CZ132897A3 - Antagonist of indolylneuropeptide y receptor - Google Patents

Antagonist of indolylneuropeptide y receptor Download PDF

Info

Publication number
CZ132897A3
CZ132897A3 CZ971328A CZ132897A CZ132897A3 CZ 132897 A3 CZ132897 A3 CZ 132897A3 CZ 971328 A CZ971328 A CZ 971328A CZ 132897 A CZ132897 A CZ 132897A CZ 132897 A3 CZ132897 A3 CZ 132897A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
methyl
group
carbon atoms
alkyl
mmol
Prior art date
Application number
CZ971328A
Other languages
English (en)
Inventor
Thomas Charles Britton
Robert Frederick Bruns Jr
Donald Richard Gehlert
Philip Arthur Hipskind
Karen Lynn Lobb
James Arthur Nixon
Paul Leslie Ornstein
Edward C R Smith
Hamideh Zarrinmayer
Dennis Michael Zimmerman
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9523999.2A external-priority patent/GB9523999D0/en
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of CZ132897A3 publication Critical patent/CZ132897A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C07D209/16—Tryptamines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an alkyl or cycloalkyl radical attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

Vynález se týká antagonisty receptorů indolylneuropeptidu Y.
Tato přihláška nárokuje výhody US provizorní přihlášky č. 60/003 150, podané dne 1. září 1995, US provizorní —přiTrlášky-č—-6Q-/0-2-1—638-,_podané^dne 12. července 1996, a GB patentové přihlášky 9523999.2, podané dne 23. listopadu 1995.
Dosavadní stav techniky
Neuropeptid Y je peptid, který je přítomen v centrálním a periferním nervovém systému. Tento peptid existuje
.. společně s noradrenalinem v řadě neuronů a jako takový působí jako neuromediátor nebo působí synergicky, dohromady ' ......
s noradrenalinem. Vlákna obsahující neuropeptid Y jsou v četném počtu okolo tepen v srdci, ale také se nacházejí okolo tepen v respiračním traktu, gastrointestinálním traktu a v močopohlavním traktů. Neuropeptid Y je také přítomen ve velkém mozku s účinky na krevní tlak, příjem potravy a uvolňování různých hormonů. Zněny koncentrací neuropeptidu Y v centrálním nervovém systému zasahují do etiologie psychiatrických poruch.
Neuropeptid Y byl objeven, izolován a sekvencován v roce 1982 z prasečího mozku jako část obecného pracovního postupu pro sériové vyšetření, ke zjištěni anidátovaných peptidů zakončených karboxyskupinou a byl pojmenován jako neuropeptid Y díky své.izolaci z neurální tkáně a přítomnosti tyrosinu jako aminokyseliny, zakončené jak aminoskupinou, tak karboxyskupinou. Neuropeptid Y je členem souboru pankreatické soustavy a sdílí významnou sekvenční homologii s pankreatickým polypeptidem a peptidem YY.
Neuropeptid Y a jiní členové této soustavy peptidů mají všechny znak terciární struktury sestávající z N-terminální polyprolinové šroubovice a ampifilové α-šroubovice, spojené s β-ohybem, vytvářejícím smyčku podobnou vlásenkové struktuře, která se někdy označuje jako pankreatické ..po 1 y p.ep tid.o vé_(.PP) svinutí, šroubovice_se udržují„<tohroma_dy hydrofobními interakcemi. Návrhy amidátového C-terminálního konce jsou vzdáleny od vlásenkové smyčky.
Dodatečně po svém nalezení byl neuropeptid Y identifikován jako nejhojnější peptid v centrálním nervovém systému s široce rozšířeným výskytem, včetně výskytu v kortexu, mozkovém kmenu, hippokampu, hypotalamu, mandlích a talamu, stejně jako přítomností v periferním nervovém systému v sympatických neuronech a adrenalních chromafinových buňkách.
Zdá sě, že neuropeptid Y splňuje hlavní měřítka pro neuromediátor, protože je uložen v synaptických granulích, uvolňuje se po elektrické stimulaci nervu a.působí na specifické receptory. Je zřejmé, že neuropeptid Y je důležitým mesengerem (poslem) se svým vlastním oprávněním, pravděpodobně v mozku, kde neuropeptid Y potenciálně inhibuje aktivitu adenylát cyklázy a indukuje zvýšení intracelulární hladiny vápníku. Injekce neuropeptidu Y do centrálního nervového systému má za výsledek změny krevního tlaku, zvýšený příjem potravy, zvýšené uskladnění tuku, zvýšení obsahu cukru a. inzulínu v krvi, pokles lokomotorické aktivity, snížení tělesné teploty a katalepsii.
Neuropeptid Y (stejně jako chemické sloučeniny jemu příbuzné) působí na membránové receptory, které jsou závislé na proteinech vázejících guanylnukleotidy, jež jsou známy jako receptory kondenzované s proteinem G. Proteiny G patří do soustavy membránových proteinů, které se stanou aktivovanými pouze po vázání guanosin trifosfátu. Aktivované proteiny G naopak aktivují zesilující enzym na vnitřním povrchu membrány a enzym potom konvertuje prekurzorové molekuly na
--sekundá-rn-í-mesenger-y.___________________________________________......
Zdá se, že neuropeptid Y vzájemně působí se soustavou blízce příbuzných receptorů. Tyto receptory jsou obecně zatříděny, do několika subtypů na základě schopnosti různých tkání a receptorů vázat rozdílné fragmenty neuropeptidu
Y a jiných členů PP soustavy peptidů. Receptorový subtyp Yl se zdá být hlavním vaskulárním receptorem neuropeptidu Y. Subtypy receptoru Y2 se mohou také vyskytovat po spojení na vaskulárním hladkém svalu. Až dosud neizolovaným subtypem receptoru Y3 se zdá být Y-specifický neuropeptid, který se neváže s peptidem YY. Tento receptor je pravděpodobně přítomen ve tkáni nadledvinek, míchy, srdce a mozkového kmenu, kromě jiných oblastí. [Souhrnný přehled o neuropeptidu
Y a receptorech neuropeptidu Y uvádí například C. Wahlestedt a D. Reis v Annual Review of Pharmacology and Toxicology,
33, 309-352 (1993) a D. Gehlert a P. Hipkind v Current Pharmaceutical Design, 1, 295-304 (1995)].
Z pohledu širokého počtu klinických chorob spojených s přebytkem neuropeptidu Y, vývoj antagonistů receptoru neuropeptidu Y bude sloužit k potlačení těchto klinických stavů. Nejdříveji takovými antagonisty receptorů.byly peptidové deriváty, jak se popisuje v PCT patentové publikaci
WO 91/08223, zveřejněné dne 13. června 1991, a PCT patentové publikaci WO 94/00486, zveřejněné dne 6. ledna 1994. Tyto antagonisty umožňovaly, aby se dosáhlo omezeného farmaceutického použití, v důsledku jejich metabolické nestability.
Tento vynález poskytuje skupinu účinných antagonistů nepeptidového receptoru neuropeptidu Y. Na základě své nepeptidové povahy sloučeniny podle tohoto vynálezu netrpí nedostatky z hlediska metabolické nestability, které projevuji známé antagonisty receptoru neuropeptidu Y na bázi peptidu.
Podstata vynálezu
Vynález zahrnuje způsoby ošetřování nebo prevence poruch spojených s přebytkem neuropeptidu Y, přičemž tyto způsoby spočívají v podávání savci, potřebujícímu takové ošetření/ účinného množství ’sloučeniny obecného 'vzorce'1'
R2
ÍCH2),
zEH(CH2)s-<f k γΐ X1 (CH2)P—R (D, ve kterém
R^ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkóxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkanoylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku.
trifluormethy1, hydroxyskupinu nebo atom halogenu,
9' 7
R1 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo skupinu vzorce -(CH2)V-Rla, kde v znamená čislo 1 to 12 a
Rla znamená fenylovou, naftylovou, hexamethyleniminylovou, piperazinylovou, heptamethyleniminylovou, imidazolinylovou, piperidylovou, tryptolinylovou, — ......pyr r ol-id-i-ny-1 ovo u-,—ch i nuk 1 id iny lovou. .nebo morf olinylovou skupinu, přičemž kterákoli z fenylové, naftylové, hexamethyleniminylové, piperazinylové, heptamethyleniminylové, imidazolinylově, piperidylové, tryptolínylové, pyrrolidinylové, chinuklidinylové nebo morfolinylové skupiny může být substituována jednou nebo větším počtem částí zvolených ze souboru sestávajícího z alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, atomu halogenu, trifluormethylu, benzylu, fenyíu, diálkylř aminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkanoylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupiny se 2 až 6 atomy uhlíku a cykloalkylové skupiny se 3 až 8 atomy uhlíku, přičemž uvedená fenylová, benzylová nebo cykloalkylové skupina se 3 až 8 atomy uhlíku je popřípadě substituována jednou, dvěma nebo třemi částmi nezávisle na sobě zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, atom halogenu nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo Rla může být substituován skupinou vzorce
-(CH2)W-Rlb, kde w znamená 1 až 12 a
Rlb Znamená piperidyl, pyrimidyl, pyrrolidinyl, alkoxyškupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, di[(dialkyl)amino(alkylenyl) ]aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku jak v alkylové, tak alkylenylové části, di(alkyl)amino(alkylenyl)aminoskupinu s 1 až, 6 atomy uhlíku jak v alkylové, tak _______alkylenylové části, fenyl, cykloalkylovou skupinu se až 8 atomy, uhlíku, pyrrolidinyl a acetamidoskupinu, kde uvedený fenyl nebo cykloalkylová skupina se 3 až 8 atomy uhlíku jsou popřípadě substituovány jednou, dvěma nebo třemi částmi nezávisle na sobě vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, atom halogenu nebo alkoxyškupinu s 1 až 6 atomy uhlíku> ·. -
A znamená vazbu, skupinu vzorce -(CH2)m nebo -C(0)-,
A1 znamená vazbu, skupinu vzorce -NRa-, -0-, -(CH2)ninebo -Ξ(0)η-, q představuje číslo 0 až 6, p představuje číslo 0 až 6, n znamená 0, 1, nebo 2, m představuje číslo 0 až 6,
Ί s představuje číslo 0 až 6,
Ra znamená atom vodíku, alkylovou skupinu.s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkanoylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku,
D znamená vazbu, alkenylenylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku nebo skupinu vzorce -C(X)(Y)kde jeden z X a Y znamená hydroxyskupinu a druhý znamená~~atom vdďí~ku~nebo-oba—X-a^Y^př.edstavují atom vodíku nebo X a Y společně tvoří skupinu vzorce =0 nebo =NORC, kde Rc znamená atom vodíku, benzyl, acetyl, benzoyl nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
- jeden z X1.a .Y1.znamená hydroxyskupinu a druhý znamená atom vodíku nebo oba X1 a Y ^-představu jí atom vodíku' nebo X1 a Y1 společně tvoří skupinu vzorce =0 nebo =NORd, kde Rd znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
R2 znamená hydroxyskupinu, alkylovou skupinu.s l.až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenoxyskupinu nebo skupinu vzorce
Β4
Ν.
kde R4 a R5 značí nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou skupinu ε 1 až 6 atomy uhlíku, fenyl nebo fenylalkylenylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenylové části nebo
-R-—-znamená—heter.oc.ykl.ický_kr_uh_ zy_olený ze souboru, který zahrnuje hexamethyleniminyl, piperazinyl, heptamethyleniminyl, imidazolinyl, piperidyl, 2-tryptolinyl, pyrrolidinyl, chinuklidinyl nebo morfolinyl, přičemž kterákoli z hexamethyleniminylové, piperazinylové, heptamethyleniminylové, imidazolinylové, piperidylové, 2-tryptolinylové, pyrřoíiďiriýlóvé,...........
chinuklidinylové nebo morfolinylové skupiny může být substituována jednou nebo větším počtem částí zvolených ze souboru sestávajícího z.alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, atomu halogenu, trifluormethylu, benzylu, fenylu, dialkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, di(alkyl)aminoalkylenylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku jak v alkylové,. tak alkylenylové části, alkylaminoalkylenylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku jak v alkylové, tak alkylenylové části, alkanoylové skupiny se 2 až 6 atomy uhliku, karboxamidoskupiny, 2-aminoacetylu, alkanoyloxyskupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku.,, cykloalkylové skupiny se 3 až 8 atomy uhlíku, piperidylu, pyrrolidinylu, pyrimidylu, fenylalkylenylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenylové části, fenoxyalkylenylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenylové části, piperidylalkylenylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenylové části, pyrrolidinylalkylenylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a alkylenylové části, pyrimidylalkylenylové skupiny s 1 až 6. atomy uhlíku v alkylenylové části, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, di[di(alkyl)amino(alkylenyl)]aminoskupiny, s 1 až 6 atomy_ uhlíku jak v alkylové, ták alkylenylové části, di(alkyl)amino(alkylenyl)amino skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku jak v alkylové, tak alkylenylové části, a acetamidoskupiny, přičemž kterýkoli z benzylu, fenylu, piperidylu, cykloalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylalkylenylové skupiny s 1 áž 6 atomy uhlíku' v alkylenylové části, fenoxyalkylenylové skupiny ε 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenylové části,, pyrrolidinylu, piperidylalkylenylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenylové části, pyrrolidinylalkylenylové skupiny s l až 6 atomy uhlíku v alkylenylové části, pyrimidylalkylenylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenylové části nebo pyrimidylové skupiny může být substituován jednou nebo větším počtem částí vybraných ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, atom halogenu, trifluormethyl, acetamidoskupinu, alkanoylovou skupinu se 2 až .6 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s .1 až 6 atomy uhlíku, nebo atom dusíku piperidylu, pyrrolidinylu, piperidyl> — alkylenylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenylové části, pyrrolidihylalkylenylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenylové části, pyrimidylalkylenylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenylové části nebo pyrimidylové skupiny může být substituován skupinou chránící aminoskupinu, nebo znamená skupinu vzorce . .
R4a
I^R6a —--------_--—
R5a r
kde R4a, R5a a R6a jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina sl až 6 atomy uhlíku, trifluormethyl nebo alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo
R4a znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až atomy uhlíku, trifluórihethyl nebo alkoxyskupinu s 1 ' až 6 atomy uhlíku a R^a a R6a společně tvoří s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, pyrrolidinyl, piperidyl, hexamethyleniminyl nebo heptamethyleniminyl, nebo
R4a znamená atom kyslíku a R5a a R6a společně tvoří s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, pyrrolidinyl, piperidyl, hexamethyleniminyl nebo heptamethyleniminyl, znamená fenyl, naftyl, dihydronaftyl, tetrahydronaftyl, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy .uhlíku, pyrazinyl, allyl, thiazolyl, furyl, pyrimidyl, pyridyi, chinolyl, isochinolyl, oxazolyl, pyridaz.in.yl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, hexamethyleniminyl, heptamethyleniminyl, piperidyl, pyrrolidinyl, chinuklidinyl nebo morfolinyl, přičemž kterákoli z fenylové, naftylové, dihydronaftylové, tetrahydronaftylové, cykloalkylové skupiny se 3 až 8 atomy uhlíku, pyrazinylové, thiazolylové, furylové, pyrimidylové, pyridylové, chinolylové, ' isochinolylové, oxazolylové, pyridazinylové, imidazolylově, triazolylové, tetrazolylové, hexamethyleniminylové, heptamethýleniminylové, piperidylové, pyrrolidinylové, chinuklidinylové nebo morfolinylové skupiny může být substituována jednou nebo větším počtem částí vybraných ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, i
alkenylovou skupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, atom halogenu, trifluormethyl, karboxamidoskupinu, kyanoskupinu, benzyl, fenyl/ diálkylamihoskupinu š 1 áž' 6 atomy ’ uhlíku v každé alkylové části, alkanoylovou skupinu se až 6 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, oxazolyl, dihydrooxazolyl> piperidylálkoxyskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku v alkoxylové části, piperidylalkoxyalkylenylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylénylové části a 1 až 12 atomy uhlíku v alkoxylové části, piperidylalkylenylovóu skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku v alkylenylové části, fenylalkoxyskupinu s l až 12 atomy uhlíku v alkoxylové části, fenylalkylenylovou skupinu se 2 až 12 atomy Uhlíku v alkylenylové části, cykloalkylovou skupinu se až 8 atomy uhlíku, piperidyl, pýrimidyl, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s l až
- 12 6 atomy uhlíku a skupinu vzorce RxR^N-G-L-(alkylenyl), kde alkylénylová skupina obsahuje 0 až 6 atomů uhlíku, a acetamidoskupinu, ( I kde Rx a R^ jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, fenyl, benzyl, piperidyl, pyrrolidinyl, hexamethyleniminyl, heptamethyleniminyl, morfolinyl, piperazinyl nebo cykloalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo
.. .. kde_Rxr7n znamená kruh zvolený ze souboru zahrnujícího piperidyl, pyrrolidinyl, hexamethyleniminyl, hepta- methyleniminyl, azetidinyl, které mohou být připojeny ke G v jakémkoli vhodném místě na kruhu, kde G znamená alkylénylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenylenylovou skupinu se 2 až 12 atomy uhlíku nebo alkinylenylovou skupinu se 2 až 12 atomy uhlíku a kde L znamená vazbu, skupinu vzorce -0-, -S-, -Š(0)-,
-S(0)2- nebo -NH-,
Za předpokladu, že pokud A1 znamená -NRa-, -0- nebo -S(o)n~ ' a A znamená -CH2-> R neznamená atom vodíku, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát.
Tento vynález také zahrnuje nové sloučeniny obecného vzorce I, stejně jáko farmaceutické prostředky, které obsahují sloučeninu obecného vzorce I v kombinaci s alespoň jednou farmaceuticky přijatelnou nosnou látkou, ředidlem nebo vehikulem.
Dále se uvádí podrobný popis a výhodná provedení tohoto vynálezu.
Tento vynález je založen na objevu, že vybraná skupina substituovaných indolů obecného vzorce I je vhodná jako antagonisté receptoru neuropeptidu Y.
Výraz alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku představuje přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec, který obsahuje od 1 do 6 atomů uhlíku, připojený k atomu kyslíku. Mezi obvyklé alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku se zahrnuje methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, isopropoxyskupina, butoxyskupina, terč.-butoxyskupina, pentyloxyskupina a podobně. Výraz alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v sobě zahrnuje vymezení výrazů alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupina s 1 až 3 atomy uhlíku.
Pokud se zde používá výraz alkylová skupina š 1 áž’ atomy uhlíku, týká se přímého nebo rozvětveného monovalentního nasyceného alifatického řetězce, který obsahuje od 1 až do 12 atomů uhlíku a zahrnuje methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, terč.-butyl, pentyl, isopentyl a hexyl, přičemž výčet není na ně omezen. Výraz alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku zahrnuje ve své definici výrazy alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku.
Výraz alkanoyloxyskupina se 2 až 7 atomy uhlíku představuje přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, připojený ke karbonylově části přes atom kyslíku. Mezi obvyklé alkanoyloxyskupiny se 2 až 7 atomy uhlíku se zahrnuje acetoxyskupina, propanoyloxyskupina, isopropanoyloxyskupina, butanoyloxyskupina, terč.-butanoyloxyskupina, pentanoyloxyskupina, hexanoyloxyskupina, 3-methylpentanoyloxyskupina a podobně.
Cykloalkylová skupina se 3 až 8 atomy uhlíku představuje nasycenou uhlovodíkovou kruhovou strukturu, která obsahuje od 3 do 8 atomu uhlíku. Mezi obvyklé cykloalkylová skupiny se 3 až 8 atomy uhlíku se zahrnuje cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl a podobně.
Výraz atom halogenu, popřípadě halogen, představuje atom chloru, fluoru, bromu a jodu.
Výraz alkylthioskupina s 1 až 10 atomy uhlíku představuje přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec, který obsahuje od 1 do 10 atomů uhlíku, připojený k atomu síry. Obvyklé alkylthioskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku zahrnují methylthioskupinu, ěthylthioskupinu, propylthioskupinu, isopropylthioskupiňu, butylthioskupihu a podobně, výraz alkylthioskupina s 1 až 10 atomy uhlíku v sobě zahrnuje definici výrazu alkylthioskupina s 1 až 6 atomy uhlíku a alkylthioskupina s 1 až 3 atomy uhlíku.
Výraz alkylenylová skupina se 1 až 12 atomy uhlíku představuje přímý nebo rozvětvený, divalentní, nasycený alifatický řetězec, který obsahuje od 1 do 12 atomů uhlíku, a zahrnuje methylenyl, ethylenyl, propylenyl, isopropylenyl, butylenyl, isobutylenyl, terc.-butylenyl, pentylenyl, isopentylenyl, hexylenyl, oktylenyl, 3-methyloktylény1 a decylenyl, na které však výčet není omezen. Výraz alkylenylová skupina se 1 až 6 atomy uhlíku je zahrnut ve výrazu alkylenylová skupina se 1 až 12 atomy uhlíku. Výraz alkylenylová skupina s 0 atomy uhlíku nebo jakýkoli jiný výraz zahrnující toho označení se týká vazby. Tak například alkylenylová skupina s 0 až 6 atomy uhlíku se vztahuje k vazbě nebo alkylénylově skupině s 1 až 6 atomy uhlíku, jak je vymezena výše.
Výraz alkylaminoskupina s 1 až 10 atomy uhlíku představuje skupinu vzorce
-(NH-alkyl), _ kde„řetězec_.obsahuje od JL,_do _10 atomy_uhlíku ^připoj ený~______ k aminoskupině. Mezi obvyklé alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku se zahrnuje methylaminoskupina, ethylaminoskupina, propylaminoskupina, isopropylaminoskupina, butylaminoskupina, sek.-butylaminoskupina a podobně.
Výraz alkenylová skupina se 2 až 12 atomy uhlíku, jak se zde používá, představuje přímý nebo rozvětvený, monovalentní, nenasycený alifatický'řetězec, který obsahuje od 2 do 12 atomy uhlíku. Obvyklé alkenylové skupiny se 2 až 12 atomy uhlíku zahrnují ethenyl (také známý jako vinyl), .
1- methylethenyl, 1-methyl-l-propenyl, 1-butenyl, l-hexenyl,
2- methyl-2-propeny!, 2,4-hexadienyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 2-butenyl, 2-pentenyl a podobně.
Výraz alkinylová skupina se 2 až 12 atomy uhlíku, jak se zde používá, představuje přímý nebo rozvětvený, monovalentní, nenasycený alifatický řetězec, který obsahuje od 2 do 12 atomů uhlíku. Obvyklé alkinylové skupiny se 2 až 12 atomy uhlíku zahrnují ethinyl, 1-propinyl, 1-butinyl, 1-hexinyl, 2-propinyl, 2-butinyl, 2-pentinyl a podobně.
. Výraz alkenylenylová skupina se 2 až 12 atomy
- 16 uhlíku, jak se zde používá, představuje přímý nebo rozvětvený, divalentní, nenasycený alifatický řetězec, který obsahuje od 2 do 12 atomů uhlíku. Obvyklé alkenylenylové skupiny se 2 až 12 atomy uhlíku zahrnují skupiny vzorce -CH=CH-, -CH2-CH=CH, -CH2-C(CH3)=CH-CH2CH2- a podobně.
Výraz alkinylenylová skupina se 2 až 12 atomy uhlíku, jak se zde používá, představuje přímý nebo rozvětvený, divalentní, nenasycený alifatický řetězec, který obsahuje od 2 do 12 atomů uhlíku a alespoň jednu trojnou
--vazbu-___Obv-vklé^alkinvlenylové skupiny se_2 až 12 atomy uhlíku zahrnují skupiny vzorce -C=C-, -CH2-č=C-, -CH2-C=C-CH2CH2a podobně.
Výraz cykloalkenylová skupina se 3 až 8 atomy uhlíku představuje uhlovodíkovou kruhovou strukturu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku a mající alespoň jednu dvojnou vazbu v tomto kruhu.
Výraz alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku představuje přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec, který obsahuje od 1 do 6 atomů uhlíku, připojený k atomu kyslíku. Mezi obvyklé alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku se zahrnuje methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, isopropoxyskupina, butoxyskupina, terc.-butoxyskupina, pentyloxyskupina a podobně. Výraz alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v sobě zahrnuje vymezení výrazů alkoxyskupina s 1 až 3 atomy uhlíku.
Výraz alkanoylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku představuje přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec obsahující od 1 do 5 atomů uhlíku, připojený ke karbonylové části. Mezi obvyklé alkanoylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku se '-17 zahrnuje ethanoyl, propanoyl, isopropanoyl, butanoyl, terč.-butanoyl, pentanoyl, hexanoyl, 3-methylpentanoyl a podobně.
Alkoxykarbonylová skupina s l až 6 atomy uhlíku představuje přímý nebo rozvětvený alkoxylový řetězec, který obsahuje od 1 do 6 atomů uhlíku, připojený ke karbonylové části. Mezi obvyklé alkoxykarbonylové skupiny š 1 až 6 atomy uhlíku se zahrnuje methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, propoxykarbonyl, isopropoxykarbonyl, butoxykarbonyl, terč.-butoxyKarbonyl a podobně-.—______„__________ „
Výraz skupina chránící aminoskupinu, jak se používá v popise, se vztahuje k substituentům aminoskupiny, běžně používaným k blokování nebo ochraně funkce aminoskupiny, zatímco reagují jiné funkční skupiny na sloučenině.
Příklady takových skupin chránících aminoskupinu zahrnují formyl, trityl, ftalimidoskupinu, trichloracetyl, chloracetyl, bromacetyl, jodacetyl a skupiny blokující urethanový typ, jako je benzyloxykarbonyl, 4-fenylbenzyloxykarbonyl, 2-methylbenzyloxykarbonyl, 4-methoxybenzyloxykarbonyl, 4-, -fluorbenzyloxykarbonyl, 4-chlorbenzyloxykarbonyl, 3-chlorbenzyloxykarbonyl, 2-chlorbenzyloxykarbonyl, 2,4-dichlorbenzyloxykarbonyl, 4-brombenzyloxykarbonyl, 3-brombenzyloxykarbonyl, 4-nitrobenzyloxykarbonyl, 4-kyanbenzyloxykarbonyl, terč.-butoxykarbonyl, 1,1-difeneth-l-yloxykarbonyl, 1,1-difenylprop-l-yloxykarbonyl, 2-fenylprop-2-yloxykarbonyl,
2-(p-toluyl)prop-2-yloxykarbonyl, cyklopentyloxykarbonyl, 1-methylcyklopentyloxykarbonyl, cyklohexyloxykarbonyl, 1-methylcyklohexyloxykarbonyl, 2-methylcyklohexyloxykarbonyl, 2-(4-toluylsulfonyl)ethoxykarbonyl, 2-(methylsulf onyl )ethoxykarbonyl, 2-(trifenylfosf ino)ethoxykarbonyl, fluorenylmethoxykarbonyl (FMOC), 2-(trimethylsilyl)ethoxy18 karbonyl, allyloxykarbonyl, l-(trimethylsilylmethyl)prop-l-enyloxykarbonyl, 5-benzisoxalylmethoxykarbonyl, 4-acetoxybenzyloxykarbonyl, 2,2,2-trichlorethoxykarbonyl, 2-ethinyl-2-propoxykarbony1, cyklopropylmethoxykarbonyl, 4-(decyloxy)benzyloxykarbonyl, isobornyloxykarbonyl, 1-piperidyloxykarbonyl a podobně, dále benzoylmethylsulfonylovou skupinu, 2-nitrofenylsulfenyl, difenylfosfinoxid a podobné skupiny chránící aminoskupinu. Druhy použitých skupin chránících aminoskupinu obvykle nejsou rozhodující, pokud derivátovaná amínoskupina je stabilní za podmínek následujících reakcí >... .... v. jiných, polohách intermédiární molekuly a mohou se selektivně odstranit ve vhodném okamžiku bez narušení zbytku molekuly zahrnující libovolné jiné skupiny chránící aminoskupin. výhodné skupiny chránící aminoskupinu jsou trityl, terc.-butoxykarbonyl (t-BoC, Boc nebo t-Boc), allyloxykarbonyl a benzyloxykarbonyl. Další příklady skupin vztahujících se k výše uvedenému výrazu popisuje E. Haslam v Protective Groups in Organic Chemistry, vyd. J. G. W. McOmie /1973/, kap. 2, a T. W. Greebe a P. G. M. Wuts v Protective Groups in Organic Synthesis /1991/, kap. 7.
Výraz skupina chránící karboxyskupinu, jak se používá v tomto popisu, se vztahuje k substituentům karboxyskupiny běžně používaným k blokování nebo k ochraně karboxylové funkční skupiny, zatímco reagují jiné funkční skupiny na sloučenině. Příklady takových skupin chránících karboxyskupinu zahrnují methyl, p-nitrobenzyl, p-methylbenzyl, p-methoxybenzyl, 3,4-dimethoxybenzyl, 2,4-dimethoxybenzyl, 2,4,6-trimethoxybenzyl, 2,4,6-trimethylbenzyl, pentamethylbenzyl, 3,4-methylendioxybenzyl, benzhydryl, 4,4'-dimethoxybenzhydryl, 2,2',4,4'-tetramethoxybenzhydryl, terč.-butyl, terč.-amyl, trityl, 4-methoxytrityl, 4,4'-dimethoxytrityl, 4,4',4-trimethoxytrityl, 2-fenylprop-2-yl, trimethylsilyl, terč.-butyl19 dimethylsilyl, fenacyl, 2,2,2-trichlorethyl, 2-/di(n-butyl)methylsilyl/ethyl, p-toluensulfonylethyl, 4-nitrobenzylsulfonylethyl, allyl, cinnamyl, l-(trimethylsilylmethyl)prop-l-en-3-yl a podobné části. Výhodné skupiny chránicí karboxyskupinu jsou allyl, benzyl a terč.-butyl. Další příklady takových skupin vztahujících se k výše uvedenému výrazu popisuje E. Haslam, cit. výše, v kap. 5 a T. W. Greebe a kol., cit. výše, v kap. 5.
Výraz skupina chránicí hydroxyskupinu, jak se používá. v tomto popisuuse vztahuje k substituentům hydroxyskupiny běžně používaným k blokování nebo k ochraně hydroxylóvé funkční skupiny, zatímco reagují jiné funkční skupiny na sloučenině. Příklady takových skupin chránících hydroxyskupinu zahrnují methoxymethyl, benzyloxymethyl, methoxyethoxymethyl, 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl, methylthiomethy1, 2,2-dichlor-l,l-difluorethyl, tetrahydropyranyl, fenacyl, cyklopropylmethyl, allyl, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, 2,6-dimethylbenzyl, o-nitrobenzyl, 4-pikolyl, dimethylsilyl, terč.-butyldimethylsilyl, zbytek levulinátu, pivaloátu, benzoátu, dimethylsulfonátu, dimethylfosfinyl, zbytek isobutyrátu, adamantoátu a tetrahydropyranyl. Další příklady takových skupin vztahujících se k výše uvedenému výrazu popisuje T. W. Greebe a P. G. M. Wuts v Protective Groups in Organic Synthesis /1991/, kapitola 3.
Výraz odštěpitelná skupina, jak še zde používá, se vztahuje ke skupině atomů, které jsou nahrazovány působením nukleofilní látky při nukleofilní substituční reakci. Výraz odštěpitelná skupina, jak se používá v tomto dokumentu, zahrnuje aktivující skupiny, na které však není omezen.
Výraz aktivující skupiny, jak se zde používá, se vztahuje k odštěpítelné skupině, která pokud se spojí s karbonylovou skupinou (—C=0), ke které je připojena, se pravděpodobněji účastní acylační reakce, než jak by tonu bylo v případě, pokud by taková skupina nebyla přítomna, jako je tomu u volné kyseliny. Takové aktivující skupiny jsou dobře známé odborníkovi v oboru a může jít například o sukcinimidoxyskupinu, ftalimidoxyskupinu, benzotriazolyloxyskupinu, benzensulfonyloxyskupinu, methansulf oriyloxyskupinu, toluensulfonyloxyskupinu, azidoskupinu nebo skupinu -O-CO-alkylovou se 4 až 7 atomy uhlíku v alkylové části.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou deriváty indolu, které jsou označovány a číslovány podle publikace RING INDEX, The American Chemical Society, a to takto:
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou mít jeden nebo větší počet asymetrických středů. Důsledkem těchto chirálních center je, že sloučeniny podle tohoto vynálezu se vyskytují jako racemáty, směsi enantiomerů a jako jednotlivé enantiomery, stejně jako diastereomery a směsi diastereomerů. Všechny tyto asymetrické formy, jednotlivé isomery a jejich kombinace spadají do rozsahu tohoto vynálezu.
výrazy R a S se zde používají jak je běžné používat v organické chemii k označování zvláštní konfigurace chirálních center. Výraz R (rectus) se vztahuje ke konfiguraci chirálního centra se vztahem prioritních skupin ve směru otáčení hodinové ručičky (nejvyšší k druhé nejnižší), pokud se posuzuje vazba směrem k nejnižší prioritní skupině. Výraz S (sinester) se vztahuje ke konfiguraci chirálríího centra se vztahem prioritních skupin proti směru otáčení hodinových ručiček (nejvyšší k druhé nejnižší), pokud se posuzuje vazba směrem k nejnižší prioritní skupině. Priorita skupin je založena je jejich atomovém čísle (v pořadí klesajících atomových čísel).. částečný soupis priorit a rozbor stereochemie je obsažen v publikaci Nomenclature of Órganic Compounds: Principles and Practice (vyd. J. H. Fletcher a spol. /1974/), na str. 103 až 120.
Kromě systému (R)-(S) se v tomto dokumentu také muže používat staršího systému D-L k označení absolutní konfigurace, zvláště v souvislosti s aminokyselinami. V tomto systému Fischerova projekce vzorce je orientována tak, že uhlík číslo 1 hlavního řetězce je nahoře. Prefix D se používá k uvedení absolutní konfigurace isomerů, ve kterém funkční (determinující) skupina je na pravé straně od atomu uhlíku v chirálním centru a L označuje isomer, který je nalevo.
Za účelem přednostní přípravy jednoho optického isomerů oproti jeho enantiomerům, odborník v oboru může postupovat jednou ze dvou cest. Odborník může nejprve připravit směs enantiomerů a tu potom rozdělit na dva enantiomery. Obecně používaná metoda pro štěpení racemické směsi (nebo směsi enantiomerů) na jednotlivé enantiomery spočívá nejprve v převedení enantiomerů na diastereomery cestou vytvoření soli s opticky aktivní solí nebo bází.. Tyto diastereomery se mohou potom dělit za využití rozdílné rozpustnosti, frakční krystalizace, chromatografie nebo podobných metod. Další podrobnosti týkající se štěpení enantiomerních směsí se mohou zjistit v publikaci J. Jacques a kol,, EnantiomersRacemates, and Resolutions” (1991),
Kromě schémat popsaných výše, odborník provádějící tento vynález může také volit enantiospecifický pracovní postup pro přípravu sloučenin obecného vzorce I. Takový pracovní postup používá obvyklý vzor takových syntetických reakcí, které zachovávají chirální centra přítomná ve výchozí látce v požadované orientaci. Tato reakční schémata obvykle vedou k přípravě sloučenin, ve kterých více než 95 % tiťúlhíhó''přo“duktAr 'je“požáďovaiiým enantiomerem·. .....~ .........’
Jak je uvedeno svrchu, tento vynález zahrnuje farmaceuticky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce I. Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou obsahovat dostatečně kyselé skupiny, dostatečně bázické skupiny nebo oba druhy těchto funkčních skupin, a proto reagují s některou z řady organických nebo anorganických bází a. anorganických nebo
Oroawrcfc vch*kvs-e^nw^za* vz-n-i-feu-^-fa-rmaseu-t i-ck-v^nr r aatel-ne * s o í i,,
Výraz farmaceuticky přijatelná sůl, jak se zde používá, se vztahuje k solím sloučenin výše uvedeného obecného vzorce, které jsou v podstatě netoxické pro žijící organismus. Běžné farmaceuticky přijatelné soli Zahrnují takové soli, které se připravují reakcí sloučenin podle tohoto vynálezu s farmaceuticky přijatelnou minerální nebo organickou kyselinou nebo organickou nebo anorganickou bází. Takové soli jsou známé jako adiční soli s kyselinami a adiční soli s bázemi.
Kyseliny obecně používané pro přípravu adičních soli s kyselinami jsou anorganické kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíko.vá, kyselina jodovodíko23 vá, kyselina sírová, kyselina fosforečná a podobné, a organické kyseliny, jako je kyselina p-toluensulfonová, kyselina methansulfonová, kyseliny oxalová, kyselina p-bromfenylsulfonová, kyselina uhličitá, kyselina jantarová, kyselina citrónová, kyselina benzoová, kyselina octová a podobně. Příklady takových farmaceuticky přijatelných solí jsou sulfáty, pyrosulfáty, hydrogensulfáty, sulfity, hydrogensulfity, fosfáty, monohydrogenfosfáty, dihydrogenfosfáty, metafosfáty, pyrofosfáty, bromidy, jodidy, acetáty, propionáty, dekanoáty, kapryláty, akrylátyformiáty, hydrochloridy, dihydrochTóri'dy',“i^óBuXyrá‘tý, Kápřoáťy, hepťárioáťýpřopioláty, oxaláty, malonaty, sukcináty, suberáty, sebakáty, fumaráty, maleáty, butin-1,4-dioáty, hexin-1,6-dioáty, benzoáty, chlorbenzoáty, methylbenzoáty, hydroxybenzoáty, methoxybenzoáty, ftaláty, xylensulfonáty, fenylacetáty, fenylpropionáty, fenylbutyráty, citráty, laktáty, τ-hydroxybutyráty, glykoláty, tartráty, methansulfonáty, propansulfonáty, naftalen-l-sulfonáty, naftalen-2-sulfonáty, mandláty a podob►‘nérfw-Výhodné*® ar-maceu-tieky-př-i-j-a-te-l-né-aďi-ční^šO 1 ř* s*ky se linami*^*^™™^ jsou adiční soli vzniklé s minerálními kyselinami, jako s kyselinou chlorovodíkovou a kyselinou bromovodíkovou, a adiční soli vzniklé s organickými kyselinami, jako s kyselinou maleinovou a kyselinou methansulfonovou.
Soli na aminoskupinách mohou také zahrnovat kvartérní amoniové soli, ve kterých atom dusíku aminoskupiny nese vhodnou organickou skupinu, jako je aikylová, alkenylové, alkinylová nebo aralkylová skupina.
Adiční soli s bázemi zahrnují soli, které jsou odvozeny od anorganických bází, jako je amoniak nebo od hydroxidů, uhličitanů a hydrogenuhličitanů alkalických kovů a alkalických zemin a od podobných sloučenin. Mezi takové báze, které jsou vhodné pro přípravu solí podle tohoto vynálezu, se tak zahrnuje hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid amonný, uhličitan draselný, uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný, hydrogenuhličitan draselný, hydroxid vápenatý, uhličitan vápenatý a podobně. Formy sodných a draselných solí jsou zvláště výhodné.
Mělo by se vzít v úvahu, že zvláštní protiion, tvořící část libovolné soli podle tohoto vynálezu, nemá obvykle rozhodující povahu, pokud sůl jako celek je farmakologicky přijatelná á, pokud..protiion-nepřispívá· k- nežádoucí jakosti' soli jako celku.
Tento vynález dále zahrnuje farmaceuticky přijatelné solváty sloučenin obecného vzorce I. Řada sloučenin obecného vzorce I může být kombinována s rozpouštědly, jako je voda, methanol, ethanol a acetonitril, za vzniku farmaceuticky přijatelných solvátů, jako je odpovídající hydrát, methanolát , ethanolát a acetoni.trflát_................
Tento vynález také zahrnuje farmaceuticky přijatelné prekurzory léčiva sloučenin obecného vzorce I. Prekurzorem léčiva je léčivo, které bylo chemicky modifikováno a může být biologicky neaktivní v místě svého účinku, ale které může podléhat degradaci nebo modifikaci alespoň jedním enzymatickým nebo jiným procesem in vivo, za vzniku základní biologicky aktivní formy. Takový prekurzor léčiva má jiný farmakokinetičký profil než základní sloučenina, který umožňuje snadnější absorbci přes výstelku sliznice, lepší tvorbu soli nebo rozpustnost nebo zlepšenou systémovou stabilitu (například zvýšenou poloviční dobu existence v plazmě).
Obvykle takové chemické modifikace zahrnují
1) esterové nebo amidové deriváty, které se mohou štěpit esterázou nebo lipázou,
2) peptidy, které mohou být zjištěny specifickými nebo nespecifickými proteázami, nebo
3) deriváty, které se akumulují v místě účinku membráno. vou selekcí prekurzorové formy léčiva nebo modifikované prekurzorové..formy. léčiva-, ~..... “·' ' ---------nebo libovolné kombinace případů uvedených pod 1 až 3 výše. obvyklé způsoby výběru a přípravy vhodných derivátů prekurzoru léčiva popsal například H. Bundgaard v Design of Prodrugs (1985).
Výhodné sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou takové sloučeniny obecného vzorce I/^kde . h ..·
m.n·. V p-UTtirh — '
y.
a) RD znamená atom vodíku, chloru nebo fluoru, methyl, ethyl, hydroxyskupinu nebo acetyl,
b) R znamená methyl nebo ethyl nebo
Rla znamená fenyl, piperidyl, pyrrolidinyl, hexamethyleniminyl, piperazinyl a v představuje číslo 1 až 6, π · ·
c) Ax znamená vazbu nebo skupinu vzorce -NH-, -N(CH3)-, “S- nebo -0-,
d) A znamená skupinu vzorce -CH2- nebo -CH2CH2-,
e) q znamená číslo 0, 1 nebo 2,
f) p znamená číslo 0, 1 nebo 2,
g) s znamená číslo 0, 1, 2 nebo 3,
h) D znamená vazbu nebo skupinu vzorce -c(0)-, -CH(OH)nebo -CH2-, _ j. ·ν ΐΑΛ rjr ,1 “III irt *
i) R2 znamená skupinu vzorce -NR4R5 nebo -N+R4aR5aR6a,
j) R4 a R5 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, methyl, ethyl, benzyl nebo tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, piperidylovou, pyrrolidinylovou nebo hexamethyleniminylovou skupinu, . Ρ?*-,. R5aznamena.i.i-.:nezá.visl-e--na»sobě*a-tom*·** 1^^ vodíku, methyl nebo ethyl, nebo R5a a R6a tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, piperidylovou, pyrrolidinylovou nebo hexamethyleniminylovou skupinu, a
1) R znamená fenyl, pipeřidyl, pyrrolidinyl, hexamethyleniminyl, heptamethyleniminyl, naftyl, thiazolyl, furyl, chinolyl, isochinolyl, morfolinyl, cyklohexyl, cyklopentyl, pyrazinyl, triazolyl nebo chinuklidinyl, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty^
Výhodné způsoby podle tohoto vynálezu jsou způsoby, které se zabývají sloučeninami obecného vzorce I, ve kterém
y.
a) R° znamená atom vodíku, chloru nebo fluoru, methyl, ethyl, hydroxyskupinu nebo acetyl,
b) R1 znamená methyl nebo ethyl nebo
Rla znamená fenyl, piperidyl, pyrrolidinyl, hexamethyleniminyl, piperazinyl a v představuje., číslo.. 1-a-ž 6> ...... ·
c) A1 znamená vazbu.nebo skupinu vzorce -NH-, -N(CH3)-, -S- nebo -o-,
d) A znamená skupinu vzorce -CH2- nebo -CH2CH2-,
e) q znamená číslo 0, 1 nebo 2, ttOtT.---— - ''' 'IW' f.....'
f) p 2námená číslo 0, 1 nebo 2,
g) s znamená číslo 0, 1, 2 nebo 3,
h) D znamená, vazbu nebo skupinu vzorce -C(O)-, -CH(OH)nebo -CH2~,
i) R2 znamená skupinu vzorce -NR4R5 nebo -N+R4aR5aR6a,
j) R4 a R5 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, methyl, ethyl, benzyl nebo tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, piperidylovou, pyrrolidinylovou nebo hexamethyleniminylovou skupinu,
k) R4a, R5a, R6a znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, methyl nebo ethyl, nebo R5a a R6a tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, piperidylovou, pyrrolidinylovou nebo hexamethyleniminylovou skupinu, a
l) R znamená fenyl, piperidyl, pyrrolidinyl, hexamethyleniminyl, heptamethyleniminyl, naftyl, thiazolyl, furyl, chinolyl, isochinolyl, morfolinyl, cyklohexyl, cyklopentyl, pyrazinyl, triazolyl nebo chinuklidiny.l,..----------------- - ------τ—---------~ nebo jejich farmaceuticky přijatelnými solemi nebo solváty.
*
Obzvláště výhodnými sloučeninami podle tohoto vynálezu jsou takové sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém
a)
b) la
R znamena piperidyl, pyrrolidinyl nebo hexamethyleniminyl, a v představuje číslo 1, 2 nebo 3,
Ί
c) A znamená vazbu nebo skupinu vzorce -NH-., -Ξ- nebo -0-,
d) A znamená skupinu vzorce -CH2~ nebo -CH2CH2-,
e) q znamená číslo 0 nebo 1,
Rd znamená atom vodíku nebo fluoru nebo methyl,
R znamená methyl nebo
f) P znamená číslo 0 nebo 1,
g) s znamená číslo 0 nebo 1,
h) D znamená vazbu nebo skupinu vzorce -C(Q)—,
i) R2 znamená skupinu vzorce -NR^R^,
..45-j) R a R znamenají nezávisle na sobě methyl nebo tvoři společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, piperidylo.vo.u.,.*.piperaz-inylOvou-nebO' pyřřoTidiňýlóvou” skupinu,
k) R znamená popřípadě substituovaný fenyl, naftyl nebo cyklohexyl, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty.
Zvláště výhodné„s1oučen iny^pod1evtohoto*vynálezu*jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém:
a) R^ znamená atom vodíku,
b) R znamená methyl, piperidylalkylenylovóu skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenylové části, pyrrolidinylalkylenylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenylové části,
c) A1 znamená a vazbu nebo skupinu vzorce -0-,
d) A znamená skupinu vzorce -CH2-,
e) q znamená nulu,
f) p znamená 0 nebo 1,
g) s znamená 0 nebo 1,
h) D znamená vazbu nebo skupinu vzorce -C(O)-,
i) R znamená piperidylovou nebo pyrrolidinylovou skupinu substituovanou aminoskupinou, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alk.ylaminoskupinou- s-1-až- 6 atomy uhlíku; - piperidylem nebo pyrrolidinylem, nebo R znamená piperazinylovou skupinu substituovanou fenylem, cyklohexylem nebo benzylem, a
j) R znamená fenyl, který je substituován jednou až třemi skupinami zvolenými z alkylové skupiny š 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylu a atomu halogenu, nebo farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty těchto sloučenin.
Zvláště výhodné způsoby a prostředky podle tohoto vynálezu jsou takové způsoby a prostředky,, které využívají obzvláště výhodné sloučeniny.
Nejvýhodnější soubor sloučenin podle tohoto vynálezu tvoří takové sloučeniny obecného vzorce I, které odpovídají obecnému vzorci
ve kterém
DA znamená jskupinu., vzorce;-C(O)- · nebo--CHj- r ...........
R1 znamená methyl, pipérid-3-yl-CH2-CH2-, piperid-3-yl-CH2-CH2-CH2-, piperid-2-yl-CH2-CH2-, piperid-2-yl-CH2-CH2-CH2-, pyrrolidin-3-yl-CH2-CH2-, pyrrolidin-3-yl-CH2-CH2-CH2-, piperid-4-yl-CH2-CH2nebo piperid-4-yl-CH2-CH2-CH2-,
R znamena piperidylovou nebo pyrr o 1 id iny1 o vou,,^·,.
skupinu substituovanou aminoskupinou, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylaminoskupinou s l.až 6 atomy uhlíku, piperidylem nebo pyrrolidinylem, nebo R2 znamená piperazinylovou skupinu substituovanou fenyíem, cyklohexylem nebo benzylem, a
R znamená atom chloru nebo bromu a
R představuje atom vodíku nebo chloru, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty.
Způsoby a prostředky, které využívají libovolnou z těchto skupin nejvýhodnějších sloučenin, jsou také nejvýhodně jší.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou připravovat řadou způsobů, které.jsou známy odborníkovi v oboru. Jeden pracovní postup pro přípravu takových sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R1 znamená methyl, je znázorněn ve schématu I, jak se uvádí dále.
Schéma I
redukce
COOH
alkylace nebo arylace
ÍCH2)P-R
Odborník v oboru by měl ocenit, že je řada cest k provedení každého ze stupňů znázorněných výše. Obvyklé provedení takových způsobů se popsáno v další části, v obecném pojednání a v příkladech.
Redukce
CH3 ‘COOH
OH
Řada sloučenin obecného vzorce 1 se připravuje redukcí kyseliny l-methyl-2-indolkarboxylové na odpovídající 2-hydroxymethyl-l-methylindol. Tato redukce se může provádět několika způsoby rznámými v obořu, včetně katalytické hydrogenace. Nejvýhodnějí způsob této redukce spočívá na použití redukčního činidla, jako je natriumborhydrid, lithiumborhydrid, diisobutylaluminumhydrid, lithiumtriethylborhydrid nebo komplex boranu s methylsulfidem, v tetrahydrofuranu a triethoxysilanu za varu pod zpětným chladičem. Jiný prostředek pro redukci karboxylové kyseliny spočívá v použití sodíku v ethanolu, tedy metodě známé jako Bouveault-BÍancův w.pos tup,.wNe j-výhodně^šim* redukčními-č-inidůem' používaným’’ při' způsobu redukce je lithiumaluminiumhydrid.
Alkylace nebo arylace
Kondenzace arylové skupiny na.výše uvedený alkohol se může provádět za použití obvyklého technického postupu. Pro takové sloučeniny obecného vzorce X, ve kterém A znamená skupinu vzorce -Ο-, p představuje Ó a R znamená substituovaný fenyl, například nejvýhodnější způsob zahrnuje fenolovou kondenzaci za použití Mitsunobuova činidla [0. Mitsunobu a kol., Bulletin of the Chemical Society of Japan, 44, 3427 (1971), 0. Mitsunobu a kol., Journal of the American Chemical Society, 94., 679 (1972)]. Při této reakci se trifenylfosfin nechá sloučit s diethylazodikarboxylátem (DEAD) a konvertuje alkoholy in šitu na odpovídající alkoxyfosfoníové soli, které jsou vhodná alkylační činidla.
Třebaže tato kondenzace se může dosáhnout za použití různých koncentrací - reakčních'činidel ‘a s různými reakčními činidly, nejlépe je použít 1 až 2 ekvivalentů methylalkoholu, trifenylfosfinu a diethylazodikarboxylátu na každý ekvivalent použitého substituovaného fenolu (vzorce ArOH).
Tato reakce se také nejlépe provádí v přítomnosti inertního rozpouštědla, jako je například toluen, benzen nebo výhodně tetrahydrofuran. Reakce se provádí za teplot od n ..1—. w>. — ιιΜι'ί*»— přibližně o do., zhruba ^.40^C,,^.-V-ýhodně—z-á^teploty^místnosti, až se připraví požadovaná sloučenina. Obvykle'reakce probíhá přibližně 18 hodin, pokud probíhá za teploty místnosti, ale postup reakce se může sledovat běžným chromatografickým technickým postupem.
Alternativní způsob aryláce nukleofilni aromatickou substituci připraveným alkoxidem. Tato reakce alkoholu zahrnuje arylfluoridu předem se provádí nejprve, tím, že se-přidá k alkoholu bá2e a potom se vnese arylhalogenid. Obzvláště výhodnou bází je natriumhydrid. Jinou výhodnou bází je natriumhexamethyldisilazid, Reakce se běžně provádí v polárním aprotickém rozpouštědle, jako je například acetonitril, N,N-dimethylformamid, N,N-dimethylfenylacetamid, dimethylsulfoxid nebo hexamethylfosforamid.
Alkylace
NR4R5
Alkylace 1,2-disubstituovaného indolu se může provádět různými způsoby známými odborníkovi v oboru. Výhodný způsob alkylace tohoto substituovaného indolu se provádí Mannichovou reakcí. [ Souhrnný přehled..o té.to_r-eakci*u-vádí*Tramontrni·*,..........
llWHilt 11-11)——-Γ*ι ' **'«'· ·—·-.-· ···
Synthesis, 703-775 (1973) a House, Modern Synthetic' Reactions, (2. vyd., 1972) na str. 654 až 660.]
Při této reakci se formaldehyd (nebo někdy jiný aldehyd) kondenzuje se sloučeninou obecného vzorce hnr4r5, která jeve formě své soli, a sloučeninou obsahující aktivní atom vodíku. Na místo aminiaku se reakce může provádět se solemi primárního aminu (obecného vzorce RNH2), sekundárního aminu (obecného vzorce R2NH) nebo s amidy (obecného vzorce RCONH2), v kterýchžto případech vzniklá sloučenina je substituována na atomu dusíku substituentem R, R2 nebo RCO.
Tato reakce se obvykle provádí v nižším alkylalkoholů, jako je methanol nebo ethanol, nebo v kyselině, jako je kyselina octová.
Jeden způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, ve kterém A znamená alkylenylovou skupinu, spočívá nejprve v oxidaci alkoholu za vzniku odpovídajícího aldehydu.
Tato reakce se obecně provádí za použití oxidačního činidla, jako je pyridiniumdichromát (PDC) nebo pyridiniumchlorchromát (PCC) v rozpouštědle, jako například v meťhylenchloridu. Výsledný aldehyd se potom nechá reagovat se substituovaným ^fos f. qnátem*y^.pří_tomnostibáze-.-*
Tato reakce Wittigova typu má ža výsledek vznik aralkenylové skupiny. Výhodnou bází používanou při této reakci je natriumhydrid. Tato reakce obecně má za výsledek směs (E) a (Z) stereoisomerů. Dvojná vazba se potom redukuje buď s využitím redukčního činidla, jak je popsáno výše, nebo pomocí katalytické hydrogenace, za použití běžných prostředku. Mezi výhodná rozpouštědla pro tuto reakci se
- 37..-.
I I ch3 ch3
Výsledný l,2-disubstituovaný indol se může potom substituovat v poloze 3, jak je v podstatě popsáno výše pro Mannichovu reakci.
-..— Sloučeniny ,—ve-kterých-R--znamená’· substituovanou™********’ alkylenylovou skupinu vzorce [(CH2)V-Rla], se mohou připravit jak je ilustrováno na schématu II zařazeném dále.
kde
Tr znamená tritylovou skupinu.
Schéma II - pokračování
!
ϊ
Pro sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém L znamená skupinu vzorce -S-, se thioderiváty a meziprodukty podle tohoto vynálezu mohou převést na odpovídající sulfoxidové sloučeniny (obsahující skupinu vzorce -SO-), po zpracování s mírným oxidačním činidlem, jakým je peroxid vodíku v methanolu, kyselina m-chlorperbenzoová (MCPBA) v methylenchloridu za teploty 0 °C nebo jodistan alkalického kovu ve vodném alkoholu. Odpovídající sulfony (s obsahem skupiny vzorce -SO2-) se připravují z thiosloučenin nebo sulfoxidových sloučenin jejich zpracováním se silným oxidačním činidlem',' jakým jepeřóxid'”voďík.u v kyselině octové nebo kyselina m-chlorperbenzoová v methylenchloridu za teploty od 20 do 30 °C.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém benzokruh indolu je substituován, se mohou připravit řadou způsobů, které jsou známy odborníkovi v oboru. Například takové sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém poloha 4 indolového •je*’s-ubst±tuována'*méthyi-em7*$e*inohóu‘,'připráÝiť'' jak* jé”**** popsáno ve schématu III, zařazeném dále.
V následujícím stupni a) se provádí Knoevenagelova kondenzační reakce, jejímž výsledkem je (po dehydratačním stupni reakce) olefin. Tato reakce se obvykle provádí s přebytkem azidu, třebaže se může použít ekvivalentního množství obou reakčních činidel.
Olefinový produkt ze stupně a) se potom cyklizuje za vzniku indolového kruhu. Obvyklým prostředkem pro tuto . cyklizaci je zahřívání olefinů. Průběh cyklizace se může . sledovat chromatografii na tenké vrstvě.
Schéma III
/
Schéma III - pokračování
1) báze
Schéma IV
Rb
H
Rb
CH3
Tr
Schéma IV - pokračování
Alternativní způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R*5 neznamená atom vodíku, se může použít pro přípravu, jak je popsáno ve schématu IV, zařazeném výše.
Meziprodukty a jiná reakční činidla nezbytná pro v » „ v . u : ------'řiť·'--.·* ---.....f..-----—RnnÍímni^m1· **4*M*Mfcw***** přípravu sloučenin podle tohoto vynalezu jsou komerčně dostupné sloučeniny, sloučeniny známé z literatury nebo sloučeniny, které se mohou připravit známými způsoby. Kromě toho odborník v oboru sezná, že změny těchto způsobů pro přípravu nárokovaných sloučenin, jak jsou popsány výše, se mohou provést, aniž by se odvrátila pozornost od syntézy těchto sloučenin. Například se mohou použít jiné estery, které obsahují chránicí skupiny, prekurzory, přímo se může zavést skupina karboxylové kyseliny do benzokruhu indolu (Kolbe-Schmittova reakce) nebo se může podstupovat podobně. Kromě toho určité skupiny R se mohou zavést přímo do benzokruhu. Například atom chloru se může zavádět zpracováním s jodbenzenem, chlorem a pyridinem [Murakami a kol., Chem. Pharm. Bull., 19, 1696 (1971)] nebo s N-chlorsukcinimidem
- 45 v dimethylformamidu (US patent č. 4 623 657, jehož celý obsah se uvádí jako součást dosavadního stavu techniky). Kromě popsaného výše, jiné transformace, vzájemné konverze a derivatizace jsou buď popsány v příkladech zařazených dále nebo jsou dobře známé odborníkovi v oboru.
Příklady provedení vynálezu
Dále zařazené příklady blíže ilustrují sloučeniny podle tohoto vynálezu a způsoby jejich přípravy. Příklady nejsou míněny jako omezení rozsahu tohoto vynálezu v žádném o'hledú a' nemají být ani tak vykládány. Všechny experimenty probíhají za přetlaku suchého dusíku nebo argonu. Veškerá rozpouštědla a reakční činidla jsou zakoupena z komerčních zdrojů a používaná tak, jak byla získána, pokud není uvedeno jinak. Suchý tetrahydrofuran (THF) se získává destilací za použití sodíku nebo natriumbenzofenonketylu před použitím.
Protonové magnetické resonanční spektrum (¼ HMR) se ' dostává* ná^pěKtrómě'ť.řu*5E*^Ě'- 30 O^při^ŮÓO^ i 5*líH zT**’ ‘ spektrometru Bruker AM-500 při 500 MHz nebo spektrometru Bruker AC-200P při 200 MHz nebo na podobném modelu. (Pokud není uvedeno jinak, výraz NMR, jak se zde používá, se vztahuje k protonové jaderné magnetické resonanci.)
Hmotnostní spektrum prováděné bombardováním volnými atomy (FAB) se provádí na zařízení VG ZAB-2SE. Hmotnostní spektrum s desorpčním polem (FD MS) se provádí buď při použití zařízení VG 70SE nebo Variant MAT 731.
Optická otáčivost se měří na polarimetru Perkin-Elmer 241. Chromatografické dělení na Waters Prep 500 LC se obecně provádí za použití lineárního gradientu rozpouštědel, které je uvedeno v textu, pokud není upřesněno jinak.
46..Reakce se obvykle sledují na kvantitativní průběh za použití chromatografie na tenké vrstvě (TLC). Chromatografie na tenké vrstvě se provádí za použití silikagelových desek E Merck Kiesegel 60 F254 o rozměru 5 x 10 cm a tlouštce 0,25 mm. K detekci skvrn se použije kombinace ultrafialového záření a chemické detekce [desky se ponoří.do roztoku molybdenanu amonná ceričitého (75 g molybdenanu amonného a 4 g síranu ceričitého v 500 ml 10% vodné kyseliny sírové) a potom se zahřívají na horké desce]. Preparativní odstřeďovací chromatografie na tenké vrstvě se provádí na 'zařízení Harrison Model 7924A Chromatotron za použití Analtech silica gel GF rotorů.
Kationtoměničová chromatografie se provádí za použití iontoměničové pryskyřice Dowex^R^ 50X8-100. Aniontoméničová chromatografie se provádí s aniontoměničovou pryskyřicí Bio-Rad AG^ 1-X8 (acětátová forma konvertovaná na hydroxidovou formu). Velmi rychlá chromatografie se provádí jakpops álTŠt i IT“ a* kol.'* ν’’Jo ú r n a l*o f '^rg^ic^Ch^istryT^TT* 2923 (1978).
Optické otáčivosti se uvádějí při D-čáře sodíku (354 nm).
. Elementární analýzy uhlíku, vodíku a dusíku se stanovují na zařízení Control Equipment Corporation 440 Elemental Analyzér nebo se provádí v Universidad Complutense Analytical Centre (Facultad de Farmacia, Madrid, Španělsko).
Teploty tání se stanovují v otevřených skleněných kapilárách na zařízení Thomas Hoover pro stanovení teploty tání nebo v aparátě Buchi pro stanovení teploty a jsou nekorigované.
Dále uvedené způsoby poskytují ilustraci pracovních návodů pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, jak je znázorněna ve schématech uvedených výše. V postupech a příkladech, které jsou zařazeny dále, výrazy NMR”, IČ a UV ukazují, že protonová nukleární magnetická rezonance, infračervené a ultrafialové spektrum jsou v souladu s údaji pro požadovanou titulní sloučeninu.
Příprava 1
Způsob přípravy (3'R) ethyl-[2-(piperid-3-yl)acetátu]
CH3
Ethyl-3-pyridylacetát (100 g, 0,606 mol) se rozpustí v ethanolu (1,8 litru), zpracuje s 5% rhodiem na oxidu hlinitém (alumina, 100 g) a hydrogenuje za teploty 60 °C při tlaku vodíku 413 kPa přes noc. Katalyzátor se. odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří, aby se dostala hnědá kapalina (101,4 g, 98 %). Tato hnědá kapalina se rozpustí v ethylacetátu (600 ml) a zpracuje s kyselinou L-(+)-mandlovou v horkém ethylacetátu (600 ml). Po ochlazení v chladničce během 4 hodin se tuhá látka odfiltruje a krystalizační kapalina se vrátí k dalšímu zpracování na druhý enantiomer. Tuhá látka se znovu rekrystaluje z ethylacetátu (1,55 až 1,6 litru, za teploty místnosti přes noc) a dostane se požadovaná sloučenina pojmenovaná v nadpisu jako bílé jehličky. Výtěžek odpovídá 81,6 g (41 %).
Optická otáčivost (ethanol): (a) 589 nm = +44,9 °, (a) 365 nm = +173,73 °, teplota tání: 118 až 119 °C.
Příprava 2
Způsob přípravy (3 ' S)-ethyl-[2-(piperid-3-yl)ácetátu]
Krystalizační kapalina z přípravy 1, uvedené výše, se. odpaří na tmavý olej (100,3 g). Tento olej se rozpustí ve studeném roztoku uhličitanu draselného (52 g, 0,377 mol) ve vodě (250 ml) a pětkrát extrahuje ethylacetátem (vždy 150 ml). Extrakty se spoji a vysusi síranem horečnatým. Rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku a dostane se tmavá kapalina (40,25 g). Tato tmavá kapalina se zpracuje s horkým roztokem kyseliny D-(-)-mandlové (36 g) v ethylacetátu (650 ml) a míchá za teploty místnosti přes noc. Krystaly se dvakrát rekrystalují z ethylacetátu (1,2 a 1,1 litru), aby se dostala požadovaná sloučenina pojmenovaná v nadpisu jako bílé jehličky. Výtěžek odpovídá 48,7 g (24,9 %).
Chirální analytická metoda
Studený vodný roztok uhličitanu draselného (0,15 g v 10 ml vody) se zpracuje se solí kyseliny mandlové (0,3 g) a směs se třikrát extrahuje ethylacetátem (vždy 5 ml).
ί
Spojené extrakty se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí v diethyletheru (10 ml) a vzniklý roztok se zpracuje s S-(-)-a-methylbenzylisokyanátem (0,12 ml). Za 2,5 hodiny še reakční směs zpracuje s 1-N kyselinou chlorovodíkovou (2 ml). Ether se odpaří a odparek se postupně promyje roztokem chloridu sodného, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného. Organická frakce se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědla se odpaří. Odparek se analyzuje na chromatografické koloně (4,6 x 250 mm) CHIRACEL OJ vysoko účinnou kapalinovou chromatografii, při eluování 5% ethanolem v hexanech, jako elučním činidlem, při průtokové rychlosti 2,5 ml/min. Jako pomalejší složka přejde sůl kyseliny L-(+)-mandlové a jako rychlejší složka sůl kyseliny D-(-)-mandlové. Analýza vysoko účinnou kapalinovou chromátografií konečných krystalických sloučenin u obou enantiomerů ukazuje na méně než 3 % opačného enantiomerů.
Příprava 3
............................................................................
Způsob přípravy (3'R)-ethyl-[2-/N-(terč.-butoxykarbonyl)piperid-3-yl/acetátu]
Boc (3'R)-Ethyl-[2-(píperid-3-yl)acetát] (10,9 g, 34 mmol), který se připravil v přípravě 1, se rozpustí v 50 ml
12% vodného roztoku uhličitanu draselného a výsledný roztok se extrahuje chloroformem. Extrakty se vysuší a rozpouštědla odpaří. Odparek se suspenduje v diethyletheru, filtruje a odpaří, aby se dostala volná báze (5,36 g). Kapalina se rozpustí v etheru (50 ml) a k vzniklému roztoku se přikape di-terc.-butyldikarbonát (7,9 g) v 10 ml etheru. Vše se míchá přes noc, roztok se potom ochladí na ledové vodné lázni a po kapkách uvede do styku s vodnou kyselinou citrónovou (25 ml). Vodná frakce se extrahuje diethyletherem. Organické frakce se spojí, promyjí vodou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom roztokem chloridu sodného a nato vysuší síranem hořečnatým. Rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku a dostane se požadovaná sloučenina pojmenovaná v nadpisu jako čirý roztok. NMR je v souladu s navrženou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
Příprava 4
Způsob přípravy (3'Ξ)-ethyl-[2-/N-(terč.-butoxykarbonyl)piperid-3-yl/acetátu]
I
Boc (3'S)-Ethyl-[2-(pipeřid-3-yl)acetát] (48,6 g, 150 mmol) připravený v přípravě 2, se zpracuje s roztokem uhličitanu draselného (30 g, 0,217 mol) ve vodě (220 ml) a výsledný roztok se třikrát extrahuje chloroformem (vždy 100 ml). Extrakty se vysuší síranem sodným a rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se smíchá s diethyletherem (200 ml) a filtruje, aby.se tak odstranilo určité množství suspendovaných tuhých látek. Odpařením etheru se dostane nahnědlá kapalina (25 g, teoretickému množství odpovídá .25,7 g). Odparek se rozpustí v diethyletheru (200 ml), ochladí na ledové lázni a za míchání se k tomuto roztoku přikape roztok di-terc.-butyldikarbonátu (31,8 g, 0,146 mol) v etheru (25 ml). Reakční směs se přestane chladit a míchá se přes noc. Poté se roztok znovu ochladí na lázni ledové vody a přikape se nasycený vodný roztok kyseliny citrónové (100 ml). Organické látky se promyjí roztokem chloridu sodného, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, potom roztokem chloridu sodného a nato vysuší síranem sodným. Rozpouštědla.se odpaří za sníženého tlaku, aby se dostala požadovaná sloučenina pojmenovaná v nadpisu, jako čirá kapalina (38,6 g, více než 99 %). NMR je v souladu s navrženou strukturou požadované sloučeniny pojmenované v nadpisu..
Příprava 5
Způsob přípravy ethyl-[3-(pyrid-3-yl)prop-2-enoátu]
Roztok ethylfosfinoacetátu (98,6 g, 0,44 mol) v suchém tetrahydrofuranu (1200 ml) se zpracuje s 60% natriumhydridem (17,5 g, 0,44 mol). Směs se míchá za teploty místnosti po dobu 2 hodin a potom se ochladí na teplotu 0 °C. Ke směsi se přidá 3-pyridinkarboxaldehyd (38,9 g, 0,36 mol) a výsledná reakční směs se míchá 1 až 2 hodiny, zatímco se zahřívá na teplotu místnosti. Postup reakce se sleduje chromatografii na tenké vrstvě.
K reakční směsi se přidá voda (1000 ml), organická
- 52 frakce se třikrát extrahuje ethylačetátem (vždy 1000 ml). Organické frakce se spojí, promyjí dvakrát vodou (vždy 1000 ml), jednou roztokem chloridu sodného (1000 ml) a vysuší síranem sodným. Rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku a dostane se požadovaná sloučenina pojmenovaná v nadpisu (62,5 g). Výtěžek odpovídá 97 %.
Příprava 6
Způsob přípravy (RS)-ethyl-[3-(piperid-3-yl)propionátU]
Roztok ethyl-[3-(pyrid-3-yl)prop-2-enoátu] (60 g,
0,34 mol) v ethanolu (600 ml) se zpracuje s 5% rhodiem na práškovém oxidu hlinitém (alumina, 17,2 g). Směs se umístí póď'* vodíkovou* a tmoší éru^f -3'7 9” kPa-)' ~z'á~ťe'p'lotý'*60* °c* ríá^ďObu*****1 5 hodin. Reakce se zastaví odstraněním vodíku a reakční směs se filtruje přes vrstvu CELÍTE (rozsivková zemina). Odparek se promyje horkým ethanolem. Fitrát se odpaří a čistí velmi rychlou chromatografií. Tak se dostane 39,6 g požadované sloučeniny pojmenované v nadpisu. Výtěžek odpovídá 63 %.
IČ, NMR a UV jsou v souladu s navrženou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
Příprava 7
Způsob přípravy soli (3’S)-ethyl-[3-(piperid-3-yl)propionátu] s kyselinou mandlovou —--53’ -
N . kyselina mandlová
Roztok (RS)-ethyl-[3-(piperid-3-yl)propionátu] (52,0 g, 281 mmol) v horkém ethylacetátu (300 ml) se přidá k horkému roztoku kyseliny R- (-)-mandlové (42,7 g, 281 mmol). Výsledná směs se potom filtruje a čirý roztok se nechá stát za teploty místnosti přes noc. Nově vytvořené bílé krystaly soli se odfiltrují z roztoku. Tyto krystaly se dvakrát rekrystalují po rozpuštění v horkém ethylacetátu (vždy 300 ml) a pokaždé po. ochlazení na teplotu místnosti. Jemné čisté krystaly se vysuší a dostane se 33,1 g sloučeniny pojmenované v nadpisu. Výtěžek odpovídá 70 %.
....... Úit l>!* l i - 'WH » γ··^*ι.·ι·)| ΊΒ lil'
NMR á IC jsou v souladu s požadovanou sloučeninou pojmenovanou v nadpisu. Konformace chiralního středu je potvrzena krystalografií rentgenovým zářením.
Příprava 8
Způsob přípravy soli (3'R)-ethyl-[3-(piperid-3-yl)propionátu] s kyselinou mandlovou
ch3 . kyselina mandlová
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví v podstatě jak jé popsáno v přípravě 7 výše s tím rozdílem, že se kyselina S-(+)-mandlová použije na místo kyseliny R-(-)-mandlové, užité v uvedené přípravě.
NMR a IČ jsou v souladu s požadovanou sloučeninou pojmenovanou v nadpisu.
Příprava 9
Způsob přípravy (3’S)-ethyl-[3-(piperid-3-yl)propionátu]
O
Suspenze soli (3's)-ethyl-[3-(piperid-3-yl)*·propionátuj^s-kyseli-nou^mandlovou (-3-3-,-l-*g98*mmol v ethylacetátu (500 ml) se uvádí do styku s 30% vodným roztokem uhličitanu draselného až celá organická vrstva je čirá. Směs se přenese do dělicí nálevky a organická frakce se třikrát extrahuje ethylacetátem (vždy 300 ml). Spojené organické.frakce se dvakrát promyjí vodou (vždy 300 ml), potom jednou roztokem chloridu sodného (300 ml) a vysuší síranem sodným. Rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku a dostane se výsledný olejovitý produkt ve výtěžku takřka 100 %.
NMR a IČ jsou v souladu s požadovanou sloučeninou pojmenovanou v.nadpisu. .
Příprava 10
Způsob přípravy (3'R)-ethyl-[3-(piperid-3-yl)propionátu]
ch3
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví v podstatě jak je popsáno v přípravě 9, která je uvedena výše, s tím rozdílem, že se sůl (3'R)-ethyl-[3-(piperid-3yl)propionátu] s kyselinou mandlovou použije na místo soli (3'S)-ethyl-[ 3-(piperid-3-ylJpropionátu] s kyselinou mandlovou, použitou v uvedené přípravě.
NMR a.IČ jsou v souladu s požadovanou sloučeninou pojmenovanou v nadpisu.
Příprava 11
Způsob přípravy (3’S)-ethyl-[3-/l-(terc.-butoxykarbonyl)piperid-3-yl/propionátu]
i
BoC
Roztok (3’S)-ethyl-[3-(piperid-3-yl)propionátu (12,5 g, 67,5 mmol) ve směsi tetrahydrofuranu a vody (v poměru 2:1,335, 168 ml) se zpracuje s uhličitanem draselným. (14 g, 101 mmol) a di-terc,-butyldikarbonátem (17,7 g, 81 mmol). Reakční směs se míchá za teploty místnosti po dobu 5 hodin. Směs se potom vylije na vodu (200 ml). Organická frakce se třikrát extrahuje ethylacetátem (vždy 200 ml). Organické frakce se spojí, dvakrát promyjí vodou (vždy 200 ml) a jednou roztokem chloridu sodného (200 ml) a potom vysuší síranem sodným. Rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku a sloučenina pojmenovaná v nadpisu se dále čistí velmi rychlou chromatografii. Výtěžek odpovídá 19,1 g (99,2 '%).
NMR a IČ jsou v souladu s požadovanou sloučeninou pojmenovanou v nadpisu.
Příprava 12
Způsob přípravy (3’R)-ethyl-[3-/1-(terč.-butoxykarbonyl)piperid-3-yl/propionátu]
i
BoC
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví v podstatě jak jé. popsáno v přípravě 11, uvedené výše, s tím rozdílem, že se použije ekvivalentního množství (3'R)-ethyl-[3-(piperid-3-yl)propionátu] na místo (3'S)-ethyl-[3(piperid-3-yl)propionátu], který se použil ve zmíněné přípravě.
Příprava 13
Způsob přípravy (3'S)-3-[l-(terc.-butoxykarbonyl)piperid-3-yl]propanolu
OH
I
BoC
Roztok (3's)-ethyl-[3-/1-(terč.-butoxykarbonyl)piperid-3-yl/propionátu] (17,1 g, 60 mmol) v suchém diethylacetátu (600 ml) se ochladí na teplotu 0 °C. K reakční směsi se postupné přidá práškový lithiumaluminiumhydrid (2,5 g, 65 mmol). Výsledná směs se míchá za teploty 0 °C a potom se pomalu ohřeje na teploty místnosti během 2 hodin. Reakce se zastaví pomalým přidáním vody (200 ml) a 15% vodného roztoku hydroxidu sodného (50 ml). Organická frakce se třikrát extrahuje diethyletherem (vždy 300 ml). Spojené vrstvy se dvakrát promyjí vodou (vždy 200 ml) a potom jednou roztokem chloridu sodného (200 ml) a nato se provede vysušení síranem sodným. Rozpouštědla se odpaří ža sníženého tlaku T“d^štlLne™^ě^loúč^in^^pdjměnóVáná*vhádpÍšÚT*Výtěžěk’**w******1 odpovídá 13,2 g (90 %).
NMR a IČ jsou v souladu s požadovanou sloučeninou pojmenovanou v nadpisu.
Příprava 14
Způsob přípravy (3'S)-3-[l-(terc.-butoxykarbonyl)piperid-3-yljpropanolu
-“58 -
OH ¥
BoC
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví v podstatě jak je popsáno v přípravě 13, která je uvedena výše,, s tím rozdílem, že se použije ekvimolárního množství (3'S)-ethyl-[3-/1-(terč.-butóxykarbonyl)piperid-3-yl/propionátu] na místo (3’R)-ethyl-[3-/1-(terč,-butoxykarbonyl)pipěrid-3-yl/propionátu], který se použil ve zmíněné přípravě.
Příprava 15
Způsob přípravy (3'S)-3-[l-(terč.-butóxykarbonyl)piperid-3-. -yl]propyIbromidu
K roztoku trifenylfosfinu (19,95 g, 76 mmol) v bezvodém methylenchloridu (.110 ml), ochlazenému na teplotu 0 °C, se přikapává brom, až roztok změní svou barvu na světle žlutou, κ reakční směsi še přidá několik krystalů trifenylfosf inu a barva směsi přejde zpět na bílou. K této směsi se přidá suspenze (3's)-3-[l-(terč.-butóxykarbonyl)piperid-3-yljpropanolu (13,2 g, 54,4 mmol) a pyridinu (8,0 g, 76 mmol) v suchém methylenchloridu (110 ml). Výsledná směs se míchá během 5 hodin při zahřívání na teplotu místnosti.
Reakce se zastaví přidáním vody (200 ml). Organická frakce se třikrát extrahuje methylenchloridem (vždy 200 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí dvakrát vodou (vždy 200 ml), jednou roztokem chloridu sodného a potom vysuší síranem sodným. Rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku a získá se světle nahnědlá surová látka, která se dále čistí velmi rychlou chromatografii. Dostane se 11,6 g požadované sloučeniny pojmenované v .nadpisu. Výtěžek odpovídá 70 %.
NMR a IČ jsou v souladu s požadovanou sloučeninou pojmenovanou v nadpisu.
Příprava 16
Způsob přípravy (3'R)-3-[l-(terc.-butoxykarbonyl)piperid-3-yl]propýlbromidu
T
BoC *
Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví v podstatě jak je popsáno v přípravě 15, která je uvedena výše, s tím rozdílem, že se použije ekvimolárního množství (3 rR) — 3-[1-(terč.-butoxykarbonyl)píperid-3-yljpropanolu, na místo (3'S)-3-[l-(terč.-butoxykarbonyl)piperid-3-yl]propanolu, který se použil ve zmíněné přípravě.
Metoda A
Způsob přípravy l-methyl-2-hydroxymethyl-lH-indolu
OH
OH
Do 950 ml suchého tetrahydrofuranu se pod argonovou atmosférou přidá lithiumaluminiumhydrid (18,40 g, 0,49 mol). Výsledná směs se umístí na ledovou lázeň. Alikvot kyseliny l-methoxyindol-2-karboxylové (84,92 g, 0,49 mol) se rozpustí v dalších 475 ml suchého tetrahydrofuranu a potom se pomalu (během přibližně 45 až 50 minut) přidá k lithiumaluminiumhydridové směsi.
K blízkosti baňky s kulatým dnem se odstraní led a do lázně se přidá horká voda, aby se zvýšila reakční teplota. Reakční směs se potom míchá za teploty místnosti po dobu 60 ' ' R*—ΜΙ·”· 'TBI Hnlu· Hun h.·» u Miimlj'iWlÍWÍhWř* 1 b'·· IWWPHHiÍÍm*»»WMWO» az 90 minut. Postup reakce se sleduje chromatografii na tenke vrstvě.
Jakmile reakce dostatečně pokročí, reakční nádoba se umístí na ledovou lázeň a k reakční směsi se pomalu přidá voda (20 ml), potom 5-N roztok hydroxidu sodného (20 ml) a nato voda (60 ml). Organická frakce se zpracuje s CELÍTE™ (rozsivková zemina) a potom vysuší síranem sodným. Organická rozpouštědla se potom odpaří za sníženého tlaku a dostane se bílá tuhá látka.
Získaná bílá tuhá látka se potom rozpustí v toluenu a vzniklý roztok se zahřeje k varu pod zpětným chladičem. Směs se potom ochladí na teplotu místnosti a nato se ponechá v chladničce přes noc. Bělavé krystaly se potom odfiltrují, promyjí studeným toluenem á poté vysuší ve vakuové sušárně. Výtěžek odpovídá 63,65 g (81,4%).
FD MS 161.
Elementární analýza pro for C10H11NO vypočteno: C, 74,51, H, 6,88, N, 8,69, nalezeno: C, 74,73, H, 6,90, N, 8,76.
Způsob přípravy l-methyl-2-{4-chlorfenoxymethy1)-1H-indolu
Do baňky s kulatým dnem o objemu 1 litr se pod dusíkovou atmosférou vnese natriumhydrid (9,28 g, 60% roztok natriumhydridu v minerálním oleji, 0,232 mol) a N,N-dimethylformamid (211 ml). K výsledné směsi se pomalu přidá 1-methyl-2-hydroxymethyl-lH- indol (34,0 g, 0,211 mol), který je rozpuštěn ve 100 ml Ν,Ν-dimethylformamidu. Toto přidávání má za výsledek slabě exotermní reakci. Výsledná reakční směs se míchá za teploty místnosti po dobu přibližně 3 hodin.
K reakční směsi uvedené výše se přidá l-chlor-4-fluorbenzen (30,29 g, 0,232 mmol), potom se výsledná směs zahřeje na teplotu 80 °C a udržuje při této teplotě přes noc. Postup reakce se sleduje chromatografií na tenké vrstvě. Reakční směs se potom nechá ochladit, vylije přibližně na 1 litr vody a míchá přibližně 1 hodinu. Tuhé látky se odfiltrují a promyjí vodou.
Požadovaná sloučenina pojmenovaná v nadpisu se potom rekrystaluje z benzenu a rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku.
IČ, NMR, a UV jsou v souladu s požadovanou sloučeninou pojmenovanou v nadpisu.
FD MS 271 (M+).
Elementární analýza pro C16H14C1NO (%):
vypočteno: Cř 70,72, H, 5,19, N, 5,15, nalezeno: C, 70,98, H, 5,18, N, 5,37.
Způsob přípravy l-methyl-2-(4-chlorfenoxymethyl)-3-(4methylpiperid-l-yl)methyl-lH-indolu (příklad 14)
Pod dusíkovou atmosférou se 4-methylpiperidin (0,109 ml, 0,09 g, 0,92 mmol), který je rozpuštěn v ethylacetátu (2,0 ml), vnese do baňky s kulatým dnem, která se potom umístí na ledovou lázeň. K reakční směsi se potom přidá koncentrovaná kyselina chlorovodíková (0,084 ml) a reakční smés se odstraní z ledové lázně. K reakční směsi se potom přidá formaldehyd (0,304 g, 1,01 mmol), octan sodný (0,113 g, 1,38 mmol) a l-methyl-2-(4-chlorfenoxymethyl)-lH-indol (0,250 g, 0,92 mmol). Výsledná směs se potom zahřeje k varu pod zpětným chladičem a udržuje při této teplotě přes noc. Postup reakce se sleduje chromatografií na tenké vrstvě.
Rozpouštědla, se odpaří za sníženého tlaku. Tuhé látky še potom výjmou methylenchloridem. Rozpouštědla se poté znovu odpaří za sníženého tlaku. Požadovaná sloučenina se potom rekrystaluje z ethylacetátu. Požadovaná sloučenina pojmenovaná v nadpisu se dále čistí chromatograficky.
FD MS 382.
Elementární analýza pro C23H27ClN2° vypočteno: C, 72,14, H, 7,11, N, 7,31, nalezeno: C, 72,33, H, 7,22, N, 7,47.
i. . .· J. ι . i »r' ·'——
Metoda B
Způsob přípravy l-methyl-2-(4-chlorfenoxymethyl)-3-[2-/4-(piperid-l-yl)piperid-l-yl/-l,2-ethandionyl]-lH-indolu (příklad 106)
l-Methyl-2-(4-chlorfenoxymethyl)-lH-indol (0,30 g,
1,10. mmol), který jě rozpuštěn ve 2,0 ml tetrahydrofuranu, se umístí do baňky s kulatým dnem pod argonovou atmosférou.
K tomuto roztoku se přidá oxalylchlorid (0,294 g, 2,32 mmol). Výsledná směs se míchá za teploty místnosti po dobu přibližně 45 minut. Rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku a dostane . θd99-· Hlt* imwmjww—wnw, 111.11.«Μ —emm ?
Hnědý olej se výjme 2,0 ml suchého tetrahydrofuranu a poté přidá 4-(piperid-l-yl)piperidin (1,07 g, 6,38 mmol), rozpuštěného v tetrahydrofuranu (přibližně 10 ml). Výsledná reakční směs se míchá za teploty místnosti po dobu přibližně 30 minut. Postup reakce se sleduje chromatografii na tenké vrstvě.
Tuhé látky se odfiltrují a rozpouštědla se z filtrátu odpaří. Odparek z filtrátu se vyjme methylenchloridem, promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom třikrát extrahuje 1,0-N kyselinou chlorovodíkovou.
Vodné frakce z výše uvedených extrakcí se spojí, zalkalizují 1-N roztokem hydroxidu sodného a třikrát extrahují methylenchloridem. Organická frakce se vysuší síranem sodným a rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku. Požadovaná sloučenina pojmenovaná v nadpisu se dále čistí radiálovou chromatografii.
FD MS (M+) 493.
Elementární analýza pro C28H32C1N3°3 vypočteno: C, 68,07, H, 6,53, N, 8,51, nalezeno: C, 67,97, H, 6,66, N, 8,27.
Způsob přípravy l-methyl-2-(4-chlorfenoxymethyl)-3-[4(fenyl)piperazin-l-yl]methyl-lH-indolu (příklad 20)
Pod dusíkovou atmosférou se baňce s kulatým dnem rozpustí fenylpiperazin (0,149 g, 0,920 mmol) v dichlorethanu (2,0 ml). Reakční nádoba se umístí na ledovou lázeň.
K reakční směsi se přidá koncentrovaná kyselina chlorovodíková (0,804 ml, 1,01 mmol) a reakční nádoba se odstraní 2 ledové lázně. K reakční směsi se potom přidá paraformaldehyd (0,304 g,l,01 mmol) a octan sodný (0,113 g,0,920 mmol) a poté l-methyl-2-(4-chlorfenoxymethyl)-lH-indol (0,250 g, 0,920 mmol). Reakční směs se potom zahřívá k varu pod zpětným chladičem a.udržuje při této teplotě po dobu přibližně 6 hodin. Postup reakce se sleduje chromatografíi na tenké vrstvě. Reakční směs se poté míchá za teploty místnosti po dobu přibližně 3 dnů.
Rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku a odparek se rozdělí mezi ethylacetát a 10% roztok uhličitanu draselného. Organická frakce se promyje vodou a potom 1,0-N kyselinou chlorovodíkovou. Okyselená vodná frakce se zalkalizuje 10% roztokem uhličitanu draselného. Organická složka se vysuší vysuší odkapáním přes síran sodný. Rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku.
Požadovaná sloučenina pojmenovaná v nadpisu se rekrystaluje z ethylacetátu.
NMR je v souladu s požadovanou sloučeninou pojmenovanou v nadpisu.
PD. ;-MS '** 1 wm·!1· W *rl1 ιτΜιπίπΑ^ΜΓ.ΠιιΐΜΐΙίΜι·
Elementární analýza pro C27H28C1N3° vypočteno: C, 72,71, H, 6,33, N, 9,42, nalezeno: C, 73,00, H, 6,41, N, 9,51.
Metoda Cl
Způsob přípravy l-methyl-2-(4-chlorfenOxymethyl)-3-(2-chlor-1,2-ethandionyl)-lH-indolu
l-Methyl-2-f4-chlorfenoxymethyl)-lH-indol (1,00 g,
3,68 mmol), který je rozpuštěn ve 7,0 ml diethyletheru, se vnese do baňky s kulatý dnem pod dusíkovou atmosférou. K výše uvedenému roztoku se přidá oxalylchlorid (0,981 g, 7,73 mmol). Reakční směs se míchá zá teploty místnosti po dobu přibližně 60 minut. Postup reakce se sleduje chromatografii na tenké vrstvě.
Rozpouštědla se odstraní dekantací a krystaly se pětkrát propláchnou studeným diethyletherem. Rozpouštědla a promývací kapaliny se zachytí a umístí do mrazničky na dobu 3 dnů. Krystaly se zachytí a vysuší ve vakuové sušárně. Tak se dostane 1,15 g požadované sloučeniny pojmenované v nadpisu. Výtěžek odpovídá 86,3 %.
Způsob přípravy l-methyl-2-(4-chlorfenoxymethyl)-3-[2-(4-methylpiperid-l-yl)-1,2-ethandionyl]-lH-indolu (příklad 102)
-- 68
Pod dusíkovou atmosférou se 4-methylpiperidín (0,490 ml, 0,411 g, 4,14 mmol), který je rozpuštěn v suchém tetrahydrofuranu (3,0 ml), vnese do baňky s kulatým dnem na ledové lázni. K této reakční směsi se přidá l-methyl-2-(4-chlorfenoxymethyl)-3-(2-chlor-l,2-ethandionyl)-lH-indol (0,500 g, 1,39 mmol) a výsledná směs se míchá za teploty místnosti přes noc. Postup reakce se sleduje chromatografií na tenké vrstvě.
*,^*^^Ró’žpoušt'ě'dlá’*se’rÓdpaří za sníženého tlaku a odparek se rozdělí mezi methylenchlorid a 1,0-N roztok hydroxidu sodného. Organická frakce se promyje 1,0-N kyselinou sírovou a poté roztokem chloridu sodného. Organická frakce se potom vysuší síranem sodným a rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku. Požadovaná sloučenina pojmenovaná v nadpisu se rekrystaluje z ethylacetátu.
NMR a IČ jsou v souladu s požadovanou sloučeninou pojmenovanou v nadpisu.
FD MS 425 (M+).
Elementární analýza pro C24H25C1N2°3 <*> = vypočteno: C, 67,84, H, 5,93, N, 6,59, nalezeno: C, 68,04, H, 5,85, N, 6,74.
Metoda C2
Způsob přípravy 2-[(4-chlorfenoxy)methyl]-l-methyl-3-[1 -hydroxy-l-[/4-(piperid-l-yl Jpiperid-l-yl/karbonyHmethyl ]-lH-indolu (příklad 77)
Do baňky s kulatým dnem se pod dusíkovou atmosférou rhadávku je** 1-methyi— 2 - (4-chlorf enoxymethy 1') -3 - [ 2-/4^********·*“
-(piperid-l-yl)piperid-l-yl/-l,2-ethandionyl]-lH-indol (0,1414 g, 0,282 mmol) a denaturovaný ethanol (2,8 ml).
*
K této směsi se přidá natriumborhydrid (0,064 g, 1,69 mmol). Reakční směs se potom míchá za teploty místnosti přes noc. Postup reakce se sleduje chromatografií na tenké vrstvě.
Rozpouštědla se odpaří a odparek se rozdělí mezi methylenchlorid a vodu. Vodná frakce se dvakrát promyje methylenchloridem. Organické frakce se spojí, promyjí roztokem chloridu sodného a vysuší síranem sodným. Rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku. Požadovaná sloučenina pojmenovaná v nadpisu se dále čistí chromatografií.
NMR je v souladu s požadovanou sloučeninou pojmenova nou v nadpisu.
FD MS 495 (M+).
Elementární analýza pro C28H34ClN3°3 : vypočteno: C, 67,80, H, 6,91, N, 8,47, nalezeno: C, 67,86, H, 6,90, N, 8,45.
Metoda Ď
Způsob přípravy methylfindol-2-karboxylátu]
Kyselina indol-2-karboxylová (47,0 g, 292 mmol) se rozpustí v methanolu (200 ml). K tomuto1!· o ztoku“ s e *^ři ďa* 6 * ml koncentrované kyseliny sírové. Výsledná směs se zahřeje k varu pod zpětným chladičem a udržuje při této teplotě po dobu přibližně 16 hodin. Reakční směs se potom ochladí na teplotu místnosti a.poté promyje methanolem (200 ml).
Krystaly se vysuší ve vakuové sušárně a tak se dostane 39,5 g požadované sloučeniny pojmenované v nadpisu, kterou tvoří . bílé jehličky. Výtěžek odpovídá 77%.
Dosažené analytické hodnoty jsou v souladu s navrženou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
Způsob přípravy methyl-fl-/2-(l-tritylpiperid-4-yl)ethyl/indol-2-karboxylátu] .
OCH3
Pod argonovou atmosférou se methyl-[indol-2-karboxylát] (1,50 g, 8,56 mmol) rozpustí v 8,6 ml Ν,Ν-dimethylformamidu. Roztok se umístí na ledovou lázeň a přidá se natriumhydrid (0,377 g, 9,42 mmol). výsledná směs se míchá po dobu 20 minut na ledové lázni a potom se ponechá ohřát na teplotu místnosti. Reakční směs se potom míchá za teploty místnosti po dobu přibližně 90 minut a-po uplynutí.této doby se znovu umístí na ledovou lázeň.
2-(l-Tritylpiperid-4-yl)ethyljodid (4,53 g, 9,42 mmol), připravený v. podstatě jak je popsáno v přípravě 15, se rozpustí v 15 ml N,N-dimethylformamidu a výsledná směs se míchá na ledové lázni po dobu přibližně 3 dnu. Reakční směs se potom vylije na vodu a tuhé látky se odfiltrují. Tyto tuhé látky se zpracují s methylenchloridem a vysuší síranem hořečnatým. Rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku a dostane se 4,98 g požadované sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bílé pěny s odstínem do žlutá. Výtěžek odpovídá více než 99 %.
navrženou
Dosažené analytické hodnoty jsou v. souladu s strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
.- -72
Způsob přípravy methyl-[1-/3-(l-tritylpipeřid-3-yl)propyl/indol-2-karboxylátu]
Pod argonovou atmosférou se methyl-[indol-2-karboxylát] (1,00 g, 5,71 mmol) rozpustí v Ν,Ν-dimethylforitiamidu (5,7 ml). Roztok se umístí na ledové lázni a přidá roztok natriumhydridu (0,251 g, 60% roztok, 6,28 mmol) .. výsledná směs se míchá po dobu 20 minut na ledové lázni a potom ponechá ohřát na teplotu místnosti. Reakční směs se potom 'mičhá^žá’téploťý*mísťnosti*rpotrt,d6birrpřibiižně 60 minut a po této době se umístí znovu na ledovou lázeň.
3-(l-Tritylpiperid-3-yl)ethyljodid (3,11 g, 6,28 mmol) se rozpustí v N,N-dimethylformamidu (8 ml) a výsledná směs se míchá na ledové lázni přes noc. Reakční směs se potom vylije, na vodu a tuhé látky se odfiltrují. Tuhé látky se výjmou methylenchloridem, promyjí vodou, roztokem chloridu sodného a potom vysuší síranem sodným. Rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku a dostane se 3,38 g požadované sloučeniny pojmenované v nadpisu. Výtěžek odpovídá více než 99 %.
Dosažené analytické hodnoty jsou v souladu s navrženou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
Způsob přípravy 2-hydroxymethyl-l-[2-(l-tritylpiperid-4-yl)ethyl]-lH-indolu .
Pod argonovou atmosférou se lithiumaluminiumhydrid (0,325 g, 8,56 mmol) rozpustí v suchém tetrahydrofuranu (8,6 ml). Výsledný roztok se umístí na ledové lázni a přidá se methyl-[1-/2-(l-tritylpiperid-4-yl)ethyl/indol-2-karboxylát] (4,68 g, 8,52 mmol), který je rozpuštěn v suchém 'tetrahydrofuranu '(přibl-ižné^lO’4'mljxVýslednásměs*se* míchá*za teploty místnosti přes noc.
K reakční směsi se opatrně přidá voda (0,35 ml), poté 5,0-N roztok hydroxidu sodného (0,35 ml) a nato voda (1,0 ml). Tuhé látky se odfiltrují a rozpouštědla ve filtrátu se odpaří za sníženého tlaku. Odparek z filtrátu se znovu rozpustí v methylenchloridu. Požadovaná sloučenina pojmenovaná v nadpisu se potom vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku. Ve výtěžku 3,96 g (92,4 %) se dostane sloučenina pojmenovaná v nadpisu ve formě pěny.
Dosažené analytické hodnoty jsou v souladu s navrženou strukturou sloučeniny, pojmenované v nadpisu.
- 74 Způsob přípravy 2“hydroxymethyl'-l-[3-(l-tritylpiperid-3-yl)propyl]-lH-indolu
-tritylpiperid-3-yl)propyl/indol-2-karboxylát] (3,38 g,
6,23 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (3,1 ml). Reakční nádoba se umístí na ledovou lázeň a k reakční směsi se přidá lithiumaluminiumhydrid (0,236 g, 6,23 mmol). Výsledná směs se 'míchá* n^leSbvě’* lázni* po* dobu*přibližně* 10 *minut*'a,ir potom*za“** teploty místnosti přes noc. Postup reakce se sleduje chromatograf ií na tenké vrstvě.
* K reakční směsi.se přidá voda (0,24 ml), poté 5,0-N roztok hydroxidu sodného (0,24 ml) a nato voda (0,72 ml).
Zbytek se znovu rozpustí v methylenchloridu. Požadovaná sloučenina pojmenovaná v.nadpisu se potom vysuší síranem sodným a rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku. Dostane se 2,89 g sloučeniny pojmenované v nadpisu jako pěny. Výtěžek odpovídá 90,1 %.
Dosažené analytické hodnoty jsou v.souladu s navrženou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
Způsob přípravy 2-[(4-chlorfenoxy)methyl]-l-[2-(l-tritylpiperid-4-yl)ethyl]-lH-indolu
Pod argonovou atmosférou se rozpustí 2-hydroxymethyl-l-[2-(l-tritylpiperid-4-yl)ethyl]-lH-indol (3,91 g, 7,81 mmol) v Ν,Ν-dimethylformamidu (přibližně 10 ml). Výsledný roztok se umístí na ledovou lázeň, k reakční směsi se přidá natriumhydrid (0,468 g, 11,71 mmol) a výsledná směs se míchá za teploty místnosti po dobu přibližné 30 minut. K reakcni^^ směsi se přidá l-chlor-4-fluorbenzen (0,915 ml, 1,12 g, 8,59mmol) a výsledná směs se míchá za teplotý místnosti po dobu zhruba 4 dnů, přičemž se brání přístupu světla.
Reakční směs se vylije na ledovou vodu a tuhé látky se odfiltrují. Po promytí vodou se tuhé látky vysuší ve Vakuové sušárně. Požadovaná sloučenina se rekrystaluje z ethylacetátu a promyje studeným ethylacetátem, aby se dostalo 2,62 g sloučeniny pojmenované v nadpisu. Výtěžek odpovídá 54,9 %.
Dosažené analytické hodnoty jsou v souladu s navrženou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
Způsob přípravy 2-.[(4-chlorfenoxy)methyl]-l-[3-(1-tritylCl piperid-3-yl)propyl]-1Η-indolu
°H —► alkylace
Pod argonovou atmosférou se rozpustí 2-hydroxymethyl-l-[3-(l-tritylpiperid-3-yl)propyl]-lH-indol {2,89 g, 5,61 mmol) v Ν,Ν-dimethylformamidu (přibližně 11,2 ml). Výsledný roztok se umístí na ledovou lázeň, poté se k reakční směsi přidá natriumhydrid (0,247 g 60% suspenze v minerálním oleji,
6,18 mmol) a výsledná směs se míchá za teploty místnosti po dobu při bl'ižne~ 60' minut ncreakčni*· směSi^se* přidá* l-chTor-4-““*-**^ -fluorbenzen (0,658 ml, 0,807 g, 6,18 mmol) a výsledná směs se míchá za teploty místnosti přes noc. Reakční směs se potom ohřeje na teplotu 80 a udržuje při této teplotě přibližně 8 hodin. Reakční směs se potom ochladí na teplotu místnosti a při této teplotě míchá přes noc. K reakční směsi se přidá polovina dalšího ekvivalentu natriumhydridu a reakční směs se znovu míchá za teploty místnosti přes noc. Poté se přidá další polovina ekvivalentu l-chlor-4-fluorbenzenu a reakční směs se zahřívá na teplotu 80 °C.
Reakční směs se vylije na ledovou vodu a potom rozdělí mezi methylenchlorid a roztok chloridu sodného. Vodná frakce se dvakrát extrahuje methylenchloridem. Organické frakce se spojí, promyjí roztokem chloridu sodného a vysuší síranem sodným. Požadovaná sloučenina pojmenovaná v nadpisu se dále čistí chromatograficky, aby se dostal 1,0 g sloučeniny pojmenované v nadpisu. Výtěžek odpovídá 29 %.
Dosažené analytické hodnoty jsou v souladu s navrženou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
Způsob přípravy 2-[(4-chlorfenoxy)methyl]-l-[2-(piperid-4-yl)ethyl]-lH-indolu (příklad 137)
Pod argonovou atmosférou se rozpustí 2-[(4-chlorfenoxy)methyl]-l-[2-(l-tritylpiperid-4-yl)ethyl]-lH-indol v methylenchloridu (7,0 ml). Reakční roztok se potom umístí na ledové lázni a uvede do styku s kyselinou mravenčí (0,3383 g). Výsledná směs se míchá na ledové lázni po dobu přibližně 5 hodin. Postup reakce se sleduje chromatografii na tenké vrstvě.
Reakční směs se rozdělí mezi methylenchlorid a 1,0-N roztok hydroxidu sodného. Vodná frakce se dvakrát extrahuje methyleríchloridem. Organické frakce se spojí a vysuší síranem sodným. Rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku a dostane se pěna. Požadovaná sloučenina pojmenovaná v nadpisu se dále čistí chromatografieky. Dostane se 0,1864 g sloučeniny pojmenované v nadpisu (68,7 %).
NMR je v souladu s navrženou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
FD MS 368 (M+).
Elementární analýza pro C22H25C1N2° vypočteno: C, 71,63, H, 6,83, N, 7,59, nalezeno: C, 71,66, H, 6,86, N, 7,87.
Způsob přípravy 2-[(4-chlorfenoxy)methyl]-l-[3-(piperid-3-yl)propyl]-lH-indolu (příklad 139)
-l-[2-(piperid-4-yl)ethyl]-lH-indol, s tím rozdílem, že se použije ekvimolárního množství 2-[(4-chlorfenoxy)methyl]-l-[3-(l-tritylpiperid-3-yl)propyl]-lH-indolu místo 2-[(4-chlorfenoxy)methyl]-1-[2-(1-tritylpiperid-4-y1)ethyl]-1H-indolu, který se použil ve zmíněné přípravě.
NMR je v souladu s navrženou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu. Získá se jediná sloučenina o vysoké čistotě, jak je zřejmé podle chromatografických metod.
Metoda E
Způsob přípravy 3-brom~2-[(4-chlorfenoxý)methyl]-l-[3-(l-tritylpiperid-3-yl)propyl]-IH-indolu
Pod argonovou atmosférou se rozpustí v baňce s kulatým dnem 2-[(4-chlorfenoxy)methyl]-l-[3-{ l-tritylpiperid-3-yl)propyl]-lH-indol (0,992 g, 1,59 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (4,0 ml). Reakční nádoba se potom umístí na ledové lázni a pomalu sé přidá N-bromsukcinimid (0,282 g, 1,587 mmol, nedávno rekrystalovaná dávka), který je rozpuštěn v tetrahydrofuranu (4,0 ml). Reakční směs se míchá na ledové lázni po dobu přibližně 3 hodin.
Reakční směs se vylije na vodu, ve které je rozpuštěn síran sodný (2,5 g), a vodná fáze se třikrát extrahuje methylenchloridem. Organické frakce se spojí a vysuší síranem sodným. Rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku, čímž se dostane 0,26 g požadované sloučeniny pojmenované v nadpisu. Výtěžek odpovídá 23 %. Rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku z matečných louhů a výsledný odparek se rekrystaluje z ethylacetátu a hexanů, aby se dostalo dalších 0,65. g požadované sloučeniny pojmenované v nadpisu. Výtěžek odpovídá 58 %.
Dosažené analytické hodnoty jsou v souladu s navrženou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
Způsob přípravy (RS)-2-[(4-chlorfenoxyjmethyl]-l-[3-(l-tritylpiperid-3-yl)propyl]-3-[/4-(piperid-l-yl)piperid-l-yl/acetyl]-lH-indolu
h3cx o
H3C0''N
Pod argonovou atmosférou se v baňce s kulatým dnem rozpustí 3-brom-2-[(4-chlorfenoxy)methyl]-l-[3-(l-tritylpiperid-3-yl)propyl]-lH-indol (0,225 g, 0,319 mmol) v suchém tetrahydrofuranu. Reakční nádoba se umístí na lázeň
--81 z oxidu uhličitého (suchého ledu) a acetonu. K tomuto roztoku se přikape roztok terč.-butyllithia (0,64 mmol). Výsledná směs se míchá na lázni oxidu uhličitého (suchého ledu) a acetonu po dobu 35 minut.
K této reakční směsi se přidá Weinrebův amid, N-methy1-N-methoxy- (4 — (piperid-l-yl) piperid^-l-yl) acetamid (0,0903 g, 0,335 mmol) který je rozpuštěn v tetrahydrofuranu (2,0 ml) a ochlazen na lázni oxidu uhličitého (suchého ledu) a acetonu. Výsledná směs se míchá po dobu přibližně 2 hodin a potom vylije na nasycený roztok chloridu amonného. Vodná frakce se třikrát extrahuje methylenchloridem. Organické frakce se spojí a vysuší síranem sodným. Rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku. Požadovaná sloučenina pojmenovaná v nadpisu se dále čistí chromatografií.
Dosažené analytické hodnoty jsou v souladu s navrženou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
Způsob*příprávy—(RSj’^2^[_(4-'chl75řfěhoxyjmetfiýri-l^[3-‘l'r''*,,1TOin’tri;
-(piperid-3-y1)propyl]-3-[/4-(piperid-l-yl)piperid-1-yl/acetylí-lH-indolu (příklad 70)
Pod argonovou atmosférou se rozpustí (RS)-2-[(4chlorfenoxy)methyl]-1-[3-(l-tritylpiperid-3-yl)propyl]-3-[/4-(piperid-l-yl)piperid-l-yl/acetyl]-lH-indol (0,0162 g, 0,0194 mmol) v methylenchloridu (0,2 ml). Reakční směs· se potom umístí na ledovou lázeň a přidá se kyselina mravenčí (0,073 ml,. 0,194 mmol). Výsledná směs se míchá přibližně 1 hodinu na ledové lázni. Postup reakce se sleduje chromatograf ií na tenké vrstvě. Reakční směs se potom míchá za teploty místnosti další 2 hodiny a potom se přidá 5,0 ekvivalentů kyseliny mravenčí a vše se míchá za teploty místnosti.
Reakční směs se rozdělí mezi 1,0-N roztok hydroxidu sodného a methylenchlorid. Vodná fáze se dvakrát extrahuje methylenchloridem. Organické fáze se spojí a vysuší síranem sodným. Rozpouštědla se odstraní odpařením.
NMR je v souladu s navrženou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
Exaktní hmotnost (M+1) pro C35H48C1N4O2: vypočteno: 591,3476, nalezeno: 591,3476,
Metoda F
Způsob přípravy 2-[(4-chlorfenoxy)methyl]-l-methyl-3-[l-hydroxy-2-(piperid-l-yl)ethyl]-lH-indolu (příklad 47)
ww*í*«-.M»w*w»Pod*argonov©u--a-tmos-fé-řou*se,*do*baň-ky'*s'*kuTatým*'dněm*w*' nadávkuje 2-[(4-chlorfenoxy)methyl]-l-methyl-3-[l-(piperid. -l-yl)-l,2-ethandionyl]-lH-indol (příklad 100) (0,203 g,
0,493 mmol), který je rozpuštěn v suchém tetrahydrofuranu (2,0 ml). K roztoku se potom přidá lithiumaluminiumhydrid (3,0 ml 1,0-M roztoku v tetrahydrofuranu). Výsledná směs se potom zahřeje k varu pod zpětným chladičem a udržuje při této teplotě přibližně 4 hodiny. Postup reakce se sleduje chromatografíi na tenké vrstvě.
Reakční směs se potom ochladí na teplotu místnosti a přidá se k ní směs tetrahydrofuranu a methanolu v poměru
1:1 (10 ml). K vzniklé směsi se potom přidá 5 ml nasyceného roztoku Rochelleovy soli. Rozpouštědla se odpaří za sníženého
- ' 84 tlaku.
Odparek se potom rozdělí mezi methylenchlorid a nasycený roztok Rochelleovy soli. Organická frakce se promyje vodou a roztokem chloridu sodného. Organická frakce se poté vysuší síranem sodným a rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku.
Požadovaná sloučenina pojmenovaná v nadpisu se dále čistí chromatografií, aby se dostalo 0,1112 g sloučeniny pojmenované v nadpisu. Výtěžek odpovídá 56,9 %.
NMR je v souladu s navrženou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
FD MS 398 (M+).
Elementární analýza pro C23H27C1N2°2 vypočteno: C, 69,25, H, 6,82, N, 7,02, 'nalezehdi
CÍ*6'9751, H, £786
N, ^--Μ^-.··'··ΐ|ΐ Α!·ΜΙ
6,81.
iMMNMW
Metoda G
Způsob přípravy 2-[(4-chlorfenoxylmethyl]-l-methyl-3-[1-hydroxy-2-(4-methylpiperid-l-yl)ethyl]-ΙΗ-indolu (příklad 48) a 2-[(4-chlorfenoxy)methyl]-l-methyl-3-[2-(4-methylpiperid-l-yl )ethyl]-lH-indolu (příklad 33)
’*^**^M~,Poddusíkovou“atmosf érou* se‘do‘baňky s^kuíatýitr dnem·1**™ nadávkuje 2-[(4-chlorfenoxy)methyl]-l-methyl-3-[l-(piperid-l-yl)-l,2-ethandionyl]-lH-indol (příklad 100) (0,305 g,
0,824 mmol) a poté se pomalu přidá komplex boranu s tetrahydrof uranem (4,12 ml 1,0-M boranóvý roztok v tetrahydrofuranu, 4,12 mmol) a výsledná směs se míchá po dobu přibližně 30 minut. Postup reakce se sleduje chromatografií na tenké vrstvě. Reakční směs se míchá celkem 1 hodinu a potom se reakce přeruší přidáním methanolu.
K reakční směsí se přidá ethanol, uhličitan sodný a fluorid česný a výsledná směs se zahřeje k varu pod zpětným chladičem a udržuje při této teplotě přes noc. Reakční směs se potom rozdělí mezi 10% roztok uhličitanu sodného a methylenchlorid. Vodná frakce se ještě dvakrát extrahuje methylenchloridem. Organické frakce se spojí a vysuší síranem sodným. Rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku. Požadovaná sloučenina pojmenovaná v nadpisu se dále čistí radiálovou chromatografii, l
2-[{4-Chlorfenoxy)methyl]-l-methyl-3-[2-(4-methylpiperid-l-yl)ethyl)-lH-indol (příklad 33):
NMR je v souladu s navrženou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
FD MS 396 (M+).
Elementární analýza pro C24H29C1N2° .
vypočteno: C,72,62,H,7,36,N,7,06, nalezeno: C, 72,40, H, 7,35, N, 7,25.
.........2qJ,(4-Chlorfenoxy)methyl]-l-methyl-3-[l-hydroxy-2-(4-—-WrwwWiu. ..:-Β·^>Γιιι tfiTwimn; . ίΤγ|ΐ|<Ί||Ι1·|ίί| K J q .
-methylpiperid-1-yl)ethyl]-lH-indol (příklad 48):
NMR je v souladu s navrženou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
FD MS 412 (M+).
Elementární analýza pro c24íi29ClN2°2 vypočteno: C, 69,80, H, 7,08, N, 6,78, nalezeno: C, 70,02, H, 7,13, N, 7,00.
Způsob přípravy 2-[(2,4-dichlorfenoxy)methyl]-l-methyl-3-[l-hydroxy-2-/N-methyl-N-(l-methylpiperid-4-yl)amino/ethyl]-ΙΗ-indolu (příklad 54) a 2-[(2,4-dichlorfenoxy)methyl]-l- .87 --methyl-3-[2-/N-methyl-N-(1-methylpiperid-4-yl)amino/ethyl]-lH-indolu (příklad 38)
H3C.
Pod dusíkovou atmosférou se do baňky s kulatým dnem nadávkuje 2-[(2,4-dichlorfenoxy)methyl]-l-methyl-3-[2-/N-methyl-N-(l-methylpiperid-4-yl)amino/-1,2-ethandionyl]-1H-indol (0,3349 g, 0,686 mmol) a potom se baňka umístí na ledové lázni. Poté se do baňky pomalu přidá komplex boranu s tetrahydrofuranem (4,11 ml 1,0-M boranového roztoku v tetrahydrofuranu, 4,11 mmol) a nato se odstaví ledová lázeň. Postup reakce se sleduje chromatografií na tenké vrstvě. Reakční směs se míchá přibližně 1 hodinu a potom se k ní přidá 0,33 ml směsi tetrahydrofuranu a methanoiu v poměru 1:1. K vzniklé směsi se přidá natriumhydrid (1,74 ml 5,0-N roztoku) a vzniklá směs se přivede k varu pod zpětným chladičem a udržuje při této teplotě přes noc.
Vodná frakce se potom ještě dvakrát extrahuje, tetrahydrofuranem. Organické frakce se spojí, dvakrát promyjí roztokem chloridu sodného a vysuší síranem sodným. Rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku. Požadované sloučeniny pojmenované v nadpisu se dále čistí radiálovou chromatogra-. fií.
2-[(2,4-Dichlorfenoxy)methyl]-l-methyl-3- [2-/N-methyl -N-(l-methylpiperid-4-yl)amino/ethyl]-ΙΗ-indol (příklad 38):
NMR (CDC13) je v souladu s navrženou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
FD MS 459 (M+).
.Elementární analýza pro C9SH91Cl9N?0 (%):
vypočteno: C, 65,21, H, 6,79, N, 9,13, nalezeno: C, 65,07, H, 6,85, N, 9,06.
2-[(2,4-Dichlorfenoxy)methyl]-l-methyl-3-[1-hydroxy-2 -/N-methyl-N-(l-methylpiperid-4-yl)amino/ethyl]-lH-indol (příklad 54):
NMR (CDC13) je v souladu s navrženou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
FD MS 475 (M+).
Elementární analýza pro c25H3ic-L2N3°2 vypočteno: C, 63,02, H, 6,55, N, 8,82, nalezeno: C, 63,43, H, 6,88, N, 8,92.
Způsob přípravy 2-[(4-chlorfenoxy)methyl]-l-methyl-3-[2-/(3-dimethylaminopropylJamiho/ethyl]-lH-indolu (příklad 30) a 2-[(4-chlorfenoxy)methyl]-l-methyl-3-[[/3-(dimethylamino)-
Pod dusíkovou atmosférou se komplex boranu s tetrahydrofuranem (7,42 ml 1,0-M roztoku v tetrahydrofuranu, 7,42 mmol) vnese do baňky s kulatým dnem,. obsahující 2-[(4-chlorfenoxy)methyl)-l-methyl-3-[2-/3-(dimethylaminoJpropylamino/-l,2-ethandionyl]-lH-indol (0,529 g, 1,24 mmol). Reakční směs se míchá za teploty místnosti po dobu přibližně 1 hodiny. Postup reakce se sleduje chromatografii na tenké vrstvě. Reakce se potom přeruší přidáním roztoku tetrahydrofuranu a methanolu v poměru 1:1.
Rozpouštědla se odpaří a odparek se vyjme směsí ethanolu (8 ml), uhličitanu sodného (2,62 g, 24,72 mmol) a fluoridu česného (2,88 g, 18,94 mmol). Výsledná směs se přivede k varu pod zpětným chladičem a udržuje při této teplotě přes noc.
Reakční směs se rozdělí mezi methylenchlorid a 10¾ roztok hydrogensíranu sodného. Vodná fáze se dvakrát extrahuje methylenchloridem. Organické frakce se spojí a vysuší síranem sodným. Rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku. Požadované sloučeniny pojmenované v nadpisu se dále čistí chromatografii.
2-[ (4-Chlorfenoxy)methyl] -l-methyl-3- [.2-/( 3-dimethylaminopropyl)amino/ethyl]-lH“indol (příklad 30):
NMR (CDC13) je,v souladu s navrženou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
FD MS 399 (M+).
Elementární analýza pro ^23H30c1n3° vypočteno: C, 69,07, H, 7,56, N,10,51, nalezeno: C, 69,23, H, 7,79, N,10,52.
I
2-[(4-Chlorfenoxy)methyl]-l-methyl-3-[[/3-{dimethylamino)propylamino/karbonyl]methyl]-lH-indol (příklad 76):
NMR (CDC13) je v souladu s navrženou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
FD MS 413 (M+).
Elementární analýza pro C23H28ClN3°2 vypočteno: C, 66,74, H, 6,82, N, 10,15, nalezeno: C, 66,89, H, 6,96, N, 10,11.
Metoda H
Způsob přípravy 3-brom-2-[(4-chlorfenoxy)methyl]-l-methyl-lH -indolu
ρ_^ -grgonóvou atmosférou se v baňce s kulatýnTdněm rozpustí 2-[(4-chlorfenoxyJmethyl]-l-methyl-lH-indol (5,0 g, 18,40 mmol) v tetrahydrofuranu (46 ml). K tomuto roztoku se přidá N-bromsukcinimid (3,28 g, 18,4 mmol čerstvě rekrýstalo vaně* dávky JT“ který'' j ě“ rozpušťěřTv* tetrahydřof'ur anu* (46^ 1 j7 Výsledná směs se míchá na ledové lázni po dobu přibližně 3,5 hodiny a po této době se reakční směs vylije na vodu (přibližně 500 ml), ve které je rozpuštěn síran sodný (5,0 g).
Vodná frakce se třikrát extrahuje methylenchloridem. Organické frakce se spojí, promyjí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom roztokem chloridu sodného Organická frakce se vysuší síranem sodným a rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku.
Požadovaná sloučenina pojmenovaná v nadpisu se rekrystaluje z ethylacetátu. Výtěžek odpovídá 5,36 g (83,1
).
Dosažené analytické hodnoty jsou v souladu s navrženou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
Způsob přípravy 2-[(4-chlorfenoxy)methyl]-l-methyl-3-[/2-(l-tritylpiperid-4-yl)ethyl/karbonyl]-lH-indolu
Pod argonovou atmosférou se v baňce s kulatým dnem rozpustí 3-brom-2-[(4-chlorfenoxy)methyl]-1-methyl-lH-indol (0,500 g, 1,426 mmol) v tetrahydrofuranu (3,0 ml). Reakční nádoba se potom umístí na lázní oxidu uhličitého (suchého ledu).~ a. acetonu,.^ K„tomuto. roztoku.. se..přidá. roztok.terc. -butyllithia (1,68 ml, 2,85 mmol) a Weinrebova amidu, N-methyl-N-methoxy-[2-(l-tritylpiperid-4-yl)ethyl]acetamidu, (0,631 g, 1,426 mol). Výsledná směs se míchá na lázni oxidu uhličitého (suchého ledu) a acetonu po dobu přibližně 30 minut a potom na lázni methanolu a oxidu uhličitého (suchého ledu) během 30 minut. Postup reakce se sleduje chromatografii na tenké vrstvě.
Reakční směs se vylije na nasycený roztok nasycený roztok chloridu amonného. Vodná fáze se třikrát extrahuje methylenchloridem a vysuší síranem sodným. Rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku. Požadovaná sloučenina pojmenovaná v nadpisu se dále čistí chromatografii a potom rekrystaluje z ethylacetátu.
Dosažené analytické hodnoty jsou v souladu s navrženou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
Způsob přípravy 2-[(4-chlorfenoxy)měthyl]-l-methyl-3-[/2-(piperid-4-yl)ethyl/karbonyl]-lH-indolu (přiklad 67)
íti 2-[(4-chlorPod argonovou atmosférou se fenoxy)methyl]-l-methyl-3-[/2-(l-tritylpiperid-4-yl)ethyl/karbonyl]-ΙΗ-indol.(0,2723 g, 0,417 mmol) v methylenchloridu (2,1 ml). K tomuto roztoku se přidá kyselina mravenčí (0,079 ηΙ-τ^ΟγΟ 96^57*2, Ó84*-mmo-l-)-*a—výs-ledná^směs-** se^míchá-za'· teploty* místnosti po dobu přibližně 2,5 hodiny. Postup reakce se sleduje chromatografií na tenké vrstvě.
'1
Reakční směs se rozdělí mezi methylenchlorid a 1,0-N roztok hydroxidu sodného. Vodná frakce se dvakrát extrahuje methylenchloridem. Organické, frakce se spojí a vysuší síranem sodným. Rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku, aby se dostala požadovaná sloučenina pojmenovaná v nadpisu.
NMR (CDCl3) je v souladu s navrženou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
FD MS 411 (M+1). .
Elementární analýza pro C24H27C1N2°2 vypočteno: c, 70,15, H, 6,62, N, 6,82, nalezeno: C, 69,87, H, 6,54, N, 6,79.
Metoda I
Způsob přípravy 2-[(4-chlorfenoxy)methyl]-l-methyl-3-karboxy-lH-indolu
Pod argonovou atmosférou se rozpustí 2-[(4-chlorfenoxy)methyl]-l-methyl-3-karboxy-lH-indol (0,500 g, 1,426 mmol) v suchém tetrahydrofuranu 114,3 ml). Reakční nádoba se „ l·, -.-Λ Α.ίτ,Γ,.Γ.ν™·-i~r-.’lWWy.»·τρι., τ-- ή -—r.·* S-im, . ·.., Ρ,*Λ* •„-•w r » ·,». ..-™„ |»IW ιΙΐΜΒΙΚίί·ι**'-|'ΐιι '^· potom umístí na lázni oxidu uhličitého (suchého ledu) a acetonu. K tomuto roztoku se přikape terč.-butyllithium (1,72 ml 1,7-M roztok v pentanu, 2,92 mmol). Výsledná směs se míchá na lázni oxidu uhličitého (suchého ledu) a acetonu po dobu přibližně 15 minut. Reakční směsí se potom probublává oxid uhličitý po dobu zhruba 10 minut a směs se potom míchá.
dalších 10 minut. Reakční nádoba se poté umístí na lázni sestávající z methanolu, oxidu uhličitého (suchého ledu) a acetonu a reakční směsí se probublává oxid uhličitý dalších minut.
Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a potom se vylije na 100 ml 1,0-N kyseliny chlorovodíkové, ke které bylo přidáno přibližně 50 g oxidu uhličitého (suchého ledu). Výsledná směs se míchá přibližně 30 minut. Tuhé látky se odfiltrují a požadovaná sloučenina pojmenovaná v nadpisu se trituruje methylenchloridem. Výtěžek odpovídá 0,37 g (82
%).
Elementární analýza pro O^H^ClNO^ (%):
vypočteno: C, 64,67, H, 4,47, N, 4,44, nalezeno: C, 64,84, H, 4,60, N, 4,54.
Způsob přípravy 2-[(4-chlorfenoxy)methyl)-l-methyl-3-[/N,N-bis(3-dimethylaminopropyl)amino/karbonyl]-IH-indolu (příklad
Pod argonovou atmosférou se rozpustí 2-[(4-chlorfenoxy) methyl ]-l-methyl-3-karboxy-lH-indol (0,100 g, 0,317 mmol) v Ν,Ν-dimethylformamidu (3,2 ml). K tomuto roztoku se přidá N,N-bis(3-dimethylaminopropyl)amin (0,074 ml, 0,0623 g, 0,332 mmol), l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid-hydrochlorid (0,091*g, 0,475 mmol) a hydroxybenztriazol (0,0642 g, 0,475 mmol). Výsledná směs se potom zahřívá 6 hodin a nato sé míchá za teploty místnosti přes noc. Postup reakce se sleduje chromatografii na tenké vrstvě.
Reakční směs se potom rozdělí mezi methylenchlorid a vodu. Vodná frakce se třikrát extrahuje methylenchloridem.
Organické frakce se spojí a vysuší síranem sodným. Rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku. Požadovaná sloučenina pojmenovaná v nadpisu se dále čistí radiálovou chromatografií.
NMR (CDC13) je v souladu s navrženou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
FD MS 483 (Μ-1),
FAB MS 485 (M+1).
Elementární analýza pro C27H37C1N4°2 (%):
vypočteno: C, 66,86, H, 7,69, N, 11,55, nalezeno: C, 66,91, H, 7,54, N, 11,69.
Metoda J
Způsob přípravy 2-[(4-chlorfenoxy)methyl]-l-methyl-3-[[2-[l~/3~ < 1-tritylpiperid-3-y 1)propy 1/piperid-4-yl ] ]ethyl karbonyl]-lH-indolu (příklad 69B)
Pod dusíkovou atmosférou se do baňky s kulatým dnem o objemu 10 ml nadávkuje 2-[(4-chlorfenoxy)methyl]-l-methyl-3-[/(piperid-4-yl)ethyl/karbonyl]-lH-indol (0,091 g,
0,222 mmol),. 3-(l-tritylpiperid-3-yl)propyljodid (0,110 g,
0,2224 ιηιποί), uhličitan draselný (0,0450 g, 0,3255 mmol) a bezvodý Ν,Ν-dimethylformamid (1,5 ml). Výsledná směs se míchá přes noc a potom vylije na ledovou vodu. Tuhé látky se odfiltrují a propláchnou studenou vodou. Tuhé látky se rozpustí v methylenchloridu a potom vysuší síranem sodným. Rozpouštědla se odpaří za.sníženého tlaku. Požadovaná sloučenina pojmenovaná v nadpisu se dále čistí chromatografií. Výtěžek odpovídá 0,1166 g (67,3 %).
FD MS 779 (M+2).
Elementární analýza pro C5iH56ClN302 (%):
vypočteno: C, 78,69, H, 7,25, N, 5,40, nalezeno: C, 78,92, H, 7,41, N, 5,27.
Způsob přípravy 2-[(4-chlorfenoxy)methyl]-l-methyl-3-[·[2-[l-/3-(piperid-3-yl)propy1/piperid-4-yl]]ethyl]karbonylj - -ΙΗ-indolu (příklad 69C)
aw
Pod dusíkovou atmosférou se do baňky s kulatým dnem vnese 2-[(4-chlorfenoxy)methyl]-l-methyl-3-[[2-[1-/3-(1-tritylpiperid-3-yl)propyl/piperid-4-yl]]ethyl]karbonyl]-lH-indol (0,1006 g, 0,1292 mmol) rozpuštěný v methylenchloridu (0,6 ml), K tomuto roztoku se přidá kyselina mravenčí (0,0244 ml, 0,0297 g, 0,646 mmol). Výsledná směs se míchá za teploty místnosti několik hodin, při zamezení přístupu světla. Postup reakce se sleduje chromatografií na tenké vrstvě.
• Reakční směs se rozdělí mezi methylenchlorid a 1,0-N roztok hydroxidu sodného. Vodná frakce se dvakrát extrahuje methylenchloridem. Organické frakce se spojí a vysuší síranem sodným. Rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku. Požadovaná sloučenina pojmenovaná v nadpisu se dále čistí radiálovou chromatografií.
NMR (CDC13) je v souladu s navrženou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
FD MS 536 (M+1).
Elementární analýza pro C32H42C1N3°2 vypočteno: C,71,69, H, 7,90, N, 7,84, nalezeno: C, 71,45, H, 7,85, N, 7,61.
Metoda K
Způsob přípravy 2-[(4-chlorfenoxy)methyl]-l-methyl-3-formyl-lH-indolu (příklad 236)
Pod dusíkovou atmosférou se do baňky s kulatým dnem nadávkuje bezvodý Ν,Ν-dimethylformamid (0,63 ml). Reakční nádoba se umístí na lázni o teplotě -20 °C a poté se pečlivě přidá oxychlorid fosforečný (0,187 ml, 0,310 g, 2,02 mmol). Výsledná směs se míchá na ledové lázni po dobu přibližně 20 minut a poté se do směsi zavede 2-[(4-chlorfenoxy)methyl]-l-methyl-lH-indol (0,50 g, 1,84 mmol) v N,N-dimethylformamidu (3,4 ml). Výsledná směs se míchá za teploty místnosti přibližně 90 minut. Reakční směs se potom umístí na olejovou lázeň, zahřeje na teplotu 55 °C a při této teplotě udržuje přibližně 1 hodinu. Reakční směsi se potom dovolí, aby se ochladila na teplotu místnosti a potom se vylije na vodu.
K reakční směsi se přidá 5,0-N roztok hydroxidu sodného (10 ml) a vše se zahřeje k varu pod zpětným chladičem. Výsledná směs se ochladí a tuhé látky se zachytí filtrací.
NMR (CDC13) je v souladu s navrženou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
FD MS 299.(M+).
.. ... ... - . Ati.-*—.«—W»·
Elementární analýza pro C17H14C1NO2 (%):
vypočteno: C, 68,12, H, 4,71, N, 4,67, nalezeno: C, 67,90, H, 4,66, N, 4,76.
Způsob přípravy 2-[(2,4-dichlorfenoxy)methyl]-l-methyl-3-[l-hydroxy-2- (methoxykarbony1)ethyl]-lH-indolu (příklad 55)
0.
'Cl
O.
- 100 Pod dusíkovou atmosférou se vnese suchý tetrahydrofuran (6,7 ml) do baňky s kulatým dnem. Do baňky se přidá diisopropylamin (0,196 ml, 0,1417 g, 1,401 mmol) a reakční nádoba se umístí na ledovou lázeň. K této směsi se pomalu přidá n-butyllithium (0,88 ml 1,6-M roztoku v hexanech,
1,401 mmol) a výsledná směs se míchá na ledové lázni přibližně 15 minut. Reakční směs se umístí na lázni oxidu uhličitého (suchého ledu) a acetonu, přidá se methylacetát a reakční směs se míchá 15 minut na lázni oxidu uhličitého (suchého ledu) a acetonu. Výchozí aldehyd se přidá v celkovém množství 7,0 ml tetrahydrofuranu a vše se míchá na lázni oxidu uhličitého (suchého ledu) a acetonu po dobu 1 hodiny a potom se přenese na ledovou lázeň'na přibližně 30 minut. Reakční směs se vylije na roztok chloridu amonného (32 g ve 100 ml vody). Vodná frakce se extrahuje methylenchloridem. Organické frakce se spojí a vysuší síranem sodným. Rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku. Požadovaná sloučenina pojmenovaná v nadpisu se dále čistí radiálovou chromatografii.
NMR (CDC13) je v souladu s navrženou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu. IČ je také v souladu s navrženou strukturou této sloučeniny.
FD MS 373 (M+).
Elementární analýza pro c20H20clNO4 vypočteno: C, 64,26, H, 5,39, N, 3,75, nalezeno: C, 64,55, H, 5,23, N, 3,79.
Způsob přípravy kyseliny 3-[2-/(4-chlorfenoxy)methyl/-l-methyl-lH-indol-3-yl]prop-2-enové
Λ!
101
Pod dusíkovou atmosférou se do baňky s kulatým dnem nadávkuje 2-[(2,4-dichlorfenoxy)methyl]-l-methyl-3-[l-hydroxy-2-(methoxykarbonyl)ethyl]-IH-indol (příklad 55) (0,149 g, 0,398 mmol) a suchý tetrahydrofuran (6,11 ml).
K tomuto roztok se přidá 2,0-N vodný roztok hydroxidu lithného (1,22 ml).a výsledná směs se míchá za teploty místnosti během přibližně 2 hodin. Rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku a odparek se rozdělí mezi methylenchlorid a vodu. Vodná frakce se dvakrát extrahuje methylenchloridem. Organické frakce se spojí a vysuší síranem sodným. Rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku. Požadovaná sloučenina..............„ pojmenovaná v nadpisu se trituruje diethyletherem.
Analytické hodnoty jsou v souladu s navrženou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
Způsob přípravy 2-[(4-chlorfenoxy)methyl)-l-methyl-3-[2-[/4(dimethylamino)piperid-l-yl/karbonyl]ethenyl]-lH-indolu (příklad 44) .
o
Pod a dusíkovou atmosférou se dimethylaminopiperidin rozpustí v methylenchloridu (3,0 ml). K tomuto roztoku se přidá kyselina 3-[2-/(4-chlorfenoxy)methyl/-l-methyl-lH-indol-3-yl]prop-2-enová (0,050 g, 0,1462 mmol) a l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid-hydrochlorid (0,0356 g, 0,278 mmol). Výsledná směs se míchá za teploty místnosti přes noc.
Reakční směs se rozdělí mezi nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného a methylenchlorid. Vodná frakce se. zalkalizuje 1,0-N roztokem hydroxidu sodného a dvakrát extrahuje-methylenchlofiděm’.'Organické frakce se spojí, promyjí 1,0-N kyselinou chlorovodíkovou, potom roztokem chloridu sodného a nato vysuší síranem sodným. Rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku. Požadovaná sloučenina pojmenovaná v nadpisu se dále čistí radiálovou chromatografií.
NMR (CDC13) je v souladu s navrženou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu. .
Exaktní hmotnost pro C26H30C1N3°2; vypočteno: 452,2105, nalezeno: 452,2099.
103
Metoda L
Způsob přípravy 2-[(4-chlorfenoxy)methyl]-l-methyl-3-[2-(methoxykarbonyl)ethyl)-lH-indolu
Do baňky s kulatým dnem se nadávkuje 10% palladium na aktivním uhlí (0,150 g), Ν,Ν-dimethylformamid (20 ml) a 2-[(4-chlorfenoxy)methyl]-l-methyl-3-[2-(methoxykarbonyl)ethenyl]-lH-indol (1,44 g, 4,22 mmol). Reakční nádoba se potom umístí pod vodíkovou atmosféru na dobu 2 hodin. Reakční směs se potom vede přes.vrstvu CELÍTE™ (rozsivková zemina) —-jin-jjjr-- ίΐ|ΐ-· ιυυί· -τΜΡΐιν·.|·Μ xTW— ·,'-'ήΓΑτ~Γ-----------a~na-to*rozdělí*meži“vo'du~á?métKýIencHlori'ď. Vodná frakce se dvakrát extrahuje methylenchloridem. Organické frakce se spojí, promyjí vodu, potom roztokem chloridu sodného a vysuší síranem sodným. Rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku.
Požadovaná sloučenina pojmenovaná v nadpisu se dále čistí chromatografii.
Způsob přípravy kyseliny 3-[2-/(4-chlorfenoxy)methyl/-l-methyl-lH-indol-3-yl]propanové
- 104
rozpustí 2-[(4-chlorfenoxy)methyl]-l-methyl-3-[2-(methoxykarbonyl)ethyl]-lH-indol (0,275 g, 0,771 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (8 ml). K tomuto roztoku se přidá 2,0-N roztok hydroxidu lithného (4,0 ml). Reakční směs se míchá 2a teploty místností přes noc. Postup reakce se sleduje chromatograf i i na tenké vrstvě.
Rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku a odparek se rozdělí mezi methylenchlorid.a 5% kyselinu citrónovou. Vodná frakce se dvakrát extrahuje methylenchloridem. Organické............
'frakce se spojí, promyjí roztokem chloridu sodného a vysuší síranem sodným. Rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku a dostane se na požadovaná sloučenina pojmenovaná v nadpisu. Výtěžek odpovídá 0,2984 g (více než 99 %).
Způsob přípravy 2-[(4-chlorfenoxy)methyl)-1-methyl-3-[2-[/4(dimethylamino)piperid-l-yl/karbonyl]ethyl]-1H-indolu (příklad 43)
--105
,CHí
CH3
Pod dusíkovou atmosférou se rozpustí kyselina 3-[2-/(4-chlorfenoxy)methyl/-l-methyl-lH-indol-3-yl]propanová (0,286 g, 0,832 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (6 ml).
K tomuto roztoku se přidá 1,1'-karbonyldiimidazol (0,141 g, 0,874 mmol) a výsledná směs se míchá za teploty místnosti po dobu přibližně 2 hodin. Postup reakce se sleduje chromatografií na tenké vrstvě. Reakční směs se potom zahřeje na teplotu. 65 °c a při této teplotě udržuje po dobu přibližně 35 minut.
K této reakční směsi se přidá dimethylaminopiperidin (0,112 g, 0,874 mmol), rozpuštěného v tetrahydrofuranu (přibližně 3,6 ml). Tato směs se míchá za teploty místnosti přes noc.
Reakční směs se potom zahřeje na teplotu 60 °C a udržuje při této teplotě přibližně 30 minut. Rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku a odparek se rozdělí mezi methylenchlorid a vodu. Vodná frakce se znovu extrahuje methylenchloridem. Organické frakce se spojí, dvakrát promyjí vodou, potom roztokem chloridu sodného a nato se vysuší síranem sodným. Rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku. Požadovaná sloučenina pojmenovaná v nadpisu se dále čistí chromatografií.
NMR (CDCl3) je v souladu s navrženou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu. IČ je rovněž v souladu s navrženou strukturou této sloučeniny.
106
FD MS 453 (M+)
Elementární analýza pro C26H32C1N3°2 (%):
vypočteno: C, 68,78, H, 7,10, N, 9,26, nalezeno: C, 68,74, H, 7,04, N, 9,38.
Metoda M
Způsob přípravy 2-[(4-chlorfenoxyJmethyl]-l-methyl-3-[3-/4— - (N,N-dimethylamino)piperid-l-yl/propyl]-lH-indolu (příklad 41)
Pod a dusíkovou atmosférou se.do baňky s kulatým dnem nadávkuje 2-[(4-chlorfenoxy)methyl)-l-methyl-3-[2-[/4-(dimethylamino)piperid-l-yl/karbonyl]ethyl]-lH-indol (0,194 g, 0,428 mmol). Baňka se potom umístí na ledové lázni a vnese se komplex boranu s tetrahydrofuranem (1,71 ml 1,0-M roztoku v tetrahydrofuranu, 1,71 mmol). Reakční směs se potom odstraní z ledové lázně a míchá za teploty místnosti po dobu přibližně 90 minut. Postup reakce se sleduje chromatografii na tenké vrstvě. K reakční směsi se přidá směs (celkem 0,20 ml) tetrahydrofuranu a methanolu v poměru 1:1 a poté se přidá 5,0-N roztok hydroxidu sodného (2,0 ml).
107
Výsledná směs se vaří pod zpětným chladičem přes noc. Rozpouštědla se odpaří a. odparek se rozdělí mezi vodu a methylenchlorid. Organická frakce se promyje roztokem chloridu sodného a vysuší síranem sodným. Rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku.
NMR (CDClg) je v souladu s navrženou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
FAB MS 440 (M+1).
IČ je v souladu s navrženou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
Elementární analýza pro C26H34C1N3O (%): vypočteno: C, 70,97, H, 7,79, N, 9,55, nalezeno: C, 70,73, H, 7,65, N, 9,44.
Metoda N
Způsob přípravy 2-[(4-chlorfenoxy)methyl]-l-methyl-3-[3-(piperid-3-yl)propyl]-lH-indolu (příklad 42) a 1,2-dimethyl-3-[3-(piperid-3-yl)propyl]-lH-indolu (příklad 237)
108
*
Pod dusíkovou atmosférou se rozpustí 2-[(4-chlorfenoxy)methyl]-1-methyl-3-[3-(piperid-3-yl)propanoyl]-1H-indol (0,0737 g, 0,1793 mmol ) v díoxanu (1,8 ml) a k roztoku se přidá komplex boranu s dimethylsulf.idem^iO, 108,ml.,„ΙΛ ,,,-οτ- -,-3-- --—— 1,07 mmol). Výsledná směs se míchá za teploty místnosti přes noc. Postup reakce se sleduje chromatografii na tenké vrstvě.
K reakční směsi se přidá směs (0,3 ml) tetrahydrofuranu a vody v poměru 1:1, stejně jako 5,0-N roztok hydroxidu sodného (1,5 ml). Reakční směs se zahřeje na teplotu 85 °C a udržuje při této teplotě přes noc'.a potom se teplota krátce zvýší na 225 °C.
Rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku a odparek se rozdělí mezi methylenchlorid a 1,0-N roztok hydroxidu sodného. Organická frakce se promyje roztokem chloridu sodného a vysuší síranem sodným. Rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku. Požadované sloučeniny pojmenované v nadpisu se dále čistí chromatografii.
109
Dosažené analytické hodnoty jsou v souladu s navrženou strukturou sloučenin pojmenovaných v nadpisu (viz příklady 42 a 237 uvedené výše).
Způsob přípravy 2,4-dichlor-l-ethinylbenzenu ,CH
Cl
Cl
V baňce s kulatým dnem o objemu 500 ml se smíchá 2,4-dichlorjodbenzen (3 ml, 22,1 mmol), triethylamin (6,16 ml, 44,2 mmol) a (trimethylsilyl)acetylen (3,12 ml, 22,1 mmol) v acetonitrilu (6,16 ml, 44,2 mmol) pod dusíkovou atmosférou. Směsí se probublává plynný.dusík po dobu 10 minut. K této směsi se přidá bis(trifenylfosfin)palladium(II) chlorid (775 mg, 1,10 mmol) a jodid měčíný (105 mg, 0,552 mmol) a výsledná směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Postup reakce se sleduje chromatografii na tenké vrstvě. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a odpaří, čímž zbude olejovitá látka.
Odparek se rozpustí v methanolu (50 ml) a tetrahydrofuranu (150 ml) a poté se přidá uhličitan draselný (30,54 g, 0,221 mol). Výsledná směs se míchá za teploty místnosti po dobu 19 hodin. Postup reakce se sleduje chromatografii na tenké vrstvě. Reakční směs se rozdělí mezi 1-M roztok uhličitanu draselného a ethylacetát. Vodná frakce se zpětně
110 třikrát extrahuje ethylacetátem. Organické frakce se spojí a vysuší síranem sodným. Rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku a poskytnou 2,6 g požadované sloučeniny pojmenované v nadpisu.
NMR je v souladu s navrženou strukturou, sloučeniny pojmenované v nadpisu.
Způsob přípravy 2,4-dichlor-l-(2-bromethen-l-yl)benzenu
Br
Cl
V baňce s kulatým dnem o objemu 100 ml se komplex boranu s tetrahydrofuranem (4,82 ml, 1-M v tetrahydrofuranu, 4,82 mmol) ochladí na teplotu 0 °C pod dusíkovou atmosférou.
K tomuto komplexu se přikape 2-methylprop-2-en (1,02 ml, 9,65 mmol) a směs se nechá pomalu ohřát na teplotu místnosti a míchá při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Reakční směs se zředí směsí hexamethylfosforamidu (5 ml), tetrahydrofuranu (5 ml), bromidu měďnatého (2,15 g, 9,65 mmol) a octanu měďnatého (3,85 g, 19,3 mmol) a poté se přidá voda (86 μί, 4,82 mol). Výsledná směs se míchá za teploty místnosti po dobu 6 hodin. Postup reakce se sleduje chromatografií na tenké vrstvě. Reakční směs se zředí roztokem chloridu sodného a třikrát extrahuje diethyletherem. Organické frakce se spojí a vysuší síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého ~ϊιί tlaku. Odparek se dále čistí kapalinovou chromatografií. Výtěžek odpovídá 426 mg.
NMR je v souladu s navrženou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
Způsob přípravy 4-hydroxy-N-isopropylbutylaminu
HO
CH3
K roztoku 4-aminobutanolu (2,0 mg, 22,4 mmol) ve 110 ml dichlorethanu se přidá aceton (3,3 ml, 44,8 mmol), kyselina octová (5 ekvivalentů) a natriumacetoxyborhydrid (11,9 g, 56,09 mmol). Zakalená směs se míchá za teploty místnosti přibližně 18 hodin. Reakce sé potom přeruší přidáním nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného.
K reakční směsi se přidá 1-M roztok hydroxidu sodného k úpravě hodnoty pH na přibližně 10. Vodná vrstva se extrahuje směsí isopropylalkoholu a methylenchloridu v poměru 1:3. Organické frakce se spojí, vysuší síranem sodným, filtrují a odpaří. Požadovaný meziprodukt se dále čistí destilací z baňky do baňky, aby se dostalo 1,4 g čirého oleje. Pokud je to žádoucí, další zvýšení výtěžku se může dosáhnout extrakcí vodné frakce směsí toluenu s butanolem v poměru 3:1.
Způsob přípravy N-(terc.-butoxykarbonyl)-4-hydroxy~N-isopropylbutylaminu
112
BoC ,Ν.
HO
CH3
CH3
Roztok 4-hydroxy-N-isopropylbutylaminu (3,0 g, 22,8 mmol) v směsi dioxanu, vody a 1-N roztoku hydroxidu sodného v objemu 91 ml:28 ml:28 ml se zpracuje s di(terč.-butoxykarbonyl ) etherem (4,98 g, 22,8 .mmol). Zakalená reakční směs se míchá po dobu 5 hodin. Reakční směs se extrahuje methylenchloridem. Organická fáze se vysuší, filtruje a odpaří. Požadovaná sloučenina pojmenovaná v nadpisu se dále čistí vysoko účinnou kapalinovou chromatografii. Tak se dostane 2,6 g sloučeniny, kterou tvoří bezbarvý olej. Výtěžek odpovídá 49 %.
Způsob přípravy 2-fluor-5-chlorbenzaldehydu
Cl
Lithiumdiisopropylamid se připraví smícháním diisopropylaminu (5,79 ml, 41,3 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml). Výsledná směs se ochladí na teplotu -78 °C a zpracuje s n-butyllithiem takovým způsobem, že teplota nevystoupí nad 64 °C. Suspenze se míchá po dobu 45 minut, potom se ke zbytku přidá tetrahydrofuran (70.ml) a poté se přikape další 4-chlorfenylfluorid (4,0 ml, 37,6 mmol). Po 45 minutách še
113 přidá, rovněž přikapáváním, Ν,Ν-dimethylformamid. Výsledná reakční směs se míchá dalších 10 minut a potom se reakce přeruší přidáním kyseliny octové (6 ml) a nato se přidá voda (100 ml). Studená směs se přenese do dělicí nálevky a dvakrát extrahuje methylenchloridem. Organické frakce se spojí, vysuší síranem sodným a filtrují. Rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se dále čistí velmi rychlou chromatografií. Tak se dostanou 4,00 g sloučeniny jako bílé tuhé látky, která má teplotu tání 41 až 43 °C.
Způsob přípravy 2-fluor-5-raethylbenzylalkoholu
OH
CH3
Roztok 2-fluor-5-methylbenzaldehydu (1,80 g, 12,3 mmol) ve směsi tetrahydrofuranu a methanolu v poměru 1:1 (82 ml celkem) se za teploty 0 °C zpracuje s natriumborhydridem (0,93 g, 24,6.mmol). Reakční směs se pomalu ohřeje na teplotu místnosti a míchá přibližně 3 hodiny. Reakce se přeruší přidáním vody, přenese do dělicí nálevky a extrahuje methylenchloridem. Organická frakce se vysuší síranem sodným, filtruje a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se dále čistí vysoko účinnou kapalinovou chromatografií. Tak se odstáné 1,3 g sloučeniny jako čirého oleje. Výtěžek odpovídá 76 %.
Způsob přípravy 2-fluor-5-chlorbenzylalkoholu
- 114 -
OH
Meziprodukt pojmenovaný v nadpisu se připraví v podstatě jako 2-fluor-5-methylbenzylalkohol, jak je popsáno výše, s tím rozdílem, že se použije ekvimolárního množství 2-fluor-5-chlorbenzaldehydu na místo 2-fluor-5-methylbenzaldehydu, který se použil ve zmíněné přípravě. Výtěžek odpovídá 2,16 g (86%). Sloučeninu tvoří čirý olej.
Způsob přípravy 2-fluor-5-chlorbenzylbromidu
Br
Cl
Roztok 2-fluor-5-chlorbenzylalkoholu (1,28 g, 7,97 mmol) v diethyletheru (26 ml) se zpracuje s trifenylfosfinem (2,72 g, 10,36 mmol) a potom š bromidem uhličitým (3,44 g, 10,36 mmol). Výsledná suspenze se míchá po dobu 3,5 hodiny, potom filtruje a promyje diethyletherem. Filtrát se odpaří a potom vede vrstvou oxidu křemičitého (silika), k odstranění trifenylfosfátu. Odparek se potom čistí kapalinovou chromátografií. Tak se dostanou 2,0 g připravované sloučeniny ve formě čirého oleje i
115
Způsob přípravy 4-(2-fluorbenzyloxy)-N-(terč.-butoxykarbonyl )-N-(isopropyl)butylaminu
Roztok N-(terč.-butoxykarbonyl)-4-hydroxy-N-isopropylbutylaminu (539 mg, 2,33 mmol) v tetrahydrofuran (11 ml) se za teploty -40 °C zpracuje s terc.-butoxidem draselným (2,54 ml, 1-M v tetrahydrofuranu, 2,54 mmol). Po 40 minutách se suspenze ochladí na teplotu -78 °C a zpracuje s roztokem 2-fluorbenzylbromidu (400 mg, 2,12 mmol) v tetrahydrofuranu (4 ml). Reakční směs se pomalu ohřeje na teplotu místnosti a míchá po dobu přibližně 5 hodin. Reakční směs se zředí methylenchloridem a promyje 1-M roztokem uhličitanu draselného a roztokem chloridu sodného. Organická fáze se vysuší síranem sodným, filtruje a odpaří. Surový olej se čistí kapalinovou chromatografii. Dostane sé 555 mg meziproduktu pojmenovaného v nadpisu jako čirého oleje. Výtěžek odpovídá 77 %.
Způsob přípravy 4-(2-fluor-5-chlorbenzyloxy)-N-(terč.-butoxykarbonyl )-N-(isopropyl)butylaminu
116
BoC
Nch3 ch3
Cl
Meziprodukt pojmenovaný v nadpisu se připraví v podstatě jak je popsáno výše pro 4-(2-fluorbenzyloxy)-N-(terč.-butoxykarbonyl)-N-(isopropyl)butylamin, s tím rozdílem, že se použije ekvimolárního množství 2-fluor-5chlorbenzylbromidu na místo 2-fluorbenzylbromidu, který se použil ve zmíněné přípravě. Výtěžek odpovídá 237 mg (35%).
Způsob přípravy 4-(2-fluorbenzyloxy)-N-(isopropyl)butylaminu
Požadovaný meziprodukt se připraví z 4-(2-fluorbenzyloxy)-N-(terč.-butoxykarbonyl)-N-(isopropyl)butylaminu tím, že se zbavení chránící skupiny za použití normalizovaného technického postupu. 4-(2-Fluorbenzyloxy)-N-(terč.-butoxykarbonyl )-N-( isopropyl) butylamin se smíchá se směsí methylenchloridu a kyseliny trifluoroctové v poměru 4:1. Postup reakce se sleduje chromatografií na tenké vrstvě.
Způsob přípravy 4-(5-chlor-2-fluorbenzyloxy)-N-(isopropyl)butylaminu
- 117 -
Cl
Požadovaný meziprodukt se připraví v podstatě jak je popsáno pro 4-(2-fluorbenzyloxy)-N-(isopropylJbutylamin výše s tím rozdílem, že se použije ekvimolárního množství 4-(5-chlor-2-flúorbeňzyloxy)-N-(terč.-butoxykarbony1)-N-(isopropyl)butylaminu místo 4-(2-fluorbenzyloxy)-N-(terc.-butoxykarbonyl)-N-(isopropylJbutylaminu, který se použil ve zmíněné přípravě. Výtěžek odpovídá 138 mg (98 %).
'· Způsob přípravy 3-(5-brom-2-fluorbenzyloxy)-l-[l-(terc.butoxykarbonyl)piperid-2-yl]propanu
3-[l-(terč.-Butoxykarbony1)piperid-2-yl]propanol (800 mg, 3,29 mmol) se uvede do styku s tetrahydrofuranem (17 ml), ochlazeným na teplotu -40 °C, a zpracuje s terc.-butoxidem draselným (3,62 ml, 1-M v tetrahydrofuranu, 3,62 mmol). Výsledná směs se míchá za teploty -40 °C po dobu přibližně 35 minut a potom se ochladí na teplotu -78 °c.
K této směsi se poté přidá 5-brom-2-fluorbenzylbromid (881 mg, 3,29 mmol), jako roztok v tetrahydrofuranu (5 ml). . Výsledná žlutá reakční směs se pomalu ohřeje na teplotu 0 °C a míchá přibližně4 hodiny. Reakční směs se zředí methylenchloridem a promyje 1-M roztokem uhličitanu draselného a roztokem chloridu sodného. Organická frakce se vysuší síranem sodným, filtruje a odpaří za sníženého tlaku. Surový olej se čistí vysoko účinnou kapalinovou chromatografii. Tak se dostane 707 mg meziproduktu pojmenovaného v nadpisu jako čirého oleje. Výtěžek odpovídá 50 %. . .
Γ
Elementární analýza pro c20H29BrFNO3 (%):
vypočteno: C, 55,82, H, 6,79, N, 3,25, nalezeno: C, 55,54, H, 6,88, N, 3,34.
Způsob přípravy 3-(5-brom-2-fluorbenzyloxy)-l-(piperid-2-yl)propanu
, 3-(5-Břom-2-fluorbenzyloxy)-l-[l-(terc.-butoxykarbonyl)piperid-2-yl]propan (590 mg, 1,37 mmol) se rozpustí v methylenchloridu (ll ml), ochlazeném na teplotu 0 °C, a zpracuje s kyselinou.trifluoroctovou (3 ml). Reakční směs še míchá za teploty 0 °C po dobu 20 minut, potom zahřeje na teplotu místnosti a míchá dalších 10 minut. Reakční směs se zředí methylenchloridem a reakce se potom přeruší přidáním nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Hodnota pH se upraví na 10 pomocí 1-N roztoku hydroxidu sodného. Vodná frakce se zpětně extrahuje methylenchloridem. Organické frakce se spojí, vysuší síranem sodným, filtrují a odpaří.
Tak se dostane 420 mg sloučeniny. Výtěžek odpovídá 93 %,
Výsledný meziprodukt se použije bez dalšího čištění.
Způsob přípravy 2-fluor-5-brombenzylbromidu
Br
Br
Roztok 2-fluor-5-brombenzyÍalkoholu (20,0 g, 97,5 mmol) v diethyletheru (325 ml) se zpracuje s trifenylfosfinem (33,3 g, 127 mmol) a potom bromidem uhličitým (42,1 g, 127 mmol). Směs se míchá za teploty místnosti po dobu přibližně 4 hodin. Sraženina se oddělí a promyje diethyletherem. Požadovaná sloučenina pojmenovaná v nadpisu se dále čistí destilací z baňky do baňky (teplota 150 °c, 665 kPa, vakuum vodní vývěvy). Dostane se 24,36 g připravované sloučeniny jako bílé tuhé látky o nízké teplotě tání. Výtěžek·odpovídá 93 %. ,
Způsob přípravy 4-(2-fluor-5-brombenzyloxy)but-2-inylalkoholu
Roztok 2-fluor-5-brombenzylbromidu (15,6 g, 58,1 mmol) v Ν,Ν-dimethylformamidu (290 ml) se přidá během 35 minut ke směsi l,4-dihydroxy-2-butinu (20,0 g, 232 mmol) a natriumhydridu (15,6 g 60% roztoku, 58,1 mmol). Výsledná směs sé míchá za teploty místnosti po dobu 4,5 hodiny. Reakce se . .
přeřuší přidáním 100 ml roztoku obsahujícího ro2tok chloridu sodného,, vodu ,a l-M roztok uhličitanu draselného v poměru
1:1:1. Vodná frakce se třikrát extrahuje methylenchloridem (vždy„300 ml). Požadovaná sloučenina pojmenovaná v nadpisu*se“ »>
dále čistí chromatografií. Tak se dostane 8,90 g požadované * sloučeniny. Výtěžek odpovídá 56 %. .' 4 ' - · .x ’ » ' - . ' ' · . · ' ··'' ' ' ’ .
Způsob přípravy 4-(2-fluor-5-brombenzyloxy)butanolu'
Roztok 1,4-dihydróxybutanu (4,0 ml, 45,13 mmol) v Ν,Ν-dimethylformamidu (62 ml) se zpracuje š natriumhydridem (1,98 g 60% roztoku, 49,63 mmol) a míchá za teploty místnosti po‘dobu přibližně 50 minut. Výsledná směs se ochladí na teplotu 0 °C a zpracuje s 2-fluor-5-brorabenzylbromidem (3,0 g, 11,28 mmol). Reakční směs se potom míchá za teploty místnosti po dobu 4 hodin. Reakce se přeruší přidáním vody.. Vodná frakce se extrahuje methylenchloridem. Organické frakce se spojí a vysuší síranem sodným. Rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku. Požadovaný meziprodukt pojmenovaný v nadpisu se dále čistí vysoko účinnou kapalinovou chromatografií. Dostane se l,8 ,g sloučeniny, pojmenované v nadpisu jako čirého oleje. Výtěžek odpovídá 58 %.
..-L
121
Xjnax — 271 nm.
Elementární analýza pro C11H14BrFO2 (%):
vypočteno: C, 47,67, H, 5,09, Br, 28,83, nalezeno: C, 47,37, H, 5,15, Br, 28,55.
%
Způsob přípravy N-(terc.-butóxykarbonyl)-4-(2-fluor-5-brombenzyloxy)-3,3-dimethylbutylaminu , ' F
Míchaný roztok 4-(terč.-butoxykarbonylamino)-2,2-dimethylbutan-l-olu (1,5 g, 6,90 mmol) v tetrahydrofuranu (49 ml) se při teplotě -45 °C zpracuje s terč.-butoxidem draselným (7,59 ml, 1-M v tetrahydrofuranu, 7,59 mmol). Anion se míchá za teploty -45 °C po dobu 30 minut a poté se ochladí na teplotu.-78 °C a zpracuje s tetrahydrofuranovým roztokem 2-fluor-5-brombenzylbromidu (1,85 g, 6,90 mmol). Výsledná žlutá směs se pomalu ohřeje na teplotu místnosti a míchá po dobu přibližně 18 hodin. Zakalená reakční směs se zředí methylenchloridem a promyje l-M roztokem uhličitanu draselného. Organická frakce se vysuší síranem sodným, filtruje a rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se dále čistí preparativní vysoko účinnou kapalinovou chromatografií. Dostane se 1,45 g meziproduktu pojmenovaného v nadpisu jako bezbarvého oleje. Výtěžek odpovídá 52 %.
Způsob přípravy N-(terč.-butoxykarbonyl)-4-(2-fluor-5-brom122 benzy loxy )-2,2-dimethylbutylaminu
Míchaný roztok 4-(terč.-butoxykarbonylamino)-3,3-dimethylbutan-l-ólu (1/0 g, 4,60 mmol) v tetrahydrofuranu (33 ml) se za teploty -45 °C zpracuje s terč.-butoxidem draselným (5,06 ml, 1-M v tetrahydrofuranu, 5,06 mmol). Anion se míchá. za -teploty_ -45. oC-po dobu 30 minut a poté se ochladí na teplotu -78 °C a zpracuje s tetrahydrofuranovým roztokem 2-fluor-5-brombenzylbromidu (1,23 g, 4,60 mmol). Výsledná žlutá směs se pomalu ohřeje na teplotu 0 °C a míchá po dobu přibližně 4 hodin. Zakalená reakční směs se zředí methylenchloriden (100 ml) a promyje l-M roztokem uhličitanu draselného. Organická frakce se vysuší síranem sodným, filtruje a rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se dále'čistí preparativní vysoko účinnou kapalinovou chromatografii. Dostane se 1,38 g meziproduktu pojmenovaného v nadpisu jako bezbarvého oleje. Výtěžek odpovídá 74 %.
Způsob přípravy 2-[(terč.-butoxykarbonyl)amino]-5-(2-fluor-5-bromben zyloxy)-2-methylpentanu
123
Míchaný roztok 4-(terč.-butoxykarbonylamino)-4,4-di- .. methylbutan^l-olu (1,11 g, 5,11 mmol) v tetrahydrofuranu (49 ml) se při teplotě -45 °C zpracuje s terč.-butoxidem 1 draselným’ (5.,62 ml, 1-M v tetrahydrofuranu, 5,62 mmol)‘. Anion * . ·' * * Λ ' ' · ,
Se míchá za teploty -45 °C po dobu 30 minut a poté se ochladí1 na teplotu -78 °C a zpracuje s tetrahydrofuranovýmroztokem .. 2-fluor-5-brombenzylbromidu (1,23 g, 4,60 mmol). Výsledná žlutá směs se pomalu ohřeje na teplotu 0 °c á míchá po dobu přibližně 4 hodin. Reakční směs se\zředí methylenchloridem / (100 ml) a promyje 1-M roztokem uhličitanu draselného (20 ml). Organická frakce se vysuší síranem sodným, filtruje a rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se dále čistí preparativní vysoko účinnou kapalinovou chromatografii.
• 4 h ! ’ /
Dostane se 1,53 g meziproduktu pojmenovaného v nadpisu jako . bezbarvého1 oleje. Výtěžek odpovídá 74 %.
Způsob přípravy trans-4-(terč.-butoxykarbonylamino)cyklohexanolu
HO'
K roztoku trans-4-aminocyklohexanolu (5,00 g, 33,0
i
124 mmol) v dioxanu (132 ml), vodě (41 ml) a ItN roztoku hydroxidu sodného (41 ml) se přidá terc.-butoxykarbonylanhydrid (14,4 g, .66 mmol). Zakalený roztok se míchá přes noc. Reakční směs se okyselí na hodnotu pH 3,0 tuhým hydrogensÍránem sodným. Reakční'směs se třikrát extrahuje methylenchloridem. Organické frakce se spojí, vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Požadovaný meziprodukt *
pojmenovaný v nadpisu se rekrystaluje zé směsi hexanů a ethylacetátu. Tak se dostane 6,5 g sloučeniny pojmenované v nadpisu. Výtěžek odpovídá 92 %.
MS 216,24.
Elementární analýza pro Cj^ 1g2iN03 (%): _........., ..............
vypočteno: C, 61,37, H, 9,83, N, 6,50, nalezeno: C, 61,16, H, 9,54, N, 6,39.
Způsob přípravy trans-[4-(butoxykarbonylamino)-l-(2-fluor-5-brombenzyloxy)Jcyklohexanu
Br
Roztok trans-[4-(butoxykarbonylamino)Jcyklohexanolu (550 mg, 2,32 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (16,6 ml) se ochladí na teplotu -40 °C a se zpracuje s terč.-butoxidem draselným (2,55 ml, 1-M v tetrahydrofuranu, 2,55 mmol). Zakalená žlutá reakční směs se míchá po dobu 30 minut a poté se ochladí na teplotu -78 °c a zpracuje s 2-fluor-5-brom
125 benzylbromidem (622 mg, 2,32 mmol). Výsledná žlutá směs se postupně zahřeje na teplotu o °C a míchá po dobu přibližně 2 hodin. Reakční směs se zředí methylenchloridem a promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická frakce se vysuší síranem sodným a rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se dále čisti vysoko účinnou kapalinovou chromatografií. Dostane se 558 mg požadovaného meziproduktu pojmenovaného v nadpisu jako bílého oleje. Výtěžek odpovídá 62 ;
*
Elementární analýza pro C18H25BrFNO3 (%): * .
vypočteno: C, 53,74, H, 6,26, N, 3,48, nalezeno: C, 53,87, H, 6,16, N, 3,11.
Způsob přípravy 3,3-dimethy1-1-(terč.-butoxykarbony1)pyrro1idin-2-onu
Požadovaný meziprodukt se připraví v podstatě jak popsal F. Scheinmann a A. V. Stachulski v Journal of Chemical Research, 1993, 414 (1993). Roztok 3-methy1-1-(terč.-butoxykarbonyl)pyrrolidin-2-onu (8,63 g, 43,3 mmol) v tetrahydrofuranu (48 ml) se ochladí na teplotu -78 °C. Ochlazený roztok se zpracuje s NaN[Si(CH3)2]2 (56,3 ml, 56,3 mmol) a míchá přibližně 50 minut před tím, než se reakce přeruší přidáním methyljodidu (8,1 ml, 130 mmol). Reakční směs se pomalu ohřeje na teplotu místnosti a v míchání se pokračuje přibližně 1 hodinu. Reakční směs se zředí ethylacetátem (100 ml) a promyje fosfátovým pufrem o hodnotě pH 7,0 (40 ml),
126 vodou (40 ml) a roztokem chloridu sodného (40 ml). Organická frakce se vysuší síranem sodným, filtruje a odpaří za sníženého tlaku. Sraženina se zachytí a dále čistí velmi rychlou chromatografií. Tak se dostane 8,49 g meziproduktu pojmenovaného v nadpisu jako polotuhé látky; .Výtěžek odpovídá 92 %.
NMR je v souladu se strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
Způsob přípravy 4-(terč.-butoxykarbonylamino)-2,2-dimethylbutanolu
Roztok 3,3-dimethyl-l-(terč.-butoxykarbonyl)pyrrolidin-2-onu (3,35 g, 15,7 mmol) v absolutním ethanolu se pod dusíkovou atmosférou zpracuje s natriumborhydridem (1,79 g, 47,1 mmol). Výsledná směs se míchá za teploty místnosti po dobu 24 hodin. Postup reakce se sleduje chromatografií na tenké vrstvě. Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí v ethylacetátu á promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Vodná frakce se dvakrát zpětně extrahuje ethylačetátem. Organická frakce se vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se dále čistí chromatografií. Tak se dostane 3,17 g meziproduktu pojmenovaného v nadpisu jako čirého oleje, která má teplotu tání 75,5 až 76,5 °C. Výtěžek odpovídá 93 %.
Způsob přípravy 4-(2-fluor-5-brombenzYloxy)-l-měthoxybut-2-inu
127
Roztok 4-(2-fluorTS-brombenzyloxy)but-2-inylalkoholu (1,07 g, 3,92 mmol) v tetrahydrofuranu (26 ml) se ochladí na teplotu -40 °C a potom se zpracuje s terč.-butoxidem draselným (4,31 ml 1-M roztoku v tetrahydrofuranu, 4,31 mmol). Výsledný tmavo oranžový roztok se míchá po dobu 30 minut, ochladí na teplotu -78 °C a zpracuje s methyljoďidem (0,49 ml, 7,84 mmol). Reakční směs se zahřeje na teplotu 0 °C a míchá po dobu 90 minut. . Reakční směs se potom rozdělí mezi methylenchlorid a nasycený, vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická frakce se vysuší síranem sodným a rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku. Požadovaný meziprodukt pojmenovaný v nadpisu se dále čistí vysoko účinnou kapalinovou chromatografii. Dostane se 790 mg sloučeniny ve formě čirého oleje. Výtěžek odpovídá 70 %.
Způsob přípravy 4-(2-fluor-5-brombenzyloxy)but-2-inylbromidu.
Roztok 4-(2-fluor-5-brombenzyloxy)but-2-inylalkoholu '· · · *.. í '
128 (8,9 g, 32,6 mmol) v diethyletheru (109 ml) se zpracuje s trifenylfosfinem (11,1 g, 42,4 mmol) a bromidem uhličitým (14,1 g, 42,4 mmol). Zakalený roztok se míchá za teploty místnosti po dobu přibližně 14 hodin. Sraženina se odfiltruje a filtrát se odpaří. Požadovaný meziprodukt pojmenovaný v nadpisu se čistí z filtrátu velmi rychlou chromatografii. Získá se 9,83 g sloučeniny ve formě čirého oleje. Výtěžek odpovídá 90 %.
Elementární analýza a NMR jsou v souladu s navrženou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
Způsob přípravy N-methyl-4-(2-fluor-5-brombenzyloxy)but-2-inylaminu_ _
Roztok aminomethanu (89 ml 2-M roztoku v tetrahydrofuranu, 178 mmol) se přidá k řoztoku 4-(2-fluor-5-brombenzyloxy)but-2-inylbromidu (6,0 g, 17,8 mmol) v tetrahydrofuranu (89 ml). Zakalená reakční směs se míchá přibližně 15 minut' a v této době již nezůstává žádná výchozí sloučenina, jak se stanoví chromatografii na tenké vrstvě. Rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se výjme methylenchloridem a promyje 1-M roztokem uhličitanu draselného. Vodná fáze se třikrát zpětné extrahuje methylenchloridem. Organické frakce se spojí a vysuší síranem sodným. Rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku. Výsledný olej se dále.čistí velmi rychlou
129chromatografií, aby se dostalo 4,24 g meziproduktu pojmenovaného v nadpisu jako žlutého oleje. Výtěžek odpovídá 83 %.
NMR je v souladu se strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
Způsob přípravy N-benzyl-4-(2-fluor-5-brombenzyloxy)but-2-inylaminu
Roztok benzylaminu (0,98 ml, 8,93 mmol) se přidá k roztoku 4-(2-fluor-5-brombenzyloxy)but-2-inylbromidu (300 mg, 0,893 mmol) v tetrahydrofuranu (4,5 ml). Zakalená reakční směs se míchá přibližně 20 minut a v této době již nezůstává žádná výchozí sloučenina, jak se stanoví chromatografii na tenké vrstvě. Rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se výjme methylenchloridem a promyje 1-M roztokem uhličitanu draselného. Vodná fáze se dvakrát zpětně extrahuje methylenchloridem (vždy 15 ml). Organické frakce se spojí a vysuší síranem sodným. Rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku. Výsledný olej se dále čistí velmi rychlou chromatografií, aby se dostalo 200 mg meziproduktu pojmenovaného v nadpisu, výtěžek odpovídá 62 %.
Způsob přípravy N-isopropyl-4-(2-fluor-5-brombenzyloxy)but-2-inylaminu
- 130 -
: „ ’ ’ Roztok isopropyláminu (0,25 ml, 2,9 mmol) se přidá
'.» k roztoku 4-(2-fluor-5-brombenzyloxy)but-2-inylbromidu (97,. mg, 0,29 mmol) v tetrahydrofuranu (1,4 ml). Zakalená reakční směs se míchá přibližně 20 hodin a po této době již nezůstává žádná.výchozí sloučenina, jak se stanoví chromatografii na
--í.tenké-vrstvěRozpouštědla-se-odpařízasníženého-tlaku.-Odparek'se vyjme methylenchloridem-a promyje 1-M roztokem uhličitanu draselného. Vodná fáze se dvakrát zpětně extrahuje • T methylenchloridem (vždy 5 ml). Organické'frakce se spojí a vysuší síranem sodným. Rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku. Výsledný olej se dále čistí' velmi rychlou chromatografii, aby se dostalo 78 mg meziproduktu pojmenovaného
v.nadpisu. Výtěžek odpovídá 86 %. v ·ŇMR je v souladu se strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu. .
Způsob přípravy N-cyklopropyl-4-(2-fluor-5-brombenžyloxy)but-2-inylaminu
131
Roztok cyklopropylaminu (1,10 ml, 15,8 mmol) se přidá k roztoku 4-(2-fluor-5-brombenzyloxy)buť-2-inylbromidu (530 . 4 mg, 1,58 mmol) v tetrahydrofuranu {8 ml). Zakalená reakční ' směs se míchá přibližně 30 minut. Reakční směs se potom ochladí na teplotu 0 °C a udržuje při této teplotě přibližně -6-hodin,..až..v....této...době_.již-_nezůstává.žádná_výchozí„.sloučenina, jak se stanoví chromatografií na tenké vrstvě. Reakční směs’se zředí methylenchloridem (50 ml) a promyje 1-M roztokem uhličitanu draselného (10 ml). Organické frakce se vysuší síranem sodným. Rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku. Výsledný olej se dále čistí preparativní Velmi rychlou chromatografií, aby se dostalo 362 mg meziproduktu pojmenovaného v nadpisu, který je ve formě čirého oleje. Výtěžek odpovídá 73 %. . /
Způsob přípravy 4,5-dihydro-2-(2-fluor-5-bromfenyl)oxazolu
Roztok. N-(2-hydroxyethyl)-5-brom-2-fluorbenzamidu • V ·,
132 (956 mg, 3,65 mmol) v methylenchloridu se zpracuje s thionylchloridem (0,35 ml, 4,75 mmol). Výsledná směs se míchá za teploty místnosti a postup reakce se sleduje se chromátografií na tenké vrstvě. Po jednohodinovém míchání již není vidět výchozí sloučeninu. Reakční směs se zředí methylenchloridem a reakce se přeruší přidáním vody a 1-N roztoku hydroxidu sodného. Organická frakce se vysuší síranem sodným a odpaří ha bílou tuhou látku. Tuhá. látka se rozpustí v 80% vodném acetonitrilu (25 ml) a přidá se přebytek uhličitanu draselného. Výsledná směs se míchá za teploty místnosti po dobu přibližně 72 hodin, zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 30 hodin a zpracuje jak je uvedeno výše. Požadovaná sloučenina pojmenovaná v nadpisu se potom dále čistí kapalinovou chromatografii. Dostane se 260 mg sloučeniny ve formě žlutého oleje.
Způsob přípravy N,N-dimethyl-2-fluor-5-brombenzamidu
Suspenze kyseliny 2-fluor-5-brombenzoové (680 mg,
3,10 mmol) v methylenchloridu (20 ml) se uvede do styku s oxalylchloridem (0,35 ml, 4,04 mmol) a potom se přidají 4 kapky Ν,Ν-dimethylformamidu. Výsledný čirý roztok se potom míchá přibližně 3 hodiny. Rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku a odparek se znovu rozpustí v methylenchloridu a zpracuje s dimethylaminem (4,6 ml, 9*3 ml). V míchání reakční Směsi se pokračuje 18 hodin. Reakční směs se zředí
- 133 methylenchloridem a promyje nasyceným roztokem hyďrOgenuhličitanu sodného,a roztokem chloridu sodného. Organická frakce se vysuší síranem sodným a rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku. Požadovaná sloučenina pojmenovaná v nadpisu sě dále čistí kapalinovou chromatografií. Dostane se 632 mg sloučeniny jako čirého oleje. Výtěžek Odpovídá 83 %. p .1 · . c .
L ' : ' * ' *y.· - '
Způsob.přípravy l-methoxý-4-(2-fluor-5-brombenzyloxy)butanu
Br
Roztok 4-(2-fluór-5-brombenzyloxy)butanolu (897 mg,
3,24.mmol) v tetrahydrofuranu (22 ml) se ochladí na teplotu -40 °C a potom se zpracuje s terč.-butoxidem draselným.(3,56 ml 1-M roztoku, v. tetrahydrofuranu, 3,56 mmol). Výsledný tmávo oranžový roztok se míchá po dobu-30 minut, ochladí na'teplotu -78 °C a zpracuje s methyljodidem (0,40 ml, 6,48 mmol·)’.’
- Reakční směs se zahřeje-na teplotu 0 9C a míchá po dóbu 90 minut. Reakční.směs se potom rozdělí mezi methylenchlorid a nasycený roztok hydrogenuhličitánusodného.. Organická . ... * frakce se vysuší síranem sodným a rozpouštědla se odpaří zá sníženého tlaku. Požadovaný meziprodukt pojmenovaný v nadpisu se dále čistí vysoko účinnou kapalinovou chromatografií. Dostane se 687 mg sloučeniny, která je ve formě čirého oleje. Výtěžek odpovídá 73
FD MS 291,99, .
- 134
Způsob přípravy 4-(2-fluor-5-brombenzyloxy)butylbromidu
Roztok 4-(2-fluor-5-brombenzyloxyjbutanolu (7,03 g, 26,3 mmol) v diethyletheru (88 ml) se zpracuje s triferiylfosfinem (8,97 g, 34,2 mmol) a bromidem uhličitým (11,3 g> 34,2 mmol). Zakalený roztok se míchá za teploty místnosti po ~“ďob'u”př ibTi ž ně™3 0’hodirr.S r a i eni nase-od f-i-l-truj e-a—f-i-1t r á t s e ' odpaří. Požadovaný meziprodukt pojmenovaný v nadpisu se čistí z filtrátu destilací z baňky do baňky. Dostane se 8,68 g sloučeniny jako čirého oleje. Výtěžek odpovídá 86 %.
Elementární analýza a NMR jsou v souladu s navrženou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
.4.
Způsob přípravy N,N-diméthyl-4-(2-fluor-5-brombenzyloxy)butylaminu
CH3
Diethylamin (17,6 ml, 35,3 mmol) se vnese do roztoku 4-(2-fluor-5-brombenzyloxy)butylbromidu (1,2 g, 3,53 mmol)
135 v tetrahydrofuranu (18 ml). Výsledná směs se míchá za teploty místnosti po dobu přibližně 18 hodin. Reakční směs se zředí methylenchloridem a promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Vodná frakce se zpětně extrahuje methylenchloridem. Organické frakce se spojí a vysuší síranem' sodným. Rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku. Požadovaný meziprodukt pojmenovaný v nadpisu se dále čistí vysoko účinnou kapalinovou chromatografii. Dostane se 842 mg sloučeniny jako světle žlutého oleje. Výtěžek odpovídá 79 %.
Roztok 4-(2-fluor-5-brombenzyloxy)butylbromidu (500 mg, 1,47 mmol) v acetonu (7,3 ml) se zpracuje s jodidem sodným (242 mg, 1,6 mmol)., Výsledná směs se míchá za teploty místnosti. Po 90 minutách se bromid sodný odfiltruje a filtrát odpaří. Odparek se zpracuje s tetrahydrofuranovým roztokem ethylaminu (11 ml, 22,0 mmol). Výsledná směs se míchá za teploty místnosti po dobu přibližně 17 hodin. Postup reakce se sleduje chromatografii na tenké vrstvě. Reakční směs se zředí methylenchloridem a promyje 25 mM fosfátového pufru a roztokem chloridu sodného. Organická frakce se vysuší síranem sodným a rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku. Požadovaný meziprodukt pojmenovaný v nadpisu se dále čistí radiálovou chromatografii. Dostane se 337 mg sloučeniny ve formě žlutého oleje. Výtěžek odpovídá 75 %.
136
NMR je v souladu s navrženou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
Způsob přípravy N-isopropyl-4-(2-fluor-5-brombenzyloxy)butylaminu ,
Br
Roztok 4-(2j-fluor-5-brombenzylOxyJbutylbromidu (1,2 g, 3753 mmol) v tetrahydrofuranu (18 ml) se zpracuje s jodidem sodným (484 mg, 3,2 mmol). Výsledná směs se míchá za teploty místnosti. Po 90 minutách se bromid sodný odfiltruje a filtrát odpaří. Odparek se zpracuje s tetrahydrofuranovým roztokem isopropylaminu (3,01 ml, 35,3 mmol). Postup reakce se sleduje chromatografii na tenké vrstvě. Výsledná směs se míchá za teploty místnosti po dobu přibližně 18 hodin a po této době se přidá dalších 10 ekvivalentů isopropylaminu, aby se podpořil průběh reakce. Reakční směs se zředí methylenchloridem a promyje 25 mM fosfátového pufru a roztokem chloridu sodného. Organická frakce se vysuší síranem sodným a rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku. Požadovaný meziprodukt pojmenovaný v nadpisů se dále čistí kapalinovou chromatografii. Dostane se 517 mg sloučeniny jako žlutého oleje. Výtěžek odpovídá 46 %.
Elementární analýza pro C14H21BrFNO.(%):
vypočteno: C, 52,84, H, 6,65, N, 4,40,
- 137nalezeno: C, 52,87, H, 6,77, N, 4,64.
Způsob přípravy N-(terc.-butyl)-4-(2-fluor-5-brombenzyloxy)butylaminu
Roztok 4-(2-fluor-5-brombenzyloxyJbutylbromidu (400 mg, 1,18 mmol) v tetrahydrofuranu (6 ml) se zpracuje s jodidem sodným (24 2 mg,.,..1.,.6-mmo-lý^r VýsIédná směs se míchá zateploty místnosti. Po 90 minutách se bromid sodný odfiltruje a filtrát odpaří. Odparek se zpracuje s tetrahydrof uranovým roztokem terč.-butylaminu (1,24 ml, 11,8, mmol). Postup reakce se sleduje chromatografií na tenké vrstvě. Výsledná směs se míchá za teploty místnosti po dobu přibližně 19 hodin, po této době se se zředí methylenchlorir dem a promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická frakce se vysuší síranem sodným a rozpouštědla se odpaří za.snízeného tlaku. Požadovaný meziprodukt.pojmenovaný v nadpisu se dále čistí radiálovou chromatografií. Dostane se 261 mg sloučeniny jako žlutého oleje. Výtěžek odpovídá 66 %.
NMR je v souladu s navrženou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
Způsob přípravy 1-(piperid-l-yl)-4-(2-fluor-5-brombenzyloxy)butanu
- 133-
Roztok 4-(2-fluor-5-brombénzyloxy)butylbromidu (520 mg, 1,53 mmol) v tetrahydrofuranu (8 ml) se zpracuje s piperidinem (1,5 ml, 15,3 mmol). Výsledná směs se míchá po dobu přibližně 24 hodin. Reakční směs se zředí methylenchloridem a promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická-frakce-se—vysuší—síranem~so~dnym~ --- -a rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku. Požadovaný meziprodukt pojmenovaný v nadpisu se dále čistí radiálovou chromatografií., Dostane1 se 399 mg sloučeniny. Výtěžek odpovídá 76%,'
Způsob přípravy l-(morfolin-4-yl)-4-(2-fluór-5-brombenzyloxy)butanu -
Roztok 4-(2-fluor-5-brombenzyloxy)butylbromidu (550 mg, 1,62 mmol) v tetrahydrofuranu (8 ml) se zpracuje
- 139 s morfolinem (1,4 ml, 16,2 mmol). Výsledná směs se míchá po dobu přibližně '72 hodin. Reakční směs se zředí methylenchloridem a promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu . sodného. Organická frakce se vysuší síranem sodným a rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku. Požadovaný meziprodukt pojmenovaný v nadpisu se dále čistí radiálovou chromatografii. Dostane se 446 mg sloučeniny, jako čirého oleje. Výtěžek odpovídá 79 %.
Způsob přípravy l-(2-fluor-5-brombenzyloxy)-3-[l-(terc.-butoxykarbonyl)piperid-3-yl]propanu
3-[l-(terč.-Butoxykarbonyl)piperid-3-yl]propylbromid (180 mg, 0,588 mmol) se rozpustí v Ν,Ν-dimethylformamidu (1,5 ml) v baňce o objemu 10 ml pod dúsíkovou atmosférou.
K reakční směsi se přidá jodid sodný (176 mg, 1,18 mmol) za teploty místnosti a výsledná směs se míchá po dobu 10 minut.
Reakční směs se potom zpracuje s 2-fluor-5-brombenzyl* alkoholem (121 mg, 0,588 mmol) dodaným jako roztok v N,N-dimethylformamidu (0,5 ml). K této směsi se potom přidá natriumhydrid (35 mg, 60% roztok, 0,882 mmol) a výsledná směs se míchá za teploty místnosti po dobu .3 hodin. Postup reakce se sleduje chromatografii na tenké vrstvě. Reakční směs se rozdělí mezi 1-M roztok uhličitanu draselného a methylenchlorid. Vodná frakce se zpětně extrahuje methylenchloridem. Organické frakce se spojí a vysuší síranem sodným. Rozpou140 štědla se odpaří za sníženého tlaku. Požadovaná sloučenina pojmenovaná v nadpisu se dále čistí kapalinovou chromatografií. Výtěžek odpovídá 0,115 g.
MS (M+) 430.
Elementární analýza přo c20^29BrFN03 (%):
vypočteno: C, 55,82, H, 6,79, N, 3,26, nalezeno: C, 55,70, H, 6,59, N, 3,04.
H
Způsob přípravy l-(2-fluor-5-brombenzyloxy)-3-(piperid-3-yl)propanu
V baňce s kulatým č> objemu 100. ml se rozpustí l-[2-fluor-5-brombenzyloxy)-3-[1-(terč.-butoxykarbonyl)piperid-3-yl]propan (0,395 g) v methylenchloridu (4,2 ml). Roztok se ochladí na teplotu 0 °C pomalu se přikape kyselina trifluoroctová (0,8 ml). Výsledna: směs se míchá za teploty 0 °C po dobu 30 minut a potom se dále míchá za teploty místnosti po dobu 30 minut. Postup reakce se Sleduje chromatografii na tenké vrstvě. Reakční směs se rozdělí mezi l-Μ roztok uhličitanu draselného a methylenchlorid. Vodná frakce se zpětně extrahuje methylenchloridem. Organické frakce se spojí a vysuší síranem sodným. Rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku. Požadovaný meziprodukt pojmenovaný v nadpisu se dále. čistí kapalinovou chromatografii. Dostane se 210 mg
141 sloučeniny jako čirého žlutého oleje.
Elementární analýza pro C16H21BrFNO (%): vypočteno: C, 54,54, H, 6,41, N, 4,24, nalezeno: C, 54,32, H, 6,41, N, 4,34.
Způsob přípravy 2-fluor-5-brombenzylbromidu
v baňce s kulatým dnem o objemu 250 ml se pod dusíkovou atmosférou rozpustí 2-fluor-5-brombenzylalkohol (5,85 g, 28,5 mmol) v diethyletheru (125 ml). K tomuto roztoku se přidá.trifenylfosfin (9,73 g, 37,1 mmol) a bromid uhličitý (12,30 g, 37,1 mmol). Výsledná směs se míchá Za teploty místnosti po dobu přibližně 3 hodin. Postup reakce se sleduj chromatografii na tenké vrstvě. Směs se potom.míchá za teploty místnosti dalších 19 hodin. Reakční směs se filtruje a promyje studený diethyletherem. Filtrát se odpaří a získá se světle žlutý olej. Olej se dále čistí chromatografii na silikagelu s hexany jako elučním činidlem. Požadované frakce se čistí odpařením. Tak se získá 5,8 g požadovaného meziproduktu pojmenovaného v nadpisu. Sloučenina pomalu krystaluje stáním.
Elementární analýza pro C7H6Br2F (%):
vypočteno: C, 31,39, H,1,88, nalezeno: C, 31,18, H,l,91.
— ‘142
Způsob přípravy N,N-dimethyl-3-(2-fluor-5-brombenzyloxy)propylaminu
V baňce s kulatým dnem o objemu 10 ml se pod dusíkovou atmosférou rozpustí 2-fluor-5-brombenzylbromid (245 mg,
0,914.mmol) v Ν,Ν-dimethylformamidu (2,0 ml). K tomuto roztoku se přidá jodid sodnýJJ^T^mg^—0.,-91-4-mmol-)—a~ za’ tepróty“mistnosti se výsledná směs míchá po dobu 30 minut,
V jiné baňce o objemu 10 ml se rozpustí pod dusíkovou atmosférou 3-(N,N-dimethylamino)propanol (0,162 mí, 1,37 mmol) v Ν,Ν-dimethylformamidu (2,0 ml). K propanolovému , roztoku se potom přidá natriumhydrid (62 mg, 60% roztok,
1,55 mmol) a výsledná směs se míchá 30 minut. K,vzniklé propanolové směsi se přidá benzylbromid a roztok jodidu sodného. Nastane určité pěnění, které se rychle rozplyne.
'
Výsledná směs se míchá za teploty místnosti pa dobu 2 hodin. Postup reakce se sleduje chromatografií na tenké vrstvě.
Reakční směs se rozdělí mezi 1-M roztok uhličitanu draselného a methylenchlorid. Vodná frakce se zpětně extrahuje methylenchloridem. Organické frakce se spojí a vysuší síranem sodným. Rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku. Požadovaný meziprodukt se dále čistí kapalinovou chromatografií. Dostane se 182 mg meziproduktu pojmenovaného v nadpisu. Výtěžek odpovídá 69 %.
143
NMR, IČ a MS jsou v souladu s navrženou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
Elementární analýza pro c12H17BrFNO <%)= ’ vypočteno: C, 49,67, H,·. 5,91, N, 4,83, nalezeno:. C, 49,46, H, 5,92, N, 4,99.
Způsob přípravy 2-(2-fluor-5-brombenzyloxy)-l-methoxyethaňu
V baňce o objemu 10 ml se pod dusíkovou atmosférou rozpustí 2-methoxyethanol (0,125 ml, 1,60 mmol) v N,N-dimethylformamidu (2 ml). Ke směsi se přidá natriumhydrid (72 mg,' 60% roztok, 1,81 mmol) a směs se míchá za teploty místnosti po dobu přibližně 30 minut. K této reakční směsi se přidá 2-fluor-5-brombenzylalkohol (285 mg, 1,06 mmol), jako roztok v Ν,Ν-dimethylformamidu (2 ml). Výsledná směs se míchá za teploty místnosti po dobu 2 hodin. Postup reakce se sleduje chromatografií na tenké vrstvě. Reakční směs se rozdělí mezi 1-M roztok uhličitanu draselného a diethylether. Vodná frakce se zpětně extrahuje diethyletherem. Organické frakce se spojí, sedmkrát promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší síranem sodným. Rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku. Požadovaný meziprodukt pojmenovaný v nadpisu se použije bez dalšího čištění. Výtěžek odpovídá 165.mg.
-ΐ
- 144 Způsob přípravy 2-(2-fluor-5-brombenzyloxy)-(N,N-dimethyl)ethylaminú
V baňce o objemu 50 ml se pod dusíkovou atmosférou rozpustí 2-(Ν,Ν-dimethylamino)ethanol (1,319 g, 4,92 mmol) v N,N-dimethylformamidu (16 ml). K reakční směsi se přidá natr-i-umhydr-id—(-3-3 5-mgT---60--%-r-8--,-3-7—mmo-lj-a-vše-se-m-í-ehá-zateploty místnosti po dobu přibližně 20 minut. K této reakční směsi se přidá 2-fluor-5-brombenzylbromid (1,319 g, 4,92 mmol), jako roztok v N,N-dimethylformamidu (3 ml). Výsledná směs se míchá za teploty místnosti po dobu 2 hodin. Postup reakce se sleduje chromatografíi na tenké vrstvě. Reakční směs se rozdělí mezi 1-M roztok uhličitanu draselného a diethylether. Vodná frakce se zpětně extrahuje diethylethérem. Organické frakce se spojí, sedmkrát promyjí roztokem chloridu sodného a vysusí síranem sodným. Rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku^ Meziprodukt pojmenovaný v nadpisu se použije bez dalšího čištění. Výtěžek odpovídá 1,023 g (75 %).
Způsob přípravy N,N-dimethyl-2-fluor-5-brombenzylaminu
145 -
V baňce o objemu 50 ml se pod dusíkovou atmosférou, rozpustí 2-fluor-5-brombenzylbromid (1,264 g, 4,72 mmol) v methanolu (10 ml). Dimethylamin (1,77 ml, 8-M ve vodě,
14,2 mmol) se přidá jako roztok v methanolu (5 ml) a výsledná směs se míchá za teploty místnosti přibližně 2 hodiny. Postup reakce se sleduje chromatografii na tenké vrstvě. Methanol se odpaří a odparek se rozdělí mezi 1-M roztok uhličitanu, draselného a diethylether. Vodná frakce se zpětně extrahuje diethyletherem. Organické frakce se spojí, sedmkrát promyjí roztokem chloridu sodného a vysuší síranem sodným. Rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku. Meziprodukt pojmenovaný v nadpisu se použije bez dalšího čištění. Výtěžek odpovídá 0,987 g.
Způsob přípravy 2-(2-fluor-5-brombenzyloxy)-(N-methyí)ethylaminu
V baňce o objemu ml se pod dusíkovou atmosférou
146 ro zpustl 2 - (2-fluor-5-brombenzyloxy)-(N-, N-dimethyl)ethylamin (317 mg, 1,15 mmol) v dichlořethanu (3,5 ml). Tento roztok se ochladí’na teplotu 0 °C a do roztoku se vnese ACE.C1 (0,50 » ml, 4,59 mmol). Výsledná směs se zahřeje na teplotu místnosti, potom .se zahřeje k vařú pod zpětným chladičem a udržuje při této teplotě po dobu přibližně 3 hodin. Postup.reakce se sleduje chromatografii na tenké vrstvě. K reakční směsi se přidá methanol a výsledná směs se míchá Za teploty místhosti po dobu přibližně 3 dnů. Směs se potom zahřívá k varu pod zpětným chladičem během 30 minut; Rozpouštědlo se odpaří za snížéného tlaku. Odpařek se výjme methanolem, zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu přibližně 30 minut a. rozpouštědla se potom odpaří'za sníženého tlaku. Meziprodukt pojmenovaný v nadpisu se použije bez dalšího čištění. Výtěžek odpovídá' 210 mg.____L~___-___:
Způsob přípravy N-methyl-2-fluor-5-brombenzylaminu
V baňce o objemu 25 ml se pod dusíkovou atmosférou rozpustí 2-fluor-5-brombenzylbromid (755 mg, 2,82 mmol) v methanolu .(10 ml). K roztoku se přidá methylamin (0,99 ml, ' 14,1 mmol) a směs se míchá za teploty místnosti po dobu přibližně 3 dnů. Postup reakce se sleduje chromatografii na tenké vrstvě. Rozpouštědla se odpaří a odparek se rozdělí mezi 1-M roztok uhličitanu draselného a methylenchlorid.
Vodná frakce se 2pětně extrahuje .methylenchloridem. Organické
- 147 frakce se spojí a vysuší síranem sodným. Rozpouštědla se odpaří .za sníženého tlaku. Meziprodukt pojmenovaný v nadpisu se dále čistí kapalinovou chromatografií. Výtěžek odpovídá 0,435 g.
NMR jev souladu s navrženou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
.. *
Způsob přípravy N-methyl-3-(2-fluor-5-brombenzyloxy)propylaminu '
V baňce o objemu 15 ml se pod dusíkovou atmosférou rozpustí Ν,N-dimethy1-3-(2-fluor-5-brombenzyloxy)propylamin (351 mg, 1,21 mmol) v dichlorethanu (3,5 ml). K tomuto roztoku se přidá ACE.Cl (0,78 ml, 7,26 mmol) a výsledná směs sé zahřeje k varu pod zpětným chladičem a udržuje při této teplotě po ďobů 18 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku.
Odparek se výjme.methanolem a vaří pod zpětným chladičem po dobu 90 minut. Methanolový roztok se rozdělí mezi 1-M roztok uhličitanu draselného a methylenchlorid. Vodná frakce se zpětně extrahuje methylenchloridem. Organické frakce se spojí a vysuší síranem sodným. Rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku. Meziprodukt pojmenovaný v nadpisu se dále čistí kapalinovou chromatografií.
- 148 NMR je v souladu s navrženou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
Příprava.
Způsob přípravy N,N-dimethyl-4-(2-fluor-5-brombenzýloxy)butylaminu
V bance o objemu 50 ml se pod dusíkovou atmosférou rozpustí 2-fluor-5-brombénzylbromid (967 mg, 3,61 mmol) v Ν,Ν-dimethylformamidu (3,5 ml). K tomuto roztoku se přidá natriumhydrid (245 mg, 60%, 6,14 mmol) a výsledná směs se míchá po dobu 10 minut. K reakční směsi se přidá 4-(N,N-dimethylamino)butanol (633 mg, 5,41 mmol) a výsledná směs se míchá po dobu 6 hodin.' Postup reakce \se sleduje chromatografii na tenké vrstvě. Reakční směs se rozdělí mezi 1-M roztok uhličitanu draselného a methylenchlorid. Vodná frakce se zpětně extrahuje methylenchloridem. Organické frakce se spojí a vysuší síranem sodným. Rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku. Meziprodukt pojmenovaný v nadpisu se dále čistí kapalinovou chromatografii. Výtěžek odpovídá 260 mg (24 %).
NMR je v souladu s navrženou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
Příprava
- 149 Způsob přípravy N-methyl-4-(2-fluor-5-brombenzyloxy)butylaminu
V baňce o objemu 10 ml se pod dusíkovou atmosférou rozpustí N,N-dímethyl-4-(2-fluor-5-brombenzyloxyJbutylamin (215 mg, 0,707 mmol) v dichlorethanu (2,0 ml). K tomuto roztok se přidá ACE.Cl (0,305 ml, 2,83 mmol) a výsledná směs se zahřeje k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se dále vaří pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Postup reakce se sleduje chromatografií na tenké vrstvě. Směs se vaří pod zpětným chladičem dalších 16 hodin. Rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku a odparek se výjme methanolem. Methanolový roztok se vaří pod zpětným chladičem po dobu 90 minut a rozpouštědla se odpaří. Odparek se rozdělí mezi 1-M roztok
I <
uhličitanu draselného a methylenchlorid. Vodná frakce se zpětně extrahuje methylenchloridem. Organické frakce se spojí a vysuší síranem sodným. Rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku. Meziprodukt pojmenovaný v nadpisu se dále čistí kapalinovou chromatografií. Výtěžek odpovídá 108 mg.
NMR je v souladu s navrženou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
Příprava
- 150 Způsob přípravy 5-(2-fluor-5-brombenzyloxy)pentylchloridu
V baňce o objemu 50 ml se pod dusíkovou atmosférou rozpustí 2-fluor-5-brombenzylaIkohol (2,139 g, 10,4 mmol) v Ν,Ν-dimethylformamidu (25 ml). K tomuto roztok se přidá natriumhydrid (625 mg, 60%, 15,6 mmol) a výsledná směs se m-íchá-po-dobu-20-minut .- K reakční směsi se přidá 5-chlorpentýlbromid a vzniklá směs se míchá za teploty místnosti během 2 hodin. Postup reakce se sleduje chromatografii na tenké vrstvě. K reakční směsi se přidá jodid sodný (3,127 g, 20,9 mmol) a výsledná směs se míchá za teploty místnosti po dobu 3 hodin. Reakční směs se zředí diethyletherem a sedmkrát promyje roztokem chloridu sodného. Rozpouštědla se odpaří zá sníženého tlaku. Meziprodukt pojmenovaný v nadpisu se dále čistí na silikagelu. Výtěžek odpovídá 1,82 g (56 %).
NMR je v souladu s navrženou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
Příprava
Způsob přípravy N,N-dimethyl-5-(2-fluor-5-brombenzyloxy)pentylaminu
- 151 F
· ' , ’ . % Λ .1.V uzavíratelné zkumavce še pod dusíkovou'atmosférou 1 ' b * rozpustí 5-(2-fluor-5-brombenzyloxy)pentylehlorid (0,380 g,.
1,23 mmol) v.’ N,N-dimethylf ormamidu/ 5 ml.). K tomuto roztoku se. přidá jodid sodný (55 mg, o,368.mmol) a.',výsledná směs se , ochladí na teplotu -78 °C.K reakční směsi se přidá ·, -< , .
d-i-meth-y-lamin_(-prekondenzováno za bezvodých podmínek).
i ' - ’ · , · ► t a zkumavka sě neprodyšně uzavře. Směs se zahřívá na teplotu 85. °C a míchá po dobu 8 hodin. Směs šé ochladí, ňa teplotu místnosti, a.míchá dalších.12 hodin. Směsí šé probublává plynný dusík pó dobu 15 minut a přebytek dimethylaminu se v 1 >u‘ -· odpaří. Reakční směs se rozdělí mezi 1-M roztok uhličitanu * draselného a methylenchlorid! Vodná frakce se zpětné *>
.»'.··' .1 ”, extrahuje, methylenchloridem. Organické,frakce se spojí, vysuší síranem sodným a rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku. Meziprodukt pojmenovaný v nadpisu se dále;čistí na · silikagelu. ' Příprava
Způsob přípravy N-methyl-5-(2-fluor-5-brombenzyloxy)pentylaminu
- 152 -
V baňce o objemu 25 ml se pod dusíkovou atmosférou rozpustí N,N-dimethyl-5-(2-fluor-5-brombenzyloxy)pentylamin (696 mg, 1,87 mmol) v dichlorethanu (6,0 ml). K tomuto roztok se přidá ACE.Cl (0,305 ml, 2,83 mmol) a výsledná směs se zahřeje k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se dále vaří pod zpětným chladičem po dobu 20 hodin. Postup reakce se “sleduje chromatografi_í na tenké vrstvě. Směs se vaří pod zpětným chladičem dalších 16 hodin. Rozpouštědla se.odpaří za sníženého tlaku a odparek se rozdělí mezi 1-M roztok uhličitanu draselného a methylenchlorid. Vodná frakce se*zpětně ‘extrahuje methylenchloridem. Organické frakce se spojí a vysuší síranem sodným. Rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku. Meziprodukt pojmenovaný v nadpisu se dále čistí kapalinovou chromatografii. Výtěžek odpovídá 248 mg.
NMR je v souladu s navrženou strukturou sloučeniny #· pojmenované v nadpisu.
Elementární analýza pro C13H^gBrFNO (%): vypočteno: C, 51,33, H, 6,30, N, 4,60, nalezeno: C, 51,06, H, 6,12, N, 4,49.
Příprava
Způsob přípravy l-[2-fluor-5-brombenzyloxy]hexanu i
153
V baňce o' objemu 100 ml se pod dusíkovou atmosférou rozpustí n-hexanol (1,44 ml, 11,5 mmol) v N,N-dimethylfóřmamidu (35 ml). K tomuto roztok se přidá natriumhydrid (521 mg, 60%, 13,0 mmol) a výsledná směs se míchá během 10 minut.
K reakční směsi se přidá 2-fluor-5-bromberizylbromid (2,054 g,_
7,67 mmol) a výsledná směs se míchá za teploty místnosti po dobu 6 hodin. Postup reakce se sleduje chromatografií na tenké vrstvě. Reakční směs se rozdělí mezi smés 1-M roztok uhličitanu draselného a roztok chloridu sodného v poměru 1:1 a diethylether. Organická frakce se šestkrát promyje roztokem chloridu sodného. Organická frakce se vysuší síranem sodným.
Rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku. Meziprodukt pojmenovaný v nadpisu se dále čistí kapalinovou chromatografií. Výtěžek odpovídá 1,32 g.
I
NMR je v souladu s navrženou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
Příprava
Způsob přípravy 1-(terč.-butoxykarbonyl)-3-[2-(2-fluor-5-bromben zyloxy)ethyl]piperidinu
154
V baňce s kulatým dnem o objemu 25 ml se rozpustí 2—[1—(terč.-butoxykarbonyl)piperid-3-yl]ethylbromid (1,011 g, 3,46 mmol) v Ν,Ν-dimethylformamidu (9 ml).
K roztoku še přidá jodid sodný (1,037 g, 6,92 mmol) a výsledná směs se míchá během.10 minut. K reakční směsi se potom-přidá—2-f-l-uor-5-brombenzyla-l-kohol—(-0,852^g-,_4-,-15_mmoL) a natriumhydrid (208 mg, 60%, 5,19 mmol) a výsledná směs začne pěnit a je exotermní. Po 30 minutách se roztok ochladí a ztuhne. Ke reakční směsi, se přidá 30 ml N,N-dimethylformámidu a hmota se suspenduje a míchá další 3 hodiny. Postup *
reakce se sleduje chromatografií na tenké vrstvě. Reakční směs se rozdělí mezi roztok chloridu.sodného a diethylether. Organická frakce se šestkrát promyje roztokem chloridu sodného a nato se vysuší síranem sodným. Požadovaná sloučeni na pojmenovaná v nadpisu se dále čistí kapalinovou chromatografií. Výtěžek odpovídá 0,540 g.
NMR je v souladu s navrženou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
Příprava ,1
Způsob přípravy 3-[2-(2-fluor-5-brombenzyloxy)ethyl]piperidinu
- 155 -
V baňce s kulatým dnem o objemu 1 ml se rozpustí 1-(terč.-butoxykarbonyl)-3-[2-(2-fluor-5-brombenzyloxy)ethyl]piperidin (0,495 g) v methylenchloridu (4 ml) pod dusíkovou atmosférou. Roztok se ochladí na teplotu'0 °C a pomalu přikape kyselina trifluoroctová (1 ml). Výsledná směs -sĚ-míchá -za—teploty -mí-stnosti—po-dobu.-.30_minut. Postup reakce: se sleduje chromatografii na tenké vrstvě. Reakční směs se rozdělí mezi 1-M roztok uhličitanu draselného a methylenchlorid. Vodná frakce se zpětně extrahuje methylenchloridem. Organické frakce se spojí a vysuší síranem sodným. Rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku. Výsledný odparek se použije jak je.. Výtěžek odpovídá 240 mg.
NMR je v souladu s navřženou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
Příprava
Způsob přípravy l-hydroxymethyl-2-[2-(2-fluor-5-brombenzyloxy)methyl]cyklopropanu
V baňce s kulatým dnem o objemu 100 ml se rozpustí l,2-di(hydroxymethyl)čyklopropan (398 mg, 3,90 mmol) v N,N-dimethylformamidu (15 ml). K roztoku se přidá natriumhydrid (171 mg, 60%, 4,29 mmol) a výsledná směs se míchá za teploty °C po dobu 15 minut a potom za teploty místnosti po dobu .15, minut. Reakční roztok se ochladí na teplotu 0 °C a potom se k němu přidá 2-fluoř-5-brombenzylbromid (348 mg, 1,30 mmol), jako roztok v N,N-dimethylformamidu. Výsledná reakční směs se míchá za teploty 0 °C během 90 minut a za teploty místnosti po dobu 30 minut. Postup reakce se sleduje chromatografii na tenké vrstvě. Reakční směs se rozdělí mezi roztok chloridu.sodného a diethylether. Organická frakce se sedmkrát promyje roztokem chloridu sodného a potom vysuší síranem sodným. Požadovaná sloučenina pojmenovaná v nadpisu * se dáiě čistí kapalinovou chromatografii. Výtěžek odpovídá 0,240 g (21 %).
NMR je v souladu s navrženou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
Příprava
Způsob přípravy l-brommethyl-2-[2-(2-fluor-5-brombenzyloxy)methyl]cyklopropanu · ’.·
- 157
Ιί|.Br ϊ V Baňce,o ob.jemq 50 ml sě rozpustí 1 -hydroxymethy 1-21 ' ί· 'i1 * ... fr A .· ΐ» ' ,-[2-(2xfluoř-5-brómbenzyloxy)methyl,]cyklopropan (420 mg,
1,45 mmol) v diěthýlétheru (10 mí)-pod dusíkovou atmosférou. Reakční směs se zpracuje s trifenylfosfinem (495 mg, 1,89 mmol). a bromidem uhličitým (626 mg, 1,89 mmol)’ za míchání-při teplotě místnosti během 17 hodin. Postup reakce se- sleduje -ehroma-togra-f-i-í—na-^-feenké—v-rs-fevé—Rea-kě-n-í-směs—se—zpráeu-jes dalším trifenylfosfinem (0,19 mg) a bromidem uhličitým (0,241 mg). Reakční směs se dále, míchá za teploty místnosti jednu hodinu a poté.se rozpouštědlo odpaří za sníženého 'tlaku. Meziprodukt pojmenovaný v nadpisu se dále čistí ž odparku kapalinovou chromatografií. Dostane se 0,389 g sloučeniny ,ve formě čirého oleje. Výtěžek odpovídá 76 %.
Příprava
Způsob přípravy l-[(N-methylámino)meťhyl]-2-[2-(2-fluor-5-brombenzyloxy)methyl)cyklopropanu
158 -
V baňce o objemu 100 ml se rozpustí l-brommethyl-2-[2-(2-fluor-5-brombenzyloxy)methyl]cyklopropan (344 mg, 0,977 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (5 ml) pod dusíkovou atmosférou. Reakční směs se zpracuje s methylaminem (1,9 ml, 2-M roztok v tetrahydrofuranu, 3,91 mmol). Výsledná směs se míchá za teploty místnosti po dobu 1 hodiny a poté se přidá darši~metRyrámi'n~“C2’mlj~r”Výs±edná~směs~se--zahřeje“k-varu— pod— zpětným chladičem a udržuje, při této teplotě po dobu 4 hodin. Postup reakce se sleduje'chromatografií na tenké vrstvě. Reakční směs sě rozdělí mezi 1-M roztok uhličitanu draselného a methylenchlorid. Vodná frakce se zpětně extrahuje methylenchloridem^ Organické frakce se spojí a potom.vysuší síranem sodným. Rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku. Meziprodukt pojmenovaný v nadpisu se dále čistí kapalinovou chromatografii. Dostane se 0,131 g sloučeniny, jako světle žlutého oleje. Výtěžek odpovídá 44 %.
NMR je v souladu s navrženou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
Příprava
Způsob přípravy cis-4-(2-fluor-5-brombenzyloxy)but-2-en-l-olu
- 159 -
OH
V baňce ó objemu 500 ml se .rozpustí 1,4-dihydroxybut-2-en (6,13 ml, 74,5 mmol) v Ν,Ν-dimethylformamidu (150 ml) pod dusíkovou atmosférou. K roztoku se přidá natriumhydrid (2,98 g, 60%, 74,5 mmol) a výsledná směs se míchá za teploty místnosti po dobu 30 minut. Reakční směs se potom ochladí na teplotu 0 °C a přikape se k ní 2-fluor-5-brombenzýlbromid (3,99 g, 14,9 mmol). Výsledná směs se ohřeje na teplotu místnosti a při této teplotě míchá po dobu 4 hodin. Postup reakce se sleduje chromatografii na tenké vrstvě. Reakční směs se rozdělí mezi 1-M roztok uhličitanu draselného a methylenchlorid. Vodná frakce se zpětně extrahuje methylenchlóridem. Organické frakce se spojí a vysuší síranem sodným. Požadovaný meziprodukt pojmenovaný v nadpisu se dále čistí kapalinovou chromatografii. Dostane se 2,145 g sloučeniny jako čirého oleje. Výtěžek'odpovídá 61 %.
NMR a MS jsou v souladu s navrženou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
Příprava
Způsob přípravy cis-4-(2-fluor-5-bromběnzyloxy)but-2-enylbromidu
160
V baňce s kulatým dnem o objemu 100 ml se rozpustí 4-(2-fluor-5-brombenzyloxy)but-2-en-l-ol (2,145 g, 7,80 mmol) v diethyletheru pod dusíkovou atmosférou. K vzniklému roztoku se přidá trifenylfosfin (2,66 g, 10,1 mmol) a potom bromid uhličitý (3,36 g,10,l mmol). Výsledná směs se míchá za1 teploty místnosti po dobu 6 hodin. Během míchání vzniká bílá sraženina. Postup reakce se sleduje chromatografií na tenké vrstvě. Roztok se filtruje a filtrát se odpaří, aby.se dostal viskózní olej. Požadovaný meziprodukt pojmenovaný v nadpisu se dále čistí kapalinovou chromatografií. Výtěžek odpovídá 2,16 g (83 %).
NMR a MS jsou v souladu s navrženou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
Příprava
Způsob přípravy cis-N-methyl-4-(2-fluor-5-brombenzyloxy)but-2-enylaminu
161 -
' ’ V baňce o objemu 250 ml se rozpustí 4-(2-fluor-5-brómbenzyloxy)but-2-énylbromid (1,968 g, 5,89 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (40 ml). 'K tomuto roztok se najednou přidá, methylamin (29,5 ml, 58,9 mmol) a výsledná směs se míchá za teploty místnosti po dobu 5 hodin. Postup reakce se sleduje chromatografii na tenké vrstvě. Rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku a odparek se výjme I7M roztokem uhličitanu draselného á třikrát extrahuje methylenchloridem. Organické frakce.se spojí a vysuší síranem sodným. Rozpouštědla se , odpaří za sníženého tlaku. Požadovaný meziprodukt pojmenovaný v nadpisu se dále čistí kapalinovou chromatografii. Výtěžek odpovídá 1,199 g (70 %).
NMR a MS jsou v souladu s navrženou strukturou.slouče-, niny pojmenované v nadpisu.
Příprava
Způsob přípravy N-(těrc.-butoxykarbonyl)-4-(2-fluor-5-brombenzyloxy)butylaminu >
I-
162
V baňce o objemu 25 ml se rozpustí 4-(terč.-butoxykarbony lamino) butanol v tetrahydrofuranu (15 ml) pod dusíkovou atmosférou. Roztok se ochladí na teplotu -40 °C a poté se pomalu přidá terč.-butoxid draselný (2,14 ml, 1-M roztok v tetrahydrofuranu, 2,14 mmol). Výsledná směs se míchá za teploty -40 °C po dobu 30 minut. K této reakční směsi se přikape 2-fluor-5-brómbenzylbromid (521 mg, 1,94 mmol), jako roztok v tetrahydrofuranu (3,5 ml). Výsledná směs se pomalu zahřeje na teplotu 0 °C a při této teplotě míchá během 2 i
hodin. Postup reakce se sleduje chromatografíi na tenké vrstvě. Reakční směs se rozdělí mezi 1-M roztok uhličitanu draselného a methylenchlorid. Vodná frakce se zpětně extrahuje methylenchloridem. Organické frakce se spojí a vysusí síranem sodným. Rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku. Požadovaný meziprodukt se dále čistí kapalinovouchromatografíi. Dostane se 335 mg sloučeniny, kterou tvoří žlutý olej. Výtěžek odpovídá 46%.
Elementární analýza pro C16H23BrFNO3 vypočteno: C, 51,07, H, 6,16, N, 3,72, nalezeno: C, 51,18, H, 6,18, N, 3,80.
Příprava
Způsob přípravy 4-(2-fluor-5-brombenzyloxy)butylaminu
- 163 fr · ·
V baňce o objemu 250 ml se rozpustí N-(terč.-butoxykarbonyl)-4-(2-fluor-5-brombenzyloxy)butylamin (3,5 g) v methylenchloridu (60 ml) pod dusíkovou atmosférou.
K roztoku se za teploty 0 °G přidá kyselina trifluoroctová (15 ml). Výsledná směs se míchá za teploty 0 °C po dobu 30 -minut—a-potom—za—teplo.ty_mís_tnosti během 15 minut. Postup reakce se sleduje chromatografii na tenké vrstvě. Reakční směs se rozdělí mezi 1-M roztok uhličitanu draselného a methylenchlorid.' Vodná frakce se zpětně extrahuje methylenchloridem. Organické frakce se spojí a vysuší síranem sodným. Rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku. Požadovaný meziprodukt se dále čistí kapalinovou chromatografii. Výtěžek odpovídá 1,82 g.
NMR je v souladu s navrženou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
Příprava
Způsob přípravy kyseliny 4-methyl-lH-indol-2-karboxýlové
Pod argonovou atmosférou se rozpustí 4-methylindol (0,91 g, 6,96 mmol) v tetrahydrofuranu (12 ml). Výsledný roztok se ochladí na lázni oxidu uhličitého (suchého ledu) a acetonu. K tomuto roztoku se opatrně přidá n-butyllithium
- 164 (4,48 ml, 1,6-M roztok v hexanech, 7,17 mmol) a výsledná směs se míchá po dobu 50 minut. Oxid uhličitý se probublává 26 ml tetrahydrofuranu na lázni z oxidu uhličitého (suchého ledu) a acetonu po dobu 20 minut. Studený roztok oxidu uhličitého v tetrahydrofuranu se zaváděcí trubičkou přidá do organolithného roztoku. Reakční směsí se probublává oxid uhličitý a výsledná směs še míchá během 30 minut na lázni oxidu uhličitého (suchého ledu) a acetonu. Reakční směs se potom míchá za teploty místnosti.po dobu 10 minut s nepřetržitým probubláváním oxidem uhličitým. Dodávání oxidu uhličitého se přeruší a reakční' směs se míchá za teploty místnosti po dobu 90 minut.
1 v _Rozpouštědla se odpaří .za sníženého tlaku a do reakční nádoby se zavede argon. Reakční nádoba se nato propláchne tetrahydrofuranem (5 ml)Rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku a získaná hnědá tuhá látka se uloží za teploty 4 °C přes noc pod argonovou atmosférou.
Odparek se potom rozpustí v horkém tetrahydrofuranu (12 ml) a výsledný roztok se ochladí na lázni oxidu uhličitého (suchého ledu) a acetonu. Během 15 minut se k tomuto roztoku opatrně přidá terč.-buty11ithium (4,22 ml, 1,7-M roztok v pentanu, 7,17 mmol). Výsledná směs sě nechá míchat přibližně 70 minut na lázni oxidu uhličitého (suchého ledu) a acetonu. V oddělené nádobě se probublává oxid uhličitý 26 ml tetrahydrofuranu ochlazeného na lázni oxidu uhličitého (suchého ledu) a acetonu. Roztok oxidu, uhličitého v tetrahydrofuranu se přidá zaváděcí trubičkou do organolithného roztoku. Reakční směsí se přímo probublává oxid uhličitý dalších 5 minut. Reakční směs se potom míchá na lázni oxidu uhličitého (suchého ledu) a acetonu po dobu 1 hodiny a nato se'oxid uhličitý probublává reakční směsí 30 minut. K reakční
165 směsi se dále přidá voda (1 ml) a vše se nechá míchat za teploty místnosti několik hodin.
Reakční směs se vylije na nasycený roztok chloridu amonného a dvakrát extrahuje diethyletherem. Organické frakce se spojí a rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku a rekrystalují z vody. Tak se dostane požadovaný meziprodukt (0,17 g). Vodná frakce se okyselí přidáním 5% kyseliny sírové a vše se míchá ža teploty místnosti po dobu 1 hodiny. Tuhé látky se odfiltrují a poskytnou další požadovaný meziprodukt pojmenovaný v nadpisu (0,48 g).
NMR je v souladu s navrženou', strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
Příprava
Způsob přípravy methyl-(4-methyl-lH-indol-2-karboxylátu]
Pod argonovou atmosférou se rozpustí kyselina 4-methyl-lH-indol-2-karboxylová (0,64 g, 3,65 mmol) ve 20 ml of methanolu. K reakční směsi se přidá koncentrovaná kyselina sírová (0,5 ml) a výsledná směs se zahřeje k varu pod zpětným chladičem a udržuje při této teplotě přes noc. Postup reakce se sleduje chromatografií na tenké vrstvě. Určité množství rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku a výsledné krystaly se odfiltrují. Tuhé látky se vyjmou diethyletherem a promyjí dvakrát nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom jednou roztokem chloridu sodného. Organická frakce se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku. Výtěžek odpovídá 0,38 g (55,1 %).
Příprava
166
Způsob přípravy 2-(4-chlorfenoxymethyl)-3-(2-bromacetyl)-lH-indolu
Pod dusíkovou atmosférou se bromacetylbromid ( 1,31 ml, 0,015. mol) přidá k suspenzi 2-(4-chlorfenoxymethyl)-1Η- , -indolu (0,81 g, 0,003 mol) a uhličitanu lithného (2,22 g, 0,03 mol) v diethyletheru (37,5 ml). Výsledná směs se zahřívá na teplotu 55 °C. Postup reakce se sleduje chromatografií na tenké vrstvě. Reakční směs se rozdělí mezi diethylether a roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická frakce se' promyje vodou a potom roztokem chloridu sodného a nato vysuší síranem sodným. Rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku. Výtěžek odpovídá 1,34 g.
NMR je v souladu s navrženou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
• 1
Příprava „
Způsob přípravy 2-(4-chlorfenoxymethyl)-3-[2-/4-(piperid-1-yl)piperid-l-yi/acetyl]-lH-indolu
K suspenzi 2-(4-chlorfenoxymethyl)-3-(2-bromacetyl)-lH-indolu (3 mmol) a uhličitanu lithného (0,47 g, 6 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) se přidá 4-(piperid-l-yl)piperidin (1,01 g, 6 mmol). Výsledná směs se míchá za teploty místnosti po dobu přibližně 2,5 hodiny. Postup reakce se sleduje chromatografií na tenké vrstvě. Reakční směs se třikrát extrahuje 1-N kyselinou chlorovodíkovou. Spojené kyselé extrakty se extrahují ethylacetátem, potom zalkalizují uhličitanem sodným a nato dvakrát extrahují ethylacetátem a potom dvakrát extrahují methylenchloridem. Organické frakce
-167 se spojí a rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku. Po ' í trituraci diethyletherem se dostane požadovaná“sloučenina’\ pojmenovaná v nadpisu (0,46 g)'· jako krystalická látka.
NMR, IČ, a UV jsou v souladu s,naýrženou strukturou sloučeniny, pojmenované v nadpisu. , · '
... ..
. ' .. .
γλ __ · * k ’ λ 1 i. »
Exaktní hmotnost FAB pro C28H35C1N3°2: , . vypočteno: 480,2418, 4 \ '· \..
nalezeno: 480,2411.
· / ' ..**·' 1 !' ’·· ’ ' . < 'μ .
I l r , ,
FD MS 479 (M+) ,. . ;
• sloučenina má teplotu, tání 144 áž 145 °C. · /
-——-Dáie-uyedené--pří:ki-ady-se-provádějí~v““podstaťě”j'ák“je V ' ·» ,r ' f H popsáno ve schématech á,metodách popsaných výše. V dále uvedených příkladech NMR spektra .jsou v souladu s navrženou strukturou sloučenin pojmenovanýchl.v nadpisu, pokud není uvedeno jinak. . ··' ' ' t ' -F1,
T ‘ / ··!.· . > ' ? /· - .. . ‘ ’ .
. Přiklad 1 : j ' Způsob přípravy 2-E(4-chÍorfehoxy)methyÍ]-l-methyl-3-(amino)methyl-lH-indolu * · · ., ·
NMR (CDCl-s) je v souladu s navrženou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
. · 1 ’ \ ' · V “t· ‘ J
I
- 168 FD MS 300 (M+).
*
Elementární analýza pro C17H17C1N2O (%):
vypočteno: C, 67,88, H, 5,70, N, 9,31, nalezeno: C, 67,64, Η,/5,86, N, 9,24.
Příklad 2 ( .
Způsob přípravy 2-[(4-chlorfenoxy)methyl]-l-methyl-3-[(N,N 1 . . k
-dimethylamino)methyÍ]-lH-indolu ?' . .. ''r
NMR (CDC13) jev souladů s navrženou strukturou sloučeniny 'pojmenované v. nadpisu.
FD MS 328 (M4) .. \
Elementární analýza· pro C19H21C1N2° (%): vypočteno: C, 69,40, H, 6,44,-N, 8,52, nalezeno: c, 69,18, H, 6,73, N, 8,54.
Příklad 3
Způsob přípravy 2-[(4-chlorfenoxy)methyl]-l-methyl-3-[(N,N· -diethylamino)methyl]-lH-indol-hydrochloridu
NMR (DMSO) je v souladu s navrženou strukturou sloučeniny
- 169 pojmenované v nadpisu.
FD MS 356 (M+). ’
Elementární analýza pro C21H25C1N2°2*HC1 vypočteno: C, 64,12, H, 6,66, N, 7,12, nalezeno: . C, 64,30, H, 6,69, N, 7,18.
' i. T · * · '
Příklad 4 . . , · .
NMR (DMSO) je v souladu š navrženou strukturou sloučeniny
1. ' . ' . _ pojmenované v nadpisu. · ' - - ; ] * ~ • ' 1 .FD· MS 343 (M+)·.. * 4 ' .
Elementární analýza pro ¢20^4011^1 í%): vypočteno: C, 51,0.3, H, 5,14, N, 5,95,. · * ' , nalezeno: C, 50,80, H, 4,93, N, 6,00. ; ., ': . f
Příklad 5 . . * · · '
Způsob přípravy 2-[(4-chlorfenoxy)methyl]-l-methyl-3~
-[(benzylamino)methy1ί-ΙΗ-indol-hydrochloridu
I Jr
170
HN
-uCl
Cl
NMR (DMSO) je v souladu s navrženou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
FD MS 390 (M+), . \
Elementární analýza pro C24H23CIN2O.HCI (%): vypočteno: C, 67,45, H, 5,66, N, 6,56, nalezeno: C, 67,63, H, 5,70, N, 6,60.
Příklad 6
Způsob přípravy 2-[(4-chlorfenoxy)methyl)-l-methyl“3-[(2-fenylethýlamino)methyl]-lH-indol-hydrochloridu
Cl •HCl
NMR (DMSO) je v souladu s navrženou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
171
FD MS 404 (M+j.
Elementární analýza pro C25H25clN20,Hcl (%): vypočteno: C, 68,03, H, 5,94, N, 6,35, nalezeno: C, 68,27, H, 5,99, N, 6,60.
NMR (CDCIt) je v souladu s navrženou, strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
1 ..
ÍIČ je v souladu s žádoucí strukturou)sloučeniny pojmenovanéf v nadpisu. ; .· ,
FD MS 370. (M+) . · · Elementární analýza pro c22h27cin2ó (%): vypočteno: C, 71,24, H, 7,34, N, 7,55, nalezeno: C, 71,19, H, 7,48, N, 7,39.
Příklad 8
Způsob přípravy 2-[(4-chlorfenoxy)methyl]-l-methyl-3-[(N-methyl-N-benzylamino)methyl]-lH-indol-hydrochloridu
NMR, ič a UV jsou v souladu s požadovanou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
FD MS 404 (M+). '
Elementární analýza pro C25H25C1N2O.HC1 (%):
vypočteno: c, 68,03, H, 5,94, N, 6,35, na le z eno: <^-6 8—3 0—H~5T9 2“Νχ6ν4-5τ.--Příklad 9
Způsob přípravy 2-[(4-chlorfenoxy)methyl]-l-methyl-3-[/N-methyl-N- (3-N',N' -dimethylaminopropyl) amino/methyl ] -1H-indolu
NMR (CDC13) je v souladu s navrženou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu..
FD MS 400 (M+1).
Elementární analýza pro c23H30clN3O:
- Ϊ73 vypočteno: C, 69,07, H, 7,56, N,10,51, nalezeno: C, 69,33, H, 7,34, N,10,41.
Příklad 10
Způsob přípravy 2-[(4-chlorfenoxy)methyl]-l-methyl-3-[[N-methyl-N-/3-(N',N'-dimethylamino)-2,2-dimethylpropyl/amino]methyl]-lH-indolu
Ϊ
NMR (CDC13) je v souladu s navrženou strukturou sloučeniny ' pojmenované v nadpisu.
FD MS 414 (M+1j.
Elementární analýza pro C24H32C1N3O (%): vypočteno: C, 69,93, H, 7,79, N,10,15, nalezeno: C, 69,67, H, 7,78, N,10,17.
Příklad 11
Způsob přípravy 2-[(4-chlorfenoxyJmethyl]-l-methyl-3-[(pyrrolidin-l-yl)methyl]-lH-indol-hydrochloridu
- 174 -
NMR (CDC13) je v souladu s, navrženou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu. . . . ; ‘FD MS 354 (M+). \ 7 < . ' . / /' L:
> . ···.'' ' * ' . Elementární analýza pro Č^-jHjjjClNjO.HCl {%): vypočteno: Č, 64,4.5, H, 6,18, N, 7,16, nalezeno: C, 64,66, H, 6,33, N, 7,03.
Příklad 12 .' . \
Způsob přípravy 2-7 (4-chlorfenoxy)methyl]-l-methyl-3-[(piperid-l-yl)methyl]-lH-indol-hydrochloridu f < ’ r * -
NMR, IČ a UV jsou v souladu s požadovanou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
FD MS 368 (M+) .
Elementární analýza pro C22H25C1N2O.HC1 (%): vypočteno: C, 65,19, H, 6,46, N, 6,91, náleženo: C, 65,46, H, 6,52, N,‘ 7,16.
•V
- 175 Příklad 13
Způsob přípravy 2-[(4-chlorfenoxy)methyl]-l-methyl-3-[(3-methylpiperid-l-yl)methyl]-lH-indolu
NMR (DMSO) je v souladu s navrženou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
FD MS 382 (M+).
Elementár-n-í- analýza^pro^CJ^HJfCTN^Ú %):
vypočteno: Č, 72,14, H, 7,11, N, 7,32, nalezeno: C, 72,38, H, 7,22, N, 7,36.
Příklad 14
Způsob přípravy 2-[(4-chlorfenoxy)methyl]-l-methyl-3-Í(4-methylpiperid-l-yl)methyl]-lH-indolu
NMR (DMSO) je v souladu s navrženou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
FD MS 382 (M+)..
Elementární analýza pro C23H27C1N2O (%):
176 vypočteno: C, 72,14, H, 7,11, N, 7,32, nalezeno: C, 72,33, H, 7,22, N, 7,47.
Příklad 15
Způsob přípravy 2-[(4-chlorfenoxy)methyl]-l-methyl-3-[/4-(Ν,N-dimethylamino)piperid-l-yl/methyl]-lH-indolu
NMR (DMSO) je v souladu s__navr-ženou-strukturou~šlóuceniňv pojmenované v nadpisu. ,
FD MS 411 (M+).
Elementární analýza pro C24H30ClN3° vypočteno: C, 69,97, H, 7,34, N, 10,20, nalezeno: C, 69,74, H, 7,38, N, 10,13.
t Příklad 16
Způsob přípravy 2-[(4-chlorfenoxy)methyl]-i-methyl-3-[/4-(piperid-l-yl)piperid-l-yl/methyl]-lH-indoíu
J ’ ·
Elementární analýza pro C27H34C1N3O (%): vypočteno: C, 71,74, H, 7,58,N, 9,30, nalezeno: C, 71,55, H, 7,44, N, 9,14.
Příklad 17
Způsob přípravy 2-[(4-chlorfenoxy)methyl]-l-methyl-3-[(4-, -acetamidoskupinuL4-féhylpiperid-l-yl)methyl]-lH-indolu
Elementární analýza pro C30 H32ClN3°2 vypočteno: C,'71,77, H, 6,43, ν', 8,37,· nalezeno: C, 71,79, H, 6,61, N, 8,52.
Λ * . . · , Příklad 18 . ' :
Způsob přípravy 2-[ (4-chlorfenoxy )meth’yl ]rl-methy 1-3-[ (4-, -ethylpiperazin-l-yl)methyl]-lH-indolu
NMR (ČDC13) je v souladu s navrženou strukturou sloučeniny •X
178 pojmenované v nadpisu.
FD MS 383 (M+).
Elementární analýza pro C22H26C1N3O (%):
vypočteno: . C, 68,83, H, 6,83, N,10,95, nalezeno: C, 68,80, H, 6,71, N,10,95.
Příklad 19 · .1 ’ '
Způsob přípravy 2-[(4-chlorfenoxy)methyl]-l-methyl-3-[(4-isopropylpiperazin-l-yl)methyl]-lH-indolu
NMR (CDCl3) je v souladu s navrženou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
*
FD MS 411 (M+).
Elementární analýza pro Č24H30clN3O (%j:
vypočteno: C, 69,97, H, 7,34, N,10,20, nalezeno: C, 69,97,' H, 7,36, N,10,02.
Příklad 20
Způsob přípravy 2-[(4-chlorfenoxy)methyl]-l-methyl-3-[(4-fenylpiperazin-l-yl)methyl]-lH-indolu
1 - 179 - t r '1
1 · ΌΌ
vel ' .. . ‘ I · ' CHy v‘ « ’ *
NMR je v souladu s požadovanou strukturou sloučeniny
pojmenované v nadpisu/ ? ' . ‘ .
FD MS 445.(M+). * 11 ' '· * v ' , i ' * · '
Elementární analýza pro C27H28C1N3° (%): C
vypočteno: C, 72,71, H, 6,33, N, 9,42, .>
nalezeno: C, 73,00, H, 6,41, N, 9,51. ' ’
Příklad 21 . . .
Způsob přípravy 2-[(4-chlorfenoxy)methyl)-l-methyl-3-[(4-benzylpiperazin-l-yl)methylJ-lH-inďol-hydróchloridu
NMR (DMSO) je v souladu s navrženou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
FD MS:459 (M+).
Exaktní hmotnost (FAB+) pro C2qH31Č1N3O:
vypočteno: 460,2155, nalezeno: 460,2145. * . .1.
180
Příklad 22
Způsob přípravy 2-[(4-chlórfenoxy)methyl]-l-methyl-3-[(4-cyklohexylpiperazin-l-yl)methyl]-lH-indolu
NMR (DMSO) je v souladu s navrženou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu. ___' _
FD MS 451 (M+).
Elementární analýza pro C27H34C1N3° vypočteno: C, 71,74, H, 7,58, N, 9,30, nalezeno: C, 71,48, H, 7,53, N, 9,26.
i
Příklad 23
Způsob přípravy 2-[(4-chlorfenoxy)methyl]-l-methyl-3-[/4-(pyrimid-2-yl)piperazin-l-yl)methyl]-lH-indolu
NMR (CDC13) je v souladu s navrženou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
FD MS 447 (M+). ·
- 181 Elementární* *analýza pro c25H26clN5° (%):' vypočteno: C, 67,03, H, 5,85, N,15,63, nalezeno: ·. C, 67,05, H, 5,93, N,15,64.
...i ·, .. ', Příklad 24 . ; ί ' T . . - ‘ . Ί:· ,·'’.'.
Způsob přípravy 2-[(4-chlorfenoxy)methyl]-l-methyl-3-[(morfolin-4-yl)methyl]-lH-indolu '·· ' ,·. ..* ·; -. /'
NMR je v souladu s požadovanou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu. ' .
• .. FD MS -370 (M+). ‘ ' ' . ix ·,'·'*.·«, 1 '· · ' Elementární analýza pro C21H23C1N2Ó2 (%):
^vypočteno: Č, 68,01, H> 6,25,Ň, 7,55,‘ . nalezeno: C,'67,84, H, 6,65., N,, 7,25.
• ' ' 1 · «· » ···· '
Příklad 25
Způsob přípravy 2-[ K^chlorfenoxy)methyl]-J-methyl-3-, -[(tryptolin-2-yl)methyl]-lH-indolu
- 182 -
NMR (CDCI3)* je v souladu s navrženou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu. ’ \
FD MS 455 (M+).
Elementární analýza pro C28H2gClN3O (%):, ’ . ‘ vypočteno: C, 73,75, H, 5,75, N, 9,21, • v nalezeno: C, 73,99, H, 6,00, N, 9,03.
Příklad 26 , . '· . .
I P . · ^ ^ · - J
Způsob přípravy monohydrátu 2-[(2,4-dichlorfenoxy)methyl]-l-methyl-3-[/N-(l-methylpiperid-4-yl)-N-methylamino/' - . . ' * , . i
-methyl ]-lH-indol-dihydrochloridu '
NMR je v souladu s požadovanou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
Sloučenina má teplotu tání 196 až 197 °C.
FD MS 446 (M+).
Elementární analýza, pro C24H2gCl2N3O.2 HC1.H2O, (%):
183 vypočteno: C, 53,64, H, 6,19, N, 7,82, nalezeno: C, 53,66, H, 5,92, N, 8,10.
Příklad 27
Způsob přípravy 2-[(2,4-dichlorfenoxy)methyl]-l-methyl-3-(/4-(Ν,N-dimethylamino)piperid-l-y1/methyl]-lH-indolu
NMR, IČ a UV jsou v, souladu s požadovanou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
Sloučenina má teplotu tání 105 až 106 °C.
FD MS 445 (M+). Elementární'analýza pro C24H2gCl2N3O (%):
vypočteno: C, 64,57, H, 6,55, N, 9,41,· , .
nalezeno: C, 64,27, H, 6,48, N, 9,49.
Příklad 28
Způsob přípravy 2-[(2,4-dichlorfenoxy)methyl)-l-methyl-3-(/4-(piperid-l-yl)piperid-l-yl/methyl]-lH-indolu
- 184 -
NMR, IČ a UV jsou v souladu s požadovanou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
FD MS 485 (M+).
Sloučenina má teplotu tání 106 až 107 °C.
•Elementární analýza pro C27H33C12N3° vypočteno: C,'66,66, H, 6,84, N, 8,64, nalezeno: C, 66,92, H, 7,04, N, 8,74.
Příklad 29
Způsob přípravy 2-[(4-chlorfenoxy)methyl]-l-methyl-3-(2-aminoethyl)-lH-indolu
NMR (CDC13) je v souladu s. navrženou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
FD MS 314 (M+).
Exaktní hmotnost (FAB) pro C18H2OC-LN2° vypočteno: 315,1264, nalezeno: 315,1246.
-185 Příklad 30
Způsob přípravy 2-[(4-chlorfenoxy)methyl)-l-methyl-3-[2-/(3-dimethylaminopropyl)amino/ethyl]-IH-indolu
NMR (CDC13) je v souladu s navrženou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
FD MS 399 (M+).
Elementární analýza pro C23H3oClN30 (%):
vypočteno: C, 69,07, H, 7,56, N,10,51, nalezeno:. C, ,69,23, H, 7,79, N,10,52.
Příklad 31
Způsob přípravy 2-f(4-chlorfenoxy)methylj-l-methyl-3-f2-/N-methyl-N-(3-dimethylamínopropyl)amino/ethyl]-lH-indol-dihydrochloridu
NMR (DMSO) je v souladu s navrženou strukturou sloučeniny
186 pojmenované v nadpisu.
FD MS 413 (M+).
Exaktní hmotnost (FAB) pro C24 h33C1N3o:
vypočteno: 414,2312, nalezeno: 414,2312.
Příklad 32 , 1 ,*
Způsob přípravy 2-[(4-chlorfenoxy)methyl]-l-methyl-3-[2-(piperid-l-yl)ethyl]-IH-indolu
pojmenované v nadpisu. FD MS 382 (M+)
Elementární, analýza, pro C23H27C^N2° vypočteno: C, 72,14, H, 7,11, N, 7,32, nalezeno: C, 72,40, H, 7,26, N, 7,37.
Příklad 33
Způsob přípravy 2-[(4-chlorfenoxy)methyl)-l-methyl-3-[2—(4— -methylpiperid-l-yl)ethyl]-IH-indolu
187 ,ch3
Cl
NMR (CDClg) jé v souladu s navrženou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
FD MS 396'(M+).
Elementární analýza pro C24H29ClN2° vypočteno: C, 72,62, H, 7,36, N, 7,06, nalezeno: C, 72,40, H, 7,35, N, 7,25.
Příklad 34
Způsob přípravy. 2-[(4-chlorfenoxy)methyl]-l-methyl-3-[2-(4-benzýlpiperid-l-yl)ethyl]-lH-indolu
Cl
NMR (CDClg) je v souladu s navrženou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
FD MS 472 (M+).
Elementární analýza pro C30H33C1N2°
188 vypočteno: C, 76,17, H, 7,03, N, 5,92, nalezeno: C, 76,37, H, 7,15, Ν, 5,85.
Příklad 35
Způsob přípravy 2-[(4-chlorfěnoxy)methyl]-l-methyl-3-[2-/4-(Ν,N-dimethylamino)piperid-l-yl/ethyl]-IH-indolu
N(CH3)2
Cl
NMR (CDCl3) je v souladu s navrženou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu. ,
Exaktní hmotnost (FAB) pro C25h33C1N3O: vypočteno: 426,2312,.
nalezeno: 426,2297.
Příklad 36
Způsob přípravy 2-[(4-chlórfenoxy)methyl]-l-methyl-3-[2-/4-(piperid-l-yl)piperid-l-yl/ethyl]-lH-indolu
- - 189 -
’FD MS 465 (M+). ’
Elementární analýza pro C28H36C1N3° ^): , vypočteno: C, 72,16, H, 7,79, N, 9,02, \; . . .
nalezeno: . C, 72,09, H, 7,69, N, 9,09.
» » ·' ·
I · ' 1 ,
Příklad 37
Způsob přípravy 2-[(4-chlorfěňoxýjmethyl]-l-methyl-3-[2-(4'-cyklohexylpiperazin-l-yl)ethyl]-lH-indolu
NMR (CDC13) je v souladu s navrženou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
FD MS 465 (M+).
fb • Λ
-190 ř <Γ · ,
Elementární analýza pro c28H36cÍN3° : vypočteno: C, 72,16, H,7,79,/N, 9,02, nalezeno:, C, 72,00, H, 7,88, N, 9,05. .
h > Λ
Příklad 38 ' ' / , . . . i *
Způsob přípravy 2-[ (2,4-dichlorferioxy)methyl]-l-methyl-3-[2-/N-methyl-N-(l-methylpiperid-4-yl)/ethyl]-lH-indolu
* *' .... Ϊ T
Ί w . f ‘' h3c, ' - . K— ΐ i
’ 1 i, N—CH3 < Γ
t •
Mři • N | ' CL OxA
. r. ' ' ch3’ r\ . . ° , II ^Cl
Z i* r ' Jť · •---------
NMR (CDC13) je v souladu s navrženou strukturou sloučeniny , T
pojmenované v nadpisu. - ' 4
FD MS 459 (M+). ·
Elementární analýza pro ,C25H31' ci2n3°
vypočteno: C, 65,21, H, 6,79 ,.N, 9, 13/ : .,· '
nalezeno: C, 65,07, H, 6,85 , N, 9, 06.
Příklad 39 ‘
Způsob přípravy 2-[(2,4-dichlorfenoxy)methyl)-l-methyl-3-[2-/4-(N,N-dimethylamino)piperid-l-yl/ethyl]-lH-indolu
NMR (CĎC13) je v souladu s navrženou'strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu. , *
Exaktní hmotnost pró c25^i32c-L2^3O: vypočteno: '460,1922, . » nalezeno: 460,1890.
Příklad 40
Způsob přípravy 2 - [ (2,4-dichlorfenoxy)methyl]-1-methyl-3-[2-/4-(piperid-l-yl)piperid-l-yl/ethyl]-lH-indolu
NMR (ČDC13) je v souladu s navrženou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
Exaktní hmotnost pro C28H3gCl2N3O: ,,
192vypóčteno: 500,2235, nalezeno: 500,2215.
Příklad 41
Způsob přípravy 2-[(4-chlorfenoxy)methyl]-l-methyl-3-[3-/4-(Ν,N-dimethylamino)piperid-1-yl/propyl]-lH-indolu
NMR (CDC13) je v souladu s navrženou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
IČ je v souladu s požadovanou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
FAB MS 440 (M+1).
Elementární analýza pro C26H34C1N3° vypočteno: C, 70,97, H, 7,79, N, 9,55, nalezeno: C, 70,73, H, 7,65, N, 9,44.
Příklad 42
Způsob přípravy (RS)-2-[(4-chlorfenoxy)methyl)-l-methyl-3-[3-(piperid-3-yl)propyl]-IH-indolu
- 193' - · :
NMR (CDC13) je v souladu s navrženou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
t
Exaktní1 hmotnost pro C24H30ClN2°: vypočteno: 397,2047, nalezeno: 397,2055.
Příklad 43
Způsob přípravy 2-[(4-chlorfenoxy)methyl]-l-methyl-3-[2-[/4-(dimethylamino)piperid-l-yl/karbonyl]ethyl]-lH-iňdolu
NMR (CDC13) je v souladu s navrženou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
IČ jsou v souladu s požadovanou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
FD MS 453 (M+).
Elementární analýza pro C26H32C1N3°2 vypočteno: C, 68,78, H, 7,10, N, 9,26, nalezeno: C, 68,74, H, 7,04, N, 9,38.
Příklad 44 '· .· · Tf . .
Způsob přípravy 2-[. (4-chíorfenoxy)methyl]-l-methyl-3-[ 2-[/4> * (dimethylamino) piperid-l-yl/karbonyl lethenyl]-lH-indolu * · f r
ř ’ * > · . . · >
. ' · % · ,
N MR (CDCloj jé v souladu s navršenou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
Exaktní hmotnost (FAB) pro C26H31C1N3°2: vypočteno: 452,2105, nalezeno: 452,2099.
Příklad 46 : >
• Způsob přípravy'2-[(4-chlorfenoxy)methyl]-l-methyl-3-[1-hydroxy-2-/(3-acetanido)pyrrolidin-l-yl/ethyl]-lH-indolu
NMŘ.(CDC13) je v souladu s navrženou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu. ,·
195
FD MS 442 (M+).
-Exaktní hmotnost FAB (M+1) pro C24H29C1N3O3:
vypočteno:
ť .
nalezeno:
442,1897,
442,1878.
4'...
Příklad 47 ·.
' ' -..Λ - . . ' ,
Způsob přípravy 2-[.(4-chlorf enoxy) methyl ]-l-methyl-3-[ l-? -hydroxy-2-(piperid-l-yl)ethyl]-lH-:indolu‘7 -‘ »
v i
NMR (CDC13) je v souladu s navrženou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu. , - .,· , ,
FD MS 398 (M+).
Elementární analýza, pro. C23ÍI27C1N2°2, : ' i vypočteno: C, 69,25, H, 6,'82, N, 7,02, ’ '·* , f. ' .
nalezeno: ” C, 69,51, H, 6.,86, Nr 6,81. '7' •' ťJ· ’
Příklad 48
Způsob přípravy 2-[(4-chlorfenoxy)methyl]-l-methyl-3-[1ť ' '
-hydroxy-2-(4-methylpiperid-l-yl)ethyl]-IH-indolu
- 196 -7
NMR (CDC13). je v souladu s navrženou strukturou sloučeniny,, pojmenované v nadpisu. 7 FD MS·412 (M+).
Elementární analýza pro C24H29C1N2O2.(%): \ .
vypočteno: C, 69,80, H, 7,08, N, 6,78, nalezeno: C, 70,02, H, 7,13, N, 7,00.
Příklad 49 ϊ , . · ’ Způsob přípravy 2-[(4-chlorfenoxy)methyl]-l-methyl-3-[l-hydřoxy-2-(4-benzylpiperid-l-yl)ethyl}-·lH-lndolu
NMR (CDCl-j) je v souladu s navrženou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
197 F
FD MS.488 (M+).
Elementární analýza pro CgoHggdN^ (%):
vypočteno: C, 73,67, H, 6,80, N, 5,73, nalezeno: C, 73,52,Ή, 6,87, Ň, 5,58.
Příklad 50 i ;
Způsob přípravy 2-[ (4-chlorfenoxy)methyl]-lŤinethyl-3T[l-hydroxy-2-(4-dimethylaminopipeřid-l-yl)ethyl]-lH-indolu é
NMR (CDClg) jé v souladu s navrženou strukturou, sloučeniny pojmenováné v nadpisu.
IČ je v souladu s požadovanou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu. ··'..-*
FD MS 442 (M+).
Elementární analýza pro C25H32C1N3°2 vypočteno: C, 67,94, H, 7,30, N, 9,51, nalezeno: C, 67,73, H, 7,52, N, 9,75.
Příklad 51
Způsob přípravy 2-[(4-chlorfenoxy)methyl)-1-methy1-3-[1-hydroxy-2-/4-(piperid-l-yl)piperid-l-yl/ethyl]-lH-indol-dihydrochloridu f
- 198---
< . · ·ή pojmenované v nadpisu.
FD MS 481 (M+1) '.
Elementární analýza pro c28H35Č1N3O2.2 HCI (%): vypočteno: C, 60,71, H, 6,73, N, 7,59, Cl, 19,20, naleženo: C, 60,86, H, 6,90, N, 7,53, Cl, 19,19.
•Příklad 52 · ····. ·· >, · ·
Způsob přípravy 2-[(4-chlorfenoxy)methyl]-l-methyl-3-[l-hyďroxy-2-(4-cyklohexylpiperazin-l-yl)ethyl]-lH-indolu
NMR:(ČDC13) je V souladu s navrženou strukturou sloučeniny.
- 199 pojmenované v nadpisu.
FD MS 482 (M+1). . ,
Elementární analýza pro C28H36C1N3°2 í*>: vypočteno: C, 69,76, H, 7,53, N, 8,72, nalezeno: C, 70,06, H, 7,61, N, 8,46.
•I * í. , .
Příklad 53
Způsob přípravy 2-[(4-chlorfenoxy)methyl]-l-methyl-3-[,l-hydroxy-3-(piperid-4-yl)propyl]-lH-indoluř 1 ’ '
J- .
NMR (CDC13) je v souladu s navrženou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
j. ' . , ·».·.··, ·.'···· ' ····'·>
FD MS 412 (M+). . .
Jde o jedinou sloučeninu o vysoké čistotě, jak je. zřejmé podle chromatograf ických metod. - .· • f
Elementární analýza pro C24H29ClN2°2 (%):
vypočteno: C, 69,80, H, 7,08, N, 6,78, nalezeno: C, 68,18, H,.7,87, N, 6,58.
Příklad 54
Způsob přípravy 2-[ (2,4-dichlorfenoxy)methyl]-l--methyl-3-[l-hydroxy-2-/N-methyl-N-(l-methylpiperid-4-yl)amino/ethyl]-lH-indolu . . ,V~
- 200 -
pojmenované v*nadpisů. FD MS 475 (M+). ' * ·' í ' ·
Elementární analýza pro ^25^31^2^302 (¾):
vypočteno: C,. 63,02, H, 6,55, .N, 8,82, nalezeno?, G, 63,43, H, 6,88, N, 8,92.
J*
Příklad 55 .
Způsob přípravy 2-[(4-chlořfenoxý)methyl]-l-methyl-3-[l• . < 'V . . · ' #
-hydroxy-2-(methoxykarbonyl)ethyl]-IH-indolu .
C> ' ,CH3 w .
NMR (CDC13) je v souladu s navrženou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
IČ je v souladu s požadovanou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
FD MS 373 (M+).
Elementární, analýza pro C20H20C1N04 (%):
• Ί
- 201 vypočteno: C, 64,26, Η, 5,39, N, 3,75, nalezeno: C, 64,55, H, 5,23, N, 3,79.
Příklad 56 . t
Způsob přípravy 2-[(4-chlorfenoxy)methyÍ]-l-methyl-3-karboxy-lH-indolu ·,'·'·
Cl
NMR (DMSO) je v souladu s požadovanou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
FD MS 315 (M+).
Elementární analýza pro C^H-^ClNO-j (%):
vypočteno: Č, 64,67, H, 4,47; N, 4,44, nalezeno: C, 64,84, H, 4,60, N, 4,54. ,
Příklad 57 ‘ · '····, ...
Způsob přípravy 2-[(4-chlorferíoxy)methyl]-l-měthyí-3-[(3-dimethylamino-2,3-dimethylpropylamíno)karbony1]-1H-indolu
NMR (CDClg) je v souladu s navrženou strukturou sloučeniny
F>;·.
w pS''·
202 pojmenované v nadpisu.
FAB 426 (M1).
Elementární analýza pro C24H30ClN3°2 vypočteno: C, 67,36, H, 7,07,.N, 9,82, nalezeno: C, 67,58, H, 6,79, N, 9,64.
Příklad 58 . ,
Způsob přípravy 2-[(4-chlorfenoxy)methyl)-l-methyl-3-[/N,Ň-bis(3-dímethylaminopropyl)amino/karbonyl]-lH-indolu
NMR (CDC13) je v souladu s navrženou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
FD MS 483 (Μ-1),
FAB MS 485 (M+1).
Elementární analýza pro C27H37C1N4°2 vypočteno: C, 66,86, H, 7,69, N, 11,55, nalezeno: C, 66,91, H, 7,54, N, 11,69.
Příklad 59
Způsob přípravy 2-[(4-chlorfenoxy)methyl]-l-methyl-3-[/N-methyl-N-(l-methylpiperid-4-yl)amino/karbonyl]-lH-indolu
203 -
NMR (CDC13) je v souladu s navrženou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
FD MS 427 (M+2). . .
Elementární analýza pro C24H28C1N3°2 vypočteno: C, 67,67, H, 6,63, N, 9,86, nalezeno: C, 67,38, H, 6,90, N, 9,94.
Příklad 60
Způsob přípravy 2-[(4-chlorfenoxy)methyl]-l-methyl-3-[/4-(piperid-l-yl)piperid-l-yl/karbonyl]-lH-indolu
NMR (CDC13) je v souladu s navrženou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
FD MS 465 (M+).
Elementární analýza pro C27H32C1N3°2 <*):
vypočteno: C, 69,59, H, 6,92, N, 9,02, nalezeno: C, 69,47, H, 7,00, N, 9,22.
Příklad 61 .
Způsob přípravy (RS)-2-[(4-ehlorfenoxy)methyl]-l-methyl-3-[(piperid-3-ylJacetyl]-lH-indolu
NMR (CDCl-j) je v souladu s navrženou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
FD MS 396 (M+).
Elementární analýza pro C23H25C1N2°2 vypočteno: C, 69,60, H, 6,35, N, 7,06, nalezeno: Č, 69,71, H, 6,28, N, 7,20.
' · $
Příklad 62
Způsob přípravy 2-[(4-chlorfenoxyJmethyl]-l-methyl-3-[(l-tritylpiperid-4-yl)acetyl]-lH-indolu
NMR (CDC13) je v souladu s navrženou strukturou sloučeniny
- 205 -:
ř pojmenované v nadpisu.
FD MS .638 (M+). . ' . ' ’ .
: Elementární analýza pro C42H39C1N2°2 vypočteno: C, 78,92, H,,6,15, N, 4,38, nalezeno: C, 78,73, H, 6,15, N, 4,25. 1 ; ··' .·'
Příklad 63 . \ f · ’ · ' ' Způsob přípravy 2-[ (4-:chlorfenoxy)methyl]-l-methyl-3-[ (piperid-4-:yl)acetyl]-IH-indolu 1 7 1 · f * ' J í 1 v ·*
NMR (CDC13) je v souladu s navrženou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
FD MS' 397 (Μ+1). . . \ , ' ; i * '····, ‘ . · - ·
Elementární analýza pro C23H25ClN2°2 J vypočteno: C, 69,60, H, 6,35, N, 7,06, nalezeno: C, 69,34, H, 6,43, N, 6,86.
Příklad 64
Způsob přípravy 2-[(4-chlorfenoxy)methyl]-l-methyl-3-[/4-(piperid-l-yl)piperid-l-yl/ácetyl]-lH-indol-dihydrochloridu
- 206 -
NMR (DMSO) je v souladu s navrženou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
FD MS 479 (M+).
Elementární analýza pro C28H34C1N3O2.2 .HCI (%):
vypočteno: C, 60,82, H, 6,56, N, 7,60, nalezeno: C, 60,67, H, 6,70, N, 7,38.
v
Příklad 65 ’ Λ·
Způsob přípravy 2-[(4-chlorfenoxy)methyl]-l-methyl-3-[/2-(piperid-3-yl)ethyl/karbonyl]-lH-indolu
NMR (CDC13) jev souladu s navrženou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
FD MS 411 (M+1).
Elementární analýza pro c24H27clN2°2 vypočteno: C, 70,15, H, 6,67, N, 6,82,
1·.·.’.
t-/207
Λ nalezeno: C, 70,38, Η, 6,39, N, 7,021
Příklad 66
Způsob přípravy 2-[(4-chlorfenoxy)methyl)-l-methyl-3-t/2-(1-tritylpiperid-4-yl)ethyl/karbonyl]-lH-iňdolu * · >
.·’ ' ř ' \ v; . ‘ j
' - / \ . NTr \ · . . ' ;
Ý if *·! ' j -
'* A-O .< * i 1
if 1 - I 5 . 'Ί
k ' ch< 1 KC1‘ , ·' ‘ . . H · ·
NMR (CDC13) 'je v souladu s navrženou strukturou sloučeniny
pojmenované v nadpisu.
C43H41.C1N2 O2 FD MS'6S2 (M+) . ’
Jde o jedinou sloučeninu o vysoké čistotě, jak je zřejmé podle chromatografických metod. .
' ‘ř ' ' ' ' 1
Příklad 67 1 v . · f - 7
Způsob.přípravy 2-[ (4-chlorf ěnoxy)methyl]-l^-raethyl-3-[/2-(piperid-4-yl)ethyl/karbóňyl]-lH-indolu .
NMR (CDCl-j) je v souladu s navrženou Strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu. ..
FD MS 411 (M+1).
- 208 Elementární analýza pro C24H27C1N2°2 : vypočteno: C, 70,15, H, 6,62,’ N, 6,82, nalezeno: C, 69,87, Hj 6,54, ’N, 6,79.
L · 4 ť . ' . .
í ‘ ' J * ' ·. , > r ·. *· •-Λ.'·.'’. · ' r .
Příklad 68 . . ' - .. ' * 'Způsob přípravy' 2-[ (4-chlorf enoxy/methyl ]-l-inethyl-3-[[2ř[l - [ 3-/( l-třitylpiperid-4-yl.JpropyÍ/piperid-4-yl ] ] ethyl·]-, karbonyl]-ÍH-indolu -·,'· .
NTr
FD MS .779 (M+2j.
* ' 1
Elementární’ analýza pro ^51h56C1N30' : vypočteno:· Č; 78,69, H, 7,25, Nr 5,40, nalezeno: C, .78,90, H, 7,34,, N, 5,60.
Příklad 69A , .
Způsob přípravy 2-[(4-chlořfenoxy)methyl]-l-methyl-3-[[2-[1 v, M , · ·. ·
-/3-(piperid-4-yl)propyl/piperid-4-yl])ethyl]karbonylJ-lH-indolu .. x
209 -
Exaktní hmotnost FAB (M+1) pro C^H^ClN^OjZ vypočteno: 536,3044, .
nalezeno: 536,3044.
Příklad 69B
Způsob přípravy 2-[(4-chlorfenoxy)methyl]-l-methyl-3-[(2-[l-/3-(l-tritylpiperid-3-yl)propyl/piperid-4-yl]]ethyl. karbonyl]-lH-indolu ·. . '
FD MS 779 (M+2).
Elementární analýza pro C51H56ClN3°2 vypočteno: C, 78,69, H, 7,25, N, 5,40, nalezeno: C, 78,92, H, 7,41, N, 5,27.
- 210
Příklad 69C
Způsob přípravy 2-[(4-chlorfenoxy)methyí]-l-methyl-3-[[2-[i• .·* ' . V , 1 '
-/3-(piperid-3-yl)propy1/piperid-4-yl]]ethyl]karbony1]-
FD MS 536- (M+1). '.
Elementární analýza pro Č32 h42C1N3O2 (%): vypočteno: Č, 71,69, H, .7,90, N, 7,84, nalezeno: C, 71,45, H, 7,85j/Ň, 7,61.
Příklad 70 , . ;'/ ? < . ·,
Ί ' 1 ’Způsob přípravy.'(RS)-2-[(4-chlorfenoxy)methyl]-!-[3-- (piperid^-3-yl) propyl ] -3- [ /4- (piperid-l-yl) piperid-1.-yl/acetyl]-IH-indolu
211 -
NMR (CDCl^Jje v souladu.s navrženou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisů. ř : Exaktní hmotnost;FAB (M+) pro C35H48C1N4°2= vypočteno: 591,3466, ! nalezeno: 591,3476. ·
Příklad 70A ' . ' .„··.
Způsob přípravy (S)-2-[(4-chlorfenoxy)raethyl]-l-[3Ť -(pipérid-3-yl )pfopyl]-3-[/4-(pÍperid-l-yl)piperid-l·. -yl/acetyl]-lH-indolu '212 -
.NMR (CDClg) je v souladu s navrženou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
FAB MS 591,3476 (M+).
Elementární analýza pro C35H47C1N4°2 (%>: vypočteno: C, 71,10, H) 8,01, N, 9,48, nalezeno: C, 70,82, H, 8,14, N, 9,23.
Příklad 70B ,
Způsob přípravy (R)-2-[(4-chlořferioxy)methyl]-Í-[3-(piperid-3-yl)propyl]-3-[/4-(piperid-l-yl)piperid-l-yl/acetyl]-lH-indolu -
• -a*
NMR (CDC13) je v souladu s navrženou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
Exaktní hmotnost pro c35H48clří4°2 vypočteno: 591,3466, nalezeno: 591,3458.
I
Příklad 71
Způsob přípravy 2-[(4-chlorfenoxy)methyl]-l-[3-(piperid-4-yí)propylJ-3- [/4-(piperid-l-yl)piperid-l-yl/acetyl]-1H-indolu
214
NMR (CDCIj) je v souladu s navrženou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu. ' »
Exaktní hmotnost přo C35H48C1N4°2: ΐ
vypočteno: 591,3466, nalezeno: 591,3464.
Příklad 72 ' '
Způsob’přípravy (RS)-2-[(4-chlórfenóxý)methyl]-l-[3- . (piperid-3-yl)propyl]-3-[3-(piperid-3-ylJpropanóyl]-lHΛ 1 '
-indolu < , ’
215
NMR (CDC13) je v souladu s navrženou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
Exaktní hmotnost pro C31H41C1N3O2: vypočteno: 522,2887, nalezeno: 522,2905.
Příklad 73
Způsob přípravy 2-[(4-chlorfenoxy)methyl]-l-[3-(piperid-4-yl)propyl]—3—[3—(piperid-3-yl)propanoyl]-IH-indolu
NMR (CDC13) je v souladu s navrženou strukturou Sloučeniny 216 pojmenované v nadpisu.
Exaktní'hmotnost pro C31H41C1N3°2 (M+1): vypočteno: 522,2887, ’ 1 r nalezeno: 522,2910. ' ' , I · t 1 , . Ϊ · * . Příklad 74 ’ - .. 4 '' .
Způsob přípravy 2-[(4-chlorfenoxy)methyl]-l-[3-(piperid-3~yl)přopylÍ-3-[3^·(pipeřid-4-yl)propanoyl]-lH-indolu
IČ a NMR (CDCl-j) jsou v souladu s požadovanou strukturou sloučeniny pojmenované.v nadpisů.
FAB MS 522 (M+1). . ..
Elementární analýza pro C3ih4oC1N302 (%): vypočteno: C, 71,31, H, 7,72, N, 8,05, nalezeno: C, 71,04, H, 7,89, N, 7,78.
Příklad 75
Způsob přípravy 2-[(4-chlorfenoxy.)methyl]-l-[3-(piperid-4-ylJpropyl]— 3 — [3-(piperid-4-yl)propanoyl]-IH-indolu
- 217 -
NMR (CpCl3) je vsouladu s navrženou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
FD. MS 522' (M+1)'.
Elementární analýža pro Č31 H40Č1N3°2 <%>: vypočteno:, C, 71,31,Ή, 7,72, N, 8,05, naleženo: C,, 71,10, H,7,66, N, 7,97.
. + ...» I
'. . T ’ , ' ' · . . 1 ' Λ ·', . »
Příklad 76/ . ' ' ’ '
Způsob přípravy 2-[(4-chlorfenoxy)methyl]-l-methyl-3-[[ /3 — -=· (dimethylamino.) propy lamino/karbóny1] methyl ] -lH-indolu ·
N(CH3}
3/2
NMR (ČDC13) je v souladu s navrženou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
FD MS 413 (M+).
Elementární analýza pro C23IÍ28C1N3°2 (%):
>·-'· ·’ ' \ , * i ' .
.ν' ./ .
-218 vypočteno: C, 66,74, H, 6,82, N, 10,15, nalezeno: C, 66,89, H, 6,96, N, 10,11.
' P ' · ’ 'Příklad 77 . r . , 1 : Způsob přípravy 2-[(4rchlorfenoxy)methyl]-l-methyl-3-[l-hydroxy-1-[/4-(piperid-l-yl)piperid-l-yl/karbonyl]methyl]-lH-indolu
NMR (CDC13) je v souladu s navrženou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu. FD MS .495 (M+) . \ ~ . '
Elementární analýza pro c28H34C-'-N3°3 vypočteno: C, 67,80, H, 6,91; N,,8,47, · nalezeno: C,f 67J86, H, 6,90, N, 8,45. ' v
Příklad 78
Způsob přípravy kyseliny 2-[lrmethyl-2-/(4-chlorfenoxy)methyl/indol-3-yl]glyoxylové /
X
- 219“
7 NMR (DMSO) je, v souladu s navrženou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.- ' , . ' . FD MS 343' (M+) .. · '
Elementární'analýza pro ClgH14člNO4 (%): vypočteno: C, 62,89, H, 4,11, N, 4,07, nalezeno: ’C,163,15, H, 4,37, N, 3,92.
Λ f .>
Přiklad 79 ;/
Způsob přípravy methyl-[2-[l-methyl-2-/(4-chlorfenoxy)a 1 methyl/indoÍr-3-yÍ]glýoxylátu]. ..
NMR (CDClj) a IČ jsou v souladu s požadovanou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
Exaktní hmotnost FAB (M+1) pro C19H17C1NO4: vypočteno: 358,0846, nalezeno: 358,0818.
Příklad 80
220
Způsob přípravy fenyl-[2-[l-methyl-2-/(4-chlorfenoxy)methyl/indol-3-ylJglyoxylátu]
*NMR (CDCl-j) je v souladu s navrženou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
FD MS 419 (M+).
Elementární analýza pro C24H18C1NO4 vypočteno: C, 68,66/ H, 4,32, N, 3,34, nalezeno: C, 68,90,. H, 4,49, N, 3,33.
Příklad 81
Způsob přípravy 2-[(4-chlorfenoxy)methyl]-l-methyl-3-(2-amino-ί,2-ethandionyl)-lH-indolu
NMR (DMSO) je v souladu s navrženou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
FD MS 342 (M+).
Elementární analýza pro C18H15C1N2°3 vypočteno: C, 63,07, H, 4,41, N, 8,17,
- 221 nalezeno: C, 63,36, H, 4,50, N, 8,18.
Příklad 82
Způsob přípravy 2-[(4-chlorfenoxy)methyl]-l-methyl-3-(2-methylamino-1,2-ethandionyl)-lH-indolu
Cl
NMR (CDC13) je v souladu s navrženou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
FD MS 357 (M+1).
Elementární analýza pro C19H17C1N2O3 (%):
vypočteno: C, 63,96, H, 4,80, N, 7,85, nalezeno: C, 63,97, H, 4,83, N, 7,82.
Příklad 83
Způsob přípravy 3-dimethylaminopropyl-[2-[l-methyl-2-/(4“ -chlorfenoxy)methyl/indol-3-yl]glyoxylátu)
N(CH3)2
NMR (CDC13) je v souladu s pojmenované v nadpisu.
navrženou strukturou sloučeniny
- 222-C23H25C1N2°4: FAB 429 (M+)·
Jde o jedinou sloučeninu o vysoké čistotě, jak je zřejmé podle chromatografických metod.
*
Příklad 84
Způsob přípravy 2-[(4-chlorfenoxy)methyl]-l-methyl-3-[2-/2-(dimethylamino)ethylamino/-l,2-ethandionyl]-lH-indol-hydrochloridu .
NMR (CDC13) jé v souladu s navrženou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
IČ jsou v souladu s požadovanou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
FD MS 413 (M+).
Elementární analýza pro C22H24C1N3O3.HCl (%):
vypočteno: . C, 58,67, H, 5,59, N, 9,33, nalezeno: C, 58,38, H, 5,82, N, 9,48.
IP
Příklad 85
Způsob přípravy 2-[(4-chlorfenoxy)methyl]-l-methyl-3-[2-/3-(dimethylamino)propylamino/-!,2-ethandionyl]-lH-indolu
223
N(CHS) η
NMR (CDClj) je v souladu s navrženou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
Exaktní hmotnost FAB (M+1) pro c23H27clN3°3:
vypočteno: 428,1741, nalezeno: 428,1738. ·, ·.
Příklad 86
Způsob přípravy 2-[(4-chlorfenoxy)methyl]-l-methyl-3-[2-(3-aminopropylamino)-1,2-ethandionyl]-IH-indolu
IČ, NMR a UV jsou v souladu s požadovanou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
FD MS 399 (M+).
Elementární analýza pro C21H22clN3°3 (%):
vypočteno: C, 63,08, H, 5,55, N, 10,51, nalezeno: C, 69,53, H, 6,18, N, 11,70.
Jde o jedinou sloučeninu o vysoké čistotě, jak je zřejmé podle chromátografických metod.
Příklad 87 ’ . ‘ '
Způsob přípravy 2-[(4-chlorfenoxy)měthyl]-l-methyl-3-[2-/3-
IČ, NMR, a UV jsou v souladu s·požadovanou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
FD MS 499 (M+J . ’
Sloučenina má teplotu tání 175 až 176 °C.
·: . · *. , . . ' . . ’ . ’
Elementární analýza pro C26H30C1N3°5 vypočteno: C, 62,46', H, 6,05/N, 8,40, nalezeno: Č, 62,19, H, 6,08, N, 8,27. . .
« -í . f 4. E · \ .’·«' · f ' « - 1 —
Příklad 88 , * '
Způsob přípravy 2-[ (4-chlorfenoxy)methýÍ]-l-méthyl-3-[ 2-/2',2 -dimethyl-3-(dimethylamino)propylamino/-!,2-ethandionyl]-1H-indolu , '
225 -
NMR (CDC13) je v souladu s navrženou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
FD MS 455 (M+) .
Elementární analýza pro C25H3OC1N3°3 vypočteno: C, 65,85, H, 6,63, N, 9,22, nalezeno: C, 65,62, H, 6,76, N, 9,12.
Příklad 89
Způsob přípravy 2-[(4-chlorfenoxy)methyl]^l-methyl-3-[2-/6-(dimethylamino)hexylamino/-!,2-ethandionyl]-lH-indolu
NMR (CDC13) je v souladu s navrženou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
IČ je v souladu s požadovanou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu. Exaktní hmotnost FAB (M+1) pro C27H33C1N3O3:
vypočteno: 470,2210, nalezeno: 470,2196.
- 226 f
Příklad 90 ·
Způsob přípravy 2-[(4-chlorfenoxy)methyl]-l-methyl-3-[2-/N-methy1-2-(dimethylamino)ethylamino/-l,2-ethandionyl]-1H- '-indolu
NMR, UV, a IČ jsou v souladu s požadovanou strukturou sloučeniny pojmenované v.nadpisu.
FD MS 427 (M+) ...
·' e· ' · ..
Sloučenina má teplotu tání 142 až ,143 °C.
Elementární analýza,pro C23H26C1N3°3 (Λ):
vypočteno: / C, 64,56,.H, 6,12, N, 9,82, nalezeno:. C, 64,82, H, 6,32, Ň, 9,89.
' t ' x *!.···' ' ,.S . B .
Příklad 91 '* ’ \ . .>
' 4 1' I
•. i * i ; ’ ' . {„♦ »
Způsob přípravy '2-[(4-chlórfenoxy)methyl]-l-methyl-3-[2-/N-methyl-3-(dimethylamiňo)propylamino/-l,2-eťhandionyl]-1H-indolu . - 227 -
·· ..... . . · · ·..... - ' . ’ - ,
NMR (CDCI3)je,v souladu’s navrženou strukturou sloučeniny λ, pojmenované v. nadpisu. . ;
»’ ; -’ .i ( ,
IČ jsou v souladu s požadovanou strukturou sloučeniny + pojmenované- v nadpisu: J
Exaktní hmotnost FAB (M ) pro C24 H29C1N3Q3: , , vypočteno: 442,1897, ' ' nalezeno: 442,1904.
Příklad ,92
Způsob přípravy 2,-[ (4-chlorfenoxy)methyl]-l-methyl-3-[2-/Ν-methy1-3-(dimethylamino)propylamino/-l,2-ethandionyl]-lH-indoíu '·
NMR (CDC13) je v souladů s navrženou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu. . > ' '
IČ jso.u v souladu s požadovanou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
FD MS 441 (M+).
228
Exaktní hmotnost FAB (M+1) pro C24H29C1N3°3! vypočteno: 442)1897>
nalezeno: . 442,1895. ' .. ’ ' , . Λ
Příklad 93 ..
Způsob přípravy 2-[(4-čhlořfénoxy)methyl]-l-méthyl-3-[2-[bis-
NMR' (CDC13) jsou v souladu s navrženou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu. ř . ,
FD MS 512 (M+). ;; / ‘
Elementární analýza pro ^28^37^^^4^3 .
vypočteno: C, 65,55, H, 7,27, N, 10,92, Snalezeno: C, 65,85, H, 7,46, N, 11,04.
*
Příklad 94
Způsob přípravy 2-[(4-chlorfenoxý)methyl]-l-methyl-3-[2-/N-benzyl-3-(dimethylamino)propylamino/-l,2-ethandionyl]-lH-indolu
IČ, NMR áUV,jsou v,souladu.s požadovanou strukturou . sloučeniny pojmenované v nadpisu. '
FD MS 517' (M+). . / ' ‘ \ ‘
Elementární analýza pro C30H32C1N303 (%): vypočteno: C, 69,55, H, 6,23, N, 8,11, nalezeno: C, 69,82, H, 6,31, N, 8,13.
Příklad 95 . , ‘ · .
1. T . Způsob přípravy 2-[(4-chlorf enoxy)methyl]-1-methyl-3-[2-[N-methy1-3-/1-(terč.-butoxykarbonyl)piperid-3-yl/propylamino]-1,2-ethandioňýl]-IH-indolu
NMR (CDČ13) je v souladu s navrženou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
FD MS '581 (M+). ,
- 230 Elementární analýza pro C32H40ClN3°5 vypočteno: C, 66,02, H, 6,93, N, 7,22, naleženo: C,·65,91, H, 7,14, N, 7,08, τ μ ' ' _ *
Příklad.96 ''
Způsob přípravy
2-[(4-chlorfenoxy)methyl]-l-methyl-3-[2-/(1
-methýlpiperid-3-yl)amino/-l,2-ethandiónyl]-lH-indolu
sloučeniny fí pojmenované v nadpisu.
IČ je v souladu s požadovanou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.' FD MS 439 (M+). ' ' . .v ... . i ' ' . · ,. > Λ
Elementární analýza pro C24H26C1N3°3 vypočteno: 'C, 65,52, H, 5,96, N, 9,55, '·· · . . 1 ' >, naleženo: >C, 65,80, H, 5,96, N, 9,56. ‘
Příklad 97
Způsob přípravy 2-[(4-chlorfenoxy)methyl]-l-methyl-3-[2-/N-methyl-(l-methylpyrrolidin-3-yl)amino/-l,2-ethandionyl]-IH -indolu
231
IČ, NMR,' a.. UV jsou v souladu s požadovanou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu. ' - .
FD MS 439 (Mt). ,
Elementární analýza pro C24H26ClN3°3 * vypočteno: C, 65,52, Ή, 5,96, N, 9,55, nalezeno: C, 65,54, H, 6,03, N, 9,69. ·,
Příklad 98
Způsob přípravy (RS)-2-[(4-chlorfenoxy)methylJ-l-methyl-3-[2-/N-methyl-(l-methylpiperid-3-yl)amino/-!,2-ethandionyl]-IH-indolu ;
IČ je v souladu s požadovanou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
FD MS 453 (M+). ' . .
Elementární analýza pro C25H28C1N3°3 vypočteno: C, 66,14, H, 6,22, N, 9,26., naleženo: C, 65,86, H, 6,17, N, 9,29.
232
Příklad 99
Způsob přípravy 2-[ (4-chlorfenoxy)methyl]-l-methy.l-3-[2-/(chinuklidin-3-yl)amino/-l,2-ethandionyl]-lH-indolu
NMR, UV a IČ jsou v souladu s požadovanou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
FD MS 451 (M+).
Sloučenina má teplotu tání 204 až 205 °C.
Elementární analýza pro C25H26C1N3°3 vypočteno: C, '66,44, H, 5,80, N, 9,30, nalezeno: C, 66,37, H, 5,88, N, 9,37.
Příklad 100
Způsob přípravy 2-[(4-chlorfenoxy)methyl]-l-methyl-3-[2‘ w(piperid-l-yl)-l,2-ethandionyl]-lH-indolu
NMR (CDC13) je v souladu s navrženou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu. .
τ· ·
- 233 • FD MS 410 (Mt).
. Elementární analýza pro c23H23clN2°3 ,vypočteno: G, 67,22, H, 5,64',. N, 6,82, ,, - 1 , ' · · · # ; J 1 nalezeno: ' C, 67,50, H, 5,81, N, 6,63. ' · , .
. < ' · ... ' *' ' ‘ ’·.· ·.' * 1 · 1 ' ' přiklaď íor *';··'··' ' '
Způsob přípravy·2-[(4-chlorfenoxy)methyl]-l-methyl-3-[2-/2' H,. ( rt, Ť . < . ',·· .·: · ·«· - . , · ·.' · . »·..
’ it-(dimethy laminomethyl)cyklohexylamino/-l, 2-ethandionyl.]-IH: . ,1,,.· . . , . . .. '
-indól-hydróchloridu . ’ : ·-
ř. ’ . ' ’ %r,
NMR (DMSO) jsou v souladu s navrženou strukturou sloučeniny , . . ' ’ j. J ’ ¥ ' ,v. |T.
pojmenované v nadpisu, j ' * ϊ , ' ' .FD MS 481'.(MÍ) . . ' '/ 1 . ’ . ... ,. .
Elementární analýza pro G27H32C1N3°3‘HC1^): , vypočteno: C, 62,55, H> 6,42, N, 8,10, naleženo: C, 62,56, H, 6,44, N, 8,06. 'Λ
Příklad 102
Způsob přípravy 2-[(4-chlorfenoxy)methyl]-l-methyl-3-[2-(4-methylpiperid-l-yl)-1,2-ethandionyl]-lH-indolu
234 -
NMR (CDCl-j) je v souladu s navrženou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
IČ je v souladu s požadovanou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
FD MS 424 (M+).
Elementární analýza pro C24H25C1N2°3 vypočteno: C, 67,84, H, 5,93, N> 6,59, nalezeno: C, 68,04, H, 5,85, N, 6,74.
Příklad 103
Způsob přípravy 2-[(4-chlorfenoxy)methyl]-l-methyl-3-[2-(4-benzylpiperid-l-yl)-i,2-ethandionyl]-lH-indolu
NMR (CDC13) je v souladu s navrženou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
IČ je v souladu s požadovanou strukturou sloučeniny
235 pojmenované v nadpisu.
FD MS 500 (M+).
Elementární analýza pro C30H29C1N2°3 vypočteno: C, 71,92, H, 5,83, N, 5,59, nalezeno: C, 71,69, H, 5,74, N, .5,38.
Příklad 104
Způsob přípravy 2-[(4-chlorfenoxy}methyl]-l-methyl-3-[2-(4-aminokarbohylpiperid-l-yl)-1,2-ethandionyl)-lH-indolu
NMR, UV, a IČ jsou v souladu s požadovanou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
FD MS 453 (M+).
Sloučenina má teplotu tání 220 až 221 °C.
Elementární analýza pro C24H24C1N3°4 <*> = vypočteno: C, 63,50, H, 5,33, N, 9,26, nalezeno: C, 63,45, H, 5,50, N, 9,18.
Příklad 105
Způsob přípravy 2-[(4-chlorfenoxy)methyl]-l-methyl-3-[2-(4-dimethylaminopiperid-l-yl)—1,2-ethandionylJ-IH-indolu
- 23 6 ·-
pojmenované v nadpisu. ' j..
' 1 ' ‘ a-ι '
Exaktní hmotnost FAB (M/) pro C25H29C^N3°3: vypočteno: 454,1897, ·. ...... ..
nalezeno: 454,1882.
1 /., ' '· ' , ' ' ' .
ί 1 r J ' ,* -'f ··..-.< *, «·
Příklad 106 ‘ >'.
Způsob přípravy 2-[(4-chlórfenoxy)methyl]-l-methyl-3-[2-/4y - ί ^ · ! : . ’ · s
-(piperid-l-yl)piperid-l-yl/-l,2-éthandionyl)-lH- indolu
NMR (CDC13) a IČ jsou v souladu s navrženou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
FD MS 493 (M+).
Elementární analýza pro ^2θΗ32ύ1Ν303 -(%):
j|· .p
}
Γ *.
- 237 vypočteno: C, 68,07, Η, 6,53, Ν, 8,51, / nalezeno:’ C, 67,97, Η, 6,66, Ν, 8,27.
. .
, '*
Příklad 107 ” : *
Způsob přípravy 2-[(4-chlorfenoxy)methyl]-l-methyl-3-[2-(3-. -aminokarbonylpiperid-l-yl)-1,2-ethandionyl]-lH-indolu
IČ, NMR, a UV jsou v souladu s požadovanou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
FD MS.453. ' '
Sloučenina má teplotu tání 229 až 230 °C.
Elementární analýza pro C24H24^1N3°4 vypočteno: C, 63,50, H, 5,33, N, 9,26, nalezeno: C, 63,53; H, 5,44, N, 9,04. / ’ I • ’i
Příklad 108
Způsob přípravy 2-[(4-chlorfenoxy)methyl]-l-methyl-3-[2-(piperazin-l-yl)-1,2-ethandionyl]-lH-indolu i
238
NMR (CDC13) je v souladu s navrženou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
FD MS 411 (M+).
Sloučenina má teplotu tání 168 až 169 °C.
Elementární analýza pro C22H22C1N3°3
Vypočteno: C, 64,15, H, 5,38, N,10)20, nalezeno: C, 63,95, H, 5,36, N,10,08.
Příklad 109
-t
Způsob přípravy 2-[(4-chlorfenoxy)methyl]-l-methyl-3-[2-(4-isopropylpiperazin-l-yl)-1,2-ethandionyl]-lH-indolu
NMR (CDClg) je v souladu s navrženou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
FD MS 453 (M+).
Elementární analýza pro c25h28c1n3°3
239 vypočteno:
nalezeno:
C, 66,15, H,'6,22, N, '9,26, C, 65,94, H, 6,48, N, 8,97.
' Přiklad 110.
Způsob přípravy 2-[ (4-chlorfenoxyJmethylJ-l-měthyi^-S-[2-/4-(terč *-butoxykarbonyl)piperažin-l-yi/-l,2-ethandionyl]-1H-indolu
*·
IČ, NMR, a UV jsou v souladu s požadovanou strukturou , ' . * * » # sloučeniny pojmenované v nadpisu.,
FD MS 511 (M+)... . * fy· ··',.
< y-· » . . h -λ ' „ J . .1.
Sloučenina*má teplotu tání 200 a.ž 201 °C.*
Elementární analýza pro C27H3OC1N3°5 (%):,- Λ vypočteno: C, 63,34, H, 5,91> N, 8,21', nalezeno: C, 63,10, H, 5,80, N/7/98.7
Příklad 111
Způsob přípravy 2-[(4-chlorfenóxy)methyl]-l-methyl-3-[2-(4-cyklohexylpiperazin-l-yl)-1,2-ethandionyl]-lH-indolu
240
NMR (CDC13) je v souladu s navrženou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
IČ je v souladu s požadovanou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
FD MS 493 (M+).
Elementární analýza pro ^28H32C1N3°3 vypočteno: C, 68,07, H, 6,53, N, 8,50, nalezeno: C, 67,81, H, 6,60, N, 8,24.
l·
Příklad 112 *
Způsob přípravy 2-[(4-chlorfenoxy)methyl]-l-méthyl-3-[2-/4 -(2-dimethýlaminóethyl)piperazin-l-yl/-l,2-ethandionyl]-lH -indol-dihydrochloridu
241 -
I , 4 ί
NMR (CDC13) je v souladu s navrženou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
IČ je v souladu s požadovanou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
FD MS 482 (M+).
Elementární analýza pro C26H31ClN4O3.2 HCI (%):
vypočteno: Č, 56,17, H, 5,98, N,10,07, nalezeno: C, 56,47, H, 6,07, N,10,05.
Příklad 113'
Způsob přípravy 2-[(4-chlorfenoxy)methyl]-l-methyl-3-[2-(3-aminoacetylpyrřolidin-l-yl) -1,2-ethandionyl]-lH-indolu
NMR (CDC13) je v souladu s navrženou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
IČ je v souladu s požadovanou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
242
FD MS 453 (M+).
Elementární analýza pro C24H24C1N3O4 (%):
vypočteno: C, 63,50, H, 5,33, N, 9,26, nalezeno: C, 63,75, H, 5,37, N, 9,21.
Příklad 114
Způsob přípravy 2—[(2,4-dichlorfenoxy)methyl]-l-methyl-3-[2-/N^methyl-3-(dimethylamino)propylamino/-l,2-ethandionyl]-lH-indolu
NMR (CDC13) je v souladu s navrženou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
UV je v souladu s požadovanou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
FD MŠ 475 (M+).
Elementární analýza pro C24H27C’L2N3°3 (%):
vypočteno: C, 60,51, H, 5,71, N, 8,82, nalezeno: C, 60,69, H, 5,80, N, 8,77.
Příklad 115
Způsob přípravy 2-[(2,4-díchlorfenoxy)methyl]-l-methyl-3-[2-/N-methyl-(l-methylpiperid-4-yl)amino/-l,2-ethandionyl]-IH-indolu
243 -
NMR (CDClg) jev souladu s navrženou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
C25H27C1N3°3 Ft> MS 487 (M+). '
Jde o jedinou sloučeninu o vysoké čistotě, jak je zřejmé podle chromatografických metod.
Příklad 116
Způsob přípravy 2-[(2,4-dichlorfenoxy)methyl]-l-methyl-3-[2-/4-(N,N-dimethylamino)piperid-l-yl/-l,2-ethandionyl]-1H-indolu
NMR (CDClg) je v souladu s navrženou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
UV je v souladu s požadovanou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
FD MS 487,489 (M+).
--244 Elementární analýza pro C25H27C12N3O3 (%):
vypočteno: C, 61,48, Η, 5>57, N, 8,60, nalezeno:. C, 61,75, H, 5,63, N, 8,59.
Příklad 117
Způsob přípravy 2-[(2,4-dichlorfenoxy)methyl]-l-methyl-3-[2-/(4-(piperid-l-yl)piperid-l-yl/-l,2-ethandionyl]-1H-indolu
IČ, NMR a UV jsou v souladu s požadovanou strukturou
Λ .
sloučeniny pojmenované v nadpisu^
FD MS 527,529 (M+) ' Elementární analýza pro C28H31C12N3°3 (%): · vypočteno: C, 63,64, H, 5,91, N, 7,95, nalezeno: C, 63,82, H, 6,08, N, 7,85.
Příklad 118
Způsob přípravy 2-[(2-kyan“4-bromfenoxy)methyl]-l-methyÍ-3-[2-/N-methyl-(3-dimethylaminopřopyl)amino/-l,2-ethandionyl]-lH-indolu
245
IČ, NMR a UV jsou v souladu s požadovanou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
FD MS 511,513 (M+) .
Elementární analýza pro C25H27BrN4O3.0,5 H20 (%):
vypočteno:· Č, 57,70, H, 5,42, N, 10,75, náleženo: C, 57,56, H, 5,36, N, 10,60.
Exaktní hmotnost pro c25H27BrN4°3:
vypočteno: 511,1332, nalezeno: 511,1345.
. ‘ ft I
Příklad 119
Způsob přípravy 2-[(2-kyan-4-bromfenoxy)methyl]-l-methyl-3-[2-/N-methyl-(l-methylpiperid-4-yl)amino/-l,2-ethan- .
IČ, NMR a UV jsou v souladu s požadovanou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
FD MS 522,524 (M+).
- 246 -.
Elementární analýza pró C26H27BrN4O3 (%):
vypočteno: C, 59,66, H, 5,20, N,10,70, nalezeno: C, 59,38, Η,,5,24, N,10,49.
Příklad 120
Způsob přípravy 2-[(2-kyan-4-bromfenoxy)methyl]-l-methyl-3-[2-(4-dimethylaminopiperid-l-yl)-l,2-ethandionyl]-1H« Γ “indolu
IČ, NMR a UV jsou v souladu s požadovanou strukturou sloučeniný pojmenované v nadpisu.
FD MS’ 52 2,524 (M+). '
Elementární analýza pro c26H27BrN4°3·0'5 H20: vypočteno: C, 58,65, H, 5,30, N,10,52, !
nalezeno: C, 58,61, H, 5,21, N,10,42.
Exaktní hmotnost pro C26H28BrN4°3: vypočteno: 523,1345, nalezeno: 523,1365.
*
Příklad 121 ...
Způsob přípravy 2-[(2-kyan-4-bromfenoxy)methyl]-l-methyl-3-[2-/4-(piperid-l-yl)piperid-l-yl/-l,2-ethandionyl]-lH-indolu
247
IČ, NMR a UV jsou v souladu s požadovanou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
FD MS 563,565 (M+).
Elementární analýza pro C29H32BTN4Ó3 (%)· vypočteno: C, 61,81, H, 5,54, N, 9,94, nalezeno: C, 61,56, H, 5,62, N, 9,91.
Příklad 122
Způsob přípravy 2-[(4-chlorfenoxy)methyl]-l-ethyl-3-[2“(4-dimethylaminopiperid-l-yl)-l,2-ethandionyl]-IH-indolu
IČ, NMR a UV jsou v souladu s požadovanou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
FD MS 467. :
Elementární analýza pro C26H30Cl-N3O3
248 vypočteno: C, 66,73, H, 6,46, N, 8,98, nalezeno: C, 66,88, H, 6,57, N, 8,90.
Příklad 123
Způsob přípravy 2-[(4-chlorfenoxy)methyl]-l-ethyl-3-[2-/N-methyl-(l-methylpiperid-4-yl)amino/-l,2-ethandionyl]-1H-indolu
IČ, NMR a UV jsou v souladu požadovanou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
FD MS 467.>
Elementární analýza pro C26H30C1N3°3 vypočteno: C, 66,73, H, 6,46, N, 8,98, nalezeno: C, 66,90, H, 6,70, N, 9,03.
Příklad 124
Způsob přípravy 2-[(4-chlorfenoxy)methyl]-l-benzyl-3-[2-(4-dimethylaminopiperid-l-yl)-1,2-ethandionyl]-lH-indolu
249
IČ, NMR a UV jsou v- souladu s požadovanou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
FD MS 529.
Elementární analýza pro c31h32c1N3°3 vypočteno: C, 70,24, H, 6,08, N, 7,93, nalezeno: C, 70,26, H, 6,18, N, 7,73.
Příklad 125
Způsob přípravy 2-[(4-chlorfenoxy)methyl]-l-(2-piperid-l-ylethyl)-3-[2-/4-(piperid-l-yl)piperid-l-yl/-l,2-ethandionyl]-lH-indolu
NMR (CDC13) jev souladu s navrženou strukturou sloučeniny
250 pojmenované v nadpisu.
Exaktní hmotnost FAB pro C34ÍÍ44C^N4°5: vypočteno: 591,3102, nalezeno: 591,3100.
Příklad 126
Způsob přípravy 2-[(4-chlorfenoxy)methyl)-l-[3-(piperid-3-yl)propyl]-3-(piperid-l-ylmethyl)-IH-indolu .
NMR (CDC13) je v souladu s navrženou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu. >
Jde o jedinou sloučeninu o vysoké čistotě, jak je zřejmé podle chromatografických metod.
Příklad 127 '
Způsob přípravy 2-[(4-chlorfenoxy)methyl]-l-[3-(l-methylpiperid-3-yl)propyl]-3-(piperid-l-yImethyl)-1H-indolu
- 251 -
NMR (CDC13) je v souladu· s: navrženou-strukturou·sloučeniny pojmenované v nadpisu. . . *
Ί
Jde o jedinou sloučeninu o vysoké čistotě, jak je zřejmé podle chromatografických metoda
Příklad 128 ' ' 1 > ' \
Způsob přípravy 2-[(4-chlorfenoxy)methyl}-l-ethyl-3-[(4’ 'WS »· ·
J t 1 .1
-dimethylamiriopiperid-l-yl)methyl]-lH-indolu -
252 pojmenované v nadpisu.
FD MS 425 (M+).
Sloučenina má. teplotu tání Ϊ15 aš 116 °C.
Elementární analýza pro c25h32c1n3° vypočteno: C, 70,49, H, 7,57, N, 9,86, nalezeno: C, · 7.0,70,. H, 7,67, N, 9,80.
Příklad 129 ;
Způsob přípravy 2-[(4-chlorfenoxy)methyl]-l-benzyl-3-[(4-dimethylaminopiperid-l-yl)methyl]-lH-indolu
NMR a UV jsou v souladu s požadovanou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
FD MS 488 (M+). .
Sloučenina má teplotu tání 127 až 128 °C.
Elementární analýza pro C30H34C1N3° vypočteno: C, 73,83, H, 7,02, N, 8,61, nalezeno: C, 73,77, H, 7,21, N, 8,66.
Příklad 130
Způsob přípravy 2-[(4-chlorfěnoxy)methyl]-l-[2-(piperid-1-yl)ethyl]-3-[(4-dimethylaminopiperid-l-yl)methyl]-lH--253
-indolu
NMR (CDC13) jsou v souladu s navrženou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
Exaktní hmotnost pro C30H42C1N4O! vypočteno: 509,3047, nalezeno 509,3018. Příklad 131
Způsob přípravy 2-[(4-chlorfenoxy)méthyl]-l-[3-(piperid-l-yl)propyl.]-3-[ (4-dimethylaminopiperid-l-yl)methyl]-lH— indol-trihydrochloridu
254
O
NMR a UV jsou v souladu s požadovanou strukturou sloučeniny ►
pojmenované v nadpisu.
FD MS 523 (M+1).
Sloučenina má teplotu tání 240 až 242 °C.
Elementární analýza pro C31H43C1N4O.3 HCI (%):
vypočteno: C, 58,86, H, 7,33, N, 8,86, nalezeno: C, 58,66, H, 7,09, N, 8,77.
I +
Příklad 132 *
Způsob přípravy 2-[(4-chlorfenoxy)methyl]-l-[3-(piperid-3-‘ -yl)propyl]-3-[(4-dimethylaminopiperid-l-yl)methyl] -1H-indolu . ,
255
NMR (CDC13) je v souladu s navrženou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
C31H43C1N4O: FD MS 522 (M+)·
Jde o jedinou sloučeninu o vysoké čistotě, jak je zřejmé podle chromatografických metod.
Příklad 133
Způsob přípravy 2-[(4-chlorfenoxy)methyl]-l-ethyl-3-[/4-(piperíd-l-yl)piperid-l-yl/methyl]-IH-indolu
NMR a uv jsou v souladu s požadovanou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
256
FD MS 465 (M+). .
Sloučenina má teplotu tání 130 až 131 °C.
Elementární analýza pro C28H36C1N3° vypočteno: C, 72f16, H, 7,79, N, 9,02, nalezeno: C, 72,12, H, 7,78, N, 8,86.
Příklad 134
Způsob přípravy 2~[(4-chlorfenoxy)methyl]-l-benzyl-3-[/4-(piperid-l-yl)piperid-l-yl/methyl]-lH-indolu
NMR a UV jsou v souladu s požadovanou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
FD MS 527 (M+).
Sloučenina má teplotu tání 153 až 154 °C.
Elementární analýza pro C33H38C1N3O (%):
vypočteno: C, 75,05, H,,7,25, N, 7,96, nalezeno: C, 75,25, H, 7,40, N, 8,08.
• v
Příklad 135
Způsob přípravy 2-[(4-chlorfenoxy)methyl]-l-[2-(piperid-l_ -yl)ethyl]-3-[/4-(piperid-l-yl)piperid-l-yl/methyl]-1H-indoíu
257
IČ, NMR a UV jsou v souladu s požadovanou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
FD MS 548 (M+).
Sloučenina má teplotu tání 102 až 103 °C.
Elementární analýza pro C33H45C1N4°'í: vypočteno: C, 72,17, H, 8,26, N,10,20, nalezeno: C, 72,12, H, 8,31, N,10,17.
Příklad 136
Způsob přípravy 2-[{4-chlorfenoxy)methyl]-l-[2-(piperid-l-yl)ethyl]-lH-indolu
IČ, NMR a UV jsou v souladu s požadovanou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
FD MS 368 (M+),
-. 258
FAB MS 369 (M+1).
Elementární analýza pro C22H25C1N2° (%):
vypočteno: C, 71,63, H, 6,83, N, 7,59;
nalezeno: c, 71,93, H, 7,28, N, 7,22.
Jde o jedinou sloučeninu o vysoké čistotě, jak je zřejmé podle chromatografických metod.
Příklad 137
Způsob přípravy 2-[(4-chlórfenoxy)methyl]-l-[2-(piperid-4-yl)ethyl]-lH-indolu
Cl
- NMR (CDC13) je v souladu s navrženou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
FD MS 368 (M+).
Elementární analýza pro C22H25C^N2° vypočteno: C, 71,63., H, 6,83, N, 7,59, nalezeno: C, 71,66, H, 6,86, N, 7,87.
Příklad 138
Způsób přípravy 2-[(fenylthio)methyl]-l-[3-(piperid-3-yl)propyl]-lH-indolu
NMR (CDC13) je v souladu s navrženou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
FD MS 364 (M++).
Elementární analýza pro C23H28N2S (%):
vypočteno: C, 75,78, H, 7,75, N, 7,69, nalezeno: c, 75,70, H, 7,73, N, 7,86.
Příklad 139
Způsob přípravy 2-[(4-chlorfenoxy)methyl]-l-[3-(piperid-3-yl)propyl]-lH-indolu . . - '
NMR (CDC13) je v souladu s navrženou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisui
Jde o jedinou sloučeninu o vysoké čistotě, jak je zřejmé t
260 podle chromatografických metod.
Příklad 140
Způsob přípravy 2-[(4-chlorfenoxy)methyl]-l-[3-(1-methylpiperid-3-yl)propyl]-IH-indolu
NMR a ÚV jsou v souladu s požadovanou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
Sloučenina má teplotu tání 97 až 98 °C.
Elementární analýza přo C24H29C1N2° (%):
vypočteno: C, 72,62, H, 7,36, N, 7,06, nalezeno: C, 72,59, H, 7,48, N, 7,14.
Příklad 141
Způsob přípravy 2-[(4-chlorfenoxy)methyl]-l-[3-(piperid-4-yl)propyl]-lH-indolu
NMR (CĎC13) je v souladu' s navrženou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu. . . * . ' ^c23h27C1n2°: FD MS 382 (M+). ' • < v . · * -
Jde o jedinou, sloučeninu o vysoké čistotě, jak je zřejmé podle’chromatografických metod·
Příklad 142
Způsob přípravy 27[2-(4-chlorfenyl)ethyl]-l-methyl-3-[(piperid-l-yl)methyl]-lH-indol-hydrochloridu :
. NMR.(CDC13) je v souladu s navrženou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
. ‘ \ FD MS 366 (M+) .
Elementární analýza pro C23H27C1N2-HCI:
, t J ; vypočteno: C, 68,48, H, 7,00,' N, 6,94, .
ti ' , -nalezeno: C, 68,26, H, 6,87, N, 6,75.
• 4'
262
Příklad 143
Způsob přípravy 2-[(4-chlorfenylamino)methyl]-l-methyl-3-[(piperid-l-yl)methyl]-lH-indolu
NMR, UV a IČ jsou v souladu s požadovanou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
FD MS 367 (M+). ,
Sloučenina má teplotu tání 169 °C.
Elementární analýza pro C22H26C1N3 vypočteno: C, 71,82, H, 7,12, N, 11,42, nalezeno: C, 71,60, H, 7,05, N, 11,46.
Příklad 146
Způsob přípravy 2-[(2,4-dichlorfenylamino)methyl]-l-methyl-3-((piperid-l-yl)methyl]-lH-indolu
sloučeniny pojmenované v nadpisu.
263
FD MS 401,403 (M+).
Sloučenina má teplotu tání 147 až 148 °C.
Elementární analýza pro C22H25CI2N3 (%):
vypočteno:. C, 65,67, H, 6,26, N, 10,44, nalezeno: C, 65,48, H, 6,30, N, 10,59.
Příklad 147
Způsob přípravy 2-[(4-chlorfenylamino)methyl]-3-[(piperid-1-yl)methyl]-lH-indolu
sloučeniny pojmenované v nadpisu.
FD MS 353,354 (M+)... ' Sloučenina má teplotu tání 135 °C.
Elementární analýza přo C21H24C1N3: vypočteno: C, 71,27, H, 6,84, N, 11,87, nalezeno: C, 71,90, H, 7,17, N, 12,02.
Příklad 148
Způsob přípravy 2-[(2,4-dichlorfenylamino)methyl]-l-methyl-3-[(piperid-l-yl)methyl]-lH-indolu
264“- “'
NMR (CDCl3) je v souladu s navrženou strukturou sloučeniny ; pojmenované v nadpisu.
FD MS 401 (M+) . ' . ’ ' ’'.
T; . · ' ‘ .1 Sloučenina má teplotu tání 147 až 148 °C. J
Elementární analýza přo C22H25C^2N3 . * vypočteno: C, 65,47, H, 6,26, N, 10,44, ’ ’ . ·♦ <
nalezeno: C, 65,48, H, 6,30, N, 10,59.
Příklad 149
Způsob přípravy 2-[(cyklohexylaminoJmethyl]-l-methyl-3-' 1
-[(piperid-l-ylJmethyl]-IH-indolu
'NMR, UV a IČ je v souladu s požadovanou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
FD MS 339.(M+).
Sloučenina má.teplotu tání·162 až 164 °C.
265
Elementární analýza pro C22H33N3 : vypočteno: C, 77,83, H, 9,80, N, 12,38, nalezeno: C, 75,98, H, 9,11, N, 12,67.
Exaktní hmotnost FAB pro C22H34K3: vypočteno: 340,2753, nalezeno: 340,2770.
Příklad 150 '
Způsob přípravy 2-[(cyklohexylmethylamino)methyl]-l-methyl-3-[(piperid-1-yl)methylj-lH-indol-dihydrochloridu ch3 •2HC1
NMR, UV a IČ jsou v souladu š požadovanou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu. . 1 FD MS 354,390 (M+).
Sloučenina má teplotu tání 159 až 161 °C.
Elementární analýza pro C23H35N3.2 HCl (%):
vypočteno: C, 64,78, H, 8,75, N, 9,85, nalezeno: C, 64,62, H, 8,82, N, 9,65.
Příklad 151
Způsob přípravy 2-[(naft-2-ylamino)methyl]-l-methyl-3-['(piperid-l-y1)methylj-lH-indolu
266
NMR (CDC13) IČ a UV jsou v souladu s navrženou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
FD MS 383 (M+).
Sloučenina má teplotu tání 144 °C.
Elementární analýza pro C26H29N3 (%):
vypočteno: C, 81,42, H, 7,62, N, 10,96, nalezeno: C, 81,26, H, 7,49, N, 10,89.
Příklad 152
Způsob přípravy 2-[/N-acetyl-N-(cyklohexylmethyl)amino/methyl)-l-methyl-3-[(piperid-l-yl)methyl]-lH-indol- , -hydrochloridu ’ h3č •HCI
NMR, UV a IČ jsou v souladu s požadovanou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
FD MS 395 (M+).
Elementární analýza pro C25H37N3°*HC1 (%):
267 vypočteno: C, 69,50, H, 8,87, N, 9,73, nalezeno: C, 68,87, H, 9,29, N, 9,30.
Exaktní hmotnost FAB pro C25H3gN3O:
vypočteno: 396,3015, nalezeno: 396,3020.
Příklad 153
Způsob přípravy 2-[/N-acetyl-N-(benzyl)amino/methyl]-l-methyl-3-[(piperid-l-yl)methyl]-lH-indol-hydrochloridu
NMR, UV, a IČ jsou v souladů s požadovanou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
FD MS 389 (M+).
Sloučenina má teplotu tání 148.až 150 °C.
Elementární analýza pro C25H31N3O.HC1 (%):
vypočteno: C, 70,49, H, 7,57, N, 9,86, nalezeno: C, 70,21, H, 7,40, N, 9,73.
*
Příklad 154
Způsob přípravy 2-[/(3-chlorfenyl)amino/karbonyl]-l-methyl-3-[(piperid-l-ylJmethyl]-IH-indolu
- 268
ch3
NMR, UV a IČ jsou v souladu s požadovanou strukturou . sloučeniny pojmenované v nadpisu.
FD MS.381,383 (M+).
Sloučenina má teplotu tání 137 až 138 °č.
Elementární analýza pro C22H24C1N3O (%):
vypočteno: C, 69,19, H, 6,33, N, 11,00, nalezeno: C, 69,39, H, 6,39, N, 11,20.
Příklad 155
Způsob přípravy 2-[/(2,4-dichlorfenyl)amino/karbonyl]-l-methyl-3-[(piperid-l-yl)methyl]-lH-indolu
Cl
NMR, UV a IČ jsou v souladu s požadovanou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
FD MS 417 (M+). „
Sloučenina má teplotu tání 180 až 182 °C.
Elementární analýza pro c22H23cl2N3° (%): vypočteno: C, 63,47, H, 5,57, N, 10,09, nalezeno: C, 63,27, H, 5,65, N, 10,18.
269
Příklad 156
Způsob přípravy 2-[/(cyklohexyl)amino/karbonyl]-l-methyl-3-[(piperid-l-yl)methyl]-lH-indolu
NMR, UV a IČ jsou v souladu s požadovanou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
FD MŠ 353 (M+).
Sloučenina má teplotu tání 180 °C.
Exaktní hmotnost FAB pro C22H32N3O:
vypočteno: 354,2545, nalezeno: 354,2543.
Příklad 157
Způsob přípravy 2-[/(cyklohexylmethyl)amiho/karbonyl]-l-methýl-3-[(piperid-l-yl)methyl]-lH-indolu
NMR (CDCI3), IČ a UV jsou v souladu s navrženou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
Sloučenina má teplotu tání 126 °C.
Elementární analýza pro C23H33N3O (%):
270 vypočteno: C, 75,16, H, 9,05, N, 11,43, - nalezeno: C, 75,09, H, 9,03, N, 11,25. · i - ....
I ΛPříklad 158 ' ' Způsob přípravy 2-[/{naft-2-yl)amirto/karbonyl]-l-methyl-3-[(piperid-l-yl)methyl]-lH-indolu
NMR/ UV a IČ jsou v souladu s požadovanou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu. ‘
FD MS 397 (M+) .
Sloučenina má teplotu tání 187 °C.
'· ...
Elementární analýza pro C26H27N3O (%):
vypočteno: -· C, 78,56, H, 6,85/ N, 10,57,- . r nalezeno: C, 78,84, H, 7,02^’N, 10,78.
- ’ e . · ' z . · - ; Příklad 159 · , .'
Způsob přípravy 2-(fenoxymethýl)-l-methyl-3-[(piperid-1- .
-yl)methyl]-lH-indol-hydrochloridu \ t
NMR, UV á IČ jsou v souladu s požadovanou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
- 271 FD MS 334 (M+).
Sloučenina má teplotu tání 225 °C,Elementární analýza pro C22H26N2°’HC1 (%>: vypočteno: C, 71,32, H, 7,34, N, 7,55, nalezeno: C, 71,45, H,.7,44, N, 7,79.
Příklad 160
Způsob přípravy soli’ 2-[(4-chlorfenoxy)methyl]-l-methyl-3-[(piperid-l-yl)methylj-IH-indolu s kyselinou chlorovodíkovou
NMR, IČ a UV jsou v souladu s požadovanou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
FD MS 368 (M+).
Sloučenina má teplotu tání 214 °C.
Elementární analýza pro C22H25C1N2°-HC1 vypočteno: C, 65,32, H, 6,46, N, 6,91, nalezeno: C, 65,46, H, 6,52, N, 7,16.
Příklad 161
Způsob přípravy 2-[(4-chlorfenoxy)methyl]-l-methyl-3-[(piperid-l-y1)methyl]-lH-indolu
- 272 -
NMR. je v souladu s požadovanou strukturou,sloučeniny pojmenované v nadpisu. ’ .
FD MS 368 (M+).' ' ’ * · . . ,
Elementární analýza pro C22H25C1N2° vypočteno: ' C, 71,63, H, 6,83, N, 7]59, . ' nalezeno: Č, 68,39, H, 6,55, N> 6,16.
• , . . .· ’ · i-· '
Příklad 162 . ’
Způsob přípravy 2-[(3-chlorfenoxy)methyl]-l-methyl-3-[(piperid-l-yl)methyl]-lH-indol-hydrochlořidu
NMR, UV a IČ jsou v souladu s požadovanou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
FD MS 368 (M+).
Sloučenina má teplotu tání 222 °C.
Elementární analýza pro C22H25C^N2®,H^ (%) : vypočteno: C, 65,19, H, 6,46, N, 6,91, t nalezeno: . C, 65,15, H, 6,55, N, .6,95.
Příklad 163
273
Způsob přípravy 2-[ (2-chlorfenoxy)methyl]-l-methyl-3-[(píperid-l-yl)methyl]-lH-indol-hydrochloridu
HCI
Cl
NMR, UV a IČ jsou v souladu s požadovanou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
FD MS 369 (M+).
Elementární analýza pro C22H25C1N2O.HC1 (%):
vypočteno: C, 65,19, H, 6,46, N, 6,91;
nalezeno: C, 65,48, H, 6,65, N, 6,98.
Příklad 164 Λ
Způsob přípravy 2-[(4-fluorfenoxyJmethyl]-l-methyl-3-[{piperid-l-yl)methyl]-lH-indol-hydrochloridu
•HCI
NMR (CDC13) je v souladu s navrženou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
FD MS 352.(M+).
Elementární analýza pro C22H25FN2°-HC1 W·' vypočteno: C, 67,94, H, 6,74, N, 7,20, nalezeno: C, 67,74, H, 6,77, N, 7,16.
- 274 Příklad 165
Způsob přípravy 2-[(3-fluorfenoxy)methyl]-l-methyl-3-[(piperid-l-yl)methyl]-lH-indol-hydrochloridu
NMR (CDCl-j) je v souladu s navrženou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
FD MS 352 (M+).
Elementární analýza pro 922H25FN2° HC1 vypočteno: C, 67,94, H, 6,74, N, 7,20, nalezeno: C, 65,85, H, 6,51, N, 6,68.
Jde o jedinou sloučeninu o vysoké čistotě, jak je zřejmé podle chromatografických metod.
Příklad 166
Způsob přípravy 2-[ (2-fluorfenoxy)mettiylJ-l-methyl-3-[(piperid-l-yl)methyl]-lH-indol-hydrochloridu
NMR (CDC13) je v souladu s navrženou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu. FD MS 352 (M+).
275
Elementární analýza pro C22H25FN2O.HC1 (%}:
vypočteno: C, 67,94, H, 6,74, N, 7,20, nalezeno: C, 67,67, H, 6,63, N, 7,40.
Příklad 167 .
Způsob přípravy 2-[(4-trifluormethylfenoxy)methyl]-1-methyl -3-[(piperid-l-yl)methyl]-lH-indol-hydrochloridu
sloučeniny pojmenované v nadpisu,
FD MS 402 (M+). .
Elementární analýza pro C23H25^3N2O,HC1 (%):
vypočteno: C, 62,94, H, 5,97, N, 6,38, nalezeno: C, 63,51, H, 6,05, N, 6,41*
Jde o jedinou sloučeninu o vysoké čistotě, jak je zřejmé podle chromatografických metod.
• ř
Příklad 168
Způsob přípravy 2-[(3-trifluormethylfenoxy)methyl]-l-methyl -3-[(piperid-l-yl)methyl]-lH-indol-hydrochloridu
276
NMR, UV a IČ jsou v souladu s požadovanou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
FD MS 402 (M+).
JI
Elementární analýza pro C23H25F3N2O,HC1 (%):
vypočteno: C, 62,94, H, 5,97, N, 6,38, nalezeno: C, 64,11, H, 6,07, N, 6,42.
Jde o jedinou sloučeninu o vysoké čistotě, jak je zřejmé podle chromatografických metod.
‘ ' 1 1
Příklad.169
Způsob přípravy 2-[(2-trifluormethylfenoxyJmethylj-l-methyl-3-[·( piperid-l-yl) methyl ]-lH-indol-hydrochloridu
NMR, UV a IČ jsou v souladu s požadovanou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
FD MS 402 (M+).
Elementární analýza pro C23H25F3N2°-HC1 <%> = vypočteno: C, 62,94, H, 5,97, N, 6,38, nalezeno: . C, 62,89, H, 6,02, N, 6,37.
- 277 Příklad 170
Způsob přípravy 2-[(4-acetylfenoxy)methyl]-l-methyl-3-((piperid-l-yl)methyl]-lH-indol-hydrochloridu
NMR, UV a IČ jsou v souladu s požadovanou strukturou .sloučeniny pojmenované v nadpisu.'
FD MS 376 (M+). . .
Elementární analýza pro C^H^g^O.HCl- (%): vypočteno: C, 69,80, H, 7,08, N, 6,78, nalezeno: C, 69,69, H, 7,27, N, 6,72.
Příklad 171 f
Způsob přípravy 2-[(3-acetylfenoxy)methyl]-l-methyl-3-[(piperid-l-yl)methyl]-lH-indol-hydrochloridu
NMR, UV a IČ jsou v souladu s požadovanou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu,
FD MS 376 (M+).
Elementární analýza pro C24H28N2O2-HC1 <%>! vypočteno: C, 69,80, H, 7,08; N, 6,78, f
278 nalezeno: C, 69,91, H, 7,18, N, 6,81.
Příklad 172
Způsob přípravy 2-[(2,4-dichlorfenoxy)methyl]-l-methyl-3-[(piperid-l-yl)methyl]-lH-indol-hydrochloridu
HCI.
Cl
NMR a UV jsou v souladu s požadovanou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
FD MS 402 (M+),
Elementární analýza pro C22H24^12N2° vypočteno: C, 60,26, H, 5,75, N, 6,39, nalezeno: C, 61,61, H, 5,69, N, 6,34.,
Jde o jedinou sloučeninu o vysoké čistotě, jak je zřejmé podle chromatografických metod.
Příklad 173
Způsob přípravy 2-[(2,4-dichlorfenoxy)methyl]-1-methy1-3-[(piperid-l-yl)methyl 3-ΙΗ-indol-hydrochloridu
-/213
NMR, UV,/a IČ jsou v souladu!š požadovanou strukturou sloučeniny pojmenované1 v nadpisu; *'·.'
FD MS 402 (M+)/ .
Elementární analýza pro C22H24GI2N2O.HCI (%):.
vypočteno: C, 60,08, H, 5,73, N, 6,37, nalezeno: C, 60,31, H, 6,00, N, 6,62-.
Příklad 174. k . '
Způsob přípravy 2-[(3,5-dichlorfenoxy)methyl]-l-methyl-3-[(piperid-l-yl)methyl]-lH-indol-hydrochloridu
NMR, UV a IČ jsou v souladu s požadovanou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
FD MS 402 (M+).
Elementární analýza pro ^2^24^21^0,11^ vypočteno: C, 60,08, H, 5,73, N, 6,37, nalezeno: C, 58,13, H, 5,25, N, 5,99,
Jde o jedinou sloučeninu o vysoké čistotě, jak je zřejmé
- -280 podle chromatografických metod.
Příklad 175
Způsob přípravy 2-[(2,5-dichlorfenoxyjmethyl]-l-methyl-3-[(piperid-l-yl)methyl]-lH-indolu
NMR, UV a IČ jsou v souladu s požadovanou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
FD MS 402 (M+).
Elementární analýza pro C22H24Cl2N2° vypočteno: C, 65,51, H, 6,00, N, 6,95, nalezeno: C, 65,71, H, 6,00, Ν,‘6,93.
L
Příklad 176 ·
Způsob přípravy ,2-[(2,6-dichlorfenoxy)methyl]-l-methyl-3-[(piperid-l-yl)methyl]-lH-indol-hydrochloridu
NMR, W, a IČ jsou v souladu s požadovanou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
FD MS 402 (M+).
Elementární analýza pro C22IÍ24C12N2°*HC1 :
281 vypočteno: C, 60,08, H, 5,73, N, 6,37, nalezeno: C> 59,79, H, 5,43, N, 6,11.
Příklad 177
Způsob přípravy 2-[(3,4-dichlorfenoxy)methyl]-l-methyl-3A
-[(piperid-l-yl)methyl]-lH-indol-hydrochloridu
NMR, UV, a IČ jsou v souladu s požadovanou strukturou • sloučeniny pojmenované v nadpisu.
FD MS 402 (M+) .·
I1
Elementární analýza pro C22H24C-1:2N2O vypočteno: C, 60,08, H, 5,73, N, 6,37, nalezeno: C, 59,82, H, 5,72, N, 6,21.
Příklad 178
Způsob přípravy 2-[(2,3-dichlorfenoxy)methyl)-l-methyl-3-[(piperid-1-yl)methy1]-lH-indolu
NMR, UV a IČ jsou v souladu s požadovanou strukturou’
282 sloučeniny pojmenované v nadpisu.
FD MS 402 (M+).
Elementární analýza pro C24H24C12N2° (%):
vypočteno: C, 65,51, H, 6,00, N, 6,95, nalezeno: C, 65,23, H, 5,96, N, 6,82.
Příklad 179
Způsob přípravy 2-[(4-fenylfenoxy)methyl]-l-methyl-3-[(piperid-l-yl)methyl]-lH-indolu
NMR, UV a IČ jsou v souladu s požadovanou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
FD MS 410 (M+).
Elementární analýza pro CjgHggN^O (%):
vypočteno: C, 81,91, H, 7,36, N, 6,82, nalezeno: C, 80,96, H, 7,34, N, 6,73.
Jde o jedinou sloučeninu o vysoké čistotě, jak je zřejmé podle chromatografických metod.
Příklad 180
Způsob přípravy 2-[(3-fenylfenoxy)methyl]-l-methyl-3-[(piperid-l-yl)methyl]-lH-indol-hydrochloridu
283
NMR, UV a IČ jsou v souladu s požadovanou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
, FD MS 410 (M+).
-A
-'Elementární analýza pro c28H30N2°*HC1 (%): , vypočteno: C, 75,23, H, 6,99, N, 6,27, nalezeno: C, 74,74, H, 7,10, N, 6,23.
Jde o jedinou sloučeninu o vysoké čistotě, jak je zřejmé podle chromatografických, metod.
Příklad 181 '
Způsob přípravy 2-[(2-fenylfenoxyjmethyl]-l-methyl-3-[(piperid-1-y1)methylJ-1H-indol-hydrochloridu
NMR, UV a IČ jsou v souladu s požadovanou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
FD MS 410 (M+).
Elementární analýza pro c28H30N2°rHCl vypočteno: C, 75,23, H, 6,99, N, 6,27,
284 nalezeno: C, 74,03, H, 7,10, N, 6,35.
Jde o jedinou sloučeninu o vysoké čistotě, jak je zřejmé podle chromatografických metod.
Příklad 182
Způsob přípravy 2-[(4-methylfenoxy)methyl]-l-methyl-3-[(piperid-l-yl)methyl)-lH-indol-hydrochloridu
HCI
CH
NMR, UV a IČ jsou v souladu s požadovanou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
FD MS 348 (M+).
Elementární analýza pro C23H28N2°'HC1 vypočteno: C, 71,76, H, 7,59, N, 7,28, 'nalezeno: C, 70,88, H, 7,70, N, 7,32.
Jde o .jedinou sloučeninu o vysoké čistotě, jak je zřejmé podle chromátografických metod.
Příklady 183
Způsob přípravy 2-[(3-methylfenoxy)methyl]-l-methyl-3-[(piperid-l-yl)methyl]-lH-indol-hydrochloridu
285
NMR, UV a IČ jsou v. souladu s požadovanou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
FD MS 348 (M+). ,
Elementární analýza pro C23H28N2°-HC1 vypočteno: C, 71,76, H, 7,59, N, 7,28, nalezeno: C, 72,41, H, 7,78, N, 7,29.
Jde o jedinou sloučeninu o vysoké čistotě, jak je zřejmé podle chromatografických metod.
Příklad 184 ’
Způsob přípravy 2-[(2-methyifenoxy)methyl]-l-methyl-3-[(piperid-l-ylJmethyl]-lH-indol-hydrochloridu •HCI
NMR, UV a IČ jsou v souladu s požadovanou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu,
FD MS 348 (M+).
Elementární analýza pro C23H28N2°’HC1 vypočteno: C, 71,76, H, 7,59, N, 7,28, nalezeno: C, 71,71, H, 7,54, N, 7,21.
- 286 Příklad 185 »
Způsob přípravy 2-[(4-methoxyfenoxyJmethyl])-l-methyi-3-[(piperid-l-ylJmethyl]-lH-indol-hydrochloridu
NMR, UV a IČ jsou v souladu s požadovanou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
FD MS 364 (M+).
Elementární analýza pro C23H23N2O2.HCI (%):
vypočteno: C, 68,90, H, 7,29, N, 6,99, naleženo: C, 68,68, H, 7,30, N, 7,12.
Příklad 186
Způsob přípravy 2-[(3-methoxyfenoxyJmethyl]-Í-methyl-3-[(piperid-l-ylJmethyl]-lH-indol-hydrochloridu
NMR, UV a IČ jsou v souladu s požadovanou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
FD MS 364 (M+).
Elementární analýza pro C23H28N2°2,H^1 vypočteno: C, 68,90, H, 7,29, N, 6,99,
287 nalezeno: C, 69,13, H, 7,38, N, 6,83.
Příklad 187
Způsob přípravy 2-[(2-methoxyfenoxy)methyl]-l-methyl-3-[(piperid-l-yl)methyl]-lH-indol-hydrochloridu
NMR, UV a IČ jsou v souladu s požadovanou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
FD MS 364 (M+).
Elementární analýza pro C23H28N2°2‘HCl (%):
vypočteno: C, 68,90, H, 7,29, N, 6,99, nalezeno: C, 73,45, H, 7,94, N, 6,92.
Jde o jedinou sloučeninu o vysoké čistotě, jak je zřejmé podle chromatografických metod.
Příklad 188 .
Způsob přípravy 2-(2-hydroxyethyl)-l-methyl-3-[(piperid-1-
ch3
Elementární analýza pro C16H22N2°
- 288 vypočteno: C, 74,38, Η, 8,58, N, IQ,84, nalezeno: C, 74,35, H, 8,78, N, 10,96.
Příklad 189 '
Způsob přípravy 2-(2-methoxyethyl)-l-methyl-3-[(piperid-l-yl)methyl]-lH-indolu - '
NMR je v souladu s požadovanou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
FD MS 272,273 (M+).
Elementární analýza pro C17H24N2O (%):
vypočteno: C,, 74,96, H, 8,88, N, 10,28, nalezeno: C, 73,31, H, 8,86, N, 9,97.
Příklad 190 ’ ’ . .
Způsob přípravy soli 2-(2-allyloxýethyl)-l-methyl-3-[(piperid-l-yl)methyl]-lH-indolu s kyselinou chlorovodíkovou
NMR, UV a IČ jsou v souladu s požadovanou strukturou •1»
-289 sloučeniny pojmenované v nadpisu.
FD MS 298 (M+).
Elementární analýza pro C19H2gN2O.HCl (%):
vypočteno: C, 68,14, H, 8,13, N, 8,37, nalezeno: C, 68,30, H, 8,14, N, 8,39.
Příklad 191
Způsob přípravy 2-(benzyloxymethyl)-l-methyl-3-[(piperid-1-yl)methyl]-lH-indol-hydrochloridu
IČ, UV a NMR (cbcl3) jsou v souladu s navrženou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
FD MS 384 (M+).
Elementární analýza pro C23H28N2O,HC1 .(*):· vypočteno:. C, 71,76, H, 7,59, N, 7,28, nalezeno: C, 68,44, H, 7,04, N, 6,36.
Jde o jedinou sloučeninu o vysoké čistotě, jak je zřejmé podle chromatografických metod.
Příklad 192 .
Způsob přípravy 2-[(3-chlorbenzyloxy)methyl]-l-methyl-3-[(piperid-l-yl)methyl]-lH-indol-hydrochloridu
- ‘290 -
NMR je v souladu’s požadovanou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisů. '
FD MS 382 (M++) í . ' ''
Elementární analýza pro C^3H27C1Ň2O*HC1' í%):
vypočteno: 'C, 72,14, H, 7,11, N, 7,32, nalezeno: C, 71,92, H, 7,22, N, 7,43.
lf , . . ·
Příklad 193
Způsob přípravy 2-[(2-chlorbenzyloxy)methyl]-l-methyl-3-í(piperid-l-yl)methyl]-IH-indolu
NMR je v souladu s požadovanou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
FD. MS 382 (M+) .
Sloučenina má teplotu tání 82 áž 83 °C.
Elementární analýza pro C23H27C1N2O (%):
vypočteno: C, 72,14, H, 7,11, N, 7,32, nalezeno: C, 71,87, H, 7,07, N, 7,36.
.·»
T
Příklad 194 ' ’
- 29ΙΛZpůsob přípravy 2-[(4-chlorbenzyloxy)méthyl]-l-methyl-3-[(piperid-l-yl)methyl]-lH-indol-hydrochloridu
NMR (CDCI3), IČ a UV jsou v souladu š navrženou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
FD MS 382 (M+).
Elementární analýza pro C23H27CIN2O.HCI (%):.
vypočteno: C, 65,87, H, 6,73, N, 6,68, nalezeno: C, 65,54, H, 6,59, N, 6,39.
Příklad 195
Způsob přípravy 2-[(naft-l-yloxy)methyl]-l-methyÍ-3'-[(piperid-l-yljmethyl]-lH-indol-hydrochloridu
•HCI
NMR, UV a IČ jsou v souladu s požadovanou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
FD MS 384 (M+),
Elementární analýza pro C26H28N2°-HC1 .
vypočteno: Č, 74,18, H, 6,94, N, 6,65,
292 nalezeno: C, 7.4,47, H, 7,05, N, 6,64.
Příklad 196
Způsob přípravy 2-[(naft-2-yloxy)methyl]~l-methyl-3-[(piperid-l-yl)methyl]-lH-indol-hydrochloridu.
NMR, UV a IČ jsou v souladu s požadovanou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
FD MS 384 (M+).
Elementární analýza pro C26H28N2Ó-HC1 <%>: vypočteno: C, 74,18, H, 6,94, N, 6,65, nalezeno: C, 71,44, H, 6,93, N, 6,67.
Jde o jedinou sloučeninu o vysoké čistotě', jak je zřejmé podle chromatografických metod.
Příklad .197
Způsob přípravy 2-[(thiazol-2-yl)methyl]-l-methyl-3-[(piperid-l-yl)methyl]-lH-indolu
NMR jev souladu s požadovanou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
293
Sloučenina má teplotu tání 175 až 176 °C.
FD MS 341 (M+). . .
Elementární analýza pro C19H23N3OS (%): vypočteno: C, 66,83, H, 6,79, N, 12,31, nalezeno: C, 66,64, H, 6,82, N, 12,03.
Příklad 198 . 3 1 t t , způsob přípravy 2-[(pyražin~2-yl)methyl]-l-methyl-3-[(piperid-l-yl)methyl]-lH-indolu
NMR, UV a IČ jsou v souladu s požadovanou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
* ‘
FD MS 336 (M+).
Sloučenina má teplotu tání 101 °C.
Elementární analýza pro ^0^24^4° (¾): vypočteno: C, 71,40, H, 7,19, N,16,65, nalezeno: C, 71,44, H, 7,33, N,16,43.
Příklad 199
Způsob přípravy 2-[(6-chlorpyrazin-2-yl)methyl]-l-methyl-3 (piperid-l-yl)methyl]-lH-indolu
294
NMR, UV a IČ jsou v. souladu s požadovanou strukturou 1 sloučeniny pojmenované v nadpisu.
FD MS 370 (M+). ' ' ...
Sloučenina má teplotu tání 94 až 96 °C‘.
Elementární analýza pro C2qH23C1N4O (%):
vypočteno: C, 64,77, H, 6,25, N, 15,11, nalezeno:. C, 65,04, H, 6,45, N, 15,21.
Příklad 200
Způsob přípravy 2-[(pyrimidin-2-yl)methyl]-l-methyl-3-[(piperid-l-yl)methyl}-lH-indolu
NMR, UV a IČ jsou v souladu s požadovanou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
FD MS 337 (M+1).
Sloučenina má teplotu tání 123 až 125 °C.
Elementární analýza pro C2qH24N4O (%):
vypočteno: C, 71,40, H, 7,19, N, 16,65, nalezeno: C, 71,60, H, 7,43,' N, 16,59.
- 295 Příklad 201 „
Způsob přípravy 2-[(chinol-2-yl)methyl)-l-methyl-3-[(piperid-l-yl)methyl]-lH-iridolu . -
NMR, UV a IČ jsou v souladu s požadovanou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu. ./ 'FD MS 385 (M+1) . ‘
Sloučenina má teplotu tání 113 °C.
Elementární analýza pro C25H27N3° <*>: vypočteno: C, 77,89, H, 7,06, N, 10,90, nalezeno: ’C,„77,64, H, 7,00, N, 11,05.
Příklad 202 . 1 ·.
, Způsob přípravy 2-[(6-chlorpyridazin-2-yl)methyl]-l-methyl-3(piperid-l-yl)methyl]-lH-indolu *...·» ·· · t
NMR, UV a IČ jsou v souladu s požadovanou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
FD MS 371 (M+1).
Sloučenina má teplotu tání 138 až 139 °C.
296 Elementární analýza pro C20H23C1N40 (%):
vypočteno: C, 64,77, H, 6,25, N, 15,11, nalezeno: C, 64,84, H, 6,28, N, 15,00.
Příklad 203
Způsob přípravy 2-[(5,6,7,8-tetrahydronaft-l-yl)methyl]-l-methyl-3-[ (4-dimethylaminopíperid-l-yl)methyl]-lH-inidolu
,NMR jsou v souladu s požadovanou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
FD MS 431 (M+).
Elementární analýza pro C28H37N3° (%):
vypočteno: C, 77,92, H, 8,64, N, 9,74, nalezeno: C, 75,79, H, 8,74, N, 8,74.
Příklad 204
Způsob přípravy hydrátu 2-[(5,6,7,8-tetrahydronaft-2-yl)methyl]-l-methyl-3-[(4-dimethylaminopiperid-l-yl)methyl]-lH-indol-dihydrochloridu
297
.2 HCI
NMR a UV jsou v souladu s požadovanou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
FD MS 431,432 (M+).
Sloučenina má teplotu tání 202 °Č.
Elementární analýza pro C2gH37N30.2 HC1.H2O (%):
vypočteno: C, 64,36, H, 7,91, N, 8,04, * ' nalezeno: C, 64,73, H, 7,50, N, 7,99.
Příklad 205
Způsob přípravy 2-(fenylthiomethyl)-l-methyl-3-[(piperid-1-/ -yl)methyl]-lH-indol-hydrochloridu
HCI
NMR, UV a IČ jsou v souladu s požadovanou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
FD MS 350 (M+1).
Elementární analýza pro C22Ii26N2S,HC·1· vypočteno: C, 68,28, H, 7,03, N, 7,24, nalezeno: C, 68,03, H, 7,00, N, 7,10.
- 298 .1 ' ť , Příklad 206 .
' Způsob přípravy 2-[(4-chlorfenylthio)methyl]-l-methyl-3-[(piperid-l-yl)methyl]-IH-indol-hydrochloridu
NMR, UV a IČ jsou v souladu s požadovanou strukturou 'sloučeniny pojmenované v nadpisu.
. FĎ MS. 384 (M+). Elementární analýza pro C^l^Cl^S.HCl· . (%): vypočteno: C, 62,70, H, 6,22, N, 6,65, naleženo: C, 62,12, H, 6,42, N, 6,22.
Jde o jedinou*sloučeninu o vysoké čistotě, jak je zřejmé ’ podle chromatografických metod.
Příklad 207 7 ' *
Způsob přípravy 2-[ (3-chlorfenylthioJmethyl J-l-me'thyÍ-3-[ (pipe’rid-Í-yl)methyl]-lH-indol-hydrochloridu
•HCI
Cl
NMR, UV a IČ jsou v souladu s požadovanou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
FD MS, 384 (M+. γ * .
299
Elementární analýza pro C22H25CIN2S.HCI (%):
vypočteno: C, 62,70, Η,.6,22, N, 6,65, nalezeno: C, 62,94, H, 6,23, N, 6,93,
Příklad 208
Způsob přípravy 2-[(2-chlorfenylthio)methyl]-l-methyl-3 -[(piperid-l-yl)methyl]-lH-indol-hydrochloridu
NMR, UV a IČ jsou v souladu s požadovanou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
FD MS 384 (M+).
Elementární analýza pro C22H25C1N2S,HC1 (%):
vypočteno: C, 62,70, H, 6,22, N, 6,65, nalezeno: C, 62,76, H, 6,20, N, 6,67.
Příklad 209 ; . '
Způsob přípravy 2-[(2,4-dichlorfenylthió)methyÍ]-l-methyl-3-[(piperid-l-yl)methyl]-lH-indol-hydrochloridu
NMR, UV a IČ jsou v souladu s požadovanou strukturou
300 sloučeniny pojmenované v nadpisu.
FD MS 418 (M+). ‘ t ,
Elementární analýza pro C22H24C12N2S*HC1 vypočteno: C, 57,96/ H, 5,53, N,' 6,15, nalezeno:. C, '56,61, H, 5,7.0, N, 6,05.
Jde o jedinou sloučeními o vysoké čistotě/ jak jé zřejmé podle chromatograf ických metod. ‘ ' ·.
' * f / « 1 » ./ \ ' ‘, \ < ' , - ‘
Příklad 210 / . · . - , '· - *
Způsob přípravy 2-[ (2,5-dichlorfenylthioJmethyl]-l-methyl-3- ’ -[(piperid-l-yl)methylÍ-lH-indol-hydrochloridu
NMR, UV a IČ jsou v souladu s požadovanou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
. FD MS 418,420 (M+1).
. ’ .\ e . Elementární analýza pro C22H24C12N2S,HC1 (%): , · ,> , » vypočteno: C, 57,96, H, 5,53, N, 6,15, , nalezeno: C, 57,87, H, 5,50, N, 5,99.
Příklad 211 . .
Způsob přípravy 2-[(2,6-dichlorfenylthio)methyl]-l-methyl-3-[(piperid-l-yl)methyl]-lH-indol-hydrochloridu
- 301' -
N
I
Cl •HCI ch3
c±
NMR,. UV a IČ jsou v souladu s požadovanou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
FD MS 417 (MÍ).
Elementární analýza pro C22H24Cl2N2S,HC1 vypočteno: Č, 57,96, H, 5,53, N, 6,15, nalezeno: C, 58,16, H, 5,68, N, 6,33.
Příklad 212
Způsob přípravy 2-[(3,4-dichlorfenylthio)methyl]-l-methyl-3-[(piperid-l-yl)methyl]-lH-indoí-hydróchioriáu
NMR, UV, a IČ jsou v souladu s požadovanou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
FD MS 418,420 (M+1).
Elementární analýza pro C22H24C12N2S.HCI (%):
vypočteno: C, 57,96, H, 5,53, Ν, 6,15, nalezeno: C, 57,98, H, 5,54, N, 6,16.
Příklad 213
Způsob přípravy 2-[(cyklohexylthio)methyl]-l-methyl-3302
-[(piperid-l-yl)methyl]-lH-indol-hydrochloridu
NMR (CDC13J, UV a IČ jsou v souladu s navrženou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
FD MS 356 (M+).
Elementární analýza pro C22H32N2S.HC1 vypočteno: C, 67,23, H, 8,46, N, 7,13, nalezeno: C, 66,28, H, 9,27, N, 7,71.
Jde o jedinou sloučeninu o vysoké čistotě, jak je zřejmé podle chromatografických metod.
Příklad 214
Způsob přípravy 2-[(n-přopylthioJmethyl]-l-methyl-3-[(pipeřid-l-ylJmethyl]-lH-indol-hydrochloridu
NMR (CDC13J, UV a IČ jsou v souladu s navrženou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
FD MS 316 (M+).
Elementární analýza pro C19H28N2S ·-HCI (%) : vypočteno: C, 64,65, H, 8,28, N, 7,94, nalezeno: C, 64,72, H, 8,03, N, 8,12.
i J
». - 303-.Příklad 215 ' ' ' . Způsob přípravy 2-[(benzylthio)methyl]-l-methy1-3-[(piperid-l-yl)methyl]-iH-indol-hydrochloridu '1
NMR, UV a ICUjsou v šoúladu s požadovanou strukturou • * ¥ *. ’ · . \ * Λ’
I sloučeniny pojmenované v nadpisu.
FD MS 365 (M+) . . / - . , '
Elementární analýza pro C23H28N2S’HC1 vypočtehó: ,C, 68,89, H, 7,29; N, 6,99, . nalezeno: . C,*68,63, H, 7,52, N, 7,11.
Příklad 216:· « ; 'V r , / ' ' í . . 1
- Způsob přípravyj 2-[ (2-fenylethylthio) methyl ]'-l-methyl-3’ -[ (piperid-l-yl)methyl]-lH-indolu , -z , ' f ' Ί . - 1 r ' ' . · ·
NMR (CDC13) je v souladu s navrženou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
C24H3oŇ2S: FD MS 379 (M+1).
Jde o jedinou sloučeninu o vysoké čistotě, jak je zřejmé podle chromatografických metod.
304
Příklad 217
Způsob přípravy 2-[(naft-2-ylthio)methyl]-l-methyl-3-[(piperid-l-ylJmethyl]-IH-indolu
NMR (CDC13), UV a IČ jsou v souladu s navrženou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
FD MS 400 (M+).
Elementární analýza pro C26H28N2S-HC1 vypočteno: C, 71,45, H, 6,69, N, 6,41, nalezeno: , Č, 69,59, H, 6,67, N, 6,21.
Jde o jedinou sloučeninu o vysoké čistotě, jak je zřejmé podle chromatografických metod.
Příklad 220
Způsob přípravy 2-fenyl-3-(piperid-l-yl)methyl-lH-indolu
NMR, UV a IČ jsou v souladu s požadovanou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
305
FD MS 290 (M+).
Elementární analýza pro C2qH22N2 vypočteno: -C, 82,72, H, 7,64, N, 9,65, nalezeno: C, 82,97, H, 7,74, N, 9,81.
-Příklad 221
Způsob přípravy l-methyl-2-fenyl-3-(piperid-l-yl)methyl-lH-indolu
NMR, UV a Ič jsou v souladu s požadovanou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
FD MS 304,305 (M+1).
Elementární analýza pro C21H24N2 í%): vypočteno: C, 82,85, H, 7,95, N, 9,20, nalezeno: C, 82,68, H, 7,92, N, 9,40.
Příklad 222
Způsob přípravy 2-fenyl-l-methyl-3-[2-(piperid-l-yl)-l,2-ethandionyl]-1H-indolu
NMR (CDC13), IČ a UV jsou v souladu s navrženou strukturou
306 sloučeniny pojmenované v nadpisu.
FD MS 346 (M+).
Elementární analýza pro C22H22N2°2 (%)'· vypočteno: Č, 76,28, H, 6,40, N, 8,09, nalezeno: C, 76,09, H, 6,35, N, 8,09.
Příklad 223 ’
Způsob přípravy 2-fenyl-l-methyl-3-[2-/N-benzyl-N-3-(dimethylaminopropyl ) amino/-l, 2-ethanďionyí ] -.lH-indolu
IČ, NMR a UV jsou v souladu s požadovanou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
FD MS 453 (M+).
Elementární analýza .pro c29H3iN3°2 (%):
vypočteno: ' C, 76,79, H, 6,89, N, 9,26, nalezeno: C, 77,06, H, 7,02, N, 9,45.
Příklad 224
Způsob přípravy 2-fenyl-l-methyl-3-[2-(4-dimethylaminopiperid-l-yl)-1,2-ethandionyl]-lH-indolu
307
IČ, NMR a UV jsou v souladu s požadovanou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
FD MS 389 (M+).
Elementární analýza pro C24H27N3°2 (%):
vypočteno: C, 74,01, H, 6,99, N, 10,79, nalezeno: C, 73,82, H, 6,98, N, 10,75.
Příklad 225
Způsob přípravy l-methyl-3~[2-/N-benzyl-N-3-(dimethylaminopropyl)amino/-l,2-ethandionyl]-IH-indolu
IČ, NMR a UV jsou v souladu ’s požadovanou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
FD MS 377 (M+),
FAB MS 378'(M+1).
Elementární analýza pro ^23Η27Ν3°2 (%):
vypočteno: C, 73,18, H, 7,21, N, 11,13,
308 nalezeno: C, 70,74, H, 7,14, N, 10,75.
Jde o jedinou sloučeninu o vysoké čistotě, jak je zřejmé podle chromatografických metod.
Příklad 226
Způsob přípravy l-methyl-3-[2-(4-dimethylaminopiperid-l• · . *·
-yl)-l,2-ethandionyl]-lH-indolu
Ič, NMR a UV jsou v souladu s požadovanou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
FD MS 313 (M+1).
Elementární analýza pro C18H23N3O2 (%):
vypočteno: C, 68,98, H, 7,40, N, 13,41, nalezeno: C, 68,97, H, 7,59, N, 13,43.
Příklad 227 .
Způsob přípravy 5-chlor-2-[(2,4-dichlorfenoxy)methylí-l-methyl-3-[(piperid-l-yl)methyl]-lH-indol-hydrochloridu
Cl
r~ N
Vo *HC1
I
CH3 c/
Cl
NMR (CDC13) je v souladu s navrženou strukturou sloučeniny
309 pojmenované v nadpisu.
Sloučenina má teplotu tání 177 až 179 °C.
Elementární analýza pro C22H23C13N2O,HC1 vypočteno: C, 55,72, H, 5,10, N, 5,91, nalezeno: C, 55,70, H, 5,21, N, 6,16.
Příklad 228
Způsob přípravy 5-methoxy-2-[(2,4-dichlorfenoxyjmethyl]-l-methyl-3-[(pipeřid-l-yl)methyl]-lH-indolu
NMR (CDC13) jev souladu s navrženou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
FD MS 432 (M+j. '
Sloučenina má teplotu tání 119 až 121 °C.
Elementární analýza pro ^23Η2θΟ12Ν2θ2 (%): vypočteno: C, 63,74, H, 6,05, N, 6,46, nalezeno: C, 63,70, H, 6,12, N, 6,46;
Příklad 229
Způsob přípravy 5-chlor-2-[(2,4-dichlorfenoxy)methyl]-lmethyl-3-[(4-dimethylaminopiperid-l-ylJmethyl]-lH-indol-dihydrochloridu . - 310 -
NMR (CDCI3) je v souladu s navrženou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
Elementární analýza pro C24H28C13N3°·2 «Cl (%):
vypočteno: C, 52,05, H, 5,46, N, 7,59, nalezeno: C, 52,05, H, 5,41, N, 7,56.
Příklad 230 ,
Způsob přípravy 5-chlor-2-[(2,4-dichlorfenoxy)methyl]-l-methyl-3-[/4-(piperid-l-yl)piperid-l-yl/methyl]-1H-indol-dihydrochloridu
NMR (CDCl-j) je v souladu s navrženou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
Elementární analýza pro C27H32C13N3O.2 HCI (%):
vypočteno: C, 54,61, H, 5,77, N, 7,08, nalezeno: C, 51,53, H, 6,53, N, 7,57.
Příklad 231
311
Způsob přípravy 5-brom-2-[(2,4-dichlorfenoxy)methyl)-1-methyl-3-[2-(piperid-l-yl)ethyl]-IH-indolu
NMR a IČ jsou v souladu s požadovanou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
Sloučenina má teplotu tání 158 až 160 °C.
Elementární analýza pro C23H25BrC12N2° (%):
vypočteno; C, 55,67, H, 5,08, N, 5,64, nalezeno: C, 55,96, H, 5,28, N, 5,69.
Příklad 232
Způsob přípravy 2-[(4-chlorfenoxy)methyl]-l-methyl-lH~indolu
IČ, NMR a UV jsou v souladu s požadovanou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
FD MS 271 (M+).
Elementární analýza pro C16Hi4C1NO (%):
vypočteno: C, 70,72, H, 5,19, N, 5,15, nalezeno: C, 70,52, H, 5,26, N, 5,28.
312
Příklad 233
Způsob přípravy 2-[ (2,4-dichlorfenoxy)methyl]-l-methyl-lH-indolu
Cl
IČ, NMR a UV jsou v souladu s požadovanou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
FD MS 305.
Elementární analýza pro C16.H13'C1-2NO vypočteno: C, 62,76, H, 4,28, N, 4,57, nalezeno: C, 63,37, H, 4,72, N, 4,37.
Příklad 234
Způsob přípravy 2-[(5,6,7,8-tetrahydronafť-l-yloxy)methyl]-1-methyl-lH-indolu
NMR je v souladu s požadovanou strukturou sloučeniny pojmenované v.nadpisu.
FD MS 292 (M+1).
Elementární analýza pro C20H21NO (%):
vypočteno: C, 82,44, H, 7,26, N, 4,81,
313 nalezeno: C, 82,51, H, 7,28, N, 4,80.
Příklad 235
Způsob přípravy 2-[(5,6,7,8-tetrahydronaft-2-yloxy Jmethyl]-1-methyl-lH-indolu
NMR (CDC13) je v souladu s navrženou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
FD MS 291 (M+).
Elementární analýza pro Ο2θΗ21ΝΟ (%):
vypočteno: ' C, 82,44, H, 7,26, N, 4,81, nalezeno: C, 82,25, H, 6,98, N, 4,95.
Příklad 236
Způsob přípravy 2-[(4-chlorfenoxyJmethyl]-3-formyl-l-methyl-lH-indolu
O.
Cl
NMR (CDC13J je v souladu s navrženou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
FD MS 299 (M+).
314 Elementární analýza pro C17H14C1NO2 vypočteno: C, 68,12, H, 4,71, N, 4,67, nalezeno: C, 67,90, H, 4,93,N, 4,73.
Příklad 237
Způsob přípravy (RS)-l,2-dimethyl-3-[3-(piperid-3-yl)propyl]-lH-indolu tT ch3 ch3
NMR (CDC13) je v souladu s navrženou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
Exaktní hmotnost pro vypočteno: 271,2174, nalezeno: 271,2176.
Příklad 238
Způsob přípravy l-methyl-2-[[2-/(piperid-’l-yl)methyl/fenoxy]methyl]-ΙΗ-indolu
NMR (CDC13) je v souladu s navrženou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
FD MS 335 (M+).
315
Elementární analýza pro C22H26N2° (%):
vypočteno: C, 79,01, H, 7,84, N, 8,38, nalezeno: C, 78,78, H, 7,58, N, 8,56.
Příklad 239
Způsob přípravy l-methyl-3-[2-/(4-chlorfenoxy)methyl/piperid-l-ylmethyl]-IH-indolu
NMR (CDClg) je v souladu s navrženou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
FD MS 368 (M+).
Elementární analýza pro C22H25C1N2O.HC1 (%):
vypočteno: C, 65,19, H, 6,46, N, 6,91, nalezeno: C, 64,93, H, 6,44, N, 6,78.
Příklad 240
Způsob přípravy l-methyl-3-[3-/(4-chlorfenoxy)methyl/piperid-l-ylmethý1)-lH-indolu
316
NMR (CDC13) je v souladu s navrženou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
FD MS 368 (M+).
Elementární analýza pro C22H25C1N2° vypočteno: C, 71,63, H, 6,83, N, 7,59, nalezeno: C, 63,74, H, 6,54, N, 6,86.
Příklad 241
Způsob přípravy l-methyl-3-t2-/2-(4-chlorfenoxy) ethyl/piperid-l-ylmethyl]-lH-indolu
NMR (CDC13) je v souladu s navrženou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
317
FD MS 382 (M+).
Elementární analýza pro C23^27C^N2° (%):
vypočteno: C, 65,87, H, 6,73, N, 6,68, nalezeno: C, 62,05, H, 6,36, N, 6,18.
Příklad 243
Způsob přípravy ethyl-[3-[2-/(4-chlorfenoxy)methyl/-l-methyl-lH-indol-3-yl]propanoátu]
O CH
Cl
NMR (CDC13) je v souladu s navrženou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
FD MS 371 (M+).
Jde o jedinou sloučeninu o vysoké čistotě, jak je zřejmé podle chromatografických metod.
Příklad 244
Způsob přípravy (RS)-ethyl-[2-amino-3-[2-/(4-chlorfenoxy)methyl/-l-methyl-lH-indol-3-yl]propanoátu]
318
NMR je v. souladu s požadovanou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.,
FD MS 386.
Elementární analýza pro c21H23C1N2°3 vypočteno: C, 65,20, H, 5,99, N, 7,24, nalezeno: C, 64,95, H, 5,95, N, 7,27.
Příklad 245
Způsob přípravy ethyl-[2-hydroxyÍmino-3-[2-/(4-chlorfenoxy)methyl/-l-methyl-lH-indol-3-yl ]própanoatu]
IČ, NMR a UV jsou v souladu s požadovanou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
FD MS 400 (M+).
Sloučenina má teplotu tání 165 až 166 °C.
Elementární analýza pro C21H21C1N204.0,2 H20 (%):
319 vypočteno: C, 62,36, H, 5,33, N, 6,93, nalezeno: C, 62,38, H, 5,38, N, 6,87.
Příklad 246
Způsob přípravy (RS)-methyl-[2-methoxyimino-3-[2-/(4-chlorfenoxy)methyl/-l-methyl-lH-indol-3-yl)propanoátu]
IČ, NMR a UV jsou v souladu s požadovanou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
FD MS 414 (M+).
Sloučenina má teplotu tání 106 až 107 °C.
Elementární analýza pro C22H23C1N2°4 (%):
vypočteno: C, 63,69, H, 5,59, N, 6,75, nalezeno: C, 63,95, H, 5,57, N, 7,01.
Příklad 247
Způsob přípravy ethyl-[2-benzyloxyimino-3-[2-/(4-chlorf enoxy)methyl/-!-methy1-lH-indol-3-yl]propanoátu]
--320 -
IČ, NMR a UV jsou v souladu s požadovanou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
FD MS 490 (M+).
Sloučenina má teplotu tání 96 °Č.
Elementární analýza pro c28H27ClN2O4 (%):
vypočteno: C, 68,50, H, 5,54, N, 5,71, nalezeno: C, 68,78, H, 5,67, N, 5,64.
Příklad 248
Způsob přípravy ethyl-[2-ethanoyloxyimino-3-[2-/(4-čhlorfenoxy)methyl/-l-methyl-lH-indol-3-yl]propanoátu]
IČ, NMR a UV jsou v souladu s požadovanou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
FD MS 442 (M+).
-321 Sloučenina má teplotu tání 128 až 129 °C.
Elementární analýza' pro C23H23C1N2°5 vypočteno: C, 62,37, H, 5,23, N, 6,32, nalezeno: C, 62,44, H, 5,40, N, 6,33.
Příklad 249
Způsob přípravy ethyl-[2-benzoyloxyimino-3-[2-/(4-chlorfenoxy)methyl/-l-methyl-lH-indol-3-yl]propanoátu]
IČ, NMR a UV jsou v souladu s požadovanou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
FD MS 504 (M+).
Sloučenina má teplotu tání 146 až 147 °C.
Elementární analýza pro C28H25ClN2°5 vypočteno: C, 66,60, H, 4,99, N, 5,55, nalezeno: C, 66,88, H, 5,22, N, 5,80.
Příklad 250
Způsob přípravy 2-[(4-chlorfenoxy)methyl]-3-(4-hydroxy-l-methylpiperid-4-yl)-1-methyl-lH-indolu
322
<1
NMR, IČ a UV jsou v souladu s požadovanou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
FD MS 384 (M+).
Elementární analýza pro C22H25C1N2°2
Vypočteno: c, 68,65, H, 6,55, N, 7,28, nalezeno: C, 69,46, H, 6,44, N, 7,28.
Jde o jedinou sloučeninu o vysoké čistotě, jak je zřejmé podle chromatografických metod.
Přiklaď 251
Způsob přípravy ethyl-[2-hydroxyimino-3-(l-methyl-2-fenyl-lH -indol-3-yl)propanoátu] . '*
NMR (CDC13) je v souladu s navrženou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
UV a IČ jsou v souladu s navrženou strukturou sloučeniny
323 pojmenované v nadpisu.
FD MS 322 (M+).
Sloučenina má teplotu tání 141 až 142 °C.
Elementární analýza pro CigHlgN2o3 (%):
Vypočteno: C, 70,79, H, 5,62, N, 8,69, nalezeno: C, 70,64, H, 5,89, N, 8,58.
Příklad 252
Způsob přípravy ethyl-[2-hydroxyimino-3-(lH-indol-3-yl)propanoátu]
IČ, NMR a UV jsou v souladu s požadovanou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
FD MS 246 (M+).
Sloučenina má teplotu tání 156 °C.
Elementární analýza pro C33H34N2O3.0,3 H2O (%):
vypočteno: C, 62,04, H, 5,85, N, 11,13, ; nalezeno: C, 61,77, H, 5,55, N, 11,07.
Příklad 253
Způsob přípravy 6-chlor-2-[(2,4-dichlorfenoxy)methyl]-l-methyl-3-[2-(piperid-l-yl)ethyl]-lH-indolu
324
Cl
IČ a NMR jsou v souladu s požadovanou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
FD MS 450 (M+).
Sloučenina má teplotu tání 116,5 až 118,5 °C.
Elementární analýza pro C23H25C13N2O (%):
vypočteno: C, 61,14, H, 5,58, N, 6,20, nalezeno: C, 61,43, H, 5,67, N, 6,26.
Příklad 255
Způsob přípravy 7-chlor-2-[(2-,4-dichlorfenoxy)methyl]-l-methyl-3-[2-(piperid-l-yl)ethyl]-lH-indolu
Cl'
Cl
IČ a NMR jsou v souladu s požadovanou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
Sloučenina má teplotu tání 134 až 136 °C.
Elementární analýza pro C23H25c-'-3N20 (%)· vypočteno: C, 61,14, H, 5,58, N, 6,20,
- 325 nalezeno: C, 61,39, H, 5,71, N, 6,47.
Příklad 256
Způsob přípravy 4-methyl-2-[{2,4-dichlorfenoxy)methyl]-Í-[3-(piperid-3-yl)propyl]-lH-indoIu ch3
Cl
NMR (CDC13) je v souladu s navrženou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
Exaktní hmotnost FAB (M+1) pro C24H3OC1N2°: vypočteno: 397,2047, nalezeno: 397,2041.
Příklad 257
Způsob přípravy 5-chlor-2-[(2,4-dichlorfenoxy)methyl]-l-methyl-3-[(4-dimethylaminopiperid-l-yl)methyl]-lH-indol-dihydrochloridu
- 326 -
Elementární analýza pro C24H28C13N3° (%):
vypočteno: C, 52,05, H, 5,46, N, 7,59, nalezeno: C, 52,05, H, 5,41, N, 7,56.
Příklad 258
Způsob přípravy 7-methyl-2-[(2,4-dichlorfenoxy)methyl]-l-methyl-3-[3-(piperid-l-yl)propyl]-lH-indol-dihydrochloridu
NMR (CDClg) je v souladu s navrženou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
Sloučenina má teplotu tání 129 až 131 °C.
Elementární analýza pro c25H30cl2N2° (%): .
vypočteno: C, 67,41, H, 6,79, N, 6,29, nalezeno: C, 67,34, H, 6,80, Ň, 6,05.
Příklad 259
Způsob přípravy 1,2-dimethyl-3-[/4-(piperid-l-yl)piperid--.-..327 -1-yl/acetyl]-ΙΗ-indolu
NMR, IČ a UV jsou v souladu s požadovanou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
FD MS 353 (M+).
Elementární analýza pro C22H31N3O (%):
vypočteno: C, 74,75, H, 8,84, N, 11,89, nalezeno: C, 74,76, H, 8,96, N, 11,76.
Příklad 260
Způsob přípravy l,2-dimethyl-3-[/4-(N,N-dimethylamino)piperid-l-yl/acetyl]-lH-indolu
NMR je v souladu s požadovanou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
C19H27N3O: FD MS 313 (M+) .
Příklad 261
Způsob přípravy 2-[(4-chlorfenoxy)methyl]-3-[/(4-cyklohexyl)piperazin-l-yl/ačetyl]-1-methyl-ÍH-indolu
328
NMR je v souladu s požadovanou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu. c28H34clN3°2: fd ms 480
Příklad 262
Způsob přípravy 2-[(4-chlorfenoxy)methyl]-3-[/(4-fenyl)piperazin-l-yl/acetyl]-1-methyl-lH-indolu
NMR je v souladu s požadovanou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
C28H28C1N3°2: FD MS 474 <M+)·
Příklad 263
Způsob přípravy 2-[(4-chlorfenoxy)methyl]-3-[/4-(N,N-dimethylamino )piperid-l-yl/acetyl]-l-methyl~lH-indoÍu
NMR, IČ a UV jsou v souladu s požadovanou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
MS FD 439 (M+).
Elementární analýza pro C25H30C1N302 (%):
vypočteno: C, 68,25, H, 6,87, N, 9,55, nalezeno: C, 67,98, H, .6,81, N, 9,40.
Příklad 264
Způsob přípravy .2-[(4-chlorfenoxy)methyl]-l-methyl-3-[/N-methyl-N-(3-N *,N'-dimethylaminopropyl)amino/acety1]-1H-indolu
330
NMR a Ič jsou v souladu s požadovanou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
FD MS 428 (M+1).
Exaktní hmotnost FAB pro C24H3iC1N3O2:
vypočteno: 428,2105, nalezeno: 428,2113.
Příklad 265
Způsob přípravy 2-[(4-chlorfenoxyJmethyl]-l-methyl-3-[2-/(4-piperid-l-ylJpiperid-l-yl/acetyl]-lH-indolu
331
NMR, Ič a UV jsou v souladu s požadovanou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
MS FD 479 (M+1).
Exaktní hmotnost FAB pro C28H35C1N3O2:
vypočteno: 480,2418, nalezeno: 480,2411,
Příklad 266
Způsob přípravy 2-[(4-chlorfenoxy)methyl]-3-[2-/(4-piperid-l-yl)piperid-l-yl/acetyl]-l-[2-(N,N-dimethylpiperid-4-ylium)ethyl]-lH-indol-jodidu
- 332
H3CZ CHs
NMR je v souladu s požadovanou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
Elementární analýza pro C36H50ClIN4O2.H2O (%):
vypočteno: C, 57,56, H, 6,90, N, 7,46, nalezeno: C, 57,85, H, 6,86, N, 7,04.
Příklad 267
Způsob přípravy 2-[(4-chlorfenoxy)methyl]-1-[(2-piperid-4-yl)ethyl) -3 - [2-/4-(piperid-l-yl)piperid-l-yl/acet-l-yl]-IH-indolu
333
NMR je v souladu s požadovanou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
FAB MS 577 (M+1).
Elementární analýza pro C34H45C1N4O2 (%):
vypočteno: C, 70,75, H, 7,86, N, 9,71 nalezeno: C, 70,55, H, 7,87, N, 9,52.
Příklad 268
Způsob přípravy 2-[(4-chlorfenoxy)methyl]-3-[2-(methylaminopropyldimethylamino)acet-l-yl]—1—[(2-piperid-3-yl)ethyl]indolu
NMR je v souladu s požadovanou strukturou sloučeniny ' r ‘ «. ř , ' pojmenované V nadpisu.
FAB MS 525 (M+1).
Exaktní hmotnost pro C30H42N4O2Cl (%):
vypočteno: 525,2996, nalezeno: 525,3003.- *
Příklad 269 ' ' a. - 1
Způsob přípravy- 2-[ (4-chlorfenoxyJmethyl]-l-[ (2-;piperid-3-yl) ethyl ] -3- [ 2-/4-.( piperid-l-yl) piperid-l-yl/acet-l-yl ] -ΙΗ-indolu
335
NMR je v souladu s požadovanou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
FD MS (M+1). '
Elementární analýza přo vypočteno: C, 70,75, H, 7,86, N, 9,71, nalezeno: C, 70,72, H, 7,83, N, 9,63.
ΐ * ,
Příklad 270
Způsob přípravy 2-[(4-chlorfenoxy)methyl]-3-Í2-(methylaminopropyldimethylamin)acet-l-yl]-1-[(2-pipeřid-4-yl)ethyl]-lH-indolu
336
NMR jev souladu s požadovanou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu..
Exaktní hmotnost pro C30H42N4°4Cl vypočteno: 525,2996, nalezeno: 525,3013.
Příklad 271 , '
Způsob přípravy S-2-[(4-chlorfenoxy)methyl]-3-[2-/4-(piperid-l-yl)piperid-l-yl/acet-l-yl]-l-[(3-piperid-3-yl)propyl]-lH-indolu
337
NMR je v souladu s požadovanou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
FAB MS (M+1).
Elementární analýza pro C35H47C1N4O2' <*> = vypočteno: C, 71,10, H, 8,01, N, 9,48, nalezeno: C, 70,82, H, 8,14, N, 9,23.
Příklad 272 .
Způsob přípravy R-2-[(4-chlorfenoxy)methyl]-3-[2-/4-(piperid-l-yl)piperid-l-yl/acet-l-yl]-1-[(3-piperid-3-yl)propyl]-lH-indolu |f'
338
NMR je .v souladu s požadovanou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
Exaktní hmotnost pro C35H48C1H4°2! vypočteno: 591,3466, nalezeno: 591,3458.
Příklad 273
Způsob přípravy cis/traris-2-[(4-chlorfenoxy)methyl]-l-methyl-3-[2-/4-(piperid-l-yl)cyklohex-l-yl/acet-l-yl]-lH-indolu
339
ch3
Směs cis/trans isomerů 1 a 2
NMR je v souladu s požadovanou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
FD MS 478 (M+).
Elementární analýza pro C29H35C1N2°2 vypočteno: C, 72,71, H, 7,36, N, 5,85, nalezeno: C, 72,65, H, 7,61, N, 5,95.
Příklad. 274
Způsob přípravy 2-[(4-chlorfenoxy)methyl]-l-methyl-3-[2-/4-(piperid-l-yl)cyklohex-l-yl/acet-l-yl]-lH-indolu
CH3
Isomer 1
- 340 NMR jev souladu s požadovanou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
FD MS 478 (M+).
Elementární analýza pro c29h35c1n2°2 vypočteno: C, 72,71, H, 7,36, N, 5,85, nalezeno: C, 72,55, H, 7,52, N, 5,67.
Příklad 275
Způsob přípravy 2-[(4-chlorfenoxy)methyl]-3-[2-/4-(piperid” -l-yUcyklohex-l-yl/acet-l-yll-l-t (2-piperid-4-yl Jethyl]-lH-indolu
NMR je v souladu s požadovanou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
FD MS 575 (M+).
Elementární analýza pro C35H46C1N3°2 vypočteno: C, 72,95, H, 8,05, N, 7,29, nalezeno: C, 72,88, H, 8,23, N, 7,53.
341
Příklad 276
Způsob přípravy 2-[(4-chlorfenoxy)methyl]-l-methyl-3-[2-/4-(piperid-l-yl)cyklohex-l-yl/acet-l-yl]indolu
CH3
Isomer 2
NMR je v souladu s požadovanou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
FD MS 478 (M+).
Elementární analýza pro C29H35C1N2°2 »)' vypočteno: C, 72,71, H, 7,36, N, 5,85, nalezeno: C, 72,43, H, 7,42, N, 5,86.
Příklad 277
Způsob přípravy 2-[(4-chlorfenoxy)methyl]-5-fluor-l-methyl-3-[2-/4-(piperid-l-yl)piperid-l-yl/acet-l-yl]-IH-indolu
342
NMR je v souladu s požadovanou strukturou sloučeniny pojmenované v nadpisu.
FAB MS 498 (M+1).
Elementární analýza pro C28H33C1FN3°2 vypočteno: C, 67,53, H, 6,68, N, 8,44, nalezeno: C, 67,34, H, 6,59, N, 8,58.
V podstatě podle způsobů popsaných výše odborník v oboru může připravit jiné sloučeniny obecného vzorce I.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu váží receptory specifické pro neuropeptid Y, stejně jako blízce příbuzné neuropeptidy. [Přehled receptorů neuropeptidu Y uvádí D. Gehlert v Life Sciences, 55, 551-562 (1994) a P. A. Hipskind a D. R. Gehlert, Annual Reports in Medicinál Chemistry, 91.
(1996)]. Receptory pro neuropeptid Y a peptid YY mají značný přesah, zatímco pankreatický polypeptid se zdá, že má svůj vlastní rozdílný soubor receptorů. Mnohé, avšak nikoli všechny, účinky neuropeptidu Y se mohou replikovat za použití peptidu YY.
-. 343
Oba subtypy receptorů pro neuropeptid Y byly původně navrženy na základě afinity fragmentu 13 až .36 neuropeptidu
Y za použití preparátu ze sympatického nervového systému.
I když tyto jsou nejlepší osvědčené receptory pro neuropeptid Y, vyskytuje se podstatný důkaz, že jsou další subtypy receptoru. Nejlépe se osvědčil'receptor Y-3, který je citlivý na neuropeptid Y, ale nikoli na peptid YY. Je popsán také jiný, nedávno vymezený receptor, který váže peptid YY s vysokou afinitou a neuropeptid Y s nižší afinitou. I když farmakologie odezvy na výživu u neuropeptidu Y se zdá mít povahu Y-l, byl navržen oddělený výživný receptor (feeding receptor). Několik receptorů bylo úspěšně klonováno k dnešnímu dni. V dále uvedených odstavcích jsou shrnuty dostupné informace o známých subtypech receptoru neuropeptidu
Y a jejičh potenciální úloze na fyziologickou funkci.
Receptor Y-l
Receptor Y-l je nejlépe charakterizovaný receptor pro neuropeptid Y. Tento receptor je obecně pokládán Za postsynapt ický a zprostředkovává řadu známých účinků neuropeptidu
Y v periferní oblasti. Původně byl tento receptor popsán jako receptor, který má malou afinitu k c-terminálním fragmentům neuropeptidu Y, jako je fragment 13 až 36, ale vzájemně působí s neuropeptidem Y o celé délce a peptidem YY se stejnou afinitou [C. Wahlenstedt a kol., Regulátory Peptiďes, 13., 307-318 (1986), C. Wahlenstedt a kol., Neuronal Messeňgers in Vascular Function, 231-241, vyd. Nobin a kol. (1987)]. Substituce aminokyseliny vpoloze 34 prolinem (Pro34) má za výsledek protein, který, je specifický pro receptor Y-l [Ε. K. Potter a kol., European Journal of Phařmatology, 193. 15-19 . (1991)]. Tento prostředek se používá ke stanovení úlohy receptoru Y-l v různých funkcích. Předpo- 344 kláda se, že receptor je kondenzován k adenylát cykláze inhibičním způsobem v cerebrálním kortexu, buňkách vaskulárního hladkého svalstva a SK-N-MC buňkách. [Přehled uvádí B. J. McDermott a kol. v Cardiovascular Research, 27,
893-905 (1993)]. Tomuto účinku se brání aplikací toxinů černého kašle, co potvrzuje úlohu receptoru kondenzovaného
G-proteinem. Receptor Y-l zprostředkuje uvolnění intracelu» lárního vápníku do buněk vaskulárního hladkého svalstva * 1 prasete a erytroleukemických buněk člověka.
Klonovaný receptor Y-l člověka se může spojovat bud s fosfotidylinositolovou hydrolýzou nebo s inhibici adenylát cyklázy, v závislosti na typu buňky, ve které se receptor exprimuje [H. Herzog a kol., Proceedihgs of the National Academy of Sciences (USA), 89, 5794-5798 (1992)]. Je uvedeno, že se receptor Y-l kondenzuje k libovolnému sekundárnímu mesengerovému systému, pokud se studuje za použití tkáňových preparátů nebo buněčných linií přirozeně exprimujících receptor [D. Gehlert, viz výše, str. 553]. Receptor Y-l nemůže proto být odlišen toliko na základě kondenzace k jedinému sekundárnímu mesengeru.
Zdá še, že modulace receptoru Y-l (buď typického nebo atypického receptoru Y-l) ovlivňuje větší počet fyziologických stavů včetně obezity nebo poruch chuti, vypuknutí diabetes v dospělosti, bulimické nervozity, hypertenze vyvolané feochromocytorném, subarachnoidní hemoragie, neurogenní vaskulární hypertrofie, hypertenze, stavů úzkosti a anoxerické nervozity [PCT patentová přihláška WO 96/16542, publikovaná dne 6. června 1996, str. 135 a literární odkazy v ní citované].
Receptor Y-2
- 345 Jako u receptoru Y-l, tento subtyp receptoru se nejprve vymezuje za použití vaskularních preparátů. Farmakologicky se receptor Y-2 odlišuje od receptoru Y-l tím, že projevuje afinitu k C-terminálním fragmentům neuropeptidu Y. Receptor se častěji odlišuje použitím neuropeptidu Y (13-36), přičemž fragment 3 až 36 neuropeptidu Y a peptidu YY poskytuje zlepšenou afinitu a selektivitu [Y. Dumont a kol., Society for Neuroscience Abstracts, 19, 726 (1993)]. Stejně jako receptor Y-l se i tento receptor váže k inhibici adenylát cyklázy, třebaže v některých preparátech nemusí být sensitivní k toxinu černého kašle. Bylo nalezeno, že receptor' Y-2 snižuje intracelulární úrovně vápníku v synapsi selektivní inhibicí N-typu vápníkových kanálků. Podobně jako receptor Y-l, také receptor Y-2 se může projevovat rozdílnou kondenzací k sekundárním mesengerům. Receptor Y-2 se zdá být zahrnut do modulující hypertenze, epileptického záchvatu a neurogenní vaskulární hypertrofie [PCT patentová přihláška WO 96/16542, publikovaná dne 6. června 1996, str. 135 a literární odkazy v ní citované]. · , ·
Receptory Y-2 se nacházejí v různých oblastech mozku včetně hippokampu, substantia nigra-íateralis, talamu, 1 hypotalamu á mozkového kmene, V periferní oblasti receptor Y-2 byl nalezen v periferním nervovém systému, tak jako v sympatických, parasympatických a šensorických neuronech. Ve všech těchto tkáních receptory Y-2 zprostředkují pokles uvolňování neuromediátorů. Receptor Y-2 se klonuje za použití expresní techniky klonování [Ρ. M. Rose a kol., Journal of Biological Chemistry, 270, 22661.(1995), C. Gerald a kol., Journal of Biological Chemistry, 270, 26758 ( 1995 ) a D. R. Gehlert a kol., Molecular Pharmacology, 49, 224 (1996)1.
346
Receptor Y-3
Tento receptor má vysokou afinitu pro neuropeptid Y, zatímco má nižší afinitu pro peptid YY. I když neuropeptid Y je plné účinný proti tomuto souboru receptorů, peptid YY je slabě účinný. Tato farmakologická vlastnost se používá k definování tohoto receptorů. Receptor, který má podobné farmakologické vlastnosti jako receptor Y-3, byl identifikován, v oblasti CA3 hippokampu za použití elektrofyziologického technického postupu. Tento receptor může potenciovat excitační odezvu těchto*neuronů na N-methyl-D-aspartát (NMDA) [F. P. Monnet a kol., European Journal of Pharmacology, 182, 207-208 (1990)]. Tento receptor se zdá
Λ modulovat hypertenzi [PCT patentová přihláška WO 96/16542, publikovaná dne 6. června 1996, str. 135 a literární odkazy v ní citované].
Přítomnost tohoto receptorů je nejlépe prokázána v mozkovém kmenu krysy, obzvláště v nucleus tractus solitarius. Aplikace neuropeptidu Y v této oblasti způsobuje snížení krevního tlaku a srdeční frekvence v závislosti na dávce. Tato oblast mozku také může. získávat významné příspěvky z receptorg Y-l a Y-2. Neuropeptid Y rovněž
Ί I inhibuje acetylcholinem indukované uvolňování katecholaminů z dřeně nadledviň, pravděpodobně způsobené receptorem Y-3 [C. Wahlestedt a kol., Life Sciences, 50 PL7-PL14 (1992)].
I
Receptor preferující peptid YY ·.
,Je popsán čtvrtý receptor, který projevuje mírnou preferenci pro peptid YY, oproti neuropeptidu Y. Tento receptor byl nejprve popsán v tenkém střevě krysy jako látka, která má pětinásobně až desetinásobně vyšší afinitu k peptidů
347
YY, ve srovnání s neuropeptidem Υ [Y. M. Laburthe a kol., Endocrinology, 118. 1910-1917 (1986)]. Následně se tento receptor nachází v adipocytu a v buněčné linii proximálních kanálků ledvin. Tento receptor se kondenzuje inhibičním způsobem k adenylát cykláze a je sensitivní k toxinu černého kašle.
Ve střevě tento receptor způsobuje silnou inhibici sekrece tekutiny a elektrolytu. Receptor je umístěn do buněčných chodbiček, kde se očekává, že nastává vnitřní sekrece chloridu. Receptor preferující peptid YY v adipocytech zprostředkuje snížení lipolýzy cestou mechanismu závislého na cyklickém adenosin monofosfátu (cAMP).
Výživný receptor
Jedním z nejdříve nalezených centrálních účinků neuropeptidu Y bylo pronikavé zvýšení příjmu potravy, které se pozorovalo po podání peptidů krysám do hypotalamu. Odezva je největší, když se peptid zavádí infuzí do perifornické oblasti hypotalamu [B. G. Stanley a kol., Brain Research,
604, 304-317 (1993)]. I když farmakologie této odezvy se podobá receptoru Y-l, fragment 2 až 36 neuropeptidu Y je signifikantně silnější než jak je tomu v případě neuropeptidu Y. Kromě toho intracerebroventrikulární neuropeptid Y (2-36) plně stimuluje výživu, ale nesnižuje tělesnou teplotu, jak způsobuje neuropeptid Y o celé délce [Y. F. B. Jolicoeur a kol., Brain Research Bulletin, 26, 309-311 (1991)]. Ve dvou dřívějších patentových publikacích se popisuje klonování a exprese receptoru Y5, který je pokládán za výživný receptor [PCT patentová publikace WO 96/16542, publikovaná dne 6. června 1996 a australská patentová publikace AU 956 467 AO, publikovaná dne 30.. listopadu 1995],
-. 348 - .
Biologická aktivita sloučenin podlé tohoto vynálezu se hodnotí za použití počátečního testování hromadným vyšetřením, kterým se rychle a přesně měří vázání testované sloučeniny do známých míst receptorů neuropeptidu Y. Testy vhodné k ohodnocení antagonistů receptorů neuropeptidu Y jsou dobře známé v oboru [viz například US patent č. 5 284 839, vydaný dne 8. února 1994, který se zde zahrnuje do dosavadního stavu techniky, a viz také M. W. Walker a kol., Journal of1Neurosciences, 8, 2438-2446 (1988)].
Test vázání neuropeptidu Y
Schopnost sloučenin podle tohoto vynálezu se určí na základě jejich způsobilosti vázat neuropeptid Y, za použití pracovního postupu jak v podstatě popisuje M. W. Walker a kol. (citováno výše). Při tomto testu se použije buněčná linie SK-N-MC. Táto buněčná linie se získala ze Sloáne-Kettering Memoriál Hospital, New York (USA). Uvedené buňky se kultivují v T-150 baňce za použití Dulbeccova minimálního základního prostředí (DMEM), doplněného 5% fetálním telecím šerém. Z baňky se buňky manuálně odstraní seškrabáním a. peletují se a uskladní se za teploty -70 °C.
Pelety se znovu suspendují za použití skleněného homogenizéru v 25 mM HEPES (hodnota. pH 7,4), pufru obsahujícím 2/5 mM chloridu vápenatého, 1 mM chloridu horečnatého a 2 mg na litr bacitracinu. Inkubace se provádějí v konečném objemu 200 μΐ, ve kterém je obsaženo 0,1 nM 125I-peptidu YY (aktivita 8140.1010, s1.mmol-1) a 0,2 až 0,4 mg proteinu, po dobu přibližně 2 hodin za teploty místnosti.
Nespecifické vázání je definováno jako míra rádio349 aktivity, která zbývá vázána ke tkáni po inkubaci v přítomnosti 1 μΜ neuropeptidu Y. Při některých experimentech jsou zahrnuty do inkubační směsi různé koncentrace sloučenin.
Inkubace se ukončí rychlou filtrací filtry ze skleněných vláken, které byly předem upraveny smáčením v 0,3% polyethyleniminů, za použití zachycovacího zařízení s 96 jamkami. Filtry se promyjí 5 ml 50-mM Tris (hodnota pH 7,4) za teploty 4 °C a rychle vysuší za teploty 60 °C. Filtry se potom zpracují s natavenými scintilačními listy a stanoví se radioaktivita zbývající na filtrech. Výsledky se analyzují ža použití různých softwarových komplexních bloků. Měří se koncentrace proteinu za použití normalizovaného kumasie-proteinu jako zkušebního reakčního přípravku, za použití hovězího sérového albuminu jako standardů.
Řada sloučenin připravených výše projevuje významnou aktivitu jako antagonista receptoru neuropeptidu Y (^ = 10 μΜ až 0,1 nM). Protože sloučeniny obecného vzorce I jsou účinnými antagonisty receptoru neuropeptidu Y, tyto sloučeniny jsou hodnotné pro ošetřování široce rozmanitých klinických stavů, které jsou charakterizovány přítomností přebytku neuropeptidu Y. Tak tento vynález poskytuje metody ošetřování nebo prevence fyziologické poruchy spojené s přebytkem neuropeptidu Y, kterážto metoda spočívá v podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, solvátu nebo prekurzořu léčiva. Výraz fyziologická porucha spojená s přebytkem neuropeptidu Y zahrnuje takové poruchy, které jsou spojeny s nepřiměřenou stimulací receptorů neuropeptidu Y, bez ohledu na skutečné množství neuropeptidu Y přítomného v místě.
350
Tyto fyziologické poruchy zahrnují poruchy nebo choroby srdce, krevních cév nebo ledvinového systému, jako je angiospasmus, selhání srdce, šok, srdeční hypertrofie, zvýšený krevní tlak, angína, .
infarkt myokardu, náhlá srdeční smrt, městavé selhání srdce, arytmie, periférní vaskulární choroba a abnormální renální stavy, jako je nedostatečný průtok tekutiny, abnormální ·* přenos hmoty nebo selhání ledvin,
I· stavy související se zvýšenou aktivitou sympatického nervu, například během nebo po chirurgickém zákroku na koronární arterii a operacích a chirurgických zákrocích v gastrointestinálním traktu, i
mozkové choroby a poruchy související s centrálním nervovým systémem, jako je mozkový infarkt, neurodegenerace, epilepsie, mrtvíce a stavy související s mrtvicí, cerebrální angiospasmus a hemoragie, deprese, stavy úzkosti, schizofrenie, demence, záchvaty a epilepsie, stavy související s bolestí nebo nocicepcí, choroby související s abnormální gastrointestinální motilitou a sekrecí, jako jsou různé formy ilea, urinární nedostatečnost a Crohnova choroba, poruchy·, souvisej ící s abnormálním příjmem nápojů . a potravin, jako je obézita, anorexie, bulimie a metabolické poruchy, choroby související se sexuální dysfunkcí a reprodukčními poruchami,
- 351 stavy a poruchy spojené se zánětem, uj (Al respirační choroby, jako je astma a stavy související \
- · !*' s astmatem a bronchokonstrikcí a /
J choroby související s abnormálním uvolňováním hormonu, ’ jako je LH, růstový hormon, inzulín a prolaktin. ’ ‘
Sloučeniny obecného vzorce I se obvykle podávají ve formě farmaceutických prostředků. Tyto sloučeniny se mohou podávat různými cestami včetně orální, rektální, transdermální, subkutánní, intravenózní, intramuskulární a intranasální cesty. Tyto sloučeniny jsou účinné jak v prostředcích pro injekční, tak pro orální podání. Takové prostředky se připravují způsoby dobře známými v oblasti farmacie a zahrnují přinejmenším jednu aktivní sloučeninu.
Tento vynález také zahrnuje způsoby používající farmaceutické prostředky, které jako aktivní složku obsahují sloučeninu obecného vzorce i dohromady s farmaceuticky přijatelnými nosnými látkami. Při přípravě prostředků podle tohoto vynálezu se. aktivní složka obvykle smíchá s vehikulem, zředí vehikulem nebo uzavře do nosné látky, která může být ve formě kapsle, sašety, papíru nebo jiného zásobníku. Pokud vehikulum slouží jako ředidlo, může být tuhé, polotuhé nebo může jít o kapalný materiál, který působí jako vehikulum, . nosná látka nebo prostředí pro aktivní složku. Takové prostředky mohou být ve formě tablet, pilulek, prášků, pastilek, sašetů, kašetů, elixírů, suspenzí, emulzí, roztoků, ;<
' v sirupů, aerosolů (tuhých nebo v kapalném prostředí), mastí obsahujících například až 10 % hmotnostních aktivní sloučeniny, měkkých a tvrdých želatinových kapslí, čípků, i
352 sterilních injikovatelných roztoků a sterilně zabalených prášků.
Při přípravě prostředků může být zapotřebí rozemlít aktivní sloučeninu, aby se dostala příslušná velikost částic před jejich uvedením do styku s jinými složkami. Pokud f
aktivní sloučenina je v podstatě nerozpustná, běžně se umele na rozměr částic menší než 0,074 mm. Pokud aktivní složka je v podstatě rozpustná ve vodě, velikost částic se normálně upraví umletím, aby se dosáhlo v podstatě rovnoměrné distribuce v prostředku, například na rozměř částic okolo 0,370 mm.
Mezi některé příklady vhodného vehikula se zahrnuje laktóza, dextróza, sacharóza, sorbitol, mannitol, škroby, arabská guma, fosforečnan vápenatý, algináty, tragant, želatina, křemičitan vápenatý, mikrokrystalická celulóza, polyvinylpyrrolidon, celulóza, voda, sirup a methylcelulóza.
Prostředky mohou dodatečně obsahovat lubrikační.přípravky, jako je mastek, stearát hořečnatý a minerální olej, smáčedla, emulgační a suspendačrií činidla, konzervační prostředky, jako“ je methylhydroxybenzoát a propylhydroxybenzoát, sladidla a ochucovadla. Prostředky podle tohoto vynálezu mohou být zpracovávány tak, že poskytují rychlé, trvalé nebo odložené uvolňování aktivní složky po podání pacientovi, za využití postupů známých v oboru.
'../Á
Prostředky se výhodně zpracovávají do formy dávkové f jednotky, přičemž každá dávka obsahuje od přibližně 5 do zhruba 100 mg, účelně od přibližně 10 do zhruba 30 mg, aktivní složky. Výraz forma dávkové' jednotky se vztahuje k fyzikálně odděleným jednotkám vhodným jako jednotné dávky pro lidské pacienty a jiné savce, přičemž každá dávka
353 obsahuje předem stanovené množství aktivního materiálu, počítáno pro dosažení požadovaného terapeutického účinku, ve spojení s vhodným farmaceutickým vehikulem.
Aktivní sloučenina je účinná v širokém dávkovém rozmezí. Například denní dávky běžně spadají do rozsahu od přibližně 0,5 do zhruba 30 mg/kg tělesné hmotnosti. Při ošetřování dospělých lidí je obzvláště výhodné rozmezí od přibližně 1 do zhruba 15 mg/kg za den v jediné dávce nebo v rozdělené dávce. Avšak jé třeba vzít v úvahu, že množství sloučeniny skutečně podávané určí lékař ve světle významných okolností, včetně stavuurčeného k ošetřování, zvolené cesty podání, skutečně podávané sloučeniny, věku, hmotnosti a odezvy jednotlivého pacienta a obtížnosti pacientových příznaků, a proto výše uvedené dávkové rozmezí není žádným způsobem míněno jako omezení rozsahu tohoto vynálezu.
V některých případech úrovně dávky pod nižší hranicí výše uvedeného rozmezí mohou být více než přiměřené, zatímco v jiných případech ještě větší dávky se mohou používat, aniž by se způsobily jakékoli škodlivé vedlejší účinky, za předpokladu, že takové větší dávky se nejprve rozdělí na několik menších dávek pro podávání během dne i
Pro přípravu tuhých prostředků, jako jsou tablety, se základní aktivní složka smíchá s farmaceuticky přijatelným vehikulem, za vzniku tuhého předformulovaného prostředku, obsahujícího homogenní směs sloučeniny podle tohoto vynálezu. Pokud se zde uvádí předformulovaný prostředek jako homogenní, míní se tím, že aktivní složka je dispergována celkem rovnoměrně v prostředku tak, že se prostředek může snadno rozdělit na stejně účinné formy dávkové jednotky, jako jsou tablety, pilulky a kapsle. Takový tuhý předformulavaný prostředek se potom rozdělí do forem dávkových jednotek typu popsaného
354 výše, které obsahují od 0,1 do přibližně 500 mg aktivní složky podle tohoto vynálezu.
Tablety nebo pilulky podle tohoto vynálezu se mohou povlékat nebo jinak sestavovat, aby se dosáhlo dávkové formy, která poskytuje výhodu prodlouženého účinku. Například tablety nebo pilulky mohou zahrnovat uvnitř umístěnou dávku a složku vně dávky> která je ve formě povlaku a obklopuje uvnitř umístěnou dávkou. Obě složky mohou být odděleny enterální vrstvou, která slouží k zabránění rozpadu v žaludku *
a dovoluje, aby uvnitř umístěná složka prošlá nedotčená do dvanáctníku nebo se uvolnila odložené. Pro takové enterální vrstvy nebo povlaky se může použít řady materiálů, přičemž mezi takové materiály se zahrnuje řada polymerních kyselin l· · a jejich směsí s takovými materiály, jako je šelak, cetylalkohol a acetát celulózy.
Kapalné formy, do kterých mohou být vpraveny nové přípravky podle“tohoto vynálezu pro orální podávání nebo podávání ve formě injekcí, zahrnují vodné roztoky, účelně ochucené sirupy, vodné nebo olejové suspenze, a ochucené emulze s jedlými oleji, jako je olej z bavlníkových semen, sezamový olej, kokosový olej nebo podzemnicový olej, stejně jako elixíry a podobná farmaceutická vehikula.
Prostředky pro inhalaci nebo insuflaci zahrnují roztoky nebo suspenze ve farmaceuticky přijatelných, vodných nebo organických rozpouštědlech nebo jejich směsích a také prášky. Kapalné nebo tuhé prostředky mohou obsahovat farmaceuticky přijatelná vehikula, jako jsou popsána výše. Výhodně se prostředky podávají orální nebo nasální respirační cestou, pro dosažení lokálního nebo systémového účinku. Prostředky ve výhodných farmaceuticky přijatelných rozpouštědlech se mohou rozprašovat za použití inertních plynů. Rozprašované roztoky
355 se mohou vdechovat přímo z rozprašovacího zařízení nebo rozprašovací zařízení může být připojeno k obličejové masce, pokrývce nebo dýchacímu přístroji, který periodicky vytváří přetlak. Prostředky v roztoku, suspenzi nebo prášku se mohou podávat, výhodně orálně nebo nasálně, ze zařízení, které uvolňuje prostředek vhodným způsobem.
f
Dále uvedené příklady ilustrují farmaceutické prostředky podle tohoto vynálezu.
Příklad prostředku 1
Připraví se tvrdé želatinové kapsle, které obsahují dále' uvedené složky. . - - .
Složka Množství (mg/kapsle)
aktivní složka 1' 30,0
škrob 305,0
stearát hořečnatý i 5,0:
Výše uvedené složky se smíchají á plní do tvrdých želatinových kapslí v množství odpovídajícím 340 mg.
Příklad prostředku 2
Připraví se tablety, za použití dále uvedených složek:
356
Složka Množství (mg/tableta)
aktivní složka 25,0
celulóza, mikrokrystalická 200,0
oxid křemičitý, koloidní 10,0
kyselina stearová 5,0
Složky se smíchají a slisují do formy tablet, z nichž každá má hmotnost 240 mg.
Příklad prostředku 3
Připraví se suchý práškový inhalační prostředek, který 'obsahuje dále uvedené složky.
Složka % hmotnostních aktivní složka 5 laktóza ’· 95
Aktivní složka se smíchá s laktózou a směs sé vnese do inhalačního zařízení na suchý prášek.
Příklad prostředku 4
Tablety, z nichž každá obsahuje 30 mg aktivní složky, se připraví takto:
357
Složka Množství (mg/tableta)
aktivní složka 30,0
škrob 45,0
celulóza, mikrokrystalická 35,0
polyvinylpyrrolidon
(jako 10% roztok ve vodě) 4,0
natriumkarboxymethylovaný škrob 4,5 «
stearát hořečnatý 0,5
mastek · '. 1 1,0.
celkem 120 mg
Aktivní složka, škrob a celulóza se protlučou sítem, kterým procházejí částice o rozměru 0,833 mm (US mesh 20), a důkladně se promíchají. S výsledným práškem se smíchá roztok polyvinylpyrrolidonu a vzniklá:hmota še vede sítem, kterým procházejí částice o rozměru 0,991 mm (US mesh 16). Granule takto připravené se vysuší za teploty 50 až 60 °C a protlučou sítem, kterým procházejí částice o rozměru 0,991 mm (US mesh 16).„ Natriumkarboxymethylovaný škrob, stearát hořečnatý a mastek se předem protlučou sítem, kterým procházejí částice,o rozměru 0,542 mm (US mesh 30), a potom přidají ke granulím, které se po smíchání lisují na tabletovacím přístroji za vzniku tablet, z nichž, každá má hmotnost 120 mg.
Příklad prostředku 5
Kapsle, z nichž každá obsahuje 40 mg léčiva, se připraví takto:
358
Složka Množství (mg/kapsle)
aktivní složka škrob stearát hořečnatý 40,0 109,0 1,0
celkem 150,0 mg
Aktivní složka, celulóza, škrob a stearát hořečnatý se smíchají, protlučou sítem, kterým procházejí částice ' '' . , .X , * o rozměru 0,833 mm (US mesh 20), a plní do tvrdých želatinových kapslí v množství odpovídajícím hmotnosti 150 mg.
Příklad prostředku 6 * .
t (· Čípky, z nichž každý obsahuje 25 mg aktivní připraví takto: složky, se;
Složka Množství l .
aktivní složka .25 mg
glyceridy nasycených mastných kyselin do 2000 mg.
Aktivní složka se protluče sítem, kterým procházejí částice o rozměru 0,246 mm (US mesh 60), a suspenduje v glyceridech nasycených mastných kyselin, které byly předtím roztaveny za použití minimálně nezbytného tepla. Směs se potom vylije do čípkové formy o nominálním obsahu odpovídajícím hmotnosti 2,0 g a nechá vychladnout.
Příklad prostředku 7
359
Suspenze, z nichž každá obsahuje 50 mg léčiva na dávku objemu 5,0 ml, se připraví takto:
Složka
Množství aktivní složka ' 50,0 mg xanthanová guma 4,0 mg natriumkarboxymethylovaná celulóza (11 %j a
-celulóza, mikrokrystalická (89 %) 50,0 mg • .Ir sacharóza 1,75 g benzoát sodný 10,0 mg ochucovadlo a barvivo podle potřeby čištěná voda do 5,0 ml
Léčivo, sacharóza a xanthanová guma se promíchají, protlučou sítem, kterým procházejí částice o rozměru 1,651 mm' (US mesh 10), a potom smíchají s předem připraveným roztokem mikrokrystalické celulózy a natriumkarboxymethylované celulózy ve vodě. Určitým množstvím vody se zředí benzoát sodný, ochucovalo a barvivo a vše se uvede za míchání do styku se směsí připravenou výše. Poté se přidá dostatečné množství vody, aby se dosáhl požadovaný objem.
Příklad prostředku 8
Kapsle, z nichž každá obsahuje 15 mg léčiva, se připraví takto:
360
Složka Množství (mg/kapsle)
aktivní složka 15,0
škrob 407,0
stearát hořečnatý 3,0
celkem 425)0 mg
Aktivní složka, celulóza, škrob a stearát hořečnatý se smíchají, protlučou sítem, kterým procházejí částice o rozměru 0,833 nim (US mesh 20), a plní do tvrdých želatinových kapslí v množství 425 mg.
Příklad prostředku 9
Intravenózní prostředek se může připravit takto:
Složka Množství aktivní složka 250,0 mg isotonický fyziologický roztok 1000 ml t
Příklad prostředku 10
Lokální prostředek se může připravit takto:
Složka Množství
aktivní složka 1 až 10 g
emulguj ící . vosk kapalný parafin bílý tuhý parafin 30 g 20 g do 100 g
361
Bílý tuhý vosk se zahřívá, až se roztaví. Do taveniny se vnese kapalný parafin a emulgující vosk a vše se míchá až do rozpuštění. K vzniklé směsi se přidá, aktivní složka a v míchání se pokračuje, až se sloučenina disperguje. Směs se potom chladí až ztuhne.
Příklad prostředku 11
Sublinguální nebo bukální tablety, z nichž každá : obsahuje 10 mg aktivní složky, se mohou připravit takto:
Ϊ
Složka Množství (na tabletu)
aktivní složka (složky) 10,0 mg
glycerol 210,5 mg
voda 143,0 mg
citrát sodný 4,5 mg
polyvinylalkohol 26,5 mg
polyvinylpyrrolidon 15,5 mg
celkem 410,0 mg
Glycerol, voda, citrát sodný, polyvinylalkohol a polyvinylpyrrolidon se uvedou do vzájemného styku za nepřetržitého míchání a udržují při teplotě přibližně 90 °C. Když polymer přejde do roztoku, roztok se ochladí na teplotu přibližně 50 až 55 °C a k vzniklému roztoku se pomalu přimíchá léčivo. Homogenní směs se vylije ďo forem zhotovených z inertního materiálu, aby se připravila difuzní základní hmota obsahující léčivo, která má tlouštku přibližně 2 až 4 mm. Tato difuzní základní hmota se potom nařeže do formy jednotlivých tablet, které mají příslušnou velikost.
- 362
Jiný výhodný prostředek používaný při způsobech podle tohoto vynálezu používá/‘náplasti (transdermální uvolňovací zařízení). Takové transdermální náplasti se mohou použít, aby se dosáhlo kontinuální nebo diskontinuální infuze sloučenin podle tohoto vynálezu v řízeném množství. Konstrukce a použití transdermálních náplastí pro uvolňování farmaceutických přípravků je dobře známé v oboru [viz například US patent č. 5 023 252, vydaný dne 11. června 1991, který se zde zahrnuje do známého stavu techniky]. Takové náplasti mohou být sestrojeny, jako farmaceutické přípravky pro kontinuální uvolňování, pulsační uvolňování nebo uvolňování podle požadavků. , často je žádoucí nebo nutné zavést farmaceutický, prostředek do mozku, bud přímo nebo nepřímo. Přímý technický způsob obvykle zahrnuje umístění katetru uvolňujícího léčivo do ventrikulářního systému pacienta, aby se provedl bypass hernatoencefalitické bariéry. Jeden takový implantovatelný uvolňovací systém, používaný pro dopravu biologických faktorů ' 4 do specifických anatomických oblastí těla, je popsán v US patentu č. 5 011 472, vydaném dne 30. dubna 1991, který se zde zahrnuje do známého stavu techniky.
* u
Nepřímý technický postup, kterému se obvykle dává přednost, běžně zahrnuje vytvoření prostředku, který skýtá latenciaci léčiva konverzí hydrofilních léčivých látek na léčiva rozpustná v lipidech nebo prekurzory léčiva. Latenciace se obvykle dosahuje blokováním hydroxyskupin, karbonylových skupin, sulfátového zbytku a primárních aminoskupin, přítomných v léčivu, aby se dosáhlo snadnější rozpustnosti léčiva v lipidech a umožnila se doprava přes hernatoencefalitickou bariéru. Podle jiného provedení tohoto vynálezu se uvolňování hydrofilních léčivých látek může zvýšit
363 intraarteriální infuzí hypertonických roztoků, které inohou přechodně otevřít hematoencefalitickou bariéru.

Claims (15)

  1. PATENTOVÉ
    I
    NÁROKY
    1, Sloučenina obecného vzorce
    ; cn θ' o . CJ O< 1 r-** O ó -íc . t
    ve kterém '
    Rb představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkóxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkanoylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, trifluormethyl, hydroxyskupinu nebo atom halogenu, ,
    R1 znamená 'atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6,atomy uhlíku nebo skupinu vzorce -(CH2)V-Rla, kde v znamená číslo 1 to 12 a
    Rla znamená fenylovou, naftylovou, hexamethyleniminylovou, piperazinylovou, heptamethyleniminylovou, imidazolinylovou, piperidylovou, tryptolinylovou, pyrrolidinylovou, chinuklidinylovou nebo morfolinylovou skupinu, přičemž kterákoli z fenylové, naftylové, hexamethyleniminylové, piperazinylové, heptamethyleniminylové, imidazolinylové, piperidylové tryptolinylové, pyrrolidinylové, chinuklidinylové nebo
    365 morfolinylové skupiny může být substituována jednou nebo větším počtem částí zvolených'ze souboru sestávajícího z alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, atomu | halogenu, trifluormethylu, benzylu, fenylu, dialkyl- <· , 1 aminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové j části, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkanoylóvé skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupiny se 2 až 6 atomy uhlíku a cykloalkylové skupiny se 3 až 8 atomy uhlíku, přičemž uvedená fenylová, benzylová nebo cykloalkylové skupina se 3 až 8 atomy uhlíku je popřípadě substituována jednou, dvěma nebo třemi částmi nezávisle na sobě zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s l až 6 atomy uhlíku, atom halogenu nebo alkoxyskupi- ** nu s. 1 až 6 atomy uhlíku, nebo Rla může být substituován skupinou vzorce
    -<CH2)W-Rlb, . , , kde w znamená. 1 až 12 a s
    Rlb znamená piperidyl, pyrimidyl, pyrrolidinyl, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, di[(dialkyl)amino(alkylény1)]aminoskupinu s l až 6 atomy uhlíku jak v alkylové, tak alkylenylové části, di(alkyl)amino(alkylenyl)aminoskupinu. s 1 až 6 atomy uhlíku jak v alkylové, tak alkylenylové části, fenyl, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, pyrrolidinyl a acetamidoskupinu, +·' kde uvedený fenyl nebo cykloalkylové skupina se 3 až 8 atomy uhlíku jsou popřípadě substituovány jednou,
    366 dvěma nebo třemi částmi nezávisle na sobě vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, atom halogenu nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
    A znamená vazbu, skupinu vzorce -(CH2)in nebo -c(o)-,
    A1 znamená vazbu, skupinu vzorce -NRa-, -0-, -(CH2)mnebo -S(O)n-, q představuje číslo 0 až 6, p představuje číslo o až 6, n znamená o, 1, nebo 2, m představuje číslo 0 až 6, s představuje číslo 0 až 6,
    Ra znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s l až 6 ' atomy uhlíku nebo alkanoylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku,
    D znamená vazbu, alkenylenylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku nebo skupinu vzorce -C(X)(Y)kde jeden z X a Y znamená hydroxyskupinu a druhý znamená atom vodíku nebo oba X a Y představují atom vodíku nebo X a Y společně tvoří skupinu vzorce =0 nebo =NORC, kde Rc znamená atom vodíku, benzyl, acetyl, benzoyl
    Λ ř
    367 <.
    'J .
    nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, * .
    J jeden z X1 a Y1 znamená hydroxyskupinu a druhý znamená atom vodíku nebo oba a Y^představují atom vodíku nebo X1 a Y1.. společně tvoří skupinu vzorce =0 nebo =NORd, ’ ' f ' >
    kde Rd znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, .. .....
    r f
    í l· i
    i znamená hydroxyskupinu,’ alkylovou skupinu š 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s i až. 6 atomy uhlíku, fenoxyskupinu. nebo skupinu vzorce · ' .
    kde R4 á R5 značí nezávisle násobě atom vodíku, alkylovoú skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenyl,nebo < fenylalkylenylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylénylově části nebo znamená heterocyklický kruh zvolený ze souboru, který zahrnuje hexamethyleniminyl, piperazinyl, heptamethyleniminyl, imidazolinyl, piperidyl, 2-tryptolinyl, pyrrolidinyl, chinuklidinyl nebo morfolinyl, přičemž/kterákoli z hexamethyléniminylové, piperazinylové, heptamethyleniminylóvé, imidazolinylové, piperidylové, 2-tryptolinylové, pýrrolidinylové,
    368 chinuklidinylové nebo irtorfolinylové skupiny může být substituována jednou nebo větším počtem částí zvolených ze souboru sestávajícího z alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, atomu halogenu, trifluormethylu, benzylu, fenylu, dialkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy . uhlíku v alkylové části, di(alkylJaminoalkylenylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku jak v alkylové, tak alkylenylové části, alkylaminoalkylenylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku jak v alkylové, tak alkylenylové části, alkanoylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, karboxamidoskupiny, 2-aminoacetylu, alkanoyloxyskupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonylové skupiny s 1 áž 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylová skupiny se 3 až 8 atomy uhlíku, piperidylu, pyrrolidinylu, pyrimidylu, fenylalkylenylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenylové části, fenoxyalkylenylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenylové části, piperidylalkylenylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenylové části, pyrrolidinylalkylenylové skupiny s l až 6 atomy uhlíku a alkylenylpvé části, pyrimidinylalkylenylové skupiny s l až 6 atomy uhlíku v alkylenylové části, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, álkylthioskupiny s 1 až 6 atomy uhlíků, di[di(alkyl)amino(alkylenyl)]aminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku jak v alkylové, tak alkylenylové části, di(alkyl)amino(alkylenyl)amino skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku jak v alkylové, tak alkylenylové části, a acetamidoskupiny, přičemž kterýkoli z benzylu, fenylu, piperidylu^ cykloalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylalkylenylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku
    - 369 v alkylenylové části, fenoxyalkylénylové skupiny s.l až 6 atomy uhlíku v alkylenylové části, pyrrolidinylu, piperidylalkylenylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenylové části, pyrrolidinylalkylenylové skupiny s 1 až 6 atomy.uhlíku v alkylenylové části, pyrimidylalkylénylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenylové části nebo pyrimidylové skupiny může být substituován jednou nebo větším počtem částí vybraných ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, atom halogenu, trifluormethyl, acetamidoskupinu,; alkanoylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo atom dusíku piperidylu, pyrrolidinylu, piperidyl- , alkylenylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenylové části, pyrrolidinylalkylenylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenylové části, pyrimidylalkylenylové skupiny s l až 6 atomy uhlíku v alkylenylové části nebo pyrimidylové skupiny může být substituován skupinou chránící aminoskupinu, nebo
    R2 znamená skupinu vzorce kde R4a, R^a a R6a jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethyl nebo alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo ( t
    R4a znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethyl nebo alkoxyskupinu s 1 i
    370 až 6 atomy uhlíku a R5a a R6a společné tvoří s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, pyrrolidinyl, piperidyl, hexamethyleniminyl nebo heptamethyleniminyi, nebo
    R4a znamená atom kyslíku a R5a a R6a společně tvoří s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, pyrrolidinyl, piperidyl, hexamethyleniminyl nebo heptamethyleniminyi,
    R znamená fenyl, naftyl, dihydronaftyl, tetrahydronaftyl, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, pyrazinyl, allyl, thiazolyl, furyl, pyrimidyl, pyridyl, chinolyl, isochinolyl, oxazolyl, pyridazinyl, .imidazolýl, triazolyl, tetrazolyl, hexamethyleniminyl, heptamethyleniminyi, piperidyl, pyrrolidinyl, chinuklidinyl nebo morfolinyl, přičemž kterákoli z fenylové, naftylové, dihydronaf tylové, tetrahydronaftylové, cyklóalkylové skupiny se 3 až 8 atomy uhlíku, pyrazinylové, thiazolylové, furylové, pyrimidylové, pyridylové, chinolylové, isochinolylové, oxázolylové, pyridazinylové, imidazolylové, triazolylové, tetrazólylové, hexamethyleniminylové, heptamethyleniminylové, piperidylové, pyrrolidinylové, chinuklidinylové nebo morfolinylové skupiny může být substituována jednou nebo větším počtem částí vybraných ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, atom halogenu, trifluormethyl, karboxamidoskupinu, kyanoskupinu, benzyl, fenyl, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy ’Χ
    - 371 uhlíku v každé álkylové části, alkanoylovou skupinu se
  2. 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s i až 6 atomy uhlíku, oxazolyl, dihydrooxazolyl,, piperidylalkoxyskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku v alkoxylové části,' piperidylalkoxyalkylénylovou skupinu s l až 6 atomy .uhlíku v alkylenylově části a 1 áž 12 atomy uhlíku v, alkoxylové části, piperidylalkylenylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku v alkylenylově části, fenylalkoxyskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku v alkoxylové části, fenylalkylenylovou skupinu se ,2 až 12 atomy uhlíku v alkylenylově částí, cykloalkylovou skupinu se
  3. 3 až 8 atomy uhlíku, piperidyl, pyrimidyl, alkoxyskupinu s i až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíků a'skupinu vzorce RxRyN-G-L-(alkylenyl), kde alkylenylová skupina obsahuje 0 až 6 atomů uhlíku, a acetamidoskupinu, ’ Γ. ’ ' . kde Rx a R^ jsou nezávislé ná sobě atom vodíku, aikylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, fény1, benzyl, piperidyl, pyrrolidinyl, hexamethyleniminyl, heptamethyleniminyl, morfolinyl, piperazinyl nebo cykloaikylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo kde RXR^N znamená kruh zvolený ze souboru zahrnujícího piperidyl, pyrrolidinyl, hexamethyleniminyl, heptamethyleniminyl, azetidinyl, které mohou být připojeny ke G v jakémkoli vhodném místě na kruhu, kde G znamená alkylenylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenylenylovou skupinu se 2 až 12 atomy uhlíku nebo alkinylenylovou skupinu se 2 až 12 atomy
    I uhlíku a
    372 kde L znamená vazbu, skupinu vzorce -0-, -S-, -S(0)-,
    -S(0)2~ nebo -NH-, za předpokladu) že pokud A·*· znamená -NRa-, -0- nebo -s(0)na A znamená -CH2-, R1 neznamená atom vodíku, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát.
    ' ,.1,)-.. . ·.?
    2. Sloučenina podle nároku 1, kde R1 znamená atom vodíku nebo methyl, nebo R^a znamená piperidyl, pyrrolidinyl, piperazinyl nebo chinuklidinyl, nebo její farmaceuticky J přijatelná sůl nebo solvát.
    3. Sloučenina podle nároku 2, kde Řla znamená piperid-3-yl, piperid-2-yl, pyrrolidin-3-yl nebo pyrrolidín-2-yl, piperid-l-yl, piperid-4-yl, pyrrolidin-l-yl nebo pyrrolidin-4-yl nebo fenyl, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát.
  4. 4. Sloučenina podle nároku 3, kde A1 znamená vazbu nebo skupinu vzorce -0-, nebo její farmaceuticky přijatelná ' sůl nebo solvát.
  5. 5. Sloučenina podle nároku 4, kde skupina vzorce
    -(CH2)g-D-(CH2)s- znamená vazbu, methylen, ethylen nebo <
    skupinu vzorce -C(0)-, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl * nebo solvát.
  6. 6. Sloučenina podle nároku 5, kde jak X , tak Y-1znamenají atom vodíku, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát. :
    í;
    373
  7. 7. Sloučenina podle nároku 6, kde R2 znamená piperidylovou skupinu substituovanou aminoskupinou, dialkylaminoskupinou s l,až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo piperidylem, nebo R2 znamená pyrrolidinylovou skupinu substituovanou aminoskupinou, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo pyrrolidinylem, nebo R2 znamená piperazinylovou skupinu substituovanou fenylem nebo cyklohexylem, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo šolvát.
  8. 8. Sloučenina podle nároku 7, kde skupina vzorce -A-A^-(CH2)p- znamená skupinu -CH2-O-, -CH2-NH- nebo -CH2-S-, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát.
  9. 9. Sloučenina podle nároku 8, kde R znamená nafty!, fenyl, piperidyl, pyrrolidinyl nebo cyklohexyl, nebo její farmaceuticky přijatelná sul nebo solvát. . .
  10. 10. Sloučenina podle nároku 9, kde R znamená fenyl, který je popřípadě substituován v poloze 4 a v poloze 2 atomem halogenu, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát.
  11. 11. Farmaceutický prostředek, vyznačuj ící se ti m, že jako aktivní složku obsahuje sloučeninu podle některého z nároků 1 až 10, v kombinaci s alespoň jednou svou nosnou látkou, ředidlem nebo vehikulem.
    .
  12. 12. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 10, k použití při ošetřování stavu.spojeného s přebytkem neuropeptidu Y nebo příbuzného peptidů.
    374
  13. 13. Způsob ošetřování stavu spojeného s přebytkem neuropeptidu Y, vyznačující, se tím, že se i' I* .
    podává savci, potřebujícímu takové ošetření, účinné množství sloučeniny podle některého z nároků 1 až 10.
  14. 14. Použití sloučeniny podle některého z nároků 1 až
    10, k přípravě léčiva pro ošetřování stavu spojeného s pře* bytkem neuropeptidu Y.
    » ' ..Z .
  15. 15. Farmaceutický prostředek upravený k ošetřování 't ’ .
    stavu spojeného s přebytkem neuropeptidu Y,vyznačující' se tím, že obsahuje sloučeninu podle některého z nároků 1 až 10.
CZ971328A 1995-09-01 1996-08-30 Antagonist of indolylneuropeptide y receptor CZ132897A3 (en)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US315095P 1995-09-01 1995-09-01
GBGB9523999.2A GB9523999D0 (en) 1995-11-23 1995-11-23 Indolyl neuropeptide y receptor antagonists
US2163896P 1996-07-12 1996-07-12
PCT/US1996/014163 WO1997009308A1 (en) 1995-09-01 1996-08-30 Indolyl neuropeptide y receptor antagonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ132897A3 true CZ132897A3 (en) 1997-11-12

Family

ID=27267993

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ971328A CZ132897A3 (en) 1995-09-01 1996-08-30 Antagonist of indolylneuropeptide y receptor

Country Status (14)

Country Link
EP (1) EP0789688A4 (cs)
CN (1) CN1173867A (cs)
AU (1) AU717422B2 (cs)
BR (1) BR9606619A (cs)
CA (1) CA2203912A1 (cs)
CZ (1) CZ132897A3 (cs)
HU (1) HUP9701714A3 (cs)
IL (1) IL120724A0 (cs)
MX (1) MX9703186A (cs)
NO (1) NO308296B1 (cs)
NZ (1) NZ318228A (cs)
PL (1) PL320010A1 (cs)
TR (1) TR199700334T1 (cs)
WO (1) WO1997009308A1 (cs)

Families Citing this family (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU729590B2 (en) * 1996-10-23 2001-02-08 Sanofi-Aventis Cosmetic composition containing a neuropeptide Y receptor antagonist
CA2286660A1 (en) * 1997-04-16 1998-10-22 Arqule, Inc. Synthesis and use of .alpha.-ketoamide derivatives and arrays
US6143931A (en) 1997-04-16 2000-11-07 Arqule, Inc. Synthesis and use of α-ketoamide derivatives and arrays
US6337332B1 (en) 1998-09-17 2002-01-08 Pfizer Inc. Neuropeptide Y receptor antagonists
US6200990B1 (en) * 1998-12-21 2001-03-13 Alcon Laboratories, Inc. Neuroprotective agents having antioxidant and NMDA antagonist activity
EP1184373A4 (en) * 1999-04-20 2004-10-20 Meiji Seika Kaisha TRICYCLIC CONNECTIONS
US6469006B1 (en) * 1999-06-15 2002-10-22 Bristol-Myers Squibb Company Antiviral indoleoxoacetyl piperazine derivatives
MXPA00006605A (es) 1999-07-02 2004-12-09 Pfizer Compuestos de carbonil-indol biciclicos como agentes antiinflamatorios/analgesicos.
WO2001058869A2 (en) 2000-02-11 2001-08-16 Bristol-Myers Squibb Company Cannabinoid receptor modulators, their processes of preparation, and use of cannabinoid receptor modulators in treating respiratory and non-respiratory diseases
JP2003525901A (ja) * 2000-03-09 2003-09-02 イーライ・リリー・アンド・カンパニー ｓＰＬＡ２インヒビターによる腎臓機能障害の治療方法
US6900226B2 (en) * 2000-09-06 2005-05-31 Hoffman-La Roche Inc. Neuropeptide Y antagonists
TWI224101B (en) 2001-06-20 2004-11-21 Wyeth Corp Substituted naphthyl indole derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor type-1 (PAI-1)
US7074817B2 (en) 2001-06-20 2006-07-11 Wyeth Substituted indole acid derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1)
ATE479655T1 (de) 2001-09-14 2010-09-15 High Point Pharmaceuticals Llc Neue aminoazetidin-, aminopyrrolidin- und aminopiperidinderivative
US6673829B2 (en) 2001-09-14 2004-01-06 Novo Nordisk A/S Aminoazetidine,-pyrrolidine and -piperidine derivatives
RU2337909C2 (ru) 2002-02-01 2008-11-10 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Замещенные индолы и фармацевтическая композиция, обладающая агонистической активностью в отношении альфа-1a/l адренорецептора
UA80453C2 (en) 2002-12-10 2007-09-25 Derivatives of substituted dyhydropyranoindol-3,4-dion as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (pai-1)
CA2509170A1 (en) 2002-12-10 2004-06-24 Wyeth Substituted 3-alkyl and 3-arylalkyl 1h-indol-1-yl acetic acid derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (pai-1)
EP1569900B1 (en) 2002-12-10 2006-06-28 Wyeth Substituted 3-carbonyl-1-yl acetic acid derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (pai-1)
DE60324183D1 (en) 2002-12-10 2008-11-27 Wyeth Corp Aryl-, aryloxy- und alkyloxysubstituierte 1h-indol-3-yl-glyoxylsäurederivateals inhibitoren des plasminogenaktivatorinhibitors-1 (pai-1)
CA2509222A1 (en) 2002-12-10 2004-06-24 Wyeth Substituted indole oxo-acetyl amino acetic acid derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (pai-1)
WO2004054581A2 (en) * 2002-12-13 2004-07-01 Smithkline Beecham Corporation Cyclohexyl compounds as ccr5 antagonists
WO2004098591A2 (en) 2003-05-05 2004-11-18 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase and their use in the treatment of neurological diseases
WO2005030754A1 (en) * 2003-09-24 2005-04-07 Janssen Pharmaceutica, N.V. Indole or quinoline derivatives as non-pepticid npy y2 receptor inhibitors useful for the treatment of anxiolytic and depressive disorders and obesity
US7582773B2 (en) 2003-09-25 2009-09-01 Wyeth Substituted phenyl indoles
US7420083B2 (en) 2003-09-25 2008-09-02 Wyeth Substituted aryloximes
US7351726B2 (en) 2003-09-25 2008-04-01 Wyeth Substituted oxadiazolidinediones
US7534894B2 (en) 2003-09-25 2009-05-19 Wyeth Biphenyloxy-acids
US7265148B2 (en) 2003-09-25 2007-09-04 Wyeth Substituted pyrrole-indoles
US7446201B2 (en) 2003-09-25 2008-11-04 Wyeth Substituted heteroaryl benzofuran acids
US7141592B2 (en) 2003-09-25 2006-11-28 Wyeth Substituted oxadiazolidinediones
US7342039B2 (en) 2003-09-25 2008-03-11 Wyeth Substituted indole oximes
US7332521B2 (en) 2003-09-25 2008-02-19 Wyeth Substituted indoles
US7442805B2 (en) 2003-09-25 2008-10-28 Wyeth Substituted sulfonamide-indoles
US7163954B2 (en) 2003-09-25 2007-01-16 Wyeth Substituted naphthyl benzothiophene acids
US7411083B2 (en) 2003-09-25 2008-08-12 Wyeth Substituted acetic acid derivatives
US7268159B2 (en) 2003-09-25 2007-09-11 Wyeth Substituted indoles
AU2004290499C1 (en) 2003-11-03 2011-02-24 Probiodrug Ag Combinations useful for the treatment of neuronal disorders
CA2554809C (en) 2004-02-05 2014-04-29 Probiodrug Ag Novel n-alkyl thiourea- and thioamide-substituted imidazolyl inhibitors of glutaminyl cyclase
AU2005277137A1 (en) 2004-08-23 2006-03-02 Wyeth Pyrrolo-naphthyl acids as PAI-1 inhibitors
CN101044127A (zh) 2004-08-23 2007-09-26 惠氏公司 用作纤溶酶原激活剂抑制剂－1的噻唑基－萘基酸
WO2006023865A1 (en) 2004-08-23 2006-03-02 Wyeth Oxazolo-naphthyl acids as plaminogen activator inhibtor type-1 (pai-1) modulators useful in the treatment of thrombosis and cardiovascular diseases
CN101111491A (zh) 2005-01-27 2008-01-23 惠氏公司 用于制备被取代的萘基吲哚衍生物的方法和化合物
BRPI0614340A2 (pt) 2005-08-17 2011-04-12 Wyeth Corp indóis substituìdos e métodos de seu uso
WO2007046112A1 (en) * 2005-10-19 2007-04-26 Suven Life Sciences Inc. Arylthioether tryptamine derivatives as functional 5-ht6 ligands
US8278345B2 (en) 2006-11-09 2012-10-02 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase
ATE554085T1 (de) 2006-11-30 2012-05-15 Probiodrug Ag Neue inhibitoren von glutaminylcyclase
JP5930573B2 (ja) 2007-03-01 2016-06-15 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼ阻害剤の新規使用
EP2142514B1 (en) 2007-04-18 2014-12-24 Probiodrug AG Thiourea derivatives as glutaminyl cyclase inhibitors
NZ600238A (en) 2008-06-19 2014-04-30 Takeda Pharmaceutical Heterocyclic compound and use thereof
JP5934645B2 (ja) 2009-09-11 2016-06-15 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼ阻害剤としてのヘテロ環式誘導体
JP6026284B2 (ja) 2010-03-03 2016-11-16 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼの阻害剤
NZ602312A (en) 2010-03-10 2014-02-28 Probiodrug Ag Heterocyclic inhibitors of glutaminyl cyclase (qc, ec 2.3.2.5)
WO2011131748A2 (en) 2010-04-21 2011-10-27 Probiodrug Ag Novel inhibitors
EP2686313B1 (en) 2011-03-16 2016-02-03 Probiodrug AG Benzimidazole derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase
HUE044867T2 (hu) 2011-05-12 2019-11-28 Proteostasis Therapeutics Inc Proteosztázis szabályzók
WO2012168697A1 (en) 2011-06-06 2012-12-13 Imperial Innovations Limited Methods to predict binding affinity of tspo imaging agents to tspo
CN104829465B (zh) 2015-02-13 2018-04-27 普济生物科技（台州）有限公司 一种4-异丙氨基-1-丁醇的制备方法
CN105949135A (zh) * 2016-05-10 2016-09-21 湖南欧亚生物有限公司 一种赛乐西帕的合成方法
ES2812698T3 (es) 2017-09-29 2021-03-18 Probiodrug Ag Inhibidores de glutaminil ciclasa
CN111377821A (zh) * 2018-12-28 2020-07-07 南京艾德凯腾生物医药有限责任公司 一种合成4-异丙氨基-1-丁醇的方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2931323A1 (de) * 1979-08-02 1981-02-26 Kali Chemie Pharma Gmbh Neue n-aminoalkylindol-derivate und ihre salze
US5264420A (en) * 1990-09-27 1993-11-23 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5206382A (en) * 1991-06-27 1993-04-27 Fidia Georgetown Institute For The Neurosciences Indole derivatives, pharmaceutical compositions and methods of treating neurological and psychiatric disorders
EP0639567A1 (en) * 1992-05-08 1995-02-22 Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. Indole derivative
TW270114B (cs) * 1993-10-22 1996-02-11 Hoffmann La Roche
EP0895781A3 (en) * 1994-10-20 1999-07-07 Eli Lilly And Company Use of benzofurans, benzothiophenes or indoles for the manufacture of a medicament for the treatment of conditions associated with an excess of tachykinins

Also Published As

Publication number Publication date
EP0789688A1 (en) 1997-08-20
AU6965096A (en) 1997-03-27
IL120724A0 (en) 1997-08-14
TR199700334T1 (tr) 1997-08-21
HUP9701714A3 (en) 2000-03-28
NZ318228A (en) 1999-07-29
AU717422B2 (en) 2000-03-23
EP0789688A4 (en) 1997-11-19
NO972016D0 (no) 1997-04-30
HUP9701714A2 (hu) 1999-06-28
NO308296B1 (no) 2000-08-28
BR9606619A (pt) 1997-12-23
MX9703186A (es) 1997-07-31
NO972016L (no) 1997-06-17
CA2203912A1 (en) 1997-03-13
WO1997009308A1 (en) 1997-03-13
PL320010A1 (en) 1997-09-01
CN1173867A (zh) 1998-02-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ132897A3 (en) Antagonist of indolylneuropeptide y receptor
US6403577B1 (en) Hexamethyleneiminyl tachykinin receptor antagonists
JP3992498B2 (ja) 新規１，３−ジヒドロ−２ｈ−インドール−２−オン誘導体、それらの製造法およびそれらを含む医薬組成物
DE60203917T2 (de) Phenylsulfonyl-1,3-dihydro-2h-indol-2-on derivate, deren herstellung und deren therapeutische verwendung
US6624164B2 (en) 1,3-dihydro-2H-indol-2-one derivatives, preparation method and pharmaceutical composition containing them
WO1997025041A1 (en) Benzimidzolyl neuropeptide y receptor antagonists
RS57658B1 (sr) Novi derivati benzimidazola kao inhibitori kinaza
US6596732B2 (en) 1,3-dihydro-2h-indol-2-one, preparation method and pharmaceutical compositions containing same
TW200804312A (en) Novel triazole derivatives as Ghrelin analogue ligands of growth hormone secretagogue receptors
CN101932325A (zh) Ido抑制剂
US20070270411A1 (en) Novel Diazepine Compounds as Ligands of the Melanocortin 1 and/or 4 Receptors
JP2004502654A (ja) 新規な１，３−ジヒドロ−２ｈ−インドール−２−オン誘導体、それらの製造方法およびそれらを含む医薬組成物
WO2006102308A2 (en) Beta-lactamyl vasopressin v1b antagonists
TW200407137A (en) Pyridone of benzothiazole derivatives
US6245761B1 (en) Indolyl neuropeptide Y receptor antagonists
JP2001510829A (ja) ファネシル転移酵素阻害活性を有するヒダントイン誘導体
US6255494B1 (en) Benzimidzolyl neuropeptide Y receptor antagonists
US5776931A (en) Naphthimidazolyl neuropeptide Y receptor antagonists
JPH10508321A (ja) インドリル神経ペプチドｙレセプターアンタゴニスト
CN1938022A (zh) 离子通道调节剂
RU2415134C2 (ru) Способ лечения или профилактики физиологических и/или патофизиологических состояний, опосредуемых рецепторами, стимулирующими секрецию гормона роста, триазолы и фармацевтическая композиция на их основе
KR100395300B1 (ko) 피롤구조를 갖는 파네실 전이효소 억제제 및 그의 제조방법
HK1121681B (en) Novel triazole derivatives as ghrelin analogue ligands of growth hormone secretagogue receptors
MXPA00001167A (en) 2-acylaminopropanamines as tachykinin receptor antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic