CZ112894A3 - Substituted pyrroles, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised - Google Patents
Substituted pyrroles, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised Download PDFInfo
- Publication number
- CZ112894A3 CZ112894A3 CZ941128A CZ112894A CZ112894A3 CZ 112894 A3 CZ112894 A3 CZ 112894A3 CZ 941128 A CZ941128 A CZ 941128A CZ 112894 A CZ112894 A CZ 112894A CZ 112894 A3 CZ112894 A3 CZ 112894A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- methyl
- indol
- tetrahydropyrido
- pyrrole
- dione
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title description 5
- 150000003233 pyrroles Chemical class 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 72
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 29
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 26
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 14
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 10
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 230000003779 hair growth Effects 0.000 claims abstract description 7
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 5
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 4
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract 2
- -1 amino, carboxy Chemical group 0.000 claims description 46
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 13
- PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N Maleimide Chemical compound O=C1NC(=O)C=C1 PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N urethane group Chemical group NC(=O)OCC JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 3
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims 2
- JVXDRNIAMWXOMJ-UHFFFAOYSA-N CC=1NC2=CC=CC=C2C1N1C(C=CC1=O)=O Chemical compound CC=1NC2=CC=CC=C2C1N1C(C=CC1=O)=O JVXDRNIAMWXOMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 8
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 abstract description 5
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 79
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 76
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 73
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 32
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- RKOTXQYWCBGZLP-UHFFFAOYSA-N N-[(2,4-difluorophenyl)methyl]-2-ethyl-9-hydroxy-3-methoxy-1,8-dioxospiro[3H-pyrido[1,2-a]pyrazine-4,3'-oxolane]-7-carboxamide Chemical compound CCN1C(OC)C2(CCOC2)N2C=C(C(=O)NCC3=C(F)C=C(F)C=C3)C(=O)C(O)=C2C1=O RKOTXQYWCBGZLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 26
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 25
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 18
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 16
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 16
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 15
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 15
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 14
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 14
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 14
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 13
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical class CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 8
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 8
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 6
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- IRUHVWFVQLJFRG-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-2h-pyrrol-3-one Chemical compound ON1CC(=O)C=C1 IRUHVWFVQLJFRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XIRFXORWGKTRJI-UHFFFAOYSA-N 6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indole-8-carbonitrile Chemical compound C1=CC=C2N3CCC(C#N)CC3=CC2=C1 XIRFXORWGKTRJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N glyoxylic acid Chemical class OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 4
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 4
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 4
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C[CH-]C IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 4
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 4
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SFMHJRSZXNCRAM-UHFFFAOYSA-N 1-(1-methylindol-3-yl)pyrrole-2,5-dione Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)C=C1N1C(=O)C=CC1=O SFMHJRSZXNCRAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HLUGUVADJVVWLP-UHFFFAOYSA-N 3-(1-methylindol-3-yl)pyrrole-2,5-dione Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)C=C1C1=CC(=O)NC1=O HLUGUVADJVVWLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 3
- CEIPQQODRKXDSB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(6-hydroxynaphthalen-2-yl)-1H-indazole-5-carboximidate dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=C(O)C=CC2=CC(C3=NNC4=CC=C(C=C43)C(=N)OCC)=CC=C21 CEIPQQODRKXDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 3
- JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N isatin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(=O)NC2=C1 JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PWLOCYPSIHEJPO-LBPRGKRZSA-N (8s)-n-methoxy-n-methyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indole-8-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2N3CC[C@H](C(=O)N(C)OC)CC3=CC2=C1 PWLOCYPSIHEJPO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- XDRXYOMZZQXKPZ-UHFFFAOYSA-N 1-(2,3-dihydro-1h-pyrrolo[1,2-a]indol-2-yl)-2-methylpropan-1-one Chemical compound C1=CC=C2N(CC(C(=O)C(C)C)C3)C3=CC2=C1 XDRXYOMZZQXKPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MLWVXRFGMRAYDX-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-pyrrolo[1,2-a]indole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2N(CC(C(=O)O)C3)C3=CC2=C1 MLWVXRFGMRAYDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PWQOKENMGJNGKV-UHFFFAOYSA-N 2-(1-phenylindol-3-yl)acetic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2C(CC(=O)O)=CN1C1=CC=CC=C1 PWQOKENMGJNGKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WOFORZVBBPBATQ-NSHDSACASA-N 2-[(8s)-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-8-yl]acetonitrile Chemical compound C1=CC=C2N3CC[C@H](CC#N)CC3=CC2=C1 WOFORZVBBPBATQ-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- FNCDBJURBQCJDK-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-(7,8,9,10-tetrahydro-6h-azepino[1,2-a]indol-8-yl)propan-1-one Chemical compound C1CC(C(=O)C(C)C)CCC2=CC3=CC=CC=C3N21 FNCDBJURBQCJDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RNCJCEGILKOQFD-ZDUSSCGKSA-N 2-methyl-1-[(8s)-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-8-yl]propan-1-one Chemical compound C1=CC=C2N3CC[C@H](C(=O)C(C)C)CC3=CC2=C1 RNCJCEGILKOQFD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- INIZQHSIRKWIQR-UHFFFAOYSA-N 6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indole-8-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2N3CCC(C(=O)N)CC3=CC2=C1 INIZQHSIRKWIQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCBZRNYXXCIELG-WYFCWLEVSA-N COC1=CC=C(C[C@H](NC(=O)OC2CCCC3(C2)OOC2(O3)C3CC4CC(C3)CC2C4)C(=O)N[C@@H]2[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]2O)N2C=NC3=C2N=CN=C3N(C)C)C=C1 Chemical compound COC1=CC=C(C[C@H](NC(=O)OC2CCCC3(C2)OOC2(O3)C3CC4CC(C3)CC2C4)C(=O)N[C@@H]2[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]2O)N2C=NC3=C2N=CN=C3N(C)C)C=C1 PCBZRNYXXCIELG-WYFCWLEVSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 2
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003923 Protein Kinase C Human genes 0.000 description 2
- 108090000315 Protein Kinase C Proteins 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZKHQWZAMYRWXGA-KNYAHOBESA-N [[(2r,3s,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] dihydroxyphosphoryl hydrogen phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)O[32P](O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KNYAHOBESA-N 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 2
- GMFLRKDTFCVEQX-HNNXBMFYSA-N cyclopentyl-[(8s)-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-8-yl]methanone Chemical compound O=C([C@@H]1CC=2N(C3=CC=CC=C3C=2)CC1)C1CCCC1 GMFLRKDTFCVEQX-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 2
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- AQKLLHPRKVBPMC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(1-phenylindol-3-yl)acetate Chemical compound C12=CC=CC=C2C(CC(=O)OCC)=CN1C1=CC=CC=C1 AQKLLHPRKVBPMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- IAODRFIZLKITMK-UHFFFAOYSA-N furan-2,3-dione Chemical class O=C1OC=CC1=O IAODRFIZLKITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 2
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SEOVTRFCIGRIMH-UHFFFAOYSA-N indole-3-acetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC(=O)O)=CNC2=C1 SEOVTRFCIGRIMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000006747 infectious mononucleosis Diseases 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 2
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Substances CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic anhydride Chemical compound CS(=O)(=O)OS(C)(=O)=O IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- RVIAABQQSXJRKO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[2-methyl-1-[11-[4-(1-methylindol-3-yl)-2,5-dioxopyrrol-3-yl]-7,8,9,10-tetrahydro-6H-azepino[1,2-a]indol-8-yl]propyl]carbamate Chemical compound C12=CC=CC=C2N2CCC(C(NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)C)CCC2=C1C1=C(C=2C3=CC=CC=C3N(C)C=2)C(=O)NC1=O RVIAABQQSXJRKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- XCFTZNYGACLFHH-JTQLQIEISA-N (8s)-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indole-8-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2N3CC[C@H](C(=O)O)CC3=CC2=C1 XCFTZNYGACLFHH-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- FTTATHOUSOIFOQ-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,6,7,8,8a-octahydropyrrolo[1,2-a]pyrazine Chemical compound C1NCCN2CCCC21 FTTATHOUSOIFOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 description 1
- YBFCBQMICVOSRW-UHFFFAOYSA-N 1-phenylindole Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N1C1=CC=CC=C1 YBFCBQMICVOSRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVTSHOJDBRTPHD-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroacetaldehyde Chemical compound FC(F)(F)C=O JVTSHOJDBRTPHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJXOMHFQIVWQTQ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-pyrrolo[1,2-a]indole Chemical compound C1=CC=C2N(CCC3)C3=CC2=C1 RJXOMHFQIVWQTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHMRPWPDDRGGGF-UHFFFAOYSA-N 2-bromoprop-1-ene Chemical compound CC(Br)=C PHMRPWPDDRGGGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLICRUTZSXNCBZ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-(6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-7-yl)propan-1-one Chemical compound C1=CC=C2N(CC(C(=O)C(C)C)CC3)C3=CC2=C1 MLICRUTZSXNCBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GSDZHIVWGRCICQ-UHFFFAOYSA-N 3-(1-methylindol-3-yl)pyrrole-2,5-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC=CC=C2N(C)C=C1C1=CC(=O)NC1=O GSDZHIVWGRCICQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCKGYRSCHHPRTR-PJNDZKPSSA-N 3-[(8S)-8-[(1S)-1-amino-2-methylpropyl]-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yl]-4-(1-phenylindol-3-yl)pyrrole-2,5-dione hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@@H](C1)[C@@H](N)C(C)C)CN(C2=CC=CC=C22)C1=C2C(C(NC1=O)=O)=C1C(C1=CC=CC=C11)=CN1C1=CC=CC=C1 ZCKGYRSCHHPRTR-PJNDZKPSSA-N 0.000 description 1
- UAXRJFXHHUYLDB-UHFFFAOYSA-N 3-[8-(1-amino-2-methylpropyl)-7,8,9,10-tetrahydro-6h-azepino[1,2-a]indol-11-yl]-4-(1-methylindol-3-yl)pyrrole-2,5-dione Chemical compound C12=CC=CC=C2N2CCC(C(N)C(C)C)CCC2=C1C1=C(C=2C3=CC=CC=C3N(C)C=2)C(=O)NC1=O UAXRJFXHHUYLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- RIBUJTDHWAVEMD-UHFFFAOYSA-N 6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indole Chemical compound C1=CC=C2N3CCCCC3=CC2=C1 RIBUJTDHWAVEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCFTZNYGACLFHH-UHFFFAOYSA-N 6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indole-8-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2N3CCC(C(=O)O)CC3=CC2=C1 XCFTZNYGACLFHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBGQAPNAROZXGJ-KXOHJOGJSA-N CC(C)[C@@H]([C@H]1CCN2C(=C(C3=CC=CC=C32)C4=C(C(=O)NC4=O)C5=CN(C6=CC=CC=C65)C)C1)N.Cl Chemical compound CC(C)[C@@H]([C@H]1CCN2C(=C(C3=CC=CC=C32)C4=C(C(=O)NC4=O)C5=CN(C6=CC=CC=C65)C)C1)N.Cl GBGQAPNAROZXGJ-KXOHJOGJSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-IGMARMGPSA-N Calcium-40 Chemical compound [40Ca] OYPRJOBELJOOCE-IGMARMGPSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 1
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 1
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N Hydrocyanic acid Natural products N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- NKBUBGFOTBTMJR-NSHDSACASA-N [(8s)-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-8-yl]methyl methanesulfonate Chemical compound C1=CC=C2N3CC[C@H](COS(=O)(=O)C)CC3=CC2=C1 NKBUBGFOTBTMJR-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229940045988 antineoplastic drug protein kinase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000033077 cellular process Effects 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- CNDNZVAMQWXAIE-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,3-dihydro-1h-pyrrolo[1,2-a]indole-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2N(CC(C(=O)OCC)C3)C3=CC2=C1 CNDNZVAMQWXAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQSQQTUEYUKCQW-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-oxo-2-(1-phenylindol-3-yl)acetate Chemical compound C12=CC=CC=C2C(C(=O)C(=O)OCC)=CN1C1=CC=CC=C1 YQSQQTUEYUKCQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBWMASBANDIFMV-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-phenylpiperidine-4-carboxylate;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CC[NH2+]CC1 BBWMASBANDIFMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 150000003948 formamides Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- RJTZUHVCZIGJMB-UHFFFAOYSA-N hydron;1h-indole;chloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2NC=CC2=C1 RJTZUHVCZIGJMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;chloride Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Cl-] CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N maleic anhydride Chemical compound O=C1OC(=O)C=C1 FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZKUUVVYMPUDTGJ-UHFFFAOYSA-N methyl 5-hydroxy-4-methoxy-2-nitrobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(O)=C(OC)C=C1[N+]([O-])=O ZKUUVVYMPUDTGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- NYXHSRNBKJIQQG-UHFFFAOYSA-N methyl n-methylcarbamate Chemical compound CNC(=O)OC NYXHSRNBKJIQQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVUFWOYGZNPKSO-UHFFFAOYSA-N n-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]formamide Chemical compound CC(C)(C)ONC=O MVUFWOYGZNPKSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOAOOZROICDDPY-UHFFFAOYSA-N n-methoxy-n-methyl-2,3-dihydro-1h-pyrrolo[1,2-a]indole-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2N(CC(C(=O)N(C)OC)C3)C3=CC2=C1 VOAOOZROICDDPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUCMTFLLKRJANJ-UHFFFAOYSA-N n-methoxy-n-methyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indole-7-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2N(CC(C(=O)N(C)OC)CC3)C3=CC2=C1 DUCMTFLLKRJANJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZKLRGGUSXEDFG-UHFFFAOYSA-N n-methoxy-n-methyl-7,8,9,10-tetrahydro-6h-azepino[1,2-a]indole-8-carboxamide Chemical compound C1CC(C(=O)N(C)OC)CCC2=CC3=CC=CC=C3N21 YZKLRGGUSXEDFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M phenylmagnesium bromide Chemical compound Br[Mg]C1=CC=CC=C1 ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- KHBZWURVKMBOJF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 2-(1-methylindol-3-yl)ethanimidate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(CC(=N)OC(C)C)=CN(C)C2=C1 KHBZWURVKMBOJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 239000003909 protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000016160 smooth muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- FQENQNTWSFEDLI-UHFFFAOYSA-J sodium diphosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O FQENQNTWSFEDLI-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- FLCJDODBCBTJOM-WENCNXQZSA-N tert-butyl N-[(1R)-2-methyl-1-[(8S)-10-[4-(1-methylindol-3-yl)-2,5-dioxopyrrol-3-yl]-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-8-yl]propyl]carbamate Chemical compound C12=CC=CC=C2N2CC[C@H]([C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)C)CC2=C1C1=C(C=2C3=CC=CC=C3N(C)C=2)C(=O)NC1=O FLCJDODBCBTJOM-WENCNXQZSA-N 0.000 description 1
- HXXZNAGJMXTOKN-AOXBRHMESA-N tert-butyl n-[(1s)-1-[(8s)-10-[2,5-dioxo-4-(1-phenylindol-3-yl)pyrrol-3-yl]-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-8-yl]-2-methylpropyl]carbamate Chemical compound C([C@@H](C1)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)C)CN(C2=CC=CC=C22)C1=C2C(C(NC1=O)=O)=C1C(C1=CC=CC=C11)=CN1C1=CC=CC=C1 HXXZNAGJMXTOKN-AOXBRHMESA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Virology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Obesity (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká substituovaných pyrrolů, způsobu jejich výroby a léčiv na jejich bázi.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou substituované pyrroly obecného vzorce I
NH2 kde
R1 nižší alkylskupinu, nižší cykloalkylskupinu, arylskupinu nebo nižší aralkylskupinu,
R2 představuje atom vodíku, arylskupinu nebo nižší alkylskupinu, která je popřípadě substituována hydroxyskupinou, acyloxyskupinou, aminoskupinou, mono(nižší alkyl)aminoskupinou, di(nižší alkyl)aminoskupinou, karboxyskupinou, nižší alkoxykarbonylskupinou nebo nižší aminokarbonylskupinou a
Μ £
man představuje vždy číslo 1 nebo 2 a farmaceuticky vhodné soli kyselých sloučenin obecného vzorce I s bázemi nebo bázických sloučenin obecného vzorce I s kyselinami.
Předmětem vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I a jejich výše uvedené soli, jako takové, tyto sloučeniny a jejich soli, jako terapeuticky účinné látky, způsob výroby těchto sloučenin a jejich solí, nové meziprodukty, které jsou užitečné při tomto způsobu, léčiva obsahující tyto sloučeniny a jejich soli, způsob výroby těchto léčiv a použití těchto sloučenin a jejich solí při potlačování nebo prevenci chorob, zejména při potlačování nebo prevenci zánětlivých, imunologických, onkologických, bronchopulmonárních, dermatologických a kardiovaskulárních poruch, při léčbě asthma, AIDS nebo diabetických komplikací nebo při stimulaci růstu vlasů. Dále je předmětem vynálezu také použití těchto sloučenin a jejich solí při výrobě léčiv proti zánětlivým, imunologickým, onkologickým, bronchopulmonárním, dermatologickým a kardiovaskulárním poruchám nebo proti asthma, AIDS nebo diabetickým komplikacím a pro stimulaci růstu vlasů.
Pod označením nižší alkyl, aí již se tohoto termínu používá samotného nebo v kombinacích, se rozumí alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů s přímým nebo rozvětveným řetězcem, jako je methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sek.butyl, terč.butyl, pentyl apod. Pod označením nižší alkoxy, aí již se tohoto termínu používá samotného nebo v kombinacích, se rozumí alkylová skupina definovaná výše, která je připojena prostřednictvím atomu kyslíku. Jako příklady alkoxyskupin je možno uvést methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, terč.butoxy apod. Pod označením nižší cykloalkyl se rozumí cykloalkylová skupina
obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, tj. cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl. Pod označením aryl se rozumí nesubstituovaná fenylskupina nebo fenylskupina nesoucí jeden nebo více substituentů zvolených ze souboru zahrnujícího například halogen, nižší alkylskupinu a nižší alkoxyskupinu, jako je p-chlorfenyl, p-tolyl a p-methoxyfenyl. Pod označením nižší aralkyl se rozumí nižší alkylskupina, definovaná výše, v níž je 1 atom vodíku nahrazen arylovou skupinou, definovanou výše, jako je benzyl, 2-fenylethyl, p-chlorbenzyl, p-methylbenzyl a p-methoxybenzyl. Pod označením acyloxy se rozumí acyloxyskupina odvozená od alkanové kyseliny obsahující až do 6 atomů uhlíku, například acetoxy, propionyloxy nebo butyryloxy nebo od aromatické karboxylové kyseliny, která je popřípadě substituována, například halogenem, nižší alkylskupinou a/nebo nižší alkoxyskupinou, jako je například benzoyloxy, p-chlorbenzoyloxy, p-toluoyloxy a p-methoxybenzoyloxy. Pod označením halogen se rozumí fluor, chlor, brom nebo jod.
Sloučeniny obecného vzorce I obsahují dva chirální atomy uhlíku a mohou se proto vyskytovat v racemické nebo opticky aktivní formě. Do rozsahu tohoto vynálezu spadají nejen racemické sloučeniny, nýbrž též opticky aktivní, isomery.
Ve sloučeninách obecného vzorce I R1 přednostně představuje nižší alkylskupinu, zejména nižší alkylskupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, R2 přednostně představuje nižší alkylskupinu, zejména methylskupinu, m představuje přednostně číslo lan představuje přednostně 2.
Obzvláště přednostními sloučeninami obecného vzorce
I j sou
3-[8(S)-[l(R nebo S)-aminopropyl]-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yl]-4- (l-methyl-3-indoly 1) -1Hpyrrol-2,5-dion a
3-[8(S)-[l(S)-amino-2-methylpropyl]-6,7,8,9-tetrahydropyrido[ 1,2-a]indol-10-yl]-4- (l-methyl-3-indolyl) -1Hpyrrol-2,5-dion.
Jinými přednostními sloučeninami obecného vzorce I j sou
3-[8(R nebo S)-l(R nebo S)-aminoethyl]-6,7,8,9tetrahydropyrido[1,2-a] indol-10-yl ]-4-(l-methyl-3-indoly 1) lH-pyrrol-2,5-dion, —[8(R nebo S)-l(R nebo S )-aminopropyl]-6,7,8,9tetrahydropyrido [ 1,2-a ] indol-10-yl ] -4- (l-methyl-3-indoly 1) lH-pyrrol-2,5-dion,
3-[8(R nebo S)-1(R nebo S)-aminobutyl]-6,7,8,9tetrahydropyrido [ 1,2-a ] indol-10-yl ]-4- (l-methyl-3-indolyl) lH-pyrrol-2,5-dion a
3-[8(R nebo S)-1(R nebo S)-amino-2-methylpropyl]6,7,8,9-tetrahydropyrido[ 1,2-a ] indol-10-yl ] - 4- (l-methyl-3indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion.
Ještě dalšími přednostními sloučeninami, které spadají do rozsahu obecného vzorce I, jsou
3—[8(S) -1 (R) -amino-2-methylpropyl ] - 6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a ] indol-10-yl ]-4-(l-methyl-3-indolyl) -1Hpyrrol-2,5-dion,
3-[8(R nebo S)-[ct(R nebo S)-aminobenzyl]-6,7,8,9tetrahydropyrido [1,2-a] indol- 10-yl ] -4- (l-methyl-3-indolyl) lH-pyrrol-2,5-dion,
3-[8(R nebo·S)-(amino)(cyklopentyl)methyl-6,7,8,9tetrahydropyrido [ 1,2-a ] indol-10-yl ] -4- (l-methyl-3-indolyl) lH-pyrrol-2,5-dion,
3-[2(R nebo S)-[l(R nebo S)-amino-2-methylpropyl]2,3-dihydro-lH-pyrrolo[1,2-a ] indol-9-yl ] -4- (l-methyl-3indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion,
3-[8(RS)-[1(RS)-amino-2-methylpropylJ-7,8,9,10tetrahydro-6H-azepino[ 1,2-a]indol-ll-yl] -4- (l-methyl-3indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion,
3-[7(RS)-[1(RS)-amino-2-methylpropyl]-6,7,8,9tetrahydropyrido [ 1,2-a ] indol-9-yl ] - 4- (1-methy 1-3-indolyl) lH-pyrrol-2,5-dion a
3-[8(S)-[l(S)-amino-2-methylpropyl]-6,7,8,9tetrahydropyrido [ 1,2-a ] indol-10-yl ] -4 - (1-f eny 1-3-indolyl) lH-pyrrol-2,5-dion.
Způsobem podle vynálezu se sloučeniny obecného vzorce I, jakož i farmaceuticky vhodné soli kyselých sloučenin obecného vzorce I s bázemi a bázických sloučenin obecného vzorce I s kyselinami, vyrábějí odštěpením chránící
O „ , skupiny, představované symbolem R , ze sloučeniny obecněno vzorce II
Ί 9 » 3 kde R , R , man mají výše uvedený význam a R představuje urethanovou chránící skupinu, načež se popřípadě funkčně modifikuje reaktivní substituent přítomný ve zbytku R v získané sloučenině obecného vzorce I a také se popřípadě převede kyselá sloučenina obecného vzorce I na svou farmaceuticky vhodnou sůl s bází nebo bázická sloučenina obecného vzorce I na svou farmaceuticky vhodnou sůl s kyselinou.
Urethanová chránící skupina, představovaná symbolem R3 ve sloučenině obecného vzorce II, znamená přednostně nižší alkoxykarbonylskupinu, zejména terč.butoxykarbonylskupinu nebo nižší aralkoxykarbonylskupinu, zejména benzyloxykarbonylskupinu.
Odštěpení chránící skupiny R3 ze sloučeniny obecného vzorce II se může provádět o sobě známým způsobem. Tak například, když R3 představuje nižší alkoxykarbonylskupinu, může se štěpení provádět pomocí minerální kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, v inertním organickém rozpouštědle, jako je cyklický ether, například tetrahydrofuran nebo dioxan, alkanol, například methanol nebo ethanol, ester, například ethylacetát nebo halogenovaný, zejména chlorovaný, uhlovodík, například dichlormethan nebo za použití kyseliny trifluoroctové. Když R3 představuje aralkoxykarbonylskupinu, může se štěpení provádět hydrogenolýzou, o sobě známým způsobem, například za použití vodíku v přítomnosti katalyzátoru, jako je paladium na aktivním uhlíku.
Funkční modifikace reaktivního substituentu, přítomného ve zbytku R2 získané sloučeniny obecného vzorce I, může zahrnovat esterifikací karboxyskupiny na nižší alkoxykarbonylskupinu, hydrolýzu acyloxyskupiny na hydroxyskupinu nebo konverzi nižší alkoxykarbonylskupiny na karboxyskupinu. Všechny tyto modifikace se mohou provádět o sobě známými způsoby.
Konverze kyselé sloučeniny obecného vzorce I na farmaceuticky vhodnou sůl se může provádět působením vhodné báze způsobem, který je o sobě znám. Vhodnými solemi jsou soli odvozené nejen od anorganických bází, jako jsou například soli sodné, draselné, vápenaté apod., nýbrž také od organických bází, jako jsou soli odvozené od ethylendiaminu, monoethanolaminu, diethanolaminu a podobné soli. Konverze bázické sloučeniny obecného vzorce I na farmaceuticky vhodnou sůl se múžg provádět o sobě známým , způsobem působením vhodné kyseliny. Jako vhodné soli je možno uvést nejen soli anorganických kyselin, jako jsou například hydrochloridy, hydrobromidy, fosfáty, sulfáty apod., nýbrž také od organických kyselin, jako jsou například acetáty, citráty, fumaráty, tartráty, maleáty, methansulfonáty, p-toluensulfonáty apod..
Výchozí sloučeniny obecného vzorce II jsou nové a rovněž tvoří součást předmětu tohoto vynálezu. Tyto sloučeniny je možno připravovat například tak, že se
ί
- 8 (a) sloučenina obecného vzorce III
kde R1,
R3 , man mají výše uvedený význam, nechá reagovat s oxalylchloridem, výsledný aktivovaný glyoxylát obecného vzorce IV
(IV) kde R1, R3 , man mají výše uvedený význam, se kondenzuje s imidátem obecného vzorce V
(V) kde R3 má výše uvedený význam a R^ představuje nižší alkylskupinu, za přítomnosti silné báze a vzniklý hydroxypyrrolinon obecného vzorce VI
kde R1, R2, R3, R4 m a n mají výše uvedený význam se hydrolýzuje a dehydratuje; nebo se ,(b) aktivovaný glyoxylát obecného vzorce IV, definovaný výše, nechá reagovat s indolyloctovou kyselinou obecného vzorce VII
(VII) kde R2 má výše uvedený význam, za přítomnosti silné báze a výsledný substituovaný furandion obecného vzorce VIII
kde R1, R2, R 3, man mají výše uvedený význam, se převede na odpovídající imidovou výchozí sloučeninu obecného vzorce
Reakce sloučeniny obecného vzorce III s oxalylchloridem se účelně provádí za přítomnosti inertního organického rozpouštědla, zvláště pak halogenovaného alifatického uhlovodíku, jako je dichlormethan. Rovněž je účelné provádět tuto reakci přibližně při teplotě 0 °C.
Kondenzace aktivovaného glyoxylátu obecného vzorce IV s imidátem obecného vzorce V (což je známá sloučenina nebo analog známé sloučeniny) se účelně provádí v inertním organickém rozpouštědle. Jako vhodné báze je například možno uvést terciální aminy, jako je triethylamin, diisopropylethylamin, 4-dimethylaminopyridin, N-ethylmorfolin a
I, 4-diazabicyklo[2.2.2.2Joktan, jakož i pyridin. Vhodnými rozpouštědly jsou například halogenované alifatické uhlovodíky, jako je dichlormethan a chloroform, popřípadě halogenované aromatické uhlovodíky, jako je benzen, toluen a chlorbenzen, ethery s otevřeným řetězcem nebo cyklickým řetězcem, jako je dimethoxyethan, terč.butylmethylether a tetrahydrofuran, formamidy, jako je dimethylformamid, estery, jako je ethylacetát a nitrily, jako je acetonitril. Kondenzace se přednostně provádí při teplotě přibližně 0 až 40 °C, zejména pak při teplotě místnosti. Kromě toho, se kondenzace přednostně provádí in šitu.
Hydrolýza a dehydratace hydroxypyrrolinonu obecného vzorce VI, jejímž cílem je získat sloučeninu obecného vzorce
II, se účelně provádí zpracováním minerální kyselinou, jako je kyselina chlorovodíková nebo kyselina sírová nebo organickou kyselinou, jako je kyselina methansulfonová nebo p-toluensulfonová nebo zpracováním acylačním činidlem, jako je anhydrid trifluoroctové kyseliny a vhodnou bází, jako
pyridin, účelně při asi teplotě místnosti. Hydroxypyrrolinon obecného vzorce VI se přednostně hydrolýzuje a dehydratuje in sítu.
Reakce aktivovaného glyoxylátu obecného vzorce IV s indolyloctovou kyselinou obecného vzorce VII (což je známá sloučenina nebo analog známé sloučeniny) se účelně provádí podobným způsobem, jaký byl popsán výše, v souvislosti s kondenzací aktivovaného glyoxylátu obecného vzorce IV s imidátem obecného vzorce V.
Konverze substituovaného furandionu obecného vzorce VIII na požadovanou imidovou výchozí látku obecného vzorce II se může provádět účelně působením hexamethyldisilazanu za přítomnosti alkanolu, jako je methanol, v inertním organickém rozpouštědle. Vhodným rozpouštědlem je například halogenovaný alifatický uhlovodík, jako dichlormethan a chloroform, popřípadě halogenovaný aromatický aromatický uhlovodík, jako je benzen, toluen a chlorbenzen, ether s otevřeným nebo cyklickým řetězcem, jako je dimethoxyethan, terč.butylmethylether a tetrahydrofuran nebo formamid, jako dimethylformamid. Tato reakce se přednostně provádí přibližně v rozmezí od teploty místnosti do 100 °C, zejména při asi 50 °C.
Sloučeniny obecného vzorce III, které byly definovány výše je možno připravovat například postupem, který je ilustrován v reakčním schématu I, uvedeném dále, kde R1, man mají význam uvedený výše.
Všechny jednotlivé stupně, které jsou znázorněny v reakčním schématu I je možno provádět konvenčními metodami. V prvním stupni se ethylester obecného vzorce IX (což je známá sloučenina nebo analog známé sloučeniny) zmýdelní na odpovídající kyselinu obecného vzorce X, za použití například roztoku hydroxidu sodného. Výsledná kyselina se amiduje, například reakcí s ethylchlorformiátem, za přítomnosti triethylaminu a potom se provede reakce s amoniakem a výsledný amid obecného vzorce XI se převede na nitril obecného vzorce XII, například za použití anhydridu trifluoroctové kyseliny. Potom se nitril obecného vzorce XII nechá reagovat s Grignardovým reakčním činidlem obecného vzorce R^-Mg-X, kde R1 má výše uvedený význam a X představuje atom halogenu, zejména chloru a výsledný imin obecného vzorce XIII se redukuje za použití komplexního hydridu kovu, například lithiumaluminiumhydridu, za vzniku přiraárního aminu obecného vzorce XIV. Tato reakce se přednostně provádí in sítu. Primární amin obecného vzorce XIV se převede na sloučeninu obecného vzorce III například
O reakcí s chlorformiátem obecného vzorce R Cl nebo anhydridem obecného vzorce R3OR3, kde R3 má výše uvedený význam, za přítomnosti báze, jako je triethylamin.
Homochirální sloučeniny obecného vzorce III, dále· označené jako sloučeniny obecného vzorce IIIA, je možno připravovat například způsobem, který je ilustrován v následujícím reakčním schématu II, kde R1, man mají význam uvedený výše a R5 představuje nižší alkylskupinu.
*-7 uv .''v Á‘et «AvV/.
Reakční schéma II
/ (CH,)r (CH2)n I
CH (XV) rCOO-MenthyI
(xvi)
COOH
/ (CH,), (CH2)„ I
CH
/ (CH2), (CHA, |
CH (XVEQ) ^CX
II
O
R1 (XVII)
OCH3
I .N
/ (CH,)™ (CHJn I
CH R1 (XIX) Xcx
NOR5
R1
HN-R3
Jednotlivé stupně syntézy, ilustrované v reakčním schématu II, je možno všechny provádět o sobě známými metodami. V prvním stupni se menthylester obecného vzorce XV (což je známá sloučenina nebo analog známé sloučeniny) převede působením silné kyseliny, například koncentrované kyseliny sírové, na odpovídající karboxylovou kyselinu obecného vzorce XVI. Tato kyselina se potom kondenzuje s Ν,Ο-dimethylhydroxylaminem a N-methoxy-N-methylkarboxamid obecného vzorce XVII, který se přitom získá, se nechá reagovat s Grignardovým činidlem obecného vzorce R-^-Mg-X, kde R^· má výše uvedený význam a X představuje halogen, přednostně chlor, za vzniku ketonu obecného vzorce XVIII. Reakcí tohoto ketonu s hydroxylaminem obecného vzorce H2N-OR5, kde R5 má výše uvedený význam, se získá oxim obecného vzorce XIX, který se redukuje komplexním hydridem kovu, například lithiumaluminiumhydridem, na primární amin obecného vzorce XX. Tato látka se potom převede na homochirální výchozí látku obecného vzorce IIIA acylací, která se provádí podobným způsobem, jako je to popsáno v reakčním schématu I v souvislosti s konverzí sloučeniny obecného vzorce XIV na sloučeninu obecného vzorce III.
V reakčním schématu III, uvedeném dále, je ilustrována alternativní dráha vedoucí k homochirálním výchozím látkám obecného vzorce IIIA. V tomto reakčním schématu mají R1, man význam uvedený výše a Ms představuje methansulfonylskupinu.
Reakční schéma III
Οζχ —~ Οζχ
P rrj-w. K if (CBJ,.
(CHí). | %
(XXI) CH/>1 (CH,). (ÓHá„ | nw (ΧΧΠ)
CttCMi θ>\«. “ ioy. |
CH (XXV) ^CH^OOCH,
CH,COOH
(ΠΙΑ)
Jednotlivé stupně syntézy, ilustrované v reakčním schématu III, je možno všechny provádět o sobě známými metodami. Nejprve se alkohol obecného vzorce XXI sulfonuje, například anhydridem methansulfonové kyseliny, a získaný methansulfonát obecného vzorce XXII se převede působením kyanidu sodného na nitril obecného vzorce XXIII. Tato látka se hydrolýzuje, například působením roztoku hydroxidu sodného, na odpovídající karboxylovou kyselinu obecného vzorce XXIV, která se methyluje, například methanolem, za přítomnosti koncentrované kyseliny sírové, za vzniku methylesteru obecného vzorce XXV. Reakcí posledně uvedené látky s halogenidem obecného vzorce R -X, kde R a X mají význam uvedený výše, za přítomnosti silné báze, například lithiumdiisopropylamidu, po níž se provede zpracování s roztokem hydroxidu sodného, se získá karboxylové kyselina obecného vzorce XXVI. Tato látka se nechá reagovat s difenylfosforylazidem, za vzniku isokyanátu obecného vzorce XXVII, který se převede na primární amin obecného vzorce XX reakcí s kyselinou chlorovodíkovou. Konverze primárního aminu obecného vzorce XX na homochirální sloučeninu obecného vzorce IIIA se provádí acylací podobným způsobem, jaký je popsán v souvislosti s popisem reakčního schématu I.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli jsou inhibitory protein kinasy. Inhibují buněčné procesy,, například proliferaci a sekreci buněk, a proto se jich může používat při potlačování a prevenci chorob, například při potlačování a prevenci zánětlivých poruch, jako je například arthritis, imunitních chorob, psoriasis, kontaktní dermatitis, v souvislosti s transplantacemi orgánů a také při potlačování a prevenci onkologických chorob. Tyto látky inhibují infekci buněk virem humánní imunodeficience nebo Epstein-Barrovým virem a jsou proto užitečné při léčbě AIDS a infekční mononukleosy. Sloučeniny a soli podle tohoto vynálezu inhibují také
1 kontrakci hladkých svalů a může se jich proto používat při léčbě kardiovaskulárních a bronchopulmonárních poruch. Dále jsou též užitečné při léčbě asthma. Sloučeniny podle tohoto vynálezu a jejich soli inhibují také agregaci krevních destiček a může se jich proto používat při léčbě nebo prevenci thrombosy. Dále též inhibují uvolňování mediátorů z aktivovaných neutrofilú a může se jich proto používat při potlačování ischemického poškození například srdce nebo mozku. Tyto sloučeniny také inhibují neurotoxicitu vyvolanou zvýšenou hladinou glukózy a jsou proto užitečné při léčbě diabetických komplikací. Sloučeniny podle tohoto vynálezu a jejich soli jsou konečně také účinné při stimulaci růstu vlasů a může se jich proto používat při prevenci nebo léčbě plešatosti.
Účinnost sloučenin podle vynálezu při inhibici protein kinasy Cje možno demonstrovat pomocí zkušebního postupu in vitro, který je popsán dále.
Používá se zkušebního systému, který popsali Takai et al., BBRC 19, 1218 (1979). Použité reakční směsi (100 μΐ) obsahují ΙΟμΜ [gamma-32P]ATP, 0,2 mg/ml (asi 15μΜ) histonu, bohatého na lysin, 0,5mM chloridu vápenatého a 40 μg/ml fosfatidylserinu ve 25mM Tris HCI pufru s 5mM MgNO3 (pH 7,5). Enzym protein kinasa C se izoluje z mozku krysy způsobem popsaným v Kikkawa et al., J. Biol. Chem., 257, 13341 (1982).
Reakce se zahájí přídavkem enzymu, nechá se probíhat 10 minut při 30 °C a potom se zastaví přídavkem 1 ml ledově chladné 10% kyseliny trichloroctové. Protein, který lze srazit kyselinou, se oddělí filtrací na filtračním kotoučku ze skleněných vláken. Kotouček se potom promyje 5% kyselinou trichloroctovou obsahující 20mM dvoj fosforečnan sodný (za účelem odstranění nezreagovaného ATP) a potom
ethanolem. Kotouček se usuší a zjistí se počet rozpadů.
Počty rozpadů, naměřené u každého kotoučku, představují měřítko zavedení radioaktivního fosforu32P z [gamma-32P]ATP do histonu. Stupeň blokády enzymu při každé koncentraci zkoušené sloučeniny se vypočítá takto:
Cpm zavedený + zkoušená sloučenina + enzym __ X 100 %
Cpm zavedený - zkoušená sloučenina + enzym kde Cpm představuje počet rozpadů za minutu.
Hodnota IC5Q představuje koncentraci zkoušené sloučeniny, která má za výše popsaných podmínek stanovení za následek snížení zavedení 32P, které je indukováno protein kinasou, o 50 %.
Výsledky získané při výše uvedené zkoušce pro reprezentativní sloučeniny obecného vzorce I jsou uvedeny v následující tabulce:
Tabulka
| Sloučenina z příkladu č. | IC5Q (nM) |
| 10 | 3,3 |
| 11 | 5,5 |
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli uvedené výše mohou být používány jako léčiva, například ve formě farmaceutických přípravků. Tyto farmaceutické přípravky je možno podávat orálně, například ve formě tablet, potahovaných tablet, dražé, tvrdých a měkkých želatinových kapslí, roztoků, emulzí nebo suspenzí. Je možno je však podávat také rektálně (například ve formě čípků) nebo parenterálně (například ve formě injekčních roztoků).
Při výrobě farmaceutických přípravků se mohou sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli uvedené výše mísit s terapeuticky inertními anorganickými nebo organickými nosiči. Jako nosičů pro tablety, potahované tablety, dražé a tvrdé želatinové kapsle je například možno použít laktózy, kukuřičného škrobu nebo jeho derivátů, mastku, kyseliny stearové nebo jejích solí apod. Jako vhodné nosiče pro měkké želatinové kapsle je například možno uvést rostlinné oleje, vosky, tuky, polopevné a kapalné polyoly apod. V závislosti na povaze účinné přísady však v případě měkkých želatinových kapslí není obvykle nutno používat žádných nosičů. Vhodné nosiče pro výrobu roztoků a sirupů je například možno volit ze souboru zahrnujícího vodu, polyoly, sacharózu, invertní cukr, glukózu apod. Jako vhodné nosiče pro injekční roztoky je například možno uvést vodu, alkoholy, polyoly, glycerol, rostlinné oleje apod. Vhodnými nosiči pro čípky jsou například přírodní a ztužené oleje, vosky, tuky, polopevné polyoly apod.
Farmaceutické přípravky mohou také obsahovat konzervační činidla, látky usnadňující rozpouštění, stabilizátory, smáčedla, emulgátory, sladidla, barvicí činidla, ochucovadla, soli pro změnu osmotického tlaku, pufry, potahovací činidla a antioxidanty. Mohou také obsahovat ještě jiné terapeuticky cenné látky. Předmětem tohoto vynálezu jsou také léčiva obsahující sloučeninu obecného vzorce I nebo její sůl, definovanou výše a terapeuticky inertní nosič, jakož i způsob výroby takových léčiv. Způsob výroby léčiv zahrnuje převedení sloučeniny obecného vzorce I nebo její soli, definované výše, ve směsi s terapeuticky inertní nosičovou látkou a popřípadě jednou
nebo více dalšími terapeuticky účinnými látkami, na galenickou formu, vhodnou pro podávání pacientům.
Jak již bylo uvedeno, sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli, definované výše, mohou sloužit k potlačování nebo prevenci chorob, zejména potlačování nebo prevenci zánětlivých, imunologických, bronchopulmonárních, dermatologických a kardiovaskulárních poruch, pro léčbu asthma, AIDS nebo diabetických komplikací a také pro stimulaci růstu vlasů. Dávkování může kolísat v širokém rozmezí a bude nutno ho samozřejmě přizpůsobit individuálním požadavkům každého konkrétního případu. V případě orálního podávání dospělým je jako obecné vodítko možno uvést denní dávku v rozmezí od asi 5 do asi 500 mg, přestože horní hranice tohoto rozmezí může být i překročena, pokud by to bylo shledáno jako účelné. Denní dávka se může podávat najednou nebo ve formě několika dílčích dávek.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezuj í.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
K roztoku 1,25 g (2,32 mmol) 3-[8(R nebo S)-[1(R nebo S ) -terč. butoxyformamidoethyl ] -6,7,8,9-tetrahydropyrido[ 1,2-a] indol-10-yl ]-4 - (1-methyl-3-indolyl) -lH-pyrrol-2,5dionu (diastereomer A) v 10 ml ethylacetátu se přidá 30 ml nasyceného roztoku chlorovodíku v ethylacetátu a směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti. Získaná pevná látka se oddělí filtrací a potom se vysuší. Získá se 1,0 g 3-[8(R r ,
nebo S)-[l(R nebo S )-aminoethyl ]-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yl]-4-(l-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5dionhydrochloridu (diastereomer A) ve formě červené pevné látky o teplotě tání 324 až 325 °C.
3-[8(R nebo S)-[1(R nebo S )-terc.butoxyformamidoethyl ]-6,7,8,9-tetrahydropyrido- [ l, 2-a ] indol-10-yl ]-4-(1methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion (diastereomer A), použitý jako výchozí látka se vyrobí takto:
(i) Suspenze 27 g (126 mmol) 6,7,8,9-tetrahydropyrido[1, 2-a]indol-8-karboxylové kyseliny ve 30 ml vody a 450 ml acetonu se ochladí na 0 °C a postupně se k ní přidá 14,7 g (145 mmol) triethylaminu a 17,3 g (150 mmol) ethylchlorformiátu. Po 0,5 hodiny se přidá 6,3 ml .880 amoniaku a v míchání se pokračuje po dobu 1 hodiny. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se trituruje s vodným ethanolem. Produkt se odfiltruje, vysuší a tak se získá g 6,7,8,9-tetrahydropyrido[ 1,2-a] indol-8-karboxamidu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 165 až 168 °C.
(ii) 25,7 g (126 mmol) ahnydridu trifluoroctové kyseliny se přikape k míchané suspenzi 26,5 g (123 mmol)
6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-8-karboxamidu a 23,4 g (300 mmol) pyridinu v 500 ml suchého dioxanu při 10 °C. Po skončení přídavku se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku a zbytek se překrystaluje z methanolu. Získá se 13 g 6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-8(RS)karbonitrilu ve formě světle hnědé pevné látky o teplotě tání 106 až 109 °C.
(iii) K roztoku 1,4 g (7,2 mmol) 6,7,8,9-tetrahydropyrido[l,2-a]indol-8(RS)-karbonitrilu ve 400 ml suchého toluenu se přidá 7 ml (21 mmol) 3M roztoku methylmagnesium— chloridu v tetrahydrofuranu a získaný roztok se pod atmosférou dusíku 0,5 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Tento roztok se potom přidá k 17 ml (17 mmol) 1M roztoku lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu. Vzniklý roztok se 15 minut vaří pod zpětným chladičem, potom se ochladí a přikape se k němu asi 20 ml vody. Sraženina se odfiltruje a promyje 100 ml ethylacetátu a filtrát spojený s promývacími louhy se odpaří za sníženého tlaku. Získá se 1,55 g světle hnědého oleje.
Tento olej se rozpustí v 70 ml suchého dichlormethanu a k roztoku se přidá 1,5 g (15 mmol) triethylaminu a potom 1,8 g (7,4 mmol) diterc.butyldikarbonátu při 0 °C pod atmosférou dusíku. Roztok se za míchání nechá ohřát na teplotu místnosti a v míchání se pokračuje po dobu 1 hodiny. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a produkt se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi diethyletheru a petroletheru (1:2), jako elučního činidla. Získá se 925 mg terc.butyl [1(R nebo S)-(6,7,8,9tetrahydropyridofl,2-a]indol-8(R nebo S)-yl)ethyl]karbamátu ve formě směsi diastereomerů jako bílá pevná látka o teplotě tání 114 až 117 °C.
, (iv) K roztoku 3,0 g (9,57 mmol) terc.butyl [1(R nebo S)-(6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-8(R nebo S)-yl)ethyl]karbamátu ve 150 ml dichlormethanu se přikape při teplotě 0 °C 1,28 g (10,3 mmol) oxalylchloridu. Po 5 minutách se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí ve 150 ml dichlormethanu. Ke vzniklému roztoku se přidá 2,94 g (11 mmol) hydrochloridu isopropyll-methyl-3-indolacetimidátu a 4,38 g (43 mmol) triethylaminu při teplotě 0 °C a pod atmosférou dusíku. Směs se ohřeje na teplotu místnosti a vzniklý roztok se 24 hodiny míchá, promyje vodou a vysuší síranem hořečnatým. Rozpouštědle se odpaří a zbytek se rozpustí v 30 ml pyridinu. Tento míchaný roztok se ochladí v ledové lázni a
přikape se k němu 1,5 ml (10,8 mmol) anhydridu trifluoroctové kyseliny. Po 15 minutách se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi 200 ml ethylacetátu a 200 ml 0,2M kyseliny chlorovodíkové. Organická vrstva se promyje 50 ml roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří do sucha. Zbývající produkt se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a petroletheru (1:2), jako elučního činidla. Získá se 1,35 g 3-[8(R nebo S)-[l(R nebo
S)-terč.butoxyformamidoethyl]-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yl]-4-(l-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5dionu (diastereomer A) ve formě červené pevné látky o teplotě tání 255 až 257 °C. Další eluci se získá 1,38 g diastereomerů B ve formě červené pevné látky o teplotě tání 230 až 233 °C.
Příklad 2
Podobným způsobem, jaký je popsán v prvním odstavci příkladu 1, se z 1,38 g 3-[8(R nebo S)-[1(R nebo S)-terc.butoxyformamidoethyl]-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol10-ylJ —4—(l-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dionu (diastereomer B), připraveného způsobem popsaným v příkladu 1 (iv), získá 930 mg 3-[8(R nebo S)-[1(R nebo S)-aminoethyl]6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yl]-4- (l-methyl-3indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dionhydrochloridu (diastereomer B) ve formě červené pevné látky o teplotě tání 254 až 258 °C.
Příklad 3
Podobným způsobem, jaký je popsán v prvním odstavci příkladu 1, se ze 180 mg 3-(8(R nebo S)-[1(R nebo S)-terc.butoxyformamidopropyl]-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol
10-yl ]-4- (l-methyl-3-indolyl) -lH-pyrrol-2,5-dionu (diastereomer A) získá 115 mg 3-[8(R nebo S)-[1(R nebo S)aminopropyl]-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yl]-4(l-methyl-3-indolyl) -lH-pyrrol-2,5-dionhydrochloridu (diastereomer A) ve formě červené pevné látky o teplotě tání 321 až 323 °C.
3-[8(R nebo S)-[1(R nebo S)-terč.butoxyformamidopropyl ]-6,7,8,9-tetrahydropyrido[ 1,2-a] indol-10-yl] -4- (1methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion (diastereomer A) použitý jako výchozí látka, se vyrobí takto:
(i) Podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 1 (iii) se z 500 mg (2,5 mmol) 6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-8(RS)-karbonitrilu a 2,5 ml (5 mmol) a 2M roztoku ethylmagnesiumbromidu v tetrahydrofuranu získá 480 mg terč.butyl [1(R nebo S)-(6,7,8,9rtetrahydropyrido[ 1,2-a] indol-8 (R nebo S )-yl)propyl]karbamátu ve formě směsi diastereomerů a v podobě bílé pevné látky o teplotě tání 153 až 156 °C.
(ii) Podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 1 (iv) se z 440 mg (1,34 mmol) terč.butyl [1(R nebo S)( 6,7,8,9-tetrahydropyrido[ 1,2-a ] indol-8 (R nebo S)-yl)propyl]karbamátu získá 180 mg 3-(8(R nebo S)-[1(R nebo S ) -terč . butoxyf ormamidopropyl ] -6,7,8,9-tetrahydropyrido[ 1,2-a ] indol-10-yl ] - 4- (l-methyl-3-indolyl) - lH-pyrrol-2,5dionu (diastereomer A) ve formě červené pryskyřice. Další eluci se získá 130 mg diastereomerů B ve formě červené pryskyřice.
Příklad 4
Podobným způsobem, jaký je popsán v prvním odstavci příkladu 1, se ze 130 mg 3-[8(R nebo S)-[1(R nebo S)-terc.butoxyformamidopropyl ] -6,7,8,9-tetrahydropyrido [ 1,2-a ] indol10-yl]-4-(l-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dionu [diastereomer B], připraveného způsobem popsaným v příkladu 3 (ii) získá 65 mg 3-[8(R nebo S)-[l(R nebo S)-aminopropyl]6,7,8,9-tetrahydropyrido[ 1,2-a] indol-10-yl]-4-( l-methyl-3indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dionhydrochloridu (diastereomer B) ve formě červené pevné látky o teplotě tání 245 až 249 °C.
Pří k 1 ad 5
Podobným způsobem, jaký je popsán v prvním odstavci příkladu 1, se ze 400 mg (0,7 mmol) 3-[8(R nebo S)-[1(R nebo S)-terč.butoxyformamidobutyl]-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yl]-4-(l-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5dionu (diastereomer A) získá 310 mg 3-[8(R nebo S)-[1(R nebo S) -aminobutyl ] -6,7,8,9-tetrahydropyrido[ 1,2-a ] indol-10-yl ] 4-(l-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dionhydrochloridu (diastereomer A) ve formě červené pevné látky o teplotě tání 237 až 241 °C.
3-[8(R nebo S)-[1(R nebo S)-terč.butoxyformamidobutyl ]-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yl]-4-(1methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion (diastereomer A) použitý jako výchozí látka, se vyrobí takto:
Podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 1 (iii) a (iv) se z 1,0 g (5 mmol) 6,7,8,9-tetrahydropyrido[l,2-a]indol-8(RS)karbonitrilu a 5,0 ml (10 mmol) 2M roztoku n-propylmagnesiumchloridu v diethyletheru získá 470 mg 3-[8(R nebo S)-[1(R nebo S)-terč.butoxyformamidobutyl ]
6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a] indol-10-yl ] -4- (l-methyl-3indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dionu (diastereomer A) ve formě červené pevné látky o teplotě tání 227 až 229 °C. Další elucí se získá 285 mg diastereomerů B ve formě červené pevné látky o teplotě tání 169 až 172 °C.
Příklad 6
Podobným způsobem, jaký je popsán v prvním odstavci příkladu 1, se z 270 mg (0,48 mmol) 3-[8(R nebo S)-1(R nebo S ) -terč . butoxyformamidobutyl)-6,7,8, 9-tetrahydropyrido [1,2a ] indol-10-yl ] - 4- (1-methy 1-3-indoly 1 )-lH-pyrrol-2,5-dionu (diastereomer B), připraveného způsobem popsaným v příkladu 5, získá 210 mg 3-[8(R nebo S)-[1(R nebo S)-aminobutylΙό , 7,8,9-tetrahydropyrido [ 1,2-a ] indol-10-yl )-4-( l-methyl-3indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dionhydrochloridu (diastereomer B) ve formě červené pevné látky o teplotě tání 235 až 238 °C.
Příklad 7
Podobným způsobem, jaký je popsán v prvním odstavc-i příkladu 1, se ze 400 mg (0,7 mmol) 3-[8(R nebo S)-[l(R nebo S ) -terč . butoxyformamido-2-methylpropyl )-6,7,8,9-tetrahydropyrido [ 1,2-a)indol-10-yl)-4-(l-methyl-3-indolyl)-IH-pyrrol2.5- dionu (diastereomer A) získá 300 mg 3-[8(R nebo S)-[1(R nebo S ) -amino-2-methylpropyl)-6,7,8,9-tetrahydropyrido[ 1,2-a ) indol-10-yl )-4-( l-methyl-3-indolyl) -lH-pyrrol2.5- dionhydrochloridu (diastereomer A) ve formě červené pevné látky o teplotě tání 254 až 256 °C.
3™[8(R nebo S)-[1(R nebo S)-terč.butoxyformamido2-methylpropyl)-6,7,8,9-tetrahydropyrido[i,2-a)indol-10-yl)~
4-(l-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dionu (diastereomer A), použitý jako výchozí látka, se vyrobí takto:
(i) K roztoku 2,0 g (10 mmol) 6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-8(RS)-karbonitrilu ve 150 ml suchého toluenu se přidá 10 ml (20 mmol) 2M roztoku isopropylmagnesiumchloridu v tetrahydrofuranu a vzniklý roztok se 20 minut vaří pod zpětným chladičem. Potom se tento roztok ochladí a přikape se k němu 24 ml (24 mmol) ÍM roztoku lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu. Vzniklý roztok se míchá 1,5 hodiny při teplotě místnosti a potom se k němu přikape asi 20 ml vody. Vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje 100 ml dichlormethanu a spojené filtráty se odpaří za sníženého tlaku, za vzniku 7,2 g světle hnědého oleje. Tento olej se rozpustí ve 100 ml suchého dichlormethanu a ke vzniklému roztoku se přidá 2,44 g (23,4 mmol) triethylaminu a potom 2,8 g (11,6 mmol) diterc.butyldikarbonátu při teplotě 0 °C a pod atmosférou dusíku. Vzniklý roztok se nechá za míchání ohřát na teplotu místnosti a potom se dále míchá po dobu 70 hodin. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a produkt se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi diethyletheru a petroletheru (1:2), jako elučního činidla. Získá se
800 mg terč.butyl [1(R nebo S)-[6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-8(R nebo S)-yl]-2-methylpropylJkarbamátu (diastereomer A) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 118 až 119 °C. Další eluci se získá 420 mg diastereomerů B ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 128 až 129 °C.
(ii) K míchanému roztoku 770 mg (2,25 mmol) terč.butyl-[1(R nebo S)-(6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-8(R nebo S)-yl]-2-methylpropyl]karbamátu (diastereomer A) ve 30 ml dichlormethanu se při 0 °C přikape 287 mg (2,4 mmol) oxalylchloridu. Po 5 minutách se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí ve 30 ml dichlormethanu. K roztoku se přidá 686 mg (2,57 mmol) isopropyl-l-methyl-3-indolacetimidáthydrochloridu a 1,02 g (10 mmol) triethylaminu při 0 °C a pod atmosférou dusíku. Roztok se ohřeje na teplotu místnosti, míchá se 18 hodin, promyje se 50 ml vody a vysuší síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se rozpustí v 10 ml pyridinu. Míchaný roztok se ochladí na teplotu ledové lázně a přikape se k němu 664 μΐ (4,8 mmol) anhydridu trifluoroctové kyseliny. Po 15 minutách se přidá 50 ml ethylacetátu a organická fáze se promyje vodou a 2M kyselinou chlorovodíkovou, vysuší síranem hořečnatým a odpaří do sucha. Zbývající produkt se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a petroletheru (1:2), jako elučního činidla. Získá se 460 mg 3-[8(R nebo S)-[1(R nebo S)-terč.butoxyformamido-2-methylpropylΙό , 7,8,9-tetrahydropyrido[l,2-a]-indol-10-yl]-4-(1-methyl3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dionu (diastereomer A) ve formě červené pevné látky o teplotě tání 223 až 2 24 °C.
Příklad 8
Podobným způsobem, jaký je popsán v prvním odstavci, příkladu 1, se z 270 mg (0,48 mmol) 3-[8(R nebo S)-[1(R nebo S ) -terč.butoxyformamido-2-methylpropyl]-6,7,8,9-tetrahydropyrido [ 1,2-a ] indol-10-yl ] -4- (l-methyl-3-indolyl) -lH-pyrrol2,5-dionu (diastereomer B) získá 180 mg 3-[8(R nebo S)-[1(R nebo S ) -amino-2-methylpropyl ]-6,7,8,9-tetrahydropyrido(1,2-a]indol-10-yl]-4-9-(l-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5dionhydrochloridu (diastereomer B) ve formě červené pevné látky o teplotě tání 248 až 250 °C-.
3-[8(R nebo S)-[l(R nebo S)-terč.butoxyformamido-2methylpropyl]-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yl]-4
- 30 (l-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion (diastereomer B) použitý jako výchozí látka, se vyrobí takto:
Podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 7 (ii) se z 3 85 mg terč.butyl [1(R nebo S)-(6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-8(R nebo S)yl]-2-methylpropyl]karbamátu (diastereomer B), připraveného způsobem popsaným v příkladu 7 (i) získá 270 mg 3-[8(R nebo S)-[1(R nebo S)-terc.butoxyformamido-2-methylpropyl ] -6,7,8,9-tetrahydropyrido[ 1,2-a]indol-10-yl]-4-(1-methy1-3-indoly1)-lH-pyrrol-2,5dionu (diastereomer B) ve formě červené pryskyřice.
Příklad 9
Podobným způsobem, jaký je popsán v prvním odstavci příkladu 1, se z 1,2 g (2,17 mmol) 3-[8(S)~ [1(R nebo S)-terč.butoxyformamidopropyl]-6,7,8,9-tetrahydropyrido [ 1,2-a ] indol-10-yl ] -4- (1-methy 1-3 - indoly 1) lH-pyrrol-2,5-dionu (diastereomer A) získá 850 mg 3-[8(S)[1(R nebo S)-aminopropyl]-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yl ]-4-( l-roethyl-3-indolyl) -lH-pyrrol-2,5-dionhydrochloridu (diastereomer A) ve formě červené pevné látky o teplotě tání 304 až 308 °C.
3-[8(S)-[l(R nebo S)-terč.butoxyformamidopropyl]6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yl]-4-(l-methyl-3indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion (diastereomer A) použitý jako výchozí látka, se vyrobí takto:
(i) K ledově chladnému roztoku 50,0 g (248 mmol) (S ) -hydroxymethyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[ 1,2-a ] indolu v 500 ml dichlormethaňu se přidá 50 ml (358 mmol) triethylaminu a 52,0 g (298 mmol) anhydridu methansulfonové kyseliny v průběhu 20 minut. Po 2 hodinách se přidá 250 ml vody a organická fáze se postupně promyje dvěma 250ml dávkami nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 200 ml vody. Potom se organická fáze vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Zbývající pevná látka se trituruje s etherem, odfiltruje a vysuší za vakua. Získá se 65,4 g [ 6,7,8,9-tetrahydropyrido[l,2-a]indol-8(S)-yl] methylmethansulfonátu ve formě světle růžové pevné látky o teplotě tání 114 až 115 °C;
[a]D 20 = - 39,7 ° (c = 1 %, CH2C12).
(ii) 18,0 g (367 mmol) kyanidu sodného se přidá k roztoku 65,0 g (233 mmol) (6,7,8,9-tetrahydropyrido[l,2-a]~ indol-8 (S)-yl)methylmethansulfonátu v 500 ml dimethylformamidu a směs se 24 hodin zahřívá na 70 °C. Potom se směs rozdělí mezi 1000 ml vody a 600 ml ethylacetátu. Vodná fáze se 2x extrahuje vždy 700 ml ethylacetátu a spojené extrakty se 2x promyjí vždy 500 ml vody, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Vzniklá hnědá pevná látka se rozpustí v ethylacetátu a vzniklý roztok se přefiltruje přes vrstvu silikagelu. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se překrystaluje z methanolu. Získá se 25,8 g 6,7,8,9-tetrahydropyrido[ 1,2-a]indol-8(S)-acetonitrilu ve formě světle hnědé pevné látky o teplotě tání 100 až 101 °C;
[a]D 20 - 40,6 °(c = 0,84 %, CH2C12).
(iii) Roztok 27,0 g (129 mmol) 6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-8(S)-acetonitrilu a 120 ml 2M roztoku hydroxidu sodného v 400 ml 1,2-ethandiolu se 4 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Přidá se 400 ml ethylacetátu a organická fáze se postupně promyje 500 ml vody, 150 ml 2M kyseliny chlorovodíkové a třemi 500ml dávkami vody. Potom se vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Získá se 29 g [8(S)--(6,7,8,9-tetrahydropyrido[ 1,2-a] indolyl ] octové kyseliny ve formě světle růžové pevné látky o teplotě tání 118 až 120 °C.
':ρ ξ'ΤΒ®®' f rtř ► -ni f - c32 (iv) Roztok 29 g (127 mmol) 8(S)-(6,7,8,9-tetra~ hydropyrido(1,2-a)indolyl)octové kyseliny a 5 ml koncentrované kyseliny sírové v 500 ml methynolu se 1 hodinu vaří pod zpětným chladičem. Směs se zkoncentruje za sníženého tlaku a produkt se odfiltruje a vysuší. Získá se 28,4 g methyl-[ 8 (S)- (6,7,8,9-tetrahydropyrido [ 1,2-a ] indolyl) acetátu ve formě světle růžové pevné látky o teplotě tání až 87 °C.
(v) K 10 g (100 mmol) diisopropylaminu v 60 ml suchého tetrahydrofuranu se při 0 °C a pod atmosférou dusíku přidá 63 ml (100 mmol) 1,6M roztoku n-butyllithia v hexanu a směs se 15 minut míchá. Získaný roztok se ochladí na - 78 °C a přikape se k němu roztok 14,9 g (61,3 mmol) methyl-[8(S)( 6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a)indolyl)acetátu v 60 ml tetrahydrofuranu. Po 30 minutách se přidá 15,6 g (100 mmol) ethyljodidu a směs se 0,5 hodiny míchá. Přidá se dalších 8 g ethyljodidu a směs se nechá ohřát na teplotu místnosti v průběhu asi 1 hodiny. Vzniklá směs se rozdělí mezi 300 ml diethyletheru a 20 ml 2M kyseliny chlorovodíkové. Organická fáze se 3x promyje vždy 300 ml vody, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Získá se 17 g světle oranžového oleje. Vzorek tohoto oleje se nechá vykrystalovat z methanolu.
Získá se methyl-alfa(R nebo S)-ethyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido [ 1 , 2-a ] indol-8 ( S ) -acetátu (diastereomer A + B) ve formě světle růžové pevné látky o teplotě tání 87 až 90 °C.
(ví) Roztok 17 g (63 mmol) methyl-alfa(R nebo S)ethyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-8(S)-acetátu (diastereomer A + B) ve 150 ml methanolu se smíchá se 130 ml 2M roztoku hydroxidu sodného a směs se 18 hodin vaří pod zpětným chladičem. Ochlazený roztok se přidá ke 150 ml 4M kyseliny chlorovodíkové a výsledná sraženina se odfiltruje a rozdělí mezi 200 ml dichlormethanu a 100 ml vody. Organická fáze se oddělí, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Získá se g alfa-(R nebo S)-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol8(S)octové kyseliny (diastereomer A + B) ve ve formě světle růžové pevné látky.
(vii) Roztok 15 g (58,4 mmol) alfa-(R nebo S)6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-8(S)octové kyseliny (diastereomer A + B) ve 450 ml toluenu se smíchá s 6,5 g (65 mmol) triethylaminu a 18,6 g (67,5 mmol) difenylfosfonylazidu, při teplotě místnosti a pod atmosférou dusíku. Po 1 hodině při teplotě místnosti se směs 0,5 hodiny vaří pod zpětným chladičem, ochladí se a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Zbývající produkt se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi diethyletheru a petroletheru (1:3), jako elučního činidla. Získá se 14 g isokyanátu ve formě bezbarvého oleje. Tento olej se rozpustí ve 400 ml dioxanu a 150 ml 2M kyseliny chlorovodíkové a získaný roztok se 18 hodin míchá při teplotě místnosti. Vzniklý roztok se zkoncentruje a rozdělí mezi 300 ml ethylacetátu a 2M roztok hydroxidu sodného.
Vodná vrstva se extrahuje 100 ml ethylacetátu a spojené organické roztoky se 2x promyjí vždy 400 ml vody, vysuší síranem hořečnatým a odpaří do sucha. Získá se 7,7 g krémově zbarvené pěny.
Tato pěna ve 200 ml suchého dichlormethanu se smíchá s 7,6 g (75 mmol) triethylaminu a 10,9 g (50 mmol) diterc.butyldikarbonátu a vzniklá směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbývající produkt se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi diethyletheru a petroletheru (1:2), jako elučního činidla. Získá se 4,5 g terc.butyl[1(R nebo S)-[6,7,8,9-tetrahydropyrido[l,2-aJindol-8(S)yl]propylJkarbamátu (diastereomery A + B) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 152 až 158 °C.
( (viii) Podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 1 (iv), se z 4,3 g (13,1 mmol) terc.butyl [1(R nebo S)[6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-8(S)-yl]propy1]karbamátu (diastereomer A + B) získá 1,2 g 3-[8(S)-[l(R nebo S) -terč. butoxyformamidopropyl]-6,7,8,9-tetrahydropyrido[ 1,2-a] -indol-10-yl ]-4-( l-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5dionu (diastereomer A) a 2,0 g diastereomerů B, oba ve formě červené pevné látky.
Příklad 10
Podobným způsobem, jaký je popsán v prvním odstavci příkladu 1, se z 2,0 g (3,62 mmol) 3-[8(S)-[l(R nebo S)terc. butoxyformamidopropyl ] -6,7,8,9-tetrahydropyrido [ 1,2-a ] indol-10-yl ] -4- (l-methyl-3-indolyl) -lH-pyrrol-2,5-dionu (diastereomer B), připraveného způsobem popsaným v příkladu 9, získá 1,28 g 3-[8(S)-[l(R nebo S)-aminopropyl]-6,7,8,9tetrahydropyrido[ 1,2-a ] indol-10-yl ] - 4- (l-methyl-3-indolyl) -1Hpyrrol-2,5-dionhydrochloridu (diastereomer B) ve formě červené pevné látky o teplotě tání 247 až 253 °C.
Příklad 11
Podobným způsobem, jaký je popsán v prvním odstavci příkladu 1, se z 1,46 g 3-[8(S)-[l(S)-terc.butoxyformamido2-methylpropyl]-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol10-yl]-4-(l-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dionu získá 1,29 g 3-[8(S)-[1(S)-amino-2-methylpropyl]-6,7,8,9-tetrahydropyrido [ 1,2-a ] indol-10-yl ] -4- (l-methyl-3-indolyl) -lH-pyrrol2,5-dionhydrochloridu ve formě červené pevné látky o teplotě tání 253 až 256 °C.
3-[8(S)-(l(S) -terč. butoxyf ormamido- 2-methylpropyl ] 6.7.8.9- tetrahydropyrido[1,2-a ] indol-10-yl ]-4- (1-methy1-3indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion, použitý jako výchozí látka, se vyrobí takto:
(i) K 40 g (114 mmol) 1-menthylesteru 6,7,8,9tetrahydropyrido[ 1,2-a Jindol-8(S)-karboxylové kyseliny se přidá 50 ml koncentrované kyseliny sírové a vzniklá směs se míchá tak dlouho, dokud se všechna výchozí látka nerozpustí (asi 20 minut). Vzniklý roztok se pečlivě nalije do 1500 ml ledové vody a vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje směsí petroletheru a toluenu (3:1) a vysuší. Získá se 24,2 g
6.7.8.9- tetrahydropyrido [1,2-a] indol-8 (S ) -karboxylové kyseliny ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 251 až 253 °C.
(ii) K míchané suspenzi 24,0 g (111 mmol)
6,7,8,9-tetrahydropyrido [ 1,2-a ] indol-8 (S)karboxylové kyseliny v 500 ml dichlormethanu se postupně přidá při teplotě 0 °C 24 ml (138 mmol) diisopropylethylaminu, 13,24 g (136 mmol) Ν,Ο-dimethylhydroxylaminhydrochloridu, 10 mg dimethylaminopyridinu a 23,04 g (112 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu. Vzniklá směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti, potom se přefiltruje a pevná látka se 2x promyje, vždy 100 ml dichlormethanu. Spojené filtráty se odpaří dosucha a zbývající pťodukt se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a petroletheru (1:3, jako elučního činidla. Získá se 22,6 g bílé pevné látky. Vzorek této látky se trituruje se směsí diethyletheru a petroletheru. Získá se 6,7,8,9-tetrahydroN-methoxy-N-methylpyrido [ 1,2-a ] indol-8 (S ) -karboxamid ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 78 až 80 °C.
(iii) K roztoku 10,0 g (38,7 mmol 6,7,8,9-tetrahydro-N-methoxy-N-methylpyridoC 1,2-a ] indol-8 (S ) -karboxamidu (
v 250 ml tetrahydrofuranu se za míchání přikape při 0 °C 60 ml (120 mmol) 2M roztoku isopropylmagnesiumchloridu v tetrahydrofuranu. Vzniklá směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti a potom se nalije do 250 ml nasyceného roztoku chloridu amonného. Vodná fáze se 4x promyje vždy 100 ml diethyletheru a spojené etherové extrakty se promyjí 200 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří do sucha. Produkt se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a petroletheru (1:3, jako elučního činidla. Získá se 4,4 g isopropy1-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-8(S)-ylketonu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 78 až 79 °C.
(iv) K suspenzi 4,0 g (16,6 mmol) isopropyl6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-8(S)-ylketonu ve 120 ml ethanolu se přidá roztok 2,30 g (33 mmol) hydrochloridu hydroxylaminu a 1,0 g (25 mmol) hydroxidu sodného ve 20 ml vody. Získaná směs se 3,5 hodiny vaří pod zpětným chladičem, potom se ochladí a přefiltruje. Získaná pevná látka se vysuší a tak se získá 3,54 g oximu ve formě bílé pevné látky.
Tento oxim se rozpustí ve 150 ml suchého tetrahydrofuranu a ke vzniklému roztoku se přidá 12,5 ml (12,5 mmol) 1M roztoku lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu. Získaný roztok se pod atmosférou dusíku 3 hodiny vaří pod zpětným chladičem, potom se ochladí a opatrně smíchá se 150 ml vody. Vzniklá směs se extrahuje 200 ml ethylacetátu a potom dvěma 150ml dávkami ethylacetátu a spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří do sucha. Zbytek se rozpustí ve 150 ml dichlormethanu a vzniklý roztok se smíchá s 3 ml (21,5 mmol) triethylaminu a 3,4 g (15,6 mmol) diterc.butyldikarbonátu a míchá se po dobu 18 hodin. Vzniklá směs se promyje 150 ml nasyceného roztoku chloridu amonného, vysuší síranem hořečnatým a
odpaří za sníženého tlaku. Zbytkový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi diethyletheru a petroletheru (1:3), jako elučního činidla. Získá se 1,4 g terč.butyl [l(R)-(6,7,8,9-tetrahydropyrido(1,2-a]indol-8(S)-yl)-2-methylpropyl]karbamátu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 122 až 124 °C. Další eluci se získá 1,1 g terc.butyl-[l(S)-[6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-8(S)-yl]-2-methylpropylJkarbamátu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 154 až 155 °C.
(v) Podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 1 (iv) se z 1,1 g terč.butyl [1(S)-[6,7,8,9-tetrahydropyrido[ 1,2-aJindol-8(S)-yl]-2-methylpropylJkarbamátu získá 1,46 g 3- C 8 (S ) — [ 1 (S) -terč. butoxyformamido-2-methylpropyl J -6,7,8,9tetrahydropyrido[ 1,2-a]indol-10-yl]-4-( l-methyl-3-indolyl)lH-pyrrol-2,5-dionu ve formě červené pěny.
Příklad 12
Podobným způsobem, jaký je popsán v prvním odstavci příkladu 1, se z 0,5 g (0,88 mmol) 3-[8(S)-[1(R)-terč.butoxyformamido-2-methylpropyl]-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yl]-4-(l-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5dionu získá 0,41 g 3-[8(S)-[l(R)-amino-2~methylpropyl]6,7,8,9-tetrahydropyrido[ 1,2-aJindol-10-yl]-4-(l-methyl3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dionhydrochloridu ve formě červené pevné látky o teplotě tání 235 až 242 °C.
3-(8(S)-[l(R) -terč. butoxyformamido-2-methylpropyl ] 6,7,8,9-tetrahydropyrido[ 1,2-a ] indol-10-yl ] -4- (1-methyl3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion použitý jako výchozí látka, se vyrobí takto:
Podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 1 (iv) se z 0,94 g terc.butyl [1(R)-[6,7,8,9-tetrahydropyrido[ 1,2-a ] indol-8 ( S ) -yl ]-2-methylpropyl ]karbamátu, připraveného způsobem popsaným v příkladu 11 (i) - (iv) získá 1,05 g 3-[8(S)-[l(R) -terč. butoxyformamido-2-methylpropyl ] 6,7,8,9-tetrahydropyrido(1,2-a]indol-10-yl]-4-(1-methyl3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dionu ve formě červené pěny.
Příklad 13
Podobným způsobem, jaký je popsán v prvním odstavci příkladu 1, se ze 100 mg 3-[8(R nebo S)-[alfa (R nebo S)terc .butoxyf ormamidobenzyl ] -6,7,8,9-tetrahydropyrido[ 1,2-a ] indol-10-yl ] -4- (l-methyl-3-indolyl) -lH-pyrrol-2,5dionu (diastereomer A) získá 50 mg 3-[8(R nebo S)-[alfa (R nebo S)-aminobenzyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a) indol10-yl ] -4- (l-methyl-3-indolyl) -lH-pyrrol-2,5-dionhydrochloridu (diastereomer A) ve formě červené pevné látky o teplotě tání 234 až 237 °C.
3-[8(R nebo S)-[alfa (R nebo S)-terč.butoxyformamidobenzyl ] -6 ,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yl]-4(l-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion (diastereomer A) použitý jako výchozí látka, se vyrobí takto:
(i) Podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 1 (iii) se z 1,0 g (5,1 mmol) 6,7,8,9-tetrahydropyrido [ 1,2-a ] indol-8(RS)-karbonitrilu a 3,7 ml (11 mmol) 3M roztoku fenylmagnesiumbromidu v tetrahydrofuranu získá 0,9 g terc.butyl [alfa (R nebo S)-(6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a ] indol 8(R nebo S)-yl)benzyl]karbamátu, jako směs díastereomerů, ve formě bílé pevná látky o teplotě tání 160 až 165 °C.
(ii) Podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 1 (iv) se z 800 mg (2,1 mmol) terc.butyl [alfa (R nebo S)( 6,7,8,9-tetrahydropyrido[ 1,2-a] indol-8-(R nebo S)-yl)~ benzyl]karbamátu získá 330 mg 3-[8(R nebo S)-alfa (R nebo S)-terč. butoxyformamidobenzyl]-6,7,8,9-tetrahydropyrido [ 1 , 2-a] indol-10-yl]-4-(l-methyl-3-indoly 1) -lH-pyrrol2,5-dionu (diastereomer A) ve formě červené pryskyřice.
Další eluci se získá 280 mg diastereomerů B ve formě červené pryskyřice.
Příklad 14
Podobným způsobem, jaký je popsán v prvním odstavci příkladu 1, se z 200 mg 3-[8(R nebo S)-[alfa(R nebo S)-terč. butoxyformamidobenzyl ] -6,7,8,9-tetrahydropyrido [ 1,2-a ] indol10-yl]-4-(l-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dionu (diastereomer B), připraveného způsobem popsaným v příkladu 13 (ii), získá 70 mg 3-[8(R nebo S)-[alfa(R nebo S)-aminobenzyl ] -6,7,8,9-tetrahydropyrido[ 1,2-a] indol-10-yl ] -4- (1methyl-3-indolyl) -lH-pyrrol-2,5-dionhydrochloridu (diastereomer B) ve formě červené pevné látky o teplotě tání 226 až 233 °C.
Příklad 15
Podobným způsobem, jaký je popsán v prvním odstavci příkladu 1, se z 200 mg 3-[8(S)-[(R nebo S ) - (terč.butoxyformamido) (cyklopentyl)methyl ] -6,7,8,9-tetrahydropyrido[ 1,2-a ] indol-10-yl ] -4- (l-methyl-3-indolyl) -lH-pyrrol-2,5dionu (diastereomer A) získá 150 mg 3-[8(S)-[(R nebo S) -amino) (cyklopentyl)methyl ] -6,7,8,9-tetrahydropyrido[ 1,2-a ] indol-10-yl ] -4-(l-methyl-3-indolyl) -lH-pyrrol-2,5 dionhydrochloridu (diastereomer A) ve formě červené pevné látky o teplotě tání 236 až 241 °C.
3-[8(S)-[(R nebo S)-(terc.butoxyformamido)(cyklopentyl)methyl ] -6,7,8,9-tetrahydropyrido [ 1,2-a ] indol-10-yl ] 4-(l-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion použitý jako výchozí látka, se vyrobí takto:
(i) Podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 11 (iii) se z 2,0 g (7,75 mmol) 6,7,8,9-tetrahydro-N-methoxy-Nmethylpyrido[1,2-a]indol-8(S)-karboxamidu a 15 ml (30 mmol) 2M roztoku cyklopentylmagnesiumchloridu v diethyletheru získá 1,1 g cyklopentyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-8(S)-ylketonu ve formě světle žluté pevné látky o teplotě tání 69 °C.
(ii) Podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 11 (iv), se z 1,05 g (3,9 mol) cyklopentyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-8(S)-yl ketonu získá 330 mg 8(S)[ (R nebo S)-terč.butoxyformamido)(cyklopentyl(methylΙό , 7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indolu (diastereomer A) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 140 až 143 °C.
Další eluci se získá 430 mg diastereomerů B ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 58 až 63 °C.
(iii) Podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 1 (iv) se z 300 mg 8(S)-[(R nebo S)-terč.butoxyformamido)(cyklopentyl)methyl]-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indolu (diastereomer A) získá 200 mg 3-(8(S)-[(R nebo S)-terc.butoxyf ormamido) (cyklopentyl)methyl ] -6,7,8,9-tetrahydropyrido [1,2-a]indol-10-yl]-4-(l-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol2,5-dionu ve formě červené pryskyřice.
Příklad 16
Podobným způsobem, jaký je popsán v prvním odstavci příkladu 1, se z 250 mg 3-[8(S)-[(R nebo S)-terc.butoxyf ormamido) (cyklopentyl )methyl ] -6,7,8,9-tetrahydropyrido[ 1,2-a ] indol-10-yl ] -4- (l-methyl-3-indolyl) -lH-pyrrol-2,5dionu (diastereomer B) získá 160 mg 3-[8(S)-[(R nebo S)(amino ) (cyklopentyl) methyl ] -6,7,8,9-tetrahydropyrido[ 1,2-a] indol-10-yl]-4-(l-methyl-3-indolyl) - lH-pyrrol-2,5dionhydrochloridu (diastereomer B) ve formě červené pevné látky o teplotě tání 241 až 245 °C.
3-[8(S)-[(R nebo S)-(terc.butoxyformamido) (cyklopentyl ) methyl j -6,7,8,9-tetrahydropyrido [ 1,2-a ] indol-10-yl ] 4-(l-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion použitý jako výchozí látka, se vyrobí takto:
Podobným způsobem, jaký je popsán v přikladu 1 (iv), se z 400 mg 8(S)-[(R nebo S)-(terc.butoxyformamido) (cyklopentyl)methyl ] -6,7,8,9-tetrahydropyrido[ 1,2-a ] indolu (diastereomer B), připraveného způsobem popsaným v příkladu 15 (i) až (ii), získá 250 mg 3-[8(S)-[(R nebo S)-(terc.~ butoxyf ormamido) (cyklopentyl)methyl ] -6,7,8,9-tetrahydropyrido [ 1,2-a ] indol^io-yl ] -4- (l-methyl-3-indolyl) -lH-pyrrol2,5-dionu ve formě červené pryskyřice.
Příklad 17
Podobným způsobem, jaký je popsán v prvním odstavci příkladu 1, se z 3-[2(R nebo S)-[1(R nebo S)-terč.butoxyformamido-2-methylpropyl ]-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[1,2-a ] indol 9-yl ] -4- (l-methyl-3-indolyl) -lH-pyrrol-2,5-dionu (diastereomer A) získá 20 mg 3-[2(R nebo S)-[1(R nebo S)amino-2-methylpropyl ] -2,3-dihydro-lH-pyrrolo[ 1,2-a ] indol
- 42 9-yl 1-4-( l-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dionhydrochloridu (diasteromer A) ve formě červené pevné látky o teplotě tání 224 až 230 °C.
3-[2(R nebo S)-[1(R nebo S)-terč.butoxyformamido2-methylpropyl ] -2,3-dihydro-lH-pyrrolo [ 1,2-a ] indol-9-yl ] -4(l-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion, použitý jako výchozí látka, se vyrobí takto:
(i) K roztoku 8,0 g (35 mmol) ethyl 2,3-dihydro-lHpyrrolo[1,2-a]indol-2(RS)-karboxylátu ve 100 ml ethanolu a 100 ml vody se přidá 3,0 g (75 mmol) hydroxidu sodného. Vzniklá směs se 15 minut vaří pod zpětným chladičem, potom se ochladí a okyselí 60 ml (120 mmol) 2M kyseliny chlorovodíkové. Vzniklá suspenze se přefiltruje a pevná látka se promyje 50 ml vody a vysuší. Získá se 5,9 g
2.3- dihydro-lH-pyrrolo[ 1,2-a ] indol-2 (RS) -karboxylové kyseliny ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 171 až 173 °C.
(ii) Podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 11 (ii), se z 4,0 g (20 mmol) 2,3-dihydro-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-2(RS)-karboxylové kyseliny získá 2,35 g
2.3- dihydro-N-methoxy-N-methyl-lH-pyrrolo[ 1,2-a ] indol-2 (RS ) karboxamidu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 87 až 88 °C.
(iii) K suspenzi 840 mg (35 mgatom) hořčíkových hoblin v 60 ml tetrahydrofuranu se přikape roztok 4,4 g (37 mmol) 2-brompropenu v 10 ml tetrahydrofuranu. Směs se dalších 30 minut vaří pod zpětným chladičem, potom se ochladí na 0 °C a při této teplotě přidá k roztoku 2,3 g (9,4 mmol) 2,3-dihydro-N-methoxy-N-methyl-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-2(RS)-karboxamidu v 50 ml tetrahydrofuranu.
Směs se 30 minut míchá při 0 °C a potom se nalije do 200 ml
nasyceného vodného roztoku chloridu amonného. Vzniklý roztok se extrahuje 200 ml ethylacetátu a organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a přefiltruje. K filtrátu se přidá petrolether (o teplotě varu 40 až 60 °C) a vzniklá sraženina se odfiltruje a vysuší. Získá se 1,6 g bílé pevné látky.
Tato pevná látka se rozpustí ve 100 ml ethanolu a hydrogenuje za atmosferického tlaku po dobu 1 hodiny za přítomnosti 200 mg 10% paladia na uhlíku. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku tak, aby započala krystalizace. Vyloučený produkt se odfiltruje a vysuší. Získá se 1,55 g isopropyl-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[ 1,2-a]indol-2(RS)-ylketonu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 104 až 105 °C.
(iv) Podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 11 (iv) se z 1,5 g isopropyl-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[1,2-a] indol-2(RS)-yl ketonu získá 830 mg terč.butyl-[ 1 (R nebo S)[ 2,3-dihydro-lH-pyrrolo[ 1,2-a ] indol-2 (R nebo S)]-2-methylpropyljkarbamátu, jako směs diastereomerů. Tato směs se míchá ve 20 ml ethylacetátu nasyceného chlorovodíkem po dobu 2 hodin. Získaná pevná látka se odfiltruje a produkt se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi methanolu a dichlormethanu (1:10 ) ,_ jako elučního činidla. Získá se 150 mg 2(R nebo S)-[1(R nebo S)-amino2-methylpropyl ]-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[1,2-a ] indolhydrochloridu (diastereomer A) ve formě bílé pevné látky.
Další eluci se získá 150 mg diastereomerů B ve formě bílé pevné látky.
(v) K roztoku 100 mg (0,38 mmol) 2(R nebo S)[1(R nebo S)-amino-2-methylpropyl]-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[1,2-a]indolhydrochloridu (diastereomer A) v 30 ml dichlormethanu se přidá 110 mg (0,5 mmol) diterc.butyldikabonátu a 100 mg (1 mmol) triethylaminu a směs se míchá 72 hodin.
Roztok se promyje postupně 30 ml ÍM kyseliny chlorovodíkové a 30 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhliČitanu sodného a potom se vysuší síranem hořečnatým. Potom se roztok přefiltruje, filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytkový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi diethyletheru a petroletheru (o teplotě varu 40 až 60 °C) (1:2), jako elučního činidla. Získá se 100 mg terč.butyl-[1(R nebo S)-[2,3-dihydro-lHpyrrolo[1,2-a]indol-2-(R nebo S)-yl]-2-methylpropyl]karbamátu (diastereomer A) ve formě oleje.
(ví) Podobným způsobem, jaký je popsán v prvním odstavci příkladu 1, se z 55 mg terč.butyl-[1(R nebo S ) -[ 2,3-dihydro-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-2-(R nebo S)-yl]-2-methylpropyl]karbamátu (diastereomer A) získá 40 mg
3-(2(R nebo S)-[1(R nebo S)-terc.butoxyformamido-2-methylpropyl ] -2,3-dihydro-lH-pyrrolo[ 1,2-a]indol-9-yl )-4-( 1-methyl3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dionu ve formě červeného oleje.
Příklad, 18
Podobným způsobem, jaký je popsán v prvním odstavci příkladu 1, se z 80 mg 3-(2(R nebo S)-[1(R nebo S)-terc.butoxyformamido-2-methylpropyl ] -2,3-dihydro-lH-pyrrolo[ 1,2-a ] indol-9-yl ] -4- (l-methyl-3-indolyl) -lH-pyrrol-2,5dionu (diastereomer B) získá 40 mg hydrochloridu 3-[2(R nebo S) -amino-2-methylpropyl ] -2,3-dihydro-lH-pyrrolo[ 1,2-a ] indol9-yl]-4-(1-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dionu (diastereomer B) ve formě červené pevné látky o teplotě tání 220 až 225 °C.
3-[2(R nebo S)-[1(R nebo S)-terc.butoxyformamido-2methylpropyl ]-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[ 1,2-a ] indol-9-yl ]-4(l-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion, použitý jako výchozí látka, se vyrobí takto:
(i) Podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 17 (v), se z 90 mg (0,34 mmol) 2(R nebo S)-(1(R nebo S)-amino2-methylpropyl]-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[1,2-a]indolhydrochloridu (diastereomer B), připraveného způsobem popsaným v příkladu 17 (iv), získá 100 mg terč.butyl-(l(R nebo S)[ 2,3-dihydro-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-2-(R nebo S)-yl]-2methylpropyl]karbamátu (diastereomer B) ve formě oleje.
(ii) Podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 1 (iv), se z 100 mg (2,9 mmol) terč.butyl-[1(R nebo S)[2,3-dihydro-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-2-(R nebo S)-yl]-2methylpropyl]karbamátu získá 80 mg 3-[2(R nebo S)-[1(R nebo S)-terč.butoxyformamido-2-methylpropyl]-2,3-dihydro!H-pyrrolo-[1,2-a]indol-9-yl]-4-(l-methyl-3-indolyl)-1Hpyrrol-2,5-dionu ve formě červeného oleje.
Příklad 19
Podobným způsobem, jaký je popsán v prvním odstavci příkladu 1, se z 320 mg 3-[8(RS)-[1(RS)-terč.butoxyformamido 2-methylpropyl ] -7,8,9,10-tetrahydro-6H--azepino [ 1,2-a ] indol11-yl]-4-(l-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dionu získá 220 mg 3-[8(RS)-[1(RS)-amino-2-methylpropyl]-7,8,9,10-tetra~ hydro-6H-azepino[1,2-a]indol-ll-yl]-4-(l-methyl-3-indolyl)lH-pyrrol-2,5-dionhydrochloridu ve formě červené pevné látky o teplotě tání 248 až 256 °C.
3—[8(RS)—[1(RS)-terč.butoxyformamido-2-methylpropyl ]-7,8,9,10-tetrahydro-6H-azepino[1,2-a]indol-ll-yl ]-4(l-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion, použitý jako výchozí látka, se vyrobí takto:
(i) Podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 11 (ii), se z 1,0 g (4,4 mmol) 7,8,9,10-tetrahydro-6H-azepino46 [ 1,2-a]indol-8(RS)-karboxylové kyseliny získá 0,8 g 7,8,9,10tetrahydro-N-methoxy-N-methyl-6H-azepino[ 1,2-a]indol-8(RS ) karboxamidu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 134 až 135 °C.
(ii) Podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 17 (iii), se z 0,8 g (2,9 mmol) 7,8,9,10-tetrahydro-N-methoxyN-methyl-6H-azepino[1,2-a]indol-8(RS)-karboxamidu získá 0,56 g isopropyl-7,8,9,10-tetrahydro-6H-azepino[1,2-a] indol8(RS)-ylketonu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 79 až 80 °C.
(iii) Podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 11 (iv), se z 0,56 g (2,2 mmol) isopropyl-7,8,9,10tetrahydro-6H-azepino[1,2-a]indol-8(RS)-ylketonu získá
330 mg terc.butyl-[l(RS)-[7,8,9,10-tetrahydro-6H-azepino[1,2-a]indol-8(RS)-yl]-2-methylpropyl]karbamátů, jako směs diastereomerů, ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 152 až 153 °C.
(iv) Podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 1 (iv), se z 300 mg terč.butyl [1(RS)-[7,8,9,10-tetrahydro-6Hazepino[1,2-a]indol-8(RS)-yl]-2-methylpropyl]karbamátů získá 350 mg 3-[8(RS)-[l(RS)-terc.butoxyformamido-2-methylpropyl]7,8,9,10-tetrahydro-6H-azepino[1,2-a]indol-ll-yl]-4(l-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dionu ve formě červeného oleje.
Příklad 20
Podobným způsobem, jaký je popsán v prvním odstavci příkladu 1, se z 800 mg 3-[7(RS)-[l(RS)-terc.butoxyformamido2-methylpropyl ] -6,7,8,9-tetrahydropyrido [ 1,2-a ] indol-10-yl ] 4-(l-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dionu získá 480 mg
- 47 3- [7(RS)-[1(RS) -amino-2-methylpropyl ]-6,7,8,9-tetrahydropyrido [ 1,2-a ] indol-10-yl ] -4- (l-methyl-3-indoly1)-lH-pyrrol2,5-dionhydrochloridu ve formě červené pevné látky o teplotě tání 238 až 244 °C.
3-[7(RS)-[1(RS)-terč.butoxyformamido-2-methylpropyl ] -6,7,8,9-tetrahydropyrido[ 1,2-a ] indol-10-yl ] 4- (l-methyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion, použitý jako výchozí látka, se vyrobí takto:
(i) Podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 11 (ii), se z 2,0 g (9,3 mmol) 6,7,8,9-tetrahydropyrido[ 1,2-a ] indol-7(RS)-karboxylová kyseliny získá 1,6 g 6,7,8,9-tetrahydro-N-methoxy-N-methylpyrido [ 1,2-a ] indol-7 (RS ) -karboxamidu ve formě světle žlutého oleje.
(ii) Podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 17 (iii), se z 1,6 g 6,7,8,9-tetrahydro-N-methoxy-N-methylpyrido[ 1,2-a ] indol-7 (RS )-karboxamidu získá 1,05 g isopropyl
6.7.8.9- tetrahydropyrido [ 1,2-a] indól-7 (RS ) -ylketonu ve formě nahnědlé pevné látky o teplotě tání 43 až 44 °C.
(iii) Podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 11 (iv), se z 1,0 g isopropyl'-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-7(RS)-ylketonu získá 800 mg terc.butyl[1(RS)-[6,7,8,9-tetrahydropyrido[ 1,2-a ] indol-7 (RS ) -y 1 ] 2-methylpropyl]karbamátu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 55 až 57 °C (jako směs diastereomerú) .
(iv) Podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 1 (iv), se z 700 mg terč. butyl-[ 1 (RS)-[ 6,7,8,9-tetrahydropyrido [ 1,2-a] indol-7 (RS) -yl ] -2-methylpropyl ]karbamátu získá 800 mg 3-[7(RS)-[l(RS)-terc.butoxyformamido-2-methylpropyl]6.7.8.9- tetrahydropyrido( 1,2-a ] indol-10-yl ] -4- (l-methyl-3indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dionu ve formě červené pryskyřice.
Příklad 21
Podobným způsobem, jaký je popsán v prvním odstavci příkladu 1, se z 1,3 g 3-[8(S)-[l(S)-terc.butoxyformamido2-methylpropyl ] -6,7,8,9-tetrahydropyrido [ 1,2-a ] indol10-yl]-4-(1-feny1-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dionu získá
1,12 g 3-[8(S)-[ 1 (S)-amino-2-methylpropyl]-6,7,8,9-tetrahydropyrido [ 1 , 2-a ]indol-10-yl]-4-(1-f eny 1-3-indolyl) -1Hpyrrol-2,5-dionhydrochloridu ve formě červené pevné látky o teplotě tání 235 až 245 °C.
3-[8(S)-[l(S) -terč. butoxyf ormamido-2-methylpropyl ] 6,7,8,9-tetrahydropyrido[ 1,2-a]indol-10-yl ]-4-(l-fenyl-3indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion, použitý jako výchozí látka, se vyrobí takto:
(i) K ledem chlazenému roztoku 10 g (51,8 mmol) 1-fenylindolu ve 100 ml bezvodého diethyletheru se v průběhu 5 minut přikape roztok 6 ml (68,8 mmol) oxalylchloridu ve ml bezvodého diethyletheru. Směs se 3 hodiny míchá za chlazení ledem a potom se k ní najednou přidá 25 ml ethanolu. Po 10 minutovém míchání se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku a zbývající pevná látka se nechá vykrystalovat z 60 ml ethanolu. Získá se 12,38 g ethyll-fenylindol-3-glyoxylátu ve formě světle žluté pevné látky o teplotě tání 109 až 110 °C.
(ii) Směs 10 g (34,1 mmol) ethyl-l-fenylindol-3glyoxylátu a asi 25 g Raneyova niklu ve 3 50 ml ethanolu a 150 ml vody se 6 hodin vaří pod zpětným chladičem. Vzniklá suspenze se přefiltruje přes filtrační papír ze skleněných vláken a oddělená pevná látka se promyje čtyřmi 50ml dávkami ethylacetátu, přičemž se dbá na to, aby pevná látka nevyschnula. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbývající produkt se přečistí mžikovou chromatografii na
silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu (1:2), jako elučního činidla. Získá se 6,38 g ethyl-l-fenylindol3-acetátu ve formě žlutého oleje.
(iii) Roztok 6,3 g (22,6 mmol) ethyl-l-fenylindol3-acetátu ve 20 ml ethanolu se smíchá s 20 ml (40 mmol) 2M roztoku hydroxidu sodného a směs se nechá stát 17 hodin při teplotě místnosti. Ethanol se odpaří za sníženého tlaku a vodný roztok se promyje dvěma 20ml dávkami diethyletheru. Vodná fáze se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a vzniklá suspenze se na 2 hodiny uloží do prostoru o teplotě 0 °C. Suspenze se přefiltruje a pevná látka se nechá vykrystalovat ze směsi methanolu a vody (2:1). Získá se 5,6 g 1-fenylindol-3-octové kyseliny ve formě modrošedé pevné látky o teplotě tání 131 až 135 °C.
(iv) K ledem chlazenému roztoku 3 g (8,77 mmol) terč.butyl [l(S)-[6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol8 (S )-yl)-2-methylpropyl)karbamátu, připraveného způsobem popsaným v příkladu 11 (iv), v 50 ml bezvodého diethyletheru se pod dusíkovou atmosférou v průběhu 5 minut přikape roztok 0,85 ml (9,74 mmol) oxalylchloridu v 5 ml bezvodého diethyletheru. Po dalších 5 minutách se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v 50 ml suchého dichlormethanu. Vzniklý roztok se přikape při 0 °C k míchané směsi 2,2 g (8,77 mmol) 1-fenylindol-3-octové kyseliny a 3,65 ml (26,3 mmol) triethylaminu v 50 ml suchého dichlormethanu. Směs se 17 hodin míchá a potom se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku. Zbytkový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu (1:2), jako elučního činidla. Potom se produkt nechá vykrystalovat ze směsi ethylacetátu a hexanu. Získá se 1,6 g 3-[ 8 (S ) - [ 1 (S )-terč. butoxyformamido-2-methylpropyl ] -6,7,8,9-tetrahydropyrido Γi,2-a) indol- 10-yl )-4-(150 fenyl-3-indolyl)furan-2,5-dionu ve formě oranžově zbarvené pevné látky o teplotě tání 148 až 150 °C.
(v) Roztok 1,6 g (2,54 mmol) 3-[8(S)-[l(S)-terc. butoxyformamido-2-methylpropyl ] -6,7,8,9-tetrahydropyrido[ 1,2-a]indol-10-yl]-4-(1-fenyl-3-indolyl)furan-2,5-dionu ve 20 ml suchého N,N-dimethylformamidu se nechá reagovat s 5,35 ml (25,4 mmol) hexamethyldisilazanu a 0,41 g (12,8 mmol) methanolu. Vzniklý roztok se 3 hodiny zahřívá na 50 °C a potom se k němu přidá dalších 5,35 ml (24,8 mmol) hexamethyldisilazanu a 0,41 g (12,8 mmol) methanolu. Po celkem 6 hodinách se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku a zbytek se znovu odpaří s 20 ml methanolu. Zbytkový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu (1:2), jako elučního činidla. Získá se 1,35 g 3-[ 8 (S )-(1 (S )-terč.butoxyf ormamido-2-methylpropyl ] -6,7,8,9-tetrahydropyrido [ 1,2-a ] indol-10-yl ]-4-(lfenyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dionu ve formě červené pevné látky o teplotě tání 165 až 168 °C.
Následující příklady ilustrují typické farmaceutické přípravky obsahující sloučeniny podle tohoto vynálezu.
Příklad A
Obvyklým způsobem se vyrobí tablety obsahující následující přísady:
| Přísada | pro tabletu |
| sloučenina z příkladu 1 | 5,0 mg |
| laktóza | 125,0 mg |
| kukuřičný škrob | 75,0 mg |
| mastek | 4,0 mg |
| stearan hořečnatý | 1,0 mg |
| hmotnost tablety | 210,0 mg |
Příklad B
Obvyklým způsobem se vyrobí kapsle obsahující následující přísady:
Přísada pro kapsli
| sloučenina z příklad.u 1 | 10,0 | mg |
| laktóza | 165,0 | mg |
| kukuřičný škrob | 20,0 | mg |
| mastek | 5,0 | mg |
hmotnost obsahu kapsle
200,0 mg
Ί
7i//W-π) kde
Claims (13)
1. Substituované
NÁROKY pyrroly obecného vzorce I nižší alkylskupinu, nižší cykloalkylskupinu, j r-3 arylskupinu nebo nižší aralkylskupinu,
R2 představuje atom vodíku, arylskupinu nebo nižší alkylskupinu, která je popřípadě substituována hydroxyskupinou, acyloxyskupinou, aminoskupinou, mono(nižší alkyl)aminoskupinou, di(nižší alkyl)aminoskupinou, karboxyskupinou, nižší alkoxykarbonylskupinou nebo nižší aminokarbonylskupinou a man představuje vždy číslo 1 nebo 2 a farmaceuticky vhodné soli kyselých sloučenin obecného vzorce I s bázemi nebo bázických sloučenin obecného vzorce I s kyselinami.
2. Sloučeniny podle nároku 1, v nichž R1 představuje nižší alkylskupinu, zejména nižší alkylskupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku.
3. Sloučeniny podle některého z nároků 1 až 2, v nichž R2 představuje nižší alkylskupinu.
’
4. Sloučeniny podle některého z nároků 1 až 3, v nichž m představuje číslo lan představuje číslo 2.
*
5. 3-[8(S)-[l(R nebo S )-aminopropyl]-6,7,8,9-tetrahydropyrido [ 1,2-a]indol-10-yl]-4-(1-methy1-3-indoly1)-1Hpyrrol-2,5-dion.
6. 3-[8(S)-[l(S)-amino-2-methylpropyl]-6,7,8,9-tetra hydropyrido[ 1,2-a ] indol-10-yl ] - 4- (1-methyl-3-indoly 1) -1Hpyrrol-2,5-dion.
7. Sloučenina podle nároku 1, zvolená ze souboru zahrnuj ícího
3-[8(R nebo S)-1(R nebo S)-aminoethyl]-6,7,8,9tetrahydropyrido[ 1,2-a ] indol-10-yl ] -4- (l-methyl-3-indolyl) lH-pyrrol-2,5-dion,
3—[8(R nebo S)-l(R nebo S )-aminopropyl]-6,7,8,9tetrahydropyrido [ 1,2-a ] indol-10-yl ] - 4- (1-methyl-3-indoly 1) lH-pyrrol-2,5-dion,
3-[8(R nebo S)-1(R nebo S )-aminobutyl]-6,7,8,9tetrahydropyrido[ 1,2-a ] indol-10-yl ] -4- (l-methyl-3-indolyl) lH-pyrrol-2,5-dion a
3-[8(R nebo S)-1(R nebo S )-amino-2-methylpropyl]6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yl]-4-(l-methyl-3indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion.
h
8. Sloučenina podle nároku 1, zvolená ze souboru * zahrnujícího
3-[8(S)-1(R)-amino-2-methylpropyl]-6,7,8,9-tetrahydropyrido [ 1,2-a]indol-10-ylJ-4-(l-methyl-3-indolyl)-1Hpyrrol-2,5-dion,
3-[8(R nebo S)-[a(R nebo S)-aminobenzyl]-6,7,8,9tetrahydropyrido[ 1,2-a] indol-10-yl]-4-(l-methyl-3-indolyl) lH-pyrrol-2,5-dion,
3-[8(R nebo S)-(amino)(cyklopentyl)methyl-6,7,8,9tetrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yl]-4-(l-methyl-3-indolyl) lH-pyrrol-2,5-dion,
3-[2(R nebo S)-[l(R nebo S)-amino-2-methylpropyl]2,3-dihydro-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-9-yl)-4-(l-methyl-3indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion,
3-[8(RS)-[1(RS)-amino-2-methylpropyl)-7,8,9,10tetrahydro-6H-azepino[1,2-a]indol-11-yl]-4-(1-methyl-3indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion,
3-[7(RS)-[1(RS)-amino-2-methylpropyl)-6,7,8,9tetrahydropyrido[1,2-a]indol-9-yl]-4-(l-methyl-3-indolyl)lH-pyrrol-2,5-dion a
3-[8(S)-[l(S)-amino-2-methylpropyl)-6,7,8,9tetrahydropyrido[1,2-a]indol-10-yl]-4-(1-feny1-3-indolyl)lH-pyrrol-2,5-dion.
9. Sloučeniny obecného vzorce II
HN-R3
kde R1, R2, man mají význam uvedený v nároku 1 a R3 představuje urethanovou chránící skupinu.
10. Sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8 pro použití jako terapeuticky účinné látky, zejména pro použití jako protizánětlivě, imunologicky, onkologicky, bronchopulmonárně, dermatologicky a kardiovaskulárně účinné látky, jako účinné látky při léčbě asthma, AIDS nebo diabetických komplikací a jako účinné látky při stimulaci růstu vlasů.
11. Způsob výroby sloučenin podle kteréhokoliv z nároků laž8, vyznačující se tím, že se odštěpí chránící skupina představovaná symbolem R ze sloučeniny obecného vzorce II kde R1, R2, m a n mají význam uvedený v nároků 1 a R3 představuje urethanovou chránící skupinu, načež se popřípadě funkčně modifikuje reaktivní substituent přítomný ve zbytku R2 v získané sloučenině obecného vzorce I a také se popřípadě převede kyselá sloučenina obecného vzorce I na svou farmaceuticky vhodnou sůl s bází, nebo bazická sloučenina obecného vzorce I na svou farmaceuticky vhodnou sůl s kyselinou.
i ·
56
12. Léčivo, zejména protizánětlivě, imunologicky, • onkologicky, bronchopulmonárně, dermatologicky nebo ' kardiovaskulárně účinné léčivo, nebo léčivo vhodné pro léčbu asthma, AIDS nebo diabetických komplikací nebo léčivo užitečné pro stimulaci růstu vlasů, vyznačuj ící se tím, že obsahuje sloučeninu podle některého z nároků 1 až 8 a terapeuticky inertní nosičovou látku.
13. Použití sloučeniny podle některého z nároků 1 až 8 pro výrobu léčiva účinného proti zánětlivým, imunologickým, onkologickým, bronchopulmonárním, dermatologickým a kardiovaskulárním poruchám nebo proti asthma, AIDS nebo diabetickým komplikacím nebo pro stimulaci růstu vlasů.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB939309602A GB9309602D0 (en) | 1993-05-10 | 1993-05-10 | Substituted pyrroles |
| GB9403249A GB9403249D0 (en) | 1993-05-10 | 1994-02-21 | Substituted pyrroles |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ112894A3 true CZ112894A3 (en) | 1994-12-15 |
Family
ID=26302877
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ941128A CZ112894A3 (en) | 1993-05-10 | 1994-05-06 | Substituted pyrroles, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0624586B1 (cs) |
| JP (1) | JP2668818B2 (cs) |
| CN (1) | CN1048014C (cs) |
| AT (1) | ATE184007T1 (cs) |
| AU (1) | AU678435B2 (cs) |
| BG (1) | BG98761A (cs) |
| BR (1) | BR9401935A (cs) |
| CA (1) | CA2121567A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ112894A3 (cs) |
| DE (1) | DE69420310T2 (cs) |
| DK (1) | DK0624586T3 (cs) |
| ES (1) | ES2137281T3 (cs) |
| FI (1) | FI106961B (cs) |
| GR (1) | GR3031901T3 (cs) |
| HR (1) | HRP940287B1 (cs) |
| HU (1) | HU215954B (cs) |
| IL (1) | IL109547A (cs) |
| IS (1) | IS1690B (cs) |
| LT (1) | LT3288B (cs) |
| LV (1) | LV11173B (cs) |
| NO (1) | NO301230B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ260475A (cs) |
| RU (1) | RU2141960C1 (cs) |
| SI (1) | SI0624586T1 (cs) |
| SK (1) | SK53594A3 (cs) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SG63570A1 (en) * | 1993-12-07 | 1999-03-30 | Lilly Co Eli | Protein kinase c inhibitors |
| US5624949A (en) * | 1993-12-07 | 1997-04-29 | Eli Lilly And Company | Protein kinase C inhibitors |
| US5843935A (en) * | 1993-12-07 | 1998-12-01 | Eli Lilly And Company | Protein kinase C inhibitors |
| US5723456A (en) * | 1993-12-07 | 1998-03-03 | Eli Lilly & Company | Therapeutic treatment for cardiovascular diseases |
| EP1449529B1 (en) * | 1993-12-23 | 2010-01-27 | Eli Lilly And Company | Protein Kinase C Inhibitors |
| EP0695755B1 (en) * | 1994-08-04 | 1998-10-21 | F. Hoffmann-La Roche AG | Pyrrolocarbazole |
| CN1225634A (zh) * | 1996-03-20 | 1999-08-11 | 伊莱利利公司 | 吲哚马来酰亚胺的合成 |
| KR100499190B1 (ko) * | 1996-03-29 | 2006-04-17 | 교와 핫꼬 고교 가부시끼가이샤 | 육모제 |
| US5859261A (en) * | 1997-03-20 | 1999-01-12 | Eli Lilly And Company | Synthesis of indolylmaleimides |
| BR0112965A (pt) | 2000-07-27 | 2003-07-08 | Hoffmann La Roche | Derivados de 3-indolil-4-fenil-1h-pirrol-2,5-diona como inibidores de glocogênio sintase cinase-3beta |
| PL211461B1 (pl) * | 2001-10-30 | 2012-05-31 | Dana Farber Cancer Inst Inc | Zastosowanie pochodnych staurosporyny do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia lub zapobiegania białaczkom i zespołom mielodysplastycznym, preparat farmaceutyczny do leczenia białaczek i zestaw farmaceutyczny |
| CA2393720C (en) | 2002-07-12 | 2010-09-14 | Eli Lilly And Company | Crystalline 2,5-dione-3-(1-methyl-1h-indol-3-yl)-4-[1-(pyridin-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]-1h-indol-3-yl]-1h-pyrrole mono-hydrochloride |
| MXPA06001524A (es) | 2003-08-08 | 2006-05-15 | Novartis Ag | Combinaciones que comprenden estaurosporinas. |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3803620A1 (de) * | 1988-02-06 | 1989-08-17 | Goedecke Ag | Indolocarbazol-derivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
| IL89167A (en) * | 1988-02-10 | 1994-02-27 | Hoffmann La Roche | Substituted pyrroles, their manufacture and pharmaceutical compositions containing them |
| DE3833008A1 (de) * | 1988-09-29 | 1990-04-05 | Goedecke Ag | Pyrrolocarbozol-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel |
| MC2096A1 (fr) * | 1989-02-23 | 1991-02-15 | Hoffmann La Roche | Pyrroles substitues |
| CA2046801C (en) * | 1990-08-07 | 2002-02-26 | Peter D. Davis | Substituted pyrroles |
-
1994
- 1994-04-15 AU AU60555/94A patent/AU678435B2/en not_active Ceased
- 1994-04-26 CA CA002121567A patent/CA2121567A1/en not_active Abandoned
- 1994-05-02 EP EP94106812A patent/EP0624586B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-05-02 AT AT94106812T patent/ATE184007T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-05-02 DK DK94106812T patent/DK0624586T3/da active
- 1994-05-02 DE DE69420310T patent/DE69420310T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-05-02 ES ES94106812T patent/ES2137281T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-05-02 SI SI9430273T patent/SI0624586T1/xx unknown
- 1994-05-04 HU HU9401298A patent/HU215954B/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-05-04 IL IL10954794A patent/IL109547A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-05-05 RU RU94015830A patent/RU2141960C1/ru active
- 1994-05-05 HR HR9309602.2A patent/HRP940287B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-05-06 NO NO941682A patent/NO301230B1/no not_active IP Right Cessation
- 1994-05-06 CZ CZ941128A patent/CZ112894A3/cs unknown
- 1994-05-06 NZ NZ260475A patent/NZ260475A/en unknown
- 1994-05-09 CN CN94105846A patent/CN1048014C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-05-09 LV LVP-94-100A patent/LV11173B/en unknown
- 1994-05-09 LT LTIP1927A patent/LT3288B/lt not_active IP Right Cessation
- 1994-05-09 SK SK535-94A patent/SK53594A3/sk unknown
- 1994-05-09 IS IS4162A patent/IS1690B/is unknown
- 1994-05-09 BR BR9401935A patent/BR9401935A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-05-09 JP JP6119542A patent/JP2668818B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-05-10 FI FI942158A patent/FI106961B/fi not_active IP Right Cessation
- 1994-05-10 BG BG98761A patent/BG98761A/xx unknown
-
1999
- 1999-11-18 GR GR990402995T patent/GR3031901T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU776475C (en) | Isomeric fused pyrrolocarbazoles and isoindolones | |
| RU2075474C1 (ru) | Замещенные пирролы, а также их фармацевтически приемлемые кислотноаддитивные соли, способ их получения и фармацевтическая композиция | |
| KR20210042935A (ko) | Pad4 억제제로서의 치환된 티에노피롤 | |
| EA018620B1 (ru) | ПРОИЗВОДНЫЕ ТИЕНОТРИАЗОЛОДИАЗЕПИНА, АКТИВНЫЕ В ОТНОШЕНИИ Apo A1 | |
| WO2004032874A2 (en) | AZAINDOLE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF p38 KINASE | |
| CZ112894A3 (en) | Substituted pyrroles, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised | |
| US4786645A (en) | 1H, 3H-pyrrolo (1,2-C) thiazole derivatives and pharmaceutical compositions | |
| JPH01190680A (ja) | インドール誘導体およびその製造方法 | |
| JP2021536505A (ja) | ムスカリン性アセチルコリンｍ１受容体アンタゴニスト | |
| EP1301516A1 (en) | Modulators of protein tyrosine phosphatases (ptpases) | |
| BG100291A (bg) | 9-заместени-2-(2-норм-алкоксифенил)пурин-6-они | |
| KR20150065718A (ko) | 인돌린 | |
| EA009059B1 (ru) | Замещенные производные азабициклогексана в качестве антагонистов мускаринового рецептора | |
| US5721230A (en) | Substituted pyrroles | |
| KR20050008752A (ko) | 테트라히드로피란 유도체 | |
| US20020151561A1 (en) | Modulators of Protein Tyrosine Phosphatases (PTPases) | |
| HU198937B (en) | Process for producing indolopyrazino benzodiazepine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| KR100331515B1 (ko) | 치환된피롤 | |
| EP0145304B1 (en) | Tetrahydro-beta-carboline derivatives and process for the preparation thereof | |
| SK133797A3 (en) | 5h,10h-imidazo£1,2-a|indeno£1,2-e|pyrazin-4-one derivatives, preparation thereof, and drugs containing said derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |