CZ1299A3 - Nový amidinový derivát a jeho použití jako inhibitoru thrombinu - Google Patents

Nový amidinový derivát a jeho použití jako inhibitoru thrombinu Download PDF

Info

Publication number
CZ1299A3
CZ1299A3 CZ9912A CZ1299A CZ1299A3 CZ 1299 A3 CZ1299 A3 CZ 1299A3 CZ 9912 A CZ9912 A CZ 9912A CZ 1299 A CZ1299 A CZ 1299A CZ 1299 A3 CZ1299 A3 CZ 1299A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
ethoxy
compound
aminoiminomethylphenyl
phenyl
Prior art date
Application number
CZ9912A
Other languages
English (en)
Inventor
Thomas Antonsson
Original Assignee
Astra Aktiebolag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astra Aktiebolag filed Critical Astra Aktiebolag
Publication of CZ1299A3 publication Critical patent/CZ1299A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/71—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/72—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/73—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/84—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/14—Nitrogen atoms
    • C07D261/16—Benzene-sulfonamido isoxazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/50—Organo-phosphines
    • C07F9/53—Organo-phosphine oxides; Organo-phosphine thioxides
    • C07F9/5304—Acyclic saturated phosphine oxides or thioxides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Nový amidinový derivát a jejich použiti jako inhibitoru thrombinu
Oblast techniky
Tento vynález se týká nových farmaceuticky vhodných sloučenin, zvláště kompetitivnícn inhibitoru sermových proteáz podobných trypsinu, zvláště thrombinu, jejich použití jako léčiv, farmaceutických kompozic, které je obsahuji, a metod syntézy pro jejich produkci.
Dosavadní stav techniky
Sráženi (koagulace) krve je klíčovým procesem účastnícím se jak homeostázy (to je prevence ztrát krve z narušených cév) a trombózy (to je tvorba krevních sraženin v cévách, která někdy vede k cévním potížím).
Koagulace je výsledkem složité řady enzymatických reakci. Jedním z konečných kroku této řady reakcí je konverze proenzymu prothrombinu na aktivní enzym thrombin.
Je známo, že thrombin hraje klíčovou roli při koagulaci. Aktivuje krevní destičky, což vede k agregaci destiček, převádí fibrinogen na fibrínové monomery, které polymerizují spontánně na fibrínové polymery, a aktivuje faktor XIII, který naopak zesíťovává polymery za vzniku nerozpustného fibrinu. Navíc thrombin aktivuje faktor V a faktor VIII, což vede k tvorbě thrombinu z prothrombinu jako „pozitivní odezvy.
Na základě agregace destiček a tvorbou a síťováni fibrinu, by se dalo předpokládat u účinných inhibitoru ·♦ ««» • · 4 4 4 4* thrombinu, že vykazují antithrombotickou aktivitu. Kromě zchc by se dalo předpokládat, že antithrombotická aktivita by se dala zvýšit účinnou ínnibicí mechanismu pozitivní odezvy.
Dosavadní stav techniky
Počáteční vývin nízkomolekulárních inhibitoru thrombinu byl popsán Claessonem v Biood Coagul. Fíbrinol. (1994? 5, 411.
Blomback a kol. (v J. Clin. Lab. Invest. 24, suppi. 107, 59, {1969)? popisuje inhibitory thrombinu založené na sekvenci aminokyselin umístěných kolem místa štěpení pro řetězec fibrinogenu Aa. Z diskutovaných aminokyselinových sekvencí tito autoři předpokládají, že sekvence trípeptiau ?he-Val-Arg (P9-P2-P1, zde označovaná jako sekvence P3-P2PL: by mohla být nejúčinnější inhibitor.
Inhibitory thrombinu založené na dipeptidylových derivátech s a,ω-aminoaikylguanidinem v pozici PÍ jsou známe z US patentu číslo 4 346 078 a mezinárodní patentové přihlášky WO 93/11152. Byly popsány také podobné, strukturně příbuzné dipeptidylové deriváty. Tak například mezinárodní patentová přihláška WO 94/29336 popisuje sloučeniny s například aminomethylbenzamidiny, cyklickými aminoalkyiamidmy a cyklickými aminoaikylgauanidiny v pozici Pl; evropská patentová přihláška 0 648 780 popisuje sloučeniny s například cyklickými aminoalkylguanidiny v pozici PÍ.
Inhibitory thrombinu založené na peptidylových derivátech, které mají také cyklické aminoalkylguanidiny (například bud’ 3- nebo l-aminomethyl-i-amidincpiperidin) •9 9999 • 99 9 9 99 1 · 999 999
9 9
9 9 9 v pozici Pl, jsou také známé z evropských patentových přihlášek 0 468 231, 0 559 046 a 0 641 779.
Inhibitory íhrombmu založené na tripeptidylových derivátech s argininaldehydem v pozici PÍ byly poprvé popsány v evropské patentové přihlášce 0 185 390.
Pozdě;! byly popsány peptidylové deriváty založené na argininaidenydu modifikované v pozici P3. Například mezinárodni patentová přihláška WO 93/18060 popisuje hydroxvkyseliny, evropská patentová přihláška 0 526 877 desamínokyseliny a evropská patentová přihláška 0 542 525 O-methyimandlové kyseliny v pozici P3.
Inhibitory serinových proteáz (například thrombin) založené na elektrofilnich ketonech v pozici PÍ jsou také známé. Například evropská patentová přihláška 0 195 212 popisuje peptidyl α-keto estery a amidy, evropská patentová přihláška 0 362 002 fluoraikyiamidketonv, evropská patentová přihláška 0 364 344 α,β,δ-triketoslouceníny a evropská patentová přihláška 0 530 167 a-alkoxyketonové deriváty argimnu v poloze Pl.
Jiné, strukturně odlišné inhibitory serinové proteázy podooné trypsinu založené na derivátech argimnu s Cierminální kyselinou boru a jejich isothiouroniových analozích jsou známé z evropské patentové přihlášce 0 293 881 .
V poslední době byly popsány inhibitory thrombinu založené na peptidylových derivátech v evropské patentové přihlášce 0 669 317 a v mezinárodních patentových přihláškách WO 95/35309, WO 95/23609 a WO 94/29336.
Kromě toho achirální inhibitory thrombinu založené na aminopyridinových a aminopyrídazmových derivátech byly « a · ti ti * ti ti ti ti ti ti v poslední době popsány v mezinárodních patentových cřihláškách WO 94/20467/ WO 96/06332 a WO 96/06849. Jiné achiráini inhibitory thrombinu byly v poslední době popsány v 3ioorg. Med. Chem. Lett. 7, 1283 (1997).
Přetrvává však potřeba účinných inhibitorů serinových proteáz podobných trypsinu, jako je thrombin. Zvláště jsou potřena sloučeniny, které jsou jak biologicky orálně přístupné, tak i selektivní při inhibici thrombinu více, než jiné serinové proteázy. 0 sloučeninách, které vykazuji kompetitivni inhibiční aktivitu vůči thrombinu, se dá předpokládat, že jsou zvláště vhodné jako antikoagulanty, a proto jsou vhodné při terapeutickém ošetření trombózy a příbuzných chorob.
Podstata vynálezu
Podle vynalezu jsou poskytovány sloučeniny vzorce I
kde jeden ze substituentu Ft a Ft představuje strukturní fragment vzorce Ia
ZSO2-Ar:
a druhy představuje R4;
· t · 4 · ·
Z představuje 0 nebo NÍRj;
R' představuje jeden nebo více případných substítuentů vybraných 2 OH, halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny, CíO/OR', í-alkoxyskupiny nebo Ct-ř. alkylu (přičemž dvě posledně jmenované skupiny jsou případně substituovány a/nebo ukončeny jednou nebo více halogenovými nebo hydroxyskupinami) nebo NÍR ;R’;
Po představuje H, OH, halogen, kyanoskupinu, nitroskupinu, C(O)OR’ó Cí-í alkoxyskupinu nebo C._« alkyl (přičemž dvě posledně jmenované skupiny jsou případně substituovány a/nebo ukončeny jednou nebo více halogenovými nebo hydroxyskupinami) nebo N{R )Rn;
Ar* představuje fenyl, C,.? alkylfenyl, C;_? alkyldiřenyl, C... - cykloalkyl, C;-i-aikyl-C;.---cykloalkyl, Cf-3-alkyl-di-C 3--: cykloalkyl, naftyl, Ci-.< alkylnaftyl, thienyl, imidazolyl nebo isoxazolyl, přičemž všechny mohou být substituovány jedním nebo více substitnenty vybranými z OH, halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny, 0(0) ORo C ... alkoxyskupiny nebo 0:-,. alkylu (přičemž dvě posledně jmenované skupiny jsou připadne substituovány a/nebo ukončeny jednou nebo více halogenovými nebo hydroxyskupinami) nebo N(R)R°;
R“ představuje H, C;.^: alkyl, fenyl nebo C>3 alkylfenyl (přičemž posledně tři jmenované skupiny jsou případně substituovány a/nebo ukončeny jedním nebo více substituenty vybranými z OH, halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny, CÍO)ORý C (0) N (Rbj R11, P(Q)(RýRý P (0) (OR1') 0R;‘, (O)(R-ý R , s (0) ,;N (R11) R'ý C;-<, alkoxyskupiny nebo C:-, alkylu 'přičemž dvě posledně jmenované skupiny jsou případně substituovány a/nebo ukončeny jednou nebo více halogenovými nebo hydroxyskupinami) nebo N (R*'J) R'L) ;
Y představuje 0, Ξ, S(0), S (O); nebo N(R*v;
• • φ φφφφ • * · · ♦ ··»·*♦·· φ · ' a λ nezávisle představuje H, OR·’, C íO) R’, OC(O)Ry COiOR', C·-.; alkyl (přičemž posledně jmenovaná skupina je připadne substituována nebo zakončena jedním nebo více substituenty vybranými z C·...·, alkylu, OR , N(R_’}Rd CÍOJOR' , C (Cl NíMitVy P (0) (R%R/ P(0) (OR3jOR3f a 5Í0) ®{RriR;ý , (CH.CH;O-: .;R':d nebo spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří C4.; aromatický nebo nearomatický kruh obsahující dusík, kde kruh může obsahovat další heteroatom nebo skupinu (kde je to vhodné) vybrané z 0, S a N(R!') a muže dále být substituován jedním nebo více substituenty vybranými z C(O)řCd C(O)ORq nebo C(O)N(R4'')S’\'
R'Rd R'd RJ1, R-'- a R4v nezávisle představují H nebo cw alkyl, přičemž posledně jmenovaná skupina je případně substituována a/nebo ukončena jedním nebo více substituenty vybranými z CÍO)R'!d C(O)ORK nebo C (0) N (R1 )R:';
R, R a Rc nezávisle představují při každém výskytu H nebo C>„ a_kyl;
R', R' , R, R', R R'd R' , R‘d R' , R , Rť, R~, R“', R*', R“d R'··, R;'d R'd R , Rd R’, R'd R?d Rd RJ 0 R’’, R d R; d R , R‘d R a R4' nezávisle představují H nebo C>.; alkyl;
n představuje 0, 1, 2, 3 nebo 4;
p je 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6; a
B představuje strukturní fragment vzorce Ib, Ic, Id nebo Ie
HN ΜΗ·; HN NH? HN NH·.
Ib
Ic
Id
Ie • 4 ·»· ·
kde
X' a X’ nezávisle představuje jednoduchou vazbu nebo CH·;
nebo její farmaceuticky přijatelná sul (zde a dále uváděná jako „sloučenina podle vynálezu).
Sloučeniny podle vynálezu mohou vykazovat tautomerii. Všechny tautomerní formy a jejich směsí jsou zahrnuty do rozsahu tohoto vynálezu.
Sloučeniny podle vynálezu mohou také obsahovat jeden nebo více asymetrických uhlíkových atomů a mohou proto vykazovat optickou stereomerii a/nebo diastereoizomerii. Všechny diastereoizomery mohou být odděleny za použití konvenčních způsobu, například chromatografií nebo trakční krystaiizací. Různé stereoizomery mohou být izolovány oddělení racemické nebo jiné směsi sloučenin za použití konvenčních způsobů, například frakční krystaiizací nebo HPLC. Alternativně mohou být požadované optické izomery vyrobeny reakcí vhodných opticky aktivních výchozích materiálu za podmínek, které nezpůsobují racemizaci nebo epimeraci, nebo výrobou derivátů, například s homochirálni kyselinou následovanou separací diasteromerních derivátů konvenčními způsoby (například HPLC, chromatografií na oxidu křemičitém). Všechny stereoizomery jsou zahrnuty do rozsahu tohoto vynálezu.
Alkylová skupiny, které mohou reprezentovat RJ, R, R,
RR\ R·, R' R'', R1::, R', R'U R, Rl i - R:?, R1·,
Evy r , i , A , R“ , R', R' , R;:’ , R , R , R'A R z
R-'y R , R36, R , R, R ý R·’·', A;', r’\ r'·1 , Rů R \ Rrz R’
a R1, alkylová část skupin alkylfenylu, alkyldifenylu, alkylcykloalkylu, alkyldícykloalkylu nebo alkyinaftylu, •4 44·· t 4 4 · 4444 které mohou reprezentovat Ar‘; aikylová část alkyitenylových skupin, které mohou představovat R a aikoxylové skupiny, které mohou reprezentovat RJ a R, mohou být linerání nebo rozvětvené, nasycené nebo nenasycené, cyklické nebo acyklické. Když jsou Ar', R', R nebo R” substituovány nebo zakončeny (když je to vhodné) alkylcvou nebo alnoxylovou skupinou, mohou být tyto subsoituenty iir.eráni nebo rozvětvené, nasycené nebo nenasycené, cyklické nebo acyklické.
Halogenové skupiny, které mohou reprezentovat R·5 a R‘, zahrnuji fluor, chlor, brom nebo jod. Když jsou substituovány skupiny Ar1 a R halogenovou skupinou, tyto substituenty zahrnuji fluor, chlor, brom a jod.
Vlnovky na atomech uhlíku ve fragmentech vzorců la, Ib, Ic, Id a Ie označují pozicí vazby fragmentu.
Zkratky jsou uvedeny na konci popisu.
Podle dalšího aspektu tohoto vynálezu jsou poskytnuty sloučeniny vzorce I, jak jsou zde definovány, za předpokladu, že:
a) R představuje strukturní fragment vzorce la a R představuje R'1;
b) -i představuje případně substituovaný fenyl;
c) R není substituovaný pomocí P(O) (OR‘'VOR‘, S (0) .· (R') R‘ nebo 3(0) N (R1) R*';
d) R' a/nebo R': představují H nebo nesubstituovaný C-,-ι alkyl;
e) představuje 0, Ξ nebo N(R');
f) B představuje strukturní fragment vzorce Ib, Ic nebo Id, • · 4 ·· 4 «· «4 • · · • · * • « · * · · · ·· 4·
Podle dalšího aspektu tohoto vynálezu jsou poskytnuty sloučeniny vzorce I, jak jsou zde definovány, za předpokladu, že:
a) R' představuje strukturní fragment vzorce Ia a R' představuje a';
b) Ar' nepředstavuje případně substituovaný fenyl·;
c; R- je substituovaný pomocí P (O) !OR*'’)OR, S (O) JR*”)R nebo S (O) ;N (R') R‘ ';
d) RL·' a/nebo R;’ nepředstavují H nebo nesubstituovaný C,-.; alkyl;
ej ¥ představuje S!0) nebo S(0) ;
f} B představuje strukturní fragment vzorce Ie.
Když B představuje strukturní fragment vzorce Ib, Id, Ie nebo· Ic, ve kterém X' a X' oba představují CH:, výhodné sloučeniny podle vynálezu zahrnují ty, kde n je 2.
Výhodně sloučeniny vzorce I zahrnují ty, kde
R' představuje strukturní fragment vzorce ia a R' představuje R':;
Z představuje 0 nebo N(R;} přičemž v tomto případě R představuje alkyl substituovaný C (0) N (NR_ j R“;
RJ není přítomna nebo představuje methyl, chlor nebo me t h ox y s kup inu;
Ar’ představuje substituovaný fenyl;
Y představuje 0;
n je 2 ;
S představuje strukturní fragment vzorce Ib.
»· *·· ·
Výhodné sloučeniny podle vynálezu zahrnují sloučeniny z pří kladu 1 až 55.
Výroba
Podle vynálezu sioučenm vzorce I, je dále poskytnut způsob výroby který zahrnuje:
a- reakci sloučeniny vzorce II
kde R‘, R, Rk a Y jsou definovány výše, se sloučeninou vzorce III,
L1- ÍCH.p,-3 III kde L' představuje vhodnou odstupující skupinu (například chlor, brom, jod, mesylat, trifluormethansulfonat nebo arylsulfononat) a n a B jsou definovány výše, například mezi 0 a 100 °C v přítomnosti vhodné báze (například uhličitanu draselného nebo triethyiaminu) a vhodného rozpouštědla (například acetonitriiu, tetrahvdrofuranu. nebo dimethylformamidu);
b) reakci sloučeniny vzorce IV,
»· ·* ··· ·
IV kde R! a R_;i představuje ZH a R\ a Z, R', R, Y, definovány výše, se sloučeninou vzorce V, n a 3 jsou
L -3Q -Ar‘ kde L~ je vhodná odstupující skupina (například chlor) a Ar' je definována výše, za podmínek, ktere 3sou známé odborníkovi v oboru, například v přítomnosti vhodné báze (například pyridinu nebo hydrogenuhiíčitanu sodného) a, pokud je to vhodné, vhodného organického rozpouštědla;
c) pro sloučeniny vzorce I, ve kterých Y představuje O nebo 3, reakci sloučeniny vzorce VI,
R* 1
r ^Υ-’Η
RJ VI
kde Y' představuje 0 nebo S, a R', R a R jsou definovány
výše, se sloučeninou vzorce V n,
HO- (CH.) -B VII
kde n a 3 jsou definovány výše, například při pokojové
teplotě nebo při teplotě nižší, v přítomnosti vhodného
kondenzačního systému (například diethylazodikarboxylatu a • · ···· tritenylfosfinu) a vhodného organického rozpouštědla (například tetrahydrcřuranu);
d) pro sloučeniny vzorce I, fragment vzorce Ib nebo Id, kde B představuje strukturní reakci sloučeniny vzorce VIII,
kde 3' představuje 1,4-fenylen nebo 1,4-cyklohexvlen, a Rg Rg Rg Y a n jsou definovány výše, s plynným amoniakem, například při pokojové teplotě v přítomnosti vhodného organického rozpouštědla (například methanclu nebo ethanolu);
e) pro sloučeny vzorce i, kde B představuje strukturní fragment vzorce Ib nebo Id, redukci sloučeniny vzorce IX,
IX kde Rg Rg Rg Y, n a B‘ jsou definovány výše, v přítomnosti vhodného redukčního činidla (například katalytickou hydrogenaci v přítomnosti například Pd/C nebo TÍC1.J a vhodného organického rozpouštědla;
Φ · · · φ · · φ * φ * « · φ * « · φ · • · « · ·····«·· f* • · MM • Φ φ φ « · • φ * » · · φ φ · • » • · φ φ
f) pro sloučeniny vzorce I, kde B představuje strukturní fragment vzorce Ib nebo Id, reakci sloučeniny vzorce X,
R
R·' kde R’, R‘, R’, Y, n a B1 jsou definovány výše, s chloridem amonným, například za varu pod zpětným chladičem v přítomnosti vhodného katalyzátoru (například trimethylamluminia) a vhodného organického rozpouštědla (například toluenu);
g) pro sloučeniny vzorce I, kde Y představuje S(0) nebo SCO) oxidaci odpovídající sloučeniny vzorce I, kde Y představuje S, v přítomnosti odpovídajícího množství vhodného oxidačního činidla (například kyseliny mchlorperbenzoové nebo jodistanu sodného) a ve vhodném organickém rozpouštědle;
h) pro sloučeniny vzorce I, kde Z představuje N(R“) a RJ představuje případně substituovaný alkyl·, feny! nebo C>. alkylfenyl, reakci odpovídající sloučeniny vzorce I, kde Z představuje NH, se sloučeninou vzorce XI
L--R ' XI kde R' představuje případně substituovaný C;-f alkyl, fenyl nebo Ci-= alkylfenyl, a L” je definována výše, například v přítomnosti vhodné báze (například hydridu sodného nebo ’ 14 *· ·· » · · i »·«· »···
99 * * · · * · • * · · 9 · * · 9 9 9 9 9
9 · · β
Μ · · * 9 uhličitanu draselného) a vhodného organického rozpouštědla 'například DMF);
i) pro sloučeniny vzorce I, kde Z představuje N(R~) a R představuje alkyl, fenyl nebo C>, alkylfenyi, přičemž všechny jsou substituované a/nebo ukončené skupinou C;O)N'R- ;R“, reakci odpovídající sloučeniny vzorce I, kde ?c představuje □_,·- alkyl, fenyl nebe C-.-j alkylfenyi, kde každý z nich je substituovaný a/nebo ukončený skupinou C(O)OR, kde R' je definována výše, se sloučeninou vzorce XII
HN(R;')R:‘ XII kde R a R” jsou definovány výše, například (v případě, kde R·’ představuje H) v přítomnosti vhodného slučovacího systému (například DCC/HOBt nebo EDC/HOBt) a vhodného organického rozpouštědla (například DMF nebo acetonitrilu; nebo ;v případě, kde R' představuje C>4 alkyl) při pokojové teplotě v přítomnosti vhodného organického rozpouštědla (například MeOH nebo acetonitrilu);
j) pro sloučeniny vzorce Γ, kde Z představuje N(RÓ a R3 představuje C;-*, alkyl, fenyl nebo C:-> alkylfenyi, přičemž všechny jsou substituované a/nebo ukončené skupinou C(O)OH, hydrolýzu odpovídající sloučeniny vzorce I, kde R: představuje C;-ř alkyl, fenyl nebo alkylfenyi, kde každý z nich je substituovaný a/nebo ukončený skupinou 0(0} ORJ, kde RJ představuje C;-4 alkyl za podmínek, které jsou dobře známé odborníkovi v oboru; nebo
4444
4· « 4 » 4 4 I > 4 4 4
4 4 * 4 4
I
4 4 4
k) pro sloučeniny vzorce I, kde Z představuje N(R') a R' představuje ÍCHj_C(O)OR’ a RJ je definována výše, reakci odpovídajíce sloučeniny vzorce I, kde R' představuje H, se sloučeninou vzorce XIII
CH;=CH-C (O)OíV XIII kde Pů jsou definovány výše, například varem pod zpětným chladičem v přítomnosti katalytického množství vhodné organické kyseliny (například kyseliny octové).
Sloučeniny vzorců II a VI jsou komerčně dostupné, jsou známé z literatury nebo jsou dosažitelné za použití známých způsobu. Například sloučeniny II a VI mohou být připraveny reakcí sloučeniny vzorce XIV
R*1 ¥bH kde Y° představuje Y nebo případně YJ a R1_J, R a Rd' jsou definovány výše, se sloučeninou vzorce V, jak je výše definovaná, například za obdobných podmínek, jak jsou výše popsány u syntézy sloučenin vzorce I (způsob bj .
Sloučeniny vzorců III a VII jsou komerčně dostupné, jsou známé z literatury nebo jsou dosažitelné za použití známých způsobu. Například sloučeniny III a VII, kde B představuje strukturní fragment vzorce Ib nebo Id, mohou být připraveny reakcí odpovídající sloučeniny vzorce XV,
L·’- (CHd ,-B -C NH) OCHoCH.x
XV ·* ···· kde L představuje L‘ nebo případně OH, a n a B jsou definovány výše, s plynným amoniakem, například za podobných podmínek, jako jsou popsány výše u syntézy sloučenin vzorce Ϊ (způsob d).
Sloučeniny vzorce IV mohou být připraveny reakcí sloučenin vzorce XIV, kde Y představuje Y a Y je definována výše, se sloučeninou vzorce III, která je definována výše, například za obdobných podmínek, jako popsaný výše u syntézy sloučenin vzorce I (způsob a).
J sou
Sloučeniny vzorce IV, ve kterých Y představuje 0 nebo Ξ, mohou být alternativně připraveny reakcí sloučeniny vzorce XIV, kde Yc představuje Y a Y* je definována výše, se sloučeninou vzorce VII, například za obdobných podmínek, jako jsou popsány výše u syntézy sloučenin vzorce I (způsob c) .
Sloučeniny vzorce IV, ve kterých 3 představuje strukturní fragment vzorce Ib nebo Id, mohou být alternativně připraveny reakcí sloučeniny vzorce XVI,
R-·1
/ /OCH.CH
r R; ^Y- (CHb -B— XXNH
kde Rty R· a Rb Y, n a EV jsou definovány výše, s plynným amoniakem, například za obdobných podmínek, jak jsou výše popsány u syntézy sloučenin vzorce I (způsob d).
• 4 ····«··* - i / - 9 4 4 · ♦ · * ·<· ·· · · * · · · · «·<·«·«· 44 ·· ·· ··
Sloučeniny vzorce IV, ve kterých 3 představuje strukturní fragment vzorce Ib nebo Id, mohou být alternativně připraveny redukcí sloučeniny vzorce XVII,
R-J
RZ:
R:
XVII kde R'v R“’, R\ Y, n a B1 jsou definovány výše, s plynným amoniakem, například za obdobných podmínek, jak jsou výše popsány u syntézy sloučenin vzorce I (způsob e).
Sloučeniny vzorců VIII, XV a XVI mohou být připraveny reakcí odpovídajícího kyanobenzenu vzorce X, jak je definován výše (například u sloučeniny vzorce VIII), odpovídajícího kyanobenzenu vzorce XVIII,
CH ) .,-Eů-CN
XVIII kde Li, n a B‘ jsou definovány výše (u sloučeniny vzorce XV) nebo odpovídajícího kyanobenzenu vzorce XIX, Rn
RJ
XIX kde R“, R^d R‘, Y, n a B1 jsou definovány výše (u sloučeniny vzorce XVI, s HC1 (g) a ethanolem, například při pokojové teplotě nebo pod pokojovou teplotou (například • · • « • · • 4 • · • · * «4 · · • · · · • · · · • · · 4 4 * • 4 • · ·4
Sloučeniny vzorce IX a XVII mohou být připraveny reakcí sloučeniny vzorce X nebo XIX jak jsou definovány výše (je-li to vhodné) s hydroxylaminem, například při nebo kolem 40 °C v přítomnosti vhodné báze (například friethylaminu) a ve vhodném organickém rozpouštědle (například ethanolu).
Sloučeniny vzorce X mohou být připraveny reakcí sloučeniny vzorce XIX, jak je definována výše, se sloučeninou vzorce V, jak je definována výše, například za obdobných podmínek, jako jsou popsány výše u syntézy sloučeniny vzorce I (způsob b) , II a VI.
Sloučeniny vzorce X mohou být alternativně připraveny reakci sloučeniny vzorce II, jak je definována výše, se sloučeninou vzorce XX
Li- (CH;) ,-B:-CX XX kde X', n a B' jsou definovány výše, například za obdobných podmínek, jako jsou popsány výše u syntézy sloučenin vzorce I (způsob a).
Sloučeniny vzorce X, kde Y představuje 0 nebo S, mohou byt alternativně připraveny reakcí výše definované sloučeniny vzorce VI se sloučeninou vzorce XXI,
HO-(CH-) r-B'-CN XXI kde n a 3' jsou definovány výše, například za obdobných podmínek, jako jsou výše popsaný u syntézy sloučenin vzorce I (způsob c).
Sloučeniny vzorce XIX mohou být připraveny reakcí sloučeniny vzorce XIV, kde Y:; představuje Y a Y je ti ti • ti ti • ti
ti ti ti • ti • ti ti • · definováno výše, s výše definovanou sloučeninou vzorce XX, například za obdobných podmínek, jako jsou popsány u syntézy sloučeniny vzorce I (způsob aj .
Sloučeniny vzorce XIX, kde Y představuje O nebo S, mohou být připraveny reakcí sloučeniny vzorce XIV, kde Y‘ představuje Y~ a Y je definována výše, s výše definovanou s.oučsnmou vzorce XXI, například za obdobných podmínek, jako jsou popsány výše u syntézy sloučenin vzorce I (způsob c) .
Sloučeniny vzorců II, IV, VI, VIII, IX, X, XIV, XVI, XVII a XIX, kde Z představuje N(R'J) a FV představuje případně substituovaný Cy-ř alkyl, fenyl nebo Ci-5 alkylfenyl, mohou být připraveny reakcí odpovídající sloučeniny vzorce II, IV, VI, VIII, IX, χ, XIV, XVI, XVII nebo XIX (je-li to vhodné), kde Z představuje NH, s výše definovanou sloučeninou vzorce XI, například za obdobných podmínek, jaké jsou výše popsány u syntézy sloučenin vzorce I (způsob h).
Sloučeniny vzorců II, IV, VI, VIII, ΐχ, χ, XIV, XVI, XVII a XIX, kde Z představuje N(R;:) a R“ představuje Cý^, alkyl, fenyl nebo alkylfenyl, přičemž ve všech třech případech jsou všechny substituované a/nebo ukončené skupinou C (O) N (R'1 ) R“, mohou být alternativně připraveny reakcí odpovídající sloučeniny vzorce II, IV, VI, VIII, IX, X, XIV, XVI, XVII nebo XIX (je-li to vhodné), kde R’ představuje C-,-„ alkyl, fenyl nebo C>3 alkylfenyl, kde ve všech ořech případech je substituovaný a/nebo ukončený skupinou C(O)GRý kde RJ je definována výše, s výše definovanou sloučeninou vzorce XII, například za obdobných podmínek, jako jsou výše popsány u syntézy sloučenin vzorce I (způsob i).
• · · · • · * * • · · · • · « · » • ·
4··· 4···
• 4 · · t « « * í · · · « 4 « · · ·
Sloučeniny vzorců Π, IV, VI, VIII, IX, X, XIV, XVI, XVII a XIX, kde Z představuje N(R) a R' představuje C_r alkyl, fenyl nebo C-_, alkylfenyl, přičemž ve všech třech případech jsou všechny substituované a/nebo ukončené skupinou C(O)OH, mohou být alternativně připraveny hydroiýzou odpovídající sloučeniny vzorce II, IV, VI, VIII, IX, X, XIV, XVI, XVII nebo XIX (je-ii to vhodné), kde R představuje C>, alkyl, fenyl nebo alkylfenyl·, kde ve všech třech případech je substituovaný a/nebo ukončený skupinou C(O)OR?, kde R’ představuje C-;_4 alkyl za podmínek, které jsou dobře známé odborníkovi v oboru.
Sloučeniny vzorců II, IV, VI, VIII, IX, X, XIV, XVI, XVII a XIX, kde Z představuje N (R) a R;: představuje (CH..) :C (0) CE' a R; je definována výše, mohou být alternativně připraveny reakcí odpovídající sloučeniny vzorce II, IV, VI, VIII, IX, X, XIV, XVI, XVII nebo XIX (je-li to vhodné), kde R představuje H, s výše definovanou sloučeninou XIII, například za obdobných podmínek, jako jsou výše popsány u syntézy sloučenin vzorce I (způsob k) .
Sloučeniny vzorců V, XI, XII, XIII, XIV, XVIII, XX a XXI jsou buď komerčně dostupné, nebo jsou známé z literatury, nebo jsou dosažitelné za použití známých způsobů. Například sloučeniny vzorce XIV, kde R‘‘ a/nebo íV představuje NH.·., mohou být připraveny redukcí odpovídajícího nitrobenzenu za podmínek, které jsou dobře známé odborníkovi v oboru. Obdobné sloučeniny vzorce XIV, kde P: a/nebo R ; představuje OH, mohou být připraveny hydroiýzou odpovídajícího alkoxybenzenu za podmínek, ktere jsou dobře známé odborníkovi v oboru.
Sloučeniny vzorců IV, XVI, XVII a XIX, kde R:: a/nebo Rpředstavuje NH. nebo OH, mohou být také připraveny • · · · • · 4 * • ·· « · ♦ « 4 • · » 4 · 4*44
1 · * 4 «· · 4 4 4 4 4 « · 4441 4 4
4*44**44 4« *4 44 ·· z odpovídajícího nitrobenzenu nebo alkoxybenzenu (je-li to vhodné: v souladu s těmito způsoby.
Substituenty na aromatickém a/nebo nearomatickém, karbocyklickém a/nebo heterocyklickém kruhu/kruzích ve sloučeninách vzorců I, Ií, IV, V, VI, VIII, IX, X, XI, XII, XIV, XVI, XVII a XIX mohou být vzájemně přeměněny způsoby dobře známými odborníkovi v oboru.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být izolovány z jejich reakčních směsí za použiti obvyklých technik.
Odborníkovi v oboru bude zřejmé, že u způsobů popsaných výše mohou funkční skupiny meziproduktů potřebovat ochranu chránícími skupinami.
Funkční skupiny, u kterých je žádoucí ochrana, zahrnuji skupiny hydroxy, amino, amidino, guanidino a skupinu karboxylové kyseliny. Vhodné chránící skupiny pro hvdroxyskupinu zahrnují trialkylsilylové a diaryialkylsilylové skupiny (například tbutyldimethyísilyl, t-butyldifenyisilyl nebo trímenhylsilyl) a tetrahydropvranyl, Vhodné chránící skupiny pro nydroxyskupinv, které jsou napojeny na sousední atomy uhlíku, zahrnují 0,0'-isopropyíiden. Vhodné chránící skupiny pro amínoskupinu, amidinoskupnu a guanidinoskupinu zahrnují t-butyioxykarbonvl nebo benzyloxykarbonyi. Dusíky amidinoskupiny a guanidinoskupiny mohou být mono- nebo dichráněné. Vhodné chránící skupiny pro karboxylovou kyselinu zahrnují C·,.,. alkyl nebo benzylestery.
Protekce a deprotekce funkčních skupin se muže uskutečnit před nebo po reakčnim kroku.
? 7
Chrániči skupiny mohou být odstraněny v souladu se způsoby, které jsou dooře známé odborníkovi v oboru a jsou. aaie popsány.
Použití chránících skupin je vyčerpávajícím způsobem popsáno v publikaci „Protective Groups m Organíc Chemistry, vydané J. W. F McOmiem, Pienum Press (1973), a v „Protective Groups in Organic Synthesis, 2. vydáni, T. W. Greene i ?. G. M. Wutz, Wiiey-Interscience (1991) .
Odborníkovi v oboru je dále zřejmé, že „chráněné deriváty“ sloučenin vzorce I mohou být vytvořeny před konečným deprotekčním krokem. Ačkoliv nemusí vykazovat farmakologickou aktivitu jako takové, určíte „chráněné deriváty sloučenin vzorce 1 mohou být podávány parenterálné nebo orálně a poté mohou být metaboiizovány v těle za vzniku sloučenin podle vynálezu, které jsou farmakologicky aktivní. Tyto deriváty mohou být tedy popsány jako „prodrogy. Všechny prodrogy sloučenin vzorce I jsou zahrnuty v rozsahu vynálezu.
Medicinální a farmaceutické použití
Sloučeniny podle vynálezu jsou uzitečne diky tomu, že vykazují farmakologickou aktivitu. Jsou proto označovaný j ako _5ci73.
Podle jednoho aspektu vynálezu jsou tak poskytovány sloučeniny podle vynálezu pro použiti jako Léčiva.
Sloučeniny podle vynálezu jsou zvláště silné inhibitory chromomu, jak je například dokázáno v níže uvedených testech.
O sloučeninách podle vynálezu se tak předpokládá, že jsou vhodné za podmínek, kdy je třeba inhibice thrombinu.
«· ·♦♦· • « · · · ♦ · * * . · · · · ♦ · *·· *· ·· · · · · · · tt44 ···· ·* *· ·♦* ·*
Sloučeniny podle vynálezu jsou tak určeny pro ošetřeni nebo profylaxi thrombózy a hyperkoagulability v krvi a tkáních živočichů včetně člověka.
Je známo, že hyperkoagulabilita může vést k thromboembolíckým chorobám. Ze stavů spojených s hyperkoagulabilitou a s thromboembolickými chorobami lze * jmenovat rezistenci na aktivovaný protein C, jako je mutace V-vaktoru (faktor V Leiden) a vrozená nebo získaná ‘ nedostatečnost antithrombinu III, proteinu C, proteinu S, heparinového kofaktoru II, Jiné stavy, o kterých je známo, že jsou spojeny s hyperkoagulabilitou a thromboembolickou chorobou zahrnují cirkulaci antifosfolipidových protilátek (Lupus antikoagulant), homocysteinemii, heparinem indukovanou thrombocytopenii a poruchy fibrinolýzy. Sloučeniny podle vynálezu jsou. tak indikovány k terapeutickému a/nebo profylaktickému ošetření těchto stavů.
Sloučeniny podle vynálezu jsou dále indikovány při léčení stavů, kde je nežádoucí přebytek thrombinu bez příznaků hyperkoagulability, například při neurodegenerativních chorobách jako je Alzheimerova choroba.
j Konkrétní chorobné stavy, které lze jmenovat, zahrnují „ terapeutické a/nebo profylaktické ošetření cévní trombózy a pulmonární embolie, arteriálni trombózy (například při infarktu myokardu, nestabilní angíně, mrtvici v důsledku thrombózy a periferní arteriálni thrombóze) a systémové embolie obvykle ze síně během arteriálni fibrilace nebo z levé komory po transmurálním infarktu myokardu.
U sloučenin podle vynálezu se dále očekává, že mají využití při profylaxi nebo reokluzi (tj. thrombóze) po ·· ·* • · *· · · • · «»«« ··«· * · « ♦ · · • · · · • · · »9 99 ·· • · · · • · · · ··· ··· • · ·* ** thrombolýze, perkutánní translumínální angioplastii (PTA) a koronárních bypassových operacích; prevenci rethrombózy po mikrochirurgických zásazích a při vaskulární chirurgii obecně.
Další indikace zahrnují terapeutické a/nebo profylaktické ošetření roztroušené intravaskulární koagulace způsobené bakteriemi, násobným traumatem, intoxikací nebo jakýmkoli jiným mechanismem; ošetření antikoagulantem, když je krev v kontaktu s cizími povrchy v těle, jako jsou vaskulární implantáty, vaskulární stenty, vaskulární katetry, mechanické a biologické protetické chlopně nebo jakékoli jiné lékařské zařízení; a ošetření antikoagulanty, když je krev v kontaktu s lékařskými zařízeními mimo tělo, jako během kardiovaskulární chirurgie za použití zařízení na podporu srdce-plic nebo při hemodialýze.
Kromě svých účinků při koagulačním procesu je o thrombinu známo, že aktivuje velké množství buněk (jako jsou neutrofily, fibroblasty, endothelialní buňky a buňky hladkého svalstva). Sloučeniny podle vynálezu tak' mohou být také užitečné pro terapeutické a/nebo profylaktické ošetření idiopathického a zralého respiračního stresového syndromu, pulmonární fibrózy po ošetření radiací nebo chemoterapii, septického šoku, septicemie, zánětlivých odezev, které zahrnují, ale nejsou omezeny na edem, akutní nebo chronickou atherosklerózu jako je koronární arteriální choroba, cerebrální arteriální choroba, periferní arteriální choroba, reperfuzní choroba a restenózy po perkutánní trans-luminální angioplastice (PTA).
• · « « · * ···* · · « ···« r-)C « · » · W ···· — úO ~ * · · · · · · ··· ··· • · « · · * · ·
II·· M«« · · · · · · · ·
Sloučeniny podle vynálezu, které mhibuji trypsin a/nebo thrombin, mohou být užitečné také při ošetření pankreatizidy.
Podle dalšího aspektu tohoto vynálezu je předkládán zpusco ošetření stavu, kde je vyžadována inhibice thromhinu, přičemž tento způsob zahrnuje podávaní terapeuticky účinného množství sloučeniny podle vynálezu, nebo její farmaceuticky přijatelné soli, osobě trpící tímto stavem nebo náchylné tomuto stavu.
Sloučeniny podle vynálezu budou normálně podávány orální, intravenózní, subkutánní, bukální, rektální, dermální, nasální, tracheální, bronchiální, jakoukoli jinou parenterální cestou nebo pomocí inhalace, ve formě farmaceutických preparátu obsahujících aktivní sloučeninu buď jako volnou bázi, nebo farmaceuticky přijatelnou netoxickou organickou nebo anorganickou adíční sůl, ve farmaceuticky přijatelné dávkovači formě. V závislosti na chorobě a léčeném pacientovi a způsobů podáváni mohou být kompozice podávány v různých dávkách.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být také kombinovány nebo podávány spolu s jakýmkoli antithrombotickýcm léčivem s odlišným mechanismem působení, jako jsou protidestičková (antipiatelet) činidla kyselina acetylsalicylová, ticlopidin, clopidogrel, thromboxanový receptor a/nebo synthetázové inhibitory, antagonisty fibrinového receptoru, prostacyklinová mimetika a fosfoaiesterázové inhibitory a antagonisty ADP-receptoru (P.-T) .
Sloučeniny podle vynálezu mohou být dále kombinovány nebo podávány spolu s thrombolytiky, jako jsou tkáňový aktivátor plasminogenu (přírodní, rekombinantní nebo modifikovaný), streptokináza, urokináza, prourokináza, • 4 • 4 4 4 4 4 • 4
4 4 * 4 4 4
4 4 · 4 4 4
4 44 4 » 4 * 4
4 4 4 · 4
44 4 4 «· anisoyiovaný plasminogen-streptokinázový aktivátorovy komplex (APSAC), aktivátory plasminogenu živočišných stinných žláz a podobně, při léčeni thrombotických chorob, zvláště infarktu myokardu.
Podle dalšího aspektu vynálezu je tak poskytována farmaceutická kompozice obsahující sloučeninu podle vynálezu ve směsi s farmaceuticky přijatelným adjuvans, ředidlem nebo nosičem.
Vhodné denní dávky sloučenin podle vynálezu při terapeutickém ošetření lidí jsou asi 0,001 až 100 mg/kg tělesné hmotnosti při perorálním podávání a 0,001 až 50 mg/kg tělesne hmotnosti při parenterálním podávání.
Sloučeniny podle vynálezu mají tu výhodu, že mohou být účinnější, méně toxické, mohou mít delší působení, mít širší spektrum aktivity, mohou být silnější, mohou mít slabší vedlejší účinky, mohou se snadněji absorbovat nebo mohou mit jiné vhodné farmakologické účinky ve srovnání se sloučeninami podle dosavadního stavu techniky.
Biologické testy
Test A
Stanovení doby koagulace trombinu (Thrombin ciotting Time TT)
Lidský thrombin (T 6769, Sigma Chem. Co) v pufrovaném roztoku o pH 7,4 (100 pl) a roztok inhibitoru, (100 μΐ; byly inkubovány jednu minutu. Poré byla přidána normální citrátovaná lidská plazma (100 μΐ) a na «4 ···* »4 · · « · * • · <
>94 4 4 1 automatickém přístroji koagulace thrombinu.
ÍKC 10, Amelung) byla stanovena doba
Doba koagulace v sekundách byla vynesena proti koncentraci inhibitoru a inerpolací byl stanoven ICí^TT.
IC-.-TT je koncentrace inhibitoru pří testu, která zdvojnásobuje dobu koagulace thrombinu pro lidskou plasmu.
Test B
Stanoveni inhibice thrombinu chromogenní automatickou zkouškou
Síla inhibitoru thrombinu byla měřena metodou chromogenniho substrátu v automatickém mikrodestičkovém procesoru Plato 3300 (Rosys AG, CH-8634 Hombrechtikon, Švýcarsko) za použití 96ti jamkových mikrotitračních destiček (poloviční objem) (Costar, Cambridge, MA, USA; kat. č. 3690). Zásobní roztoky testované látky v DMSO (72 pl), i mmol/1, byly sériově zředěny v poměru 1 : 3 (24 + 48 μ 1) DMSO k získání deseti různých koncentraci, které byly analyzovány jako vzorky ve zkoušce. 2 μΐ testovaného vzorku byly zředěny 124 pl testovacího pufru a bylo přidáno 12 μι roztoku chromogenniho substrátu (S-2366, Chromogenix, Molndal, Švédsko) v testovacím pufru a konečně 12 ul roztoku χ-thrombinu (lidský χ-thrombin, Sigma Chemical Co.) oba v testovacím pufru a vzorky byly promíchány. Konečné testované koncentrace byly: testovaná látka 0,00068 až 13,3 pmol/l, S-2366 0,30 mmol/1, x-thrombin 0,020 NIHU/ml. Lineární přírůstek absorbance během 40ti minutové inkubace při 37 °C byl použit pro výpočet procentické inhibice pro testované vzorky ve srovnáni se • * 4 4 » 4 • » 4444 4 4 «4444444 44 44 44 44 slepými vzorky bez inhibitoru. Hodnoty IC-;· odpovídající koncentraci inhibitoru, která způsobuje 50'·, inhibíci aktivity thrombinu, oviv vypočteny z křivky log dávek proti i innibice.
Test C
Stanoveni inhibiční konstanty K. pro lidský thrombin
Stanoveni K. byly provedeny za použití metodou chromogenního substrátu při 37 °C na odstředivkovém analyzátoru Cobas 3io (Roche, Basilej, Švýcarsko). Zbytkové enzymové aktivity po inkubaci lidského x-thrombinu s různými koncentracemi testované sloučeniny byly stanoveny při třech různých koncentracích substrátu a byly měřeny jako změna optické absorbance při 405 nm.
Roztoky testované sloučeniny (100 μΐ; normálně v pufru nebo fyziologickém roztoku obsahujícím BSA 100 g/i) byly smíseny s 200 μΐ lidského x-thrombinu (Sigma Chemical Co; v testovacím pufru (0,05 moi/i Tris-HCl pH 7,4, iontová sila 0,15 upravená Nad) obsahujícím ΒΞΑ (10 g/1) a byly analyzovány jako vzorky v Cobas Bio. 60 μΐ vzorku spolu s 20 u± vody bylo přidáno k 320 μΐ substrátu S-2238 (Chromogenix AB, Molndal, Švédsko) v testovacím pufru a byla sledována změna absorbance (Δ Λ/min). Konečné koncentraci S-2238 byly 16, 24 a 50 pmol/l a thrombinu 0,125 NIH U/ml.
Rychlost reakce za ustáleného stavu byla použita k vytvoření Dixonových grafu, tj. diagramů koncentrace inhibitoru proti 1/(Δ A/min).
• 4 ·· • · 4 · · i * 4 4 • *
4 4« 4 4 4 4
4 4 4 * 4 · • * 4·
4 «
4
444 444
4 ♦ 4 44
Pro vratné, kcmpetitivní inhibitory body hodnot pro různé koncentrace substrátu typicky tvoří rovné linie které vytínaji úsek na ose x = -Kt.
Test D
Stanoveni APTT (Activated Partiai Thromboplastin Time)
APTT byl stanoven v normální lidské citrátové plazmě pomocí činidla PTT automated R dodávaným firmou Stago. Inhibitory byly přidány k plazme (10 pl roztoku inhibitoru k 90 μΐ plazmy), byly následované činidlem a roztokem chloridu vápenatého a APTT byl stanoven ve směsi za použiti analyzátoru koagulace KC10 (Amelung) podle návodu výrobce činidla. Doba koagulace v sekundách byla vynesena proti koncentraci inhibitoru v plazmě a ICP APTT byl stanoven interpolací.
ΙΟλΑΡΤΤ je definován jako koncentrace inhibitoru v lidské plazmě, která zdvojnásobuje APTT.
Test E
Stanoveni času thrombinu ex vivo
Inhibice trombinu po orálním nebo parenterálnim podání sloučenin podle vynálezu byla stanovena u krys, které byly při vědomí, a které byly jeden nebo dva dny před experimentem vybaveny katethrem pro odebírání vzorku krve z karotidní arteríe. Ve dnech experimentu byly vzorky krve odebrány v předem stanovených dobách po podání sloučeniny do plastických zkumavek obsahujících i díl roztoku citrátu sodného (0,13 mol na 1) a 9 dílu krve. Zkumavky byly odstředěny, čímž byla získána plazma chudá na krevní • · destičky. Plazma byla použita ke stanovení času thrombinu, jak je popsáno níže.
Citrátová krysí plazma (100 pl) byla zředěna fyziologickým roztokem (0,9i, 100 pl) a koagulace plazmy byla vyvolána přídavkem lidského thrombinu (T 6769, Sigma Chem. Co, USA) v roztoku pufru (pH 7,4, 100 pl) . Doba koagulace byla měřena v automatickém zařízeni (KC 10, Amelung, Německo).
Vynález je ilustrován pomocí následujících příkladů.
Příklady provedení vynálezu
Obecné experimentální postupy
Hmotová spektra byla zaznamenána na hmotovém spektrometru Fínnigan MAT TSQ 700 s trojnásobnou quadrupolací vybaveném „elektrospray interface (FAB-MS) a hmotovém spektrometru VG Platform II vybaveném „electrospray interface (LS-MS). Stanovení lH NMR a '“C NMR byly provoděny na spektrometrech 3RUKER ACP 300 a Varian UNITY plus 400, 500 a 600 pracujícími při :Η frekvencích 300, 13, 399,96, 499, 82 a 599,94 MHz, a ”’C frekvencích 75,46, 100,58, 125,69 a 150,88 MHz. Rychlá chromatografie („flash chromatography) byla provedena na silikagelu (230 - 400 mesh). Preparativní HPLC byla provedena na kolonách s reverzní fázi (250 mm, 20 nebo 50 mm; 5 až 7 pM fáze Chromasil C8) s průtokem 10 až 50 ml/min za použiti UV detektoru (270 až 280 nm).
• « · · • ·
4 444 4444
J J. “ * 4 4 4 4 44444··· « 4 44·· 4 4 ·«···»·« ·4 4* «· · ·
Přiklad 1
N- í 3- [2- ' 4-Aminoiminomethylfenyl·) ethoxyl fenyl} benzensulfonamid x HC1
i) t—3utyloxykarbonylamino-3-hydroxybenzen
Amino-3-hydroxybenzen (5,46 g; 50 mmol) byl rozpuštěn v THF (50 ml: a při pokojové teplotě byl přidán di-tbutyldikarbonat (12,0 g; 55 mmol). Roztok byl zahříván 2 hodiny na 60 °C, rozpouštědlo bylo odpařeno a zbytek byl rozpuštěn v EtOAc (150 ml). EtOAc fáze byla promyta 2 x 20 ml IM hydrogensiranu draselného (KHSOJ , 1 x 20 ml vody, x 20 ml solanky a poté byla vysušena (síranem horečnatým). Rozpouštědlo bylo odpařeno, čímž bylo získáno 11,74 g bezbarvého oleje, který byl překrystalizován z CH Cl. : MeOH : lehký benzín, čímž bylo získáno 9,1 g (87 i; titulní sloučeniny této části jako bílé krystaly.
'H-NMR (400 MHz; CDClh; δ 7,10 - 7,15 (bs, 1H) , 7,11 (t,
1H) , 6,72 (dd, 1H) , 6,53 (dd, 1H) , 6,50 (bs, 1H) , 5,57 (zdánlivé bs, 1H), 1,52 (s, 9H) ''C-NMR (100 MHz; CDC1J: δ 156,4, 152,8, 139, 4, 129, 9,
110,7, 110,2, 105,9, 30,8, 28,3.
iz) t-Butyloxykarbonylamino-3-[2-(4kyanofenyl)ethoxv]benzen
K roztoku t-butyloxykarbonylamino-3-hydroxybenzenu (418,5 mg; 2 mmol; z výše uvedeného kroku i)) trifenylfosfinu (629,5 mg; 2,4 mmol) a 2-(4kvanofenyl)ethanolu (353,2 mg; 2,4 mmol) v THF (50 ml) pod
444
V 4 • 4
4* · 4«#· «44 4 4 4 4 4 · 44 44« 444 «44444 ·· • 44444·· 44 44 44 44 atmosférou dusíku, byl přidán diethylazodikarboxylat
'.513 mg; 3 mmol·; a směs byla míchána jeden týden. Byla přidána chladná voda a THF byl odstraněn odpařením. Zbylá vodná fáze byla extrahována třikrát EtOAc. Spojená organická fáze byla promyta dvakrát 0,2M NaOH, jednou solanxou a poté vysušena (síranem sodným). Odpařeni následované rychlou chromatografii za použití postupného gradientu směsi toluen : EtOAc (100 : 0, 90 : 10, 80 : 20 a 60 ; 4 0dalo 30C mg (44 *) titulní sloučeniny této části.
Ti-NMR (300 MHz; CDC1J : δ 1,51 (d, 2H) , 7,37 (d, 2H) , 1,21 (bs, 1H), 7,14 (t, 1H), 6,16 (dd, LH) , 6,67 (bs, 1H, NH),
6,54 (dd, 1H), 4,16 (t, 2H) , 3,10 (t, 2H) , 1,50 (s, 9H) ’?C-NMR (15 MHz; CDClk) : δ 159,05, 152, 51, 144,17, 139, 65,
132,05, 129,14, 129,52, 118,34, 110,82, 110,14, 109,10,
104,52, 30,41, 67,43, 35,65, 28,20 in) Amino-3-(2-( 4-kyanofenyl) ethoxy] benzen x HC1 t-Butyloxykarbonylamino-3-[2-(4kyanofenyl) ethoxy]benzen (300 mg; 0,89 mitioi; z výše uvedeného kroku iii) byl rozpuštěn v EtOAc, předem nasyceném HC1 (g), při pokojové teplotě a míchán 1 hodinu. Rozpouštědlo a přebytek HCi (g) byl odpařen, čímž bylo získáno 231 mg (94 titulní sloučeniny této části.
H-NMR (400 MHz; CDCiJ : δ 7,66 (d, 2H) , 1,50 (d, 2H) , 1,40 !t, 1H) , 1,01 (bd, 1H) , 6,90 (bd, 1H) , 6,85 (bs, 1H) , 4,28 (t, 2H), 3,18 (t, 2H)
4 4 4
444 4 4 4 4 4 4 *
4 *44 444» * 44 4 44 4444·· • 4 4444 · · • 44 4 4444 4 4 4« 44 4 4 i v) N-(3-(2- (4-Kyanofenyli ethoxy] fenyl)benzensulfonamid
K chladnému (teplota přechodu led : voda) roztoku amino-3-[2-(4-kyanofenyl)ethoxy]benzen x HC1 (231 mg;
0,34 mmol; z výše uvedeného kroku lil)) v pyridinu (2 ml) byl přidán benzensuifonylchlorid (119 ul; 0,93 mmol) a směs byla ponechána dosáhnout pokojové teploty a byla míchána tři dny. Pyridin byl odstraněn odpařením a zbytek byl rozdělen mezi vodu a EtOAc. Fáze byla odděleny a vodná fáze byla extrahována dvakrát EtOAc a spojené organické fáze byly promyty 1M hydrogensíraném draselným, solankou a vysušeny (síranem sodným), Rozpouštědlo bylo odpařeno a zbytek byl podroben přečištění rychlou chromatografii za použití postupného gradientu toluen : EtOAc (100 : 0, 90 ; 10, 80 : 20, 60 : 40 a 40 ; 60) jako elučního činidla, čímž bylo získáno 277 mg (87 1) titulní sloučeniny této části.
LC-MS 37 7 ÍM - 1) ’ 'H-NMR (400 MHz; CDClp : δ 7,82 (d, 2H), 7,75 (bs, 1H, NH) ,
7,56 íd, 2H), 7,47 - 7,53 (m, 1H), 7,40 (t, 2H), 7,35 (d,
2H) , 7,07 (t, 1H) , 6,75 (bt, 1H), 6, 65 - 6,70 (m, 1H) , 6, 59
(dd, 1), 4,10 (t, 2H) , 3,07 (t, 2H) .
v) M—{3 — f2 — (4-Ethoxyiminomethylfenyl)ethoxy]fenyl} benzensulfonamid x HCl
Slabý proud HCl (g) byl zaváděn do chlazeného (0 ’C) roztoku N-]3-[2-(4-kyanofenyl)ethoxy]fenyl] benzensulfonamidu (257 mg; 0,68 mmol; z výše uvedeného kroku iv)) v absolutním EtOH (10 ml·), dokud se teplota neustálila na 0 °C. Směs byla ponechána dosáhnout pokojové • ti · · •
- 34 ti « ti « · ti « 1 teploty a byla míchána při této teplotě 24 hodin. Rozpouštědlo bylo odpařeno, čímž byla získána titulní sloučenina této části v kvantitativním výtěžku.
H-NMR (600 MHz; CDOD): δ 7,96 (d, 2H) , \ 70 - 7,73 (m, 2H' , ^,55 (d, 2ΗΪ , 7,50 - 7,54 (m, 1H) , 7,4 3 (t, 2K) , 7 , ÍH) , o, 6 , 2H) , 3,'v t, 1H), 6,56 (dd, 2H), 4,60 (q, 2H) , 4,1 t, 2H! , 1,59 (t, 3H) .
ví) N-{3-[2-(4-Arainoiminoethylfenyl)ethoxy]fenyl} benzensulfonamid x HCi
N-(3-(2- (4-Ethoxyiminomethylfenyl)ethoxy]fenyl} benzensulfonamid x HCI (313 mg; 0,68 mmoi; z výše uvedeneho kroku v)) byl rozpuštěn v methanolu, nasyceném plynným amoniakem a míchán při pokojové teplotě tři dny. Vytvořila se sraženina a po přídavku 0,5 ml St..O směs byla umístěna do chladničky přes noc. Sraženina byla odstraněna filtraci a filtrační koláč oyl promyt chladným MeOH (1 ml) a Et_Q (3 ml). Krystaly byly vysušeny a přidány k MeOH (8 ml), za cvorbv suspenze. MeOH nasycený HCI (gj byl přidáván, dokud se roztok nevyčetli a objem byl snížen odpařením na 2 až 4 ml. Přídavek Et.O (20 ml) způsobil tvorbu sraženiny, která byla odfiltrována a vysušena za vakua, čímž bylo získáno 169 mg (57 1) titulní sloučeniny.
FAB-MS 396 (Μ + 1Γ
Έ-NMR (400 MHz; CD,OD) : 5 9,20 (bs, 1H,
NH), 7, 72 - 7,77 (m, 4H), 7,51- 7, 57 (m,
ím, 2H) , 7,05 (t, 1H), 6,70 (t, LH) , 6,56
4,16 (t , 2H), 3,14 (t, 2H)
6, 62 (m, (bs, 1H,
- 7, 49 2H) , • · • I
* · « · · • · · I •» · · · ·
C-MMR
143,14, 114,49,
100 MHz; CDC1.Ó 133,39, 131,14,
111,83, 108,52, δ 160, 64, 147,36, 147,02 , 141, 04, 130,93, 130, 01, 123,99, 123, 16,
69, 00, 36,38,
Příklad 2 (3-(2-(4-Aminoiminomethy1fenyl; ethoxy]-5-methyl}fenylester kyseliny benzensuifonové x HCl
i) (3-Hydroxy-5-methyl)fenylester kyseliny benzensulfonové
K míchané směsi 3,5-dihydroxytoluenu x H;O (4,26 g;
mmol) nasycené vodným hydrogenuhličitanem sodným (70 mi) a lt;0 (50 ml) byl přidán benzensulfonylchlorid (6,36, mmol) a směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu 19 hodin. Byl přidán Et..O (50 ml) a organická vrstva byla oddělena, shromážděna a odpařena, čímž bylo získáno 7,05 g prášku- Surová latka byla rekrystalizována ze směsi EtOAc : heptan (30 ml : 300 ml), čímž bylo získáno 4,36 g (55 1) titulní sloučeniny této části.
FAB-MS 265 (M + 1)'
Έ-NMR (400 MHz; CDC1,) ~7 i; η ! Ό LJ 1 (Z C./1 í f > f / r-Γι f / \ í^j o
5,02 (s, 1H, OH), 2,21
S 7,86 (d, 2H), 7,67 (tt, 1H),
U \ úl Cí Q ' h c IIP h '3 0 '4- T Π ) x 11 f f Ό f c \ k,tc f j. 11 / f 'J / j r \ f -i- ϋ í f s, 3H).
ii i !3 - [2-(4-KyanofenvL)ethoxy]-5-methyl}fenylester kyseliny benzensulfonové
K míchanému roztoku trifenyifosfinu (2,62 g; 10 mmol), 2-(4-kyanofenyl)ethanolu (1,47 g; 10 mmol) a (3-hydroxy-5• * * ♦ · » — ? ň — ♦ · * · · ····· u · 4 « · · · ···»#·«· ·· ·· · · methyl·!fenyiester kyseliny benzensulfonové (2,64 g;
mmol; z výše uvedeného kroku i)) v THF (25 ml) při pokojové teplouš byl přidán během 5 minut diethyiazodikarboxyiat (1,74 g; 10 mmol). Míchání pokračovalo dalších 17 hodin, THF byl odpařen a zbytek byl rozpuštěn v EtOAc (150 ml). Organická fáze byla promyta 2 x 25 ml IM NaCH, 1 x 25 mi 1M KHSCk, 1 x 10 ml solanky a byla vysušena (síranem horečnatým). Rozpouštědlo bylo odpařeno, čímž bylo získáno 9,09 g oleje. Přečištěni rychlou chromatografii za použití postupného gradientu toluen : EtOAc (100 : 0, 20 : 1 a 10 : 1) dalo 2,75 (71 1) titulní sloučeniny této části jako bílý prášek.
FAB-MS 394 (M + 1)”
H-NMR (400 MHz; CDC1J: δ 7,35 (zdánlivé dd, 2H), 7,66 (tt, 1H) , 7,60 (zdánlivé d, 2H) , 7,50 - 7, 55 (m, 2H) , 7,35 íd, 2H) , 6,57 (bs, 1H) , 6, 35 - 6,38 (m, 2 H) , 4,07 (t, 2H) , 3,08 (t, 2H) , 3,08 (t, 2H) 2,21 (s, 3H).
iii) í 3-[2-(4-Ethoxyiminomethylfenyl)ethoxy]-5methyi} fenviester kyseliny benzensulfonové x HC1
EtOH (25 ml) byl ochlazen na 5 °C a byl probubláván do úplného nasycení mírným proudem HC1 (plyn). Ro chladného roztoku byl najednou přidán (3-[2-(4-kyanofenyl)ethoxy]-5methvli-fenyiester kyseliny benzensulfonové (590 mg;
1,5 mmol; z výše uvedeného kroku ii)) a směs byla ponechána dosáhnout pokojové teploty a byla míchána přes noc. Rozpouštědlo a přebytek HC1 (plyn) byly odpařeny, čímž byla získána titulní sloučenina této části v kvantitativním výtěžku.
* » • · · · ···« · · * «
Ή-NMR 4 G O MHz; CXij : δ 7,99 (zdánlivé d, 2H) , 7,31 (zdánlivé ď, 2H) , 7,72 (dt, 1 H) , 7,53 - 7,62 (m, 4H) , 6,63 (bs, 1H) , 6,34 (bs, 1H) , 6,30 (zdánlivé t, 1H) , 4,63 iq,
2H) , 4,13 (t, 2H), 3,14 (t, 2H) , 2,18 (s, 3H) , 1,61 (t,
3H) .
iv) { 3- (2- (4-Aminoiniinoinethylfenyl) ethoxyl -5methyl}řenylester kyseliny benzensulřonové x HC1 { 3- [2- (4-Ethoxyimmomethylfenyl) ethoxy] -5-methyl} řenylester kyseliny benzensulfonové x HC1 (1,5 mmol; z výše uvedeného kroku iii) ) byl rozpuštěn v MeOH (který byl předtím nasycen amoniakem) a reakční směs byla míchána při pokojové teplotě 24 hodin. Rozpouštědlo a přebytek amoniaku byly odpařeny a zbytek byl rozpuštěn v MeOH (5 ml·). Bylo přidáno 6 ml 1,77M HC1 (plyn) v MeOH a roztok byl odpařen na asi 3 ml. Byl přidán Et.:Q (60 ml) k vysrážení hydrochloridové soli titulní sloučeniny. Objem byl zredukován na 45 mi a směs byla umístěna do ledničky na dva dny. Shromáždění sraženiny filtrací následované vysušením za vakua dalo 575 mg (86 ; vztaženo na výše uvedený nitnli čisté titulní sloučeniny jako bílý prášek.
FAB-MS 411 (M + l·)’ ;H-NMR (400 MHz; CD.-OD): δ 7,79 - 7,83 (m, 2H) , 7,70 - 7,77
(m, 3H) -} ! · , 58 (zdánlivé t, 2H), 7,52 i d, 2H) , 6,63 (bs,
1H) , 6, 34 (bs, 1H), 6,29 (bs, 1H), 4, 1 i (t, 2H) , 3,11 (t,
2H(, f 13 (s, 3H) .
Příklad 3
N-í 3-(2-4-Ammoiminomethyifenyi)ethoxy]feny!;-2chiorbenzensuifonamid x HOAc
Nitro-3-[2-(4-kyanofenyl)ethoxy]benzen
Trifenyifosfin (11,3 g; 43,1 mmol) a diethylazodikarboxylat (7,5 g, 43 mmol) byly rozpuštěny v THF (250 ml) pod dusíkem při 0 ’C. Po 5 minutácii byl přidán 3-nitrofenol (5,00 g; 35,9 mmol) a 2-(4-kyanofenyl)ethanol (6,3 g; 43 mmol) . Chladící, lázeň byla odstraněna a směs byla míchána 2 dny při pokojové teplotě. Stejným způsobem byla připravena stejná várka a obé várky byly před dalším zpracováním spojeny. Byla přidána voda a THF byl odpařen. Směs byla extrahovaná EtOAc a organická fáze byla promyta vodným 0,2M NaOH a solankou, vysušena (síranem sodným) a rozpouštědlo bylo odpařeno za vaku. Přečištění rychlou chromatografií (SiO-; toluen) a rekrystalizace z CHCI; : EtOH poskytly 3,07 g (32 á) titulní sloučeniny této části.
LH-NMR (500 MHz; CDCL·): 5 7,82 (dd, 1H) , 7,61 - 7,71 (několik píku, 4H) , 7,41 (d, 2H(, 7,19 (dd, 1H) , 4,27 (t, 2H), 3,19 (t, 2H).
ii) Amino-3-[2-(4-kyanofenvi)ethoxyjbenzen
Nitro-3-[2-(4-kyanofenyl)ethoxy]benzen (3,0 g;
11,2 mmol; z výše uvedeného kroku i)) a NH.iCl (2,9 g;
5o mmol! byly rozpuštěny ve směsi EtOH (40 ml) a vody (10 ml) a zahřátý k refluxu. Byl přidán železný prásek (3,0 g; 55 mmol) a v zahřívání se pokračovalo po dobu 1
Μ · · · hodiny. Směs byla přefiltrována, odpařena za vakua a rozdělena mezi vodu a CH.C1... Po odděleni byla vodná fáze extrahována CHCI;. Spojené organické fáze byly vysušeny (síranem horečnatým i a rozpouštědlo bylo odpařeno. Přečištěni rychlou chromatografii (SiO2; toluen EtOAc (9 :
Γ) dalo 2,26 g (85 i) titulní sloučeniny této části).
LC-MS 23 9 (M e 1) ‘ ‘H-NMR (300 MHz; CDC1J : δ 7,59 (d, 2H), 7,39 (d, 2H) , 7,05 (t, 1H) , 6,32 (m, 2H) , 6,24 (t, 1H) , 4,15 (t, 2H) , 3,12 (t, 2H) , 2,0 (s, 2H) .
ni! N-(3-[2- (4-Kvanofenyl) ethoxy] fenyl} -2chlorbenzensulfonamid
X míchanému roztoku amino-3-[2-(4kyanofenyl!ethoxy]benzen (0,15 g; 0,629 mmol; z výše uvedeného krou n)j a chloridu 2-chiorbenzensulfonylu (0,173 mi; 0,818 mmol) v CH;jCL· (4 ml) byl přidán pyridin (0,225 ml; 3,15 mmol). Po 45 minutách při pokojové teplotě bylo rozpouštědlo odstraněno za vakua. K odstranění stop pyridinu byl přidán EtOH a pak byl odstraněn za vakua. Zbytek bví rozdělen (parcionován) mezi vodu a EtOAc. Organická vrstva byla promvta 0,1M roztokem HCl a solankou, vysušena (síranem sodným) a rozpouštědlo bylo odpařeno za vakua. Přečištěni rychlou chromatografií (SiO ; toluen : EtOA (1 ·. 0 až 9 : 1)) vedlo k 0,095 g (35 5) titulní sloučeniny této části.
Ή-NMR (400 MHz; CD,OD) ; δ 3,02 (dd, 1H) , 7,62 (d, 2H) , 7,45 - 7,52 (několik plků, 2H), 7,32 - 7,40 (několik plků, 3H), • · · · • · · · * Β
Β «
Β Β
Β · · Β Β · Β
Β Β ·Β« Β
Β Β ΒΒ
Β Β Β Β
4/
Η; , 6,75 2Η), 3,11 , 1Η) , 6,55 (dd, 1Η) , 6,59 (dd, 1Η) , , 2Η) .
ίν) Ν-ί 3-’2-(4-Ethoxyiminomethylfenyl)ethoxy]feny!}-2chlor-benzensuifonamid x HC1
N-{3-[2- [ 4-Kyanofenyl)ethoxy]fenyl}-2chlorbenzensulfonamid x HCi (0,070 g; 0,163 mmol; z výše ; v e děné h c k r o k u ryl přidán k nasycenému roztoku HCI (plyn) v EtOH (100 ml) a roztok byl míchán 24 hodin. Odpaření rozpouštědla poskytlo titulní sloučeninu této části v kvantitativním výtěžku.
ÍC-MS 459 (Μ + 1Γ
v) N—(3 — L 2 —(4-Aminoiminomethylfenyl)ethoxy]fenyl}-2chlorbenzensuifonamid x HOAc
N-{3-(2-(4-Ethoxyimrnomethyifenyl·)ethoxy]fenvl·)-2chlorbenzensulfonamid x HOAc (0,080 g, 0,16 mmol; z výše uvedeného kroku rvi) byl rozpuštěn v MeOH (předem nasyceném NH.Jg)) a roztek byl míchán při pokojové teplotě 1 den. Rozpouštědlo bylo odpařeno a zbytek byl přečištěn preparativni HPLC <40% CH<CN : 0,1 M NH4OAc) , čímž bylo
získáno 0,020 g (25 % titulní sloučeniny.
LC-MS 430 (M + 1}'
'H-NMR (400 MHz; CD.OD) : 6 8,02 (dd, 1H) , 7,73 (d, 2H) , 7,50
- 7,55 (několik pikú, 4H), 7,38 (m, 1H), 7,04 (t, 1H) , 6,70
(t, 1 H) , 6,65 ím, 1H) , 6,59 (m, 1H) , 4,14 (t, 2H) t 31 13
(t, 2H) , 1, 90 (s, 3H) .
Příklad 4
N- · 3- [2- í' 4-Aiainoiminomethyiřenyl s ethoxy] fenyl} -2kyanobenzensulřonamid x HCl ii 3-;2-'4-Ethoxyirainomethylfenyi) ethoxyjnitrobenzen x HCl
Do chlazené (NaCl· : led) suspenze mtro-3-f2-(4kyanořenvl!ethoxy]benzenu (2,80 g; 10,4 mmol; z výše uvedeného příkladu 3 i)) v EtOH (200 ml) byl zaváděn mírný proud HCl (g) , dokud se teplota neustálila na 0 °C. Po 3,5 hodinách míchání se nechala teplota stoupnout na teplotu okolí a v míchání bylo pokračováno 24 hodin. Odpaření rozpouštědla za vakua dala titulní sloučeninu této části v kvantitativním výtěžku.
‘H-NMR (4 00 MHz; CDMD) : δ 8,00 (d, 2H) , 7,30 (ddd, ÍH) ,
7,00 (t, ÍH), 7,ó3 (d, 2H) , 7,48 (t, 1HÍ, 7,30 (dad, 1H) , 4,62 iq, 2H), 4,38 (t, 2H) , 3,28 )t, 2H (, 1,60 (t, 3H) .
ii) 3-[2-M-Aminoiminomethylfenyl)ethoxy]nitrobenzen x HCl·
3-(2- (4-Ethoxyiminomethylfenyl)ethoxy i nitrobenzen x HCl (3,6 g; 10,4 mmol; z výše uvedeného kroku i)) byl rozpuštěn v MeOH, který být předtím nasycen NH; (g) , a roztok byl míchán při pokojové teplotě 3 dny. Přídavek Et.O (150 ml) nevedl k získání žádné sraženiny. Odpařeni rozpouštědla za vakua vedla k titulní sloučenině této části v kvantitativním výtěžku.
·· 44*4 «· • 444 · • 4 · 4
4 4 4 4 • · · · 44 4 4 4 4 44 4 4
44
4 4
4 4 •44 444
4
4 4 4
LC-MS 286 (Μ + 1)* iii) 3-[2-(4-Amino{tbutoxykarbonyliminojmethylfenyl)ethoxy]nitrobenzen
3- [2- (4-Aminoiminomethylfenyl) ethoxy] nitrobenzen (3,49 g; 10,8 mmol; z výše uvedeného kroku ii)) byl rozpuštěn v THF (20 ml) a vodě (10 ml). Byl přidán vodný NaOH (10 ml; 1 M; 10 mmol) a di-t-butylkarbonat (2,24 g, 10,3 mmol) a roztok byl míchán při pokojové teplotě 1 hodinu. THF byl odpařen za vakua a vodný zbytek byl extrahován dvakrát EtOAc. Spojené organické fáze byly přefiltrovány a rozpouštědlo bylo odpařeno. Přečištění rychlou chromatografii (SiO2; CH2C12) vedlo k částečnému rozkladu produktu. Nej čistší frakce, byly spojeny a rekrystalizovány z CH2C12 : EtzO, čímž byly získány 2,02 g (51 %) titulní sloučeniny této části.
LC-MS 386, (M + 1) + iv) Amino-3-[2-(4-amino{t-butoxykarbonylimino} * methylfenyí)ethoxyjbenzen •II
Suspenze 3-[2-(4-amino{t-butoxykarbonylimino} */ methylfenyí)ethoxy]nitrobenzenu (1,47 g, 3,81 mmol; z výše . uvedeného kroku iii)) a Pd (0,236 g, 5 % na aktivní, uhlí) v
EtOH (75 ml) byla míchána pod H2 (g) (1 atm. = 101,325 kPa) po dobu 25 minut. Po filtraci přes Celit bylo rozpouštědlo opařeno. Zbytek byl přečištěn preparativní HPLC (60 % CH3CN/aq : 0,1 M NH40Ac), čímž byla získána titulní sloučenina této části. Výtěžek: 1,02 g (75 %).
φ» φφφφ
ΦΦ ·· • φ φ φ * · φ φφφ φ φ φ · · φ φ · · «φφφ φφφφ ·· φφ φφ φ φφφφ φ « · φ φ φ φ φφφ φφφ φ · φ φ φφ φ« φφ
FAB-MS 356 (Μ + 1)+ ďí-NMR (300 MHz; CDC1,) : 5 7,80 (d, 2H) , 7/35 (d, 2H) , 7,05 (t, 1H) , 6,25 - 6, 35 (m, 2H), 6,20 (t, 1H) , 4,15 <t, :2H)’, 3,65 (bs, 2H), 3,12 (t, 2H), 1,55 (s., 9H) .
v) N-{3-[2-(4-Aminoiminomethylfenyl)ethoxylfenyl}-2kyanobenzensulfonamid x HC1
Sloučenina byla připravena za .použití.přístroj e .VacMašter následujícím způsobem:
Byly připraveny dva roztoky, jeden (0,0804 M; z výše uvedeného kroku iv)) a 4-dimethylaminopyridinu (0,1046 M) v CH3CN, a jeden 2-kyanofenylsulfonylchloridu v CH3CN. Roztoky (0,700 ml prvního a 0,540 ml.druhého) byly smíchány a ponechány 6 hodin bez míchání. Směs byla poté přefiltrována přes krátké lože silikagelu (0,50 g) a poté promyta CH3CN (2. x 1 ml) . Rozpouštědlo bylo odpařeno proudem plynného dusíku. Zbytek byl přes noc podroben reakci s EtOAc předtím nasyceným HCl (g) (3 ml) a rozpouštědlo bylo odpařeno proudem plynného dusíku, čímž byla získána titulní sloučenina. K vyhodnocení výtěžnosti byla stanovena čistota LC v reverzní fázi (Chromaxil C8, 0 až 100 % CH3CN/aq : 0,1 M NH4OAc) s UV detekcí (254 nm) . Výtěžnost: 48 % (LC),
LC-MS 421 (M + 1)+, 419 (M - 1)
Příklad 5
4444 « · »«φ· ···· * 4
4 4
4 · · • 4 4 4
44
V» 4· « 4 4 · «4 4 »»4 Μ» 4 4 • 4 4»
Ν- {3-[2-(4-Aminoiminomethylfenyl)ethoxy]fenyl}-2fluorbenzensulfonamid x HC1
Sloučenina byla připravena výše uvedeným způsobem popsaným v příkladu 4 (v) za použití 2fluorbenzensulfonylchloridu místo 2kyanofenylsulfonylchloridu. Výtěžnost: 80% ÍLC).
LC-MS 414 (M + 1)+, 412 (M - 1)
Příklad 6
N— {3—[2-(4-Aminoiminomethylfenyi)ethoxy]fenyl}-2(trifluormethoxy)benzensulfonamid x HC1
Sloučenina byla připravena výše uvedeným způsobem popsaným v příkladu 4 (v) za použití 2(trifluormethoxy)benzensulfonylchloridu místo 2kyanofenylsulfonylchloridu. Výtěžnost: 80 % (LC).
LC-MS 480 (M + 1)\ 478 (M - 1)
Příklad 7
N-{3-[2-(4-Aminoiminomethylfenyl)ethoxy]fenyl}-4fluorbenzensulfonamid x HC1
Sloučenina byla připravena výše uvedeným způsobem popsaným v příkladu 4 (v) za použiti 4fluorbenzensulfonylchloridu místo 2kyanofenylsulfonylchloridu. Výtěžnost: 83 % (LC).
LC-MS 414 (M 4- 1)\ 412 (Μ - 1)
Přiklad 3
N- * 3-!2-í 4-Aminoiminomethylfenyi;ethoxyj fenylf-2,5dimthyibenzensuifonamid x HCi
Sloučenina byla připravena výše uvedeným způsobem popsaným v příkladu 4 (v! za použiti 2,5dimethylbenzensulfonyXhloridu místo 2LC-MS 424 (M + 1) ', 422 (M - 1) ’
Přixlad 9
N- { 3- (2- (4-Aminoiminomethylfenyliethoxy] fenyl [-5chlortniofen-2-sulfonamid x HCI
Sloučenina byla připravena výše uvedeným způsobem popsaným v přikladu 4 (v) za použití 5-chIorthiofen-2sulfonylchloridu místo 2-kyanofenylsuIfonylchlcridu. Výtěžnost: 67 1 (LC).
1C-MS 436 (M -t- 1) 434 (M - 1)
Příklad 10
N-{3-[2-(4-Aminoiminomethylfenyl)ethoxy]feny1}-1methylimidazol^-sulfonamia x HCI
Sloučenina byla připravena výše uvedeným způsobem popsaným v příkladu 4 (v) za použití l-methvlimidazol-4sulfonyichloridu místo 2-kvanofenylsulfonylchioridu. Výtěžnost: 44 3 (LC).
9 9· • 9 9 * • 9 • 9 « · ««·« *«94 • 9 99 • 9 * • · · • 9 9 9 9 9 • ·
9« «9
LC-MS 400 (Μ + lf
Příklad II
Ν-{3-[2-(4-Aminoiminomethylfenyl)ethoxy]fenyl}-3,5dimethylisoxazol-4-sulfonamid x HC1
Sloučenina byla připravena výše uvedeným způsobem . popsaným v příkladu 4 (v) za použití 3,5-dimethylisoxazol4-sulfonylchloridu místo 2-kyanofeny.lsulfonylchloridu. Výtěžnost: 69 % (LC) .
LC-MS 415 (M + 1)\ 413 (M - 1)
Příklad 12
N-{3-[2-(4-Aminoiminomethylfenyl)ethoxy]fenyl} benzylsulfonamid x HCl
Sloučenina byla připravena výše uvedeným způsobem popsaným v příkladu 4 (v) za použití benzylsulfonylchloridu místo 2-kyanofenylsulfonylchloridu. Výtěžnost: 71 % (LC) .
LC-MS 410 (M + 1}+, 408 (Μ - 1)'
Příklad 13
N-{3-[2-(4-Aminoiminomethylfenyl)ethoxy]fenyl}-2,5dichlorthiofen-3-sulfonamid x HCl
Sloučenina byla připravena výše uvedeným způsobem popsaným v příkladu 4 v) za použití 2, 5-chlorthiofen-3- 47 sulfonylchioridu místo 2-kyanorenylsuifonyichlondu. Výtěžnost: 56 * íLC) .
LC-MS 471 (M + 1)
Přiziad 14
N— { 3 — 2 — ; 4-Aminoiminomethylfenyl) ethoxy] -5-methylfenyl) -2chlorbenzensulfonamid x HOAc
Sloučenina byla připravena níže uvedeného příkladu 22 iv) .
LC-MS 444 (M + lf
24-NMR (50 0 MHz; CD.OD) : δ 3,0 3 - 7,55 (několik píku, 4H) , 7,39 (t, 1H) , 6,38 (t, 1H), 4,13 (t, 2H) , 2,13 (s, 3H) , 1,93 (s, 3H) jako vedlejší produkt z Výtěžek: 0,014 g (13 6).
dd, 1H) , 7,7 5 (d, 2H) , 7,50
(m, 1H) , 6, 52 (t, 1H) , 6, 49
2H) , 3,13 (t, 2H) , , 2, 55 (t,
Příklad 15
N— { 3-[2-(4-Aminoiminomethylfenyl)ethoxy]-2methylfenyl}benzensulfonamid x CFýCOOH
i) 3-t-Butoxykarbonylamino-2-methyl fenol
3-Amino-2-methylfenol (2,0 g; 16 mmol) a di-tbutylkarbonat byla rozpuštěny v THF (20 ml) a vařeny pod zpětným chladičem přes noc. Odpaření rozpouštědla následované rychlou chromatograf ii (SiCl·; EtOAc 5 až 302 v ischexanu) vedlo k 2,49 g (69 %) titulní sloučeniny této časti.
« · « · · · ·
Λ ♦ · · · • · · · · · · ’ • Φ ·
Ή-NMR (300·ΜΗζ; CPC1,} : δ 7,35 íd, 1Η) , 7,02 (t, 1Η) , 6,52 (ά, 1Η) , 6,25 (s, 1Η) , 4,86 (s, 1Η) , 2,13 (s, 3Η) , 1,52 (s, 9Η) .
ιι) t-3utoxykarbony lamino-3-[2-(4-kyanořenyl)ethoxy]-2 methylbenzen
Trifenylfosřin (1,31 g, 13,5 mmol) a diethylazodikarbcxylat (1,7 ml) byly rozpuštěny v THE (20 ml) pod dusíkem. Po 15 minutách byl přidán 3-tbutoxykarbonylamino-2-methylřenol (2,48 g; 11,1 mmol; z výše uvedeného kroku i)) rozpuštěný v THF (20 ml) a byl přidán 2-(4-kyanofenvl)ethanol (1,9 g, 13 mmol). Po 5 dnech při pokojové teplotě byla přidána voda a míchání pokračovalo 30 minut. Směs byla extrahována EtOAc.
Organická fáze byla promyta vodou a solankou, vysušena (síranem horečnatým) a rozpouštědlo bylo odpařeno za vakua. Přečištění rychlou chromatografii vedlo k 2,98 g (77 b titulní sloučeniny této části.
H-NMR (300 MHz; CDCld: 5 7,4 - 7,8 (m, 5H) , 7,10 (m, 1H) , 6,53 (dd, 1 H), 6,24 (s, 1H) , 4,18 (t, 2H) , 3,16 (t, 2H) , 2, 02 (s, 3H) , 1, 51 (s, 9H) .
iii) Amino-3-[2-í4-kyanofenvl)ethoxy]-2-methylbenzen t-Butoxykarbonylamino-3-[2-(4-kyanofenyl)ethoxy]-2methylbenzen (2,69 g, 7,64 mmol; z výše uvedeného kroku ii)) byl rozpuštěn v EtOAc, který byl předtím nasycen HC1 (g), 150 ml), pod dusíkem a míchán při pokojové teplotě ι « · · · · · · • *> * * · · • · · · * · · · · • · · * «9 »·· ··· přes noc. Po odpaření rozpouštědla byl zbytek rozdělen mezi 10b vodnou HC1 a EtOAc. Vodná fáze byla promyta EtOAc, aikalrzována NaOH (2 M, vodný) a extrahována EtOAc. Spojene organické fáze byly promyty solankou, vysušeny (síranem nořečnatým) a rozpouštědlo bylo odpařeno, čímž byly získány 0,42 g '19 () titulní sloučeniny této části.
y -íxJMp (t, 1H) (t, 2H)
MHz; CDC1 ):67,59 (d, 2H), 7,40 (d, 2H;, 6,94 6,31 (dd, 2H) , 3,61 (s, 2H) , 4,12 (t, 2H) , 3,15 1,96 (s, 3H) .
iv) N-{3-[2-(4-Kyanofenyl)ethoxy)-2methylfenvlJbenzensulfonamid
K míchanému roztoku amino-3-[2-(4-kyanofenyl}ethoxyj2-methylbenzenu (0,42 g; 1,7 mmol; z výše uvedeného kroku lid)) v suchem pyridinu (20 ml) pod dusíkem byl přidán benzensulfonvlchlorid (0,24 ml; 1,9 mmol). Reakční směs byla ponechána přes noc při pokojové teplotě. Po odpařeni rozpouštědla byl zbytek rozdělen mezi 10¾ vodnou HCl a EtOAc. Organická vrstva byla promyta solankou, vysušena (síranem horečnatým) a rozpouštědlo bylo odpařeno za vakua. Přečištění rychlou chromatografii vedlo k 0,47 g (72 i) titulní sloučeniny této části.
:H-NMR (300 MHz; DMSO-dd : δ 7,4 - 7,8 (m, 10H), 7,00 (t,
1H) , 6,80 (d, 1H) , 6,50 (d, 1H) , 4,1E6 (t, 2H) , 3,10 (t,
2H), 1,72 (s, 3H).
« a * · • * i t « · » « « · * · · « » ··· · · · * · » « « « * · · v; N-<' 3-;2-(4-Aminoiminomethyifenyli-ethoxy’ -2methyifenyl)benzensuifonamid x CF.COCH
N-í 3-[2-í 4-Kyanofenyl)ethoxy]-2methylfenyl}benzensuifonamid (0,47 g; 1,2 mmol; z výše uvedeného kroku iv}i byl přidán k nasycenému roztoku HCl :g; v FtOH (150 ml} a roztok byl míchán 2 dny. Rozpouštědlo bylo odpařeno na rotačn: odparce a zbytek byl podroben 3 dny reakci s EtOH, který bvi předtím nasycen NH5 íg) . Po odpaření rozpouštědla byl surový produkt přečištěn preparativní HPLC (5 až 95 i MeOH : 0,1 i kyseliny trifluoroctové') . Rekrystalizace z isopropanolu vedla k 0,056 g (9 titulní sloučeniny.
LC-MS 410 ;M - 5'
H-NMR (300 MHz; DMSO-dd : δ 9,55 (bs, 1H), 9,25 íbs, 2H),
9,0 (bs, 2II i ,7,75 (d, 2H), 7,b0 - 7,70 (několik píku, 7H)
6,99 ( t, 1H' , 6, 30 (dd, 1H), 6,45 (dd, 1H) , 4,09 (t, 2H! ,
3,15 (t, 2H) , 1,32 (s, 3H).
Anály tic( ke hodnoty vypočtené pro C -H -717 3-S:
z 55,06 I; H, 4,62 , N, 8,03 í, 3, 6, 12 t.
Zj i.stěno , Z“, — Z 54,33 ; H, 4,64 ; N, 7,97 7, Ξ, 6,12
Příklad 16
H-(5-[2-(4-Aminoinunomethylfenyl)ethoxy]-2methylfenyl}benzensuifonamid x HCl
i) [2-(4-Kyanotenyl)ethoxy]-4-methyl-3-nitrobenzen
I» •4 * · · ·
4-Methyl-3-nitrofenol (0,765 g; 5,0 mmol), 2-(4— kyanofenyl)ethanol (0,735 g, 5,0 mmol) a diethylazodikarboxylat (0,87 g; 5,0 mmol) byly rozpuštěny v THF (20 ml). Byl přidán trifenylfosin (1,31 g; 5,0 mmol) rozpuštěný v THF (5 ml) a roztok byl míchán přes noc. Odpaření za vakua a přídavek diethyletheru poskytly.žlutou pevnou látku, která byla rekrystalizována ze směsi voda : aceton (9 : 1), čímž byla získána titulní sloučenina této části jako žlutavé krystaly. Výtěžnost; 1,04 g (74 %).
^-NMR (400 MHz; CDCl3) : δ 7,63 (d, 2H), 7,50 (d, 1H), 7,42 (d, 2H), 7,23 (d, 1H), 7,04 (dd, 1H), 4,14 (t, 2H), 3,09 (t, 2H), 2,53 (s, 3H).
ii) Amino-5-[2- (4-kyanofenyl)ethoxy]-2-methylbenzen
Do chladné suspenze (teplota led ; voda)[2-(4kyanofenyl)ethoxy]-4-methyl-3-nitrobenzen (0,19 g;
0,67 mmol; z výše uvedeného kroku i)) byl přidán borohydrid sodný (0,127 g; 3,35 mmol) a vodný síran měďnatý (1,34 ml;
M; 1,34 mmol) v EtOH (5 ml) během 5 minut. Teplota byla ponechána stoupnout na teplotu okolí a v míchání bylo pokračováno’30 minut. Přídavek EtOAc (50 ml.) a filtrace přes Celit vedly k čirému roztoku, který byl promyt vodou, vysušen (uhličitanem draselným) a odpařen za vakua. Rychlá chromatografie (SiO2; toluen ; EtOAc (10 ; 1)) vedla k 0,044 g (26 %) titulní sloučeniny této části jako bílé pevné látky.
’ 52
4
4444 4444
4 4 «44 4 4 4 0
V 4 · 4 * 4 4 • 4 4 4
4 ·
4 ·
4 4 · 4 ·
4
4 4 ·
'H-NMR (400 MHz; CECi,) ; δ 7,61 (d, 2H) , 7,40 (d, 2H) , 6,95
! Γ+ 1 M* 'i -W - - - / f 5,2 5 - 6,3 0 (m, 2H) , 4,16 (t, 2H) , 3,60 (bs, 2H) ,
7 I 7 ' - / -L - ; - / 2H) , 2,12 (s, 3H) .
ni) N- í 5— l 2 — (4-Kyanofenyl) ethoxy] -2-methyl fenyl} benzensul·řonamid
Do chladného (teplota přechodu led : voda) roztoku amine-5-(2-(4-kyanorenyl)etnoxy]-2-methylbenzenu (0,041 g; 0,15 mmol; z výše uvedeného kroku ii)) v pyridinu (4 ml) byl přidán benzensulfonylchlorid (22 pl; 0,17 mmol). Reakční banka byla ponechána přes noc v chladničce. Byl přidán vodný nasycený roztok hydrogenunličitanu sodného a roztok byl· dvakrát extrahována EtOAc. Spojené organické fáze byly promyty vodou, vodným 2 M roztokem HCi a vodou. Vysušení (síranem horečnatým) a odpaření rozpouštědla za vakua vedlo· k 0,052 g (100 ·> i titulní sloučeniny této 'H-NMR (500 MHz; CDC1,) : δ 7,78 (d, 2H) , 7,66 (d, 2H) , 7,59 (t, LH) , 7,43 - 7,50 (m, 4H) , 7,02 (d, 1H) , 6,99 (d, 1H), 6,65 (dd, 1H) , 6,51 (bs, IH) , 4,18 (t, 2H) , 3,17 (t, 2H) , 1,91 (s, 3H) .
i v) N- { 5 - (2 - (4-Ethoxy immomethyl fenyl) ethoxy] -2methvlfenyl]benzensulfonamid x HCI
K chlazenému (teplota přechodu led : voda) nasycenému roztoku HCi (g) v EtOH (5 ml) byl přidán N-{5-[2-(4kyanofenyl)ethoxy]-2-methylfenyl}benzensulfonamid (0,62 g; 0,16 mmol; z výše uvedeného kroku iii)). Po 30 minutách byla teplota ponechána vystoupit na pokojovou teplotu a v míchání se pokračovalo 20 hodin. Odpaření rozpouštědla dalo titulní sloučeninu této části v kvantitativním výtěžku. K odstraněni HCl byl přidán a znovu odpařen EtOH.
LC-MS 439 (M + li'
v) N-1 o- [2-(4-Aminoiminomethylfenyl)ethoxy]-2methylřenylJbenzensulfonamid x HCl
N-{5- [2-(4-Ethoxyiminomethylfenyl)ethoxy]-2methyiřenyllbenzensulfonamid x HCl (0,076 g0,I6 mmol; z výše uvedeného kroku iv) byl rozpuštěn v MeOH, který byl předtím nasycen NH; (g) a roztok byl míchán při pokojové teplotě 20 hodin. Po odpaření rozpouštědla za vakua byl zbytek znovu rozpuštěn v EtOH a rozpouštědlo bylo odpařeno k odstranění HCl (g) . Triturace zbytku s methylenchloridem poskytla 0,045 g (62 titulní sloučeniny.
LC-MS 410 (Μ + 1) '
Ή-NMR (400 MHz; CD.,OD) : δ 7,75 (d, 2H) , 7,65 (d, 2H) , 7,50 - 7,60 (m, 3H) , 7,45 (t, 2H) , 6,95 (d, 1H) , 6,60 - 6, 70 (m 2H), 4,09 (t, 2H), 3,13 (t, 2H), 1,85 (s, 3H).
Příklad 17
N-{3-[2-(4-Aminoiminomethylfenyl)ethoxy]-5methylfenvlJbenzensulfonamid x HCl • ti »·♦· • · · • · · • * · · • · · · i; t-3utyÍQX7karbonylamino-3-hydroxy-5-methylbenzen
Titulní sloučenina této části byla připravena způsobem výše popsaným v příkladu 1 části i) z amino-3-hydroxy-5methylbenzenu (8,0 g; 65 mmoi). Výtěžnost: 13,2 g (91 V .
Ή-NMR (400 ·ΜΗζ; CDCI,): δ 6,83 (bs, iti) , 6,62 (s, 1H! , 6,54 (bs, ÍH) , 6,39 (bs, 1H) , 6,37 (s, LH) , 2,22 (s, 3H) , 1,50 (s, 9H) .
ii) t-Butyloxykarbonylamino-3-[2 - (4-kyanořenyl)ethoxy]-5methylbenzen
Titulní sloučenina teto části byla připravena způsobem výše popsaným v příkladu 1 části ii) z tbutyloxykarbonylamino-3-hydroxy-5-methyibenzenu (5,9 g; z výše uvedeného kroku i)). Výtěžnost: 6,21 g (67 1),
3 NMR (400 MHz; CDCI.) : 5 7,58
~ - u \ Z — x 1 1 , 6, 63 (t , 1H), 6,44 (bs
t, 2H) z 3,11 (t , 2H) , 2,25 (t,
'C NMR (100 MHz; cdci .; 1 : δ 159,(
139, 4, 132,2, 129, 8, 119,0, 111, 8, 110, 4, 110, 3, 101,9,
30,5, 67,g, 35,9, 28,4, 21,6.
i i Amino-3-]2-i 4-kyanofenyl;ethoxy]-3-methyIbenzen t-3ucyioxykarbonylamino-3-(2-(4-kyanořenyi)ethoxy]-Smethylbenzen (1,55 g; 4,4 mmoi; z výše uvedeneho kroku ii)) byl míchán ve směsi kyseliny trifluoroctové (10 ml) a ·· ···· •« »* • · · · • 4 • · • * «·* · · *· · methylenchlondu (19 ml i 3 Hodiny. Rozpouštědlo bylo odpařeno 2a vakua. Zbytek byl rozpuštěn v EtOAc (50 ml;, promyt nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného a vcdc-u, vysušen (uhličitanem sodným) a rozpouštědlo bylo odpařeno, čímž byl získán žlutý olej, který po stání krystalizoval. Výtěžnost; 1,19 g (100 1).
U-i NMR (500 MHz; CDCl,); δ 7,60 (d, 2H) , 7,38 íd, 2H) , 6,10 - 6,15 (m, 2H) , 6,03 (t, 1H) , 4,14 (t, 2H) , 3,12 (t, 2H) , 2,20 (s, 3H) iv) N-{3-[2-(4-Kyanofenyl)ethoxy]-5methylřenylJbenzensulfonamid
K chladnému roztoku (teplota přechodu led ; voda) amino-[3-2-(4-kyanofenyl)ethoxy]-5-methylbenzenu (0,13 g; 0,50 mmol; z výše uvedeného kroku iii)) v pyridinu (5 ml) byl přidán benzensuifonylchlorid (71 μΐ; 0,55 mmol). Po 2 hodinách míchání byl přidán nasycený vodný roztok nydrogenuhličítanu sodného a roztok byi extrahován EtOAc. Spojené organické fáze byly vysušen (síranem horečnatým) a rozpouštědlo bylo odpařeno za vakua. Zbytek byl přečištěn rychlou chromatografii (SiO.; EtOAc ; heptan (i ; D), čím: bylo získáno 0,19 g (97 -g titulní sloučeniny této části.
-H NMR (500 MHz; CDCl,) ; δ 7,82 (d, 2H) , 7,62 (d, 2H) , 7,58 (t, 11!) , 7,47 (t, 2H), 7,39 (d, 2H) , 6,88 (bs, 1H) , 6,56 (t, in! , 6,40 - 6,45 (m, 2H) , 4,15 (t, 2H;, 3,14 (t, 2ΗΪ ,
v) Ν-3 -Í2-í4-Ξiboxyiminomethyiísny1,i ethoxy]-5methylfeny i)benzensulfonamid x HCl
N- í 3- ] 2- ; 4-Kyanofenyl) ethoxy] -5methylfenyl]benzensuifonamid (0,19 g; 0,50 mmol; z výše uvedeného kroku iv)) byl přidán k chladnému (teplota přechodu led : voda) nasycenému roztoku HCl (g) v EtOH (5 ml;. Po 30 minutách byla teplota ponechána zvýšit na pokojovou teplotu a v mícháni se pokračovalo 24 hodin. Opaření rozpouštědla vedlo k titulní sloučenině této části v kvantitativním výtěžku.
H NMR (500 MHz; CDC1,) : δ 12,3 (bs, 1H) , 11,7 (bs, 1H) ,
8,2? (d, 2H), 3,02 (bs, 1H) , 7,90 (d, 2H) , 7,35 - 7,50 (několik píku, 5H) , 6,63 ít, 1H) , 6,57 (t, 1H) , 6,41 (t,
1H) , 4,95 (q, 2H), 4,08 (t, 2H),3,12 (t, 2H) , 2,20 (s, 3H) , i, 62 (t, 3H) .
vi i N- { 3 - ] 2 - ( 4-Ammoiminomethylfenyl) ethoxy] -5methyifenyl.(benzensulfonamid x HCl
N-(3-[2- (4-Ethoxyíminomethylfenyl)ethoxy]-5methylfenyi}benzensulfonamid x HCl (0,22 g; 0,50 mmoL; z výše uvedeného kroku v)) byl rozpuštěn v MeOH, nasyceném NH;(g), a míchán při pokojové teplotě 24 hodin. Po odpaření rozpouštědla za vakua byl zbytek znovu rozpuštěn v MeOH (5 ml) a roztok byl okyselen na pH 1 EtOH, nasyceným HCl íg). Rozpouštědlo bylo odpařena a zbytek byl rozpuštěn v MeOH (5 mi). Po přídavku suchého Et;O došio k vysrážení bílých krystalu, které byly odfiltrovány, čímž bylo získáno 0,145 g (65 ) titulní sloučeniny.
t* ··»·
LC-MS 410 (M + l)v XH NMR (500 MHz; CD3OD) : δ 9,25 (bs, 2H) , 8,75 (bs, 2H) ,
7, 77 - 7, 82 (m, 4H), 7,55 - 7,61 (m, 3H) , 7, 48 - 7,53 (m, ' 2H), 6,57 (t, 1H), 6, 45 - 6, 50 {m, 2H) , 4,18 (t, 2H), 4,15 (t, 2H), 2,20 (s, 3H).
Příklad 18
N-{3-[2-(4Aminoiminomethylfenyl)ethylthiojfenyl)benzensulfonamid x HC1
i) 2-(4-Kyanofenyl)ethylester kyseliny 4-toluensulfonové
2,4-Kyánofenyl)ethanol (1,46 g,'9,9 mmol) a 4toluensulfonylchlorid (1,9 g, 10 mmol) byly míchány v pyridinu (20 ml) při 5 °C po dobu 3 hodin. Zpracování pokračovalo odstraněním rozpouštědla, přídavkem 2M vodné HC1 a extrakcí EtOAc. Organická fáze byla promyta vodným roztokem kyseliny citrónové, poté přefiltrována krátkým ložem silikagelu s EtíO. Odstranění rozpouštědla za vakua vedlo k bezbarvému oleji, který obsahoval 'asi 30 % nezreagovaného 2-(4-kyanofenyl). ethanolu (stanoveno 1H NMR) Olej byl dále podroben výše uvedeným reakčním podmínkám 2 hodiny. Výše uvedené zpracování dalo 2,0 g (66 %) titulní sloučeniny této části jako bílé pevné látky.
XH NMR (300 MHz; CDC13) : δ 7,65 (d, 2H) , 7,55 (d, 2H) , 7,16 (d, 2H), 7,10 (d, 2H), 4,24 (t, 2H), 3,07 (t, 2H), 2,45 (s 3H) .
- 58 ·»·· ·· ·· • · · · • · · « » • · · · * · * • · · · ·« ·· *· ii} Amino-3-[2-(4-kyanofenyl)ethylthioj benzen
3-Amincthiofenol (0,87 g, 7,0 mmol), 2-(4— kyanofenvi)ethylester kyseliny 4-toluensulfonové (2,0 g;
6, 6 mmol; z výše uvedeného kroku i)) a uhličitan draselný (1 g) byly míchány ve směsi EtOH (10 ml) a CH..CL· po dobu 4 hodin. Přídavek etheru, promytí solankou a 2M vodným roztokem HaOH, vysušení (síranem horečnatým) odpaření rozpouštědla a rychlá chromatografii (SiOj Et-0 : hexan (1 : i); vedlo' k 0,32 g (49 i) titulní sloučeniny této části.
JH NMR (300 MHz; CDC1J : δ 7,60 (d, 2H), 7,30 (d, 2H), 7,08 (t, 1H), ž, 75 (dd, 1H), 6,71 (t, 1H) , 6,53 (dd, 1H) , 3,7 (bs, 2H), 3,13 (t, 2H), 2,96 (t, 2H).
iii) N—{3 —[2-(4-Kyanofenyl)ethylthio 1 fenyl}benzensulfonamid
Benzensulfonylchlorid (0,62 g; 3,5 mmol) byl přidán k chladnému roztoku (teplota přechodu led ; voda) amino-3-(2(4-kyanofenyi)ethylthio)benzenu (0,80 g; 3,15 mmol; z výše uvedeného kroku ii)) ve směsi s pyridinem (1 ml) a CH;C1_ (20 ml) během 10 minut. Po 3 hodinách míchání byla přidána 2M vodná HC1 a roztok byl· extrahován CH;C1?. Organická vrstva byla vysušena (síranem horečnatým) a rozpouštědlo bylo odpařeno za vakua. Zbytek byl přečištěn rychlou chromatografii (SiCh; Et_O : hexan (1 : 1)}, čímž bylo získáno 1,02 g (82 i) titulní sloučeniny této části.
LC-MS 395 (M + 1) 393 (Μ - H)' • φ · · φ φ ♦ φ « φ φ • φφφφ • » · * φφ φ· φφφφ ·· • * MM φφ φφ « φφφφ φ φφφφ φφ φφφ φφφ φ φ φ φ φ φ φ ·
-Η ΝΜΡ. (300 MHz; CLC l· ;) : 5 7,6 (m, 3Η} , 7,30 (s, 1Η)
2,93
2Η) , 8 0 3,0 (d, 2Η),
- 7,2 (τη,
7,60 (d, 2Η),7,43Η) , 6,80 (m,2H), iv) Ν— { 3 — Γ 2 — ί 4-Aminoiminomethylfenyl ! ethylthio 1 fenyl} benzensulfonamid x HCl
Trimethylaluminium (2,5 ml; Z M v toluenu; 5,0 mmol) bylo přidáno k chladné (teplota přechodu led : voda) nasycené suspenzi NH.tCl (0,29 g; 5,4 mmol) v toluenu. Po 30 minutách mícháni byl přidán N-{3-(2-(4kyanofenyl)ethylthio]fenyl}benzensulfonamid (1,0 g,
2,6 mmol; z výše uvedeneho kroku iii)} rozpuštěn v toluenu, a směs byla podrobena varu pod zpětným chladičem po dobu 12 hodin. Reakční směs byla nalita na siiikagel (10 g) a CHCI, (30 ml). Pevné látky byly odstraněny filtrací a promyty methanoiem. Spojené organické fáze byly odpařeny za vakua, čímž byl získán pevný zbytek. Látka byla přečištěna dvakrát preparativni HPLC (MeOH : NHhOAc (0,1 M aq.)), čímž byl získán acetát, který byl rozpuštěn třikrát v MeOH, předem nasyceném HCl (g) a odpařen, čímž byla získána titulní sloučenina jako bílá pevná látka. Výtěžek 0,63 g (54 i).
Teplota tání 84 až 87 °C
LC-MS 412 (Μ + 1Γ 'H NMR (300 MHz; DMSO-dJ : δ 10,45 (bs, 1H), 9,33 (bs, 2H), 9,10 (bs, 2H), 7,75 (m, 4H) , 7,0 - 7,6 (m, 9H) , 3,17 (t,
2H) , 2,90 (t, 2H) .
Příklad 19 • 4 44
4*4 4» 4 » 4 · » · 4 4 · 4 ·44·
O J - » 444 4 44* 44 444
4 4444 4 ·
44*4 *4*4 44 44 44 >4
Ethylester kyseliny N-(2-chlorfenyl)sulfony1-3-[2-(4aminoimmomethylfenyl)ethoxy] -5-methylfenylaminooctové x
HOAc
i) Ethylester kyseliny 3-[2-(4-kyanořenyl)ethoxy]-5mefhyifenylaminooctové
Ethyibromacetát (124 μΐ,
1,2 mmol) byl přidán k suspenzi amine-3-[2-(4-kyancíenyl)etuoxyj-5-methyibenzenu (0,252 g; 1,00 mmol; z výše uvedeného příkladu iii)) a uhličitanu draselného (0,165 g; 1,2 mmol) v DMF (10 ml) a směs byla míchána po dobu 20 hodin. Rozpouštědlo bylo odpařeno za vakua a zbytek byl rozdělen mezí vodu a EtO. Po odděleni byla vodná fáze extrahována jednou EtO. Spojené etherové fáze byly promyty vedou a solankou, vysušeny (síranem horečnatý) a rozpouštědlo bylo odpařeno za vakua. Zbytek byl přečištěn rychlou chromatografií (SiOv EtOA.c : neptán (3 : 7)), čímž bylo získáno 0,30 g (89 1) titulní sloučeniny této části, bezbarvého oleje, který stáním krystalizoval·.
Ή NMR (400 MHz; CDCIJ: δ 7,60 (d, 2H) , 7,40 (d, 2H) , 6,15 It, 1H) , 6,08 (t, 1H), 5,97 (t, 1H) , 4,25 (q, 2H) , 4,16 {t, 2H) , 3,95 (s, 2H) , 3,14 (t, 2H) , 2,23 (s, 3H) , 1,30 (t,
3H) .
ii) Ethylester kyseliny N-(2-chlorfenyi)sulfonyl-3-]2- (4kyanofenyl)ethoxy]-5-methylfenylaminooctové
2-Chlorbenzensuifonylchlorid (0,225 g; 1,06 mmol) byl přidán do chladného roztoku (teplota přechodu voda ; led) ethylesteru kyseliny 3-[2-(4-kyanofenyl)ethoxy]-5msthyiíenylamínooctové (0,30 g; 0,83 mmol; z výše uvedeného kroku i)· v pyridinu (10 mi). ?o 2 hodinách mícháni byla teplota ponechána vystoupit na teplotu okolí. Po 4 hodinách při teto teplotě byl přidán další 2chlorbenzensulfonylchlorid (0,056 a; 0,26 mmol) a směs byla ponechána přes noc. Směs byla poté nalita do vodného nasyceného roztoku hvdrogenuhličitanu sodného a byla extrahována dvakrát Et_O. Spojené etherové fáze byly promyty HCl/aq (2M), vodou a soiankou, vysušeny (síranem horečnatým) a rozpouštědlo bylo odstraněno za vakua. Zbytek byl přečištěn rychlou chromatografií (SiO_·; EtOAc : heptan (1 : 3)), čímž bylo získáno 0,28 g (62 /) titulní sloučeniny této části.
‘H NMR (500 MHz; CDCi;): δ 7,90 (dd, 1H) , 7,61 (d, 2H) , 7,53 (dd, 1H), 7,45 (m, 1H) , 7,39 (dd, 2H) 7,25 (m, 1H), 6,73 (t, 1H) , 6,62 (t, 1H), 6,58 (t, 1H) , 4,62 (s, 2H) , 4,19 (q, 2H), 4,08 (t, 2H), 3,08 (t, 2H) , 2,19 (s, 3H), 1,27 (t,
3H) .
iii) Ethvlester kyseliny N-(2-chlorfenvl)sulfonyl-3-[2-(4ethoxyimínomethylfenyl)ethoxy]-5-methyLfenylamínooctové x HCi
Ethylester kyseliny N-(2-chlorfenyl)sulfonyl-3-[2-(4kyanofenyl)ethoxy]-5-methylfenylamínooctové (0,27 g;
0,53 mmol; z výše uvedeného kroku ii)) byl přidán k nasycenému roztoku HCI (g) v EtOH (100 ml) a roztok byl míchán po dobu 20 hodin. Odpaření rozpouštědla vedlo k titulní sloučenině této části v kvantitativním výtěžku.
• « «
LC-MS 559 ÍM 1) ' iv) Ethylester kyseliny N- (2-chlorfenyl·'i suifonyl-3-]2-í4aminoiminomethylfenyl)ethoxy]-5-methylfenylaminooctové x HOAc
Ethylester kyseliny N-(2-chlorfenyljsulfonyl-3-Í2-(4ethoxyímmomethylfenyl)ethoxy]-5-methylfenylaminooctové x uu□. , 3 2 g; 0, o 3 mmol; z vyse uvedeneho kroku, iííí j byl rozpuštěn v'MeOH (předem nasyceném KH; (g) ) a míchán při pokojové teplotě 2 dny. Po odpaření rozpouštědla za vakua byl zbytek znovu rozpuštěn v EtOH a roztok byl okyselen na pH 1 pomocí EtOH (nasyceného HCl (g)). Rozpouštědlo bylo odpařeno a zbytek byl přečištěn preparativní HPLC (30 až 60 i CH;,CN : 0,1 M NTLOAcH , čímž bylo získáno 0, 038 g (12 1) titulní sloučeniny.
LC-MS 530 (M + 1Γ
-H NMR (400 MHz; CD-OD) : δ 7,83 ( dd, 1H) , 7,75 (d, 2H) ,
- 7,63 (několik píku, 4 H) , 7,36 (m, 1H) , 6,71 (t, 1H)
6, 60 (m, 2H) , 4, 62 (s, 2H) , 4,17 (q, 2H) , 4,12 (t, 2H)
3,12 (t, 2H), 2,16 (s, 3H) , 1,90 (S, 3H) j ·) Ό t i / 4 Z, (t, 3H)
Přiklad 20
N-(2-Chiorfenyl)sulfonyl-3-[2-(4aminoíminomethylfenyl)ethoxy]-5-methylfenylaminoacetamid x HOAc
Titulní sloučenina byla získána jako vedlejší produkt ve výše uvedeném příkladu 19. Výtěžek: 0,036 g (12 1).
« · * * « · * • » 5 ·
- 63 - · « · • · · 1 · • · 1 · »··«···« · · * * • « • ♦ • « · · « * · • « • · · *
LC-MS 501 (M +· 1) '
CH NMR (4 00 MHz; CD OD) : δ 7,33 (dd, 1H), 7,75 (d, 2H) , C,50
- 7,63 (několik piku, 4H), 7,34 (m, ÍH) , 6,72 (t, 1H) , 6,60
(m, 2H), 4,53 (s, 2H) , 4,15 (t, 2H), 3,12 (t, 2H) , 2,16 (s,
3H; , 1,90 (s, 3H) .
Příklad 21
Kyselina N- (2-chlorfenyi)suifonyl-3-[2-(4aminoíminomethylfenyl)ethoxy]-5-methylfenylaminooctová x HOAc
Ethylester kyseliny N-(2-chlorfenvl)sulřonyl-3-[2-f4aminoiminomethylfenyl)ethoxy]-5-methylfenvlaminooctové x HOAc (0,030 g; 0,050 mmol; c výše uvedeného příkladu 19) byl míchán ve směsi THE (3 ml) a 2 M LiOH /aq (3 ml) 4 hodiny. THF· byl odpařen za vakua a zbylá suspenze byla okyselena na pH 3 přídavkem HCl/ aq (2M). K rozpuštění pevné fáze byi přidán CH;CN. Přečištění preparativní HPLC (30< CHMN : 0,1 M NH^OAc) poskytlo 0,011 g (46 i) titulní sloučeniny.
LC-MS 502 (M t 1) 500 (Μ - 1Γ
CH NMR (500 MHz; CD;OD) : δ 7,86 (dd, ÍH) , 7,75 (d, 2H) , 7,58 (d, ÍH), 7,52 (m, 3H), 7,34 (dt, 1H), 6,78 (t, ÍH), 6,58 (t, ÍH) , 6,53 (t, ÍH) , 4,40 (s, 2H) , 4,18 (t, 2H) , 3,12 (t,
2H) , 2, 12 (s, 3H) , 1, 98 (s, 3H) .
Příklad 22
Ethyiester kyseliny N-(2-chlorfenyl)sulfonyl-2-í3-[2-(4aminciminoRiethylfenyi i ethoxy] -5-methylfenylamino }prooanové x HOAc
i) Ethyiester kyseliny 2-{ 3-[2-{4-kyanofenyl) ethoxy]-5metnylfenylammo (propanové
Amino-3-í 2- ( 4-kyanofenyl)ethoxy]-5-methylbenzen ; 0, 2.52 o, 1 , 0 0 mmo i ; z v vš e · i ved er é π o oři k 1 a dn '1 i i í ' ' . ethylakrvlát (130 pl; 1,2 mmol) a kyselina octová (9 μΐ; 0,15 mm.ol) byly společně vařeny pod zpětným chladičem 3 hodin. Po odpaření za vakua byl výsledný černý olej přečištěn rychlou chromatografii (SiOv EtOA ; heptan (3
7)}, čímž bylo získáno 0,102 g (29 4) titulní sloučeniny této části.
dd NMR (500 MHz; CDCl.d ; (t, 1H;, 6,10 (t, lil), píku, 4Hí , 3,43 (t, 2Η) ís, 3H), 1,30 (t, 3H).
δ 7,62 (d, 2H), 7,41 (d, 2H), 5,13 5,99 (t, 1H! , 4,15 - 4,2 0 (několik , 3,14 (t, 2H) , 2,61 (t, 2H) , 2,23 lij Ethyiester kyseLinyN-(2-chiorfenyl)sulfonyl-2-í3-[2í 4-kyanofenyl}ethoxy]-5-methylfenylamino}propanové
Titulní sloučenina teto části byla připravena způsobem popsaným výše v příkladu 19 ii) z etnylesteru kyseliny 2{3-[2-(4-kyanofenyl)ethoxy]-5-methylfenylamino}propanové (0,100 g; 0,28 mmol; z výše uvedeného kroku i)) , čímž bylo získáno 0,120 g (81 M žlutavého oleje.
I ♦ * · · v * «
• ·
9« «· ΦΦ · Φ
Φ Φ * • Φ „ · Φ Φ ΦφΦ ΦΦΦ 'Η NMR (500 MHz; CDC13) : δ 7,85 (dd, 1Η), 7,61 (d, 2Η) , 7,40
- 7,55 (několik píků, 2Η), 7,38 (d, 2Η), 7,25 (m, 1Η), 6,67
- 6,70 (m, 3Η), 4,07 - 4,15 (několik píků, 6H), 3,10 (t, 2H), 2,58 (t, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,22 (t, 3H).
iii) Ethylester kyseliny N-(2-chlorfenyl)sulfonyl-2~{3-[2(4-ethoxyiminomethylfenyl)ethoxy] -5methylfenylaminojpropanové x HCl
Titulní sloučenina této části byla připravena způsobem popsaným výše v příkladu 19 iii) z ethylesteru kyseliny N{2-chlorfenyl)sulfonyl-2-(3-[2-(4-kyanofenyl)ethoxy]-5methylfenylamino}propanové (0,12 g; 0,22 mmol; z výše. .uvedeného kroku ii) ) , čímž bylo získáno 0,13 g (100 %) oleje.
LC-MS 572 (M + 1)+ iv) Ethylester kyseliny N-(2-chlorfenyl)sulfonyl-2-(3-[2(4-aminoiminomethylfenyl)ethoxy]-5methylfenylamino}propanové
Titulní sloučenina byla připravena způsobem popsaným výše v příkladu 19 iv) z ethylesteru kyseliny N-(2chlorfenyl)sulfonyl-2-{3-[2-(4ethoxyiminomethylfenyl) ethoxy] -5-methylfenylamino}propanové x HCl (0,13 g; 0,22 mmol; z výše uvedeného kroku iii)) . Výtěžek: 0,009 g (7 %).
LC-MS 543 (M + 1) /“ r
- 0 0-
Ή NMR ( 4 0 0 ? 'Hz; CDOD) : 5 3,30 -7,30 ( několik píku, 3Hi ,
3,50 - 7, 52 •několik píku, 4H) , ^,35 ! m , iHj , 5,62 ( „ H ; ,
- ó, 5 u ,m, 2H;, 4,10 - 4,1 7 (někol ik piku, 4H) , 4,03
' f? / τ“ϊ ! Ί / i * / i f - 3 (t, 2H) , 2,5 0 ít, 2H; , 2, 18 (s, 3H!, 1 ,90 (s,
3H(, 1, ·' i- , 3H) .
Přlklaa 23
V- ; 2-Ch_o l ž eny i( suiionyl-2- < 3- i 2- (4ammoiminomethylf enyl) ethoxy] -5-methyl feny lamí no }propanamid x HOAc 'titulní sloučenina byla získána jako vedlejší produkt ve výše uvedeném příkladu 22. Výtěžek: 0,0065 g, 5 I.
LC-MS 514 + lj‘
H NMR (400 ( 4Kz; CDOD: δ 3,7 0 -7,3 0 (několik píku, 3H),
3 , 10 - 3, 5 5 (několik piku, 4H) , 7,35 (m, 1H) , 6, 62 (t, iH) ,
6,59 (t, 1K) , 6, 55 (t, 1H) , 4, 10 - 4 / -J- ‘ (několik piku, 4H),
3,13 (t, 2Hj , 2,45 (t, 2H), 2,2 íbs, 2H) , 2,18 (s, 3H) ,
1,92 (s, 3H!
Příklad 24
Kyselina N-í 2-chlorfenyli sulfonyl-2- / 7 — ' 2- (4-
ammoimmomethyLfenyl) ethoxy] -5-methvltenviamino}propanová x HOAc
Titulní sloučenina byla připravena způsobem popsaným výše v příkladu 21 z kyseliny N-(2-chlorfenyl)sulfonyi-2t 3- [2- (4-3ΚΐίηοίτηιηοιτΐΘίΗγ1£βην1) ethoxy] -5methylfenylamiRo}propanové (0,015 g; 0,025 mmol; z níže r-f · · · · · · * · - * — 0 / — * ··* ·»*····· · 'φ · · ♦ · · ··«*«·«· ·* *» »* ** uvedeného příkladu 25), čímž bylo získáno 0,007 g (48 %) bílé pevné látky.
LC-MS 516 (M -f- 1) ” LH NMR (500 MHz; CDjOD) : 5 7,85 (d, 1H) , 7,77 (d, 2H) , 7,55 - 7,62 (několik píků, 4H) , 7,35 (m, 1H) , 6,65 (.t, 1H) , 6,60 (t, 1H), 6,53 (t, 1H), 4,19 (t, 2H) , 4,02 (t, 2H) , 3,16 (t, 2H), 2,38 (t, 2H) , 2,22 (s, 3H), 1,97 (s, 3H).
Příklad 25
Methylester kyseliny N-(2-chlorfenyljsulfonyl-2-{3-[2-(4aminoiminomethylfenyl) ethoxy] -5-methylfenylamino}propanové x HOAc
Titulní sloučenina byla získána jako vedlejší produkt ve výše uvedeném· příkladu 22 iv). Výtěžek; 0, 024'g (19 %).
LC-MS 530 (M + 1)+
NMR (500 MHz; CD3OD) ; δ 7,75 - 85 (několik píků, 3H),
7,50 - 7,65 (několik píků> 4 Η), 7,37 (m, 1H), 6,69 (t,
1H) , 6,56 - 6, 60 (m, 2H) , 4,12 -4,20 (několik píků, 4H), 3,60 (s, 3H), 3,15 (t, 2H) , 2,55 (t, 2H), 2,22 (s, 3H),
1,93 (s, 3H) .
Příklad 26
Ethylester kyseliny N-2-(chlorfenyl)sulfonyl-3-{3-[2-(4aminoiminomethylfenyl)ethoxy]-5-methylfenylamino]butanové x HOAc i ·· · · » ···«·· a ·♦ « · w · · •«· »· ♦ * · *
i) · 3- [2- (4-Kyanofenyl) ethoxy] -5-methylfenyl-2' chlorbenzensulfonamid
2-Chlorfenylsulfonylchlorid (0,152 g; 0,72 mol) byl přidán k chlazenému roztoku (teplota přechodu led : voda) amino-3-[2-(4-kyanofenyl)ethoxy]-5-methylbenzenu (0,16 g, 0,60 mmol; z výše uvedeného příkladu 17 iii)) v pyridinu (5 ml) a výsledný oranžový roztok byl míchán 4 hodiny. Přídavek vody (30 ml), extrakce-EtOAc, vysušení (síranem horečnatým) , odpaření rozpouštědla a přečištění rychlou chromatografií (SiO2, 25 až 33% EtOAc : hexan) poskytly' 0,20 g (78 %) titulní sloučeniny této části..
NMR (500 MHz; CDC13). : δ 8,03 (d, 1H) , 7,61 (d, 2H) , 7,45 - 7,53 (m, 2H) , 7, 32 - 7, 40 (m, 3H) , 7,00-(s, 1H) , 6,56 (t, 1H), 6,47 (t, 1H), 6,41 (t, 1H) , 4,10. (t, 2H) , 3,08 (t,
2H), 2,19 (s, 3H).
ii) Ethylester kyseliny N-2-(chlorfenyl)sulfonyl-3-{3-[2(4-kyanofenyl) ethoxy].-5-methylfenylamino)butanové
Ethyl 3-brombutonoat (87 μΐ; 0,60 mmol) byl přidán k suspenzi 3-[2- (4-kyanofenyl)ethoxy]-5-methylfenyl-2chlorbenzensulfonamidu (0,171 g; 0,40 mmol; z výše uvedeného kroku i)) a uhličitanu draselného (0,166 g;
* 1,2 mmol) v'DMF (10 ml). Směs byla míchána přes noc, poté byla nalita do vody, extrahována Et2O, vysušena (síranem horečnatým) a rozpouštědlo bylo odpařeno za vakua. Zbytek byl přečištěn rychlou chromatografií (SiO2; EtOAc : hexan (3 : 7), čímž bylo získáno 0,195 g (90 %) titulní sloučeniny této části jako bezbarvý olej.
«4 · 44 «4« 444 a 4 4 4 4 · « 44 ·· «4
NMR
- O, )H) , '4 00 MHz; CDCl,-) : několik píku, 2H (m, 3Hi, 4,0-4 10 (t, 2H) , 2,40 22 (t, 3H).
δ 7,35 (dd, 1H), , 7,38 íd, 2H; , 7 15 (několik píku, ít, 2HJ, 2,20 (s, ,61 íd, 2HJ , 7,40 25 (dm,1H), 6,67 4H) , 3,35 (t,
3H), 1,80 (m, iii; Ethvlester kyseliny N-2-(chiorfenyl)sulfonyl-3-(3-[2(4-ethoxyiminomethylfenyl) ethoxy] -5methylíenylamino/butanové x HCl
Titulní sloučenina této části byla připravena způsobem popsaným výše v příkladu 19 iii) z ethylesteru kyseliny N2-(chlorfenyl)sulfonyl-3-{3-[2-(4-kyanofenyl)ethoxy]-5methyifenylammoJbutanové (0,195 g; 0,36 mmol; z výše uvedeného kroku li)) za vzniku 0,22 g (100 i) bílé pěny.
:H NMR (500 MHz; CDCl,): δ 12,5 (bs, 1H) , 11,8 (bs, 1H) ,
8, 3ř íd !, z H) , 7, 82 (dd, 1H) , 7,40 - 7,50 (několik píku,
4H) , ' , 2 3 (m, 1H) , 6,58 (t, 1H), 6,55 (t, 1H) , 6,50 (t,
1H) , 4, 95 iq. 2H) , 4, 02 - 4, 10 (několik píkú, 4H), 3,87
2H) , 3, 10 (t, 2H) , 2,40 (t, 2H) , 2,20 (s, 3H) , 1,80 (m,
211) , J- f 6 0 (t, 3H) , 1,22 (t, 3H)
iv) Ethvlester kyseliny N-2-(chlorfenyl)sulfonyl-3-(3-[2(4-aminoiminomethyifenyl)ethoxy]- 5methylfenylamino}butanové x HOAc
Titulní sloučenina byla připravena způsobem popsaným výše v příkladu 19 iv) z ethylesteru kyseliny N-2(chlorfenyl)suifonyl-3-(3-[2-(4ethoxyiminomethylfenyl)ethoxy] -5-methylřenylamino}butanové «4 · ♦ * « · · ·· · · 4 4 4
4 · 4 »44· (0,22 g; 0,36 mmol·; z výše uvedeného kroku ni) ) . Výtěžek: 0, 063 g (23 .
LC-MS 557 [M t 1]'
Cd NMR (400 MHz; CDOD) ; 5 7,73 (dd, 1H) , 7,76 (d, 2H) , 7,50
f 6 0 (někol i k píku, 4H) , 7, 33 (m, 1H) , 6, 63 (t, 1H), 6
ít, 1H) , 6,56 ;t, iH) , 4,15 (t, 2H), 4,07 (q> 2H) , 3,87
2H) , 3, 13 ít, 2H;, 2, 41 ít, 2H) , 2,18 (s, 5H) , i, 90 (s,
3H) , 1,74 (m, 2H), 1, 21 (t, 3H) ,
Příklad 27
N-(2-Chlorfenyl)sulfonyl-3-(3-(2-(4aminoiminomethylfenyl)ethoxy]5-methylfenylaminoJbutanamid x HOAc
NH-s (g) byl zaváděn do chladného MeOH (teplota CCy (s) : aceton) dokud nebyl získán roztok ca 1 : 1. Roztok bvl umístěn v autokíávu s ethyíesterem kyseliny N-(2chiorfenyl)sulfonyl-3-{3-(2-(4aminoiminomethylfenyl)ethoxy]-5-methylfenylamíno(butanové x HOAc (0,027 g; 0,344 mmol) a NaCN (0,001 g) . Uzavřený systém byl zahřát na 50 °C na 4 dny. Po ochlazení bylo rozpouštědlo odstraněno za vakua a zbytek byl přečištěn preparativní HPLC (302 CHíCN : 0, 1M NHqOAc) , čímž bylo získáno 0,021 g (81 ) titulní sloučeniny.
LC-MS 529 (M + 1)’
Έ NMR (400 MHz; CD3OD) : δ 7, 70 - 7,30 (několik píku, 3H), 7,50 - 7,60 (několik píku, 4H) , 7,33 (m, 1H) , 6,62 (t, 1H) , 6,59 (t, 1H) , 6,55 (t, 1H) , 4,12 (t, 2H) , 3,85 (t, 2H) , « « « *
- i ± 3,12 <z, 1,75 (m,
2Hi, 2,27 (t, 2H), 2,13 (s, 3H) , 2 H)
1,90 (s, 3Hj ,
Přiklad 28
Kyselina N- í2-chlorfenyl! sulfonyl-3-(3-[2-(4aminoiminomethyifenyl) ethoxy] -5-methylfenylamrno Jbutanová x HCI
Titulní sloučenina byla popsána způsobem výše popsaným v příkladu 21 z ethylesteru kyseliny N-(2chlorfenyl)sulfonyl-3-(3-(2-(4aminoiminomethylfenyl)ethoxy]-5-methylřenyiamino(butanové x HOAc (0,028 g; 0,045 mmol; z výše uvedeného příkladu 26).
Po přečištěni preparativni HPLC byla pevná látka rozpuštěna v malém objemu MeOH. Syl přidán HCl/aq (1M) a výsledná sraženina byla odfiltrována, promyta vodou a vysušena, čímž bylo získáno 0,016 g (63 i) bílé pevné látky.
LC-MS 530 (M + 1) *, 528 (Μ - 1) lH NMR (400 MHz; CDsOD) : δ 7,83 (d, 2H) , 7,73 (d, 1H) , 7,55 - 7,62 (několik pikú, 2H) , 7,71 (d, 2H) , 7,33 - 7, 40 (m,
1H) , 6,62 (t, 1H) , 6,57 (t, 1H), 5,43 (t, 1H) , 4,10
2H) , 3,33 (t, 2H) , 3,08 (t, 2H), 2,20 (t, 2H) , 2,18
3H) , i, 31 (m, 2H) .
Přiklad 29
Ethvlester kyseliny N-(2-chlorfenyl)sulfonyi-4-(3-(2-(4aminoiminomethyifenyl) ethoxy] -5-methylfenylammo (pentanové x HOAc • 444 *4 4 4 • 4 · · · » 4 · · ι4 4 4 4 4 4 <4 4 i;· Ethylester kyseliny N- {2-chlorfenyl) sulfonyl-4-í 3- [2-(4kyanofenyl)ethoxy]-5-merhylfenylamino)pentanové
Titulní sloučenina této části byla připravena způsobem popsaným výše v příkladu 26 ii) z 3-[2-tiky ano fenyl '! erhoxy] -5-methylfeny 1-2-chlorbenzensulfonamidu (0,171 g; 0,40 mmol; z výše uvedeného přikladu 26 i)) a 4brcmpentanoaru ethylnateho (95 ui; 0,6 mmol). Výtěžnost;
0, 13 9 g (85 ' ,
Ή NMR (400 MHz; CDCL·) : δ 7,84 (dd, 1H) , 7,62 (d, 2H) ,
7,52 (dd, 1H) , 7,42 (m, 1H), 7,38 (d, 2H), 7,23 (m, 1H), 6,67 - 6, 70 (m, 3H) , 4,07 - 4,15 (několik plků, 4H) , 3,91 (t, 2H) , 3,10 ít, 2H) , 2,31 (t, 2H) , 2,21 (s, 3H) , 1,69 (m, 2H) , 1,53 (m, 2H) , 1,22 (t, 3H) ii) Ethylester kyseliny N-(2-chlorfenvl·)sulfonyl-4-í3-(2(1-ethcxyimincmethylfenyl)ethoxy]-5methylfenylamino}pentanové x HCl
Titulní sloučenina této části byla připravena způsobem popsaným výše v příkladu 19 iii) z ethylesteru kyseliny N(2-chlorfenyl)sulfonyl-4-{3-[2-(4-kyanofenyl)ethoxy]-5methylfenylaminořpentanové (0,139 g; 0,34 mmol; z výše uvedeného kroku i)} v kvantitativním výtěžku.
Ή NM :r (50 0 'MH z; cE >C1 d : δ 12,5 (bs, 1H) , 11,8 (bs, 1 H) ,
3,3 5 (d, 2 H) , 7, 82 íd d, 1H), 7, 40 - 7,50 (několik pí kú,
4H) , 7,23 (m, 1H) , 6, 58 ít, LH) , 6,55 (t, 1H), 6,50 (t,
1H) , 4, 95 ÍQ, 2H) , 4, 02 - 4, 10 (několik plků, 4H), 3 ,89
2H) , 3, 10 (t, 2H) , 2, 30 (t, 2H) , 2,20 (s, 3H), 1,70 (m,
2H) , 1, 62 (t, 3H) , 1, 5 3 ím, 2H) , 1,22 (t, 3H) .
«4 4 4 » 4 4 · «4 • · 4 4 • · 4 « 4
4 4 4
4144 4 44 4 «4
4 4 4
4 4 4
4 4 * • 4 4 4 4 4 4
4 «4
4 *444 iii; Ethyiester kyseliny N-(2-chlorfenylisulfonyl-4-{3-[2(4-ammoiminomethyl fenyl)ethoxy]-5methylfenylamino}pentanové x HOAc
Titulní sloučenina byla připravena způsobem popsaným, výše v příkladu 19 iv) z ethylesteru kyseliny N—(2— * v* - . -i x: .. ... . . ' .1 f n r -i t j ur x uu v x ; u ux xuuy x - “ i. j- l x “ ' “ ethoxyiminomethylfenyl)ethoxy]-5-methylřenylamino}pentanové x HCI (0,22 g; 0,34 mmol; z výše uvedeného kroku ii)) . Výtěžnost 0,070 g (33 1).
LC-MS 572 (Μ + 1Γ
rt NM R ( 40 0 I MHz; CD?OD) : 6 7,79 (dd, IH) , 7,76 (d, 2H) ,
7, 5 0 _ -p 0 60 (několik píku, 4H) , 7, 33 (m, 1H) , o , 62 (t,
6, 53 (m, 2H) , 4,15 (t, 2H) , 4,05 (5/ 2H) , 3, 83 (t, 2H) ,
f 13 (t, 2H) , 2,30 (t, 2H) , 2,18 i s, 3H) , 1, 90 ( 5 , 3H) ,
i, 57 (m, 2H) , 1,48 (m, 2H) , 1,19 (t, 3H) .
Příklad 30
4-{3-[2- (4-Ammoiminomethylfenyl) ethoxy] -N- (2chlorfenyl)sulfonyl-5-methylfenylamino}pentanamid x HOAc
Titulní sloučenina byla připravena způsobem popsaným výše v příkladu 27 z ethylesteru kyseliny N—(2— chlorfenyl)sulfonyi-4-{3-[2 - (4aminoimrnomethylfenyl)ethoxy]5-methylfenylamínoJpentanové x HOAc (0,022 g; 0,035 mmol; z výše uvedeného přikladu 29). Výtěžnost 0,009 g (42 i).
4 «4
4 4
4··4
44 *«44
4 4 ··
4 444 44« • · · •4 14 4·
LC-MS 543 (Μ i- 1] ’ :H NMR (400 MHz; CDOD) : 6 7,79 - 7,60 (několik piku, 4H) , 7,32 ít, 1HÍ , 6,55 i t, 1H) , 4,13 (t, 2H(, 2,19 -Z, 2H), 2,13 !s, 3H) 2H) , 1,43 (m, 2H)
(dd, 1H) , 7,76 íd, 2H), 7,50
ím, 1H) , 6, 62 ít, 1H), 6,58
2H) , 3,82 (t, 2H) , 3,12 (t,
, 1, 90 (s, 3H) , b 67 (m,
Příklad 31
Kyselina N-(2-chlorfenyl} sulfonyl-4-(3-[2-(4aminoiminomethylfenyl)ethoxy]-5-methylfenylamino}pentanová x HC1
Titulní sloučenina byla připravena způsobem popsaným výše v příkladu 28 z ethylesteru kyseliny N-(2chlorfenyl)sulfony1-4-(3-(2-(4aminoiminomethylfenyl)ethoxy]-5-methylfenylamíno(pentanová x HOAc (0,026 g; 0,041 mmol; z výše uvedeného příkladu 29). Výtěžnost 0,016 g (46 6).
LC-MS 544 (M + 1)
Ή NMR (400 MHz; CD..-.OD) : S 7,90 (d, 2H] , 7 ,74 (dd, 1H), 7, 50
- 7,60 (několik píku, 4H), 7,40 (m, 1H) , 6, 63 (t, 1H), 6, 58
(t, 111) , 6,43 (t, 1H), 4,12 (t, 2H) , 3,82 ít, 2H), 3,12 (t,
2H), 2, 33 (t, 2H), 2,20 (s, 3H) 1 r * f 7 5 (m, 2H) , 1,48 (m, 2H)
Příklad 32 • · ti *
I · · · • « ( ti ti I » ti · ti ti I
Ethylester kyseliny N-(2-chiorfenyl)sulfonyl-5-(3-[2-(4aminoimmomethylfenyl) ethoxy] -5-methylfenylamino (hexanové x HOAc i; Ethylester kyseliny N-!2-chlorfenylisulřonyi-5-{3-[2-(4kyanofenyl) ethoxy] -5-methylfenylamino}hexanové
Titulní sloučenina této části byla připravena způsobem popsaným výše v přikladu 26 ii) z 3— [2— (4 — kyanofenyl) ethoxy] -5-methylfenyl-2-chlorbenzensulfonamidu (0,150 g; 0,35 mmoi; z výše uvedeného příkladu 26 i) ) a ethyl 5-bromhexanoatu (75 μΐ; 0,42 mmoi). Výtěžnost 0,185 g (93 1) .
H NMR (400 MHz; CDCI,) : δ 7,33 (dd, ÍH) , 7,61 (d, 2H) , 7,50
(dd, ÍH), 7,42 (m, ÍH), 7,38 (d, 2H), 7, 26 (m, 1H) , 6,67 -
6,70 (m, 3H), 4,07 - 4,15 (několik píku, 4H) , 3 ,73 (t, 2H) ,
3,10 (t, 2H), 2,27 (t, 2H) , 2,20 (s, 3H) , 1,59 ím, 2H),
1,50 (m,2H), 1,38 (m,2H), 1,25 (t, 3H).
ii; Ethylester kyseliny N-(2-chlorfenyl)sulfonyl-5-{3-[2{4-ethoxyíminomethvlfenyl)ethoxy]-5methylfenylamino(hexanové x HCI
Titulní sloučenina této části byla připravena způsobem popsaným výše v příkladu 19 iii) z ethylesteru kyseliny N(2-chlorfenyl)sulfonyl-5-{3-[2-(4-kyanofenyl)ethoxy]-5methylfenylamino}hexanové (0,185 g; 0,32 mmoi) z výše uvedeného kroku i) v kvantitativním výtěžku.
Ή NMR 1500 MH d f CDC1 } δ 12,o (bs, 1H; , 11,8 (bs, iH; ,
3,35 í c, 2H1, 7,30 (dd, 1H 0, 7 40 - 7,50 (něko 1 ik p l· f
4H; , 7 ,23 ;m, 1H) , 6,58 í t , 1H) , 6,55 (t, 1H) , 6, 48 d /
a H i , 4 97 ·· ^ f ά. M f 2H; , 4,00 - 4, 10 (několik píku, 4H) 7 7 Q d f · -
2H) , 3 Λ C\ / «- / - - f 2H j Π 'R ! — r £. t i./. ( , 2H) , 2,19 (s, 3HÚ, 0 1 f 70 ím,
o Γ - a d x * / / m 7 —· / -· — - t 00 (několik p i ku, 5H) , 1, 48 (m, 2KI f 3, 35
7 i-i '·, 1 d x x ) / 1 •h j ! u. r d -L- · - / 3K)
iiij Ethylester kyseliny N-(2-chlorfenyl)sulfonyl-5-(3-[2(4-ethoxyiminomethvlfenyl)ethoxyj-5methylfenylamine}hexanové x HOAc
Titulní sloučenina byla připravena způsobem popsaným výše v přikladu 19 iv) z ethylesteru kyseliny N-(2etňoxyiminoinethyl fenvi; ethoxyl -5-methylfenylamino} hexanové x HCl (0,21 g; 0,34 mmol; z výše uvedeného kroku ii)!. Výtěžnost 0,11 g (74 *=!.
LC-MS 586 ÍM + 1) '
04 NM R (500 MHz; CL.OD) : δ 7,79 (dd, 1H) , 7, 7 6 (d, 2H)
7, 50 - 7,60 (několik píku, 4H) , 7,35 (m, 1H) t 6, 62 (t,
6,58 (m, 2H) , 4,16 (t, 2H) , 4,10 (q, 2H) , 3, 83 ί t, 2H)
3, 15 ít, 2H) , 2,28 (t, 2H) , 2,19 (s, 3H) , 1, 90 (s, 3H)
1, 58 (m, 2HÍ , 1,47 (m, 2H) , 1,40 (m, 2H) , 1, 22 ít, 3H)
Příklad 33
N-(2-Chlorfenyl)sulfonyl-5-{3-[2-(4amino immomethyl fenyl 1 ethoxy ] -5-methyl feny lamino} hexanamid x HOAc ·· «4 44 4444 44 44 » «- 4 4 4 4 ·,. 4 ,4 »
4 4 4 4 4 44 4 φ « 4 4 4 4 4 444 «44 « 4 4 4 4 * · · • 44 4*44 4· ·· 4· 44
Titulní sloučenina byla připravena způsobem popsaným výše v příkladu 27 z kyseliny N-(2-chlorfenyl)sůlfonyl-5{3-[2-(4-aminoiminomethylfenyl)ethoxy]-5methylfenylaminojhexanové x HOAc (0,020 g; 0,031 mmol; z výše uvedeného příkladu 32)'. Výtěžnost 0,010 g (52 %) .
LC-MS 557 (M + 1} + XH NMR (400 MHz; CD3OD) : δ 7/7 9 (dd, 1H) , 7,76 (d, 2H) ,· 7,50 - 7,60 (několik plků, 4H) , 7,32 (m, 1H), 6,62 (t, 1H) , 6,58 (t, 1H), 6,55 (t, 1H), 4,13 (t, 2H) , 3,81 (t,. 2H), 3,12 (t, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,17 (t, 2H), 1,90 (s, 3H), 1,56 (m, 2H), 1,46 (uf, 2H), 1,39 (m, 2H)
Přiklad 34 '
Kyselina N-(2-chlorfenyl)sulfonyl-5-{3-[2-(4aminoiminomethylfenyl)ethoxy]-5-methylfenylaminolhexanová x HOAc
Titulní- sloučenina byla připravena způsobem popsaným výše v příkladu 21 z ethylesteru.kyseliny N-(2chlorfenyl)sulfonyl-5-{3-[2-(4aminoiminomethylfenyl)ethoxy]-5-methylfenylamino)hexanové x HOAc- (0, 040 g,” 0,062 mmol) z výše uvedeného příkladu 32. Výtěžnost 0,026 g (68 %).
ESI-MS 558 (M +,1)+, 556 (Μ - 1)'
NMR (400 MHz; CD3OD) : δ 7,82 (dd, 1H) , 7,78 (d, 2H), 7,50 - 7,60 (několik píku, 4H), 7,35 (m, ΪΗ), 6,62 (t, 1H), 6,57 (t, 1H), 6,52. (t, 1H), 4,12 (t, 2H) , 3,81 (t, 2H), 3,12 • ft « · ·· · · ···* ·· · 9 9 9· • 9 *99 · · Φ · • 9 · 9 φ 9 Φ 9 · Φ Φ Φ Φ φ · · · · * Φ ···« ··· ·» ♦· ·· ··
2,19 :ξ, 3Κ) , 1,90 ί'3 (m, 2Η) (ξ, 3Η) , 1,5 6 (m, 2Η) , 1,4 6 (m,
Přiklad 35
Ethylester kyseliny N-fenylsulfonyl-3-[2-(4aminoíminomecny^fenyl)ethoxy]řenylaminooctové x HOAc
i) Ethylester kyseliny N-fenylsulfonyl-3-[2-(4kvanořenyl)ethoxy]řenylaminooctové
N-{3-[2-(4-Kyanořenyl)ethoxy]fenyl}benzensulfonamid (0,179 g; 0,47 mmol; z výše uvedeneho přikladu 1 iv) ) , uhličitan draselný (0,082 g, 0,59 mmol) a ethylbromacetát (63 μΐ; 0,57 mmol) byly míchány v DMF (10 ml) 1 hodinu při pokojové teplotě, poté 1 hodinu při 60 °C. Směs byla přefiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno za vakua. Zbytek byl rozpuštěn v EtOAc a promyt vodou. Vodná fáze byla extrahována EtOAc, Spojené organické podíly byly vysušeny (síranem sodným) a rozpouštědlo bylo odpařeno, čímž byla získána titulní sloučenina této části v kvantitativním výtěžku.
FAB-MS 4 65 (M - 1)' ii) Ethylester kyseliny N-(2-fenyl)sulfonyl-3-[2-(4aminoiminomethylfenyl)ethoxy]řenylaminooctové x HOAc
Titulní sloučenina byla připravena způsobem popsaným výše v příkladu 1 v) a 1 vi) z ethylesteru kyseliny N- (2chlorfenyl)sulfonyl-3-[2-(4-kyanofenyl·) ethoxy] řenylaminooctové (0,025 g; 0,47 mmol; z výše uvedeného ·« 4444 «4 4 4
4 4 4 444·
4 · · 4 4444
- - · 4 · · 4 44 444 «44
4 · 4 4 4 4
14444444 44 44 44 44 kroku i)), což mělo za následek pouze ca 501 konverzi Í'H NMR) . Látka byla podrobena bez dalšího přečištění reakčním podmínkám výše popsaným v příkladu 1 vi) . Přečištění preparativni HPLC (50% CH.;CN : O,1M NH4OAc/aq) í poskytlo titulní sloučeninu. Celkový výtěžek byl 0,050 g ! / z i
FAB-MS 4 82 CM + 1;'
Έ NMR (300 MHz; CD.OD) : δ 7,76 (d, 2H) , 7,50 - 7,70
(několik píku, 7H) , 7,15 (m, 1H) , 6, 80 -6, 90 (několik píku,
2H) , 6,63 (t, 1H) , 4,40 (s, 2H), 4,05 -4, 20 (několik píku,
4H), 3,15 (t, 2H) , 1,90 (s, 3H), 1,21 (t, 3H) .
Příklad 36
Kyselina N-fenylsulfonyl-3-[2-(4aminoiminomethylfenyl)ethoxy]fenylaminooctová x HC1
K roztoku ethylesteru kyseliny N-fenylsulfonyl-3-[2(4-aminoiminomethylfenyl)ethoxy]fenvlaminooctové x HOAc (0,041 g, 0,079 mmol; z výše uvedeného příkladu 35) v MeOH (3 ml) byl přidán vodný roztok NaOH (1,6 ml; 1M, 0,16 mmol) a směs byla míchána přes noc. Byla přidána vodná 1M HC1 a výsledná sraženina byla odfiltrována a vysušena, což poskytlo 0,016 g (41 s) titulní sloučeniny
LC-MS 454 (M + 1)', 452 (M - 1)', FAB-MS 454 (M + 1)'
H NMR (400 MHz; CD·,OD) ; δ 7,73 (d, 2H) , 7,55 - 7,65 (několik piku, 3H), 7,42 - 7,55 (několik plků, 4H), 7,08
0
5,32 (t, 1Η) , 4,17 !s, 2Η; ,
6,7 5 (dd, 1H) , 6,63 (dd, ÍH) , 4,20 3,15 ' t, 2H)
Příklaa 3
N-i 3-(2-(4-Aminoiminomethyifenyl; ethoxy]fenyi}-N-(2hydroxyethylibenzensulfonamid x HOAc i, N-i 3-(2-(4-Kvanofenyl)ethoxy]fenyl}-N-(2hydroxyethyl)benzensulfonamid
N-{3 - [2-(4-Kyanofenyl)ethoxy]fenyl}benzensulfonamid (0,093 g; uhličitan (0, 028 g;
0,246 mmol; z výše uvedeného příkladu 1 iv) ) , draselný (0,047 g, 0,34 mmol), 2-chlorethano1 0,34 mmol! a Nal (0,052 g, 0,34 mmol) byly míchaný v DMF (4 ml! 24 hodin při 100 °C. Rozpouštědlo bylo odstraněno za vakua. Zbytek byl rozpuštěn ve vodě a extrahován dvakrát EtOAc. Spojené organické podíly byiy promyty solankou, vysušeny (síranem sccnymi a rozpouštědlo bylo odpařeno. Přečištění rychlou chromatografii (SiO2; toluen : EtOAc 10:0,9:1,8:2,6:4) vedlo k 0,047 g (45 d titulní sloučeniny této části.
/,4 0 íd, :h) ,
1H) , 6,73 (t,
4H) , 3,15 í L i
H NMR (300 MHz; CDCld : δ 7,55 - 7,65 (několik píku, 4H), 7,15 - 7,30 (několik piku, 4H), 6,83 (dd, ÍH), 6,55 (dd, ÍH), 4,15 (t, 2H) , 3,67 (m, 2H) .
ii) Ν-(3-]2-(4Amino íhyaroxyimmo) metnylfenyl·) ethoxy] fenyl} -N- (2hydroxyethyl)benzensulfonamid · ·«»·
V*·1* · * · · * · » ···« * · · · · 9 9 ··«···
9 9 9 9 9 99 ••999999 9 9 9 9 ·· 99
N-{3-[2-(4-Kvanofenyl)ethoxy]fenyl}-N-(2hydroxyethyl)benzensulfonamid (0,046 g, 0,108 mmol; z výše uvedeného kroku i)), hydrochlorid hydroxylaminu (0,010 , 0,15 mmol) a triethylamin (26 μΐ, 0,18 mmol) byly zahřívány k refluxu 5 hodin. Opaření za vakua a rychlá chromatografie poskytly 0,033 g (67 %) titulní sloučeniny této části.,
FAB-MS 456 (M + 1)+ iii) N-{3-[2- (4-Aminoiminomethylfenyl)ethoxy]fenyl}-N- (2hydroxyethyl) benzensuifonamid x HOAc
Suspenze N-{3-[2-(4amino (hydroxyimino)methylfenyl) ethoxy]fenyl}-N-(2hydroxyethyí)benzensulfonamidu (0,033 g, .0,72 mmol; z výše uvedeného kroku ii)) Pd (0,011 g, 10% na aktivním uhlí),
I
HOAc (21 μΐ; 0,36 mmol) v EtOH (10 ml) a vodě (0,5 ml) byly míchány pod atmosférou H2 (g) 6 hodin. Po filtraci přes Celit bylo rozpouštědlo odstraněno za vakua a zbytek byl přečištěn preparativní HPLC (50% CH3CN : O,1M NH4OAc/aq), čímž byla získána titulní sloučenina. Výtěžek: 0,010' g (28 %) .
LC-MS 4.40 (M + 1) + XH NMR (300 MHz; D20) : δ 7,45 - 7,80 (několik plků, .9H),
7,30 (t, 1H) , 6,97 (dd, 1H) , 6,80 (dd, 1H) , 6,55 (t, 1H) ,
4,22 (t, 2H), 3,72 (t, 2H), 3/55 (t, 2H), 3, 13 (t, 2H), .
1,98 (s, 3H)
·· «·4» • · · · • · · · · » « » · · • · · « · t « · · ·«!····· · · ·· · * * · · · • · · · · « · ««· «·· • · · · ·· ·* ··
-χ NMR 13 4,5, '7 5 ΜΗ ζ; υ Ο ] 130,9, 130, 5, 116,0, 69,2, : Ο 167,2, 159, 1, 146,2, 139, 3, 136, 3, 130,0, 123, 5, 128,1, 126,6, 122,9,
59,2, 53,5, 35,2
Přiklad 38
Ν-{3-i 2-(4-Aminoiminomethylfenyl)ethoxy]fenyl}-N(dimethyloxofosfinylmethyl)benzensulfonamíd x HOAc
i) N-(3-[2-(4-Kyanofenyl)ethoxy]fenyl}-N(dimethyloxofosfinylmethyl)benzensulfonamíd
N-{3—[2-(4-Kyanofenyl)ethoxy]fenyl}benzensulfonamid (0,244 g; 0,59 mmol; z výše uvedeného kroku 1 iv) ) , uhličitan draselný (0,lil g; 0,303 mmol) a chlormethyldimethylfosfinoxid (0,090 g, 0,711 mmol) byly míchány v DME (10 ml) při 60 °C 3 hodin, 3 dny při pokojové teplotě a poté 24 hodin při 60 °C. Následné byl přidán Nal (0,11 g; 0,73 mmol) a směs byla zahřáta na 100 °C po dobu 1 dne. Rozpouštědlo bylo odpařeno za vakua a zbytek byl rozpuštěn ve vodě. Extrakce EtOAc, vysušení (síranem sodným) odpaření za vakua a přečištění rychlou chromatografii (SiO.g toluen ; EtOAc) vedly k 0,125 g
(45 h titulní sloučeniny této části.
FAB-MS 469 (Μ + 1)
NMR (4 00 MHz; COCl.,) ; δ 7,58 - 7,63 (několik píku, 3H),
7,52 (d , 2H), 7,45 (t, 2H) , 7,38 (d, 2H) , 7,13 (t, ÍH),
6,82 (dd, 1H) , 6,68 (t, 1H) , 6,55 (dd, 1H) , 4,11 (t, 2H) , 3,96 (d, 2H) , 3,12 (t, 2H) , 1,46 (d, 6H) ·* «999 • · ·« • 4 9 · • · 9 9
9
4 19 9199 «9 9
9 9
9 9 « »99 ·
9 9
9 «99 9 • « 9 9 9
99 ιι; Ν-(3-[2-(4Amino íhydroxyimino)methylfenyl) ethoxy] fenyl }-N(dimethyioxofosfínylmethyi!-benzensuifonamid
K roztoku N-{3-[2-(4-kyanořenyljethcxy]fenyl}-N(dimethyioxofosfínylmethyi)-benzensuifonamid (0,09C g, 0,192 mmol; z výše uvedeného kroku i)) v EtOH Í6 ml! byl přidán hvdrochlorid hydroxylaminu (0,013 g;
0,26 mmol) a triethylamin (45 ul, 0,33 mmol). Směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin, míchána při pokojové teplotě přes noc a poté zahřívána k varu pod zpětným chladičem (refluxována) po dobu 1 hodiny. Odpaření rozpouštědla za vakua a rychlá chromatografií; EtOAc : MeOH (9 : 1)) vedly k 0,054 g (56 1) titulní sloučeniny této části.
Ή-NMR (400 MHz; ODCl.): δ 7,58 - 7,64 (několik píku, 311) ,
ni i N- { 3- [2 - (4-Aminoiminomethylí enyl) ethoxy] fenyl) -Nídimethyioxofosfinylmethyl)-benzensuifonamid x HOAc
Titulní sloučenina byla připravena způsobem popsaným ve výše uvedeném příkladu 37 iii) N-(3-[2- (4amino(hydroxyimino)methylfenyl)ethoxy]fenyi}-N(dimethyioxofosfínylmethyi)-benzensuifonamid (0,012 g; 0,024 mmol; z výše uvedeného kroku ii). Výtěžek; 0,009 g (69 i).
* * « · « * • « ‘H NMR (30Q MHz; D.D) : δ 7,70 - 7,30 (několik plků, 3H), 7,47 - 7,62 (několik píku, 6H) , 7,30 [Z, 1H) , 6,97 (dd,
1H) , ó,33 ídd, 2H!, 6,65 (t, 1H) , 4,1 - 4,3 (několik píku, 4H;, 3,13 (t, 2ΗΪ , 1,90 (s, 3H) , 1,52 (d, 6H)
Z NMR (100 MHz; DO): δ 177,8, 166,5, 158,6, 145, 7,139, 9, 1 34,9, 134,4, 130,6, 130, 0, 129, 5, 127, 9, 127,3, 125, 9, 121,8, 116,4, 115,1, 68,6, 50,2 (d), 34,7, 21,2, 13,7 (d)
Příklad 39
3-[2-(4-Aminoiminomethylfenyl) ethoxy]-5-methylřenylester kyseliny 2-chlorhenzensulfonové x HOAc
i) 3-(2-(4-Kyanofenyl)ethoxy]-5-methylfenol
Trifenylfosfin (7,86 g; 30 mmol), 3,5-dihydroxytoluen (2,5 g; 20 mmol; a 2-(4-kyanofenyl!ethanol (4,41 g, mmol) byly rozpuštěny v THF (50 ml). Byl přidán diethylazodikarboxylat (5,22 g; rozpuštěný v THD (10 ml)) a roztok byl míchán přes noc při pokojové teplotě. Rozpouštědlo bylo odpařeno za vakua a bílý pevný zbytek byl extrahován EtO. Přečištění rychlou chromatograf ii (SiO·’, toluen : EtOAc (10 : 1)) vedlo k 1,85 g (37 J) titulní sloučeniny této části jako bílé pevné látce.
LC-MS 252 (M - 1)’
Ή NMR (500 MHz; CDCld: δ 7,60 (d, 2H), 7,39 (d, 2H), 6,28 (t, 1H), 6,26 (t, 1H) , 6,20 (t, LH) , 4,95 (bs, 1H) , 4,17 (t, 2H), 3,13 (t, 2H),
2,25 (s, 3H) ii ι 3-(2-( 4-Amino (hydroxyimino) methyl fenyl) ethoxy] -5methylfenol x HCI
3-[2-(4-Kyanofenyl)ethoxy]-5-methylfenol (0,39 g;
1,54 mmol; z výše uvedeného kroku i)), nydrochlorid hydroxylaminu (0,128 g; 1,85 mmol) a trrethylamin (281 pl; 2,00 mmol·) byly rozpuštěny v EtOH (4 ml) a míchány při 30 °c po dobu 20 minut, poté při pokojové teplotě přes noc. Rozpouštědlo bylo odstraněno odpařením a zbytek byl rozdělen mezi zředěnou HCl/aq (pH 3) a CH>CL·. Vodná fáze byla promyta CH;C1_· a uložena v chladničce po dobu 3 dnů. Sraženina, která se objevila, byla odfiltrována a promyta EtO, čímž bylo získáno 0,33 g (75 1) titulní sloučeniny této části.
LC-MS 287 (M + 1Γ lH NMR (400 MHz; CD?OD) : δ 7,63 (d, 2H) , 7,55 (d, 2H) , 6,19 (m, 2H) , 6,10 (t, 1H) , 4,16 (t, 2H) , 3,14 (t, 2H) , 2,18 (s, 3H) lil) 3-(2-(4-Aminoiminomethylfenyi)ethoxy]-5-methylfenol x HOAc
Titulní sloučenina této časti byla připravena za použití způsobů popsaného výše u přikladu 37 ni) z 3-[2(4-amino(hydroxyimino)methylfenyl)ethoxy]-5-methylfenolu x HCI (0,27 g; 0,94 mmol; z výše uvedeného kroku ii)). Výtěžek: 0,265 g (85 1) .
LC-MS 271 (M + 1) ‘
- 3 6 -
• · • · · * 4
H NMR (400 MHz; CL,OD) : 5 7,78
(t, 1H) , 6, 18 ít, 1H), 6, 13 ít,
!t, 2H; o / ř 16 (s, 3H), 2,0 íbs,
íd, 2H) , 7,53 íd, 2H) , 6,21
1H), 4,13 (t, 2H), 3,11
3H) .
iv) 3-(2-(4-Aminoí t-bu toxy karbony i ímmo(methylfenyl)ethoxy;-5-methylfenol
K suspenzi 3-(2-í4-Aminoiminomethylfenyl)ethoxy]-5methyifenol x HOAc ti,9 g; 6,0 mmol; z výše uvedeného kroku íii) a hydrogenunličitanu sodného (1,51 g; 18 mmol) v THF (50 ml) a vody (20 ml) byl přidán di-t-butylkarbonat (1,38 g; 6,3 mmol). Po míchání přes noc pří pokojové teplotě byl přidán další dí-t-butylkarbonat (0,263 g;
1,2 mmol) a v míchaní se pokračovalo dalších 6 hodin. THF byl odstraněn za vakua a vodný zbytek byl extrahován MeOH : CH.-CL· (1 : 4) . Spojené organické fáze byly promyty solankou, vysušeny (síranem horečnatým) a rozpouštědlo bylo odpařeno. Přečištění rychlou chromatografii (SiO-; EtOAc : hexan (1 : 2, 1 : 1) ) vedlo k 1,8 g (81 1) titulní sloučeniny této části.
LC-MS 371 (M + I)’, 369 (M - 1)' 'H NMR (500 MHz; CD;OD) : Ó 7,76 Id, 2H) , 7,41 (d, 2H) , 6,21 (m,2H), 6,14 (t, 1H) , 4,14 (t, 2H) , 3,10 (t, 2H) , 2,20 (s, 3H) , 1,52 (s, 9H) .
v ) 3- (2- (4-Amino < t-butoxykarbonylimino}methylfenyl) ethoxy] 5-methylfenylester kyseliny 2-chlorbenzensulfonové
K roztoku 3-í2-í4-amino(tbutoxykarbonyliminoJmethylfenvl)ethoxy]-5-methylfenol • 4 ·· ♦ · • 444 4 · «44 • 4 4 4 «
4 · ·
4444*444 44 · 44 * · 4 ·
4 4 4
444 444
4
4 4 4 (0,025 g; 67,5 mmol; z výše uvedeného kroku iv)) a 4dimethyiaminopyridin (0,011 g; 33 mmol; v Ch.CN (5 ml) byl přidán 2-chlorbenzensuflonyichiorid (0,023 g; 31 mmol) Směs byla míchána při pokojové teplotě jeden den, poté byla přefiltrována přes krátké silikagelové lože. Po odstraněni rozpouštědla za vakua byl zbytek přečištěn rychlou chromatografii (3ÍO„; CHCI; : MeOH (1 : 0, 98 ; 2)), čímž bylo získáno 0,013 g (49 í) titulní sloučeniny této části.
Ή NMR (500 MHz; CD.,OD) ; δ 7,89 (dd, 1H) , 7,75 (d, 2H) , 7,70 (m, 1 H), 7,66 (tt, 1H), 7,44 (td, 1H) , 7,35 (d, 2H) , 6,62 (t, 1H), 6,46 (t, 1H) , 6,38 (t, 1H) , 4,07 (t, 2H) , 3,04 (t, 2H) , 2,19 (s, 3H), 1,51 (s, 9H) vi} 3 - (2-í 4-Aminoiminomethylfenyl·)ethoxy]- 5methylfenylester kyseliny 2-chiorbenzensulfonové
3-(2-(4-Amino{t-butoxykarbonylimino}methylfenyl)ethoxy]-5-methylfenylester kyseliny 2-chlorbenzensulfonové (0,015 g; 0,028 mmol; z výše uvedeného kroku v)) byl přidán k 3 ml EtOAc, předem nasyceném HCI (g), a směs byla míchána při pokojové teplotě přes noc. Odpařeni rozpouštědla a přečištění preparativní HPLC (50% CH^CH ;
0,1 M NH.QAc/aq) vedlo k titulní sloučenině. Výtěžek 0, 010 g (30 í) .
LC-MS 444 (M + 1)'
Έ NMR (500 MHz; CDOD) : δ 7, 90 (dd, 1H) , 7,66- 7,76
(několik píku, 4H) , 7,52 (d, 2H), 7,45 (dt, 1H), 6, 63 (t,
1H) , 6,46 (t, 1H), 6,42 ít, 1H), 4,13 ít, 2H), 3, 13 (t,
2H), 2,19 (s, 3H) , 1,90 (s, 3H) .
• · * * • · 9 · * « • * • · ·««· · · · · φ · • » · · • · φ » · · φ φφφ φ *
Φ Φ Μ
Příklad 40
3-[2-ί4-Aminoimmomethylfenyl)ethcxy]fenylester kyseliny benzensulfonové x HOAc i; 3-Hydroxyfenyiester kyseliny benzensulfonové
Titulní sloučenina této části byla připravena způsobem popsaným výše v příkladu 2 i) z 1,3-díhydroxybenzenu (4,50 g; 40,9 mmol). výtěžek: 5,1 g (50 7).
LC-MS 249 (M - 1}~ ii) 3-(2-(4-Kyanofenyl)ethoxy]fenylester kyseliny benzensulfonové
Titulní sloučenina teto části byla připravena způsobem popsaným výše v příkladu 2 ii) z 3-hydroxyfenylesteru kyseliny benzensulfonové (3,57 g; 14,3 mmol; z výše uvedeného kroku i)). Výtěžek: 3,7 g (69 t).
H NMR (400 MHz; CDC1.J : δ 7,85 (dd, 2H) , 7,66 (tt, 1H) ,
7,61 (d, 2H), 7,52 (t, 2H), 7,36 (d, 2H) , 7,13 (t, 1H) ,
6, 75 (dd, 1H) , 6,60 (t, 1H) , 6,50 (dd, 1H) , 4,11 (t, 2H) ,
3,11 (t, 2H) iii) 3-[2-(4-amino(hyfroxyiminoJmethyifenyl)ethoxy]fenylester kyseliny benzensulfonové
Titulní sloučenina této části byla připravena způsobem popsaným výše v příkladu 38 ii) z 3-(2-(4- 89 kyanofenyl)ethoxy]fenylesteru kyseliny benzensulfonové (0,100 g; 0,264 mmol; z výše uvedeného kroku ii) ) . Výtěžek:
0,095 g (88 i) .
413 (M i vj 3-(2-( 4-Aminoiminomethylfenyl)ethoxy]fenylester kyseliny benzensulfonové x HOAc
Titulní sloučenina této části byla připravena způsobem popsaným výše v příkladu 37 iii) z 3-(2-(4amino{hvfroxyimino(methylfenyl)ethoxy]fenylesteru kyseliny benzensulfonové (0,085 g; 0,21 mmol; z výše uvedeného kroku iii)!. Výtěžek: 0,021 g (25 i).
LC-MS 397 (M + 1)
H NMR (400-MHz; CDCl.ů: 5 7,81 (m, 2H) , 7,75 (d, 2H) , 7,73 (tt, 1H) , 7,58 (m, 2H) , 7,53 (d, 2H) , 7,16 )t, 1H) , 6,80 íddd, 1H), 6,53 (t, 1H), 6,50 (ddd, 1H), 4,15 (t, 2H), 3,14 (t, 2H), 1,89 (s, 3H) .
Přiklad 41
3-(2-(4-Aminoiminomethylfenyl) ethoxy]-5-chlorfenylester kyseliny 2-chlor-4-fluorbenzensulfonové i! Chior-3, 5-dihydroxybenzen
K roztoku chlor-3,5-dimethoxybenzenu (10 g; 30 mmol v CH;C1· (10.0 ml) bvl při -70 °C přidán BBr, (26 ml;
0,275 mmol). Chladící lázeň byla odstraněna a roztok byl · · * · ···· ·· · · « « 0 · ·· · ♦ · · » * · * ♦ -· 10·· > U ·««··» · · ········ » · ·« *· ·· míchán při pokojové teplotě po dobu 4 dnú. Po opětném vychlazeni na —O *C byl přidán MeOH (150 ml5 . Po odpařeni rozpouštědla byl přidán toluen a byl odstraněn za vakua. Přečištěni destilaci na kuličkami plněné koloně poskytlo 9 g (100 ii titulní sloučeniny této části.
:H NMR (300 MHz; CDOD): δ 6,30 (d, 2H) , 6,18 (t, 1H) , 4,9 !bs, 1H) ii) 3-Chlor-5-(2-(4-kyanofenyl)ethoxy]fenol
Trifenylfosřin (32 g; 122 mmol) a diethyloazodikarboxylat (19,2 ml; 122 mmol) byly rozpuštěny v CH..C1; (150 ml). Byl. přidán chlor-3,5-dihydroxvbenzen (9,1 g; 63 mmol; z výše uvedeneho kroku i) ) a 2—(4kyanofenyljethanol (9,04 g; 61 mmol) a roztok byl míchán při pokojové teplotě přes noc. Směs byla zředěna Et.O a přefiltrována přes celit. Rozpouštědlo bylo odstraněno za vakua. Přečištění, nejprve rychlou chromatografii (SiCt;
39.01 : MeOH), poté preparativní HPLC (60 · CH;,CN : 0,1 M
NHjOAc/ aq) , dalo 3,55 g (21 i) titulní sloučeniny této
části.
;H NMR (3 00 .MHt; CDC1. δ 7,60 (d, 2H), 7,40 (d, 2H), 6,45
- 6,50 (m, 2H) , 6,27 (t, 1H) , 5,5 (bs, 1H) , 4,15 (t, 2H),
3,12 (t, 2H) iii) 3-[2-(4-Kyan.ofenyl) ethoxy]-5-chlorfenvlester kyseliny 2-chlor-4-fluorbenzensulfonové « 4 · 4
4
2-Cnior-4-fluorbenzensulfonylchlond (1,16 g;
5,0 mmol} byl přidán do chladného roztoku (teplota přechodu led : voda} 3-chlor-5-[2-(4-kyanofenyl}ethoxy]fenolu (0,689 g; 2,5 mmol; z výše uvedeného kroku ii;} v pyridinu (8 ml). Teplota byla ponechaná přes noc stoupnout (pomalu) na teplotu okolí. Směs byla opět ochlazena (teplota přechodu led : voda) a do reakčni nádoby byl přidán led. Po mícháni po dobu 4 hodin byl pyridin odstraněn za vakua.
Pote byl přidán CH:Ci.; a organická vrstva byla promyta vodným roztokem hydrogensíranu draselného a vodou. Vysušeni (síranem horečnatým), odpaření rozpouštědla a přečištění rychlou chromatografií (3ί0·.;; CH;C1;) poskytlo 0,84 g (72 i) titulní sloučeniny této části.
H NMR (300 MHz; CDCln δ 7, 58 - 7, 63 (několik píku, 3H), 7,97 (m, 1H), 7,60 (d, 2H) , 7, 30 - 7, 40 (několik píku, 3H),
7,12 (m, 1H) , 6,30 (t, 1H) , 6,72 (t, 1H) , 6,63 (t, 1H) , 4,14 (t, 2H), 3,12 (t, 2H) ív) 3-[2-(4-Ethoxyiminomethylfenyl)ethoxy]-5chiorfenylester kyseliny 2-chlor-4-fluorbenzensulfonové x HCi
Titulní sloučenina této části byla připravena způsobem popsaným výše v příkladu 19 iii) z 3-(2-(4kyanofenyl)ethoxy]-5-chlorfenylester kyseliny 2-chlor-4fiuorbenzensulfonové (0,576 g; 1,2 mmol; z výše uvedeného kroku i i v)) v kvantitativním výtěžku.
Ή NMR (400 MHz; CD.OD) ; δ 7,97 - 3, 03 (několik píku, 3H), 7,63 (dd, 1H), 7,57 (d, 2H) , 7,28 (m, 1H) , 6,39 (t, 1H) , t * t ♦ * «
6, /C í 1H) , 6,60 ít, 1H) , 4,62 (q, 2Hj , 4,22 (t, 2H) , 3,18 !t, 2H) , 1,61 ít, 3H) ví 3 - !2- 4-Amineimincmethyifenyl)ethoxy]-5-chiorfenylester kyseliny 2-chlor-4-fluorbenzensulfonové x HOAc
Titulní sloučenina této části byla připravena způsobem popsaným výše v přikladu 19 ivj z 3-12-(4ttnuxyiminomethyl.fenyi; ethoxy; -5-chlorfenyl.esteru kyseliny 2-chior-4-fluorbenzensulfonové x HCl (0,719 g; 1,3 mmol; z výše uvedeného kroku iv)), Výtěžek: 0,097 g (15 1).
LC-MS 483 (Μ i 1) ‘ •H NMR 0400 MHz; ΟΣΟΟΟ: δ 8,01 ím, 1H) , 7,74 íd, 2H! , 7,63 (dd, 1H) , 7,53 íd, 2H; , 7,28 (m, 1H) , 6,89 ít, 1H) , 6,70 tt, 1H; , 6,61 tt, 1H) , i, 20 ít, 2H! , 3,16 tt, 2H) , 1,8 8 (3, 3 h ;
Přiklad 42
3- (2- t 4-Aminoiminoniethyifenyl) ethoxy] -5-methoxyfenylestí kvselmv 2-chlorbenzensuifonové x HCl i; 3-Hydroxy-5-methoxyíenylester kyseliny 2chlorbenzensulfonové
Triethylamin (1,4 g; 14 mmol} byl přidán k roztoku 3,5-dinydroxvmethylbenzenu (2,0 g; 14 mmol; a 2chiorbenzensulfonvlchloridu (3,3 g; 15,7 mmol) v pyridinu (50 ml) a .směs byla míchána při pokojové teplotě přes noc.
φφ φ · · φ φ φ φ φ • φ φφφφ φφφφ φφ φφφ» φ φ φ · φφ φφ φ ' φφφ φ
Filtrace přes siliku a přečištěni preparativni HPLC vedlo k 0,998 g (22 %) titulní sloučenině teto části.
lH NMR (500 MHz; CDC13) : δ 7,97 (dd, 1H) , 7,55 - 7, 62 (m, 2H(, 7,38 (dt, 1H) , 6,27 (m, 3H), 5,4 (bs, 1H) , 3,68 (s,
3H) ii) 3-[2-(4-Kyanofenyl)ethoxy]-5-methoxyfenylester kyseliny 2-čhlorbenzensulfonové
Titulní sloučenina teto části byla připravena .způsobem
I popsaným výše v příkladu 1 ii) z3-hydroxy-5methoxyfenylesteru kyseliny 2-chlorbenzensulfonové (0,80 g;
2,5 mmol; z výše uvedeného kroku.i)). Přečištění preparativni HPLC vedlo k 0,50 g (45 %) titulní sloučeniny této části.
:H NMR (400 MHz; CDC13) : δ 7,97 (dd, 1H) , 7,55 - 7,62 (několik píků, 4H), 7,38 (dt, 1H) , 7,35 (d, 2H) , 6,32 (t, 1H), 6,28 (t, 1H), .6,25 (t, 1H) , 4,08 (t, 2H) , 3,68 (s,
3H), 3,08 (t, 2H) iii) 3-[2-(4-Ethoxyiminomethylfenyl)ethoxy]-5methoxyfenylester kyseliny 2-chlorbenzensulfonové x HC1
Titulní sloučenina této části byla připravena způsobem popsaným výše v příkladu 3 iv) z 3-[2-(4kyanofenyl)ethoxy]-5-methoxyfenylesteru kyseliny 2chlorbenzensulfonové x HCl (0,50 g; 1,1 mmol; z výše uvedeného kroku ii)) s výtěžkem 0,48 g (87 %) titulní sloučeniny této části.
• · *
« ·
LC-MS 4 90 (Μ + i)' iv) 3-(2-(4-Aminoiminomethylfenyli ethoxy]-5nethoxyfenylester kyseliny 2-chlcrbenzensulfonové x HCl
Tízuíni sloučenina této části byla připravena způsobem popsaným výše v příkladu 3 v) z 3-(2-(4erhoxyimmometnyifenyl) ethoxy] -5-methoxyřenylester kyseliny 2-chlorbenzensulfonové x HCl (0,48 g; 0,98 mmol; z výše uvedeného kroku iii)). Mrazové sušení s 1 molárním ekvivalentem HCl vedlo k 0,39 g (90 1) titulní sloučeniny.
LC-MS 461 (Μ + IV
Έ NMR (500 MHz; CDOD) ; δ 7,92 (dd, 1H) , 7,63 - 7,76 (několik plků, 4H) , 7,52 (d, 2H) , 7,47 (m, 1H) , 6,34 (t,
1H), 6,24 (t, iH) , 6,19 (t, 1H) , 4,14 (t, 2H) , 3,69 (s,
3H), 3,13 (t, 2H)
Příklad 43
3— l 2-(4-Aminoiminomethylfenyl)ethoxy]-5-ethyirenylester kyseliny 2-chlorbenzensulfonové x HOAc
i) Ethyl-3,5-dimethoxybenzen
Titulní sloučenina této části byla připravena způsobem popsaným v J. Chem. Soc. 859 (1949) z 3,5dimethoxyacetofenonu (5,0 g; 28 mmol). Výtěžnost 3,42 g (74 1) .
t-3utyloxykarbonylamino-3-hydroxy-5-mefhyibenzen
Titulní sloučenina této části byla připravena způsobem výše popsaným v příkladu 1 části i) z aminc-3-hydroxy-5methylbenzenu (8,0 g; 65 mmoi; . Výtěžnost: 13,2 g (91 ,
Ή-NMR (400 MHz; TDCij: δ 6,33 (bs, 1K) (bs, lil; , 5,39 (bs, ÍH) , 6,37 (s, ÍH) ,
6,62 ( a , 1H)
ÍS, 3H) , lij t-3utyloxykarbony!amino-3-[2-(4-kyanotenyl)ethoxy]-5methylbenzen
Titulní sloučenina této části byla připravena způsobem výše popsaným v přikladu 1 části ii! z tbutyloxykarbonylamino-3-hydroxy-5-methylbenzenu (5,9 g; z výše uvedeného kroku i)j . Výtěžnost: 6,21 g (67 1).
Ή NMR í.400 MHz; CDC1.N : δ 7,58 (d, 2H) , 7,38 (d, 2H) , 6,93 (r, lni, 6,63 (t, ÍH) , 6,44 (bs, 1H) , 6,37 (t, ÍH) , 4,16 (t, 2H) , 3,11 (t, 2H) , 2,25 (t, 3H) , 1,50 (s, 9H) .
'C NMR (100 MHz; CDCI,): 5 159, 2, 152,6, 144, 3, 140,0, 139, 4, 132,2, 129,3, 119,0, 111,8, 110, 4, 110,3, 101, 9,
80,5, 67,6, 35,9, 28,4, 21, 6.
ni) Ammo-3- (2 - (4-kyanofenyl; ethoxy] -5-methy.Ibenzen t-Butyloxykarbonylamíno-3-(2-(4-kyanofenyl)ethoxy]-5methylbenzen (1,55 g; 4,4 mmoi; z výše uvedeného kroku ii)) byl míchán ve směsi kyseliny trifluoroctové (10 ml) a
3-12-ί4-Kyanofenyl)ethoxy]-5-ethyífenol ¢0,040 g,
0,15 mol; z výše uvedeného kroku iii; i a triethylamin ¢0,019 g, 0,13 mmol) byly rozpuštěny v CHCI: a byl přidán 2-cnlorbenzensuiřonylchlorid (0,050 g; 0,18 mmol). Po mícháni po dobu 2 hodin byla směs promyta nasyceným vodním roztokem uhličitanu draselného a chloridu sodného. Filtrace přes krátké lože silikagelu a odpařeni rozpouštědla dalo 0,064 g pevné látky. Pevná látka byla míchána v EtOH (předem nasyceny HC1) přes noc. Odstraněni přebytku HCl a rozpouštědla za vakua poskytlo 0,076 g (97 i) titulní sloučeniny této části.
LC-MS 488 (M + 1)“
v) 3-[2-(4-Aminoiminomethylfenyl)ethoxy]-5-ethylfenyiester kyseliny 2-chlorbenzensulfonové x HOAc
3- (2- (4-Ethoxyimmomethylfenyl) ethoxy] -5ethylfenvlester kyseliny 2-chlorbenzensulfonové (0,76 g, 0,15 mmol; z výše uvedeného kroku iv)) byl míchán v MeOH předem nasyceném NH.bs) (20 ml) 1 den při pokojové teplotě. Po odpaření za vakua byl zbytek přečištěn iontově výměnnou chromatografii, čímž byl· získán volný amidin, který byl· mrazově sušen z vodného HOAc, čímž bylo získáno 0,015 g (22 b uituiní sloučeniny.
LC-MS 459 (Μ - 1)'
Příklad 44
N- {2- (2- (4-Aminoiminoinethylfenyli ethylthio; fenyl}benzensulfonamid x HCl i i Ammo-2- (2 - (4-kyano fenyl) ethyl tni o l benzen
Kyselina 4-toiuensulfonová, 2-(4-kyanofenyl)ethylester • -, 9 g; 6,3 mmol; z výše uvedeného přikladu 131)) a uhličitan sodný (2,0 g) byly přidány do roztoku 2amincthiofenclu (0,875 g; 7,0 mmol; v EtOH (20 mi). Směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem 48 hodin, ochlazena, přefiltrována a odpařena za vakua na olej, který byl rozpuštěn v EtOAc (50 ml) a promyt vodou (25 ml). Organická část byla vysušena (síranem horečnatým) a odpařena. Zbytek byl přečištěn rychlou chromatografii (SiO·; Et.O : hexan (i ; 1)1, čímž bylo získáno 1,32 (73 i) titulního produktu této části jako viskózního oleje.
H NMR (300 MHz; CDCld : δ 7,57 (dd, 2H) , 7,36 (dd, 2H) ,
7,26 (d. 2H), 7,14 (dt, IH) , 6, 67 - 6,75 (m, 2H) , 4,30 (bs, 2H) , 3,05 - 3,10 (m, 2H) , 2,95 - 3,05 (m, 2H) .
ii N-{2 - [2- (4-Amino iminomethyl fenyl) ethylthio ] fenyl} benzensulfonamid x HCl
Během 10 minut byl k roztoku amino-2-[2-(4kyanofenyl)ethylthio]benzenu (1,30 g; 5,11 mmol) z výše uvedeného kroku i)) ve směsi s pyridinem (2 ml) a CH:C1 (10 ml) po kápkách přidán benzensulfonylchiorid (1,0 g;
5,7 mmol). Po 2 hodinách míchání při pokojové teplotě byi roztok zředěn CH:C1: (25 ml) a promyt vodným 2M roztokem kyseliny citrónové (25 ml) Organická část byla vysušena (síranem horečnatým) a rozpouštědlo bylo odstraněno za ·♦ ·· «··« · · * ·«« (Λ Π *········ ~ JO - ·»»*·«· ··· «·* • · ···· · · ·»»· ·»»· ·· ·· ·· ·· vakua. Zbytek byl· přefiltrován přes krátkou silikageiovou kolonu s diethyietherem, čímž byl získán bezbarvý olej (1,41 g; . Olej byl rozpuštěn v nasyceném roztoku HCl v EtOH (30 nCj a udržován při pokojové teplotě 43 hodin.
Rozpouštědlo bylo odpařeno za vakua a hnědý zbytek byl rozpuštěn v ?M methanoiickém amoniaku. Po dalších 24 hodinách byio rozpouštědlo odpařeno a produkt byl přečištěn preparativní HPLC (MeOH : CF;COOH/aq (0,1 M) ) , čímž byl získán trifÍuoracetát, který byl rozpuštěn třikrát v MeOH, předtím nasyceném HCl (g) a odpařen, čímž byla získána titulní sloučenina jako bílá pevná látka. Výtěžek: 0,63 g (28 f) .
Teplota tání 73 až 83 °C
LC-MS 412 (Μ + 1) '
Ή NMR (300 MHz; CDC1<) : δ 9,60 (bs, 1H) , 9,38 (s, 2H) ,
9,16 (s, 2H), 7,70 - 7,80 (m, 4H) , 7,60 - 7,70 (m, 3H) ,
7,52 (d, 2H), 7,40 (dd, 2H) , 7,22 (dt, 2H) , 7,18 (dt, 1H),
6,94 (dd, 1H), 3,08 (t, 2H) , 2,85 (t, 2H) .
Příklad 45
N-(2-i 2-í4-Aminoiminomethylfenyl)ethylthio]íenyl}-2,4,5trichlorbenzensulfonamid x CFLCOOH
i) Amino-2- [2- (4-amino immomethvlf enyl) ethylthio]benzen
Amino-2-[2-(4-kyanofenyl)ethylthio]benzen (0, 670 g;
2,63 mmol) z výše uvedeného příkladu 44 i) byl rozpuštěn v EtOH (předem nasyceném HCl; 2,5 ml) a byl míchán 2 dny. Rozpouštědlo bylo odpařeno a zbytek byl rozpuštěn v toluenu • 4 • · 4 ·
I · · · « « (50 ml; a odpařen za vakua. Zbytek byl rozpuštěn v 7M methanolickém amoniaku při 0 ’C a byl míchán přes noc. Rozpouštědlo bylo· odpařeno a surový produkt byl přečištěn preparativní HPLC, čímž byla získána titulní sloučenina této části. Výtěžek 0,47 g (66 *) .
Teplota tání 228 až 230 aC
LC-MS 22 Ví t H) '
Ή NMR (300.MHz; DMSO-dJ ; δ 9,42 (s, 2H), 7,80 (d, 2H), 7,4 - 7,5 (m, 3H) , 7,2 - 7,3 (m,2H), 7,12 (t, 1 H) 3,23 (t,
2H) , 2, 95 (t, 2 H) .
ii) N- f 2 - [2- (4-Aminoíminomethylfenyl)ethylthio] fenyl;-2, 4, 5-trichlcrbenzensulfonamid x CFiCOOH
Amino-2-(2-(4-aminoiminomethylfenyl)ethylthio]benzen (z výše uvedeného kroku i)) byl zachycen na Wangovu pryskyřici (0,7 mmol funkčních skupin (benzylalkohol)/g), která byla modifikována 4-nítrofenylchloroformatem následovně: Wangova pryskyřice (0,100 g; 0,7 mmol/g;
0,007 mmol) byla přidána k roztoku amino-2-[2-(4aminoiminomethylfenyl)ethylthio]benzenu (0,054 g;
0,20 mmol·) v N~methyIpyrrolidonu (2 mi). Byl přidán triethyiamin (0,100 ml) a směs byla jemně míchána přes noc při pokojové teplotě. Wangova pryskyřice byl odfiltrována a promyta pětkrát CH;C1;.
Pryskyřice byla poté sulfonována a podrobena deprotekci následovně: Pryskyřice (0,004 g; 0,7 mmol/g; 0,0028 mmol) byla ovlhčena CH.;C1;- (0,100 ml) a byl přidán • β · * · ·
100 •··· «··· roztok 2,5-iutidinu v CH;Ci. (0,040 mi; 1,0 mmol/1;
0, 040 mmcl). 3yl přidán roztok 2,4,5-trichlorbenzensulfonyichloridu (0,020 mi; 0,25 moi/i; 0,0050 mmoí) a výsledná směs byla protřepávána při pokojové teplotě přes noc. 3yl přidán další 2,4,S-tríchlorbenzensulfonylchlorid (0,040 ml; 0,25 moi/i; 0,010 mmol; a reakce pokračovala tř: dny. Pryskyřice byla odfiltrována a promyta pětkrát Ti?.. Titulní sloučenina byla odštěpena za použití 202 roztoku kyseliny trifluoroctové v CH CI (2 x 5 ml) a rozpouštědla byla odpařena ve vakuovém exikátoru. Při zjištění výtěžku byla stanovena čistota LC-MS 89 2.
LC-MS: 516 (M + H) ' , 514 (Μ - 1
Příklad 46
N- 12- [ 2- í 4-Amino iminomethyl fenyl) ethylthio j fenyl) -2-chior5-methoxybenzensuifonamid x CF3COOH
Titulní sloučenina byla vyrobena způsobem výše popsaným v příkladu 45 za použití 2-chlor-5metnoxyfenylsulfonylchloridu místo 2,4,5trichlorbenzensulfonylchloridu. Výtěžnost: 87 / (LC) .
LC-MS: 47 6 (M 1 H)', 474 (Μ - 1)'
Příklad 47
N-í 2-(2- (4-Aminoiminomethylfenyl)ethylthio]fenyl}-2,5dibrombenzensulfonamid x CF.COOH
Titulní sloučenina byla vyrobena způsobem výše popsaným v příkladu 45 za použití 2,5*« ·t ·
- 101 ·· · · · · »· » · ···« dibromfenylsuifonylchloridu místo 2,4,5trichlorbenzensulfonylchloridu. Výtěžnost: 31 1 (LC) .
LC-MS: 570 (M + 1)’, 568 (Μ - 1)'
Příklad 18
N—{2 — C 2 — (4-Amino immomethy 1řenvi)ethv1thio1fenyl}-2,5dichiorbenzensulfonamid x CF:.COOH
Titulní sloučenina byla vyrobena způsobem výše popsaným v příkladu 45 za použití 2,5dichlorfenylsulřonylchloridu místo 2,4,5trichlorbenzensulfonylchloridu. Výtěžnost: 69 1 (LC) .
LC-MS: 480 (Μ + H)‘, 478 (M - 1)'
Příklad 49
N-(2-[2-(4-Aminoiminomethylfenyl)ethylthio]fenyl}-2methoxv-5-mechylbenzensulfonamid x CF.COOH
Titulní sloučenina byla vyrobena způsobem výše popsaným v příkladu 45 za použití 2-methoxy-5methylfenylšuifonylchloridu místo 2,4,5trichlorbenzensulfonylchloridu. Výtěžnost: 84 1 (LC) .
LC-MS: 456 (Μ + H)
Příklad 50 < · *· ·»φ· k · · · ·· · «··
N-i 2-)2-(4-Amineiminomethyífenyl) ethylthio]fenyl·)-2,3,5,6υδΰη^χΊίβοΗνΙ^βηζθηΞηΙίοηθίηίά x 77 CCOH
Titulní sloučenina byla vyrobena způsobem výše popsaným v přikladu 45 za použití 2,3,5,6tetramethylfenyisulfonyichloridu místo 2,4,5trichiorbenzensuifonylchioridu. Výtěžnost: 84 7 (LC) .
LC-MS: 458 ·Μ - H)‘, 466 (Μ - 1;
Příklad 51
N- (2-[2-i4-Aminoiminomethylfenyl) ethylthio]fenyl}-3,4dimethoxybenzensuifonamid x CFj.COOH
Titulní sloučenina byla vyrobena způsobem výše popsaným v příkladu 45 za použití 3,4dimethcxyfenylsulfonvlchloridu místo 2,4,5trichíorbenzensulfonylchloridu. Výtěžnost: 88 i (LC).
LC-MS: 472 (M e H)470 (M - 1)~
Příklad 52
N- i 2 — [ 2 — í 4-Ammoiminomethyl fenyl) ethylthio ] fenyl}-3brombenzensulfonamid x CFjCOOH
Titulní sloučenina byla vyrobena způsobem výše popsaným v příkladu 45 za použití 3bromfenyIsulfonylchloridu místo 2,4,5trichlorbenzensuifonylchloridu. Výtěžnost: 80 7 (LC) .
LC-MS: 490 (Μ + H)', 488 (M - 1)'
- 103 »4 ____ • « « 4 4 ·44 « * 4 «4 44
Přiklad 53
N-{2-(2-!4-Aminoiminomefhylfenyl!ethylibro jfenyl}-3,4dibrombenzensulfonamid x CF.COOH
Tiouini sloučenina byla vyrobena způsobem výše popsaným v příkladu 45 za použití 3,4dibromfenyl·suifonyichloridu místo 2,4,5 — Lnrcnxcrbenzensuifonyicnioriou. Výtěžnost: 75 : (LC) .
LC-MS: 570 (Μ + H) ’, 568 (M - 1) *
Přiklad 54
N-í 2-(2- (4-Aminoiminomethylfenyl)ethylthio] fenyl}-2-chlor4-fluorbenzensuifonamid x CFjCOOH
Titulní sloučenina byla vyrobena způsobem výše popsaným v příkladu 45 za použití 2-chlor-4fluorfenylsulfonylchloridu místo 2,4,5trichlorbenzensulfonylchloridu. Výtěžnost: 100 í (LC).
LC-MS: 465 (M + H)‘, 4 63 (M - i)'
Příklad 55
N-{2-[2-(4-Aminoiminomethylfenyl)ethylthio]fenyl}-5-brom-2methoxybenzensulfonamid x CF;COOH
Titulní sloučenina byla vyrobena způsobem výše popsaným v příkladu 45 za použití 5-brom-2methoxvfenylsulfonylchloridu misto 2,4,5trichlorbenzensulfonylchloridu. Výtěžnost: 85 % (LC).
• · · ·
- 104 * · · · * * • · · · · b · · ♦ · • · * · · «·»»···« · · ·*
LC-MS: 52 0 (Μ + H) ‘
Příklad 56
Titulní sloučeniny z příkladu i až 55 byly testovány výše uvedeným testem A a/nebo B a/nebo testem C, přičemž byla zjištěno, že vykazují hodnotu IC5·., a/nebo (případně) hodnotu K; menší než 0,3 μΜ.
Použité zkratky
Ac = acyl
DCC - dicyklohexylakrbodiimid
DMF - di me t h y1fo rmam i d
EDC = hydrochlorid 1-{3-dimethylamnopropyl)-'
ethylka rbodnmidu
Et = ethyl
Et^O = diethylether
EtOAc = ethylacetát
EtOH = ethanol
íi ~ hodiny
HCl (g) = plynný chlorovodík
HPLC = vysokoúčinná kapalinová chromatografie
HOAc = kyselina octová
HOBt = N-hydroxybenzotriazol
LC - kapalinová chromatografie
Me = methyl
-J • « * · * · 4 * <4 • «44
4 4 4 4
4 4 4 •4444444 44 • 4 4 4
444 444
4
4 *4
MeCK
THF
Před'
ISO, methanol tetraňydrořuran ;ony n, s, sekundární i a t mají svůj obvyklý význam: a terciární.
normální, • * * · · * « « · «
- i Uč -

Claims (34)

  1. PATENTOVÁ
    NÁROKY , o oucenina vzorce kde jeden ze substituentu Rl a R představuje strukturní fragment vzorce Ia
    ZSO,-ArIa a druhý představuje R\Σ představuje O nebo N(Rh;
    R·’ představuje jeden nebo více případných substituentú vybraných z OH, halogenu, kyanoskupiny, nítroskupiny, C(O)ORr, Ci^-. alkoxyskupiny nebo Cl-í alkylu (přičemž dvě posledně jmenované skupiny jsou případně substituovány a/nebo ukončeny jednou nebo více halogenovými nebo hydroxyskupinami) nebo N(RjR;
    R představuje H, OH, halogen, kyanoskupinu, nitroskupinu, CÍOWR'1, c._f, alkoxyskupinu nebo Ci-,, alkyl (přičemž dvé posledně jmenované skupiny jsou případně substituovány a/nebo ukončeny jednou nebo více halogenovými nebo hydroxyskupinami) nebo N(R')R’ť,· • · · »
    - 107
    Ar' představuje fenyl, CL^ alkylfenyl, C>, alkyldifenyl, C;_ cykloalkyl, C;-;-alkyl-Cb---cykloaIkyl, C>,-alkyl-di-C =_ cykloaikyl, naftyl, C:.3 alkylnaťtyl, thienvl, imidazolyi nebo isoxazolyl, přičemž všechny mohou být substituovány jedním nebo více substituenty vybranými z OH, halogenu, kyancskupiny, nitroskupiny, O>, alkylu (přičemž dvě posl
    CíOiOR', C>ř. alkoxyskupiny nebo edně jmenované skupiny jsou případně substituovány a/nebo ukončeny jednou nebo více halogenovými nebo nydroxyskupinami) nebo N (R ) Rupl představuje H, Ci^ alkyl, fenyl nebo C;-j alkylfenyl (přičemž posledně tři jmenované skupiny jsou případně substituovány a/nebo ukončeny jedním nebo vice substituenty vybranými z OH, halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny, CÍO)OR;ý C(O)N(R;jPA, ? (0) (R) R:'i P (0) (ORH OR,
    S(O) íR'bR' , S (O) _N (Bi ) R‘n C>, alkoxyskupiny nebo C.--. alkylu (přičemž dvě posledně jmenované skupiny jsou případně substituovány a/nebo ukončeny jednou nebo více halogenovými nebo hydroxyskupinami; nebo N;R“jRb;
    Y představuje 0, S, S (O) , S (0) nebo N(R);
    R' a R nezávisle představuje H, OR , C(O)R, 0C(0)R'h C(O)OR·', C·-: alkyl (přičemž posledně jmenovaná skupina je případně substituována a/nebo zakončena jedním nebo více substituenty vybranými z Ch-., alkylu,OR , N(R'dR~J, C(O)OR' , C(O)N(R';)R;:, P (O) (RJJ) RR P (OHOŘ) OR' a SíOlNiRdRA, (CHCHgO-),P/ý nebo spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří CL-- aromatický nebo nearomatický kruh obsahující dusík, kde kruh může obsahovat další heteroatom nebo skupinu (kde je to vhodné) vybrané z O, S a N(R ) a muže dále být substituován jedním nebo více substituenty vybranými z C(O)R’:, C(0)0R;- nebe CfOHIfRir;
    « 4 · ·
    - 108
    I · · « * · ·
    R-’, R-\ R'c, Rb Η’’’ a R1'· nezávisle představují H nebo C;-t alkyl, přičemž posledně jmenovaná skupina je případně substituována a/nebo ukončena jedním nebo více substituenty vybranými z C{O)R'', C(O)OR·” nebo C (O) N{R ;R'~;
    P2, R a R’ nezávisle představují při každém výskytu H nebe
    C;--, alkyl·;
    Rb R, R'y R', R··, R'y RŘ R:\ RR R;, R1, R , 2 , R'’, R:, R 3:', 3'\ RJ\ Ry Ry Ry r’, Rý R:, R-y R , - y Ry R'y R' a R',t5 nezávisle představují H nebo CR4 alkyl;
    n představuje 0, 1, 2, 3 nebo 4;
    p je I, 2, 3, 4, 5 nebo 6; a
    B představuje strukturní fragment vzorce Ib, Ic, Id nebo Ie kde
    X‘ a X nezávisle představuje jednoduchou vazbu nebo CR;
    nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  2. 2. Sloučenina vzorce I podle nároku 1, kde, pokud B představuje strukturní fragment vzorce Ib, Id, Ie nebo Ic, kde v posledně jmenovaném X' a X oba představují CR, n j e 2 .
  3. 3. Sloučenina vzorce I podle nároku 1, kde n je 2.
    - 109
  4. 4. Sloučenina vzorce I podle kteréhokoliv z předcházejících nároku, kde R představuje strukturní fragment vzorce Ia a R‘ představuje R:.
  5. 5. Sloučenina vzorce I podle kteréhokoliv z předcházejících nároku, kde Z představuje O nebo MÍR’) přičemž v posledně jmenovaném případě R' představuje C><. alkyl ukončený
    C v 0; N \ N R' A' .
  6. 6. Sloučenina vzorce I podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, kde R’ není přítomna nebo představuje methyl, chlor nebo methoxyskupinu.
  7. 7. Sloučenina vzorce I podle kteréhokoliv z předcházejících nároku, kde Ar* představuje substituovaný fenyl.
  8. 8. Sloučenina vzorce Z podle kteréhokoliv z předcházejících nároku, kde Y představuje O.
  9. 9. Sloučenina vzorce I podle kteréhokoliv z předcházeji cích nároku,kde B představuje strukturní fragment vzorce Ib.
  10. 10. Sloučenina podle nároku 1, kterou je:
    N-(3- R2-(4-aminoiminomethyLfenyl)ethoxylfenyl} benzensulfonamid;
    {3~[2-(4-aminoiminomethylfenyl) ethoxyj-5-methyl}fenyles ter kyseliny benzensulfonové;
    N-{3-[2-{4-aminoiminomethylfenyl)ethoxy]fenyl}-2cnlorbenzensulfonamid;
    N-í 3-í 2-(4-aminoiminomethylfenyli ethoxy]fenyl}-2kyanobenzensuifonamid;
    N—{3 — Γ 2 —(4 -aminoiminomefhylfenyl)ethoxy]fenyl}-2fluorbenzensulfonamid;
    N-{3-i 2-{4-aminoiminomethylfenyl)ethoxy]fenyl}-2ítrifluormefhoxy!benzensulfonamid;
    X-{3-[2-í 4-aminoiminomethylfenyl)ethoxy]fenyl]-4finorfcenzensnifonamid;
    N-{3- [2-(4-aminoiminomethylfenyl)ethoxy]fenyl}-2,5dimethylbenzensulfonamid;
    N-(3-[2-(4-aminoiminomethylfenyl)ethoxy]fenyl)-5chiorthiofen-2-sulfonamid;
    X-{3-]2-(4-aminoiminomethyifenyl)ethoxy]fenyl}-1methyiimidazol-3-sulfonamid;
    N—[3 -Γ 2 — í4-aminoiminomethylfenyl)ethoxy]fenyl}-3,5dimethyíisoxazoi-4-sulfonamid;
    N- ( 3 - ] 2- (4-amino iminome thyl fenyl) ethoxy] fenyl} - benzylsulfonamid;
    N-í 3-]2-(4-aminoiminomethylfenyl) ethoxy]fenylJ-2, 5dichiorthiofen-3-sulfonamid;
    N-(3-[2-(4-aminoiminomethylfenyl)ethoxy]-5-methylfenyl}-2chlorbenzensulfonamid;
    N-{3-(2-(4-aminoiminomethylfenyl)ethoxy]-2methylfenyl}benzensulfonamid;
    N-{5-[2-(4-aminoiminomethylfenyl)ethoxy]-2methylfenyl·}benzensulfonamid ;
    N-(3-(2-í4-aminoiminomethylfenyl)ethoxy]-5methylfenvl}benzensulfonamid;
    • « · 4 · · • · · ♦ · ♦ • * « · — 7 ΊΊ — · · a « *
    - « 4 « · ·»····« ··
    Ν-{3-[2-!4-aminoiminomethyifenyi)ethyithio]fenyl/benzensuifonamid;
    ethylester kyseliny N-(2-chlorfenyl)sulfonyl-3-[2-(4aminciminomethyi fenyl} ethoxy]-5-methylfenylaminooctové;
    N-;2-chlorfenyl)sulfenyl-3-[2-(4aminoiminomethylfenyl)ethoxy1 -5-methylfenylaminoacetamid;
    kyselina N-í2-chlorfenyl}suifonyl-3-Í2-(4amicoiminomethyifenyl ethoxy]-5-methyifenylaminooctová;
    ethylester kyseliny N-(2-chlorfenyl)sulfonyl-2-{3-[2-(4amínoiminomethylfenyl)ethoxy]-5-methy1 fenylamino}propanové;
    2- { 3-[2-(4-aminoiminomethylfenyliethoxy]-N-(2chlorfenyl)sulfony1-5-methy1fenylamino}propanamid;
    kyselina N-í'2-chlorfenyi)sulfonyl-2-(3-[2-(4ammo iminomethyl fenyl)ethoxy]-5-methyl fenylamino(propanová;
    methylester kyseliny N-(2-chiorfenyl}sulfonyl-2-{3-[2-(4aminoiminomethylfenyl)ethoxy]-5-methylfenylamino}propanové;
    ethylester kyseliny N-2-(chlorfenyi)suifonyl-3-{3-[2-(4aminoíminomethylfenyl)ethoxy]-5-methylfenylamino(butanové;
    3- { 3-f 2-í 4-aminoiminomethylfenyl·)ethoxy]-N-(2chlorfenyl!sulťonyl-5-methylfenylamino(butanamid;
    kyselina N-(2-chlorfenyl)sulfonyl-3-{3-Í2-(4aminoiminomethylfenyl)ethoxy]-5-methylfenylamino}butanová;
    ethylester kyseliny N-(2-chlorfenyl)sulfonyl-4-{3-(2-(4aminoíminomethylfenyl)ethoxy]-5-methylfenylamino (pentanove;
    4- { 3-]2-(4-aminoiminomethylfenyl)ethoxy]-N-(2chlorfenyl)sulfony1-5-methylfenylamino(pentanamid;
    kyselina N-(2-chlorfenyl)sulfonyl-4-(3-(2-(4aminoiminomethylfenyl)ethoxy]-5-methylfenylamino(pentanová;
    « · * · » « · · 9 • « «· · · * » I · ·
    M · « · ·
    - 112 · i* · · «·«· · · · · · · · • · ·· ·»·· « · · · · · «·»··« « · · 4 t · 9 · «*··«·· · · < » · · ·· ethylester kyseliny N- (2-chlorfenyl)suifonyi-5-{3- (2- (4amino iminomethyl feny!) ethoxy] -5-methylfenylamino i nexanové;
    5-(3-(2-(4-aminoiminomethylfenyl)ethoxyl-N-(2ohiorfenyl·sulfonyl-5-methylfenylaminojpentanamid kyselina N-í2-chlorfenyl)sulfonyl-5-(3-(2-(4aminoiminomethylfeny1 ethoxy] -5-methyifenylamino} hexancvá;
    erhylester kyseliny N-fenylsulfonyl-3-[2-(4aminoiminomethylfenyDethoxyjfenyiaminooctově;
    kyselina N-fenylsulfonyl-3-(2-(4aminoiminomethylfenyl)ethoxy]fenylaminooctová;
    N-{3 - [2-(4-aminoiminomethylfenyl)ethoxy]fenyl}-N-(2hvdroxyethvl)benzensulfonamid;
    N-{3-[2-(4-aminoiminomethylfenyl)ethoxy]fenyl}-N(dimethyloxofosfinylmethyl)benzensulfonamid;
    3-(2-(4-amínoiminomethylfenyl)ethoxy]-5-methylfenylester kyseliny 2-chlorbenzensulfonové;
    3-[2-(4-aminoiminomethylfenyl)ethoxy]fenylester kyseliny benzensulfonové;
    3-(2-(4-aminoiminomethylfenyl)ethoxy]-5-chlorfenylester kyseliny 2-chlor-4-fluorbenzensulfonové;
    3-(2-(4-amínoiminomethylfenyl)ethoxy]-5-methoxyfenvlester kyseliny 2-chlorbenzensulfonové;
    3-[2 -(4-aminoiminomethylfenyl)ethoxy]-5-ethylfenylester kyseliny 2-chlorbenzensulfonové;
    N- ( 2-(2-(4-aminoiminomethylfenyl)ethvlthio]fenyl}benzensulfonamid;
    N-(2-(2-(4-aminoiminomethylfenyl) ethvlthio]fenyi}-2,4,5trichlorbenzensulfonamid;
    - 113 ♦ * · · • · · • · · • · 4 · • · · · t · 4 · » ·
    4 4 4 «
    4 · · · « 4 4 4 · 4 » • · «4 ·
    Ν’-{2-(2- i 4-aminoiminomethyifenyl) ethylthio]fenyl)-2-cnlor5-methoxybenzensulfonamid;
    M- < 2- [2- (4-aminoiminomethylfenyl) ethyithio] fenyl )-2,5dibrombenzensulfonamid;
    N-í 2-(2-;4~aminoiminomethyifenyl)ethyithio]fenyl}-2,5di chlor benzensui. fonamid;
    N-(2-(2- (4-aminoiminomethylfenyl)ethyithio]fenyl}-2methoxy-5 -methyibenzensulfonamid;
    N-{2-[2-(4-aminoiminomethylfenyl)ethyithio]fenyl} - 2,3,5,βίε traměthylbenzensulfonamid;
    N-{2-[2-(4-aminoíminomethyifenyl·) ethyithio]fenyl)-3,4dimethoxybenzensulfonamid;
    N-{2-[2-(4-aminoiminomethylfenyl)ethyithio]fenyl}-3brombenzensulfonamid;
    N-{2-(2-(4-aminoiminomethylfenyl)ethyithio]fenyl]-3,4díbrombenzensulfonamid;
    N-{2-[2-(4-aminoiminomethyifenyl)ethyithio]fenyl}-2-chlor4-fluorbenzensulfonamíd; nebo
    N-{2- [ 2-(4-aminoiminomethyifenyl)ethyithio]fenyl}- 5-brom-2methoxvbenzensulfonamid,
  11. 11. Sloučenina vzorce I podle nároku 1, s podmínkou, že R‘ představuje strukturní fragment vzorce la a Rt představuje H“,
  12. 12. Sloučenina vzorce I podle nároku 1, s podmínkou, že Ar' představuje případně substituovaný fenyl.
    • · • » • · » · • ·
    - 114
  13. 13. Sloučenina vzorce I podle nároku 1, s podmínkou, že R* není substituovaný pomoci P (Q) (OR*'; OR, S ÍO) . (R*d R: nebo S (O) ,N íR:d
  14. 14. Sloučenina vzorce I podle nároku 1, s podmínkou, že R' a/nebo R představuji H nebo nesubstituovaný Ct-i alkyl.
  15. 15. Sloučenina vzorce I podle nároku 1, s podmínkou, že Y představuje 0, S nebo N(Rp .
  16. 16. Sloučenina vzorce I podle nároku i, s podmínkou, že B představuje strukturní fragment vzorce Ib, Ic nebo Id.
  17. 17. Sloučenina vzorce I podle nároku 1, s podmínkou, že R představuje strukturní fragment vzorce la a R* představuje
    RJ.
  18. 18. Sloučenina vzorce I podle nároku 1, s podmínkou, že Ar' nepředstavuje případně substituovaný fenyl.
  19. 19. Sloučenina vzorce I podle nároku 1, s podmínkou, že R’ je substituovaný pomocí P (O) (ORl4)OR1:;, S (0).. (R‘(') R1 nebo
    Ξ (0) ,N (R:!R;t
  20. 20. Sloučenina vzorce I podle nároku 1, s podmínkou, že R': a/nebo R nepředstavují H nebo nesubstituovaný C:-j alkyl.
  21. 21. Sloučenina vzorce I podle nároku 1, s podmínkou, že Y představuje 5(0) nebo S
  22. 22. Sloučenina vzorce I podle nároku 1, s podmínkou, že B představuje strukturní fragment vzorce Ie.
    - 115 « · · k * « · · · · · • » ··« ··»· ř · ·· · · * «·*··· • · «·»· * ♦ ««··*·«« «· ·* ♦ · · ·
  23. 23. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že zahrnuje sloučeninu podle kteréhokoliv z nároku 1 až 22 nebo její farmaceuticky přijatelnou sul ve směsi s farmaceuticky přijatelným adjuvans, ředidlem nebo nosičem.
  24. 24. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 22 nebo její farmaceuticky přijatelná sul pro použití jako léčivo.
  25. 25. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároku 1 až 22 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl pro použití při ošetření stavu, kdy je požadována inhibice thrombinu.
  26. 26. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároku 1 až 22 nebo její farmaceuticky přijatelná sul pro použiti při ošetřeni thrombózy.
  27. 27. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 22 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl pro použití jako antikoagulant.
  28. 28. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 22 nebo jej i farmaceuticky přijatelné soli jako aktivní složky při výrobě léčiva pro ošetření stavu, kdy je vyžadována inhibice thrombinu.
  29. 29. Použití podle nároku 28, kde stavem je thrombóza.
  30. 30. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 22 nebo její farmaceuticky přijatelné soli jako aktivní složky při výrobě antíkoagulantu.
  31. 31. Způsob ošetření stavu, kde je požadovaná inhibice thrcmbinu, vyznačující se tím, že způsob zahrnuje podávání terapeuticky aktivního množství sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 22 nebo její farmaceuticky přijatelné soli osobě trpící tímto stavem nebo náchylné tomuto stavu.
  32. 32. Způsob podle nároku 31, vyznačující se tím, že stavem je thrombóza.
  33. 33. Způsob podle nároku 31, vyznačující se tím, že stavem je hyperkoagulabilita v krvi a tkáních.
  34. 34. Způsob přípravy sloučeniny vzorce 1, vyznačující se tím, že zahrnuje:
    a) reakci sloučeniny vzorce II
    R; kde R', R-, R-‘ a Y jsou definovány v nároku 1, se sloučeninou'vzorce III,
    III kde L představuje vhodnou odstupující skupinu a n a B jsou definovány v nároku 1;
    b) reakci sloučeniny vzorce IV, * · · · · kde jedna ze skupin R'3 a R' představuje FC, a Z, R, R1, v nároku 1, se sloučeninou představuje ZH a druhá
    Y, n a B jsou definovány vzorce V,
    L-SO—Ar1 V kde L“ je vhodná odstupující skupina a Ar1 je definována v nároku 1;
    c) pro sloučeniny vzorce I, ve kterých Y představuje O nebo 3, reakci sloučeniny vzorce VI, kde YJ' představuje O nebo 5, a R1, R“ a R·’ v nároku 1, se sloučeninou vzorce VII, jsou definovány
    HO-(CH··) .,-B VII kde n a B jsou definovány v nároku 1;
    d) pro sloučeniny vzorce I, kde B představuje strukturní fragment vzorce Ib nebo Id, reakci sloučeniny vzorce VIII, v ·
    - 118 ··»· ·· · · · · • · · · · » · · * • · · · · ·· ·«···· • · Bt·» · B
    MM >«· *· ·· «« *· kde 3' představuje 1,4-fenylen nebo 1, 4-cyklohexylen, a R‘, R , Rg Y a n jsou definovaný v nároku 1, s plynným amoniakem;
    ej pro sloučeniny vzorce I, kde B představuje strukturní fragment vzorce Ib nebo Id, redukcí sloučeniny vzorce IX,
    R~ R...
    Rg Y a n jsou definovány v nároku 1, a B' je definována výše;
    f) pro sloučeniny vzorce I, kde B představuje strukturní fragment vzorce Ib nebo Id, reakci sloučeniny vzorce X, kde Rg Rg Rg Y a n jsou definovány v nároku 1 a 3' je definovaná výše;
    - 119 • · · · « » « · « · · · « *« · ··· • ·
    g( pro Sloučeniny vzorce I, kde Y představuje S(0) nebo SOI.·,, oxidaci odpovídají' cí sloučeniny vzorce I, kde Y představuje 3; h; pro sloučeniny vzorce T “ r kde Z představuje N {R ) a R představuje případně subs t, i tuovaný C·^ alkyl, fenyl nebo
    C... ďlkyifenyi, reakci odpovídající sloučeniny vzorce I, kde Z představuje NH, se sloučeninou vzorce XI kde R' představuje případně substituovaný G-s alkyl, fenyl nebo Cí-j alkylfenyl, a L' je definována výše;
    i! pro sloučeniny vzorce I, kde Z představuje N(Rd a R;' představuje CL-f, alkyl, fenyl nebo C-,^ alkylfenyl, přičemž všechny jsou substituované a/nebo ukončené skupinou C 'Oj N (Rý R“, reakci odpovídající sloučeniny vzorce I, kde R~ představuje G-,. alkyl, fenyl nebo G-; alkylfenyl, kde každý z nich je substituovaný a/nebo ukončený skupinou CiOlORý kde R1 je definována v nároku 1, se sloučeninou vzorce XII
    HN(R;'jíV: XII kde R' a R'1 jsou definovány v nároku 1;
    j! pro sloučeniny vzorce I, kde Z představuje N(R”) a R představuje G-<, alkyl, fenyl nebo G..; alkylfenyl, přičemž všechny jsou substituované a/nebo ukončené skupinou C(O)OH, hydrolýzu odpovídápíci sloučeniny vzorce I, kde R' představuje C-,-6 alkyl, fenyl nebo C,-? alkylfenyl, kde každý z nich je substituovaný a/nebo ukončený skupinou C (0) OR', kde R; představuje C·.-.: alkyl; nebo
    k) pro sloučeniny vzorce I, kde Z představuje N(R:j a R“ představuje (CH;) ,C ¢0) 0R? a R je definována v nároku 1, • » · · · ·
    - 120 ♦ ···· reakci odpovídající sloučeniny vzorce I, kde Rř představuje H, se sloučeninou vzorce XIII
    CH;=CH-C ÍO) 0R? XIII kde R' je definována v nároku 1.
CZ9912A 1996-07-04 1997-06-26 Nový amidinový derivát a jeho použití jako inhibitoru thrombinu CZ1299A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9602646A SE9602646D0 (sv) 1996-07-04 1996-07-04 Pharmaceutically-useful compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ1299A3 true CZ1299A3 (cs) 1999-06-16

Family

ID=20403276

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ9912A CZ1299A3 (cs) 1996-07-04 1997-06-26 Nový amidinový derivát a jeho použití jako inhibitoru thrombinu

Country Status (24)

Country Link
US (2) US6221898B1 (cs)
EP (1) EP0917528B1 (cs)
JP (1) JP2000515505A (cs)
KR (1) KR20000022437A (cs)
CN (1) CN1228765A (cs)
AR (1) AR007614A1 (cs)
AT (1) ATE224365T1 (cs)
BR (1) BR9710142A (cs)
CA (1) CA2260190A1 (cs)
CZ (1) CZ1299A3 (cs)
DE (1) DE69715635T2 (cs)
EE (1) EE9900006A (cs)
HU (1) HUP9902410A3 (cs)
ID (1) ID19479A (cs)
IL (1) IL127885A0 (cs)
IS (1) IS4930A (cs)
NO (1) NO986180L (cs)
NZ (1) NZ333394A (cs)
PL (1) PL331047A1 (cs)
SE (1) SE9602646D0 (cs)
SK (1) SK172098A3 (cs)
TR (1) TR199802767T2 (cs)
WO (1) WO1998001422A1 (cs)
ZA (1) ZA975591B (cs)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9602646D0 (sv) * 1996-07-04 1996-07-04 Astra Ab Pharmaceutically-useful compounds
TW499412B (en) 1996-11-26 2002-08-21 Dimensional Pharm Inc Aminoguanidines and alkoxyguanidines as protease inhibitors
AR013084A1 (es) 1997-06-19 2000-12-13 Astrazeneca Ab Derivados de amidino utiles como inhibidores de la trombina, composicion farmaceutica, utilizacion de dichos compuestos para la preparacion demedicamentos y proceso para la preparacion de los compuestos mencionados
SE9704543D0 (sv) 1997-12-05 1997-12-05 Astra Ab New compounds
AR023510A1 (es) 1999-04-21 2002-09-04 Astrazeneca Ab Un equipo de partes, formulacion farmaceutica y uso de un inhibidor de trombina.
WO2001046120A1 (en) * 1999-12-23 2001-06-28 Aerojet Fine Chemicals Llc Improved preparation of 2s,3s-n-isobutyl-n-(2-hydroxy-3-amino-4-phenylbutyl)-p-nitrobenzenesulfonylamide hydrochloride and other derivatives of 2-hydroxy-1,3-diamines
US6548706B2 (en) 1999-12-23 2003-04-15 Aerojet Fine Chemicals Llc Preparation of 2S,3S-N-isobutyl-N-(2-hydroxy-3-amino-4-phenylbutyl) -p-nitrobenzenesulfonylamide hydrochloride and other derivatives of 2-hydroxy-1,3-diamines
AU2001292331B2 (en) * 2000-10-04 2007-01-18 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. 5-amidino-2-hydroxybenzenesulfonamide derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and intermediates for their preparation
AR035216A1 (es) * 2000-12-01 2004-05-05 Astrazeneca Ab Derivados de acido mandelico ,derivados farmaceuticamente aceptables, uso de estos derivados para la fabricacion de medicamentos, metodos de tratamiento ,procesos para la preparacion de estos derivados, y compuestos intermediarios
US7129233B2 (en) * 2000-12-01 2006-10-31 Astrazeneca Ab Mandelic acid derivatives and their use as thrombin inhibitors
US7067539B2 (en) 2001-02-08 2006-06-27 Schering Corporation Cannabinoid receptor ligands
US7507767B2 (en) 2001-02-08 2009-03-24 Schering Corporation Cannabinoid receptor ligands
AR034517A1 (es) * 2001-06-21 2004-02-25 Astrazeneca Ab Formulacion farmaceutica
EP1312602A1 (en) * 2001-11-15 2003-05-21 Eisai Co., Ltd. Amidino derivatives, and anticoagulants and thrombosis therapeutic agents containing them
JP4209659B2 (ja) 2001-11-15 2009-01-14 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 アミジノ誘導体並びにそれを用いた抗血液凝固剤および血栓症治療剤
GEP20063920B (en) * 2001-12-20 2006-09-11 Bristol Myers Squibb Co Alpha-(n-sulphonamido) acetamide derivatives as beta-amyloid inhibitors
SE0201661D0 (sv) * 2002-05-31 2002-05-31 Astrazeneca Ab New salts
SE0201659D0 (sv) 2002-05-31 2002-05-31 Astrazeneca Ab Modified release pharmaceutical formulation
US20050026168A1 (en) * 2002-12-13 2005-02-03 Genesis Group Inc. Method for the detection of risk factors associated with myocardial infarction
US7781424B2 (en) * 2003-05-27 2010-08-24 Astrazeneca Ab Modified release pharmaceutical formulation
US7524354B2 (en) * 2005-07-07 2009-04-28 Research Foundation Of State University Of New York Controlled synthesis of highly monodispersed gold nanoparticles
TW200827336A (en) * 2006-12-06 2008-07-01 Astrazeneca Ab New crystalline forms
US20090061000A1 (en) * 2007-08-31 2009-03-05 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulation use 030
MX2010014232A (es) * 2008-06-23 2011-03-25 Astellas Pharma Inc Compuesto de sulfamida o sal del mismo.
GB0815782D0 (en) 2008-08-29 2008-10-08 Xention Ltd Novel potassium channel blockers
GB0815781D0 (en) 2008-08-29 2008-10-08 Xention Ltd Novel potassium channel blockers
GB0815784D0 (en) 2008-08-29 2008-10-08 Xention Ltd Novel potassium channel blockers
RU2013132650A (ru) 2010-12-16 2015-01-27 Аллерган, Инк. Серные производные в качестве модуляторов хемокиновых рецепторов
CN102358753B (zh) * 2011-10-14 2013-06-05 山西大学 一种胰蛋白酶抑制剂活性片段衍生物及其制备方法和应用

Family Cites Families (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU178398B (en) 1979-06-12 1982-04-28 Gyogyszerkutato Intezet Process for producing new agmatine derivatives of activity against haemagglutination
HU192646B (en) 1984-12-21 1987-06-29 Gyogyszerkutato Intezet Process for preparing new n-alkyl-peptide aldehydes
CA1341029C (en) 1985-02-04 2000-06-20 Michael Kolb Peptidase inhibitors
US5187157A (en) 1987-06-05 1993-02-16 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Peptide boronic acid inhibitors of trypsin-like proteases
EP0362002B1 (en) 1988-09-01 1995-07-26 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. HIV protease inhibitors
ZA897515B (en) 1988-10-07 1990-06-27 Merrell Dow Pharma Novel peptidase inhibitors
TW201303B (cs) 1990-07-05 1993-03-01 Hoffmann La Roche
CA2075154A1 (en) 1991-08-06 1993-02-07 Neelakantan Balasubramanian Peptide aldehydes as antithrombotic agents
SE9102462D0 (sv) 1991-08-28 1991-08-28 Astra Ab New isosteric peptides
CZ333492A3 (en) 1991-11-12 1993-09-15 Lilly Co Eli Dipeptide of l-azetidine-2-carboxylic acids and l-argininaldehyde, process of its preparation and pharmaceutical preparation in which said dipeptide is comprised
SE9103612D0 (sv) 1991-12-04 1991-12-04 Astra Ab New peptide derivatives
US5264457A (en) * 1992-02-14 1993-11-23 G. D. Searle & Co. Phenyl amidines sulfonamides useful as platelet aggregation inhibitors
JPH08501057A (ja) 1992-03-04 1996-02-06 ヂョヂセルクタトー インテーゼット カーエフテー 新規な抗凝結因子ペプチド誘導体及びそれを含有する製薬学的組成物及びその製造方法
TW223629B (cs) 1992-03-06 1994-05-11 Hoffmann La Roche
AU675981B2 (en) 1992-12-02 1997-02-27 Bristol-Myers Squibb Company Guanidinyl-substituted heterocyclic thrombin inhibitors
US5583146A (en) 1992-12-02 1996-12-10 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic thrombin inhibitors
TW257757B (cs) * 1993-03-03 1995-09-21 Boehringer Mannheim Gmbh
JPH06340619A (ja) 1993-05-03 1994-12-13 Bristol Myers Squibb Co グアニジニルまたはアミジニル置換メチルアミノ複素環トロンビン抑制剤
US5783563A (en) 1993-06-03 1998-07-21 Astra Aktiebolag Method for treatment or prophylaxis of venous thrombosis
SE9301916D0 (sv) 1993-06-03 1993-06-03 Ab Astra New peptides derivatives
EP0648780A1 (en) 1993-08-26 1995-04-19 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic thrombin inhibitors
TW394760B (en) 1993-09-07 2000-06-21 Hoffmann La Roche Novel Carboxamides, process for their preparation and pharmaceutical composition containing the same
AU1025795A (en) 1994-01-27 1995-08-03 Mitsubishi Chemical Corporation Prolineamide derivatives
US5705487A (en) 1994-03-04 1998-01-06 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
US5726159A (en) 1994-03-04 1998-03-10 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
ZA951617B (en) 1994-03-04 1997-02-27 Lilly Co Eli Antithrombotic agents.
US5707966A (en) 1994-03-04 1998-01-13 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
US5561146A (en) 1994-06-10 1996-10-01 Bristol-Myers Squibb Company Modified guanidino and amidino thrombin inhibitors
DE4421052A1 (de) 1994-06-17 1995-12-21 Basf Ag Neue Thrombininhibitoren, ihre Herstellung und Verwendung
US5510369A (en) 1994-07-22 1996-04-23 Merck & Co., Inc. Pyrrolidine thrombin inhibitors
DE4430757A1 (de) 1994-08-30 1996-03-07 Boehringer Mannheim Gmbh Neue 4-Aminopyridazine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE4430755A1 (de) 1994-08-30 1996-03-07 Boehringer Mannheim Gmbh Neue Phosphanoxide, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
HUT77313A (hu) 1994-12-02 1998-03-30 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Amidino-naftil-származékok és sóik, e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények és alkalmazásuk
CZ245797A3 (cs) 1995-02-17 1998-06-17 Basf Aktiengesellschaft Derivát amidinu dipeptidu jako inhibitor thrombinu
US5710130A (en) 1995-02-27 1998-01-20 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
US5629324A (en) 1995-04-10 1997-05-13 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
IL118007A0 (en) * 1995-05-24 1996-08-04 Du Pont Merck Pharma Isoxazoline compounds pharmaceutical compositions containing them and their use
SA96170106A (ar) 1995-07-06 2005-12-03 أسترا أكتيبولاج مشتقات حامض أميني جديدة
CZ92298A3 (cs) 1995-09-29 1998-07-15 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Inhibitory guanidin proteasy
US5792769A (en) 1995-09-29 1998-08-11 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Guanidino protease inhibitors
TWI238827B (en) 1995-12-21 2005-09-01 Astrazeneca Ab Prodrugs of thrombin inhibitors
IL124883A0 (en) 1995-12-29 1999-01-26 Dimensional Pharm Inc Amidino protease inhibitors and pharmaceutical compositions containing the same
WO1997047299A1 (en) 1996-06-12 1997-12-18 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Amidino and guanidino heterocyclic protease inhibitors
SE9602646D0 (sv) 1996-07-04 1996-07-04 Astra Ab Pharmaceutically-useful compounds
DE19632773A1 (de) 1996-08-14 1998-02-19 Basf Ag Neue Thrombininhibitoren
DE19632772A1 (de) 1996-08-14 1998-02-19 Basf Ag Neue Benzamidine
US6285302B1 (en) 1998-12-28 2001-09-04 Texas Instruments Incorporated Runlength-limited code and method

Also Published As

Publication number Publication date
WO1998001422A1 (en) 1998-01-15
SE9602646D0 (sv) 1996-07-04
AU726236B2 (en) 2000-11-02
HUP9902410A3 (en) 2001-10-29
IL127885A0 (en) 1999-10-28
EP0917528B1 (en) 2002-09-18
AR007614A1 (es) 1999-11-10
PL331047A1 (en) 1999-06-21
JP2000515505A (ja) 2000-11-21
US6221898B1 (en) 2001-04-24
NO986180L (no) 1999-03-04
EE9900006A (et) 1999-06-15
SK172098A3 (en) 1999-06-11
DE69715635D1 (de) 2002-10-24
BR9710142A (pt) 1999-08-10
US7074820B2 (en) 2006-07-11
ATE224365T1 (de) 2002-10-15
ID19479A (id) 1998-07-16
TR199802767T2 (xx) 1999-04-21
IS4930A (is) 1998-12-21
NZ333394A (en) 2000-08-25
EP0917528A1 (en) 1999-05-26
KR20000022437A (ko) 2000-04-25
HUP9902410A2 (hu) 1999-11-29
CA2260190A1 (en) 1998-01-15
DE69715635T2 (de) 2003-08-07
NO986180D0 (no) 1998-12-29
ZA975591B (en) 1998-12-24
CN1228765A (zh) 1999-09-15
US20020040043A1 (en) 2002-04-04
AU3562897A (en) 1998-02-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ1299A3 (cs) Nový amidinový derivát a jeho použití jako inhibitoru thrombinu
CA2462601A1 (en) Prodrugs of substituted polycyclic compounds useful for selective inhibition of the coagulation cascade
JP2010507674A (ja) マトリクスメタロプロテアーゼ阻害剤としての三環式化合物
CZ20012429A3 (cs) Inhibitory thrombinu
JP2013121919A (ja) 血漿カリクレイン阻害剤
JPH11269140A (ja) 分化誘導剤
CZ301855B6 (cs) N-guanidinoalkylamidy, jejich príprava, použití a farmaceutické smesi, které je obsahují
US9708265B2 (en) Urethanes, ureas, amidines and related inhibitors of factor Xa
JP4209659B2 (ja) アミジノ誘導体並びにそれを用いた抗血液凝固剤および血栓症治療剤
WO2002026731A2 (en) Quaternary amidino based inhibitors of factor xa
US20050004119A1 (en) 2-(3-Sulfonylamino-2-oxopyrrolidin-1-yl)propanamides as factor xa inhibitors
MXPA05012884A (es) Derivados de nitrilo de benzamida.
AU726236C (en) New amidino derivatives and their use as thrombin inhibitors
EP1526131A1 (en) Aminoalkyl-pyrazinones and -pyridones as thrombin inhibitors
MXPA99000218A (es) Nuevos derivados de amidino y su uso como inhibidores de trombina
CZ459299A3 (cs) Nové amidinoderiváty a jejich použitíjako inhibitorů thrombinu
EP1312602A1 (en) Amidino derivatives, and anticoagulants and thrombosis therapeutic agents containing them
HK1182700B (en) Urethanes, ureas, amidines and related inhibitors of factor xa
JP2006527728A (ja) Ｘａ因子の阻害剤としての２−ピロリドン誘導体およびその使用
MXPA00009967A (en) Heterocyclic glycyl beta-alanine derivatives as vitronectin antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic