CZ127694A3 - Novel derivatives of amino acids, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised - Google Patents

Novel derivatives of amino acids, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised Download PDF

Info

Publication number
CZ127694A3
CZ127694A3 CZ941276A CZ127694A CZ127694A3 CZ 127694 A3 CZ127694 A3 CZ 127694A3 CZ 941276 A CZ941276 A CZ 941276A CZ 127694 A CZ127694 A CZ 127694A CZ 127694 A3 CZ127694 A3 CZ 127694A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
phenyl
alkyl
amino acid
alkoxy
Prior art date
Application number
CZ941276A
Other languages
English (en)
Inventor
Franz Esser
Gerd Schnorrenberg
Horst Dollinger
Birgit Jung
Erich Burger
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE4243496A external-priority patent/DE4243496A1/de
Priority claimed from DE19934315437 external-priority patent/DE4315437A1/de
Application filed by Boehringer Ingelheim Kg filed Critical Boehringer Ingelheim Kg
Publication of CZ127694A3 publication Critical patent/CZ127694A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0202—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-X-X-C(=0)-, X being an optionally substituted carbon atom or a heteroatom, e.g. beta-amino acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0207—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)4-C(=0), e.g. 'isosters', replacing two amino acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/021—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)n-C(=0)-, n being 5 or 6; for n > 6, classification in C07K5/06 - C07K5/10, according to the moiety having normal peptide bonds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká nových derivátů aminokyselin, j přijatelných z farmaceutického hlediska, způsob těchto látek a farmaceutických prostředků, které eniny obsahují a jsou vhodné pro použití k a.ntag
U . 7 icni2asoli, roby s louč ci naurckininu (Tachykininu).
Dosavadní stav techniky
V evropských patentových spisech E? 394 989 a
EP 443 132 jsou popsány peptidy s antagonistickým účinkem vzhledem k neurokinmu. Tyto látky se od sloučenin podle “ 2 5 2 3 vynálezu liší ve významech skupin A , R a -NR RJ.
Zkratky, které jsou uvedeny v průběhu přihlášky pro aminokyseliny odpovídají zkratkám, která jsou složeny ze tří písmen a doporučeny například v publikaci Europ. J. Biochem., 138, 9 (1984). Mimoto jsou v průběhu přihlášky po užity ještě následující zkratky:
Boc = terč.butoxykarbonyl
Btl = benzyl
CDI = karbonyldiimidazol
Cha = 3-cyklohexylalanin
DCCI= dicyklohexykarbodiimid
DCH = dicyklohexylnočovina
HOBt= 1-hydroxybenztriazol
Hpa - homofenylalanin
Hyp· = (2S,4R)-hydroxyprolin
Pal = 3-(1-pyrrolyl) ala.nin
THF = tetrahydrofuran
TFA = xyselina trifluorocfová z = benzyloxykarbonyl
Me = .methyl
Ac = acetyl
Et - ethyl
DMF = dimethylformamid
DPPA. = azid kyseliny dif enylf osf orečné PPA = kyselina polyfosforečné RT = teplota místnosti
Pod pojmem aminokyselina” se v případě, že není výslovně uvedeno jinak, rozumí při přírodní i syntetické aminokyseliny v D- i L-formě, zejména alfa-aminckyseiiny a jejich isomery.
V případě, že je aminokyselina uvedena bez označení formy, například Orn, znamená to, že běží o L-fcrmu aminokyselin, tak jak se přirozeně vyskytuje. D-forma se vždy výslovně uvádí.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří nové deriváty aminokyselin obecného vzorce I
1
R - C - A - B (I) a jejich soli, přijatelné z. farmaceutického hlediska, v nichž
R^ znamená vinyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, heteroaral kyl, arylvinyl, heteroarylvinyl, aryloxyalkyl, arylalkylcxyskupinu, cykloalkyl o 3 až 3 atomech uhlíku, cykloalkylalkyl o 3 až 8 atomach uhlíku, bicykloheptyl nebo bicykloheptylalkyl, nesubstituovaný nebo substituovaný 1 až 3 methylovými skupinami, adamanzyl, adamantylalkyl, dekalin, dekalinalkyl, tetrali.n, tetrali.nalkyl, dif enylalkyl, di(arylalkyl)aminoalkyl nebo arylalkylaminoalkyl (kde aryl znamená fenyl, který může být substituován 1, 2 a 3-násobne, nebo naftyl, přičemž substituenty na fenylové skupině se nezávisle volí ze skupiny atom halogenu, trihalogenmethyl, alkoxyskupina, alkyl, hydroxyskupina, nitroskuoi.ua, alkylkarbo.nyl nebo kyanoskupi.na, heteroarylznamená indolyl, nebo pyridyl, pyrrolil, imidazolyl nebo thie.ntyl, které mohou být substituovány v poloze 1 alkylovým nebo benzylovým zbytkem, mimoto obsahují alkylové zbytky a alkoxyskupiny 1 až 3 atomy uhlíku), znamená D- nebo L-alanin (Ala), D- nabo L-valin (Val), D- nebo L-leuoin (Leu), D- nebo L-isoleucin (Ile),
D- nebo L-serin (Ser), D- nebo L-threcnin (Thr), Dnebo L-allothreonin, D- nebo L-cystein (Cys), D- nebo L-methionin (Met), D- nebo L-fenylalanin (Phe), D- nebo L-tryptofan (Trp), dále Trp, chráněný N-formylovou skupinou, D- nebo L-tyrosin (Tyr), D- nebo L-prolin (Pro), D- nebo L-didehydroprolin (deltaPro), jako například 3,4-didehydroprolin (delta(3,4j-Pro), D- nebo L-hydroxyprolin (Pro(OH)), například 3-hydroxyprolin (Pro(30H)) a 4-hydroxyprolin (Pro(4CH)), D- nebo L-azetidin-2-karboxylová kyselina (Azt), D- nebo L-thioprolin (Tpr), D- nebo L-aminoprolin (Pro(NH2)), například 3-aminoprolin (Pro(3NH2)) a 4-aminoprolin (Pro(4MH2)), kyselina D- nebo L-pyroglutamová (pGlu), kyselina D- nebo L-2-ami-noisomáselná (Aib) , kyselina D- nebo L-2,3-diaminopropionová, kyselina D- nebo
L-2,4-diaminomáselná, kyselina D- nebo L-glutamová (Glu), kyselina D- nebo L-asparagcvá (Aso), kyselina D- nebo L-glutamová (Gin), D- nebo L-asparagin (As.n), D- nebo L-lysin (Lys), D- nebo L-arginin (Arg), Dnebo L-histidi.n (His), D- nebo L-ornitin (Orn), kyselina D- nebo L-hvdroxypiperidinkar bony lová, .například kyselina 5-hydroxypiperidin-2-karbcxylová, Dnebo L-markaptoprolin (?ro(3H)), například 3-markaptoprolin (Pro(3SH)) a 4-merkaptoprolin (Pro(ÓSH)), Tpr(O), Met(O), Tpr(C?) nebo MetíO^), jakož i geometrické isomery těchto skupin, přičemž obsažené hydroxylové skupiny a aminoskupiny mohou být chráněny běžnými ochrannými skupinami, například acylovou, karbamoylovou nebo aralkylovou, zvláště benzylovou skupinou, znamená některou ze skuoin -A'
7 5
-NR ,R'- nebo -R ,
A znamená lipofilní alfa-aninokyselinu, obsahující fanylovou skupinu, 1-2-nebo třikrát substituovanou fenylovou, heteroarylcvou, cyklohexylovou nebo cyklopentylovou skupinu, naftylovou skupinu nebo mono- nebo dialkvlaminoskupinu s alkylovou částí o 1 až 3 atomech uhlíku, přičemž tato kruhová skupina nebo aminoskupina je oddělena cd základní kostry aminokyseliny řetězcem s obsahem 1 až 8 členů, přičemž substituenty na fenylo vé skupině se volí nezávisle ze skupiny atom halogenu, trihalogenmethyl, alkoxyskupina, alkyl, kyanoskuoina nebo l-pyrrolidinyl a řetězci, který obsahuje 1 až 3 atomů, mohou být členy tohoto řetězce skupiny -CHR.-1, —C(0)—, -0-, —S— a/nebo -NR -, přičemž tyto členy jsou uspořádány tak, že vzniká některý z následujících tří typů řetězců
-(CHR4)
1-8 (CRR4)n -G1-(ChTR4) u — o
0-G ?4 (CHR )1_o-G -(CHR ) kde G znamená skupinu -C(O)C- nebo -C(O(-NR'-, e 4
G znamena -2-, -S-, -NR -C(0(-O-, -NR'-C(O)-,
-NR4-C(O)-NR4- nebe -C-C-(O)-NR4- a p a g znamenají celá čísla 1 až 5, která se volí tak, že osikový počet členů řetězce je 1 až 3,
R' znamená atom vodíku, alkyl, aryl, nebo aralkyl, přičemž aryl znamená fenyl, nebo fenyl nebo naftyl, substituovaný 1-, 2- nebo 3-substituenty, přičemž substituenty na fenylové skupině se volí ze skupiny atom halogenu, trihalogenmethyl, alkoxyskupina, alkyl nebo kyanoskupina a alkylová skupina obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku, (přičemž v případě, že řetězec obsahuje více než 4 jednu skupinu -CHR může být pouze v jedné z těch4 to skupin R alxyl, aryl nebo aralkyl a „ _ 2 skupina nemůže znamenat -CH?- v případe, ze R a
R“ znamenají alkyl nebo aralkyl nebo v případe, ze 2 3 „ „
-NR R spolecne tvoři skupinu i
kde man znamená O, 1, 2 nebo 3, přičemž jejich součet je 2, 3, 4 nebo 5), nebo
A znamena Leu, lle, Nle, Val, Met neoo skupiny
kde x a y nezávisle znamenají celé číslo 1 nebo 2,
3
R a R nezávisle znamenají alkyl, arylalkyl, heteroaryl nebo hydroxyskupinu (přičemž aryl znamená fenyl, 1-,
2- nebo 3x substituovaný fenyl nebo naftyl a substituenty na fenylová skupině se nezávisle volí ze skupiny atom halogenu, trihalogenmethyl, alkoxyskupina, alkyl, alkylthioskupina, hydroxyskupina, nitroskupina, trif luormethcxy skupina,' dialkylaminoskupina nebo kyano nebe jsou dvě sousední polohy fenylové skupiny spolu spojeny skupinou -0-nebo 2~^~' heteroaryl znamená indolyl, pyridyl, pyrrolyl, imidazolyl nebo thienyl a alkylová skupina nebo alkoxyskupina obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku),
3 naoo znamena skuoma -NR R xruh obecného vzorca
-N (CH2>m
necc
-N W hH2>s kde man znamená 0, 1, 2 nebo 3, přičemž součet těchto indexů je 2, 3, 4 nebe 5 a s znamená celé číslo 2 nebo 3,
W znamená skupinu
(CH2 ) Q_2~aryl, CK(aryl)2, cyklopentyl, ^CH2^C-2 -cyklohexyl, pyridyl nebo
(přičemž aryl znamená fenyl, 1, 2 nebo 3-krát substituovaný fenyl nebo naftvl a substituenty na fenylové skupině se nezávisle volí ze skupiny atom halogenu, trihalogenmethyl, alkoxyskupina, alkyl, kyanoskupina, hycroxyskupina, nitroskupina nebo alkylthicskupina, nebo jsou dvě sousední polohy fenylové skupiny spojeny recezcem -0-(CH„)^_n-0- a alkylový zbytek obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku),
R3 znamená zbytek aminu obecného vzoroe
kde znamená aralkyl, diarylalkyl (v těchto skupinách znamená aryl fenylovou nebo naftylovou skupinu a alkyl obsahuje 1 až5 atomů uhlíku), heteroarvlalkyl o 1 až 5 atomech uhlíku v alkylové části (přičemž heteroaryl znamená 2-, 3- nebo 4-pvridyl nebo 2nebo 3-thienyl), fenylaminoalkyl o 1 až 5 atomech uhlíku v alkylové části, naftylaminoalkyl o 1 až 5 atomech uhlíku v alkylové části nebo N-fenylalkýl piperidinyl (přičemž uvedené fenylové skupiny jsou nesubstituované nebo obsahují 1, 2 nebo 3 substituenty, které se volí nezávisle ze skupiny alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, s výhodou methyl, alkoxyskupina o 1 až' 5 atomech uhlíku, s výhodou methoxyskupina, dimethylaminoskupina, atom halogenu, trifluormethyl, kyanoskupina nebo -OCF^),
Πγ znamená atom vocíku nebo alkyl o 1 až 3 aromeoh uhlíku,
X znamená -0- nebo h^,
Y a Z znamenají nezávisle atom vodíku, alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 5 atomech uhlíku nebo benzyloxyskupinu (přičemž fenylová skupina je nesubstituovaná nebo obsahuje 1, 2 nebo 3 substituenty, které se nezávisle vel;' z a <kv;;i;y alkyl ··; a’· atomech uhlíku, s výhodou methyl, alkoxyskupina o 1 až 5 atomech uhlíku, s výhodou methexyskupina, dimethylamin, atom halogenu, trifluormethyl, kyaneskuoina nebo -OCr^), dále skupinu -OCF^, atom halogenu, trifluormethyl, kyanoskupinu, skupinu CH?NH2/ CONH2' N-(alkyl)2 o 1 až 5 atomech uhlíku v alkylové části, NH-alkylkarbonyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, M-(C^__)-alxyi-N-()-alkylkarbcnyl, aminoskupinu nebo NH-alkyl o i až 5 atomech uhlíku nebo v případě, že Y a Z jsou vázány v sousedních polohách, mohou společně tvořit skupiny
-CCH„O-, -OCH CH„0- nebo (CH)., zl Λ Λ t a u mohou mít následující významy:
a) t = 0 a u = O,
b) t = 1 a u = 0,
c) t=lau=l,
d) t - 2 a u = 0, přičemž v případě, že t = 1 a u = 0, může znamenat také zbvtek aminu obecného vzorce IV
kde
7
R , R , Y a Z mají svrchu uvedený význam a g
R znamená atom vodíku a g
R znamená hydroxyskupinu, alkoxyskupinu o 1 až 5 atomec.n. uhlíku, fenylalkoxyskupinu o 1 až 5 atomech uhlíku v alkylová části, naftylalkoxyskupinu o 1 až 5 atomech uhlíku v naftylová části nebo alkylkarbonylovou skupinu o 1 až4 atomech uhlíku v alkylová části, nebo symboly
9 - - „
R a R tvoři společné atom kyslíku nebo skupinu -och2ch2o-, a chiralita, označená na uhlíkovém atomu hvězdičkou může být R nebo S.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou obsahovat skupinu kyselé povahy, převážně karboxylové skupiny, nebo hydroxyskupiny fenolového typu a/nebo bazická skupiny, například guanidinovou skupinu nebo aminoskupiny. Z tohoto důvodu mohou sloučeniny obecného vzorce I tvořit vnitřní soli a mimoto také soli s farmaceuticky přijatelnými anorganickými kyselinami, například s kyselinou chlorovodíkovou, sírovou, fosforečnou nebo sulfonovou nebo s organickými kyselinami, například s kyselinou maleinovou, fumarovou, citrónovou, vinnou nebo octovou a soli s farmaceuticky použitelnými basemi, například s hydroxidy alkalických kovů nebo alkalických zemin, uhličitany alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, s hydroxidem amonným nebo zineč.natým nebo s organickými aminy, například s diethylaminem, triethylaminem, trietha.nolaminem a. podobně.
ký kruhový systém, obsahující 1 nebo 2 heteroatomy, zejména 1 nebo 2 atomy dusíku nebo atom dusíku a atom síry. Skupina může rovněž obsahovat jeden nebo dva substituenty/ zvláště alkylové zbytky o 1 až 3 atomech uhlíku, nebo oxoskupinu nebo alkoxyskupinu.
Jako příklad je možno uvést následující heteroarylové skupiny:
CH.
Me
Je nutno nýt vázány také tězci uvedeny.
uvést, že svrchu uvedené neteroarylové skupiny mohou v jiných polohách než v polohách, které jsou na řeŘetězec o 1 až 8 členech, tak jak je uveden ve - 2 významu symbolu A je tvořen, jak jiz bylo svrchu uvedeno, až 8 členy, které se volí z následujících skupin: -CHR 4
-C(0)-, -0-, -S-, -NR -. Řetezeo je vázán v poloze alfa na 2 uhlíkovém atomu aminokyseliny A .
R znamena, jak již bylo svrchu uvedeno, atom vodíku, alkyl, aryl nebo aralkyl, s výhodou jde o atom vodíku, methyl nebo fenyl.
Jako příklady vhodných ř dující skupiny:
ězoů je možno uvést násle
-(¾) 1-4-CH2~O-CH -CH2-O-ch2-s-ch2-, -ch2-s-ch(ch3) -o-ck -, -ch(ch,)-o(ch2)1_2-c(0)-0-ch2-, -0(0)-NK-(ch2)4-nk-c(0)-0-ch2-CH -C(0)-NK-CH2-C(O)-NK-CH2-CH2-C(O)-N(CH3)-CH2-CH -C(0)-0- CH2-NH-C{0)-CH ' -CH -NH-C(0)-0-CH2-NH-C(0) -0-CH2-CH2-NH-C(0)-nh-(CH2)2-C(0)-NH-(CH2)2-(CH2)4-NH-C(O)-CK2- (CH2)3-nh-c(0)-0-CH2S výhodou obsahuje řetězec 1 až 5 a zejména 1 az 4 členy.
Ze svrchu uvedených sloučenin obecného· vzorce I jsou výhodné zejména ty látky, v nichž
R1 znamená vinyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, heteroaralkyl, arylvinyl, heteroarylvinyl, aryloxyalkyl, arylalkyloxyskupinu, di(arylalkyl )aminoalkyl nebo aryialkylamíncalkyl, (kde aryl znamená fenyl, 1, 2 nebo 3x substituovaný fenyl nebo naftyl, přičemž substituenty na fenylové skupině se nezávisle volí ze skupiny atom halogenu, trihalogenmethyl, alkoxyskupina, alkyl nebo kyanoskupina, hetaroarylovou skupinou je indolyl, který 'může být v poloze 1 substituován alkylovou nebo benzylovou skupinou, dále pyrolyl, imidazolyl nebo thienyl a alkylová skupina nebo alkoxyskupina obsahuje 1 až3 atomy uhlíku), znamená D- nebe L-alanin (Ala), D- nebo L-valin (Val), D- nebe L-leucin (Leu), D- nebo L-isoleuoin (Ile),
D- nebe L-serin (3er), D- nebo L-zhreonin (Thr), Dnabo L-allothreonin, D- nebo L-cystei.n (Cys), Dnebc L-methionin (Met), D- nebo L-ísnylalanin (Phe),
D- nebo L-tryptofa.n (Trp), dále Trp obráněný N-íormylovou skupinou, D- nebo L-tyrosin (Tyr), D- nebo Σ--prclin (Pro), D- nebo L-didehydroproiin (deloaPro), například 3,4-didshydroprolin ( delta(3,4)-Pro ) , Dnebc L-hydrcxyprolin (Pro(OH)), například 3-hydroxyprolin (pro(3OH)) a 4-hydroxyprclin (?ro(4CH)), kyselinu D- nebo L-azetidin-2-karboxylovou (Azt),
D- nebo L-thicprolin (Tpr), D- nebo L-aminoprolin (Pro(NH2)), například 3-aminoprolin (?ro(3NH2)) nebo 4-aminoprolin (?ro(4NH2)), kyselinu D- nebo L-pyroglutamovou (pGlu), kyselinu D- nebo L-2-amincisomáselnou (Aib), kyselinu D- nebo L-2,3-dianinopropionovou, kyselinu D- nebo L-2,4-diaminomáselnou, kyselinu D- nebo L-glutamovou (Glu), D- nebo L-asparagovou (Asp), D- nebo L-glutamin (Gin), D- nebo L-asparagin (Asn), D- nebo L-lysin (Lys), D- nebo L-argi.nin (Arg), D- nebo L-histidin (His), D- nebo L-ornitin (Orn), kyselinu D- nebo L-hydroxypioeridinkarboxyiovou, například kyselinu 5-hydroxypiperidin-2-karboxylovou, D- nebo L-merkaptoprolin (Pro(SHi), například 3-merkaptoprolin (Pro(3SH)) a 4-merkaptoprolin (?ro(4SH)), Tpr(O), Met(O), T?r(C>2) nebo Met(O?), jakož i geometrické isomery těchto skupin, přičemž obsažené hydroxyskupiny a aminoskupiny mohou být chráněny běžnými ochrannými skupinami, jako jsou acyl, karbamcyl nebo aralkyl, zvláště benzyl,
a v případě, že B znamená .nu
A znamená lipofilní aminokyselinu, obsahující fenyl,
1-, 2- nebo 3:< substituovaný fenyl, heteroaryl, cyklohexyl, cykiopentyl nebo mono- nsbo dialkylaminoskupinu vždy c 1 až 3 azomeoh uhlíku v alkytato skupina v kruhu nebo amin: od základní kostry aminokyseii:
řetězcem o 1 až 8 členech (přičemž substituenty na fenylové skupině se nezávisle volí ze skupiny atom halogenu, trihaicgenmechyl, alkoxyskupina, alkyl, kyanoskupina nebo 1-pvrrolidinyl a řetězec je defi2
JL C V 2 C 2 5 Σ. i f Ό Č 2 'T! Ž skupina je oddělení v nároku 1), nebo znamená Ά' nesl rou z aminoskupin Leu, Ile, Nie, Val, Met nebo něk: rou ze skuoin novan si jar
kde x a y znamenají nezávisle na sobě celá čísla nebo 2,
3
R a R nezávisle znamenají alkyl, arylalkyl, heteroaryl nebe hydroxyskupinu, (přičemž aryl znamená fe.nvl, l_z 2- nsbo 3:: substituovaný fenyl nebo naftvl, suostituenzy na fenylové skupině se nezávisle volí ze skupiny atom halogenu, trihaloge.nmethyl, alkoxvskepma, alkyl nebo kyanoskupina, hezeroaryl znamená indolyl, pyridyl, pyrrolyl, imidazolyl nebo thienyl a alkylová skupina nebo alkoxyskupina obsahuje vždy 2 3 až 3 atomy uhlíku) nabo znamená skupina -NR R kruh obecného vzorce
i—\ -N bH2)s kde m, n a s mají význam, uvedený v nároku 1 a
W znamená skupinu
- ^Cíí2 > Q_2-aryl, GH(aryl)2, cyklopentyl nebo (CH2)Q_2-cyklohexyl, (přičemž aryl znamená fenyl, 1-, 2- nebo 3x substituovaný fenyl nebo naftyl a substituenty na fenylov skupině se nezávisle volí ze skupiny atom halogenu, trihalogenmethyl, alkoxyskupina, alkyl nebo kyanosk pina).
Ze sloučenin obecného vzorce I<
R co
- Λ
3
MR R (In) jsou výhodné ty látky, v nichž
R1 znamená aryl, heteroaryl, aralkyl, heteroaralkyl, aryloxyalkyl, arylalkyloxyskupinu, di(arylalkyl)aminoalkyl (přičemž aryl znamená fenyl nebo 1- nebo 2x substituovaný fenyl a substituenty na fenylová skupině se nezávisle volí ze skupiny atom halogenu a alkoxyskupina a heteroarylznamená indolyl, který může být v poloze 1 substituován alkylovým nebo ben zylovým zbytkem nebo pyridyl a alkylové skupiny a alkoxyskupiny obsahují vždy 1 až 3 atomy uhlíku), zejména a/nebo
CH
A znamená aminokyselinu, která obsahuje v postranním řetězci jednu nebo dvě polární funkční skupiny, jako OH, COOH, NI^z gua.nidin, COKH^» SH, zejména v nichž je funkční skupinou v posrranním řetězci skupiny A^ hydroxyskupina a/nebc· v nichž A^ znamená Pro, 4-hvdrcxyprclin, 3-hydroxyprolin, Ser, Thr, Trp(For) nebe Tyr, 3 výhodou 4-hydroxyprolin 5 konfigurací 2-Ξ-, zvláště
a/nebo v nichž A znamená acyklickou nebe cyklickou aminokyselinu, jako (O-benzyl)Ser, (O-substituovaný benzyl)Ser, (O-benzyl)Thr, cyklchexylalanin, hcmofenylalanin, 3-(l-pyrrolyl)alanin, 3-(2,5-dimethyl-l-pyrrolyDalanin, 3-(1-indolyl)alanin, kyselinu 2-ami.no-4-(1-pyrrolyl)máselnou, kyselinu 2-a.mino-5-(1-pyrrolyl) valerovou, kyselinu 2-amin©-6-(1-pyrrolyl)kapronovou, Leu, Lys(Z), 3-(2-thienyl)alanin, 3-(3-benzothienyl) alanin, 3-(1-isoindolinonyl)alanin, (O-benzyl)Asp, (O-benzyl)Glu, Trp, (N-Ke)Trp, His, 3-(2-thiazolyl)alanin, 3-dimethylaminoalanin, -(O-methyl)Tyr, 2-naftyl alanin,
// — N
Hi
O
O přičemž fenylové skupiny, obsažené v aminokyselinách mohou být 1-, 2- nebe 3x substituovány a substituenty se volí ze skupiny atom halogenu, trihalogenmethyl, alkoxyskupina, alkyl nebo kyanoskupina navzájem nezávislá a alkylové skupiny a aikoxyskupinv obsahují vždy 1 až 3 atomy uhlíku, a uvedená aminokyseliny jsou s výhodou v konfiguraci S, zvláště výhodná jsou ty sloučeniny, v nichž znamená
A některou ze skuoin
-NH
-NH
Θ-f H nebo Methoxy \Q
H, MeO nebo CN 'V nebo
I
Y'
Y'=H nebo Me
3 a/nebo sloučeniny, v nichž R a R znamenají nezávisle na sobě methyl, benzyl, fenethyl (přičemž obsažené fenylové skupiny jsou substituovány jednou nebo dvěma mathoxyskupinami) nebo pyridylmethyl, dalšími výhodnými sloučeninami jsou ty látky, v nichž znamená methyl a R^ znamená benzyl nebo alkoxybenzyl, zvláště výhodné jsou ty látky, v nichž znamená alkoxy benzyl, s výhodou 2-methoxycenzyl nebo ty, v nichž skupi na
znamená kruh
-N
kde m a η = 1 nebo 2, nebo ty, v nichž skupina
znamená kruh kde W má svrchu uvedený význam a s znamená 2 nebo 3, s výhodou 2, a s výhodou ty látky, v nichž W znamená
cyklohexyl, fenyl něco CHÍtenyl)-, přičemž fenylová skupina je substituována, a v případě, že W znamená fenyl, je tato skupina s výhodou monosubstituována, substituenty se volí za skupiny atom halogenu, alkoxyskupina, alkyl, kyanoskupina, hydroxyskupina, nitroskupina nebo alkylthioskupina, zvláště methoxyskupina, atom chloru, methyl, ethyl, kyanoskupina, hydroxyskupina, nitroskupina nebo methyl thioskupi.na, zvláště výhodná je methoxyskupina, atom chloru, methyl, kyanoskupina nebo mathylthioskupina, přičemž tento substituent je s výhodou vázán v poloze 2 fenylového kruhu a v případě, že W znamená -CH(fenyl)2, je fenylová skupina substituována atomem halogenu, s výhodou atomem fluoru a obě fenylová skupiny v tomto zbytku jsou substituovány stejným způsobem, s výhodou v poloze para.
Ze sloučenin podle vynálezu obecného vzorce lb
R1 - C(0) - A1 - R5 (lb) jsou výhodné ty látky, v nichž znamená aryl, heteroaryl, aralkyl, heteroaralkyl, aryloxyalkyl, arylalkyloxyskupinu, di(arylalkyl)aminoalkyl (v nichž aryl znamená fenyl nebo 1nebo 2x substituovaný fenyl a substiouenty na fenylcvé skupině jsou nezávisle atom halogenu nebo alkoxyskupina, heteroaryl znamená indolyl, v poloze 1 substituovaný indolyl, v němž substizuencem je alkyl nebo benzyl, nebo také může R^ znamenat pyridyl·, alkylové skupiny a alkoxylové skupiny obsahují 1 až 3 atomy uhlíku), výhodným významem je skupina
a/nebo
A^ znamená aminokyselinu, obsahující v posledním řetězci jednu nebo dvě polární funkční skupiny, například OH, COOH, NH2, guanidin, CONH2, SH, a zvláště ty aminokyseliny, v nichž funkční skupiny v postranním řetězci A^ je hydroxyskupina, výhodné jsou ty látky, v nichý A^ znamená pro, 4-hydroxyprolin, 3-hydroxyprolin, Ser, Thr, Trp(For) nebo Tyr, s výhodou jde o 4-hydroxyprolin s 2-S-konfiyurací, zvláště
<;<··
Ze sloučenin podle vynálezu jsou výhodné zvláště ty látky, v nichž R^ znamená skupinu obecného vzorce II
zvláště ty látky, v nichž t = 1 a u = 0 nebo ty látky, v nichž t = 2 a u = 0 nebo také ty, v nichž t = 1 a 6 7 u = 1 a R , R , X, Y a Z mají svrchu uvedený význam.
Zvláště je nutno uvést také ty sloučeniny, v nichž R^ znamená benzyl nebo methoxybenzyl a/nebo ty látky, v nichž R? znamená atom vodíku a/nebo v nichž X znamená oxoskupinu a/nebo v nichž Y a Z znamenají nezávisle methoxyskupinu, atom vodíku, trifluormethyl nebo terč.butyl nebo společně tvoří skupinu -(CH)^-.
Svrchu uvedené aminokyseliny se s výhodou vyskytují v konfiguraci S.
Dále budou uvedeny výsledky pokusů, prováděných se sloučeninami podle vynálezu.
Afinita těchto látek na NK^-receptory (receptory pro sloučeninu P) byla stanovena na buňkách lidského lymfoblastomu (IM-9) při použití klonovaných NX^-rsceptorů, byla měřena inhibice vazby sloučeniny P, která byla značena 22oJ
Dále jsou uvedeny hodnoty IC^q pro některé látky:
sloučenina A: 60 ni-1
sloučenina B: 21 ni’
sloučenina C: SO ni·!
sloučenina D : 45 nM
sloučenina Ξ: 6 ni-í
sloučenina ?: 15 ni-i
sloučenina Ό X 1,7 ni-i
Sloučenina A
Sloučenina E
Sloučenina C
Sloučenina D
Sloučenina E
Sloučenina F
Sloučeniny podle vynálezu jsou cennými antagonisty neurokininu (tachykininu), které mají specifický antagonismus vzhledem ka sloučenině ?, avšak také vzhledem k neurokininu Λ a neurckininu B. Je možno je využít k léčení a .< profylaxi chorob, · která vznikají v důsledku působení neurokininu, jde například o onemocnění dýchycích cest,jako asthma, zánět průdušek, rýma nebo kašel, o zánetlivá onemocnění očí, jako zánět spojivek a zánětlivá onemocnění kůže, například dermatitis nebo kcpřivku, z dalších zánětlivých onemocnění, která je možno těmito sloučeninami příznivě ovlivnit je možno uvést polyarthritis nebo osteoarthritis a také bolestivé stavy a zvracení
Sloučeniny podle vynálezu je tedy možno použít k výrobě farmaceutických prostředků, které uvedené látky obsahují a jsou vhodné pro použití pří svrchu uvedených onemocněních. Tyto farmaceutické prostředky jsou určeny zejména pro použití u člověka a je možno je podávat nitro· žilně, podkožně, nitrosvalově, intraperitoneálně, nosní sliznicí, inhalací, vstřebáváním kůží, popřípadě iontoforézou při použití látek, které napomáhají vstřebávání, tak jak jsou známy z literatury, výhodné je zvláště perorální podávání.
Při parenterálním podávání se sloučeniny zpracovávají popřípadě ve formě svých fyziologicky přijatelných solí a popřípadě s běžnými pomocnými látkami, jako jsou pomocná rozpouštědla, emulgátory nebo další účinné látky na roztoky, suspenze nebo emulze. Z rozpouštědel je možno uvést například vodu, fyuiologický roztok chloridu sodného nebo alkoholy, například ethanol, propandiol nebo glycerol, dále roztoky cukrů, například roztok glukosy nebo-inannitu, použít je možno také směsi různých rozpouštědel.
Mimoto je možno sloučeniny podle vynálezu podávač ve formě implantátů, například při použití polylaktidu, polyglykolidu nebe kyseliny polyhydroxymáselné, vhodné je také vstřebávání nosní sliznicí.
Sloučeniny podle py, které jsou v ohemi ně známé. Postupuje se denzují aminokyseliny rivátů, karboxylových cenina se pak izoluje vynálezu je možno připravit postui aminokyselin a chemii pepcidů běčnapříklad tak, že sa postupně konneoo částečné řetězce pepticovýcn dekyselin a aminů a takto vzniklá slouve volné formě nebo ve formě požadované soli.
Dipeptidové deriváty obecněno vzorce Ia
R1 - C(O) - A1 - A2 - NR2RJ (Ia) je možnc vytvořit z částí KM(R )R , přičemž je možn vázat z prava do leva, z na sebe navázat fragmenty
R1-COOK, H-A1-CK, H-A2-CH a o tyto části postupně na seb leva do prava, nebo je možno
R1-CO-.A1-CK a H-AZ-M(R3)R2.
Sloučeniny podle vynálezu je možno připravit obecně známými postupy v chemii peptidů, například způsobem podle publikace Kouben-Weyl, Methoden der organřschen Chemie, sv. 15/2, pestupy na pevné fázi je možno provádět například způsobem podle publikace R. C. Sheppard, Int. J. Pept. Prot. Res., 21, 118 (1933) nebo podle dalších obdobných postupů. Postupuje se obecně tak, že se jednotlivé aminokyseliny nebo částečné řetězce těchto aminokyselin postupně kondenzují a takto získané pepticy se pak izolují ve volné formě nebo ve formě požadované soli. Z ochranných skupin pro aminoskupinu je možno poůžít zejména skupina, které byly uvedeny pro tento účel v publikaci Houben-Weyl,
Methode.n dar organischen Chemie, sv. 15/1, přičemž při běžnýcn postupech jsou zvláště výhodnými ochrannými skupinami benzyloxykarbonylová skupina (Z) a při syntéza na pevné fázi také fluorenyimethoxykarbonylové skupina (Pmoc). Postranní řetězec argininu je m„žno při běžné syntéze chránit orotonací, v případě syntézy na pevné fázi je .možno uvést skupinu Mtr. Při synteze peptidů na pevné fázi je možno například použít také následující aminokyseliny s chráněným postranním řetězcem: Lys(Bcc), His(3um), Ser(tBu) a Asp(tBu). Zvláštní podmínky jsou v jednotlivých případech uvedeny v příkladové části.
pevné
Při výrobě sloučenin obecného vzorce I syntézou fázi se nejprve syntetizují dipeptidkarhoxylové na kyseliny, které se pak v roztoku převádějí na di Ze spojovacích řetězců, sloužících k zakocvení peptidů na nosič je možno uvést následující ře eptidamidy. budovaného ězce:
1. benzylester podle G. Barang, R. B. Merrifield,
Peptides 2, 1, 1980, Εά. Ξ. Gross, J. Meienhofer, Academie Press, Nevz York,
2. PAM-řetězec podle R. B. Merrifield, J. Am. Chem. Soc., 35, 2149, 1960,
3. Wang-řetězec podle S. S. Wang, J. Am. Chem. Scc.,
95, 1328, 1873,
4. SASRIN-řetězec podle M. Mergler, R. Tanner, J. Gostuli, P. Grogg, Tetrah. Lett., 29, 4005, 1988.
Při výrobě -sloučenin obecného vzorce Ib
C(G) (Ib) se na sebe vážou složky R^-COOH, aminokyselina K-A“-CH a amin H - R^. Je možno postupovat tak, že se nejprve naváže karboxylová kyselina x - COOH na vhodně chráněnou formu aminokyseliny H - A - CH a po odštěpená ných skupin se pak produkt kondenzuje s aminem H - RJ, onra.n5 ne.
je mošno nejprve uvs;
reamo:
vhotným zpusorem chráněnou aminokyselinu K - AŠ - OH s aminem H - R' odstranění ochranných skupin produkt navázat na R^ a oc
- COOH,
Základní složky aminu H - R“' je možno získat známými· postupy:
V případě, že H - R5
Ha obsahuje symboly t = lau = 0, aR, YaZ mají svrchu uvedený význam, je možno sloučeninu připravit známým způsobem podle publikace A. L. Davis a další, J. Med. Chem., 12, 752, 1975 nebo podle DE 33 23 57δ (H. fíerz, C. A. 114 (21), 20/ 052 m). Zavedení skupiny R do sloučeniny obecné ho vzorce XI je možno uskutečnit reakcí s NaH a BrR . Tuto reakci je možno provést na exocyklickém atomu dusíku bez použití ochranné skupiny (Sch) nebo s jejím použitím.
Přípravu je možno popsat na základě následujícího reakčního schématu:
N02
VII *-
VIII
Η
CH-sCON COOEt J \ / —COOE
Z
X 11
Vhodnými ochrannými skupinami (Soh) jsou zejména ochranné skupiny, které jsou stálé za bazických podmínek, například skupina Boo.
Při výrobě sloučeniny obecného puje rak, ze se redukuje sloučenina současného uzavření kruhu, například analogický postupu, který byí popsán Davis a další, J, Med.Chem., S, 325, vzorce XI se pcstuobecneho vzorce X za způsobem, který je v publikaci A. L.
1:55 při použití paladia jako katalyzátoru.
Sloučeninu obecného vzorce X je možno připravit z odpovídajícím způsobem substituovaného 1-nitrobe.nzylalkoholu obecného vzorce VIII přes mezistupně VIII a IX, halo ge.nací, například při použití SCC12 a následnou reakcí s diethylesterem kyseliny aoetamidomalonové způsobem, podle publikace J. Med. Chem. S, 823, 1955.
Amin H - R3 obecného vzorce lib
(ch>t ,(CH ,) t u
I lb kde t - 1, u - O a
R , Ύ a Z máti vyznám uvedeny ve vzorci Ila, je možno připravit redakcí ného vzorce Ila, například odpovídající sloučeniny tle: působením lithiamalaminiumhydridu.
Při výrobč sloučeniny obecného vzorce v nemz t — 0, a — 0 a R , .7 a možno neužít způsob ooc maií svrchu uvedenv význam, ibi ikace A. L. Davis ’al:
J. Med. Chem., 16, 1043, 1973. Postupuje se tak, že se vychází z methylesteru kyseliny alfa-brcm-c—nitrofenyloctové, zavede se ftalimidoskupiaa a po odštěpení cchra ných skupin a po redukci ni treskupiny se yak produkt cyklizuje na substituovaný nebo nesubstituovaný 3-amino -2-indolincn podle následujícího reakčního schématu:
1) H30+ γ 2) OK
XVI
H,/Pd
XV
H+
Y
XVII
Zavedení R° a redukce na analogické sloučeniny vzorce lib může být provedeno stejně jako svrchu.
Příprava sloučeniny Ha, kde t = 2, u - 0 a R°, Y a Z mají svrchu uvedený význam, je znázorněna v následujícím reakčním schématu:
XVIII
XIX
XXII
XXI
XX
II
Zavedení R° a redukce na analogické e možno provést stejným způsobem jako átky vz o 5 V 27 C Π□ .
postupu je možno odpovídajícím způsobem (2-nitrefenyl)ethylbromid obecného vzoro reakce analogickým způsobem jako ve postupu s diethylesterem kyseliny acetjprve na sloučeninu obecného vzorce XIX sloučeniny vzorce XX.
Při tomto substituovaný 2ce XVIII uvést d svrchu popsaném amidomalonová ne a pak za vzniku
Redukce sloučeniny obecného vzorce obecného vzorce XXI muže být uskutečněna ním vodíku v přítomnosti paladia na nosi v roztoku ve směsi methanolu a vody při tlaku. Uzávěr kruhu za vzniku sloučeniny XXII je pak možno provést působením kyše za současného míchání a zahřívání.
XX na sloučeninu například působeči jako katalyzátoru použití zvýšeného obecného vzorce líny polyfosforečué
Při výrobě sloučenin obecného vzorce Ila, v níž t - 1, u = 1 a R^, γ a Z mají svrchu uvedený význam, je možno postupovat tak, že se nesubstituovaný nebo substituovaný ftaloylfenylalanin uvede do reakce s aminem obecného vzorce I^N - R° a pak sa provádí Piotet-Spenglerova reakce za působení formaldehydu k dosažení cyklizaco. Nakonec se ftaioylová skupina odštěpí například působením hydroxylaminu podle následujícího schématu:
O
Redukce na analogické sloučeniny obecného vzorce lib může probíhat stejně jako svrchu.
Přípravu aminu HR^ obecného.vzorce lila
lila
xde R , t s č n i t o 25, 2427 chinclin převede za zvýše
Y a Z mají svrchu uvedený význam, odle publikace G. Leclerc a další , 1935. Substituovaný nebo nesubs se nejprve převede na odpovídají na chinolin-2-on a nakonec se pus nóhc tlaku (v zatavené trubici) z ie možno usku, J. Med. Chem., tituovaný 3-bromcí N-oxid, pak se obáním amoniaku avede aminoskuoina ; jzcinc ;axc.ninc soněmatu:
, Ac 0/800-1000C ψ 2
160°-200°
XXIX
Substituent R je možno zavést způsobem, který byl popsán svrchu pro sloučeninu Ila.
Příprava sloučeniny HR3 obecného vzo:
IVa
IVa □ e.
kde R3 má svrchu
0
pinu a pV znans.n
kace R . Weichert
tak, 3 e 32 nenos
g svrchu uvedeny význam, R znamená hydroxyskuitom vcdíku, může probíhat pcdle publi\rkiv Xemi 25, 231, 1955. Postupuje se ak, že 32 nenosthylester kyseliny acetamincmalcncvé uve-- do reakce se substituovaným nebe nesubstituovaným 2-nitrobenzaldehydem, produkt se hydrclyzu j >e, nitroskupina se redukuje a pak se provádí cykiizace podle následu jícíh·: schématu:
OEt
CHO
XXX I
XXXIV
H2/Pd
XXXIII
R je možno avést svrchu uvedeným způsobem.
Při výrobě sloučeniny obecného vzorce IVa, v němž 9
R znamena alkoxyskupinu o 1 az 5 atomech uhlíku, ře.nylalkyloxyskuoinu ξ alkylovou časní o 1 až 5 atomech uhlíku, naftylalkyloxyskuoinu s alkylovou částí o .1 až 5 atomech uhlíku nebo alkylkarbonylovou skupinu o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části nebo v i
R a R soc — voří skuoinu .ečně znamenají atom kyslíku nebo spoiečn:
-CCR„CH-O- je mc z z postupovat tak, že se'svrchu uvedená sloučenina obecného vzorce IVa, v němž R^ znamená atom a R znamená hydroxyskupinu, zpracovává některým z následujících oostupů:
a) při výrobě sloučeniny vzorce IVa, v němž x znamená alkyloxyskupinu, fenylalkyloxyskupinu nebo nařtylalkylcxyskupinu se provádí etherifikace podle Willia 3 G Cl 3. f
b) v '3 pri výrobě sloučeniny vzorce IVa, v němž R znamená alkylkarbonylovou skupinu se uskuteční reakce s odpovídajícím anhydridem kyseliny, Q
o) pri výroba sloučeniny vzorce IVa, v němž R a R zna menají společně atom kyslíku se provádí oxidace, například podle Oppe.oauera,
9
d) při výrobě sloučeniny vzorce IVa, v němž R a R společně tvoří skupinu -CCH^CI^O- se ketosloučenina, získaná podle reakce c) uvede do reakce s ethylenglykolem.
„ 5 _ . 7
Pri výrobě aminu obecného vzorce H - R , v němž R znamená alkylovou skupinu, je možno postupovat tak, že se alkylují sloučeniny obecných vzorců Ila, lib, lila a IVa. Tuto alkylaci je možno uskutečnit tak, že se nejprve chrá41 ní exccyklický atom dusíku, například z acetylové skupiny, pak sa provede alkyl použitím alkylbromidu a pak se ochranná avedením trifluorace, například s skupina odštěpí, například hydrolýzou.
Dále bude ceutických pros uvedeny příklady možného složení farmaedků 3 oosanem sloučenin podle vynálezu.
Farmaceutické prostředky
Injekční roztok:
20 0 mg účinná složka
1,2 mg dihydrogenfosforečnan d;
0,2 mg hydrogenfosforečnan sod:
9 4 mg chloridu sodného nebc3
5 20 mg glukosy f
4 mg albumin o
q. s . hydroxid sodný
q. 3 . hyselina chlorovodíková
na 10 ml se směs doplní vodou pro
Injekční roztok:
2 00 mg ucmna slczxa
9 4 mg chlorid sodný nebo
520 mg glukosa
4 mg albumin
q.s . hydroxid sodný
q.S . kyselina chlorovodíková
na 10 ml se smsěs doplní vodou pro
uorava isotomcicy iprava na oH 6 úprava na pH 9 ocnrana srotí oroteaz;
Lyofilizát:
200 mg účinná složka*
520 mg mannit (pro dosažení isctonicity a zahuštění) mg albumin rozpouštědlo 1 pro lyofilizát ml vody pro injekční účely rozpouštědlo 2 pro lyofilizát mg ?olysorbatR 80 = TweenR 80 (povrchově aktivní látka) ml vody pro injekční účely.
X Účinná složka = sloučeniny podle vynálezu, například sloučenina z příkladu 1 nebo 201.
Dávka pro člověka s hmotností 67 kg se pohybuje v rozmezí 1 až 500 mg.
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následu jícími příklady.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava Z-Pal-OMe:
21,45 g, 74 mmol methylesteru L-Z-(3-amino)alaninu se rozpustí ve směsi 590 ml ethylacetátu a 590 ml vody, přidá se 9,6 ml, 74 mmol 2,5-dimethoxytetrahydrofuranu a směs se míchá 23 hodin při teplotě místnosti. Organická fáze se oddělí, dvakrát se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a pak ještě dvakrát 10% vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se, zfiltruje a odpaří do sucha. Vzniklý odparek se rozpustí ve směsi etheru a petroletheru 40/80 v objemovém poměru 1:1a roztok se chromatografuje přes krátký sloupec silikagelu Odpařením eluátu se získá 12,5 g Z-Pal-OMe ve formě bezbarvého oleje.
/alfa/2° (MeOH) = -26,8°.
Příprava Z-Pal-CH:
5,5 g, 18,2 mmol Z-Pal-CMe sa rozpustí ve 100 ml acetonitrilu, přidá se 20 ml 1M hydroxidu sodného a směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Směs se neutralizuje přidáním 20 ml 1M hydroxidu sodného, rozpouštědlo se z větší části odpaří na rotačním odpařovači a pevný odparek se smísí se směsí vody a ledové drti. Pak se směs zfiltruje za odsávání, odparek se promyje malým množstvím vody a usuší v exsikátoru, čímž se získá Z-Pal-OH ve formě, bílých krystalků.
Teplota tání: 82 °C, /alfa/2° (MeOH) = -9,4°.
Příprava Z-Pal-N(Me)Bzl:
2,5 g, 8,7 mmol Z-Pal-OH se rozpustí v 50 ml THF, přidá se 1,55 g, 9,5 mmol CDI, směs se míchá 45 minut při teplotě místnosti, pak se přidá 1,12 ml, 8,7 mmol N-methylbenzylaminu a směs se míchá ještě 64 hodin při teplotě místnosti. Pak se reakční směs odpaří na rotačním odpařovači, odparek se rozpustí v ethylacetátu a roztok se promyje lx chladnou vodou a 2x 10% vodným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se zfiltruje, filtrát se odpaří a při použití etheru jako rozpouštědla se chromatografuje na sloupci silikagelu. Výsledný Z-Pal-N(Me)Bzl se z eluátu získá jako bezbarvý olej.
/alfa/2° (MeOH) =-0,3°.
Příprava H-Pal-N(Me)Bzl:
2,63 g, 6,85 mmol Z-Pal-N(Me)Bzl se rozpustí ve 30 ml methanolu a po přidání 0,3 g paladia na aktivním uhlí se směs hydrogenuje 5 hodin při teplotě místnosti a tlaku 0,5 MPa. Pak se směs zfiltruje, filtrát se odpaří na rotačním odpařcvači, odparek se rozpustí v etheru, roztok se zfiltruje a filtrát se opět odpaří. Získá se H-Pal-N(Me)Bzl jako světle zelenavý olej.
/alfa/p° (MeOH) = +38,8°.
Příprava H-Hy?-Pal-N(Me)Bzl:
1,52 g, 5,9 mmol H-Pal-N(Me)Bzl, 1,37 g, 5,9 mmol Boc-(2S,4R)-hydroxyprolinu a 0,91 g, 5,9 mmol HOBt.K^O se rozpustí ve 120 ml THF, roztok se zchladí na 3 °C a přidá se 1,83 g, 8,9 mmol DCCI. Směs se míchá 2 hodiny při 3 °C a pak ještě 13 hodin při teplotě místnosti, pak se vysrážený DCH odfiltruje, filtrát se odpaří a odparek se rozpustí v acetonitrilu. Roztok se zfiltruje, filtrát se odpaří, odparek se rozpustí v ethylacetátu a organická fáze se dvakrát promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a třikrát 10% roztokem chloridu sodného. Po vysušení síranem hořečnatým a chromatografii na silikagelu s použitím ethylacetátu se získá Boc-Hyp-Pal-N(Me)Bzl jako pevná bílá pěna.
Získaný materiál se rozpustí ve 40 ml methylenchloridu a za chlazení ledem se přidá 20 ml TFA. Směs se 15 minu míchá při teplotě místnosti, pak se odpaří na rotačním odpařovači, odparek se rozpustí v ethylacetátu a roztok se dvakrát extrahuje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Vodná fáze se protřepe nejprve s ethylacetátem a pak s methylenchloridem. Organické fáze se spojí, vysuší síranem hořečnatým, odpaří a odparek se chromatografuje na silikagelu při použití směsi acetonitrilu, vody a methanolu v objemovém poměru 4:1:1. Získá se 0,39 g H-Uyp-?al-N(Me)3zl jako vysoce viskosní bezbarvý olej.
/alfa/2° (MeOH) = -38,1°.
Příprava 3-indolylkarbonyl-Hyp-?al-N(Me)Bzl:
0,32 g, 0,9 mmol H-Kyp-Pal-N(Me)Bzl se rozpustí ve 30 ml methylenchloridu, při teplotě místnosti se přidá 0,52 ml, 2,1 mmol bis(trimethylsilyl)acetamidu, směs se 40 minut míchá při teplotě místnosti, pak se při 0°C přidá 0,19 g, 1 mmol chloridu kyseliny indol-3-karboxylové, směs se míchá ještě 2 hodiny při 0 °C a pak ještě jednu hodinu při teplotě místnosti. Pak se směs odpaří na rotačním odpařovači, odparek se rozpustí ve směsi 25 ml THF a 7 ml IN NaOH, směs se jednu hodinu míchá a pak neutralizuje 7 ml IN HCl. THF se oddestiluje na rotačním odpařovači, vzniklá vodná fáze se dvakrát extrahuje ethyl acetátem, organické fáze se spojí, zfiltrují a filtrát se odpaří. Po chromatografií na silikagelu při použití směsi ethylacetátu a methanolu v poměru 9 : 1 jako elučního činidla se získá 3-indolylkarbonyl-Hyp-?al-N(Me)Bzl jako bílá pevná látka.
Teplota tání: 112 až 116 °C, /alfa/p0 (MeOH) = -124,4°.
V následujících tabulkách jsou uvedeny údaje o dalších sloučeninách, které je možno·připravit'analogickým způsobem jako v příkladu 1.
Tabulka 1
O
OH
Ser(Bzl)
Hpa
OH
OH
Cha
8
-N(Me)Bzl —N(Me)Bzl /Ho)
N r~\
-Ν N
-N(Me) Bzl
H O
Hyp -N ^JL_
Hyp
Hyp
Thr
Hyp
-N(Me) Bzl /Me
-N
-N(Me) Bzl
-N(Me)Bzl
(. ·Λ .
Hyp
Hyp
Hyp
-ν\Λ
-AspBzl
-AspBzl —N(Me)Bzl
-N(Me)Bzl /OH — N
Bzl
Hyp -Glu- —N(Me)Bzl
Bzl
Hyp
Hyp
Hyp
Hyp
Hyp
-GluBzl
\N_Me
Áe
H O ~NxJL\N —Me
Me
-N(Me)Bzl
-N(Me)Bzl —N(Bzl)
-N(Me) Bzl
Hyp
Pro
Ser
I
Bzl
Hyp
Ser
Bzl
Hyp Ser
Bzl
Hyp
Ser
I
Bzl
Hyp
D-Ser
I
Bzl
-N 'R' ^-Me
-N(Me)Bzl
OMe — N N \_y
OMe
ΓΆ —N N
-N(Me) Bzl
\r3
Hyp Ser -N(Me)Bzl
Hyp
Leu —N(Me)Bzl
Hyp
Thr i
Bzl
-N(Me)Bzl o Hyp
Thr
I
Bzl
o
Hyp
-N XR3
Hyp
Lys
I
Z
N(Me)Bzl
c. . R4 a1 .R
CH
Hyp· — N
-N ^R3
-N(Me) Bzl
Bzl
Hyp
H 0
-NvJL \N — Me í^e
Me Hyp Trp
Me
Hyp
His
CH.
Hyp
Lys
Z
CH.
Hyp
H 0
-N-JÍ55 CH.
Hyp
Z
-N
-N(Me)Bzl —N (Me) Bzl
-N(Me)Bzl
-N(Me) Bzl
-N(Me) Bzl
Ser(Bzl) -N(Me)Bzl
55a CH.. Hyp Ser(p-CN-Bzl) -N
Me OGH\CH ž>
CH3 Hyp
CH3 Hyp
Tabulka 3
-N \r3
R1 A1 A2 Me JOl Hyp
I
Me
Hpa
Cha
Hpa
-N
-N(Me) Bzl
-N(Me) Bzl ^R3
-N(Me)Bzl
R
-N ^R3
Br
Hyp — N(Me)Bzl
CO
Hyp
H 0
-N^JL —N(Me)Bzl
Hyp
Hyp
H 0 ~ZZ
-N(Me)Bzl
H o -ΝχΛ— (N(Me)Bzl
Z)
R
-N \r3
Hyp
Glu
I
Bzl
-N(Me)Bzl
hyp - N\Á\N— Me
-N(Me)Bzl
Me 67 U.
(Ol „
Hyp h o -nxJL 'Sj
O.
O
Ν' (Q
Hyp
Hyp
-N(Me)Bzl
Ser i
Bzl
-N(Me) Bzl
Ser —N(Me)Bzl
Hyp Lys
Z
4o>
OMe
R-N XR3
LO
Hyp
Lys
Z
-N(Me)Bzl
Hyp
H 0 NxJL
-N(Me)8zl
_________
-N
OMe
-N ^R3
OMe
O
nh-A
OMe
OMe
OMe
-Ν \r3
Cl
-N
107 '108
109
110
111
112
-N
\r3
113
114
115
116
117
118
XR3
119
120
121
122
123
-N
R
124
125
126
127
128
Fyzikální údaje
Příklad Teplota 1 - 116 °C, /alfa/2° (MeOH) = -124,4°
tání: 112
Příklad 2
Teplota tání: 70 o on - 80 °C, /alfa/p = -106,4°
Příklad 3
Teplota tání: 98 °C, /alfa/^0 (MeOH) = -137,9°
Příklad 4
Teplota tání: 115 °C, /alfa/2° (MeOH) = -120,0°
Příklad 5
Teplota tání: 104 - 113 °C, /alfa/|° (MeOH) = -143,4°
Příklad 6
Teplota tání: 96 - 102 °C, /alfa/p0 (MeOH) = -113,0 °C
Příklad 7
Teplota tání: 100 až 106 °C, /alfa/|° (MeOH) = -130,8 °C
Příklad 8
Teplota tání: 122
128 °c, /alfa/20 (MeOH) = -38,0°
Příklad 10
Teplota tání: 95 - 103 °C, , , - ,20 /alra/D (MeOH) - -110,2°
Příklad 12
Teplota tání: 101 - 109 °C, o n /alfa/^ (MeOH) = -117,8°
Příklad 14
Teplota tání: 153 - 159 °C, /alfa/^0 (MeOH) - -74,4°
Příklad 15
Teplota tání: 102 - 111 °C, /alfa/D (MeOH) = -19,6°
Příklad 20
Teplota tání: 91 103 °C, /alfa/*0 (MeOH) = -120,6°
Příklad 22
Teplota táni: 92 - 109 °C, /alfa/j?0 (MeOH) = -79,4°
Příklad 23
Teplota tání: 73 - 83 °C, ? Π /alfa/D (MeOH) - -95,8°
Příklad 24
Teplota tání : 156 - 165 °c, / Ί f: /2 0 /alfa/D (MeOH) = -52,8°
Příklad 28
Teplota tání: 171
186 °C, /alfa/p (MeOH) = -121,6°
Příklad 30
Teplota tání: 75 - 85 °c, , /20 /alfa/D (MeOH) = -111,3°
Příklad 31
Teplota tání: 80 - 90 °c, /alfa/“u (MeOH) = -111,7°
Příklad 32
Teplota tání: 75 — o c °c, z .. ,20 /alfa/D (MeOH) = -93,8°
Příklad 33
Teplota tání: 105 - 115 ° C, /alfa/ |° (MeOH) = -38,7°
Příklad 34
Teplota tání: 75 - 85 °c, /alfa/20 (MeOH) = -65,3°
Příklad 35
Teplota tání: 45 - 55 °c, /alfa/20 (MeOH) = -107,0°
Příklad 36
Teplota tání: 45 - 55 °C, /alfa/20 (MeOH) = -94,3°
Příklad 37
Teplota tání: 85 - 95 °c, /alfa/20 (MeOH) = -75,9°
Příklad 38
Teplota tání: 90 -97 C ’c, /alfa/20 (MeOH) = -137,5°
Příklad 39
Teplota tání: 80 - 95 °C, /alfa/2° (MeOH) = -93,0°
Příklad 40
Teplota tání: 97 - 105 °C, /alfa/2° (MeOH) = -65,9°
Příklad 41
Teplota tání: 100 - 112 °C, /alfa/p0 (MeOH) = -88,6°
Příklad 42
Teplota tání: 105 - 110 °C, /alfa/2° (MeCII) = -94,4°
Příklad 43
Teplota tání: 107 - 115 °C, 0 (Ί o /alfa/g (MeOH) = -103,1
Příklad 44
Teplota tání: 208 - 217 °C, /alfa/2° (MeOH:THF=2:1) =
Příklad 45
Teplota tání: cca 85°C(rozkl),/alfa/20 (MeOH) = -84,8°
Příklad 48
Teplota tání: 104 - 111 °C 20 (rozklad), /alfa/ (MeOH)
Příklad 49
Teplota tání: 118 - 123 °C, /alfa/2° (MeOH) = -66,0°
72,8°
-103,1°
(. ; .
Ί6
Příklad 51
Teplota tání: 123 X 28 °C , /alfa/ *° (MeOH) = -1 .11,0°
Příklad 55
Teplota tání: 60 - 73 °c, /alfa/2° (MeOH) = -103 ,7°
Příklad 57
Teplota tání:
Příklad 53
Teolota tání: 55 - 65 °c, /alfa/2° (MeOH) = -76, 1°
Příklad 59
Teplota tání: 85 - 83 °c, /alfa/2° (MeOH) = -118 ,6°
Příklad 50
Teplota tání: 45 - 56 °c, /14= /20 /alfa/D (MeOH) = -78, 1°
Příklad 61
Teplota tání: 68 - 72 °c, /alfa/*0 (MeOH) = -108 z 2°
Příklad 62
Teplota tání: 56 - 60 °c, /alfa/*0 (MeOH) = -47, 0°
Příklad 68
Teplota tání: - (sklovitý), /alfa/*0 (MeOH) = - 58,1°
_
Příklad 70 - -37,6°
Teplota tání: 56 - 67°C, /alfa/2° (MeOH)
Příklad 71
Teplota tání: 20 “ (pastovitý)/alta/D (MeOH) = -50,2°
Příklad 73
FAB-MS: (M+H) + 640,2
Příklad 74
Teplota tání: 93 - 95 °C, FAB-MS: (M+H)+ 638,4
Příklad 75
Teplota tání: 67 - 70 °C, FaB-MS: (M+H)+ 640,4
Příklad 76
Teplota tání: vyšší 200 °C, FAB-MS: (M+K) + 633,3
Příklad 77
Teplota tání: 133 - 138 °C, FAB-MS: (M+H) + 693,4
Příklad 78
Teplota tání: vyš.200 °C, FAB-MS: (M+H)+ 640,3
Příklad 79
Teplota tání: 109 - 114 °C, FAB-MS: (M+H) + 668,4
Příklad 80
Teplota tání: 142 - 145 °c, FA3-MS: (M+H)+ 553,4
Příklad 81
Teplota tání: 109 - 115 °c, FAB-MS: (M+H)+ 540,5
Příklad 32
Teplota tání: 145 - 152 °c pění, FA3 -MS: (M+K)+ 655,3
Příklad 83
Teplota tání: 110 - 115 °c, FAB-MS: (M+H)+ 655,3
Příklad 84
Teplota tání : 144 - 150 °c, FAB-MS: (M+H)+ 693,4
Příklad 85
Teplota tání: 115 - 122 °c, FAB-MS: (M+H)+ 712,4
Příklad 35
Teplota tání: 132 - 140 °c, FAB-MS: (M+H)+ 712,4
Příklad 87
Teplota tání: 144 - 149 °c, FAB-MS: (M+H)+ 718,4
Příklad 88
FAB-MS: (M+H) + 714 ,4
Příklad 39
Teplota tání: 140 - 144
Příklad 91
Teplo ta tání: 110 - 117
Příklad 92
Teplota tání: 101 - 103
Příklad 93
Teplota tání: 138 - 143
Příklad 94
Teplota HU-sůl: baze: 174 - 125 - 134 178 °C
Příklad 95
Teplota tání: 143 - 148
Příklad 96
Teplota tání: 135 - 142
Příklad 97
Teplota táni: 140 - 144
Přiklad 98
FAB-MS: (M+h) + 714,3
°C, FAB-MS: (M+H)+ 720,3 °C, FAB-MS: (M+H)+ 700, °C, FAB-MS: (M+II) + 516,5 °C, FAB-MS: (M+H) 700 °C, FAB-MS: (M+H)+ 550,3 °C, FAB-MS: (M+H)+ 732, °C pění, FAB-MS: (M+H)+ °C, FAB-MS: (M+H)+ 688,
734,3
Příklad 99
FAB-MS: (M+H)+ 635,3
Příklad 100
Teplota tání: 143 - 150 °C, FAB-MS: (M+H)+ 675,2
Příklad lál
Teplota tání: 122 - 128 °C, FAB-MS: (M+H)+ 550,1
Příklad 102
FAB-MS: (M+H) + 658,5
Příklad 103
FAB-MS: (M+H) + 735,3
Příklad 104
FAB-MS: (M+H) + 756,3
Příklad 105
Teplota tání: 142 - 148 °C pění, FAB-MS: (M+H)+ 746,6
Příklad 106
Teplota tání: 137 - 145 °C.
Příklad 107
Teplota tání: 124 - 133 °C, FAB-MS: (M+H)+ 610,5
Příklad 103
Teplota tání: 156 - 159 °c, FAB-MS: (M+H)+ 630,5
Příklad 109
Teplota tání: 206 - 211 °C
Příklad 110
FAB.-M3: (Μ-ΜΪ) + V W f 3
Příklad Teplota 111 tání: 125 - 128 pění, FAB-MS: (M+H)+ 690,5
Příklad 112
Teplota tání: 133 - 140 °c pění, FAB-MS: (M+H)+ 701,5
Příklad 113
Teplota tání: 201' - 203 °c
Příklad 114
Teplota tání: 144 . 147 °c, FAB-MS: (M+H)+ 631,3
Příklad 115
Teplota tání: 134 - 139 °c. FAB-MS: (M+H)+ 658,3
Příklad 116
Teplota tání: 130 - 133 °c, FAB-MS: (M+K)+ 674,5
Příklad 117
Teplota tání: 110 - 115 °c, FAB-MS: (M+H) + 654,5
Příklad 113
Teplota tání : 107 - 112 °c pění, FAB -MS : (M+H)+ 611,
Příklad 119
Teplota tání: 159 - 162 °c, FAB-MS: (M+H) + 646,3
Příklad 120
Teplota tání: 117 - 122 o t FAB-MS: (M+H) + 633,3
Příklad 122
Teplota tání: 143 - 152 °c, FAB-MS: (M+H) + 646,3
Příklad 123
Teplota tání: 128 - 132 °c, FAB-MS: (M+H) + 653,4
Příklad 124
FAB-MS: (M+H) + 644,5
Příklad 125
FAB-MS: (M+H) + 674
Příklad 126
FAB-MS: (M+H) + 623,4.
Tabulka 5
Příklady 135 - 157.
N(Me)Bzl
Teplota tání: 80 - 88 °C [a] D 20 (MeOH) = -134, 4°
Teplota tání: 128 - 136 fa] d20 (MeOH) = -137·, 5°
Příklad 137
Teplota tání: 85 - 95 °C [a] d 2° (MeOK) = -79, 6°
[a] D 20 (MeOH) = -103,4°
Příklad 140
[αΙη 20 (MeOH)= -142, lc
-Me \
Bzl
MeO
Příklad 143
(Bzl)-N
Teplota tání: cca 80 °C (rozklad) [a] D 20 (MeOH) = -82, 4°
Bzl
Příklad 146
Teplota tání: S'5-100°C [a] D 2°(MeOH) = -111, 5°.
[d] D 20 (MeOH) = -65,8°.
(
[a] D 20 (MeOH) = -112,4°
Teplota tání: 216-217^0 [ct] D 20 (DMSO) = -121,8°
[a] D 20 (Me0H)= -94°
Tabulka 6
Příklady 158 - 132
Příklad 158
OH
Příklad 162
. HC1
Me'
OH
Příklad 170
HO
Příklad 171
Příklad 173
Příklad 174
OH
Příklad 175
OH
100
101
Příklad 178
N
Příklad 179
102
OH
103
O
104
Fyzikální údaje příklad č. FAB MS: (M+H)
158 627,5
159 703,5
160 687,4
161 679,5
162 621,3
163 637,3
164 682,3
165 667,2
166 711,3
167 613,3
168 585,2
169 599,4
170 667,3
171 697,4
172 641,4
173 651,5
174 637,3
175 639,3
176 651
177 637
178 635
179 651
180 663', 1
181 608,4
182 650,3
105
Příklad 201
106
Příprava sloučeniny 201a:
10,7 g S-nitroveratrylakoholu se uvede do suspenze ve 20 ml absolutního SOC^ a 2,7 ml absolutního pyridinu, suspenze se zahřeje na teplotu varu a v průběhu půl hodiny se přidá směs 4 ml tnionylchloridu a 2 ml methylenchloridu. Pak se směs ještě 1 hodinu vaří pod zpětným chladičem, pak se zchladí a vlije do směsi 20 g ledu a 20 g vody za míchání. Organická fáze se důkladně promyje vodou a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří na rotačním odpařovači. Získá se 11,4 g sloučeniny 201a ve formě tmavěhnědého oleje, výtěžek 98 %.
Příprava sloučeniny 201b:
11,2 g sloučeniny 201a se způsobem podle J. Med. Chem. 9, 828, 1966 uvede do reakce s 10,5 g diethyTesteru kyseliny acetaminomalonové, čímž se získá ve výtěžku 81 % celkem
16,2 g sloučeniny 201b ve formě žlutých krystalků s teplotou tání 176 až 178 °C.
Příprava sloučeniny 201c:
Způsobem podle publikace A. L. Davis, J. Med. Chem.,
9, 828, 1966 se hydrolyzuje 16 g sloučeniny 201b působením 120 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové, nejprve se získá hydrochlorid sloučeniny 201c. Tento hydrochlorid se převede působením amoniaku na volnou aminokyselinu, získá se 7,4 g této látky ve formě zelenavých krystalků s teplotou tání přibližně 207 °C za rozkladu. Výtěžek je 71 %.
ty
107
Příprava sloučeniny 201d:
5,4 g sloučeniny 201c se hydrogenuje způsobem podle publikace A. 1. Davis a další, J. Med. Chem., 9, 328, 1906, při použití 0,6 g paladia na nosiči jako katalyzátoru. Získaná aminosloučenina se vaří spolu s 63 ml ethanolu a 12 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové půl hodiny za míchání pod zpětným chladičem. Po zchlazení se přidá 26 mi etheru, směs se zfiltruje za odsávání, sraženina se suší po promytí zchlazeným ethanolem a etherem pri teplota 30 C, čímž se získá 3,3 g hydrochloridu sloučeniny 201b ve formě svotlešecié pevné látky s teplotou tání přibližně 296 °C za rozkladu. Výtěžek je 63 %.
Příprava sloučeniny 201e:
1,3 g hydrochloridu sloučeniny 201b se rozpustí v 15 ml DI1P, přidá se 0,42 g 60% disperze hydridu sodíku v minerálním oleji, směs se půl hodiny míchá při teplotě místnosti, pak se pomalu po kapkách přidá 0,66 ml beznylbromidu a směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti.
Pak se reakční směs vmíchá do přibližně 200 ml vody a dvakrát se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátové fáze se spojí, zfiltrují a odpaří, odparek se rozpustí v etheru, přidá se etherový roztok kyseliny chlorovodíkové a směs se znovu odpaří. Pevný odparek se rozpustí v etheru, roztok se zfiltruje za odsávání a vysuší v exsikátoru hydro xidem draselným, čímž se ve výtěžku 72 % získá 1,25 g hydro chloridu sloučeniny 201e jako béžová pevná látka s teplotou tání 98 až 116 °C.
108
Příprava sloučeniny 201:
a) Příprava (2S,4R)-N-(indol-3-yl-karbonyl)-4-hydroxyprolinu
9,2 g (2S,4R)-hydroxyprolinu, 105 ml methylenchloridu a 35,4 ml chlortrimethylsilanu se smísí, směs se jednu hodinu míchá při teplotě místnosti, pak se jednu hodinu vaří pod zpětným chladičem, načež se v průběhu 15 minut po kapkách přidá 39 ml triethylaminu a směs se vaří ještě 15 minut pod zpětným chladičem. Pak se reakční směs zchladí na -70 °C a v průběhu 40 minut se přidá roztok chloridu kyseliny indol-3-karboxylové ve 100 ml methylenchloridu a 50 ml ethylacetátu. Směs se míchá ještě 20 minut při teplote -70 C a pak se v průběhu 1,5 hodiny nechá zteplat na teplotu místnosti. Pak se za chlazení ledem přidá 190 ml vody a pak ještě 25 ml 2N kyseliny chlorovodíkové, směs se míchá dalších 45 minut při teplotě místnosti a pak se nechá stát při téže teplotě přes noc. Vytvořená sraženina se odfiltruje za odsávání, promyje se methylenchloridem, pak vedou, ethylacetátem a etherem v uvedeném pořadí a suší se v exsikátoru. Tímto způsobem se ve výtěžku 91 % získá 15,5 g (2S,4R)-N-(indol-3-ylkarbonyl)-4-hydroxyprolinu ve formě béžových krystalků.
/alfa/2° (MeOH) = -136,4 °C.
b) Vazba (2S,4R)-N-(indol-3-ylkarbonyl)-4-hydroxyprolinu se sloučeninou 201e
0,41 g (2S,4R)-N-(indol-3-ylkarbonyl)-4-hydroxyprolinu se rozpustí ve 150 ml DMF, přidá se 0,81 g hydrochloridu sloučeniny 201e a pH se upraví triethylaminem na 8,5. Směs se zchladí na -20 °C, přidá se 0,4 ml DPPA (difenylfosforyl
109 azid), směs sa nechá stát v mrazicím boxu 3 dny při -25 °C a pak v lednici jeden den při 8 °C. Pak se reakční směs odpaří na rotačním odpařovači, odparek se rozpustí vv methylen chloridu a roztok se promývá zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a 10% roztokem chloridu sodného. Organická fáze se zfiltruje, odpaří a odparek sa chromatografuje na silikagelu. Z příslušných frakcí eluátu sa ve výtěžku 56 % získá 0,48 g sloučeniny 201 jako bílé pevné látky s teplotou tání 128 až 142 ° za rozkladu.
/alfa/2° (MeOH) = -103,7 °C.
Sloučenina se získá jako směs diastereomerů v poměru 2 přibližně 1 : 1, přičemž část R je v jednom z nich v konfx guraci R a ve druhém v konfiguraci S.
Příklady 202 a 203 ( 2S,4R)S-forma a (2S,4R)-R-forma sloučeniny
110
Syntéza se provádí stejným způsobem jako v příkladu 201 s tím rozdílem, že se užije chlorid kyseliny 1-methylindol-3-karboxylové místo chloridu kyseliny indcl-3-karboxylové a 2-methoxybenzylchlorid místo benzylbromidu Nakonec se směs výsledných látek, získaná v posledním reakč ním stupni rozdělí na jednotlivé diastareomery na sloupci silikagelu při použití směsi ethylacetátu a methanolu v poměru 4 : 1 jako elučního činidla.
Rychleji postupující sloučenina získána v množství 0,82 g při výtěžku -formu s teplotou tání 201 až 208 °C.
/alfa/2° (DMSO) = -135 °C.
Pomaleji postupující sloučenina získána v množství 0,31 g při výtěžku R-formu s teplotou tání 123 až 133 °C
202 o R = 0,44 2 5 %, jde o (2S by 1 a 4R) S203 o Rf = 0,38 byla 10 %, jde o (2S,4R)~ /alfa/2° (MeOH)
24,2
c.
111
NaH
BzlBr
214c
214
112
Příprava sloučeniny 214a
22,5 g 2-(2-nitrofenyl)ethylbromidu se způsobem, popsaným pro přípravu sloučeniny 201b uvede do reakce s
23,4 g diethylesteru kyseliny acetamidcmalonovč, čímž se ve výtěžku 83 % získá 29,6 g sloučeniny 214a.
Příprava sloučeniny 214b
Obdobným způsobem jako při přípravě sloučeniny 201c se hydrolyzuje 29,6 g sloučeniny 214a působením 315 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové, čímž se ve výtěžku 91 % získá 16,5 g sloučeniny 214b ve formě světle žlutých krystalků .
Příprava sloučeniny 214c
16,2 g sloučeniny 214b se hydrogenuje při použití 3,25 g paladia na aktivním uhlí ve směsi 600 ml methanolu a 200 ml vody pod tlakem. Ve výtěžku 92 % se získá 12,9 g sloučeniny 214c ve formě světle žlutého prášku.
Příprava sloučeniny 214d
12,8 g sloučeniny 214c se smísí se 100 g kyseliny polyfosforačné a směs se 3 hodiny míchá a současně zahřívá na 120 až 130 °C. Po zchlazení se přidá přibližně 400 g ledu, směs se alkalizuje amoniakem a extrahuje 3 x 400 ml methylenchloridu. Organické extrakty se spojí, odpaří, odparek se rozetře s etherem a vysuší. Ve výtěžku 81 % se získá 9,4 g sloučeniny 214d ve formě béžově zbarvených krystalků.
113
Příprava sloučeniny 214e v
9,4 g sloučeniny 214d se rozpustí ve směsi 100 ml THF a 50 ml vody, přidá se 12,8 g (Boc)20 a směs se 30 minut míchá při teplotě místnosti. Na rotačním odpařovači se odstraní THF a vzniklá sraženina se odfiltruje za odsávání a usuší. Ve výtěžku 98 % sa získá 14,5 g sloučeniny 214e jako světle béžové krystalky.
Příprava sloučeniny 214f
1,9 g sloučeniny 214e se rozpustí ve 40 ml DMF, přidá se 0,3 g 50% disperze hydridu sodíku v oleji a směs se 45 minut míchá při teplotě místnosti. Xe směsi se v průběhu 10 minut přidá roztok 0,9 ml benzylbromidu v 10 ml THF za míchání při teplotě místnosti a po kapkách a směs se ještě 20 minut míchá při teplotě mí-stnosti. Pak se odpaří na rotačním odpařovači, k odparku se přidá 40 ml methylenchloridu, 4 ml anisolu a 40 ml 4N HC1 v dioxanu a směs se nechá jednu hodinu stát při teplotě místnosti, pak se odpaří na rotačním odpařovači, odparek se promyje etherem a rozpustí v 50 ml vody. Roztok se dvakrát promyje etherem, vodná fáze se alkalizuje IM roztokem uhličitanu sodného a dvakrát se extrahuje etherem. Po filtraci a odpaření etherového extraktu se ve výtěžku 87 % získá 1,63 g sloučeniny 214f jako hnědý viskosní olej.
Příprava sloučeniny 214
Způsobem pro přípravu sloučeniny 201 se 1,75 g.
(2S,4R)-N-(l-methylindol-3-ylkarbonyl)-4-hydroxyprolinu naváže na 1,62 g sloučeniny 21'4f. Ve výtěžku 80 % se získá
2,6 g sloučeniny 214 jako bílé krystalky s teplotou tání
118 až 123 °C.
114
T a b u 1 k
Shrnu analogickým
Příklad í příkladu, jejichž produkty je z způsobem:
ož.no vyrobit
Příklad
Příklad
Příklad
201
*R/S *R *R/S
115
Příklad
205
Příklad
206
Příklad
207
0^ •Me
Příklad
203
116
Příklad 209
♦R/S
Příklad 212
117
Příklad 213
*R/S
Příklad 214
Příklad 216
Příklad 217
Me
118 ★ R/S
Příklad 220
OH
Fyzikální údaje:
Teploty tání byly měřeny na zařízení BÚohi-510,
119
optická otáčivost byla m ěřenč i na polarimetru Perkin-
-Elmer- 241.
Příklad 201
Teplota tání: 128 až 142 °C, (rozklad),
/alfa/^ 0 (MeOH) = -103,7 o c
Příklad 202
Teplota tání: 201 až 208 °c, /alfa/2° (DMSO) = -135 °C
Příklad 203
Teplota tání: 123 až 133 °c, /alfa/2° (MeOH) = -24,2 °C
Příklad 204
Teplota tání: do 128 °C (rozklad), /alfa/^ (MeOH) = -74,2°C
Příklad 205
Teplota tání: do 105 °C (rozklad), /alfa/^ (MeOH) = -93,3°C
Příklad 206
Teplota tání: 160 až 16 5 °c, /alfa/2° (MeOH) = -135 °C
příklad 209
Teplota tání: 220 až 250 °c, /alfa/í;0 (MeOH) = -77,2 °C 13
120
Příklad 210
Teplota tání: 220 až 235 , ií /20 /ai£a/D (MeOH) = -101,2 °C
Příklad 214
Teplota tání: 113 až 123 °c, /alfa/D (MeCH) = -94,2 °C
Příklad 213
Teplota tání: 137 až 142 °C, /alfa/D (MeOH) = -95,6 °C
Příklad 219
Teplota tání: 120 až 126 °c, /alfa/D (MeCH) = +27 °C
Příklad 220
Teplota tání: 96 . až 103 ' °c, /alfa/2° (MeOH) = · -92,8 °C
Příklad 221
Teplota tání: 230 až 242 °c, /alfa/2° (DMSO) = -65,8 °C.
121

Claims (29)

1. Nové deriváty aminokyselin, obecného vzorce I
O
1 1
R - C - A - Β (I) a jejich soli, přijatelné z farmaceutického hlediska, v nichž
R znamená vinyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, heteroaralkyl, arylvinyl, heteroarylvinyl, aryloxyalkyl, arylalkyloxyskupinu, cykloalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku, cykloalkylalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku, bicykloheptyl nebo bicykloheptylalkyl, nesubstituovaný nebo substituovaný 1 až 3 methylovými skupinami, adamantyl, adamantylalkyl, dekalin, dekalinalkyl, tetřalin, tetralinalkvl, difenylalkyl, di(arylalkyl)aminoalkyl nebo arylalkylaminoalkyl (kde aryl znamená fenyl, který může být substituován 1, 2 a 3-násobne, nebo naftyl, přičemž substituenty na fenylové skupině se nezávisle volí ze skupiny atom halogenu, trihalogenmethyl, alkoxyskupina, alkyl, hydroxyskupina, nitroskupina, alkylkarbonyl nebo kyanoskupi.na, heteroarylznamená indolyl, nebo pyridyl, pyrrolil, imidazolyl nebo thientyl, která mohou být substituovány v poloze 1 alkylovým nebo benzylovým zbytkem, mimoto obsahují alkylové zbytky a alkoxyskupiny 1 až 3 atomy uhlíku),
A^ znamená D- nebo L-alanin (Ala), D- nebo L-valin (Val), D- nebo L-leucin (Leu), D- nebo L-isoleucin (Ile),
D— nebo L-serin (Ser), D- nebo L-threcnin (Thr), Dnebo L-allothreonin, D- nebo L-cystein (Cys), D— nebo
125
L-methionin (Met), D- nebo L-fenylalanin (Phe), D- nebo L-tryptofan (Trp), dále Trp, chráněný N-formylovou skupinou, D- nebo L-tyrosin (Tyr), D- nebo L-prolin (Pro), D- nebo L-didehydroprolin (daltaPro), jako například 3,4-didehydroorolin (delta ( 3,4j-Pro) , D- nebo L-hydroxyprolin (Pro(OH)), například 3-hydroxyprolin (Pro(3CH)) a 4-hydroxyprolin (?ro(4CH)), D- nebo L-azetidin-2-karboxylová kyselina (Azt), D- nebo L-thioprolin (Tpr), D- nebo L-aminoprolin (Pro(NH2)), například 3-aminoprolin (Pro(3NH2)) a 4-aminoprolin (Pro(4NH2)), kyselina D- nebo L-pyroglutamová (pGlu), kyselina D- nebo L-2-aminoisomáselná (Aib), kyselina D- nebo L-2,3-diaminopropionová, kyselina D- nebo L-2,4-diaminomáselná, kyselina D- nebo L-glutamová (Glu), kyselina D- nebo L-asparagová (Asp), kyselina D- nebo L-glutamová (Gin), D- nebo L-asparagin (Asn), D- nebo L-lysin (Lys), D- nebo L-arginin (Arg), Dnebo L-histidin (His), D- nebo L-ornitin (Orn), kyselina D- nebo L-hydroxypiperidinkarboxylová, například kyselina 5-hydroxypiperidin-2-karboxylová, Dnebo L-merkaptoprolin (Pro(SH)), například 3-merkaptoprolin (Pro(3SH)) a 4-merkaptoprolin (?ro(4SH)),
Tpr(O), Met(O), Tpr(O2) nebo Met(C>2), jakož i geometrické isomery těchto skupin, přičemž obsažené hydroxylové skupiny a aminoskupiny mohou být chráněny běžnými ochrannými skupinami, například acylovou, karbamoylovou nebo aralkyiovou, zvláště benzylovou skupinou,
2 2 3 5
B znamená některou ze skupin -A -NR ,R - nebo -R ,
A znamená lipofilní alfa-aminokyselinu, obsahující fenylovou skupinu, 1-2-n’ebo třikrát substituovanou fenylovou, héteroarylovou, cyklohexylovou nebo cyklopentylovou skupinu, naftylovou skupinu nebo mono- nebo dialkylaminoskupinu s alkylovou částí o 1 až 3 atomech
126 uhlíku, přičemž tato kruhová skupina nebo aminoskupina je oddělena od základní kostry aminokyseliny řetězcem s obsahem 1 až 8 členů, přičemž substituenty na fenylové skupině se volí nezávisle ze skupiny atom halogenu, trihalogenmathyl, alkoxyskupina, alkyl, kyanoskupina nebo 1-pyrrolidinyl a řetězci, který obsahuje 1 až 8 atomů, mohou být členy tohoto řetězce skupiny -CKR ,
-C(0)-, -0-, —S — a/nebo -NR -, přičemž tyto členy jsou uspořádány tak, že vzniká některý z následujících tří typů řetězců
-(chr4>1-8-(CHRho.p-G^ÍCHR4)^' <CHR4>1_p-G2-(CHR4)0_g-,
1 4 kde G znamená skupinu -C(0)0- nebo -C(0(-NR
G2 znamená -0-, -S-, -NR4-C(0(-C-, -NR4-C(0)-, -NR4-C(O)-NR4- nebo -0-C-(0)-NR4- a p a q znamenají celá čísla 1 až 6, která se volí tak, že celkový počet členů řetězce je 1 až 8,
R4 znamená atom vodíku, alkyl, aryl, nebo aralkyl, přičemž aryl znamená fenyl, nebo fenyl nebo nafty substituovaný 1-, 2- nebo 3-substituenty, přičemž substituenty na fenylové skupině se volí za sku- , piny atom halogenu, trihalogenmethyl, alkoxyskupina, alkyl nebo kyanoskupina a alkylová skupina obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku, (přičemž v případě, že řetězec obsahuje více než jednu skupinu -CHR4-, může být pouze v jedné z tě to skupin R4 alkyl, aryl nebo aralkyl a
127 . - 2 kupma nemůže znamenat -CEL·- v případe, ze R a
3 > Z _ znamenají alkyl nebo aralkyl nebe v případe, ze 2 3 - NR R spolecne tvoři skupinu kde man znamená 0, 1, 2 nebo 3, přičemž jejich součet je 2, 3, 4 nebo 5), nebo
2 ,
A znamená Leu, Ile, Nle, Val, Met neoo srupmy
128 kde x a y nezávisle znamenají celé číslo 1 nebo 2,
2 3
R a R nezávisle znamenají alkyl, arylalkyl, heteroaryl nebo hydroxyskupinu (přičemž aryl znamená fenyl, 1-,
2- nebo 3x substituovaný fenyl nebo naftyl a substituenty na fe.nylové skupině se nezávisle volí ze skupiny atom halogenu, trihalogenmethyl, alkoxyskupina, alkyl, alkylthioskupina, hydroxyskupina, nitroskupina, trifluormethcxyskupina, dialkylaminoskupina nebo kyancr.ebc jsou dvě sousední polohy fe.nylové skupiny spolu spojeny skupinou -C-(CíÍ2)^ neko 2-0-/ ^e-eroary- zname.ná indclyl, pyridyl, pyrrolyl, imidazolyl nebo thienyl a alkylová skupina nebo alkoxyskupina obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku),
2 3 nebo znamená skupina -NR R kruh obecného vzorce nebo r~y
-N £/ — W to2)s kde man znamená 0, 1, 2 nebo 3, přičemž součet těchto indexu je 2, 3, 4 nebe 5 a s znamená celé číslo 2 nebo 3,
W znamená skupinu <) θ' o
129 (CH2^o-2“ary1, CK(aryl)2, cyklopentyl, (CH2)c_2~ -cyklohexyl, pyridyl nebo
Me (přičemž aryl znamená fenyl, 1, 2 nebo 3-krát substituovaný fenyl nebo naftvl a substituenty na fenylové skupině se nezávisle volí ze skupiny atom halogenu, trihalogenmethyl, alkoxyskupina, alkyl, kyanoskupina, hydroxyskupina, nitroskupina nebo alkyltbicskupina, nebo jsou dvě sousední polohy fenylové skupiny spojeny řetězcem -0-(CH2)^_n-Q- a alkylový zbytek obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku), znamená zbytek aminu obecného vzorce kde
Ηθ znamená aralkyl, diarylalkyl (v těchto skupinách znamená aryl fenylovou nebo naftylovou skupinu a alkyl obsahuje 1 až5 atomů uhlíku), heteroarylaiky o 1 až 5 atomech uhlíku v alkylové části (přičemž heteroaryl znamená 2-, 3- nebo 4-pyridyl nebo 2nebo 3-thienyl)., fenylaminoalkyl o 1 až 5 atomech uhlíku v alkylové části, naf tylaminoalkyl o 1 až
130
5 atomech uhlíku v alkylové části nebo N-fenylalkylpiperidinyl (přičemž uvedené fenylové skupiny jsou nesuhstituované nebo obsahují 1, 2 nebe 3 substituenty, které se volí nezávisle ze skupiny alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, s výhodou methyl, alkoxyskupina o 1 až 5 atomech uhlíku, s výhodou methoxyskupina, dimethylaminoskupina, atem halogenu, trifluormethyl, kya.noskupina nebo -OCF^),
R_, znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku,
X znamená -C- nebo K2,
Y a Z znamenají nezávisle atom vodíku, alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 5 atomech uhlíku nebo benzyloxyskupinu (přičemž fenylové skupina je nesubstitucvaná nebo obsahuje 1, 2 nebo 3 substituenty, které se nezávisle velí ze skupiny alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, s výhodou methyl, alkoxyskupina o 1 až 5 atomech uhlíku, s výhodou methoxyskupina, dimethylamin, atom halogenu, trifluormethyl, kyancskupina nebo -OCF^), dále skupinu -OCF^, atom halogenu, trif luormethyl, kyanoskupinu, skupinu CK2NH2, CONH^z N-(alkyl) o 1 až 5 atomech uhlíku v alkylové části, NH-alkylkarbonyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, N-()-alkyl-N-()-alkylkarbcnyl, aminoskupinu nebo NH-alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku nebo v případě, že Y a Z jsou vázány v sousedních polohách, mohou společně tvořit skupiny -CCH2C-, -OCH2CK2O- nebo (CH)4, t a u mohou mít následující významy:
a) t = O a u = O,
b) t = 1. a u = 0,
c) t = 1 a u = 1,
d) t = 2 a u = 0,
131 přičemž v případě, žs t = 1 a u = O, muže R' také zbytek aminu obecného vzorce IV znamenat kde „67 ., , ,
R , R , Y a Z mají svrchu uvedeny vyznám a g
R znamená atom vodíku a
R znamena hycroxyskupinu, alkoxyskupinu o 1 az 5 atomeo uhlíku, fe.nylalkoxyskuoinu o 1 až 5 atomech uhlíku v alkylové části, naftylalkoxyskupinu o 1 až 5 atomech uhlíku v naftylové části nebo alkylkarbonylovou skupinu o 1 až4 atomech uhlíku v alkylové části, nebo symboly
8 9 -, w
R a R tvoří společně atom kyslíku nebo skupinu
-och2ch2o-, a chiralita, označená na uhlíkovém atomu hvězdičkou muže být R nebo S.
2. Nové deriváty aminokyselin obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž
132 znamená vinyl, aryl, hetaroaryl, aralkyl, heteroaralkyl, arylvinyl, hetaroarylvinyl, aryloxyalkyl, arylalkyloxyskupinu, di( arylalky Oaninoalkyl nebo arylalkylamincalkyl, (kde aryl znamená fenyl, 1, 2 nebe 3x substituovaný fenyl nebo naftvl, přičemž substituenty na fenylové skupině se nezávisle voli ze skupiny atom halogenu, trihalogenmethyl, alkoxyskupina, alkyl nebo kyanoskupina, heteroarylovou skupinou je indolyl, který muže být v poloze 1 substituován alkylovou nebo benzylovou skupinou, dále pvrolyl, imidazolyl nebo thie.nyl a alkylová skupina nebo alkoxyskupina obsahuje 1 až3 atomy uhlíku), znamená D- nebo L-alanin (Ala), D- nebo L-valin (Val), D- nebe L-leucin (Leu), D- nebo L-isoleucin (Ile),
D- nebe L-serin (Ser), D- nebo L-thraonin (Thr), Dnebo L-allothreonin, D- nebo L-oystein (Cvs), Dnebc L-methionin (Met), D- nebo L-řenylalanin (Phe),
D- nebo L-tryptofan (Trp), dále Trp chráněný N-formylovou skupinou, D- nebo L-tyrosin (Tyr), D- nebo L-prclin (Pro), D- nebo L-didehydroprolin (deltaPro), například 3,4-didahydroprolin (delta(3,4)-Pro) , Dnebc L-hydroxyprolin (Pro(OH)), například 3-hydroxyprolin (pro(30H)) a 4-hydroxyprclin (?ro(4CH)), kyselinu D- nebo L-azetidin-2-karboxylovou (Azr),
D- nebo L-thicprolin (Tpr), D- nebo L-amincprolin (ProCNK^)), například 3-aminoprolin (?ro(3NH2)) nebo 4-aminoprolin (?ro(4NH2)), kyselinu D- nebo L-pyroglutamovou (pGlu), kyselinu D- nebo L-2-aminoisomáselnou (Aib), kyselinu D- nebo L-2,3-diaminoprooionovou, kyselinu D- nebo L-2,4-diaminomáselnou, kyselinu D- nebo L-glutamovou (Glu), D- nebo L-asparagovou (Asp), D- nebo L-glutamin (Gin), D- nebo L-asparagin (Asn), D- nebo L-lysin (Lys), D- nebe L-arginin (Arg), D- nebo L-histidin (His), D- nebo L-ornitin (Orn), kyselinu C— nebo L-hydroxypiperidinkarboxylof-í·
133 vou, například kyselinu 5-hydroxypiperidin-2-karboxylovou, D- nebo L-merkaptoprolin (Pro(SH:), například 3-merkaptoprolin (Pro(3SH)) a 4-markaptoprolin (Pro(4SH)), Tpr(O), Met(O), Tpr(C>2) nebo Mec.(C>2), jakož i geometrické isomery těchto skupin, přičemž obsažené hydroxyskupiny a aminoskupiny mohou být chráněny běžnými ochrannými skupinami, jako jsou acyl, karbamcyl něho aralkyl, zvláště benzvl, a v případě, že B znamená skupinu -A*-NR*R3,
A“· znamená lipofilní aminokyselinu, obsahující fenyl, 1-, 2- nebo 3x substituovaný fenyl, heteroaryl, cyklohexyl, cyklopentyl nebo mono- nebo diaikylaminoskuoinu vždy o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylcvé části, přičemž tato skupina v kruhu nebo amtnood základní kostry aminokyseliny skupina je oddele na řetězcem o 1 až 8 členech (přičemž substituenty na fenylové skuoinš se nezávisle volí ze skupiny atom halogenu, trihalcganmethyl, alxoxyskupina, al.tyl, kyanoskupina nebo 1-pyrrolidínyl a řetězec je defr, 2 nován stejně jako v nároku 1), nebo znamena A nexm rou z amincskupin Leu,, Ile, lile, Val, Met nebo nexme rou ze skuoin
134 kde x a y 1 nebo 2, znamenají nezávisle na sobě celá č
2 3
R a R nezávisle znamenají alkyl, arylalkyl, heteroaryl nebo hydroxyskupinu, (přičemž aryl znamená fenyl,
1-, 2- nebe 3x substituovaný fenyl nebo naftyl, substituenty na fenvlové skupině se nezávisle volí ze skupiny atom halogenu, trihalogenmethyl, alkcxyskupina, alkyl nabo kyanoskupina, heteroaryl znamená indolyl, pyridyl, pyrrolyl, imidazolyl nebe thienyl a alkylová skupina nebo alkoxyskupina obsahuje vždy 2 3
1 až 3 atomy uhlíku) nebo znamená skupina -NR R kruh obecného vzorce •N <CT2h (%)
-N W hH2)s
135 kde m, n a s mají význam, uvedený v nároku 1 a
W znamená skupinu (CH2)0_2~cyklohexyl, (přičemž aryl znamená fenyl, 1-, 2- nebo 3x substituovaný fenyl nebo naftyl a substituenty na fenylové skupině se nezávisle volí ze skupiny atom halogenu, trihalogenmethyl, alkoxyskupina, alkyl nebo kyanoskupina ) .
3. Nové deriváty aminokyselin obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž
R1· znamená aryl, heteroaryl, aralkyl, heteroaralkyl, aryloxyalkyl, arylalkyloxyskupinu, di(arylalkyl)aminoalkyl (kde aryl znamená fenyl nebo 1- nebe 2x substituovaný fenyl a substituenty na fenylové sku pině jsou nezávisle atom halogenu nebo alkoxyskupina, heteroaryl znamená indolyl, alkylem nebo benzylem v poloze 1 substituovaný indolyl nebo pyridyl a alkylové zbytky- a -alkoxyskupiny obsahují 1 až 3 atomy uhlíku), zvláště skupiny
136
4. Nové deriváty aminokyselin obecného vzorce I podle nároků 1, 2 nebo 3, v nichž A^ znamená aminokyseli nu, obsahující v postranním řetězci jednu nebo dvě polár ní funkční skupiny, například OH, COOH, NH2, Suaničin, CONE2, SH.
5. Nové deriváty aminokyselin obecného vzorce I podle nároku 4, v nichž je funkční skupinou v postranním řetězci skupiny A~ hydroxyskupina.
6. Nové deriváty aminokyselin obecného vzorce I podle nároků 1, 2 nebo 3, v nichž A^ znamená Ser, Thr, Trp(For) nebe Tyr.
7. Nové deriváty aminokyselin obecného vzorce I podle nároků 1, 2 nebo 3, v nichž A znamená Pro nebo 4-hydroxyprolin.
8. Nové deriváty aminokyselin obecného vzorce I podle nároku 7, v nichž A’1' znamená 4-hydroxyprolin s konfigurací 2-S, zvláště skupinu
- 137 <·
9. Nové deriváty aminokyselin obecného vzorce I podle nároků 1 až 8, v nichž A znamená acyklickou nebo cyklickou aminokyselinu, například (O-benzyl)Ser, (O-substituovaný benzyl)Ser, (O-benzyl)Thr, cyklohexylalanin, homofenylalanin, 3-(1-pyrrolyl)alanin, 3-(2,5-dimethyl-1-pyrrolyl)alanin, 3-(1-indolyl)alanin, 2-aminc-i-(1-oyrrolyl) máselná kyselina, kyselina 2-amino-5-(1-pyrrolyl ) valerová , kyselina 2-amino-S-(1-pyrrolyl)kapronová, Leu, Lys(Z), 3-(2-thienyl)alanin, 3-(3-benzothienyl)alanin, 3-(1-isoindolinonyl)alanin, (O-benzyl)Asp, (0-benzyl)Glu, Trp, (N-Me)Trp, His, 3-(2-thiazolyl)alanin, 3-dimethylaminoalanin, -(C-methyl)Tyr nebo 2-naftylalanin,
O o
o
138
ΗΝ přičemž fenylové skupiny, obsažené v aminokyselinách mohou být 1-, 2-, nebo 3x substituovány, substituenty se nezávisle volí ze skupiny atom halogenu, trihalogenmethyl, alkoxyskupina, alkylová skupina nebo kyanoskupina a alkylové skupiny a alkoxyskupiny obsahují 1 až 3 atomy uhlíku, uvedené aminokyseliny se s výhodou nacházejí v S-konfiguraci.
10. Nové deriváty aminokyselin obecného vzorce I 2 podle nároku 9, v nichž A znamená
139
V
Υ'=H nebo Me
11. Nové deriváty aminokyselin obecného vzorce I podle nároků 1 až 10, v nichž a RJ nezávisle znamenají methyl, benzyl, fenethyl (v němž obsažené fenylové skupiny mohou být substituovány jednou nebo dvěma methoxyskupinami) nebo pyridylmethyl.
12. Nové deriváty aminokyselin obecného vzorce I
2 3 podle nároku 11, v nichž R znamená methyl a R znamená benzyl nebo alkoxybenzyl.
13. Nové deriváty aminokyselin obecného vzorce I , 3 podle nároku 12, v nichž R znamena alkoxybenzyl, s výhodou 2-methoxybenzyl.
14. Nové deriváty aminokyselin obecného vzorce I
2 3 podle nároku 1 az 10, v' nichž skupina -NR R znamena kruhovou skupinu
140 kde m = 1 a η = 1 nebo 2.
15. Nové deriváty aminokyselin obecného vzorce I podle nároku 1 až 10, v nichž skupina -NR^RJ znamená cyklický zbytek
-N (CH2’s kde s = 2 nebo 3, s výhodou 2 a
W má význam, uvedený v nároku 1.
16. Nové deriváty aminokyselin obecného vzorce I podle nároku 15, v nichž W znamená cyklohexyl, fenyl nebo CK(fenyl)2, přičemž fenylová skupina je substituována.
141
17. Nové deriváty aminokyselin obecného vzorce I podle nároku 16, v nichž v případě, že W znamená fenylovou skupinu, je tato skupina monosubstituována atomem halogenu, alkoxyskupinou, alkylovým zbytkem, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, nitroskupinou nebo alkylthioskupinou .
18. Nové deriváty aminokyselin obecného vzorce I podle nároku 17, v nichž je substituentem na fenylové skupině methoxyskupina, atom chloru, methyl, ethyl, kyanoskupina, hydroxyskupina, nitroskupina nebo methylthioskupina, s výhodou methoxyskupina, atom chloru, methyl, kyanoskupina nebo methylthioskupina.
19. Nové deriváty aminokyselin obecného vzorce I podle nároků 17 nebo 18, v nichž se substituent na fenylové skupině nachází v poloze 2.
20. Nové deriváty aminokyselin obecného vzorce I podle nároku 16, v nichž v případě, že W znamená skupinu -CH(fenyl)2 r je fenylová skupina substituována atomem halogenu, s výhodou atomem fluoru.
21. Nové deriváty aminokyselin obecného vzorce I podle nároků 16 nebo 20, v nichž ve skupině -CH(fenyl)2 jsou obě fenylové skupiny substituovány stejným způsobem, s výhodou v poloze para.
22. Nové deriváty aminokyselin obecného vzorce I , . . 4 podle nároku 1 nebo 2, v nichž R znamena atom vodíku, methyl nebo fenyl, s výhodou atom vodíku nebo methyl.
23. Nové deriváty aminokyselin podle některého z „ . „ „ „ 5 nároku 1 az 8 obecného vzorce I, v neraz R znamena skupinu obecného vzorce II
142
24. Nové deriváty aminokyselinjobecného vzorce I podle nároku 23, v nichž t = 1 a u = 0 nebo t = 2 a fí 7 u = 0 nebo t = lau = la R , R , X, Y a Z mají význam, uvedený v nároku 1.
25. Nové deriváty aminokyselin obecného vzorce I podle nároků 1 až 8, 23 a 24, v nichž R^ znamená benzyl nebo methoxybenzyl.
25. Nové deriváty aminokyselin obecného vzorce I 7 podle nároku 1 az 8 a 23 az 25, v nichž R znamena atom vodíku.
27. Nové deriváty aminokyselin obecného vzorce I podle nároků 1 až o a 23 až 26, v nichž X znamená oxoskupinu .
28. Nové deriváty aminokyselin obecného vzorce I podle nároků 1 až 8 a 23 až 27, v nichž YaZ znamenají nezávisle na sobě methoxyskupinu, atom vodíku, trifluormethyl nebo terč.butyl nebo společně tvoří skupinu -(ch)4-.
143
29. Způsob výroby nových derivátů aminokyselin obecného vzorce I podle nároků 1 až 28 nebo jejich solí, vyznačující s e tím, že se postupně vážou aminokyseliny nebo části peptidových řetězců, karboxylových kyselin a aminů a takto získaná sloučenina se izoluje ve volné formě nebo ve formě požadované soli.
30. Farmaceutický prostředek s inhibičním účinkem proti neurokininu, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje nové deriváty aminokyselin obecného vzorce I podle nároků 1 až 28.
-31···.—Po-u-ž-i-t-á......nových derivátů aminokyselin podlá ná-r-e-ků 1—až—28 -k léčení onemooněn-í ,—způsobených zvýšeným· m n o š s t v i a· -a-eur-ok-i-n-i nu·.
CZ941276A 1992-09-03 1993-08-28 Novel derivatives of amino acids, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised CZ127694A3 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4229447 1992-09-03
DE4243496A DE4243496A1 (de) 1992-09-03 1992-12-22 Neue Dipeptidderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
DE19934315437 DE4315437A1 (de) 1993-05-08 1993-05-08 Neue Aminosäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ127694A3 true CZ127694A3 (en) 1994-11-16

Family

ID=27204173

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ941276A CZ127694A3 (en) 1992-09-03 1993-08-28 Novel derivatives of amino acids, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised

Country Status (20)

Country Link
US (3) US5596000A (cs)
EP (1) EP0610487B1 (cs)
JP (1) JPH07501085A (cs)
AT (1) ATE186548T1 (cs)
AU (1) AU677792B2 (cs)
BG (1) BG98793A (cs)
CA (1) CA2120956A1 (cs)
CZ (1) CZ127694A3 (cs)
DE (1) DE59309867D1 (cs)
DK (1) DK0610487T3 (cs)
ES (1) ES2137998T3 (cs)
FI (1) FI941987L (cs)
GR (1) GR3032395T3 (cs)
HU (1) HUT70475A (cs)
IL (1) IL106900A0 (cs)
MX (1) MX9305379A (cs)
NO (1) NO941611D0 (cs)
NZ (1) NZ255380A (cs)
SK (1) SK65094A3 (cs)
WO (1) WO1994005693A1 (cs)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE59309867D1 (de) * 1992-09-03 1999-12-16 Boehringer Ingelheim Pharma Neue aminosäurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
PE45195A1 (es) * 1994-03-03 1996-01-17 Boehringer Ingelheim Kg Derivado de aminoacido, procedimiento para su preparacion y composicion farmaceutica que lo contiene
FR2719312B1 (fr) * 1994-04-28 1996-06-14 Adir Nouveau pseudopeptides dérivés de neurokinines, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
PL317127A1 (en) * 1994-05-07 1997-03-17 Boehringer Ingelheim Kg Novel derivatives of amino acids, method of obtaining them and pharmaceutic agents containing such derivatives
FR2723739B1 (fr) * 1994-08-19 1997-02-14 Sanofi Sa Derives de glycinamide, procedes pour leur preparation et medicaments les contenant.
US5801175A (en) 1995-04-07 1998-09-01 Schering Corporation Tricyclic compounds useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases
DE19541283A1 (de) * 1995-11-06 1997-05-07 Boehringer Ingelheim Kg Neue Aminosäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
US5874442A (en) * 1995-12-22 1999-02-23 Schering-Plough Corporation Tricyclic amides useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative disease
FR2745003B1 (fr) * 1996-02-16 1998-04-03 Adir Nouveaux pseudopeptides derives de neurokinines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US6683075B1 (en) 1996-12-23 2004-01-27 Athena Neurosciences, Inc. Cycloalkyl, lactam, lactone and related compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use
US6635632B1 (en) 1996-12-23 2003-10-21 Athena Neurosciences, Inc. Cycloalkyl, lactam, lactone and related compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
US6207665B1 (en) * 1997-06-12 2001-03-27 Schering Aktiengesellschaft Piperazine derivatives and their use as anti-inflammatory agents
DE69833858T2 (de) 1997-07-08 2007-02-22 Ono Pharmaceutical Co. Ltd. Aminosäurederivate
US6436989B1 (en) * 1997-12-24 2002-08-20 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Prodrugs of aspartyl protease inhibitors
US6509331B1 (en) 1998-06-22 2003-01-21 Elan Pharmaceuticals, Inc. Deoxyamino acid compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
US6569851B1 (en) 1998-06-22 2003-05-27 Elan Pharmaceutials, Inc. Cycloalkyl, lactam, lactone and related compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
US6528505B1 (en) 1998-06-22 2003-03-04 Elan Pharmaceuticals, Inc. Cyclic amino acid compounds pharmaceutical compositions comprising same and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
US6774125B2 (en) 1998-06-22 2004-08-10 Elan Pharmaceuticals, Inc. Deoxyamino acid compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
US6958330B1 (en) 1998-06-22 2005-10-25 Elan Pharmaceuticals, Inc. Polycyclic α-amino-ε-caprolactams and related compounds
US6552013B1 (en) 1998-06-22 2003-04-22 Elan Pharmaceuticals, Inc. Deoxyamino acid compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
TWI245035B (en) 1998-06-26 2005-12-11 Ono Pharmaceutical Co Amino acid derivatives and a pharmaceutical composition comprising the derivatives
WO2000004005A1 (en) 1998-07-14 2000-01-27 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Amino acid derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
ATE279407T1 (de) * 1998-08-07 2004-10-15 Applied Research Systems Fsh mimetika zur behandlung von infertilität
GB9819860D0 (en) 1998-09-12 1998-11-04 Zeneca Ltd Chemical compounds
US7468365B2 (en) * 2000-11-17 2008-12-23 Eli Lilly And Company Lactam compound
US7115607B2 (en) 2001-07-25 2006-10-03 Amgen Inc. Substituted piperazinyl amides and methods of use
US7057046B2 (en) * 2002-05-20 2006-06-06 Bristol-Myers Squibb Company Lactam glycogen phosphorylase inhibitors and method of use
US7098235B2 (en) 2002-11-14 2006-08-29 Bristol-Myers Squibb Co. Triglyceride and triglyceride-like prodrugs of glycogen phosphorylase inhibiting compounds
CA2554974A1 (en) * 2004-02-06 2005-08-25 Schering Aktiengesellschaft Chemokine inhibiting piperazine derivatives and their use to treat multiple myeloma
KR20140027090A (ko) 2011-01-04 2014-03-06 노파르티스 아게 연령-관련 황반 변성 (amd)의 치료에 유용한 인돌 화합물 또는 그의 유사체
WO2014002053A1 (en) 2012-06-28 2014-01-03 Novartis Ag Pyrrolidine derivatives and their use as complement pathway modulators
EP2867229B1 (en) 2012-06-28 2017-07-26 Novartis AG Pyrrolidine derivatives and their use as complement pathway modulators
JP6273274B2 (ja) 2012-06-28 2018-01-31 ノバルティス アーゲー 補体経路モジュレーターおよびその使用
ES2712190T3 (es) 2012-06-28 2019-05-09 Novartis Ag Moduladores de la vía del complemento y sus usos
EP2867225B1 (en) 2012-06-28 2017-08-09 Novartis AG Pyrrolidine derivatives and their use as complement pathway modulators
EP2872503B1 (en) 2012-07-12 2018-06-20 Novartis AG Complement pathway modulators and uses thereof
CN104981249B (zh) 2012-12-18 2018-06-19 英国卫生部 抗微生物化合物、它们的合成及其应用
SG10201913587WA (en) 2016-02-05 2020-02-27 Denali Therapeutics Inc Inhibitors of receptor-interacting protein kinase 1
DK3552017T3 (da) 2016-12-09 2022-05-16 Denali Therapeutics Inc Forbindelser, der er anvendelige som ripk1-inhibitorer
WO2023137035A1 (en) 2022-01-12 2023-07-20 Denali Therapeutics Inc. Crystalline forms of (s)-5-benzyl-n-(5-methyl-4-oxo-2, 3,4,5- tetrahydropyrido [3,2-b] [l,4]oxazepin-3-yl)-4h-l,2,4-triazole-3-carboxamide

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1986006721A1 (en) * 1985-05-07 1986-11-20 Alkaloida Vegyészeti Gyár Triazolyl quinoline derivatives
US5187156A (en) * 1988-03-16 1993-02-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Peptide compounds, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
US5164372A (en) * 1989-04-28 1992-11-17 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Peptide compounds having substance p antagonism, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
GB8929070D0 (en) * 1989-12-22 1990-02-28 Fujisawa Pharmaceutical Co Peptide compounds,processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
EP0515681A4 (en) * 1990-02-15 1993-12-29 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Peptide compound
GB9023116D0 (en) * 1990-10-24 1990-12-05 Fujisawa Pharmaceutical Co Peptide compounds,processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
FR2677361A1 (fr) * 1991-06-04 1992-12-11 Adir Nouveaux peptides et pseudopeptides, derives de tachykinines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
GB9113219D0 (en) * 1991-06-19 1991-08-07 Fujisawa Pharmaceutical Co Peptide compound,processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
DE59309867D1 (de) * 1992-09-03 1999-12-16 Boehringer Ingelheim Pharma Neue aminosäurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
PL317127A1 (en) * 1994-05-07 1997-03-17 Boehringer Ingelheim Kg Novel derivatives of amino acids, method of obtaining them and pharmaceutic agents containing such derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
FI941987A0 (fi) 1994-04-29
US6147212A (en) 2000-11-14
BG98793A (bg) 1995-04-28
IL106900A0 (en) 1993-12-28
US5849918A (en) 1998-12-15
HUT70475A (en) 1995-10-30
WO1994005693A1 (de) 1994-03-17
EP0610487B1 (de) 1999-11-10
SK65094A3 (en) 1995-03-08
NO941611L (no) 1994-05-02
AU677792B2 (en) 1997-05-08
GR3032395T3 (en) 2000-05-31
ATE186548T1 (de) 1999-11-15
NO941611D0 (no) 1994-05-02
ES2137998T3 (es) 2000-01-01
FI941987A7 (fi) 1994-04-29
US5596000A (en) 1997-01-21
CA2120956A1 (en) 1994-03-17
AU4954793A (en) 1994-03-29
DK0610487T3 (da) 2000-05-15
DE59309867D1 (de) 1999-12-16
MX9305379A (es) 1994-05-31
FI941987L (fi) 1994-04-29
NZ255380A (en) 1997-06-24
JPH07501085A (ja) 1995-02-02
EP0610487A1 (de) 1994-08-17
HU9401323D0 (en) 1994-08-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU690275B2 (en) Neurokinine (tachykinine) antagonists
AU677792B2 (en) New aminoacid derivates, process for producing the same and pharmaceutical compositions containing these compounds
US6232468B1 (en) Dipeptides with neurokinin-antagonistic activity
MXPA96005128A (en) New derivatives of amino acids, procedures for their preparation and pharmaceutical compositions that contain these compounds
DE69131317T2 (de) HIV-Proteaseinhibitoren
WO1989003820A1 (en) Branched backbone renin inhibitors
JP2801087B2 (ja) 新規アミノ酸誘導体、それらの製造方法及びこれらの化合物を含有する医薬組成物
EP0412542B1 (en) Cyclic neurokinin antagonists
US6329502B1 (en) β-amino-α-hydroxycarboxylic acid derivatives and HIV protease inhibitors
JPH0386870A (ja) レニン阻害剤としてのアミノ―置換された複素還式化合物
US5610142A (en) Bradykinin antagonist pseudopeptide derivatives of substituted 4-keto-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-3-alkanoic acids
JPS63218697A (ja) ジフルオルシクロスタチン含有ポリペプチド
US5922878A (en) Amino acid derivatives, processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing these compounds
DE4243496A1 (de) Neue Dipeptidderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
HU203249B (en) Process for producing amino acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
DE4445939A1 (de) Neue Aminosäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen (II)