy a farmaceutického prostředku, který ho obsahuje. Sloučeniny podle vynálezu jsou vhodné pro ,τ.· ošetřování například nádorových onemocnění, osteoporózy, osteolytických nemocí a k potlačování angiogenese.

Dosavadní stav techniky

Podobné deriváty cyklických peptidů jako podle vynálezu jsou popsány v německém patentovém spise číslo DE 43 10 643.

Úkolem vynálezu je vyvinout nové sloučeniny s hodnotnými vlastnostmi, které by se zvláště hodily pro výrobu léčiv.

Podstata vynálezu ϋ Podstatou vynálezu je derivát cyklopeptidu obecného vzorR¹ - Q¹ - X - Q² - R² (D *

7' kde

Q⁴a Q² na sobě nezávisle chybí nebo znamená skupinu

-NH-(CH₂)„- CO- ,

R*a R² na sobě nezávisle chybí nebo znamená skupinu cyklo(Arg-Gly-Asp-Z), kde skupina Z je vázána v postranním řetězci ke skupině Q¹ nebo Q² nebo, pokud Q¹ a/ φ · φφφ φ φ φ

φ φ φ φ«·» φφ ·· * φ φ·’· * φφ φφφ nebo Q² chybí ke skupině X, přičemž musí být obsažena alespoň jedna skupina symbolu R¹ nebo R²,

X znamená skupinu -CO-R¹⁸-CO- a pokud Rí-Q¹- nebo r2_q2_ _chybí, znamená R¹⁰, R¹³, R¹⁶, Het-CO nebo zbytek f1uorescentního barviva, který je vázán pro..........střednictvím vazby -ČONH- , -COCU , -NH-C( =S) -NH-NH-C-Í=0)-NH-, -SO₂NH- nebo -NHCO- , 'í na sobě nezávisle znamená zbytek aminokyseliny nebo zbytek dipeptidu, tripeptidu nebo tetrapeptidu, přičemž jsou aminokyseliny voleny na sobě nezávisle ze souboru zahrnujícího Ala, Asn, Asp, Arg, Cys, Gin, Glu, Gly, His, Ile, Leu, Lys, Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr, Val a M, přičemž tyto kyseliny mohou být také derivát izovány a aminokyselinové zbytky jsou navzájem vázány peptidovým způsobem prostřednictvím alfa-aminoskupin a alfakarboxylových skupin a kde je M vždy obsažen,

M znamená NHÍR⁸)-CH(R³)-COOH,

R³ znamená -R⁵-R⁴, -R⁶-R⁴ nebo -R⁷-R⁴,

R⁴ znamená -OH, NH₂, SH nebo COOH,

R⁵ znamená alkylenovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

R⁶ znamená a1kylenfenylenovou skupinu se 7 až 14 atomy uhlíku,

R⁷ znamená alkylenfenylalkylenovou skupinu s 8 až 15 atomy uhlíku,

R⁸ znamená H, A nebo alkylenfenylenovou skupinu se 7 až atomy uhlíku,

A znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

R¹⁰ znamená alkanoylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, která je nesubstituované nebo je substituovaná jednou skupinou COOH, COOA, SR¹¹ nebo NR¹²R¹² , ......

R¹¹ znamená tritylovou skupinu, pyridyl-2-thioskupinu nebo alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

R¹², _R12 na sobě nezávisle znamená H, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo skupinu chránící aminoskupinu,

R¹³ znamená aroylovou skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, nesubstituovanou nebo substituovanou jednou nebo dvěma skupinami ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, Hal, SR^í4 nebo NR¹⁵R^1S ,

R¹⁴ znamená H nebo A,

Rⁱ⁵,R¹⁵ znamená na sobě nezávisle H nebo A,

R¹⁶ znamená aralkanoylovou skupinu se 7 až 19 atomy uhlíku, nesubstituovanou nebo substituovanou jednou, dvěma nebo třemi skupinami v arylovém podílu ze souboru zahrnujícího Hal, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a OH a přičemž arylovým podílem může být také sku pina obecného vzorce

• · ·· ·· ' ·· ·ν '»· ·· * · · · · · ·

kde znamená

CH2 nebo atom 0, skupinu karbonylovou nebo [C(R¹⁷R¹⁷’ )lm, •R17.J.R17. znamená na sobě nezávisle H nebo A,

R¹⁸ :i«

Ϊ· *

L*R19

R²⁰

Hal

Het

I ,_ríi n

m

R¹⁸ :i«

Ϊ· *

L*R19

R²⁰

Hal

Het

I ,_ríi n

m chybí nebo znamená R¹⁹, R²⁰, R¹⁹- R²°- R¹⁹, nebo fe nylenovou skupinu nesubstituovanou nebo substituovanou jednou nebo dvěma na sobě nezávislými skupinami znamená alkylenovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, přičemž jedna nebo dvě methylenové skupiny jsou popřípadě nahrazeny S, -CH=CH- nebo -C C- , znamená cykloalkylenovou skupinu s 3 až 7 atomy uhlíku, znamená atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, mononukleární nebo binukleární, nasycenou, nenasycenou nebo aromtickou heterocyklickou skupinu s 1 až 4 atomy dusíku, kyslíku a/nebo síry, vázanou prostřednictvím dusíku nebo uhlíku, který je nesubstituovaný nebo je substituovaný jednou, dvěma nebo třemi skupinami ze souboru zahrnujícího halogen, A, R³, NR⁴R⁴ , CN, NO2 a karbonylový kyslík, i, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 nebo 10, nebo 2, za podmínky, že zbytky jsou aktivní aminokyseliny a deriváty aminokyselin a zahrnuty jsou D a L formy a jeho sol i .

Zjistilo se, že sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli mají při dobré snášenlivosti velmi hodnotné fariftakologické vlastnosti. Především působí jako inhibitory integrinu, přičemž především inhibují vzájemné působení alfav, beta3^_ nebo beta©-integr i nových ... receptorů... s ligandy, například - vázání fibrinogenu na beta3-integrinový receptor. Sloučeniny podle vynálezu inhibují zvláště aktivitu v případě integrinu alfavbeta3, alfavbetas a alfaiibbeta3 a také alfavbetai, alfavbetae a alfavbetag. Toto působení lze doložit například způsobem, který popsal J, W. Smith a kol. (J.Biol.Chem. 265, str. 12267 až 12271, 1990).

P.C. Brooks, R.A. Clark a D.A. Cheresh (Science 264, str. 569 až 571, 1994) uvádějí, že vývoj angiogeneze závisí na vzájemném působení vaskulárního integrinu a extracelulárních matricových proteinů.

Možnost použití cyklického peptidu podle vynálezu k inhibice tohoto vzájemného působení a tím navození apoptosy (programované umíráni buněk) angiogenních vaskulárních buněk působením cyklického peptidu popsal P.C. Brooks, A.M. Montgomery, M. Rosenfeld, R.A. Reisfeld, T.-Hu, G.. Klier a D.A. Cheresh (Cell 79, str. 1157 až 1164, 1994).

Sloučeniny obecného vzorce I, které blokují interakci integrinových receptorů a ligandů, jako fibrinogen k fibrinogenovému receptoru (glykoprotein Ilb/IIIa) předcházejí jakožto GPIIb/IIIa antagonisty, rozšiřování nádorových buněk jakožto důsledek metastáz. Je to doloženo následujícím pozorováním:

Sloučeniny jsou schopné inhibovat vazbu metalloproteináz na integriny a tak předcházet tomu, aby buňky využívaly enzymatickou aktivitu proteináz. To je například popsáno inhibici • * • 9

9999 vázání matricové metalloproteinázy (MMP-2) ňa l· 'i k* j

.4

4» '—'“'φ'··¹'*·*· · ·— · ·♦ · ···· · ··· . .. · * ····::

* · · · · .... · ·» ··· ·· · v i tronekt i onový receptor alfavbeta3 cyklickým RGD peptidem (P.C. Brooks a kol.

Cell 85, str. 683 až 693, 1996).

K rozšiřování nádrových buněk z lokalizovaného nádoru do vaskulárního systému dochází vytvářením mikroaregátů (mikro. jako následek.vzájemného působení nádorových buněk a.

... thr.ombů) krevních protekce imunn ího dest i ček.

Nádorové buňky podpořené mikroagregáty systému. Mikroagregáty se se zastiňují jako výsledek a nejsou rozpoznány buňkami usazují na stěnách cév, tím usnadňují další penetraci nádorových buněk do tkáně. Jelikož je vytváření mikrotrombů zprostředkováváno vázáním fibrinogenu ná fibrinogenové receptory na aktivovaných krevních destlčkách, mohou být GPTIa/IIIb antagonisty považovány za účinné inhibitory metastáz.

Sloučeniny obecného vzorce I se mohou používat jakožto medicíně k proléčivově účinné látky v humánní a veterinární fylaxi a/nebo k ošetřování thrombosy, infarktu riosklerosy, zánětů, mrtvice, angíny pektoris, mocnění, osteolytických nemocí, jako je gických angiogenních nemocí, jako jsou kých onemocnění, diabetické retinopathie myopatie, okulární histoplasmosy, arthritis, rhubeotického gluakomu, nemoci, atherosklerosy,

1upenky, virální infekce, ho to se myokardu, artenádorových oneosteoporosa, patolozáněty, oftalmologicsvalové degenerace, reumat ické vředoví té restenosy bakteriální infekce, selhání jater a pró podporu hojení

Sloučeniny obecného vzorce I arthritis, osteokol i tis, Crohňový po ang i opiast i i, houbové infekce, akutníse mohou používat jakožantimikrobiální působící látky při operacích, při kterých používá biologického materiálu, implantátů, katheteru nebo t icky.

srdečních stimulátorů. Přitom tyto sloučeniny působí antisepÚčinnost antimikrobiální aktivity se může doložit způsobem, který popsal P. Valentin-Weigund a kol. ÍInfection and »

- 7 Tmmunity, str. 2851 až 2855, 1988).

Uváděné zkratky zbytků aminokyselin znamenají zbytky následujících aminokyselin:

Abu	4-aminomáselná kyselina

Aha . .6-aminohexanová kysel ina, . 6-aminokapronová kysel ina

Ala	alanin
Asn	asparagin
Asp	asparagová kyselina
Arg	arginin
Cys	cystein
Dab	2,4-aminomáselňá kyselina
Dap	2, 3-d i am i nopropi onová kyše 1 i na
Gin	glutamin
Glp	proglutami nová kyše1 i na
Glu	glutaminová kyselina
Gly	glycin
His	histidin
homo-Phe	homo-fenylalanin
Ile	isoleucin
Leu	leucin
Lys	lysin
Met	methionin
Nle	norleuci n
Orn	ornítin
Phe	fenylalanin
Phg	fenylglycin

4-Hal-Phe 4-halogenfenylalanin

Pro	pro1 i n
Ser	serin
Thr	threoni n
Trp	tryptofan
Tyr	tyrosin
Val	va 1 i n

*«

Kromě toho se ještě uvádějí zkratky, které mají následu-

jící význam '
Ac	acetyl
BOC	terč.-butoxykarbonyl
CBZ nebo Z	benzyloxykarbonyl
DCCI	d i cyk1ohexy1karbod i i mi d
DMF	dimethylformamid
EDCI	N-ethyl -N,N -(dimethylaminopropyl)karbodi imid,
Et	ethyl
FCA	fluoresceinkarboxylová kyselina
FITC	f1uoresceinisothiokyanát
Fmoc	9-f1uoreny1methoxykarbony1
FTH	f1uorevsce i nth i omočov i na
HOBt	1-hydroxybenzotriazol
HONSu	N-hydroxysukc i n i m i d
Me	methyl
MBHA	4-methylbenzhydry1am i n
Mtr	4-methoxy-2,3,6-tr imethylfenylsulfonyl
OBut	terč.-butylester
Oct	oktanoyl
OMe	methyl ester
OEt	ethylesteř
POA	fenoxyacetyl
Sal	salicyloyl
TFA	trif1uoroctovou kyselinu
Trt	trityl (trifenylmethyl).

Shora uvedené aminokyseliny mohou být v několika enantiomeřních formách, všechny tyto formy a také jejich směsi (například DL formy) vynález zahrnuje, naříklád jako integrální formu sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu. Kromě toho mohou být aminokyseliny, například jako integrální část sloučenin obecného vzorce I, chráněny o sobě známými chránícími skupinami.

· ·	• 9)	... ...	««<	«9	1
	9	9	9 9	9	9 ·	9
•		9 9	9 ·	9·«	9 ·		• 9
•	9	9	• · ♦	•	♦ ♦··	9
9	•	' 9	9 ·	9	9	9
9 9 9 9		9'9	9 9	9 99	9 9		9 9

- 9 Sloučeniny podle vynálezu zahrnují také tak zvané prodrogý, to znamená sloučeniny obecného vzorce I, které jsou modifikovány například alkylovými něho acylovými skupinami, cukry nebo oligopeptidy, které se rychle odštěpí v organismu za uvolnění aktivních sloučenin podle vynálezu. Vynález zahrnuje také biologicky odbouratelné polymerní deriváty sloučenin pod...........le vynálezu, jak se popisuje v literatuře (například Int. J.

Pharm. 115, str. 61 až 67, 1995).

Způsob přípravy derivátu cyklopeptidu obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, spočívá podle vynálezu v tom, že

a) sloučenina obecného vzorce II

H -Q¹ - R¹ (II) kde Q¹ a R¹ mají shora uvedený význam, se acyluje sloučeninou obecného vzorce III

X - L (III) kde X má shora uvedený význam a L znamená atom chloru, bromu, jodu nebo volnou nebo funkční reaktivní skupinou modi*' f i kovanou hydroxylovou skupinu, nebo

7,

b) sloučenina obecného vzorce IV

H -Q2 . r2 ( IV) kde Q² a R² mají shora uvedený význam, se acyluje sloučeninou obecného vzorce V _Rí _ q1_ χ _ _L (V) kde R¹, Q¹, X a L mají shora Uvedený význam, nebo

c) sloučenina obecného vzorce II

_{w v}		. ... -	V-WV - ·		— “
• *	»	•	* v		b ·	4	*
•			• ·	»4»	« 4	4«
•	•	4	« »	•	4- ·	4 4 4	4	4
4	•	b	4	4	♦	»	«	•
444»	• ·		4 *	• · 4	• 4	4·

H -Q¹ - R¹ (II) kde Qí a R¹ mají shora uvedený význam, se nechává reagovat adiční reakcí se sloučeninou obecného vzorce VI (VI) kde X má shora uvedený význam a U znamená skupinu -N=C=O, -NsOS nebo maleimidylovou skupinu, nebo vzorec

d) se sloučenina obecného vzorce I uvolňuje ze svých derivátů zpracováním solvolyzačním nebo hydrogenolyzačním činidlem, a/nebo se zásaditá nebo kyselá sloučenina převádí zpracováním kyselinou nebo zásadou.

Shora uvedené symboly Q¹, Q³, R¹, R², XaL uvedený u obecných vzorců I, II a III, pokud není vené uvedeno.

funkčních na svoj i sul mají význam j i nak vys1oVe shora uvedených vzorcích se míní alkylem především methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sekbutyl or tert-butyl, a.

2- or 3-methylbutyl, 1,1-, 1-ethylpropyl, hexyl,

1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-,

2-ethylbutyl, ) - pentyl, 1-,

1.2- j . 2,2-dimethylpropyl,

3- , . ’ 4-methylpentyl,

2.3- i 3,3-dimethylbutyl,

1-_χ .* 2-ethylbutyl, 1-ethyl-1-methylpropyl, l-ethyl-2methylpropyl, : 1,1,2- y < 1,2,2-trimethylpropyl.

1“/

2-,

Ve shora uvedených vzorcích se míní alkyleněm především methylen, ethylen, propylen, butylen, pentylen nebo hexylen.

Alkylenfenylem se míní především benzyl nebo fenethyl.

. ··....·».

	• 4	»»»·
•	4	4
4	•	444
• 4	*	4
4		4
	44	• ··

- li Alkylenfenylalkylenem se míní především 4-methylenbenzyl nebo 4-ethylenbenzyl .

Symbol Q¹ a Q² znamená především vždy na sobě nezávisle zbytek 6-aminohexanové kyseliny (6-aminokapronové kyseliny) nebo chybí, s výhodou například skupina Q¹ znamená zbytek 6aminohexanové kyseliny a skupina symbolu Q² chybí.

Symbol M znamená především Dap, Ser, Cys, Asp, D-Asp, Dab, homoserin, homocystein, Glu, D-Glu, Thr, Orn, Lys, D-Lys, 4-aninomethyl-Phe nebo 4-aminomethyl-D-Phe.

Aminokyselinami nebo zbytky aminokyselin ve smyslu symbolu Z se míní také v deri vat izované formě N-methyl, N-ethyl, Npropyl, N-benzyl nebo Calfa^-methyl der iváty. Přednost se dává také derivátům Asp a Glu, zvláště methyl, ethyl, propyl, butyl, terč.-butyl, neopentyl nebo benzylesterům postranních karboxylových skupin a také derivátům Arg, které mohou být substituovány na -NH-C(=NH)-NHs acetylem, benzoylem, methoxykarbonylem nebo ethoxykarbonylem.

Z znamená s výhodou M, přičemž se přednostně uvádí

D-Phe-Μ, D-Trp-M, D-Tyr-M, D-Phe-Lys, D-Phe-DLys, D-Trp-Lys, D-Trp-D-Lys, D-Tyr-Lys, D-Tyr-D-Lys, .D-Phe-Orn, D-Phe-Dab, D-Phe-Dap, D-Phe-D-Orn, D-Phe-DDab, D-Phe-D-Dap, aminomethyl-D-Phe, aminomethyl-D-Phe, aminomethyl-D-Phe,

D-Phe-4 -aminomethyl-phe, D-Trp-4-aminomethyl-Phe,. D-Tyr-4 -ami nome t hy1-Phe,

D-Phe-4D-Trp-4D-Tyr-4D-Phe-Asp, D-Phe-D-Asp, D-Trp-Asp,

D-Trp-D-Asp, D-Tyr-Asp, D-Tyr-D-Asp, D-Phe-Cys, D-PheD-Cys, D-Trp-Cys, D-Trp-D-Cys, D-Tyr-Cys, D-Tyr-D-Cys, Phe-D-Lys, Trp-D-Lys, Tyr-D-Lys, Phe-Orn, Phe-Dab, PheDap, Trp-Orn, Trp-Dab, Trp-Dap, Tyr-Órn, Tyr-Dab, TyrDap, Phe-4-aminomethyl-D-Phe, Trp-4-aminomethyl-D-Phe,

, 0 0	• 0			W
• 0	0	0	0 ·	0'	0 ' ♦	0 ♦
•		00	0 ·	0 0 0	0 0	00
•	0	•	0 0 ·	0 *	♦ 00	0	V
0	0	' 0	0 *	0	0	0	0
·*·»		00	• 0	000	• Φ	• V

Tyr-4-aminomethyl-D-Phe, Phe-D-Asp, Trp-D-Asp, Tyr-DAsp, Phe-D-Cys, Trp-D-Cys, Tyr-D-Cys, D-Phe-Lys-Gly, D-Phe-M-Gly, D-Trp-Lys-Gly, D-Trp-M-Gly, D-Tyr-Lys-Gly, D-Tyr-M-Gly, D-Phe-Val-Lys, D-Phe-Gly-Lys, D-Phe-AlaLys, D-Phe-Ile-Lys, D-Phe-Leu-Lys, D-Trp-Val-Lys, D-Trp-Gly-Lys, D-Trp-Ala-Lys, D-Trp-Ile-Lys, D-Trp-LeuLys, D-Tyr-Val-Lys, D-Tyr-Gly-Lys, D-Tyr-Ala-Lys, D-Tyr-Ile-Lys, D-Tyr-Leu-Lys, a:. M-Pro-Alá-SerSer.

Skupinou -R⁶-R⁴ je s výhodou 2-, 3-, nebo 4-hydroxybenzy1,

2- , 3-, nebo 4~aminobenzyl, 2-, 3-, nebo 4-merkaptoben2yl, 2-,

3- , nebo 4-karboxyben2yl a také s výhodou 2-, 3-, nebo 4-hyd- roxyfenethyl, 2-, 3-, nebo -4-aminofenethyl, 2-, 3-, nebo 4merkaptofenethyl nebo 2-, 3-, nebo 4-karboxyfenethyl.

Skupinou alkanoyiovou je především formy], acetyl, propionyl, butyryl, pentanoyl, hexanoyl, heptanoyl, oktanoyl, nonanoyl, dekanoyl, undekanoyl, dodekanoyl, tridekanoyl, tetradekanoyl, pentadekanoyl, hexadekanoyl, heptadekanoyl ' oktadekanoyl.

Skupinou aroylovou je především bensoyl nebo naftoyl.

Skupinou symbolu R¹³ je především nesubstituovný nebo, jak shora uvedeno, monosubstituovaný benzoyl, přifiemš se jako výhodný uvádí benzoyl, o-, m- · p-methylbenzoyl, o-, m-_} p-ethylbenzoyl, o-, p-propylbenzoyl, o-, m-, p-isopropylbenzoyl, o-, m- p-tert-butylbenzoyl, o- , m- ₍ p-aminobenzoyl, o-, ra- p.·. p-(N-methylamino)benzoyl, o-, m- ₍: p-methoxybenzoyl, o-, m- «... pethoxybenzoyl, o-, m- , ρ- (N,N,dimethylamino) -benzoyl, o-, m- < z p-(N-ethylamino)-benzoyl, o-, m- p-(N,Ndiethylamino)-benzoyl, o-, m- p’·:. p-fluorobenzoyl, o-,

,.·..·*» » · · * · ·♦·

- 13 m- . p-bromobenzoyl, ο-, m- p-ch.loroben.zoyl, o-, m-, p-formylbenzoyl, o-, m- _r .· p-acetylbenzoyl, o-, m-, _ p-propionylbenzoyl, o-, m- _t p-butyrylbenzoyl, o-, m- or p-pentanoylbenzoyl, o-, m- _Λ ’ p-methylthiobenzwith preference

2,6-,

3,43,43,4also being given to 3,5-difluorobenzoyl, ,-5-dichlorobenzoyl,

3,5 -dibromobenzoy1,

2,4-,

2,3-,

2-chloro-3-

2-chloro-4-methyl-, 2-chloro-5-methyl~,

2-methyl-3-chloro-, 2-methyl-4-

2-methyl-5-chloro-, 2-methyl-6-chloro-,

3-chloro-5-methyl- ; 3-methyl-4-.

2-bromo-3-methyl-, 2-bromo-4-methyl-,

2-bromo-6-methyl-, 2-methyl-3-bromo2-methyl-5-bromo-, 2-methyl-6-

3-bromo-5-methyl- /·/·.. 3-

2,5- p.'· 3,4-dimethoxybenzoyl.

oyl,

2,5-,

2,5-, methyl-,

2- chloro-6-methyl-, chloro-,

3- chloro-4-methyl-, chlorobenzoyl,

2-bromo-5-methyl-, , 2-methyl-4-bromo-, bromo-, 3-bromo-4-methyl-, methyl-4-bromobenzoyl,

Skupinou symbolu R¹⁶ je především nesubstituovný nebo, jak shora uvedeno, monosubstituovaný fenylaaetyl, přičemž se jako výhodný uvádí jednotlivě fenylacetyl, o-, m- nebo pmethoxyfenylacetyl, o-, m- nebo p-hydroxyfenylacetyl, o-, mnebo p-ethoxyfenylacetyl, o-, m- nebo p-fluorfenylacetyl, o-, m- nebo p-bromfenylacetyl, o-, m- nebo p-chlorfenylacetyl, s výhodou také 3-fenylpropionyl, 4-fenylbutyrýl, 5-fenylpentanoyl, 6-fenylhxanoyl, 7-fenylheptanoyl, 8-fenyloktanoyl, 9-fenylnonanoyl, 10-feny1dekanoyl, 11 -fenylundekanoyl, 12-fenyldodekakanoyl, 13-fenyltridekanoyl a kromě toho 2,3-methylendioxyfenyl, 3,4-methylendioxyfenyl, 2,3-díhydrobenzofuranyl nebo 2,3-dihydro-2-oxobenzofuranyl.

Cykloalkylenem se míní především cyklopropylen, 1,2-cyklobutylen nebo 1,3-cyklobutylen, 1,2- nebo 1,3-cyklopentylen,

1,2-, 1,3- nebo 1,4-cyklohexylen a přídavně 1,2-, 1,3- nebo

1,4-cykloheptylen.

i”:	ϊ’’ -
• ·
• ·	•	« ···	v ·, • ·
• ·	*
··	»··	·	··

Symbol D znamená především methylen, přičemž je výhodný také karbony1.

Het znamená	s výhodou 2- nebo 3-furyl, 2- nebo
3-thienyl, 1-, ·2-	- nebo 3-pyrrolyl, 1-,	2 -, 4 - nebo
5-imidazolyl, 1-,	3-, 4- nebo 5-pyrazolyl,	2-, 4- nebo
5-oxazolyl/ 3-,	4- nebo 5-isoxazolyl,	2-, 4- nebo
5-thiazolyl, 3-,.	4- noho 5-i.sothiazolyl,	2 - , .3 - nebo
4-pyridyl, 2-, 4-,	5- nebe 6-pyrimidinyl, ai	s výhodou .2

také

1,2,3-triazol-l-, . 5-yl, 1- jC>r 5-4-_nebo-5-yl, 1,2,4-triazol-l-, tetrazolyl, 1,2,3-oxadiazol-4- nebo

5-yl, 1,2,4-oxadiazol-3-nebo-5-yl, 1,3,4-thiadiazol-2-5-yl, 1,2,4-thiadiazol-3- nebo -5-yl, 1,2/3thiadiazol-4- _nebo -5-yl, 2-, 3-, 4-, 5- nebo 6-2Hthiopyranyl, 2-, 3- nebo 4-4-H-thiopyranyl, 3-nebo

4- pyridázinyl, pyrazinyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo

7-benzofuryl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- or 7-benzothienyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-indolyl, 1-, 2-, 4-nebo

5- benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo

7-benzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6-_f ' 7-benzoxazolyl., 3-,

4-, 5-, 6-, 7-benzisoxazolyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- benzothiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- nebo7-benzisothiazolyl,

4-, 5-, 6-^ 7-benz-2,1,3-oxadiazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-,

6-, 7- nebo 8-ch-inolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-nebo

8-isochinolyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- or 8-cinnoliny^ . 2- , 4-, 5-, 6-, 7- or 8-^ch.inazolinyl. Heterocykl ická skupina může být také částečné nebo plné hydrogenována. Proto Het znamená také například

2,3-dihydro-2-, -3-, -4- nebo -5-furyl, 2,5-dihydro-

2- , -3-, -4- nebťí -5-furyl, tetrahydro-2-nebo -3-furyl,

1.3- dioxolan-4-yl, tetrahydro-2- nebo -3-thienýl,

2.3- dihydro-l-, -2-, -3-, -4- nebo -5-pyrrolyl,

2,5-dihydřo-l-, -2-, -3-, -4- nebů-5-pyrrolyl, 1-, 2- nebo

3- pyrrolidinyl, tetrahydro-1-, -2- nebo -4-imidazolyl,

2,3-dihydro-l-, -2-, -3-, -4- nebo-5-pyrazolyl, tetrahydro-1-, -3- nebř-4-pyrazolyl, ί, 4-dihydro-l-, -2-, -3-, • · · * φ· » · · • · · «··· *

·· * ^ř » · · • · • · »4 i* nebo-4-pyridyl, 1,2,3,4-tetrahydro-l-, -2-, -3-, -4-, -

5- neb» -6-pyridyl, 1-, 2-, 3- neb 4-piperidinyl, 2-, 3or 4-morpholinyl, tetrahydro-2-, -3- nebo -4-pyranyl,

1,4-dioxanyl, 1,3-dioxan-2-, -4-nebo-5-yl, hexahydro-1- , “3-nebo-4-pyridazinyl, hexahydro-1-, -2-, -4-nebi -5pyrimidinyl, I^-,. 2- nebo 3-piperazinyl, 1,2,3,4tetrahýdřo-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- nebo -8chinolyl, 1,2,3,4-tetrahydro-l-, -2-, -3-, -4-, -5-,

-6-, -7- _nebo-8-iscčh<inolyl.

Výrazem skupina chránící aminoskupinu se míní především acetyl, propionyl, butyryl, fenylacetyl, benzoyl, toluyl, fenoxyacetyl (ΡΟΆ), methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, 2,2,2-trichlorethoxykarbonyl, terč.-butoxykarbonyl (BOC), 2-jodethoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl (karbobenzoxy“1 (CBZ), 4-methoxybenzyloxykarbonvl, 9-fluorenylmethoxykarbonyl (FMOC), 4-methoxy-2,3,6-trimethylfenylsulfonyl (Ntr) nebo benzyl.

Zbytkem fluorescentního barviva je především 7-acetoxycoutnarin-3-yl, fluorescein-5-(a..-.7nebo 6-)yl, 2' ,7' -dichlorofluorescein-5-(and 6-)yl, dihydrotetramethylrosamin-4-yl, tetramethylrhodamin-5-(a: ,/or

6-)yl, 4,4-difluoro-5,7-dimethyl-4-bora-3a,4a-diaza-s- indacen-3-ethyl nebo 4,4-dif luoro-5,7-di;4ienyl-4-bora3a,4a-diaza-s-indacen-3-ethyl.

Vhodný zbytek fluorescentního barviva se zavedenými funkčními skupinami se může používat jako reakční činidlo pro přípravu sloučenin podle vynálezu obecného vzorce I, jak je popsáno v literatuře (například R.P. Haughland, Handbook of Fluorescent Probes and Research Chemlcals, 5. vydání, 1992-1994,

Molecular Probes, lne.

• ·	• · 9	v	v > »	*
*>	• 9 »	•	• 99 9 ♦	. »9
«	« · * 9	·'	9 « ···	9	9
•	• 99	•	9' 9'	9	9
····	·* *	•	·♦	♦ ·

- 16 Index τα znamená především 1, přičemž také s výhodou 2.

Hal znamená především atom fluoru, chloru nebo bromu a také jodu.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou mít jedno nebo několik chirálních center, a proto mohou-být ..v různých .stereoisomerních formách. Obecný vzorec I zahrnuje všechny tyto formy.

Vynález se týká zvláště sloučenin obecného vzorce I, (’ kde alespoň jeden ze symbolů má shora uvedený výhodný význam.

Některé výhodné skupiny sloučenin mají dílčí obecný vzorec Ia až Ih, který spadá pod obecný vzorce I, a kde jednotlivě nede-

finované symboly př i čemž znamená:	maj í	význam uvedený u obecného vzorce I,
v Ia)	Q¹,	Q² _a	R²	chyb í ,
	Rl			cyklo-fArg-Gly-Asp-Z) a
	X			alkanoyl;
v Ibl	Q¹,	Q² a	R2	chyb í,
	Rl			cyklo-(Arg-Gly-Asp-M) a
	X			alkanoyl;
v Ic)	Q¹»	Q² a	R²	chyb í,
	Rl			cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys) a
	X			alkanoyl;
v Id)	Q¹	a Q²		chyb í,
	Rl	a R²		cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys) a
	X			-C0-íCH₃)n-C0-;
v Ie)	Q²	a R²		chyb í,
	Q¹			-NH-(CH₂)5-C0- ,
	Ri			cyklo-(Arg-Gly-Asp-Z) a
	X			zbytek fluorescentního barviva;

» · · .

· ··· • · · • · ♦ «« ·<· * · · · * ·· * * ·· . ·» · » · · ·« ··

v If)	Q² Q¹ R¹ X	a R²	chyb í, -NH~(CH₂)₅-CO- cyklo-íArg-Gly-Asp-M) a fluoresceinoyl;
v Ig)	Q¹	a Q²	* chyb í,
	Rl	a R²	cyklo-í Arg-G1y-Asp-M),
	X		-CO-(CH₂)_S-CO-;
v Ih)	Q¹,	Q² a R²	chyb í ,
	R‘		cyklo-C.Arg-Gly-Asp-Z) a
	X		-CH3-(CH₂)16-C0-.

Zvláštní význam mají sloučeniny obecného v2orce VII cyklo-(Arg-G1y-Asp-D-Phe-Lysí Q¹ - X) (VII) kde má Q¹ shora uvedený význam, přičemž je Q¹ vázán na postranní řetězec lysinu nebo v případě, kdy Q¹ chybí, je X vázán na postranní řetězec lysinu a X znamená především alkanoyl s 1 až 18 atomy uhlíku, který je nesubstituován nebo je jednou substituován skupinou ze souboru zahrnujícího COOH, COOA, SR¹⁴ nebo NR¹⁵R¹⁵ , FCA nebo FTH nebo ? aroyl se 7 až 11 atomy uhlíku, který je nesubstituován nebo je substituován jednou nebo dvěma skupinami ze souboru zahrnujícího alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxy s 1 až 4 atomy uhlíku, Hal, SR¹⁴ nebo NR¹⁵R^t5\ přičemž R“, NR¹⁵ a R‘⁵' mají shora uvedený význam.

Sloučeniny obecného vzorce I a také výchozí látky pro jejich přípravu se připravují o sobě známými způsoby, které jsou popsány v literatuře (například Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Metbods of organic chemistry], Georg Thieme-Verlag, Stuttgart) za reakčnlch podmínek, které jsou pro uvedené reakce známé a vhodné. Je také možné používat blíže nepopsaných obměn takových způsobů.

• *	to	•	•	* 9	« v	v ^w
»	««:·	to	• ;···	• to·	»·. to ·>
•		• 1\| ·!		· ·:· ·>	toto·	• ·
to	•	·'	•	• ·	to'
• toto·	• ·		•to. ···	··	*·

Výchozí látky se popřípadě připravují in šitu, takže se

........z reakční směsi neizolují, nýbrž se reakční směsi ihned používají pro přípravu sloučenin obecného vzorce I.

S výhodou se sloučeniny obecného vzorce I připravují tak, že se nechávají reagovat sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninami obecného vzorce III. -- .....

«I

Zpravidla jsou sloučeniny obecného vzorce II a sloučeniny obecného vzorce III známy. Pokud nejsou známy, mohou se připravovat o sobě známými, způsoby.

Ve sloučenině obecného vzorce III je skupinou L s výhodou skupina předaktivované karboxylové kyseliny, s výhodou karbonylhalogenidu, symetrického nebo smíšeného anhydridu nebo aktivního esteru. Skupiny této povahy pro aktivaci karboxylové skupiny v typických acylačních reakcích jsou v literatuře popsány (například Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of organic chemistry], Georg Thieme-Verlag, Stuttgart).

Aktivované estery se s výhodou vytvářejí in šitu, například adicí HOBt nebo N-hydroxysukcinimidu.

* Symbol L především znamená atom vodíku, fluoru, chloru, bromu nebo -ON-sukcinimid,

Reakce se zpravidla provádí v inertním organickém rozpouštědle v přítomnosti činidla vázajícího kyselinu, s výhodou v přítomnosti organické zásady, jako je například triethylamin, dimethylani1in, pyridin nebo chinolin nebo v přítomnosti nadbytku karboxylové složky obecného vzorce III.

Může být také výhodné přidávat hydroxid, uhličitan nebo hydrogenuhličitan alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy nebo jinou sůl slabé kyseliny alkalického kovu nebo kovu alka19

• · * · ·	» •	• ···»
·'	·· *
•	♦ <; ·) ♦	•
Φ-	«' ·' »	•	• ♦ '·
• · * ♦'	·· «	•	··* ·· ·♦

lické zeminy, s výhodou draslíku, sodíku, vápníku nebo cesia.

V každém případě v závislosti na reakčních podmínkách je reakční doba několik minut až 14 dní, přičemž reakční teplota je přibližně -30 až 140 C, zpravidla -10 až 90 C a zvláště 0 až 70 °C.

Jakožto inertní rozpouštědla jsou vhodné například uhlovodíky jako hexan, petroether, benzen, toluen nebo xylen; chlorované uhlovodíky jako trichlorethylen, 1,2-dichlorethan nebo tetrachormethan, chloroform nebo dichlórmethan; alkoholy jako methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol nebo terč.-butanol; ethery jako diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran (THF) nebo dioxan; glykolethery jako ethylenglyko1monomethylether nebo ethyl engl ykolmonoethylether (methylglykol nebo ethylglykol 1 , ethylenglykoldimethylether (diglymel; ketony jako aceton nebo butanon; amidy jako acetamid, dimethylacetamid, dimethyl formám id (DMF); nitrily jako acetonitril; sulfoxidy jako dimethylsulfoxid (DMSO); sirouhlík; organické karboxylové kyseliny jako je kyselina mravenčí nebo octová; nitrosloučeniny jako nitromethan nebo nitrobenzen; estery jako ethylacetát; a voda. Kromě toho jsou také vhodné směsi těchto rozpouštědel.

Sloučeniny obecného vzorce I se také mohou získat reakcí sloučenin obecného vzorce IV se sloučeninami obecného vzorce V. Zpravila jsou sloučeniny obecného vzorce IV a sloučeniny obecnébo vzorce V známy. Pokud nejsou známy, mohou se připravovat o sobě známými způsoby.

Ve sloučenině obecného vzorce V je skupinou L s výhodou skupina předaktivované karboxylové kyseliny, s výhodou kárbonylhalogenidu, symetrického nebo smíšeného anhydridu nebo aktivního esteru. Skupiny této povahy pro aktivaci karboxylové skupiny v typických acylačních reakcích jsou v literatuře po- « * ·♦*' ή · · · • ♦ · ** ♦ ·· • ··' • · ·ι • · · ·»*·< ··

·. · ·· «> ····.· • · - » ·· *· psány (například Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of organic chemistry], Georg Thieme-Ver1ag, Stuttgart).

Symbol L především znamená atom fluoru, chloru, bromu nebo -ON-sukcinimid.

Reakce sloučeniny obecného vzorce IV se sloučeninou- obecného vzorce V se provádí za o sobě známých podmínek se zřetelem na reakční dobu, reakční teplotu a používané rozpouštědlo, jak bylo shora popsáno pro reakci sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce III.

Sloučeniny obecného vzorce I se také mohou získat reakcí sloučenin obecného vzorce II se sloučeninami obecného vzorce VI. Zpravila jsou sloučeniny obecného vzorce II a sloučeniny obecného vzorce VI známy. Pokud nejsou známy, mohou se připravovat o sobě známými způsoby.

Reakce sloučeniny ohecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce VI je typickou adicí isothiokyanátu. Adice tohoto typu jsou v literatuře popsány (například Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of organic chemistry], Georg Thieme-Verlag, Stuttgart).

Cyklické sloučeniny se mohou připravovat cyklizací lineárních sloučenin, jak se v literatuře popsáno (německý patentový spis číslo DE 43 10 643 nebo Houben-Weyl, I.c., svazek 15/11, str. 1 až 806, 1974).

Sloučeniny obecného vzorce I sé také mohou získat uvolňováním ze svých funkčních derivátů solvolýzou, zvláště hydrolýzou nebo hydrogenolýzou.

Výhodnými pro solvolýzu nebo pro hydrogenolýzu jsou sloučeniny, které mají místo jedné nebo několika volných aminosku- 21 9 pin a/nebo hydroxylových skupin odpovídající chráněné aminoskupiny nebo hydroxylové skupiny, s výhodou sloučeniny, které mají skupinu chránící aminoskupinu místo atomu vodíku, který je vázán na atom dusíku, například sloučeniny obecného vzorce I, které však obsahují skupinu NHR (kde R znamená skupinu chránící aminoskupinu, například skupinu BOC nebo CBZ) místo aminoskupiny NH2. ~ ..... ...........

Kromě toho jsou výhodnými výchozí látky, které mají skupinu chránící hydroxylovou skupinu. místo atomu vodíku hydroxylové skupiny, například sloučeniny.obecného vzorce .I, které však obsahují skupinu R^H0-fenylovou (kde R znamená skupinu chránící hydroxylovou skupinu) místo hydroxyfenylové skupiny.

V molekule výchozí látky může být také několik stejných nebo různých skupin chránících aminoskupinu a/nebo hydroxyskupinu. Pokud molekula obsahuje navzájem odlišné chránící skupiny, mohou se v mnoha případech tyto chránící skupiny selektivně odštěpovat.

Výraz skupina chránící aminoskupinu” je obecně znám a jde o skupiny, které jsou vhodné k ochraně (k blokování) aminoskupiny před chemickými reakcemi, které jsou však snadno odstranitelné, když je žádoucí reakce na jiném místě molekuly provedena. Typické pro takové skupiny jsou zvláště nesubsti tuováné nebo substituované skupiny acylové, arylové, aralkoxymethylové nebo aralkylové. Jelikož se skupiny, chránící aminoskupinu, po žádoucí reakci (nebo po sledu reakcí) odstraňují, nemá jejich druh a velikost rozhodující význam. Výhodnými jsou však skupiny s 1 až 20 a zvláště s 1 až 8 atomy uhlíku. Výraz acylová skupina“ je zde vždy míněn v nejširším slova smyslu. Zahrnuje acylové skupiny odvozené od alifatických, aralifatických, aromatických nebo heterocyklických karboxylových nebo sulfonových kyselin, jakož zvláště skupiny alkoxykarbonylové, aryloxykarbonylové a především' aralkoxykarbonylové. Jakožto

9 *	9	'9	9^^9	·»’·* ’·’· ·	• »
		9·	9	9	9·* ·	• 9.
•	•	•	9' 9	9	• 9] · 9 ·	• · • ·
*	•	9'	9	9	9 *
····		• 9	• ·.	999 9 9	• 9

- 22 příklady takových acylových skupin se uvádějí skupiny alkanoylové jako acetylová, propionylová, butyrylová skupina; aralkanoylové jako fenylacetylová skupina; aroylové jako benzoylová nebo toluylová skupina! aryloxyalkanoylové jako fenoxyacetylová skupina (POA); alkoxykarbonylové, jako skupina methoxykarbonylová, ethoxykarbonylová, 2,2,2-trichlorethoxykarbonylová, terč.-butoxykarbonylová (BOC), 2-jodethoxykarbonylová; aralkoxykarbonylové jako skupina benzyloxykarbonylová í“karbobenzoxy-CBZ), 4-methoxybenzyloxykarbonylová nebo 9-fluorenylmethoxykarbonylová (FMOC) skupina a arylsulfonylové jako skupina 4metboxy-2,3,6-tri methylfenylsulfonylová (Mtr). Výhodnými skupinami, chránícími aminoskupinu, jsou skupiny BOC a Mtr a také skupina CBZ, Fmoc, benzylová a acetylová skupina.

Výraz skupina chránící hydroxyskupinu je obecně rovněž znám a jde o skupiny, které jsou vhodné k ochraně (k blokování) hydroxyskupiny před chemickými reakcemi, které jsou však snadno odstranitelné, když je žádoucí reakce na jiném místě molekuly provedena. Typické pro takové skupiny jsou shora uvedené nesubstituované nebo substituované skupiny arylové, aralkýlové nebo acylové dále také skupiny alkylové. Jelikož se skupiny, chránící hydroxyskupinu, po žádoucí reakci (nebo reakčním sledu) odstraňují, nemá jejich druh a velikost rozhodující význam. Výhodnými jsou však skupiny s 1 až 20 a zvláště s 1 až 10 atomy uhlíku. Jakožto příklady skupin chránících hydroxylovou skupinu, se uvádějí skupina benzylová, p-nitrobenzylová, p-toluensulfonylová terč.-butylová a acetylová, přičemž jsou obzvláště výhodnými skupina benzylová a acetylová. Skupiny COOH v asparagové a v glutamové kyselině jsou především chráněny ve formě svých terč.-butylesterů (například Asp(OBut)>.

Uvolňování sloučenin obecného vzorce I z jejích funkčních derivátů se daří - podle použité chránící skupiny - například silnými kyselinami, jako' je zvláště kyselina trifluor« · ·

- 23 octová a chloristá avšak taká jinými silnými anorganickými kyselinami-, jako je kyselina chlorovodíková nebo sírová, silnými organickými karboxylovými kyselinami, jako je trichloroctová kyselina nebo sulfonovými kyselinami, jako je kyselina benzensulfonová nebo p-toluensulfonová. Je možné, nikoliv však vždy nutná provádět reakci v přítomnosti přídavných rozpouštědel.

ii

Jakožto inertní rozpouštědla jsou vhodná organické například karboxylové kyseliny, jako je kyselina octová, ethery, jako je tetrahydrofuran (THF) nebo dioxan, amidy, jako je di,i, methyl f ormamid (DMF), halogenované uhlovodíky, jako je di-.

chlormethan, dále také alkoholy, jako je methanol, ethanol nebo isopropanol jakož také voda. V úvahu mohou přicházet také směsi těchto rozpouštědel. Kyseliny trifluoroctové se s výhodou používá v nadbytku bez přísady dalších rozpouštědel, kyseliny chlori sté ve formě směsi kyseliny octové a 70% kyseliny chloristá v poměru 9:1. Reakční teplota pro odštěpení je účelně přibližně 0 až přibližně 50 C, s výhodou 15 až 30 C (teplota místnosti).

Skupina BOC, OBut a Mtr se může například s výhodou odštěpovat kyselinou trifluoroctovou v dichlormethanu nebo přibližně 3 až 5n kyselinou chlorovodíkovou v dioxanu při teplotě 15 až 30 c, zatímco skupina FMOC přibližně 5 až 50% roztokem di methylaminu, diethylaminu nebo pí per i dinu v dimethyl formamidu při teplotě 15 až 30 *C.

- Tritylová skupina se používá pro chránění aminokyselin histidin, asparagin, glutamin a cystein. V závislosti na žádaném konečném produktu se tritylová chránící skupina odštěpuje použitím systému trifluoroctová kyselina/thiofenol ze všech těchto aminokyselin. Při použití systému trifluoroctová kyse1ina/anisol nebo trif1uoroctová kyselina/thioanisol se tritylová skupina eliminuje jen z His, Asn a Gin, zatímco zůstává na Cys postranním řetězci.

* · to	to	• *	·'	’ ·	*	·- to’	*		•
	• to	• to	• ·♦		♦	to		4 «
* *	• ·	* to		* ·		·«·	«		to
• ·	•	to		to		•	•		to
toto··	··	• «	• · ·			··		to «

Hydrogenolyticky odstranitelné chránící skupiny (například skupiny CBZ nebo skupina benzylová) se mohou odštěpovat například zpracováním vodíkem v přítomnosti katalyzátoru (například katalyzátoru na bázi ušlechtilého kovu, jako palladium, účelně na nosiči, jako na uhlí). Jakožto rozpouštědlo se hodí shora uvedená rozpouštědla, zvláště například alkoholy, jako, methanol. nebo .ethanol nebo amidy jako dimethyl formamid. Hydrogenolýza se zpravidla provádí při teplotě přibližně 0 až 100 C, za tlaku přibližně 0,1 až 20 MPa, s výhodou při teplotě 20 až 30 ’c, za tlaku přibližně 0,1 až 1 MPa. Hydrogenolýza CBZ skupiny se daří například dobře na 5 až 10% palladiu na uhlí v methanolu, nebo za použití amoni umformátu (místo vodíku) na palladiu na uhlí v systému methanol/dimethylformamid při teplotě 20 až 30 °C.

Zásada obecného vzorce T se může kyselinou převádět na příslušnou adiční sůl s kyselinou, například reakcí ekvivalentních množství zásady a kyseliny v inertním rozpouštědle, jako je ethanol a zkoncentrováním reakčního roztoku odpařením. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu vzláště kyseliny, které poskytují fysiologicky nezávadné soli. Muže se používat anorganických kyselin, jako jsou kyselina sírová, dusičná, halogenovodíkové kyseliny, jako chlorovodíková nebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, jako kyselina ortofosforečná, sulfaminová kyselina a ogranické kyseliny, zvláště alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické nebo heterocyklické jednosytné nebo několikasytné karboxylové, sulfonové nebo sírové kyseliny, jako jsou kysel ina mravenčí, octová, propionová, pivalová, diethyloctová, malonová, jantarová, pimelová, fumarová, maleinová, mléčná, vinná, jablečná, benzoová, salicylová, 2-fenylpropionová, nebo 3-fenylpropionová, citrónová, glukonová, askorbová, nikotinová, isoni koti nová, methansulfonová, ethansulfonová, ethandisulfonová, 2-hydroxyethansulfonová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, nafLalenmonosulfonová a naftalendisulfonová a laurylsírová kyselina. Solí s kyselinami, které

a ·
*		♦ ·	• 4 · ··	* ·	• 4
			4 · · ♦	* « 4*4	4
•	•		• 4 ♦	• ·	4
««· ·		• 4	4· H4	··	♦ ·

nejsou fyziologicky nezávadné, například pikráty, se může používat pro izolaci a/nebo pro čištění sloučenin obecného vzorce

I.

Na druhé straně se kyseliny obecného vzorce I mohou převádět na své fysiologicky vhodné soli kovové nebo amoniové reakcí se zásadou. Jakožto obzvláště výhodné -se uvádějí-soli sodné, draselné, hořečnaté, vápenaté a amoniové a také substituované amoniové soli, například sůl dimethylamoniová, diethylamoniová nebo diisopropylamoniová, monoethanolamoniová, diethanolamoniová a diisopropanolamoniová, cyklohexylamoniová a. dicyklohexylamoniová a dibenzylethylendiamoniová a také například arginin nebo lysin.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fysiologicky nezávadné soli se mohou používat pro výrobu farmaceutických prostředku, zvláště nechemickou cestou. Za tímto účelem se mohou převádět na vhodnou dávkovači formu s alespoň jedním pevným nebo kapalným a/nebo polokapalným nosičem nebo pomocnou látkou a popřípadě ve směsi s jednou nebo s několika jinými účinnými 1átkami.

Vynález se proto také týká prostředků, zvláště farmaceutických prostředků, obsahujících alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I, a/nebo její fysiologicky vhodnou sůl.

Těchto prostředků podle vynálezu se může používat jakožto léčiv v humánní a ve veterinární medicíně. Jakožto nosiče přicházejí v úvahu anorganické nebo organické látky, které jsou vhodné pro enterální (například orální) nebo pro parenterální nebo topické podávání a pro podávání ve formě inhalačních sprejů a které nereagují se sloučeninami obecného vzorce I podle vynálezu, jako jsou například voda, rostlinné oleje, benzylalkoholy, alkylenglykoly a polyethylenglykoly, glycerintriacetát, želatina, glycidy, jako^! laktosa nebo škroby, stearát • · · » • φ·

9 ·9

9 9

9999 99 * ·’··!

999 9 9

9 · • Φ ·· • · φφ·

Φ • Φ

Φ· »φ· hořečnatý, mastek a vaselina. Pro orální použití se hodí zvláště tablety, dražé; kapsle, sirupy; šťávy nebo kapky, pro rektální podání čípky, pro parenterální podání roztoky, zvláště olejové nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty, pro topické použití masti, krémy, pudry. Sloučeniny podle vynálezu se také mohou lyofilizovat a získaných lyofilizátů se muže například používat pro přípravu vstřikovátelných pro- — středku. Prostředky se mohou sterilovat a/nebo mohou obsahovat pomocné látky, jako jsou kluzná činidla, konservační, stabilizační činidla a/nebo smáčedla, emulgátory, soli k ovlivnění osmotického tlaku, pufry, barviva, chuťové přísady a/nebo aromatické látky. Popřípadě, mohou obsahovat ještě jednu další nebo ještě několik dalších účinných látek, jako jsou například vitamíny. Pro podávání ve formě inhalačních srejů se může používat sprejů, které obsahují účinnou látku buď rozpuštěnou nebo suspendovanou ve hnacím plynu nebo ve směsi hnacích plynů íjako jsou například oxid uhličitý nebo f1uorchlorované uhlovodíky). Pro tento účel se účinné látky používá s výhodou v mikronizované formě, popřípadě s alespoň jedním fyziologicky vhodným rozpouštědlem jako je například ethanol. Inhalační roztoky se mohou podávat za použití běžných inhalačních zařízení .

—1

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fysiologicky nezávadné soli se mohou používat jakožto inhibitory integrinu pro ošetřování nemocí, zvláště patologických angiogenních nemocí, trombós, infarktů srdce, koronárních nemocí srdce, arteriosklerosy, nádorů, osteoporosy, zánětů a infekcí.

Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu se zpravidla podávají v dávkách podobných jako známé peptidy, zvláště však podobných jako sloučeniny popsané v americkém patentovém spise číslo US-A-4 472305, s výhodou v množství 0,05 až 500 mg, především v množství 0,5 až 100 mg na dávkovači jednotku. Denní dávka je s výhodou přibližně 0,01 až 2 mg/kg tělesné hmotnosti.

,« .- ··—, · Φ < ' · φ φ 9

ΦΦΦ φ ΦΦΦΦ * ΦΦΦ •Φ Φφφ Φ φφ Φφφφ Φ

Φ Φ Φ Φ Φ Φ · Φ Φ

ΦΦΦΦ ΦΦ φφΦφφ φφ ΦΦ

Určitá dávka pro každného.jednotí ivého jedince závisí na nejrůznějších faktorech, například na účinnosti určité - použité sloučeniny, na stáří, tělesné hmotnosti, všeobecném zdravotním stavu, pohlaví, stravě, na okamžiku a cestě podání, na rychlosti vylučování, na kombinaci léčiv a na závažnosti určitého onemocnění. Výhodné je orální podávání.

Kromě toho se nové sloučeniny obecného vzorce I mohou používat v analytické a v molekulární biologii.

Nové sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená X zbytek fluorescentního barviva, který jě vázán prostřednictvím -CONH-, -C00-, -NH-C( =S) -NH-, -NH-CÍ=0)-NH-, -S0₂NH- nebo -NHCO- se mohou používat jako diagnostické markéry v analýze FACS (fluorescence activated cell sorter) a ve fluorescenční mikroskopii.

Používání značených sloučenin ve fluorescenční mikroskopii je popsáno v literatuře (například Y.-L. Wang a D.L. Taylor Fluorescence Microscopy of Living Cells in Cul ture, Part A + B, Academie Press, Tne. 1989).

Nové sloučeniny obecného vzorce I se také mohou používat v afinitní chromatografií pro eluováni vázaných proteinů. Obzvláště se jich může používat jako integrinových ligandů pro eluováni integrinů.

Vynález objasňují, nijak však neomezují následující přía klady praktického provedení. Teploty se udávají vždy ve C. Výraz obvyklé zpracování v následujících příkladech praktického provedení znamená: Popřípadě se přidává voda, reakčni směs se popřípadě podle konstituce konečného produktu upravuje na hodnotu pH 2 až 10, extrahuje se ethylacetátem nebo diehlořme thanem, produkt se oddělí, organické fáze se vysuší síranem sodným, odpaří se a Čiští se chromatografií na silikagelu a/ nebo krystalizací. Hodnoty Rf jsou na silikagelu za použití * φ · 'φ φ

φ « · · φ

• φφφ φφφ φ · φ φ

jako mobilní fáze systému ethylacetát/methanol 9:1.

Retenční doba (v minutách) RT ve chromatografií HPLC je pro následující systémy:

A

Sloupec: Nucleosi17C 18 250 x 4 mm.. ... „„ .

Eluční činidlo A: 0,1 % TFA ve vodě.

El učni činidlo B: 0,1% TFA v acetonitrilu.

Průtoková rychlost: 1 ml/min

Gradient: 20 až 50 % B/30 min.

B

Gradient 50 min 0 až 80 % 2-propanolu ve vodě obsahující 0,3 % TFA při 1 ml/min na Lichrosorbu RP Select B (7 qm) 250 x 4 mm sloupec.

C

Sloupec: Lichrospher (5 qm) 100 RP8 125 x 4 mm.

Eluční činidlo A: 0,1 M fosforečnan sodný, hodnota pH 7,0.

Eluční činidlo B: 0,005 M fosforečnan sodný, hodnota pH 7,0/ obj. 60 % 2-propanolu.

Průtoková rychlost: 0,7 ml/min

Gradient: 1 až 99 % B/50 min.

Hmotová spektrometrie (MS):El (Ionizace srážkami elektronů) M* (FAB (bombardování rychlými atomy (M+H)⁺

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Přidá se 1,0 g N-sukcinimidylesteru 0-acetylsalicylové kyseliny [připravitelný reakcí acetylsalicylové kyseliny s HONSu v ethylacetátu, DMF a 1,2 ekvivalentů diisopropylkarbodiimidu,

FAB 278] a 0,5 g tri ethylaminu do roztoku 3,05 g cyklo-(Arg29

Gly-Asp-D-Phe-Lysl [při pravi tel něho cyklizací H-ArgíMtr)-GlyAspíOBut)-D-Phe-LysíBOC)-OH 2a získání cyklo-ÍArgíMtr)-GlyAspíOBut)-D-Phe-Lys(BOC)) a pak eliminací chránících skupin] ve 100 ml dimethy1formamidu. Směs se míchá po dobu pěti hodin při teplotě místnosti a obvyklým zpracováním a eliminací acetylové skupiny se získá cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys(N -Sal))x TFA; RT[B] 22,0; FAB 724.

Obdobně se získá reakcí cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys) a

N-sukcinimidylesteru fenylpropionové kyseliny (PhEtCO-ONSu): cyklo-íArg-Gly-Asp-D-Phe-Lys(N^ř -PhEtCo)) x TFA

RT[B] 28,2; FAB 736;

N-sukcinimidylesteru 3,3,3-trisí4-chlorfenylpropionové kyseliny ÍTCPP-ONSu):

cyklo-í Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys( N^* -TCPP)) x TFA

RT[B] 33,19; FAB 992;

N-sukcinimidylesteru S-tri tylmerkaptopropionové kyseliny (TrtSEtCO-ONSu):

cyklo-íArg-Gly-Asp-D-Phe-LysíN^ -TrtSEtCO)) x TFA

RT[B] 33,4; FAB 934;

benzyloxykarbonylchloridu:

cyklo-íArg-Gly-Asp-D-Phe-LysíN^ -CBZ)) x TFA oktanoylanhydridu:

cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys(N^ -Octl) x TFA

RT[B] 27,58; FAB 730;

acetanbydridu:

cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-LysíN^ -Ac)) x TFA

RT[B] 17,02; FAB 646;

FCA-N-suke i n i midy1 esteru:

- 30 cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lysí-FCA)) x TFA

RT[B] 24,28; FAB 962;

FITC:

cyklo-íArg-Gly-Asp-0-Phe-Lysí-FTH1) x TFA

RT[B] 27,3; FAB 994;

vnitřní sůl s NH4HCO3: RT[B] 22,26.

Následující sloučenina se získá obdobným způsobem reakcí cyklo-íArg-Gly-Asp-D-Phe-N( Me)-Lys) a FITC:

cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-N( Me)-Lysí-FTH))

RT[B] 22,64; FAB 1007;

a benzyloxykarbonylchloridu ÍCBZ-C1): cyklo-íArg-Gly-Asp-D-Phe-NÍMe)-LysíN^ -CBZ)) RTfB] 23,35; FAB 752.

Příklad 2

Přidá se 6 g BOC-Aha-N-sukcinimidylesteru do roztoku 3,05 g cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys) ve 40 ml 5% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 40 ml tetrahydrofuranu. Směs se míchá po dobu čtyř hodin a obvyklým zpracováním se získá cyklo- (Arg-Gly-Asp-D-Phe-LysíBOC-Aha)), RŤ[C] 27,7; FAB 817. Po odstranění skupiny BOC v systému kyselina chlorovodíková/dioxan obvyklým zpracováním se získá cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-PheLysíN* -Aha)) x 2 TFA, RT[C] 14,76; FAB 717.

Cyklo-íArg-Gly-Asp-D-Phe-Lysí-FCA-Aha)), RT[B] 23,8;

FAB 1075 se získá obdobně jako podle příkladu 1 následnou reakcí s FCA-N-sukcinimidylesterem.

Obdobně se získá reakcí cyklo-íArg-Gly-Asp-D-PheLys -Aha)) a é · « ' * • · * • « ♦ · « · · · · ·

FITC:

cyklo-íArg-Gly-Asp-D-Phe-LysfN* -FTH-Aha));

acetanhydri du cyklo-íArg-Gly-Asp-D-Phe-LysíN-Ac-Aha)) x TFA;

RT[B] 17,1; FAB 759.

Příklad 3

Podobně jako podle příkladu 2 se získá cyklo-(Arg-GlyAsp-D-Phe-LysíN -BOC-Aha).-Gly) z cyklo-íArg-Gly-Asp-D-Phe-LysGly) [připraví telného cyklizací H-ArgíMtr)-G1y-AspíOBut)-DPhe-LysíBOC)-Gly-OH za získání cyklo-íArgíMtr)-Gly-AspíOBut)D-Phe-LysíBOC)-Gly) a eliminací chránící skupiny] a BOC-Aha-Nsukcinimidylesteru. Odstraněním skupiny BOC v systému kyselina chlorovodíková/dioxan obvyklým zpracováním se získá cyklo(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lysí N* -Aha)-Gly) x 2 TFA.

Obdobným způsobem jako podle příkladu 1 a následnou reakcí s cyklo-( Arg-Gly-Asp-D-Phe-LysíN - Aha)-Gly) x 2 TFA se sukcinimidylesterem fenylpropionové kyseliny se získá cyklo-í Arg-Gly-Asp-D-Phe-LysfN -PhEtCO-Aha)-Gly).

Podobným způsobem se získá reakcí cyklo-íArg-Gly-Asp-DPhe-LysfN* -Aha)-Gly) a oktanoy1anhydridu:

cyklo-í Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lysí

-Oct-Aha)-G1

FCA-N-sukcin imidylesteru:

cyklo-í Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lysí

FITC:

ir cyklo-í Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lysí N

-FCA-Aha)-Gly);

-FTH-Aha)-Gly).

Obdobným způsobem jako podle příkladu 2 se získá cyklo • 9 • · · 9 «*

9 9 9 9 9

9 99 9·«·9

9 9 99

99· *99*

- 32 fArg-Gly-Asp-D-Phe-Val-LysíΝ -BOC-Aba)) x TFA 2 cyklo-íArgGly- Asp-D-Phe-Val-Lys). [připravitelného cyklizací H-ArgíMtr)- Gly-AspíOBut)-D-Phe-Val-LysíBOC)-OH za 2Ískáni cyklo-íArglMtr)Gly-AspíOBut)-D-Phe-Val-LysíBOC)) a eliminací chránící skupiny] a z BOC-Aha-N-sukcinimidylesteru. Odstraněním skupiny BOC v systému kyselina chlorovodíková/dioxan obvyklým zpracováním se . získá .cyklo-í Arg-Gly.-Asp-D-Phe-Val-Lysí N^ř..-Aha) ). x 2 TFA.

Obdobným způsobem jako podle příkladu 1 se získá cykloíArg-Gly-Asp-D-Phe-Val-Lysí-PhEtCo-Aha)) následnou reakcí cyklo-íArg-Gly-Asp-D-Phe-Val-Lysí-Aha)) x 2 TFA se šukcinimidylesterem fenylpropionové kyseliny.

Př í k1ad 4

Obdobným způsobem jako podle příkladu. 2, reakcí sukcinimidylesteru BOC aminokapronové kyseliny a cyklických sloučenin cyklo-í Arg-Gly-Asp-DrTrp-Lys) cyklo-íArg-Gly-Asp-D-Tyr-Lys)

- 33 cyk 1 o -(Arg-G ly-Asp-D-Phe-D-Lys) cyk 1 o-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Cys) -(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Dab) cykl o-(Arg-Gly-Asp-D-Trp-D-Cys) cyk i o-(Arg-Gly-Asp-D-Tyr-D-Cys) cyk i o-(Arg-Gíy-Asp-Phe-D-Lys) cykl o-(Arg-Gly-Asp-Trp-D-Lys) cyklo-(Arg-Gly-Asp-Tyr-D-Lys) cyk i o-(Arg-Gly-Asp-Phe-D-Cys) cyk 1 o-(Arg-Gly-Asp-Phe-Dab) cyk 1 o-(Arg-Gly-Asp-Trp-D-Cys) cykio-(Arg-Gly-Asp-Tyr-D-Cys) cyk 1 o-(Arg-Giy-Asp-D-Trp-Orn) cykio-(Arg-Gly-Asp-D-Tyr-Orn) cyk i o-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Orn) cykl o-(Arg-Gly-Asp-D-Trp-D-Orn) cyk i o-(Arg-Gly-Asp-D-Tyr-DOrn) cykl o-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-D-Orn) cyk 1 c-(Arg-Gly-Asp-D-Trp-Dab) cykl o“(Arg-Gly-Asp-D-Tyr-Dab) cyk 1 o-(Arg-Gly-Asp-D-Trp-Dap) cykl o-(Arg-Gly-Asp-D-Tyr-Dap) cyk 1 o-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Dap) cyk i o -(Arg-Gly-Asp-D-Trp-D-Dap) cyk 1 o-(Arg-Gly-Asp-D-Tyr-D-Dap) cykl o-(Arg-G ly-Asp-D-Phe-D-Dap) získají následující peptidy:

cykio^Arg-Gly-Asp-D-Trp-LysthT-BOC-Aha)) cyk 1 o-(Arg-Gly-Asp-D-Tyr-Lys(N⁶-BOC-Aha)) cykio-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-D-Lys(N^E-BOC-Aha)) cyk i o-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Cys(S-BOC-Aha)) cykio-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Dab(N^Y-BOC-Aha)) cykio-(Arg-Gly-Asp-D-Trp-D-Cys(S-BOC-Aha)) cyk i o -(Arg-Gly-Asp-D-Tyr-D-Cys(S-B OC-Aha)) í

• 4

- 34 cykio-(Arg'Gly-Asp-Phe-D-Lys(N^E-BOC-Aha)) cyk 1 o-(Arg-Gly-Asp-Trp-D-Lys(N^c’BOC-Aha)) cyk 1 o’(Arg-Gly-Asp-Tyr-D-Lys(N^e-BOC-Aha)) cykio-(Arg-Gly-Asp-Phe-D-Cys(S-BOC-Aha)) cykio-(Arg-Gly-Asp-Phe-Dab(N^T-BOC-Aha)) cykl o-(Arg-Giy-Asp-Trp-D-Cys(S-BOC-Aha)) cykio-(Arg-Gly-Asp-Tyr-D-Cys(S-BOC-Aha)) cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Trp-Orn(N⁵-BOC-Aha)) cyk 1 o-(Arg-G ly-Asp- D -Tyr-0 rn( N^s-B 0 C-Aha)) cykio-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Orn(N⁵-BOC-Aha)) cykio“(Arg-Gly-Asp-D-Trp-D-Orn(N⁵-BOC-Aha)) cykio-(Arg-Gty-Asp-D-Tyr-D-Orn(N^á-BOC-Aha)) cyklo-(Arg-Giy-Asp-D-Phe-D-Orn(N^s-BOC-Aha)) cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Trp-Dab(N^Y-BOC-Aha)) cykio-(Arg-Gly-Asp-D-Tyr-Dab(N^Y-BOC-Aha)) cykio-(Arg-Gly-Asp-D-Trp-Dap(N^p-BOC-Aha)) cykio-(Arg-Gly-Asp-D-Tyr-Dap(N^p-BOC-Aha)) cykl o -(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Dap(N^p-BOC-Aha)) cykio-(Arg-Gly-Asp-D-Trp-D-Dap(N^p-BOC-Aha)) cykl o-(Arg-Gly-Asp-D-Tyr-D-Dap(N^p-BOC-Aha)) cyki_O)-(Arg-Gíy-Asp-D-Phe-D-Dap(N^p-B0C-Aha)).

Po eliminaci skupiny BOC v systému kyselina chlorovodíková/ dioxan se získají následující sloučeniny (A):

cyk 1 o-(Arg-Gly-Asp-D-Trp-Lys(N^E-Aha)) cykio-(Arg-Gly-Asp-D-Tyr-Lys(N^e-Aha)) cyk 1 o-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-D-Lys(N^E-Aha)) cyk i o.(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Cys(S-Aha)) cykio-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Dab(N^T-Aha)) cyk 1 o-(Arg-Gly-Asp-D-Trp-D-Cys(S-Aha)) cyk 1 a-(Arg-Gíy-Asp-D-Tyr-D-Cys(S-Aha)) cyk i o,-(Arg-Gly-Asp-Phe-D-Lys(N^e-Aha)) cyk i o,_(Arg-G ly-Asp-Trp-D-Lys(N^E-Aha)) cyk i o(-(Arg-Gly-Asp-Tyr-D-Lys(N^E-Aha)) ^c^l°j-(Arg-Gly-Asp-Phe-O-Gys(S’Aha))

- 35 cyklo-ÍArg-Gly-Asp-Phe-DabíhT-Aha)) cyklo-(Arg-Gly-Asp-Trp-D-Cys(S-Aha)) cyk 1 o-(Arg-G ly-Asp-T yr-D-Cys(S-Aha)) cyk i o-(Arg-G ly-Asp-D-T rp-Orn(N^ů-Aha)) cykio-(Arg-Gly-Asp-D-Tyr-Orn(N^ů-Aha)) cyk i o-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Orn(N^s-Aha)) cykio-(Arg-Gly-Asp-D-Trp-D-Orn(N⁵-Aha)) cyk i o -(Arg-Gly-Asp-D-Tyr-D-Orn(N^ó-Aha)) cykio-(Arg-Gly-Asp-D-Phe’D-Orn(N⁵-Aha)) cykio-(Arg-Gly-Asp-D-Trp-Dab(N^T-Aha)) cyk 1 o-(Arg-Gly-Asp-D-Tyr-Dab(N⁷-Aha)) cyk 1 o-(Arg-Gly-Asp-D-T rp-Dap(N^p-Aha)) cykio-(Arg-Gly-Asp-D-Tyr-Dap(N^p-Aha)) cyk 1 o-(Arg~Gly-Asp-D-Phe-Dap(N^p-Aha)) cyk 1 o-(Arg-Gly-Asp-D-T rp-D-Dap(N°-Aha)) cykio-(Arg-Giy-Asp-D-Tyr-D-Dap(N^p-Aha)) cykio’-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-D-Dap(N^p-Aha)).

Následující sloučeniny _se získají reakcí s oktanoylanhyd ridem:

cyk I o-(Arg-Gly-Asp-D-T rp-Lys(N^c-Okt-Aha)) cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Tyr-Lys(N^c-Okt-Aha)) cyk 1 o-(Arg-Gly-Asp-D'Phe-D-Lys(N^e-Okt-Aha)) cyk 1 o-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Cys(S-Okt-Aha)) cykio-ÍArg-Gly-Asp-D-Phe-DabtN^Okt-Aha)) cykio-(Arg-Gly-Asp-D-Trp-D-Cys(S-Okt-Aha)) cykio-(Arg-Gly-Asp-D-Tyr-D-Cys(S-Okt-Aha)) cykio-(Arg-Gly-Asp-Phe-D-Lys(N^e-Okt-Aha)) cyk i o-(Arg-Gly-Asp-T rp-D-Lys (N^E-Okt-Aha)) cyk 1 o-(Arg-Gly-Asp-Tyr-D-Lys(N^c-0Rt-Aha)) cyk i _o-(Arg-Gly-Asp-Phe-D-Cys(S-0kt-Aha)) cyk i o-(Arg-Gly-Asp-Phe-Dab(N^Y-Okt-Aha)) cykio-(Arg-Gly-Asp-Trp-D-Cys(S-Okt-Aba)) cyk i o -(Arg-Gly-Asp-Tyr-D-Cys(S-Okt-Aha)) cyk 1 o -(Arg-G ly-Asp-D-T rp-Orn(N^á-Okt-Aha)) cyki o-(Arg-Gly-Asp-D-Tyr-Órn(N®-Okt-Aha)) * ·

- 36 cykio»-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Orn(N⁵-Okt-Aha)) cykio-(Arg-Gly-Asp-D-Trp-D-Orn(N⁰-Ok:t-Aha)) cykio'-(Arg-Gly-Asp-D-Tyr-D-Orn(N^s-Okt-Aha)) cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-D-Orn(N⁵-Okt-Aha)) cykiO“(Arg-Gly-Asp-D-Trp-Dab(N⁷-0kt-Aha)) cyk 1 o-(Arg-Gly-Asp-0-Tyr-Dab(N^T-0 kt-Aha)) cyk i o-(Arg-Gly-Asp-D-Trp-Dap(N^p-Okt-Aha)) cyk.io-(Arg-Gly-Asp-D-Tyr-Dap(N^p-Okt-Aha)) cyk 1 o-(Arg-Gly-Asp'D-Phe-Dap(N^p-Okt-Aha)) cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Trp-D-Dap(N^p-Ck:t-Aha)) cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Tyr-D-Dap(N^p-Okt-Aha)) cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-D-Dap(N^p-Ckt-Aha))

Následující sloučeniny se získají obdobnou reakcí sloučenin “A s FCA-N-sukcinimidylesterem:

cykio-ÍArg-Gly-Asp-D-Trp-Lys^-FCA-Aha)) cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Tyr-Lys(N^c-FCA-Aha)) cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-D-Lys(N^£-FCA-Aha)) cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Cys(S-FCA-Aha)) cykio-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Dab(N^T-FCA-Aha)) cykio-(Arg-Gly-Asp-D-Trp-D-Cys(S-FCA-Aha)) cykio-(Arg-Gly-Asp-D-Tyr-D-Cys(S-FCA-Aha)) cyk 1 o-(Arg-Gly-Asp-Phe-D-Ly$(N^f-FC A-Aha)) cykio-(Arg-Gly-Asp-Trp-D-Lys(N^E-FCA-Aha)) cyk i o-(Arg-Gly-Asp-Tyr-D-Lys(N^e-FC A-Aha)) cykioi-(Arg-Gly-Asp-Phe-D-Cys(S-FCA-Aha)) cykl oH(Arg-Gly-Asp-Phe-Dab(N⁷-FCA-Aha)) cykloi-(Arg-Gly-Asp-Trp-D-Cys(S-FCA-Aha)) cykioH(Arg-Gly-Asp-Tyr-D-Cys(S-FCA-Aha)) cykioi-(Arg-Gly-Asp-D-Trp-Orn(N°-FCA-Aha)) cyk i oi-(Arg-G ly-Asp-D-T yr-Orn (N ^S-F C A-Aha)) cykioi-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Orn(N⁵-FCA-Aha)) cyk i oi-(Arg-Gly-Asp-D-T rp-D-Orn(N⁵-F CA-Aha)) cykioi-(Arg-Gly-Asp-D-Tyr-D-Orn(N⁵-FCA-Aha)) cyki_Ol-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-D-0rn(N^s-FCA-Aha))

		»4	4444 ' 44	4«
* 4	4	4	4 ·	4 ’ 4«	4		4
•	• ·		4	»«·, · 4		4 ·
	*	4	• · ·	4 4 ···	4		4
	4	•	4 «	4 4	4	44	4
···»	• 4		»4	444 4'4

- 36acykio-(Arg-Gly-Asp-D-Trp-Dab(N^T-FCA-Aha)) cykio-íArg-Gly-Asp-D-Tyr-DabfN^FCA-Aha)) cykio4Arg-Gly-Asp-D-Trp-Dap(N^p-FCA-Aha)) cyk i o>-(Arg-G!y~Asp-D-Tyr-Dap(N^p-FCA-Aha)) cyk i oi-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Dap(N^p-FCA-Aha)) cykio>-(Arg-Gly-Asp-D-Trp-D-Dap(N⁰-FCA-Aha)) cykio»-(Arg-Gly-Asp-D-Tyr-D*Dap(N^p-FCA-Aha)) cyk 1 o)-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-D-Dap(N^p-FCA-Aha)).

Následující sloučeniny se získají obdobnou reakcí sloučenin A s N-sukcinimidylesterem O-acetylsalicylová kyseliny:

cyki o-(Arg-Gly-Asp-D-Trp-Lys(N^c-Ac-Sal-Aha)) cykl o-(Arg-Gly-Asp-D-Tyr-Lys(N^E-Ac-Sal-Aha)) aykio-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-D-Lys(N^c-Ac-Saf-Aha)) cyk i o-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Cys(S-Ac-Sal-Aha)) cyk i o-(Arg-Gly-Asp’D-Phe-Dab(N'-Ac-Sal-Aha)) cykio-(Arg-G!y-Asp-D-Trp-D-Cys(S-Ac-Sa!-Aha)) cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Tyr-D-Cys(S-Ac-Sal-Aha)) cyk 1 o-(Arg-Gly-Asp-Phe-D-Lys(N^c-Ac-Sal-Aha)) cyklo-(Arg-Gly-Asp-Trp-D-Lys(N^c-Ac-Sal-Aha)) cykio-fArg-Gly-Asp-Tyr-D-LysíN^Ac-Sal-Aha)) cykio-(Arg-Gly-Asp-Phe-D-Cys(S’Ac-Sal-Aha)) cykio-(Arg-Gly-Asp-Phe-Dab(N'-Ac-Sal-Aha)) cykl □-(Arg-Gly-Asp-Trp-D-Cys(S-Ac*Sal-Aha)) cykl ó-(Arg-Gly-Asp-Tyr-D-Cys(S-Ac-Sal-Aha)) cyk 1 o-(Arg-Gly-Asp-D-Trp'Om(N⁵-Ac-Sal-Aha)) cyk i o-(Arg-G ly-As p-D -Tyr-0 rn (N®-Ac-S al-Aha)) cyk 1 o-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Orn(N⁵-Ac-Sal-Aha)) cykio-(Arg-Gly-Asp-D-Trp-D-Orn(N^s-Ac-Sal-Aha)) cyk 1 o-(Arg-Gly-Asp-D-Tyr-D-Orn(N®-Ac-Sal-Aha)) cyk i o-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-D-Orn(N®-Ac-Sal-Aha)) cykl o-(Arg-Gly-Asp-D-Trp-Dab(N^T-Ac-Sal-Aha)) cyk i ot-(Arg-Gly-Asp-D’Tyr-Dab(N^T-Ac-Sal-Aha)) cykioi-(Arg-Gly-Asp-D-Trp-Dap(N^p-Ac-Sal-Aha)) cykioH(Arg-Gly-Asp-D-Tyr-Dáp(N^p-Ac-Sal-Aha))

- 37 cyk 1 o'-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Dap(N^p-Ac-Sal-Aha)) cyklo-(Af9-Gly-Asp-D-Trp-D-Dap(N^p-Ac-Sal-Aha)) cykio-(Arg-Gly-Asp-D-Tyr-D-Dap(N^p-Ac-Sal-Aha)) cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-D-Dap(N^p-Ac-Sal-Aha)), s deacetylovanými sloučeninami, které . se oddělí 2a běžných chromatografických podmínek, také současně vznikajícími.

Příklad 5

Cyklo-fArg-Gly-Asp-D-Phe-Lys(N -HSEtCO)) x FTA, RT[B] 18,54; FAB 692 se získá obvyklým zpracováním eliminací tritylové skupiny z cyklo-í Arg-Gly-Asp-D-Phe-LysíN -TrtSEtCO)) za použití systému TFA/thiofenol.

Příklad 6

Přidají se 2 g sukcinimidylesteru monomethylesteru jantarové kyseliny a 0,5 g triethylami nu do roztoku 3,05 g cykΙοί Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys) ve 100 ml dichlormethanu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu pěti hodin a obvyklým zpracováním se získá cyklo-íArg-Gly-Asp-D-Phe-LysíH3COCOÍCH2)2CO) . Cyklo-( Arg-Gly-Asp-D-Phe-LysíN* -H0C0-íCH₂)zCO)) se získá hydrolýzou esteru vodným roztokem hydroxidu draselného. Cyklo-íArg-Gly-Asp-D-Phe-LysíN -SuN-0-C0-(CH2)2 * CO)) se získá následnou reakcí s HONSu v ethylacetátu. Obdobně jako podle příkladu 1 se získá následující sloučenina reakcí s cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys-Gly: cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-PheLysí-COÍCH2)2CO-R³)) , kde znamená R² cyklo-(Arg-Gly-Asp-DPhe-LysíK )-Gly.

Příklad 7

Přidá se 0,5 ml kyseliny octové a 0,5 g palladia na ak-

• 9		··	• 99»	··		99
•	•	• v ·	•	• 9	a	9
•		• 9 9 9	999	9 ·		v *
•	•	• 9 t 9	•	• 999	9	9
•	*	• 4 *	9	•	9	•
999		9* ·«	«··	9·		• 9

- 38 tivním uhlí do roztoku 1,17 g cyklo-íArgíMtr)-Gly-AspíOBut)-DPhe-LysíCBZ)) v 50 ml dimethylacetamidu a reakční směs se míchá po dobu dvou hodin v prostředí vodíku. Cyklo-íArgíMtr)Gly-ÁspíOBut)-D-Phe-Lys) ÍB); RT [A, 30 až 80% acetonitril] 18,6 , se získá po oddělení katalyzátoru a po obvyklém zpracování. Přidá se 0,075 g anhydridu kyseliny jantarové do roztoku 0,3 g B v 15 ml dimethylformamidu a reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 12 hodin. Po obvyklém zpracování se získá 0,26 g cyklo-íArgíMtr)-G1y-AspíOBut)-D-PheLysíN -C0(CH₂)₂-C00H) íC); RT [A 30 až 80% acetonitril] 19,2! FAB 972.

Přidá se 0,1 g EDC1 x HCI, 0,075 g HOBt a roztok 0,3 g C” v 15 ml DMF do roztoku 0,23 g B ve 20 ml DMF a směs se míchá po dobu 12 hodin. Po obvyklém zpracování se získá cyklo(ArgíMtr)-Gly-AspíOBut)-D-Phe-Lys)₂(C0CH₂CH2-CO) ÍD^M); RT [A, 30 až 80% acetonitril] 26,6; FAB 1826.

Roztok, obsahující 85,5 % TFA, 2 % vody, 2,5 % ethandithiolu, 5 % fenolu, 5 % thioanisolu a 0,25 g D“ se míchá při teplotě místnosti po dobu 24 hodin. Po obvyklém zpracování se získá cyklo-íArg-Gly-Asp-0-Phe-Lys)₂íC0CH₂CH₂-C0); RT [A, 10 až 50% acetonitril] 20,2; FAB 1289,

Podobným způsobem se získá reakcí cyklo-ÍArgíMtr)-Gly-AspíOBut)-D-Phe-LysíCBZ)) a anhydridu kyseliny dithiodipropionové ÍDtDB-OH) bis-N -cyklo-fArg-Gly-Asp-D-Phe-Lys)-DtDP; RT 20,73; FAB 1382.

Následující příklady blíže objasňují, nijak však neomezují farmaceutické prostředky padle vynálezu:

*· • · · · • · »· ··· · · • · » ·· ··

	• 4	»444
» 4 4 4 ♦	- 4	4
• ·· 9	•	444
4 4 4·«	4	4
4 4 4 ·	•	4
444 4	• 4	4 44

Příklad ft

Injekční ampulky

Roztok 100 g účinné látky obecného vzorce T a 5 g dinatři umhydrogenfosfátu se ve 3 litrech dvakrát destilované vody upraví 2 n kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilně se filtruje, plní se do injekčních ampulí, za sterilních podmínek se lyofi lisuje a sterilně se uzavře. Každá ampule obsahuje 5 mg účinné látky.

Příklad B

Čípky

Roztaví se směs 20 g účinné látky obecného vzorce I se 100 g sojového lecithinu a 1400 g kakaového másla, vlije se do forem a nechá se ztuhnout. Každý čípek obsahuje 20 mg účinné látky.

Příklad C

Roztok

Připraví se roztok 1 g účinné látky obecného vzorce I a 9,38 g dihydrátu natriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinatriumhydrogenfosfátu s 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkoniumchloridu v 940 ml dvakrát destilované vody. Hodnota pH se upraví na 6,8, doplní se na jeden litr a /steriluje se ozářením. Tohoto roztoku se může používat například jako očních kapek.

Příklad D

Mast

Smísí se 500 mg účinné 1átkyobecného vzorce I a 99,5 g »♦ *·

·» ··
* · * · * *
• *· · · • » · · · ·	··· • ·
• * · · *	•
···· ·· ··	• · ·

vašelíny za aseptických podmínek.

Příklad E

Tablety

Směs 1 kg účinné látky obecného vzorce I, 4 kg laktosy, 1,2 kg bramborového, škrobu, 0,2 kg mastku a 0, i kg stearátu hořečnatého se lisuje o sobě známým způsobem na tablety, přičemž každá tableta obsahuje 10 mg účinné látky obecného vzorce I.

Příklad F

Povlečené tablety

Podobně jako podle příkladu E se lisují tablety, které se o sobě známým způsobem povléknou povlakem ze sacharosy, bramborového Škrobu, mastku, tragantu a barviva.

Příklad G

Kapsle

Plní se 2 kg účinné látky obecného vzorce I do tvrdých želatinových kapslí, přičemž každá kapsle obsahuje 20 mg účinné 1átky obecného vzorce I.

Příklad H

Ampule

Roztok 1 kg účinné látky obecného vzorce I v 60 litrech dvakrát destilované vody se sterilně filtruje, plní se do ampulί, lyofilizuje se za sterilních podmínek a sterilně se uzavře. Každá ampule obsahuje 10 mg účinné látky.

• to

- 41 «* ··*· to to · to ·· · • ·> · · ··· • to · · · ·· • to · to ·· • ••to ·· ··♦·♦ • ·· * toto*· ···· ♦ • · · ·· ♦♦

Příklad I

Inhalační sprej

Rozpustí se 14 g účinné látky obecného vzorce I v 10 1 isotonického roztoku chloridu sodného a plní še do běžných obchodních nádob pro stříkání s pumpovým mechanizmem. Roztok se muže stříkat do úst nebo do nosu. Každý střik (přibližně 0,1 ml) odpovídá dávce přibližně 0,14 mg.

Průmyslová využitelnost

Derivát cyklopeptidu jako inhibitor integrinu je vhodný pro výrobu farmaceutických prostředků pro ošetřování například nádorových onemocnění, osteoporózy, osteolytických nemocí a k potlačování angidgenese.

Claims

Derivát cyklopeptidu obecného vzorce I

Rl . QÍ _ X _ Q2 . R2 (I) kde

Q*a Q² na sobě nezávisle chybí nebo znamená skupinu

- NH-( CH₂) n - CO- ,

R*a R² na sobě nezávisle chybí nebo znamená skupinu cykΙοί Arg-Gly-Asp-Z), kde skupina Z je vázána v postranním řetězci ke skupině Q¹ nebo Q³ nebo, pokud Q⁴ a/ nebo Q² chybí ke skupině X, přičemž musí být obsažena alespoň jedna skupina symbolu R⁴ nebo R²,

X znamená skupinu -CO-R^1S-CO- a pokud R¹-Q¹- nebo r2.q2. chybí, znamená R⁴°, R⁴³, R¹⁶, Het-CO nebo zbytek fluorescentního barviva, který je vázán prostřednictvím vazby -CONH-, -C00-, -NH-CÍ=S)-NH-, -NH-C-(»01-NH-, -SO2NH- nebo -NHCO- ,

Z na sobě nezávisle znamená zbytek aminokyseliny nebo zbytek dipeptidu, tripeptidu nebo tetrapeptidu, přičemž jsou aminokyseliny voleny na sobě nezávisle ze souboru zahrnujícího Ala, Asn, Asp, Arg, Cys, Gin, Glu, Gly, His, Ile, Leu, Lys, Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr, Val a M, .

přičemž tyto kyseliny mohou být také derivát izovány a aminokyselinové zbytky jsou navzájem vázány peptidovým způsobem prostřednictvím alfa-aminoskupin a alfakarboxylových skupin a kde je M vždy obsažen, ·' ♦

- 43 M znamená NHÍR⁸)-CHíR³)-COOH,

R³ znamená -R⁵-R⁴, -R⁶-R⁴ nebo -R⁷-R⁴,

R⁴ znamená -OH, NH₂, SH nebo COOH,

R⁵ znamená alkylenovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

R⁶ znamená alkylenfenylenovou skupinu se 7 až 14 atomy uhlíku,

R⁷ znamená alkylenfenylalkylenovou.skupínu s 8 až 15 a torny uhlíku,

R⁸ znamená H, A nebo alkylenfenylenovou skupinu se 7 až

12 atomy uhlíku,

A znamená alkylovou skupinu s 1. až 6 atomy uhlíku,

R¹⁰ znamená alkanoylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná jednou skupinou COOH, COOA, SR¹¹ nebo NR*2r12\

R¹¹ znamená tritylovou skupinu, pyridyl-2-thioskupinu nebo alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, rí2_i r12 na sobě nezávisle znamená H, alkylovou skupinu s l až 8 atomy uhlíku nebo skupinu chránící aminoskupinu,

R¹³ znamená aroylovou skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku, nesubstituovanou nebo substituovanou jednou nebo dvěma skupinami ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, Hal, SR¹⁴ nebo NRi®Ri^s'

R¹⁴ znamená H nebo A,

R^1S,R^1S 2namená na sobě nezávisle H nebo Ά,

·· ·· ··. • frtoto to* « · • · • · · · · ; ··· * • ♦ « · · · ·· to · * · ·. · ·' : • to ♦ ‘ · · .. ··· «to ·«

R¹⁶ znamená aralkanoylovou skupinu se 7 až 19 atomy uhlíku, nesubstituovanou nebo substituovanou jednou, dvěma nebo třemi skupinami v arylovém podílu ze souboru zahrnujícího Hal, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a OH a přičemž arylovým podílem může být také skupina obecného vzorce kde znamená

E CH₂ nebo atom 0,

D skupinu karbonylovou nebo [C(R^1,7R¹⁷ )]_m,

R¹⁷,R¹⁷ znamená na sobě nezávisle H nebo A, _Rí8 chybí nebo znamená R¹⁹, R²°, R¹⁹- R³⁰- R¹⁹, nebo fenylenovou skupinu nesubstituovanou nebo substituovanou jednou nebo dvěma na sobě nezávislými skupinami R⁵.

R19 znamená alkylenovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, přičemž jedna nebo dvě methylenové skupiny jsou popřípadě nahrazeny S, -CH=CH- nebo -C C- ,

R2O znamená cykloalkylenovou skupinu s 3 až 7 atomy uhlíku,

Hal znamená atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu,

Het mononukleární nebo binukleární, nasycenou, nenasycenou nebo aromtickou heterocyklickou skupinu s 1 až 4 . »·

0« «V ··* ♦♦ ·*

• · 0 0 0 0 • 0 0 0 0 * • 0 ♦ ♦ ··♦ • 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 000 0 0 0 0 0 0 0 Φ 0 Φ 0 · · 00 • 0 000 0 0 • 0

- 45 atomy dusíku, kyslíku a/nebo síry, vázanou prostřednictvím dusíku nebo uhlíku, který je nesubstituovaný nebo je substituovaný jednou, dvěma nebo třemi skupinami ze souboru zahrnujícího halogen, A, R³, NR⁴R⁴ , CN, NO2 a karbonylový kyslík, n 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 nebo 10, m 1 nebo 2, '

2a podmínky, Se zbytky jsou aktivní aminokyseliny a deriváty aminokyselin a zahrnuty jsou Dat formy a jeho sol i.

2. Derivát cyklopeptidu podle nároku 1 obecného vzorce I

R1 - Q¹ - X - Q2 - R2 (i), kde

a) Q¹, R¹ X Q² a r2 chyb ί , znamená znamená b) Q¹, Q² a R2 chyb ί, Ri znamená X znamená c) Q¹, 1’ Q2 _a R³ chyb ί, Ri znamená X znamená d) Q¹ a Q² chyb ί, Ri a R² znamená X znamená

cyklo-( Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys) a acetyl, cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys) a -C0-(CH₂)₂-SH, cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys) a salicyloyl, cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys) a

-CO-íCH₂)n-CO- , Β kde Q^s a R² mají shora

H -Q² - R² uvedený význam,

• « ·« Β B ·»·* Β B • « B ♦ · 9 • B BBI · · »·* • • 0 · 9 · ♦ ♦ B ·« • • · ♦ · ♦ ··· • B ·· • BB ·«

···· ( IV) se acyluje sloučeninou obecného vzorce V

R1

Q¹- X - L (V) kde R¹, Q¹, X a L mají shora uvedený význam, nebo íc) sloučenina obecného vzorce II

H - R* ( II) kde Q¹ a R¹ mají shora uvedený význam, se nechává reagovat adiční reakcí se sloučeninou obecného vzorce VI (VI) kde X má shora uvedený význam a U znamená skupinu -N=C=O, -N=C=S nebo maleimidylovou skupinu, nebo vzorec funkčních dl se sloučenina obecného vzorce I uvolňuje ze svých derivátu zpracováním solvolyzačním nebo hydrogenolyzačním činidlem, a/nebo se zásaditá nebo kyselá sloučenina převádí na svoji sůl zpracováním kyselinou nebo zásadou.

Způsob č u j í c í s

4.

vzorce I podle výroby farmaceutického prostředku, vyznáderivát cyklopeptidu obecného jeho fysiologicky vhodná sůl e t í m, že se nároku 1 a/nebo zpracovává na dávkovači formu s alespoň jedním pevným, kapalným nebo polopevným nosičem nebo š pomocnou látkou.

5.

Farmaceutický prostředek, vyznačující se í :

·> ·»·· i

• 4 • 4 9 · • 4 · • • • 4 9 9 444 • · 99 • • * 9 9 9 • · 444 • 4 • • 9 9 9 • 4 4 * ···« 99 4« ««· «· 4«

t í m , že obsahuje jako účinnou látku derivát cyklopeptidu obecného vzorce I podle nároku 1 a/nebo jeho fysiologicky vhodnou sůl .

6. Derivát cyklopeptidu obecného vzorce I podle nároku 1 a jeho fysiologicky vhodné soli jakožto integrinové inhibitory pro potírání patologických angiogenních nemocí, thrombosy, infarktu srdce, koronárních-nemocí srdce, arteríosklerosy, nádorů, osteoporosy, zánětů a infekcí.
7. Použití derivátu cyklopeptidu obecného vzorce I podle nároku 1 a/nebo jeho fysiologicky vhodných solí pro výrobu farmaceutických prostředků.
8. Použití derivátu cyklopeptidu obecného vzorce I podle nároku 1 a/nebo jeho fysiologicky vhodných solí pro potírání nemocí .
9. Použití derivátu cyklopeptidu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená X zbytek fluorescentního barviva, který je vázán prostřednictvím -CONH-, -C00-, -NH-CÍ=S)-NH-, -NH-C-(=0)-NH-, -SO2NH- nebo -NHCO-, jako diagnostického markéru v FACS analýze a ve fluorescenční mikroskopii.
10. Použití derivátu cyklopeptidu obecného vzorce I podle nároku 1 v afi ni tni chromatografií.