ES2220992T3 - Derivados ciclopeptidos. - Google Patents

Derivados ciclopeptidos.

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ES2220992T3
ES2220992T3 ES96934675T ES96934675T ES2220992T3 ES 2220992 T3 ES2220992 T3 ES 2220992T3 ES 96934675 T ES96934675 T ES 96934675T ES 96934675 T ES96934675 T ES 96934675T ES 2220992 T3 ES2220992 T3 ES 2220992T3
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phe
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Alfred Jonczyk
Simon Lawrence Goodman
Beate Diefenbach
Arne Sutter
Horst Kessler
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Merck Patent GmbH
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Abstract

LOS COMPUESTOS DE FORMULA (I) R 1 - Q 1 - X Q SUP,2 - R 2 DONDE Q 1 , Q 2 CADA UNO DE ELLOS IN DEPENDIENTEMENTE ESTAN AUSENTES O SON -NH - (CH 2 ) N - CO -; R 1 , R 2 CADA UNO DE ELLOS INDEPENDIENTEMENTE ESTAN AUSENTES O SON CICLO-(ARG-GLI-ASP-Z), DONDE Z ESTA AUSENTE DE LA CADENA LATERAL DE Q 1 O Q 2 , O EN EL CASO DE Q 1 Y/O Q 2 NO EXISTAN, ESTA UNIDO A X, Y DONDE AL MENOS UNO DE LOS RESTOS R 1 O R 2 SIEMPRE ESTA INCLUIDOS; X ES - CO - R 18 - CO - Y EN EL CASO DE QUE R 1 - Q 1 O R 2 - Q 2 FALTEN ES R 10 , R SUP,13 , R 16 , HET - CO O UN RESTO DE PIGMENTO FLUORESCENTE UNIDO MEDIANTE UN ENLACE - CONH, - COO -, - NH C(=S) - NH -, NH - C(=O) - NH, - SO 2 NH - O - NHCO; Y Z, R 10 , R S UP,13 , R 16 , R 18 , HET Y N TIENEN EL SIGNIFICADO DADO EN LA REIVINDICACION 1, ASI COMO SUS SALES, SE PUEDEN USAR COMO INHIBIDORES DE LA INTEGRINA, EN PARTICULAR PARA LA PREVENCION Y TRATAMIENTO DE TRASTORNOS CIRCULATORIOS, TROMBOSIS, INFARTO, ENFERMEDADES CORONARIAS, ARTERIOESCLEROSIS, ENFERMEDADES ANGIOGENICAS Y EN LA TERAPIA TUMORAL.

Description

Derivados ciclopéptidos.
La invención se refiere a compuestos de la fórmula I
IR^{1}-Q^{1}-X-Q^{2}-R^{2}
en la que
Q^{1}, Q^{2}
de manera respectivamente independiente entre sí
\quad
están ausentes o significan -NH-(CH_{2})_{n}-CO-,
R^{1}, R^{2}
de manera respectivamente independiente entre sí
\quad
están ausentes o significan ciclo-(Arg-Gly-Asp-Z), estando enlazado Z en la cadena lateral sobre Q^{1} o Q^{2} o, en caso que Q^{1} y/o Q^{2} estén ausentes, está enlazado sobre X, y
teniendo que estar presente siempre al menos uno de los restos R^{1} o R^{2},
X
significa -CO-R^{18}-CO-, y, cuando R^{1}-Q^{1}- o R^{2}-Q^{2}- estén ausentes R^{10}, R^{13}, R^{16}, significan Het-CO o un resto colorante fluorescente enlazado a través de un enlace -CONH-, -COO-, -NH-C(=S)-NH-, -NH-C(=O)-NH-, -SO_{2}NH- o -NHCO-,
Z
de manera respectivamente independiente entre sí significan un resto de aminoácido o un resto di-, tri- o tetrapéptido, eligiéndose los aminoácidos independientemente entre sí entre uno grupo constituido por Ala, Asn, Asp, Arg, Cys, Gln, Glu, Gly, His, Ile, Leu, Lys, Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr, Val o M,
\quad
pudiendo estar derivatizados los citados aminoácidos también para dar N-metilo-, N-etilo-, N-propilo-, N-bencilo- o Ca-metil-derivados, y estando enlazados entre sí en forma de péptido los restos de los aminoácidos a través de los grupos \alpha-amino- y \alpha-carboxi, y
\quad
estando siempre contenido M,
M
significa NH(R^{8})-CH(R^{3})-COOH,
R^{3}
significa -R^{5}-R^{4}, -R^{6}-R^{4}, -R^{7}-R^{4},
R^{4}
significa OH, NH_{2}, SH o COOH,
R^{5}
significa alquileno con 1-6 átomos de carbono,
R^{6}
significa alquilenfenileno con 7-14 átomos de carbono,
R^{7}
significa alquilenfenilalquileno con 8-15 átomos de carbono,
R^{8}
significa H, A o alquilenfenilo con 7-12 átomos de carbono,
A
significa alquilo con 1-6 átomos de carbono,
R^{10}
significa alcanoilo con 1-18 átomos de carbono monosubstituido por COOH, COOA, SR^{11} o NR^{12}R^{12'},
R^{11}
significa tritilo, piridil-2-tio o alquil-tio con 1-6 átomos de carbono,
R^{12}
significa, respectivamente de manera independiente entre sí, H, alquilo con 1-8 átomos de carbono o un grupo protector de amino,
R^{12'}
significa alquilo con 1-8 átomos de carbono o un grupo protector de amino
R^{13}
significa aroilo con 7-11 átomos de carbono insubstituido o substituido una o dos veces por alquilo con 1-6 átomos de carbono, por alcoxi con 1-4 átomos de carbono, por alcanoilo con 1-8 átomos de carbono, por Hal, por SR^{14} o por NR^{15}R^{15'},
R^{14}
significa H o A,
R^{15}, R^{15'}
significan respectivamente, de manera independiente entre sí, H o A,
R^{16}
significa aralcanoilo con 7-19 átomos de carbono insubstituido o substituido una, dos o tres veces en la parte arilo por Hal, por alcoxi con 1-6 átomos de carbono o por OH, pudiendo ser la parte arilo también un grupo
1
E
significa CH_{2} u O,
D
significa carbonilo o [C(R^{17}R^{17'})]_{m},
R^{17}, R^{17'}
significan respectivamente, de manera independiente entre sí, H o A,
R^{18}
está ausente o significa
\quad
R^{19}, R^{20}, R^{19}-R^{20}-R^{19}, fenileno insubstituido o substituido una o dos veces por R^{5}, siendo independientes entre sí, respectivamente las longitudes de las cadenas de R^{5},
R^{19}
significa alquileno con 1-8 átomos de carbono, pudiendo estar reemplazados 1 ó 2 grupos metileno por S, por -CH=CH- o por -C\equivC-,
R^{20}
significa cicloalquileno con 3-7 átomos de carbono,
Hal
significa F, Cl, Br o I,
Het
significa un heterociclo mono o binuclear, saturado, insaturado o aromático con 1 hasta 4 átomos de N, de O y/o de S, enlazado a través de N o de C, que puede estar insubstituido a substituido una, dos o tres veces por Hal, por A, por R^{3}, por NR^{4}R^{4'}, por CN, por NO_{2} y/o por oxígeno de carbonilo,
n
significa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10
y
m
significa 1 ó 2,
quedando incluidas tanto las formas D como las formas L, en tanto en cuanto se trata de restos ópticamente activos de aminoácidos y de derivados de aminoácidos,
así como sus sales.
Se conocen compuestos similares por la publicación DE 43 10 643. Los pentapétidos cíclicos, allí descritos presentan, sin embargo, un menor grado de substitución.
La invención tenía por objeto encontrar nuevos compuestos con propiedades valiosas, especialmente aquellos que pudiesen emplearse para la fabricación de medicamentos.
Se encontró que los compuestos de la fórmula I y sus sales poseen propiedades farmacológicas muy valiosas, con buena compatibilidad. Estos actúan sobre todo como inhibidores de integrina, inhibiendo en especial las interacciones de los receptores de integrina \alpha_{v}, \beta_{3}, o \beta_{5} con ligandos, como por ejemplo el enlace de fibrinógeno al receptor de integrina \beta_{3}. Los compuestos presentan una actividad especial en el caso de las integrinas \alpha_{v}\beta_{3}, \alpha_{v}\beta_{5}, \alpha_{IIb}\beta_{3} así como \alpha_{v}\beta_{1}, \alpha_{v}\beta_{6}y \alpha_{v}\beta_{8}.
Este efecto puede demostrarse por ejemplo según el método descrito por J.W. Smith et al. En J. Biol. Chem. 265, 12267-12271 (1990).
Se ha descrito por P.C. Brooks, R.A. Clark y D.A. Cheresh en Science 264, 569-71 (1994) la dependencia entre la formación de angiogénesis y la interacción entre integrinas musculares y proteínas de matriz extracelulares.
La posibilidad para inhibir esta interacción y, de este modo, para iniciar la apoptosis (muerte celular programada) de células vasculares angiogénicas por medio de un péptido cíclico ha sido descrita por P.C. Brooks, A. M. Montgomery, M. Rosenfeld, R.A. Reisfeld, T.-Hu, g. Klier y D.A. Cheresh en Cell 79, 1157-64 (1994).
Los compuestos pueden inhibir en enlace de metaloproteínas sobre integrina y, de este modo, impiden que las células puedan aprovechar la actividad enzimática de las proteinasas. Un ejemplo es la aptitud para inhibición de enlace de MMP-2-(matriz-metalo-proteinasa-2-) con el receptor de vitronectina \alphav\beta3 a través de un ciclo-RGD-péptido, como se describe en P. C. Brooks et al., Cell 85, 683-693 (1996).
La propagación de células tumorales desde un tumor local hasta el sistema vascular se efectúa mediante el enlace de microagregados (microtrombos) a través de la interacción de las células tumorales con plaquetas de la sangre. Las células tumorales están apantalladas por medio de la protección en el microagregado, y no son reconocidas por las células del sistema inmunitario.
Los microagregados se pueden fijar en paredes vasculares, con lo cual se facilita una penetración adicional de células tumorales en el tejido. Puesto que se transmite la formación de microtrombos mediante el enlace del fibrinógeno sobre los receptores de fibrinógeno, a las plaquetas de la sangre activadas, pueden considerarse los antagonistas de GPIIa/IIIb como inhibidores activos de las metástasis.
Los compuestos de la fórmula I pueden emplearse como productos activos farmacológicos en medicina humana y veterinaria, especialmente para la profilaxis y/o la terapia de trombosis, infarto de miocardio, arterioesclerosis, inflamaciones, apoplejia, Angina pectoris, enfermedades tumorales, enfermedades osteolíticas tales como osteoporosis, enfermedades angiogénicas patológicas tales como, por ejemplo, inflamaciones, enfermedades oftalmológicas, retinopatías diabéticas, degeneración macular, miopía, histioplasmosis ocular, artritis reumatoide, osteoartritis, glaucoma rubeotico, colitis ulcerosa. Morbus Crohn, aterosclerosis, psoriasis, restenosis tras angioplastia, infección vírica, infección bacteriana, infección fúngica, en el fracaso renal agudo y en la curación de heridas para favorecer el proceso de curación.
Se pueden emplear los compuestos de la fórmula I como substancias de acción antimicrobiana en operaciones donde se emplean biomateriales, implantes, catéteres o marcapasos.
En este caso actúan como antisépticos. Se puede demostrar la eficacia de la actividad antimicrobiana mediante el procedimiento descrito por P. Valentin-Weigund et al., en Infection and Immunity, 2851-2855 (1988).
Las abreviaturas de los restos de los aminoácidos, indicadas en lo que precede y a continuación, significan los restos de los aminoácidos siguientes:
Abu ácido 4-aminobutírico
Aha ácido 6-aminohexanoico, ácido 6-aminocapronico
Ala alanina
Asn asparagina
Asp ácido asparagínico
Arg arginina
Cys cisteina
Dab ácido 2,4-diaminobutírico
Dap ácido 2,3-diaminopropionico
Gln glutamina
Glp ácido piroglutaminico
Glu ácido glutaminico
Gly glicina
His histidina
homo-Phe homo-fenilalanina
Ile isoleucina
Leu leucina
Lys lisina
Met metionina
Nle norleucina
Orn omitina
Phe fenilalanina
Phg fenilglicina
4-Hal-Phe 4-halógeno-fenilalanina
Pro prolina
Ser serina
Thr treonina
Trp triptofano
Tyr tirosina
Val valina.
Además significan a continuación:
Ac acetilo
BOC terc.-butoxicaubonilo
CBZ o Z benciloxicarbonilo
DCCI diciclohexilcarbodiimida
DMF dimetilformamida
EDCI N-etil-N,N'-(dimeilaminopropil)-carbodiimida
Et etilo
FCA ácido flúoresceincarbonxílico
FITC flúoresceinisotiocianato
Fmoc 9-flúorenilmetoxicarbonilo
FTH flúoresceintiourea
HOBt 1-hidroxibenzotriazol
Me metilo
MBHA 4-metil-benzhidrilamina
Mtr 4-metoxi-2,3,6-trimetilfenil-sulfonilo
HONSu N-hidroxisuccinimida
OBut éster de terc.-butilo
Oct octanoilo
OMe éster de metilo
OEt éster de etilo
POA fenoxiacetilo
Sal saliciloilo
TFA ácido trifluoracético
Trt Tritil (trifenilmetilo).
En tanto en cuanto puedan presentarse los aminoácidos, anteriormente citados, en varias formas enantiómeras, quedarán abarcadas en lo que antecede y a continuación, por ejemplo como parte integrante de los compuestos de la fórmula I, todas estas formas y también sus mezclas (por ejemplo las formas DL). Además, los aminoácidos pueden estar dotados, por ejemplo como parte integrante de los compuestos de la fórmula I, con grupos protectores correspondientes, en sí conocidos.
En los compuestos según la invención quedan abarcados, también, los denominados derivados prodroga, es decir, por ejemplo los compuestos de la fórmula I modificados con grupos alquilo o con grupos acilo, azúcares u oligopéptidos, que se disocien en el organismo rápidamente para dar los compuestos activos según la invención.
A estos pertenecen, también, los derivados polímeros biodegradables de los compuestos según la invención, como se ha descrito, por ejemplo, en la publicación Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995).
El objeto de la invención es, además, un procedimiento para la obtención de los compuestos de la fórmula I, según la reivindicación 1, así como sus sales, caracterizado porque
(a)
se hace reaccionar un compuesto de la fórmula II
IIH-Q^{1}-R^{1}
en la que
Q^{1} y R^{1} tienen el significado indicado en la reivindicación 1, en una reacción de acilación con un compuesto de la fórmula III
IIIX-L
en la que
X
tiene el significado indicado en la reivindicación 1, y
L
significa Cl, Br, I o un grupo OH libre o reactivo, funcionalmente modificado, o
b)
porque se hace reaccionar un compuesto de la fórmula IV
IVH-Q^{2}-R^{2}
en la que
Q^{2} y R^{2} tienen el significado indicado en la reivindicación 1, en una reacción de acilación con un compuesto de la fórmula V
VR^{1}-Q^{1}-X-L
en la que
R^{1}, Q^{1}, X y L tienen el significado indicado, o
c)
porque se hace reaccionar un compuesto de la fórmula II
IIH-Q^{1}-R^{1}
en la que
Q^{1} y R^{1} tienen el significado indicado en la reivindicación 1, en una reacción de adición con un compuesto de la fórmula VI
VIX-U
en la que
X
tiene el significado indicado en la reivindicación 1 y
U
significa -N=C=O, -N=C=S o maleinimidilo,
o
d)
porque se liberan a partir de uno de sus derivados funcionales mediante tratamiento con un agente solvolizante o hidrogenolizante,
y/o porque se transforma un compuesto de la fórmula I, básico o ácido, mediante tratamiento con un ácido o con una base, en una de sus sales.
En lo que antecede y a continuación, los restos Q^{1}, Q^{2}, R^{1}, R^{2}, X y L tienen los significados indicados en el caso de las fórmulas I, II y III, en tanto en cuanto no se diga expresamente otra cosa.
En las fórmulas precedentes alquilo significa, preferentemente, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec.-butilo o terc.-Butilo, además, también significa pentilo, 1-, 2- o 3-metilbutilo, 1,1-, 1,2- o 2,2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo, hexilo, 1-, 2-, 3- o 4-metilpentilo, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- o 3,3-dimetilbutilo, 1- o 2-etilbutilo, 1-etil-1-metilpropilo, 1-etil-2-metilpropilo, 1,1,2- o 1,2,2-trimetilpropilo.
Preferentemente, alquileno significa metileno, etileno, propileno, butileno, pentileno o hexileno.
Preferentemente, alquilenfenilo significa bencilo o fenetilo.
Preferentemente, alquilenfenilalquileno significa 4-metilenbencilo o 4-etilenbencilo.
Preferentemente, Q^{1} y Q^{2} significan respectivamente, de manera independiente entre sí, ácido 6-aminohexanoico (ácido 6-aminocapronico) o están ausentes, significando Q^{1}, preferentemente, por ejemplo, ácido 6-aminohexanoico y Q^{2} está ausente.
Preferentemente M significa Dap, Ser, Cys, Asp, D-Asp, Dab, homoserina, homocisteina, Glu, D-Glu, Thr, Om, Lys, D-Lys, 4-aminometil-Phe o 4-aminometi-D-Phe.
También, los aminoácidos y los restos de los aminoácidos, citados en los significados de Z, pueden estar derivatizados, siendo preferentes los derivados de N-metilo, de N-etilo, de N-propilo, de N-bencilo o de Ca-metilo.
Además, son preferentes los derivados de Asp y de Glu, especialmente los ésteres de, etilo, de etilo de propilo, de butilo, de terc.-butilo, de neopentilo o de bencilo de los grupos carboxi de las cadenas laterales, además, también derivados de Arg, que puede estar substituido en el grupo -NH-C(=NH)-NH_{2} con un resto de acetilo, de benzoilo, de metoxicarbonilo o de etoxicarbonilo.
Preferentemente, Z significa M, de una manera más preferente significa D-Phe-M, D-Trp-M, D-Tyr-M, D-Phe-Lys, D-Phe-D-Lys, D-Trp-Lys, D-Trp-D-Lys, D-Tyr-Lys, D-Tyr-D-Lys, D-Phe-Orn, D-Phe-Dab, D-Phe-Dap, D-Phe-D-Orn, D-Phe-D-Dab, D-Phe-D-Dap, D-Phe-4-aminometil-Phe, D-Phe-4-aminometil-D-Phe, D-Trp-4-aminometil-Phe, D-Trp-4-aminometil-D-Phe, D-Tyr-4-aminometil-Phe, D-Tyr-4-aminometil-D-Phe, D-Phe-Asp, D-Phe-D-Asp, D-Trp-Asp, D-Trp-D-Asp, D-Tyr-Asp, D-Tyr-D-Asp, D-Phe-Cys, D-Phe-D-Cys, D-Trp-Cys, D-Trp-D-Cys, D-Tyr-Cys, D-Tyr-D-Cys, Phe-D-Lys, Trp-D-Lys, Tyr-D-Lys, Phe-Orn, Phe-Dab, Phe-Dap, Trp-Orn, Trp-Dab, Trp-Dap, Tyr-Orn, Tyr-Dab, Tyr-Dap, Phe-4-aminometil-D-Phe, Trp-4-aminometil-D-Phe, Tyr-4-aminometil-D-Phe, Phe-D-Asp, Trp-D-Asp, Tyr-D-Asp, Phe-D-Cys, Trp-D-Cys, Tyr-D-Cys, D-Phe-Lys-Gly, D-Phe-M-Gly, D-Trp-Lys-Gly, D-Trp-M-Gly, D-Tyr-Lys-Gly, D-Tyr-M-Gly, D-Phe-Val-Lys, D-Phe-Gly-Lys, D-Phe-Ala-Lys, D-Phe-Ile-Lys, D-Phe-Leu-Lys, D-Trp-Val-Lys, D-Trp-Gly-Lys, D-Trp-Ala-Lys, D-Trp-Ile-Lys, D-Trp-Leu-Lys, D-Tyr-Val-Lys, D-Tyr-Gly-Lys, D-Tyr-Ala-Lys, D-Tyr-Ile-Lys, D-Tyr-Leu-Lys, además, también, significa M-Pro-Ala-Ser-Ser.
Preferentemente, el resto -R^{6}-R^{4} significa 2-, 3- o 4-hidroxibenzilo, 2-, 3- o 4-aminobenzilo, 2-, 3- o 4-mercaptobenzilo, 2-, 3- o 4-carboxibenzilo, de una manera más preferente significa 2-, 3- o 4-hidroxifenetilo, 2-,3- o 4-aminofenetilo, 2-, 3- o 4-mercaptofenetilo, 2-, 3- o 4-carboxifenetilo.
Preferentemente alcanoilo significa formilo, acetilo, propionilo, butirilo, pentanoilo, hexanoilo, heptanoilo, octanoilo, nonanoilo, decanoilo, undecanoilo, dodecanoilo, tridecanoilo, tetradecanoilo, pentadecanoilo, hexadecanoilo, heptadecanoilo u octadecanoilo.
Preferentemente aroilo significa benzoilo o naftoilo.
R^{13} significa benzoilo insubstituidos, preferentemente - como se ha indicado - benzoilo monosubstitudo, preferentemente, en particular, significa benzoilo, o-, m- o p-metilbenzoilo, o-, m- o p-etilbenzoilo, o-, m- o p-propilbenzoilo, o-, m- o p-isopropilbenzoilo, o-, m- o p-terc.-butilbenzoilo, o-, m- o p-aminobenzoilo, o-, m- o p-(N-metilamino)-benzoilo, o-, m- o p-metoxibenzoilo, o-, m- o p-etoxibenzoilo, o-, m- o p-(N,N-dimetilamino)-benzoilo, o-, m- o p-(N-etilamino)-benzoilo, o-, m- o p-(N,N-dietilamino)-benzoilo, o-, m- o p-flúorbenzoilo, o-, m- o p-bromobenzoilo, o-, m- o p-clorobenzoilo, o-, m- o p-formilbenzoilo, o-, m- o p-acetilbenzoilo, o-, m- o p-propionilbenzoilo, o-, m- o p-butirilbenzoilo, o-, m- o p-pentanoilbenzoilo, o-, m- o p-metiltiobenzoilo, además, preferentemente, significa 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5-diflúorbenzoilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5-diclorobenzoilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-o 3,5-dibromobenzoilo, 2-cloro-3-metil-, 2-cloro-4-metil-, 2-cloro-5-metil-, 2-cloro-6-metil-, 2-metil-3-cloro-, 2-metil-4-cloro-, 2-metil-5-cloro-, 2-metil-6-cloro-, 3-cloro-4-metil-, 3-cloro-5-metil- o 3-metil-4-clorobenzoilo, 2-bromo-3-metil-, 2-bromo-4-metil-, 2-bromo-5-metil-, 2-bromo-6-metil-, 2-metil-3-bromo-, 2-metil-4-bromo-, 2-metil-5-bromo-, 2-metil-6-bromo-, 3-bromo-4-metil-, 3-bromo-5-metil- o 3-metil-4-bromobenzoilo, 2,5- o 3,4-dimetoxibenzoilo.
R^{16} significa fenilacetilo insubstituido, preferentemente - como se ha indicado - significa fenilacetilo monosubstituido, en particular significa, de manera preferente fenilacetilo, o-, m- o p-metoxifenilacetilo, o-, m- o p-hidroxifenilacetilo, o-, m- o p-etoxifenilacetilo, o-, m- o p-flúorfenilacetilo, o-, m- o p-bromofenilacetilo, o-, m- o p-clorofenilacetilo, de una manera mas preferente significa 3-fenilpropionilo, 4-fenilbutirilo, 5-fenilpentanoilo, 6-fenilhexanoilo, 7-fenilheptanoilo, 8-feniloctanoilo, 9-fenilnonanoilo, 10-fenildecanoilo, 11-fenilundecanoilo, 12-fenildodecanoilo o 13-feniltridecanoilo, además, significa 2,3-metilendioxifenilo, 3,4-metilendioxifenilo, 2,3-dihidrobenzofuranil o 2,3-dihidro-2-oxobenzofuranilo.
Preferentemente, cicloalquileno significa ciclopropileno, 1,2- o 1,3-ciclobutileno, 1,2- o 1,3-ciclopentileno, 1,2-, 1,3- o 1,4-ciclohexileno, además, significa 1,2-, 1,3- o 1,4-cicloheptileno.
Preferentemente D significa CH_{2}, del mismo modo también significa, preferentemente carbonilo.
Preferentemente Het significa 2- o 3-furilo, 2- o 3-tienilo, 1-, 2- o 3-pirrolilo, 1-, 2, 4- o 5-imidazotilo, 1-, 3-, 4- o 5-pirazolilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo, 3- 4- o 5-isotiazolilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2-, 4-, 5- o 6-pirimidinilo, de una manera mas preferente significa 1,2,3-triazol-1-, -4- o -5-ilo, 1,2,4-triazol-1-, -3- o 5-ilo, 1-oder 5-tetrazolilo, 1,2,3-oxadiazol-4- o -5-ilo, 1,2,4-oxadiazol-3- o - 5-ilo, 1,3,4-tiadiazol-2- o -5-ilo, 1,2,4-tiadiazol-3- o -5-ilo, 1,2,3-tiadiazol-4- o -5-ilo, 2-, 3-, 4-, 5- o 6-2H-tiopiranilo, 2-, 3- o 4-4-H-tiopiranilo, 3- o 4-piridazinilo, pirazinilo, 2-, 3-, 4-, 5- 6- o 7-benzofurilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzotienilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-indolilo, 1-, 2-, 4- o 5-benzimidazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzopirazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzoxazolilo, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzisoxazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benztiazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzisotiazolilo, 4-, 5-, 6- o 7-benz-2,1,3-oxadiazolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- o 8-quinolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- o 8-isoquinolilo, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, o 8-quinolinilo, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- o 8-quinazolinilo. Los restos heterocíclicos pueden estar, también, hidrogenados de manera parcial o total. Así pues Het puede significar también, por ejemplo 2,3-dihidro-2-, -3-, -4- o -5-furilo, 2,5-dihidro-2-, -3-, -4- o 5-furilo, tetrahidro-2- o -3-furilo, 1,3-dioxolan-4-ilo, tetrahidro-2- o -3-tienilo, 2,3-dihidro-1-, -2-, -3-, -4- o -5-pirrolilo, 2,5-dihidro-1-, -2-, -3-, -4- o -5-pirrolilo, 1-, 2- o 3-pirrolidinilo, tetrahidro-1-, -2- o -4-imidazolilo, 2,3-dihidro-1-, -2-, -3-, -4-oder -5-pirazolilo, tetrahidro-1-, -3- o -4-pirazolilo, 1,4-dihidro-1-, -2-, -3- o -4-piridilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- o -6-piridilo, 1-, 2-, 3- o 4-piperidinilo, 2-, 3- o 4-morfolinilo, tetrahidro-2-, -3-o -4-piranilo, 1,4-dioxanilo, 1,3-dioxan-2-, -4- o -5-ilo, hexahidro-1-, -3- o -4-piridazinilo, hexahidro-1-, -2-, -4- o -5-pirimidinilo, 1-, 2-o 3-piperazinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- o -8-quinolilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- o -8-isoquinolilo.
Preferentemente, grupo protector de amino significa acetilo, propionilo, butirilo, fenilacetilo, benzoilo, toluilo, POA, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, BOC, 2-yodoetoxicarbonilo, CBZ ("carbobenzoxi"), 4-metoxibenciloxicarbonilo, FMOC, Mtr o bencilo.
Resto colorante fluorescente significa, preferentemente, 7- acetoxicoumarin-3-ilo, fluorescein-5-(y/o 6-)ilo, 2',7'-dicloroflúorescein-5-(y 6-)ilo, dihidrotetrametilrosamin-4-ilo, tetrametilrodamin-5-(y/o 6-)ilo, 4,4-diflúor-5,7-dimetil-4-bora-3a,4a-diaza-s-indacen-3-etilo o 4,4-diflúor-5,7-difenil-4-bora-3a,4a-diaza-s-indacen-3-etilo.
Los restos colorantes fluorescentes funcionalizados, adecuados, que pueden servir como reactivos para la obtención de los compuestos según la invención, de la fórmula I, están descritos, por ejemplo, en la publicación "Handbook of Fluorescent Probes and Research Chemicals, 5t Edition, 1992-1994, por R. P. Haughland, Molecular Probes, Inc.".
Preferentemente, m significa, de una manera más preferente significa 2.
Preferentemente Hal significa F, Cl o Br, así como también I.
Los compuestos de la fórmula I pueden tener uno o varios centros quirales y, por lo tanto, pueden presentarse en diversas formas estereoisómeras. La fórmula I abarca todas estas formas.
Por lo tanto, constituyen el objeto de la invención, especialmente, aquellos compuestos de la fórmula I, en los que al menos uno de los restos citados tenga una de los significados indicados anteriormente como preferentes. Algunos grupos preferentes de compuestos pueden expresarse por medio de las fórmulas parciales siguientes Ia hasta Ih, que corresponden a la fórmula I y en la que los restos no designados con mayor detalle tienen el significado indicado en el caso de la fórmula I, en las que, sin embargo
en a) Q^{1} y Q^{2} están ausentes,
R^{1} y R^{2} significan ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys) y
X significa -CO-(CH_{2})_{n}-CO-;
en b) Q^{2} y R^{2} están ausentes,
Q^{1} significa -NH-(CH_{2})_{5}-CO-,
R^{1} significa ciclo-(Arg-Gly-Asp-Z) y
X significa un resto colorante fluorescente
en c) Q^{2} y R^{2} están ausentes,
Q^{1} significa -NH-(CH_{2})_{5}-CO-,
R^{1} significa ciclo-(Arg-Gly-Asp-M) y
X significa fluoreszeinoilo;
en d) Q^{1} y Q^{2} están ausentes,
R^{1} y R^{2} significan ciclo-(Arg-Gly-Asp-M) y
X significa -CO-(CH_{2})_{8}-CO-;
en e) Q^{1}, Q^{2} y R^{2} están ausentes,
R^{1} significa ciclo-(Arg-Gly-Asp-Z) y
X significa CH_{3}-(CH_{2})_{16}-CO-.
Son especialmente preferentes los compuestos de la fórmula VII
VII,ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys(Q^{1}-X))
en la que Q^{1} tiene el significado indicado en la reivindicación 1,
y donde Q^{1} está enlazado sobre la cadena lateral de la lisina, o cuando Q^{1} esté ausente, X está enlazado sobre la cadena lateral de la lisina,
y en la que
X
significa, preferentemente alcanoilo con 1-18 átomos de carbono monosubstituido por COOH, por COOA, por SR^{14} o por NR^{15}R^{15'},
\quad
FCA o FTH,
aroilo con 7-11átomos de carbono insubstituido o substituido una o dos veces por alquilo con 1-6 átomos de carbono, por alcoxi con 1-4 átomos de carbono, por alcanoilo con 1-8 átomos de carbono, por Hal, por SR^{14} o por NR^{15}R^{15'}, teniendo R^{14}, R^{15} y R^{15'} los significados indicados en la reivindicación 1.
Por lo demás, los compuestos de la fórmula I, y también los productos de partida para su obtención, se obtienen según métodos conocidos en sí, como se describen en la bibliografía (por ejemplo en los manuales, como Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), y precisamente bajo condiciones de
reacción que son conocidas y apropiadas para las citadas reacciones. En este caso también se puede hacer uso de variantes conocidas en sí, aquí no mencionadas mas detalladamente.
En caso deseado, los productos de partida también se pueden formar in situ, de tal manera que no se aíslan de la mezcla de reacción, sino que se hacen reaccionar adicionalmente de inmediato para dar los compuestos de la fórmula I.
Se pueden obtener los compuestos de la fórmula I preferentemente por reacción de los compuestos de la fórmula II con los compuestos de la fórmula III.
Los compuestos de la fórmula II y III son conocidos, por regla general. Cuando no sean conocidos podrán prepararse según métodos en sí conocidos.
En los compuestos de fórmula III, el resto L significa, preferentemente, un ácido carboxílico preactivado, preferentemente un halogenuro de carbonilo, anhídrido simétrico o mixto o un éster activado. Tales restos para la activación del grupo carboxilo en las reacciones típicas de acilación están descritos en la literatura (por ejemplo en los manuales, como Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart).
Los ésteres activados se forman, preferentemente, in situ, por ejemplo mediante la adición de HOBt o de N-hidroxisuccinimida.
Preferentemente, L significa H, F, Cl, Br o -ON-succinimida.
La reacción se lleva a cabo, por regla general, en un disolvente inerte, en presencia de un agente aceptor de ácido, preferentemente una base orgánica, tal como trietilamina, dimetilanilina, piridina o quinolina o de un exceso del componente carboxi de la fórmula III.
También puede ser favorable la adición de un hidróxido, carbonato o bicarbonato de metal alcalino o de metal alcalinotérreo u otra sal de un ácido débil de los metales alcalinos o de los metales alcalinotérreos, preferentemente potasio, sodio, calcio o cesio.
El tiempo de la reacción se encuentra comprendido, según las condiciones utilizadas, entre algunos minutos y 14 días, la temperatura de la reacción está comprendido entre aproximadamente -30º y 140º, normalmente entre -10º y 90º, en particular entre aproximadamente 0º y aproximadamente 70º.
Como disolventes inertes son adecuados, por ejemplo, hidrocarburos tales como haxano, éter de petróleo, benceno, tolueno o xileno; hidrocarburos clorados tales como tricloroetileno, 1,2-dicloroetano, tetracloruro de carbono, cloroformo o diclorometano; alcoholes tales como metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol o terc.-butanol; éteres tales como dietiléter, diisopropiléter, tetrahidrofurano (THF) o dioxano; glicoléteres tales como etilenglicolmonometil- o -monoetiléter (metilglicol o etilglicol), etilenglicoldimetiléter (diglimo); cetonas, tales como acetona o butanona; amidas tales como acetamida, dimetilacetamida o dimetilformamida (DMF); nitrilos tal como acetonitrilo; sulfóxidos, tal como dimetilsulfóxido (DMSO); sulfuro de carbono, ácidos carboxílicos tales como ácido fórmico o ácido acético; nitrocompuestos tales como nitrometano o nitrobenceno; ésteres tal como acetato de etilo o mezclas de los disolventes citados.
Los compuestos de la fórmula I pueden obtenerse, además, si se hacen reaccionar compuestos de la fórmula IV con compuestos de la fórmula V. Los compuestos de partida de la fórmula IV y V son conocidos, por regla general. Cuando no sean conocidos podrán obtenerse según métodos en sí conocidos.
En los compuestos de fórmula V, el resto L significa, preferentemente, un ácido carboxílico preactivado, preferentemente un halogenuro de carbonilo, anhídrido simétrico o mixto o un éster activado. Tales restos para la activación del grupo carboxilo en las reacciones típicas de acilación están descritos en la literatura (por ejemplo en los manuales, como Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart).
Preferentemente, L significa H, F, Cl, Br o -ON-succinimida.
La reacción de los compuestos de la fórmula IV con los compuestos de la fórmula V se lleva a cabo bajo las mismas condiciones, en los que se refiere al tiempo de la reacción, a la temperatura y al disolvente, que las que se han descrito para la reacción de los compuestos de la fórmula II con los compuestos de la fórmula III.
Además, los compuestos de la fórmula I pueden obtenerse si se hacen reaccionar compuestos de la fórmula II con compuestos de la fórmula VI. Los compuestos de partida de la fórmula II y VI son conocidos, por regla general. Cuando no sean conocidos podrán obtenerse según los métodos en sí conocidos.
La reacción de los compuestos de la fórmula II con los compuestos de la fórmula III representa una adición típica sobre isotiocianatos. Tales adiciones están descritas en la literatura (por ejemplo en los manuales, como Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart).
Los compuestos cíclicos de la fórmula R^{1} y/o R^{2} pueden obtenerse mediante ciclación de los compuestos lineales correspondientes, como se describe, por ejemplo, en la DE 43 10 643 o en Houben-Weyl, l.c. tomo 157II, páginas 1 hasta 806 (1974).
Los compuestos de la fórmula I pueden obtenerse, además, si se liberan a partir de sus derivados funcionales por solvolisis, especialmente hidrólisis o mediante hidrogenolisis.
Los productos de partida, preferentes, para la solvolisis o bien para la hidrogenolisis son aquellos que contengan, en lugar de uno o varios grupos amino y/o hidroxi libres, grupos amino y/o hidroxi protegidos correspondientes, preferentemente aquellos que contengan, en lugar de un átomo de H, que esté enlazado con un átomo de N, un grupo protector de amino, por ejemplo aquellos que correspondan a la fórmula I, pero que contengan, en lugar de un grupo NH_{2}- un grupo NHR'- (donde R' significa un grupo protector de amino, por ejemplo BOC o CBZ).
Además, son preferentes los productos de partida que porten, en lugar del átomo de H, de un grupo hidroxi, un grupo protector de hidroxi, por ejemplo aquellos que correspondan a la fórmula i pero que contengan, en lugar de un grupo hidroxifenilo, un grupo R''O-fenilo (donde R'' significa un grupo protrector de hidroxi).
También pueden estar presentes en la molécula varios grupos protectores de amino y/o de hidroxi - iguales o diferentes -. Cuando los grupos protectores presentes sean diferentes entre sí, podrán disociarse, en muchos casos, de manera selectiva.
La expresión "grupo protector de amino" es conocida en general, y se refiere a grupos que son apropiados para proteger (bloquear) un grupo amino frente a reacciones químicas, pero que son fácilmente eliminables, una vez que se haya llevado a cabo la reacción química deseada en otro punto de la molécula. Para tales grupos son típicos, en especial, grupos acilo, arilo, aralcoximetilo, o aralquilo, no substituidos o substituidos. Puesto que los grupos protectores de amino se eliminan después de la reacción deseada (o secuencia de reacciones), su tipo y tamaño no son críticos; no obstante son preferentes aquellos con 1 - 20, en especial 1 - 8 átomos de carbono. La expresión "grupo protector de acilo" debe entenderse en relación con el procedimiento presente, en el sentido más amplio. Esta abarca grupos acilo derivados de ácidos carboxílicos o sulfónicos alifáticos, aralifáticos, aromáticos o heterocíclicos, así como, especialmente, grupos alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo y, ante todo, aralcoxicarbonilo. Son ejemplos de tales grupos acilo: alcanoilo, como acetilo, propionilo, butirilo; aralcanoilo, como fenilacetilo; aroilo, como benzoilo o toluilo; ariloxicarbonilo, como POA; alcoxicarbonilo, como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, BOC, 2-yodoetoxicarbonilo; aralquiloxicarbonilo, como CBZ ("carbobenzoxi"), 4-metoxibenciloxicarbonilo, FMOC; arilsulfonilo, como Mtr. Los grupos protectores de amino preferentes son BOC y Mtr, además de CBZ o Fmoc, bencilo y acetilo.
Del mismo modo, la expresión "grupo protector de hidroxi" es conocida generalmente, y se refiere a grupos que son apropiados para proteger un grupo hidroxi ante reacciones químicas, pero que son fácilmente eliminables después de que se haya llevado a cabo la reacción química deseada en otro punto de la molécula. Para tales grupos son típicos los ya citados grupos arilo, aralquilo o acilo no substituidos o substituidos, además de también grupos alquilo. La naturaleza y tamaño de los grupos protectores de hidroxi no son críticos, ya que éstos se eliminan de nuevo tras la reacción o secuencia de reacciones químicas deseadas; son preferentes grupos con 1 - 20, en especial 1 - 10 átomos de carbono. Ejemplos de grupos protectores de hidroxi son, entre otros, bencilo, p-nitrobenzoilo, p-toluenosulfonilo, terc.-butilo y acetilo, siendo especialmente preferentes bencilo y terc.-butilo. Los grupos COOH en el ácido asparagínico y en el ácido glutámico se protegerán, preferentemente, en forma de sus ésteres de terc.-butilo (por ejemplo Asp(Obut)).
La liberación de los compuestos de la fórmula I a partir de sus derivados funcionales se consigue - según el grupo protector utilizado - por ejemplo con ácidos fuertes, convenientemente con TFA o ácido perclórico, pero también con otros ácidos inorgánicos fuertes, como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, ácidos carboxílicos orgánicos fuertes, como ácido tricloroacético, o ácidos sulfónicos, como ácido benceno- o p-toluenosulfónico. La presencia de un disolvente inerte adicional es posible, pero no siempre necesaria. Como disolventes inertes son apropiados preferentemente ácidos orgánicos, a modo de ejemplo ácidos carboxílicos, como ácido acético, éteres, como tetrahidrofurano o dioxano, amidas, como DMF, hidrocarburos halogenados, como diclorometano, además de también alcoholes, como metanol, etanol o isopropanol, así como agua. Además entran en consideración mezclas de los citados disolventes. El TFA se emplea preferentemente en exceso, sin adición de un disolvente ulterior, el ácido perclórico en forma de una mezcla de ácido acético y ácido perclórico al 70%, en proporción 9 : 1. De modo conveniente, las temperaturas de reacción para la disociación se sitúan entre aproximadamente 0 y aproximadamente 50º; preferentemente se trabaja entre 15 y 30ºo temperatura ambiente.
Los grupos BOC, Obut y Mtr pueden ser eliminados, preferentemente, por ejemplo, con TFA en diclorometano, o con HCl aproximadamente 3 a 5n en dioxano, a 15 - 30º, el grupo FMOC con una disolución aproximadamente desde el 5 hasta el 50% de dimetilamina, dietilamina o piperidina en DMF a 15 - 30º.
El grupo tritilo se emplea para la protección de los aminoácidos constituidos por histidina, asparagina, glutamina y cisteina. La disociación se lleva a cabo, según el producto final deseado, con TFA/ tiofenol 10%, disociándose el grupo tritilo de todos los aminoácidos citados, con empleo de TFA / anisol o de TFA / tioanisol se disocia, únicamente, el grupo tritilo de His, Asn y Gln, mientras que, por el contrario, permanece sobre la cadena lateral de Cys.
Grupos protectores eliminables mediante hidrogenólisis (por ejemplo BOM, CBZ o bencilo) se pueden disociar, por ejemplo, mediante tratamiento con hidrógeno, en presencia de un catalizador (por ejemplo un catalizador de metal noble, como paladio convenientemente sobre un soporte, como carbón). En este caso son apropiados como disolventes los indicados anteriormente, en especial, por ejemplo, alcoholes, como metanol o etanol, o amidas, como DMF. La hidrogenólisis se lleva a cabo, por regla general, a temperaturas de entre aproximadamente 0 y 100º y a presiones de entre aproximadamente 1 y 200 bar, preferentemente a 20 - 30º, y 1 - 10 bar. Se consigue una buena hidrogenolisis del grupo CBZ, por ejemplo, sobre Pd-C al 5 - 10% en metanol o con formiato de amonio (en lugar de hidrógeno) sobre Pd/C en metanol/dmf, a 20 - 30º.
Puede transformarse una base de la fórmula I con un ácido en la correspondiente sal de adición de ácido, a modo de ejemplo mediante reacción de cantidades equivalentes de base y de ácido en un disolvente inerte, como etanol, y subsiguiente concentración por evaporación. Para esta reacción entran en consideración especialmente ácidos que proporcionan sales fisiológicamente compatibles. De este modo se pueden emplear ácidos inorgánicos, por ejemplo ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácidos hidrácidos halogenados, como ácido clorhídrico o ácido bromhídrico, ácidos fosfóricos, como ácido ortofosfórico, ácidos sulfamínicos, además de ácidos orgánicos, en especial ácidos carboxílicos, sulfónicos o sulfúricos alifáticos, alicíclicos, aralifáticos, aromáticos, o heterocíclicos, mono o polibásicos, por ejemplo ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido piválico, ácido dietilacético, ácido malónico, ácido succínico, ácido pimélico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido glucónico, ácido ascórbico, ácido nicotínico, ácido isonicotínico, ácido metano- o etanosulfónico, ácido etanodisulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido naftalinmono- y disulfónico, ácido laurilsulfúrico. Se pueden emplear sales con ácidos no adecuados desde el punto de vista fisiológico, por ejemplo picratos, para el aislamiento y/o purificación de compuestos de la fórmula I.
Por otro lado, puede transformarse un ácido de la fórmula I, mediante reacción con una base, en una de sus sales metálicas o de amonio fisiológicamente aceptables. Como sales entran en consideración en este caso, especialmente, las sales de sodio, de potasio, de magnesio, de calcio o de amonio, además, sales de amonio substituidias, por ejemplo sales de dimetil-, de dietil- o de diisopropil-amonio, sales de monoetil-, de dietil-, o de diisopropil-amonio, sales de ciclohexil-, de diciclohexil-amionio, sales de dibenciletilendiamonio, además, por ejemplo, sales con arginina o con lisina.
El objeto de la invención es, además, el empleo de los compuestos de la fórmula I y/o de sus sales fisiológicamente aceptables para la obtención de preparaciones farmacéuticas, especialmente por vía no-química. En este caso pueden llevarse a una forma de dosificación adecuada junto con, al menos, un excipiente o producto auxiliar sólido, líquido y/o semilíquido y, en caso dado, en combinación con uno o varios productos activos más.
El objeto de la invención está constituido, además, por preparaciones farmacéuticas, que contienen, al menos, un compuesto de la fórmula I y/o una de sus sales fisiológicamente aceptables.
Estas preparaciones se pueden emplear como medicamentos en la medicina humana y veterinaria. Como excipientes entran en consideración substancias orgánicas o inorgánicas, que son apropiadas para la aplicación enteral (por ejemplo oral), parenteral, o tópica o para una aplicación en forma de un spray de inhalación y que no reaccionan con los nuevos compuestos, a modo de ejemplo agua, aceites vegetales, alcoholes bencílicos, alquilenglicoles, polietilenglicoles, triacetato de glicerina, gelatinas, hidratos de carbono, tales como lactosas o almidónes, estearato de magnesio, talco, vaselinas. Para la aplicación oral sirven en especial tabletas, píldoras, grageas, cápsulas, polvos, granulados, jarabes, jugos o gotas, para la aplicación rectal supositorios, para la aplicación parenteral soluciones, preferentemente soluciones oleaginosas o acuosas, además suspensiones, emulsiones o implantes, para la aplicación tópica ungüentos, cremas, o polvos. También se pueden liofilizar los nuevos compuestos, y los liofilizados obtenidos se pueden emplear, por ejemplo, para la obtención de preparaciones para inyección. Las preparaciones indicadas pueden estar esterilizadas y/o contener productos auxiliares, tales como agentes lubrificantes, conservantes, estabilizantes, y/o humectantes, emulsionantes, sales para influenciar sobre la presión osmótica, substancias tampón, colorantes, productos para mejorar el sabor y/o otros productos activos más, por ejemplo una o varias vitaminas. Para la aplicación como sprays de inhalación pueden emplearse sprays, que contengan el producto activo bien disuelto o en suspensión en un gas propulsor o mezcla de gases propulsores (por ejemplo CO_{2} o hidrocarburos flúorclorados). Convenientemente se emplean los productos activos en este caso en forma micronizada, pudiéndose añadir uno o varios disolventes adicionales, fisiológicamente aceptables, por ejemplo etanol. Las soluciones para inhalación pueden administrarse con ayuda de inhaladores usuales.
Los compuestos de la fórmula I y sus sales fisiológicamente aceptables pueden emplearse como inhibidores de la integrina en la lucha contra las enfermedades, especialmente de enfermedades angiogénicas patológicas, trombosis, infarto de corazón, enfermedades cardiacas coronarias, arterioesclerosis, tumores, osteoporosis, inflamaciones e infecciones.
En este caso las substancias según la invención pueden administrarse, por regla general, en analogía con otros péptidos conocidos, que se encuentran en el comercio, especialmente, sin embargo, en analogía con los compuestos descritos en la US-A-4 472 305, preferentemente en dosificaciones comprendidas entre, aproximadamente, 0,05 y 500 mg, especialmente entre 0,5 y 100 mg por unidad de dosificación. La dosis diaria se encuentra comprendida, preferentemente, entre 0,01 y 2 mg/kg de peso corporal. La dosis especial para cada paciente depende, sin embargo.
De los factores más diversos, por ejemplo de la actividad del compuesto especialmente empleado, de la edad, del peso corporal, de estado general de salud, del sexo, de la ingesta, del momento y de la vía de administración, de la velocidad de desprendimiento, de la combinación de medicamentos y de la gravedad de la enfermedad correspondiente, a la que va dirigida la terapia. La aplicación parenteral es preferente.
Además, los nuevos compuestos de la fórmula i pueden emplearse en la biología analítica y en la biología molecular.
Los nuevos compuestos de la fórmula I, en la que X significa un resto colorante fluorescente enlazado a través de un enlace -CONH-, -COO-, -NH-C(=S)-NH-, -NH-C(=O)-NH-, -SO_{2}NH- o -NHCO-, pueden emplearse a modo de marcadores para diagnóstico en el análisis FACS (Fluorescence Activated Cell Sorte) y en la microscopía de fluorescencia.
El empleo de compuestos marcados en microscopía de fluorescencia está descrito, por ejemplo por Y.-L- Wang y D. L. Taylor en "Fluorescence Microscopy of Living Cells in Culture, Part A + B, Academic press, Inc. 1989".
Los nuevos compuestos de la fórmula i pueden emplearse, también, en la cromatografía de afinidad para la elución de proteínas enlazadas.
Especialmente pueden emplearse como ligandos de integrina para la elución de integrinas.
En lo que antecede y a continuación, todas las temperaturas se indican en ºC. En los ejemplos siguientes, "elaboración usual" significa: en caso necesario se añade agua, en caso necesario se ajusta a valores de pH, comprendidos entre 2 y 10, según constitución del producto final, se extrae con acetato de etilo o con diclorometano, se separa, se seca la fase orgánica sobre sulfato sódico, se concentra por evaporación, y se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice y/o mediante cristalización. valores Rf sobre gel de sílice.
Eluyente: acetato de etilo/metanol 9:1
RZ = tiempo de retención (minutos) en el caso de la HPLC en los sistemas siguientes.
[A]
Columna: Nucleosil 7C 18 250 x 4 mm
Eluyente A: 0,1% TFA en agua
Eluyente B: 0,1% TFA en acetonitrilo
Flujo: 1 ml/min
Gradiente: 20 - 50% B / 30 min.
[B] Gradiante de 50 minutos de 0-80% 2-propanol en agua con 0,3%TFA a 1 ml/min en una columna Lichrosorb^{R} RP Select B (7 \mum) 250 x 4 mm
[C]
Columna: Lichrospher (5 \mum) 100RP8 125 x 4 mm
Eluyente A: 0,01 M fosfato de Na pH 7,0
Eluyente B: 0,005 M fosfato de Na pH 7,0 / 60% en volumen de 2-Propanol
Flujo: 0,7 ml/min
Gradiente: 1 - 99% B / 50 min.
Espectroscopía de masas (MS): El (ionización por choque electrónico) M^{+}
FAB (Fast Atom Bombardment) (M+H)^{+}
Ejemplo 1
Se añade a una solución de 3,05 g de ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys) [obtenible por ciclación de H-Arg(Mtr)-Gly-Asp(OBut)-D-Phe-Lys(BOC)-OH para dar ciclo- (Arg(Mtr)-Gly-Asp(OBut)-D-Phe-Lys(BOC)) y subsiguiente disociación de los grupos protectores] en 100 ml de DMF, 1,0 g de O-acetilsaliclato de N-succinimidilo [obtenible por reacción de ácido acetilsalicílico con HONSu en acetato de etilo, DMF y 1,2 equivalentes de diisopropilcarbodiimida, FAB 278] y 0,5 g de trietilamina. Se agita durante 5 horas a temperatura ambiente y se obtiene, tras elaboración usual, Bajo disociación simultánea del grupo acetilo, ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys(N^{\varepsilon}-sal)) x TFA; RZ [B] 22,0; FAB 724.
De manera análoga se obtienen mediante reacción de ciclo-(Arg-Gly-Asp-D- Phe-Lys)
con fenilpropionionato de N-succinimidilo (PhEtCO-ONSu)
ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys(N^{\varepsilon}-PhEtCO)) x TFA; RZ [C] 28,2; FAB 736;
con 3,3,3-Tris-(4-chlorfenil)-propionato de N-succinimidilo (TCPP-ONSu)
ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys(N^{\varepsilon}-TCPP)) x TFA; RZ [B] 33,19; FAB 992;
con S-tritilmercaptopropionato de N-succinimidilo (TrtSEtCO-ONSu)
ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys(N^{\varepsilon}-TrtSEtCO)) x TFA; RZ [B] 33,4; FAB 934;
con cloruro de benciloxicarbonilo (CBZ-CI)
ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys(N^{\varepsilon}-CBZ));
con anhidrido octanoilico
ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys(N^{\varepsilon}-Oct)) x TFA; RZ [B] 27,58; FAB 730;
con FCA-N-succinimidilo
ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys(N^{\varepsilon}-FCA)); RZ [B] 24,18; FAB 962;
con FITC
ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys(N^{\varepsilon}-FTH)) x TFA; RZ [B] 27,3; FAB 994,
a partir del cual se puede obtener, con NH_{4}HCO_{3}, la sal interna, RZ [B] 22,26;
De manera análoga se obtienen mediante reacción de ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-N(Me)-Lys)
con FITC
ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-N(Me)-Lys(N^{\varepsilon}-FTH)); RZ [B] 22,64; FAB 1007;
con cloruro de benciloxicarbonilo (CBZ-Cl)
ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-N(Me)-Lys(N^{\varepsilon}-CBZ)); RZ 23,35; FAB 752.
Ejemplo 2
Se añaden a una solución de 3,05 g ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys) en 40 ml de NaHCO_{3} acuoso, al 5% y 40 ml de THF, 6g de BOC-Aha de N-succinimidilo. Se agita durante 4 horas, se elabora de manera usual y se obtiene ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys(BOC-Aha)); RZ [C] 27,7; FAB 817. Tras disociación del grupo BOC en HCl/dioxano se obtienen, tras elaboración usual ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe- Lys(N^{\varepsilon}-Aha)) x 2 TFA; RZ [C] 14,76; FAB 717.
De manera análoga a la del ejemplo 1 se obtiene, mediante reacción subsiguiente con FCA de N-succinimidilo, ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys(N^{\varepsilon}- FCA-Aha)) x TFA; RZ [B] 23,8; FAB 1075.
De manera análoga se obtienen, mediante reacción de Ciclo-(Arg-Gly-Asp-D- Phe-Lys(N^{\varepsilon}-Aha))
con FITC
ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys(N^{\varepsilon}-FTH-Aha))
con anhídrido acético
ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys(N^{\varepsilon}-Ac-Aha)) x TFA; RZ [B] 17,1; FAB 759;
Ejemplo 3
De manera análoga a la del ejemplo 2 se obtiene, a partir de ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys-Gly) [obtenible por ciclación de H-Arg(Mtr)-Gly-Asp(OBut)-D-Phe-Lys(BOC)-Gly-OH para dar ciclo-(Arg(Mtr)-Gly-Asp(OBut)-D-Phe-Lys(BOC)-Gly) y subsiguiente disociación de los grupos protectores] y de Boc-Aha de N-succinimidilo, ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys(N^{\varepsilon}-BOC-Aha)-Gly); tras disociación del grupo BOC en HCl/dioxano se obtienen, tras elaboración usual, ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys(N^{\varepsilon}-Aha)-Gly) x 2 TFA.
De manera análoga a la del ejemplo 1 se obtiene, mediante reacción subsiguiente de ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys(N^{\varepsilon}-Aha)-Gly) x 2 TFA
con fenilpropionato de N-succinimidilo
ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys(N^{\varepsilon}-PhEtCO-Aha)-Gly).
De manera análoga se obtienen, mediante reacción de ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys(N^{\varepsilon}-Aha)-Gly)
con anhídrido de octanoilo
ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys(N^{\varepsilon}-Oct-Aha)-Gly)
con FCA de N-succinimidilo
ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys(N^{\varepsilon}-FCA-Aha)-Gly)
con FITC
ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys(N^{\varepsilon}-FTH-Aha)-Gly).
De manera análoga a la del ejemplo 2 se obtienen, a partir de ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Val-Lys) [obtenible por ciclación de H-Arg(Mtr)-Gly-Asp(OBut)-D-Phe-Val-Lys(BOC)-OH para dar ciclo-(Arg(Mtr)-Gly-Asp(OBut)-D-Phe-Val-Lys(BOC)) y subsiguiente disociación de los grupos protectores] y de Boc-Aha de N-succinimidilo, ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Val-Lys(N^{\varepsilon}-BOC-Aha)) x TFA. Tras disociación del grupo BOC en HCl/dioxano se obtienen, tras elaboración usual, ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Val-Lys(N^{\varepsilon}-Aha)) x 2 TFA.
De manera análoga a la del ejemplo 1 se obtienen, mediante subsiguiente reacción de ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Val-Lys(N^{\varepsilon}-Aha)) x 2 TFA
con fenilpropionato de N-succinimidilo
ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Val-Lys(N^{\varepsilon}-PhEtCO-Aha)).
Ejemplo 4
De manera análoga a la del ejemplo 2 se obtienen, mediante reacción de BOC-aminocapronato de N-succinimidilo y de los compuestos cíclicos siguientes
ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Trp-Lys)
ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Tyr-Lys)
ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-D-Lys)
ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Cys)
ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Dab)
ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Trp-D-Cys)
ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Tyr-D-Cys)
ciclo-(Arg-Gly-Asp-Phe-D-Lys)
ciclo-(Arg-Gly-Asp-Trp-D-Lys)
ciclo-(Arg-Gly-Asp-Tyr-D-Lys)
ciclo-(Arg-Gly-Asp-Phe-D-Cys)
ciclo-(Arg-Gly-Asp-Phe-Dab)
ciclo-(Arg-Gly-Asp-Trp-D-Cys)
ciclo-(Arg-Gly-Asp-Tyr-D-Cys)
ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Trp-Orn)
ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Tyr-Orn)
ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Orn)
ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Trp-D-Orn)
ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Tyr-D-Orn)
ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-D-Orn)
ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Trp-Dab)
ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Tyr-Dab)
ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Trp-Dap)
ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Tyr-Dap)
ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Dap)
ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Trp-D-Dap)
ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Tyr-D-Dap)
ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-D-Dap)
los péptidos siguientes
ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Trp-Lys(N^{\varepsilon}-BOC-Aha))
ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Tyr-Lys(N^{\varepsilon}-BOC-Aha))
ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-D-Lys(N^{\varepsilon}-BOC-Aha))
ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Cys(S-BOC-Aha))
ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Dab(N^{\gamma}-BOC-Aha))
ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Trp-D-Cys(S-BOC-Aha))
ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Tyr-D-Cys(S-BOC-Aha))
ciclo-(Arg-Gly-Asp-Phe-D-Lys(N^{\varepsilon}-BOC-Aha))
ciclo-(Arg-Gly-Asp-Trp-D-Lys(N^{\varepsilon}-BOC-Aha))
ciclo-(Arg-Gly-Asp-Tyr-D-Lys(N^{\varepsilon}-BOC-Aha))
ciclo-(Arg-Gly-Asp-Phe-D-Cys(S-BOC-Aha))
ciclo-(Arg-Gly-Asp-Phe-Dab(N^{\gamma}-BOC-Aha))
ciclo-(Arg-Gly-Asp-Trp-D-Cys(S-BOC-Aha))
ciclo-(Arg-Gly-Asp-Tyr-D-Cys(S-BOC-Aha))
ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Trp-Orn(N^{\delta}-BOC-Aha))
ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Tyr-Orn(N^{\delta}-BOC-Aha))
ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Orn(N^{\delta}-BOC-Aha))
ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Trp-D-Orn(N^{\delta}-BOC-Aha))
ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Tyr-D-Orn(N^{\delta}-BOC-Aha))
ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-D-Orn(N^{\delta}-BOC-Aha))
ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Trp-Dab(N^{\gamma}-BOC-Aha))
ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Tyr-Dab(N^{\gamma}-BOC-Aha))
ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Trp-Dap(N^{\beta}-BOC-Aha))
ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Tyr-Dap(N^{\beta}-BOC-Aha))
ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Dap(N^{\beta}-BOC-Aha))
ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Trp-D-Dap(N^{\beta}-BOC-Aha))
ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Tyr-D-Dap(N^{\beta}-BOC-Aha))
ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-D-Dap(N^{\beta}-BOC-Aha)).
Tras disociación del grupo BOC en HCl/dioxano se obtienen los compuestos siguientes ("A")
Ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Trp-Lys(N^{\varepsilon}-Aha))
Ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Tyr-Lys(N^{\varepsilon}-Aha))
Ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-D-Lys(N^{\varepsilon}-Aha))
Ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Cys(S-Aha))
Ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Dab(N^{\gamma}-Aha))
Ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Trp-D-Cys(S-Aha))
Ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Tyr-D-Cys(S-Aha))
Ciclo-(Arg-Gly-Asp-Phe-D-Lys(N^{\varepsilon}-Aha))
Ciclo-(Arg-Gly-Asp-Trp-D-Lys(N^{\varepsilon}-Aha))
Ciclo-(Arg-Gly-Asp-Tyr-D-Lys(N^{\varepsilon}-Aha))
Ciclo-(Arg-Gly-Asp-Phe-D-Cys(S-Aha))
Ciclo-(Arg-Gly-Asp-Phe-Dab(N^{\gamma}-Aha))
Ciclo-(Arg-Gly-Asp-Trp-D-Cys(S-Aha))
Ciclo-(Arg-Gly-Asp-Tyr-D-Cys(S-Aha))
Ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Trp-Orn(N^{\delta}-Aha))
Ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Tyr-Orn(N^{\delta}-Aha))
Ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Orn(N^{\delta}-Aha))
Ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Trp-D-Orn(N^{\delta}-Aha))
Ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Tyr-D-Orn(N^{\delta}-Aha))
Ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-D-Orn(N^{\delta}-Aha))
Ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Trp-Dab(N^{\gamma}-Aha))
Ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Tyr-Dab(N^{\gamma}-Aha))
Ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Trp-Dap(N^{\beta}-Aha))
Ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Tyr-Dap(N^{\beta}-Aha))
Ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Dap(N^{\beta}-Aha))
Ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Trp-D-Dap(N^{\beta}-Aha))
Ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Tyr-D-Dap(N^{\beta}-Aha))
Ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-D-Dap(N^{\beta}-Aha)).
Mediante reacción con anhídrido de octanoilo se obtienen
Ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Trp-Lys(N^{\varepsilon}-Oct-Aha))
Ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Tyr-Lys(N^{\varepsilon}-Oct-Aha))
Ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-D-Lys(N^{\varepsilon}-Oct-Aha))
Ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Cys(S-Oct-Aha))
Ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Dab(N^{\gamma}-Oct-Aha))
Ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Trp-D-Cys(S-Oct-Aha))
Ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Tyr-D-Cys(S-Oct-Aha))
Ciclo-(Arg-Gly-Asp-Phe-D-Lys(N^{\varepsilon}-Act-Aha))
Ciclo-(Arg-Gly-Asp-Trp-D-Lys(N^{\varepsilon}-Oct-Aha))
Ciclo-(Arg-Gly-Asp-Tyr-D-Lys(N^{\varepsilon}-Oct-Aha))
Ciclo-(Arg-Gly-Asp-Phe-D-Cys(S-Oct-Aha))
Ciclo-(Arg-Gly-Asp-Phe-Dab(N^{\gamma}-Oct-Aha))
Ciclo-(Arg-Gly-Asp-Trp-D-Cys(S-Oct-Aha))
Ciclo-(Arg-Gly-Asp-Tyr-D-Cys(S-Oct-Aha))
Ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Trp-Orn(N^{\delta}-Oct-Aha))
Ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Tyr-Orn(N^{\delta}-Oct-Aha))
Ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Orn(N^{\delta}-Oct-Aha))
Ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Trp-D-Orn(N^{\delta}-Oct-Aha))
Ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Tyr-D-Orn(N^{\delta}-Oct-Aha))
Ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-D-Orn(N^{\delta}-Oct-Aha))
Ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Trp-Dab(N^{\gamma}-Oct-Aha))
Ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Tyr-Dab(N^{\gamma}-Oct-Aha))
Ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Trp-Dap(N^{\beta}-Oct-Aha))
Ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Tyr-Dap(N^{\beta}-Oct-Aha))
Ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Dap(N^{\beta}-Oct-Aha))
Ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Trp-D-Dap(N^{\beta}-Oct-Aha))
Ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Tyr-D-Dap(N^{\beta}-Oct-Aha))
Ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-D-Dap(N^{\beta}-Oct-Aha)).
Mediante reacción análoga de los compuestos "A" con FCA-N-succinimidilo se obtienen
Ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Trp-Lys(N^{\varepsilon}-FCA-Aha))
Ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Tyr-Lys(N^{\varepsilon}-FCA-Aha))
Ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-D-Lys(N^{\varepsilon}-FCA-Aha))
Ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Cys(S-FCA-Aha))
Ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Dab(N^{\gamma}-FCA-Aha))
Ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Trp-D-Cys(S-FCA-Aha))
Ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Tyr-D-Cys(S-FCA-Aha))
Ciclo-(Arg-Gly-Asp-Phe-D-Lys(N^{\varepsilon}-FCA-Aha))
Ciclo-(Arg-Gly-Asp-Trp-D-Lys(N^{\varepsilon}-FCA-Aha))
Ciclo-(Arg-Gly-Asp-Tyr-D-Lys(N^{\varepsilon}-FCA-Aha))
Ciclo-(Arg-Gly-Asp-Phe-D-Cys(S-FCA-Aha))
Ciclo-(Arg-Gly-Asp-Phe-Dab(N^{\gamma}-FCA-Aha))
Ciclo-(Arg-Gly-Asp-Trp-D-Cys(S-FCA-Aha))
Ciclo-(Arg-Gly-Asp-Tyr-D-Cys(S-FCA-Aha))
Ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Trp-Orn(N^{\delta}-FCA-Aha))
Ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Tyr-Orn(N^{\delta}-FCA-Aha))
Ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Orn(N^{\delta}-FCA-Aha))
Ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Trp-D-Orn(N^{\delta}-FCA-Aha))
Ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Tyr-D-Orn(N^{\delta}-FCA-Aha))
Ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-D-Orn(N^{\delta}-FCA-Aha))
Ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Trp-Dab(N^{\gamma}-FCA-Aha))
Ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Tyr-Dab(N^{\gamma}-FCA-Aha))
Ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Trp-Dap(N^{\beta}-FCA-Aha))
Ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Tyr-Dap(N^{\beta}-FCA-Aha))
Ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Dap(N^{\beta}-FCA-Aha))
Ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Trp-D-Dap(N^{\beta}-FCA-Aha))
Ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Tyr-D-Dap(N^{\beta}-FCA-Aha))
Ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-D-Dap(N^{\beta}-FCA-Aha)).
Mediante reacción análoga de los compuestos "A" con O-acetilsalicilato de N-succinimidilo se obtienen
Ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Trp-Lys(N^{\varepsilon}-Ac-Sal-Aha))
Ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Tyr-Lys(N^{\varepsilon}-Ac-Sal-Aha))
Ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-D-Lys(N^{\varepsilon}-Ac-Sal-Aha))
Ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Cys(S-Ac-Sal-Aha))
Ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Dab(N^{\gamma}-Ac-Sal-Aha))
Ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Trp-D-Cys(S-Ac-Sal-Aha))
Ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Tyr-D-Cys(S-Ac-Sal-Aha))
Ciclo-(Arg-Gly-Asp-Phe-D-Lys(N^{\varepsilon}-Ac-Sal-Aha))
Ciclo-(Arg-Gly-Asp-Trp-D-Lys(N^{\varepsilon}-Ac-Sal-Aha))
Ciclo-(Arg-Gly-Asp-Tyr-D-Lys(N^{\varepsilon}-Ac-Sal-Aha))
Ciclo-(Arg-Gly-Asp-Phe-D-Cys(S-Ac-Sal-Aha))
Ciclo-(Arg-Gly-Asp-Phe-Dab(N^{\gamma}-Ac-Sal-Aha))
Ciclo-(Arg-Gly-Asp-Trp-D-Cys(S-Ac-Sal-Aha))
Ciclo-(Arg-Gly-Asp-Tyr-D-Cys(S-Ac-Sal-Aha))
Ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Trp-Orn(N^{\delta}-Ac-Sal-Aha))
Ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Tyr-Orn(N^{\delta}-Ac-Sal-Aha))
Ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Orn(N^{\delta}-Ac-Sal-Aha))
Ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Trp-D-Orn(N^{\delta}-Ac-Sal-Aha))
Ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Tyr-D-Orn(N^{\delta}-Ac-Sal-Aha))
Ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-D-Orn(N^{\delta}-Ac-Sal-Aha))
Ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Trp-Dab(N^{\gamma}-Ac-Sal-Aha))
Ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Tyr-Dab(N^{\gamma}-Ac-Sal-Aha))
Ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Trp-Dap(N^{\beta}-Ac-Sal-Aha))
Ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Tyr-Dap(N^{\beta}-Ac-Sal-Aha))
Ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Dap(N^{\beta}-Ac-Sal-Aha))
Ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Trp-D-Dap(N^{\beta}-Ac-Sal-Aha))
Ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Tyr-D-Dap(N^{\beta}-Ac-Sal-Aha))
Ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-D-Dap(N^{\beta}-Ac-Sal-Aha)),
Obteniéndose al mismo tiempo los compuestos desacetalizados, que se separan bajo condiciones cromatográficas usuales.
Ejemplo 5
Se añaden a una solución constituida por 3,05 g de ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys) en 100 ml de diclorometano, 2,0 g de succinato de N-succinimidilomonometilo y 0,5 g de trietilamina.
Se agita durante 5 horas a temperatura ambiente y se obtiene, tras elaboración usual, ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys(N^{\varepsilon}- H_{3}COCO(CH_{2})_{2}CO)).
Mediante saponificación del éster con hidróxido de potasio acuoso se obtienen ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys(N^{\varepsilon}-HOCO(CH_{2})_{2}CO)).
Mediante reacción subsiguiente con HONSu en acetato de etilo se obtiene ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys(N^{\varepsilon}-SuN-O-CO(CH_{2})_{2}CO)).
De manera análoga a la del ejemplo 1 se obtiene mediante reacción
con ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys-Gly) el siguiente ciclo-(Arg-Gly-
Asp-D-Phe-Lys(N^{\varepsilon}-CO(CH_{2})_{2}CO-R_{2})),
donde R^{2} significa ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys(N^{\varepsilon}-)-Gly).
Ejemplo 6
Se agita una solución de 1,17 g de ciclo-(Arg(Mtr)-Gly-Asp(OBut)-D-Phe-Lys(CBZ)) en 50 ml de dimetilacetamida con 0,5 ml de ácido acético y se combina con 0,5 g de paladio sobre carbón activo y se agita durante 2 horas bajo atmósfera de hidrógeno. Tras separación del catalizador y elaboración usual se obtienen ciclo-(Arg(Mtr)-Gly-Asp(OBut)-D-Phe-Lys) ("B"); RZ [A, 30-80% acetonitrilo] 18,6.
Se añaden a una solución de 0,3 g de "B" en 15 ml de DMF, 0,075 g de anhídrido del ácido succínico y se agita a temperatura ambiente durante 12 horas.
Tras elaboración usual se obtienen 0,26 g de ciclo-(Arg(Mtr)-Gly-Asp(OBut)-D-Phe-Lys(N^{\varepsilon}-CO-(CH_{2})_{2}- COOH)) ("C"); RZ [A, 30-80% acetonitrilo] 19,2; FAB 972.
Se combina una solución de 0,23 g de "B" en 20 ml de DMF con 0,1 g de EDCI x HCl, con 0,075 g de HOBt y con una solución de 0,3 g de "B" en 15 ml de DMF y se agita durante 12 horas. Tras elaboración usual se obtienen ciclo-(Arg(Mtr)-Gly-Asp(OBut)-D-Phe-Lys)_{2}(COCH_{2}CH_{2}CO) ("D"); RZ [A, 30-80% acetonitrilo] 26,6; FAB 1826.
Se agita una solución constituida por 85,5% de TFA, 2% de agua, 2,5% de etanoditiol, 5% de fenol, 5% de tioanisol y 0,25 g de "D" durante 24 horas a temperatura ambiente. Tras elaboración usual se obtienen ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys)_{2}(COCH_{2}CH_{2}CO); RZ [A, 10-50% acetonitrilo] 20,2; FAB 1289.
De manera análoga se obtiene, a partir de ciclo-(Arg(Mtr)-Gly-Asp(OBut)-D-Phe-Lys(CBZ)), mediante reacción con ácido ditiodipropionico (DTDP-OH) bajo las mismas condiciones precedentes el
Bis- N^{\varepsilon}-Ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys)-DTDP; RZ 20,73; FAB 1382.
Los ejemplos siguientes se refieren a preparaciones farmacéuticas:
Los ejemplos siguientes se refieren a preparaciones farmacéuticas:
Ejemplo A Viales para inyección
Se ajusta una disolución de 100 g de un inhibidor de un producto activo de la fórmula I y 5 g de hidrogenofosfato disódico en 3 litros de agua bidestilada a pH 6,5 con ácido clorhídrico 2 n, se filtra de manera estéril, se envasa en viales para inyección, se liofilizan bajo condiciones estériles, y se cierran en medio estéril. Cada vial para inyección contiene 5 mg de producto activo.
Ejemplo B Supositorios
Se funde una mezcla de 20 g de un inhibidor de un producto activo de la fórmula I con 100 g de lecitina de soja y 1400 g de manteca de cacao, se cuela en moldes, y se deja enfriar. Cada supositorio contiene 20 mg de producto activo.
Ejemplo C Disolución
Se prepara una disolución a partir de 1 g de un inhibidor de un producto activo de la fórmula I, de 9,38 g de NaH_{2}PO_{4}. 2H_{2}O, 28,48 g de Na_{2}HPO_{4}. 12H_{2}O, y 0,1 g de cloruro de benzalconio en 940 ml de agua bidestilada. Se ajusta a pH 6,8, se enrasa a 1 litro, y se esteriliza mediante irradiación. Esta disolución se puede emplear en forma de colirio.
Ejemplo D Ungüentos
Se mezcla 500 mg de un inhibidor de un producto activo de la fórmula I con 99,5 g de vaselina bajo condiciones asépticas.
Ejemplo E Tabletas
Se prensa una mezcla de 1 kg de un inhibidor de un producto activo de la fórmula I, 4 kg de lactosa, 1,2 kg de almidón de patata, 0,2 kg de talco y 0,1 kg de estearato de magnesio de modo habitual para dar tabletas, de tal manera que cada tableta contenga 10 mg de producto activo.
Ejemplo F Grageas
Se prensan tabletas de manera análoga a la del ejemplo E, y a continuación se revisten, de modo habitual, con un revestimiento de sacarosa, almidón de patata, talco, tragacanto y colorante.
Ejemplo G Cápsulas
Se cargan 2 kg de inhibidor del producto activo de la fórmula I, de manera habitual, en cápsulas de gelatina dura, de tal manera que cada cápsula contenga 20 mg de producto activo.
Ejemplo H Ampollas
Se filtra de manera estéril, una solución de 1 kg de un producto activo de la fórmula I en 60 litros de agua bidestilada, se envase en ampolla, se liofiliza bajo condiciones estériles y se cierren de manera estéril. Cada ampolla contiene 10 mg de producto activo.
Ejemplo I Spray para inhalación
Se disuelve 14 g de un producto activo de la fórmula I en 10 litros de disolución isotónica de NaCl, y se envasa la disolución en recipientes pulverizadores usuales en el comercio, con mecanismo de bomba. La solución puede pulverizarse en la boca o en la nariz. Una embolada de pulverizado (aproximadamente 0,1 ml) corresponde a una dosis de aproximadamente 0,14 mg.

Claims (10)

1. Compuestos de la fórmula I
IR^{1}-Q^{1}-X-Q^{2}-R^{2}
en la que
Q^{1}, Q^{2}
de manera respectivamente independiente entre sí
\quad
están ausentes o significan -NH-(CH_{2})_{n}-CO-,
R^{1}, R^{2}
de manera respectivamente independiente entre sí
\quad
están ausentes o significan ciclo-(Arg-Gly-Asp-Z), estando enlazado Z en la cadena lateral sobre Q^{1} o Q^{2} o, en caso que Q^{1} y/o Q^{2} estén ausentes, está enlazado sobre X, y
teniendo que estar presente siempre al menos uno de los restos R^{1} o R^{2},
X
significa -CO-R^{18}-CO-, y, cuando R^{1}- Q^{1}- o R^{2}-Q^{2}- estén ausentes R^{10}, R^{13}, R^{16}, significan Het-CO o un resto colorante fluorescente enlazado a través de un enlace -CONH-, -COO-, -NH-C(=S)-NH-, -NH-C(=O)-NH-, -SO_{2}NH- o -NHCO-,
Z
de manera respectivamente independiente entre sí significan un resto de aminoácido o un resto di-, tri- o tetrapéptido, eligiéndose los aminoácidos independientemente entre sí entre uno grupo constituido por Ala, Asn, Asp, Arg, Cys, Gln, Glu, Gly, His, Ile, Leu, Lys, Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr, Val o M,
\quad
pudiendo estar derivatizados los citados aminoácidos también para dar N-metilo-, N-etilo-, N-propilo-, N-bencilo- o Ca-metil-derivados, y estando enlazados entre sí en forma de péptido los restos de los aminoácidos a través de los grupos \alpha-amino- y \alpha-carboxi, y
\quad
estando siempre contenido M,
M
significa NH(R^{8})-CH(R^{3})-COOH,
R^{3}
significa -R^{5}-R^{4}, -R^{6}-R^{4}, -R^{7}- R^{4},
R^{4}
significa OH, NH_{2}, SH o COOH,
R^{5}
significa alquileno con 1-6 átomos de carbono,
R^{6}
significa alquilenfenileno con 7-14 átomos de carbono,
R^{7}
significa alquilenfenilalquileno con 8-15 átomos de carbono,
R^{8}
significa H, A o alquilenfenilo con 7-12 átomos de carbono,
A
significa alquilo con 1-6 átomos de carbono,
R^{10}
significa alcanoilo con 1-18 átomos de carbono monosubstituido por COOH, COOA, SR^{11} o NR^{12}R^{12'},
R^{11}
significa tritilo, piridil-2-tio o alquil-tio con 1-6 átomos de carbono,
R^{12}
significa, respectivamente de manera independiente entre sí, H, alquilo con 1-8 átomos de carbono o un grupo protector de amino,
R^{12'}
significa alquilo con 1-8 átomos de carbono o un grupo protector de amino
R^{13}
significa aroilo con 7-11 átomos de carbono insubstituido o substituido una o dos veces por alquilo con 1-6 átomos de carbono, por alcoxi con 1-4 átomos de carbono, por alcanoilo con 1-8 átomos de carbono, por Hal, por SR^{14} o por NR^{15}R^{15'},
R^{14}
significa H o A,
\newpage
R^{15}, R^{15'}
significan respectivamente, de manera independiente entre sí, H o A,
R^{16}
significa aralcanoilo con 7-19 átomos de carbono insubstituido o substituido una, dos o tres veces en la parte arilo por Hal, por alcoxi con 1-6 átomos de carbono o por OH, pudiendo ser la parte arilo también un grupo
2
E
significa CH_{2} u O,
D
significa carbonilo o [C(R^{17}R^{17'})]_{m},
R^{17}, R^{17'}
significan respectivamente, de manera independiente entre sí, H o A,
R^{18}
está ausente o significa
\quad
R^{19}, R^{20}, R^{19}-R^{20}-R^{19}, fenileno insubstituido o substituido una o dos veces por R^{5}, siendo independientes entre sí, respectivamente las longitudes de las cadenas de R^{5},
R^{19}
significa alquileno con 1-8 átomos de carbono, pudiendo estar reemplazados 1 ó 2 grupos metileno por S, por -CH=CH- o por -C\equivC-,
R^{20}
significa cicloalquileno con 3-7 átomos de carbono,
Hal
significa F, Cl, Br o I,
Het
significa un heterociclo mono o binuclear, saturado, insaturado o aromático con 1 hasta 4 átomos de N, de O y/o de S, enlazado a través de N o de C, que puede estar insubstituido a substituido una, dos o tres veces por Hal, por A, por R^{3}, por NR^{4}R^{4'}, por CN, por NO_{2} y/o por oxígeno de carbonilo,
n
significa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10
y
m
significa 1 ó 2,
quedando incluidas tanto las formas D como las formas L, en tanto en cuanto se trata de restos ópticamente activos de aminoácidos y de derivados de aminoácidos,
n así como sus sales.
2. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1,
IR^{1}-Q^{1}-X-Q^{2}-R^{2}
c) donde Q^{1}, Q^{2} y R^{2} están ausentes, R^{1} significa ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys) y X significa saliciloilo; d) donde Q^{1} y Q^{2} están ausentes, R^{1} y R^{2} significan ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe- Lys) y X significa -CO-(CH_{2})_{2}-CO-; f) donde Q^{2} y R^{2} están ausentes, Q^{1} significa -NH-(CH_{2})_{5}-CO-, R^{1} significa ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys) y X significa un fluoreszeinoilo; g) donde Q^{2} y R^{2} están ausentes, Q^{1} significa -NH-(CH_{2})_{5}-CO-, R^{1} significa ciclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys) y X significa terc.-butiloxicarbonilo;
así como las sales fisiológicamente aceptables de los compuestos citados.
3. Procedimiento para la obtención de los compuestos de la fórmula I, según la reivindicación 1, así como sus sales, caracterizado porque
(a)
se hace reaccionar un compuesto de la fórmula II
IIH-Q^{1}-R^{1}
en la que
Q^{1} y R^{1} tienen el significado indicado en la reivindicación 1, en una reacción de acilación con un compuesto de la fórmula III
IIIX-L
en la que
X
tiene el significado indicado en la reivindicación 1, y
L
significa Cl, Br, I o un grupo OH libre o reactivo, funcionalmente modificado, o
b)
porque se hace reaccionar un compuesto de la fórmula IV
IVH-Q^{2}-R^{2}
en la que
Q^{2} y R^{2} tienen el significado indicado en la reivindicación 1, en una reacción de acilación con un compuesto de la fórmula V
VR^{1}-Q^{1}-X-L
en la que
R^{1}, Q^{1}, X y L tienen el significado indicado, o
c)
porque se hace reaccionar un compuesto de la fórmula II
IIH-Q^{1}-R^{1}
en la que
Q^{1} y R^{1} tienen el significado indicado en la reivindicación 1, en una reacción de adición con un compuesto de la fórmula VI
VIX-U
en la que
X
tiene el significado indicado en la reivindicación 1 y
U
significa -N=C=O, -N=C=S o maleinimidilo,
o
d)
porque se liberan a partir de uno de sus derivados funcionales mediante tratamiento con un agente solvolizante o hidrogenolizante,
y/o porque se transforma un compuesto de la fórmula I, básico o ácido, mediante tratamiento con un ácido o con una base, en una de sus sales.
4. Procedimiento para la fabricación de preparaciones farmacéuticas, caracterizado porque se lleva a una forma de dosificación adecuada un compuesto de la fórmula I, según la reivindicación 1 y/o una de sus sales fisiológicamente aceptables con, al menos, un excipiente o producto auxiliar sólido, líquido o semilíquido.
5. Preparación farmacéutica, caracterizada porque tiene un contenido en, al menos, un compuesto de la fórmula I, según la reivindicación 1 y/o de una de sus sales fisiológicamente aceptables.
6. Compuestos de la fórmula I, según la reivindicación 1 y sus sales fisiológicamente aceptables como inhibidores de la integrina para la lucha contra las enfermedades angiogénicas patológicas, trombosis, infarto de corazón, enfermedades cardiacas coronarias, arterioesclerosis, tumores, osteoporosis, inflamaciones o infecciones.
7. Empleo de los compuestos de la fórmula I, según la reivindicación 1 y/o de sus sales fisiológicamente aceptables para la fabricación de un medicamento.
8. Empleo de los compuestos de la fórmula I, según la reivindicación 1 y/o de sus sales fisiológicamente aceptables paran la lucha contra las enfermedades.
9. Empleo de los compuestos de la fórmula I, según la reivindicación 1, en la que X significa un resto colorantes fluorescente, enlazado a través de un enlace -CONH-, -COO-, -NH-C(=S)-NH-, -NH-C(=O)-NH-, -SO_{2}NH- o 
\hbox{-NHCO-,}
como marcador para diagnosis en el análisis FACS y en microscopía de fluorescencia.
10. Empleo de los compuestos de la fórmula I, según la reivindicación 1 en la cromatografía de afinidad.
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