CZ134098A3 - Způsob výroby sulfatovaných estrogenů - Google Patents

Způsob výroby sulfatovaných estrogenů Download PDF

Info

Publication number
CZ134098A3
CZ134098A3 CZ981340A CZ134098A CZ134098A3 CZ 134098 A3 CZ134098 A3 CZ 134098A3 CZ 981340 A CZ981340 A CZ 981340A CZ 134098 A CZ134098 A CZ 134098A CZ 134098 A3 CZ134098 A3 CZ 134098A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
mixture
compounds
formula
sulfated
delta
Prior art date
Application number
CZ981340A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ293620B6 (cs
Inventor
Petrus Hendricus Raijmakers
Robert Gerrit Hofstraat
Den Boom Henricus Petrus Ant. Joh. Mar. Van
Original Assignee
Akzo Nobel N.V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Akzo Nobel N.V. filed Critical Akzo Nobel N.V.
Publication of CZ134098A3 publication Critical patent/CZ134098A3/cs
Publication of CZ293620B6 publication Critical patent/CZ293620B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J21/005—Ketals
    • C07J21/008—Ketals at position 17
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

Způsob výroby sulfatovaných estrogenů
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu výroby směsi sulfatovaných estrogenů, zvláště sulfatace směsi obsahující 3-hydroxy-estra-1,3,5(10),8,(9)tetra-en-17-on [delta(8,9)-dehydroestron; delta(8,9)DHE; delta 8 estron; 8,9 dehydroestron; CAS no. 61612-83-7].
Dosavadní stav techniky
Sodná sůl sulfátu delta(8,9) derivátu estronu [delta(8,9)DHES] je přítomen v menších množstvích přibližně 3 až 4 % v přírodních konjugovaných estrogenních směsích, například v komerčně dostupném produktu Premarin®, který se používá při hormonální náhražkové terapii.
Navíc k sodné soli sulfátu estronu byly identifikovány v přírodních směsích konjugovaných estrogenů mimo jiné sodné soli sulfátů equilinu (v množstvích 22,5 až 30,5 %), 17 alfa dihydroequilinu (13,3 až 19,5 %), 17 beta dihydroequilinu (0,5 až 4,0 %), 17 alfa estradiolu (2,5 až 9,5 %), 17 beta estradiol (< 4,5 %) a delta (8,9)dehydroestron (< 12,5 %) (US lékopis, 1995, str. 627).
V SCRIP no. 2049 (1995), str. 15 byla vyslovena domněnka, že menší množství delta(8,9)DHES by mohla významně přispívat k účinku konjugovaných estrogenů. Dále bylo navrhováno, že delta(8,9)DHES, který má relativně nízkou afinitu k estrogenovému receptorů, má vysokou funkční aktivitu, která může mít úlohu při udávaných vlastnostech týkajících se redukce LDL-cholesterolu a při kardiovaskulárních účincích konjugovaných estrogenů, zvláště u prostředku Premarin®. Získaná data ukazují, že delta(8,9)DHES přispívá k cirkulujícím estrogenům Premarinu až do přibližně 18 %. Je
• · · ·· • · ·· • · · ·· • · · ·· ···· ·· ··
-2 tedy důležité získat snadný způsob výroby sulfatovaných směsí delta(8,9)DHE.
Neuvažujeme-li nevýhodnou celkovou syntézu, J. C. Jacquesy a další, Chem. Abstr. 76 (1992), 154000f popsal izomerizaci equilinu v překyseleném prostředí. Přeměna delta(8,9)DHE byla dosažena použitím fluorovodíku nebo směsi fluorovodík/fluorid antimonitý při teplotě - 30 °C. Je zřejmé, že takové nebezpečné reakční podmínky jsou zcela nevhodné a nepřijatelné pro výrobu delta(8,9)DHE ve velkém měřítku. Navíc bylo uvedeno v US patentu 5,395,831, ve kterém se používá způsobu podle Jacquesy, že tato metoda využívající fluorovodíku neposkytuje čistý delta(8,9)DHE, ale ještě 10% nežádoucího delta(9,11) izomeru. Nebyly tedy dosud popsány způsoby výroby, které by byly komerčně přijatelné, ať již s použitím izomerizace equilinu nebo bez jejího použití.
Syntéza sulfatovaných esterů steroidů byla popsána v literatuře. Jak je souhrnně uvedeno v Jenkins and Sandberg (Methods in Enzymology, 15, 351 - 358, 1969), jeden ze způsobů zahrnuje sulfataci mono- a dihydroxy C-18 a C-19 steroidních sloučenin s použitím komplexů pyridinu a kyseliny sírové. Tento způsob však byl použit na jednotlivé látky, tj. neobsahující jiné steroidní sloučeniny. Způsob podle předkládaného vynálezu má výhodu, že v jediné reakční směsi mohou být získány sulfatované estrogeny ve specifickém poměru. Překvapivě bylo zjištěno, že ačkoliv estrogeny přítomné v přírodních prostředcích obsahujících konjugované estrogeny, mají různé fyzikální vlastnosti, jako je chování při krystalizaci a rozpustnost, poměr sulfatovaných produktů v sulfatační reakční směsi odráží množství vstupních složek. Proto dostačuje reakce v jednom reaktoru pro přípravu směsi sulfatovaných estrogenů. Navíc může být v případě potřeby tato reakce přímo spřažena s izomerizační reakcí, kterou se připravuje delta(8,9)DHE, tj. izomerizaci equilinu nebo jeho derivátu na uvedený derivát. V této reakci se na equilin nebo jeho derivát působí lithnou solí ethylendiaminu nebo roztokem amidu lithného v dimethylsuifoxidu.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález tedy poskytuje první jednoduchý a nenákladný způsob výroby sulfatovaných steroidních směsí obsahujících delta(8,9)DHE s použitím sulfatace směsi estrogenů obsahující delta(8,9)DHE nebo jeho deriváty, která může být získána izomerizací equilinu nebo jeho derivátu.
Ačkoliv směsi estrogenů obsahující sloučeninu podle obecného vzorce I R,
R.0 kde
Ri znamená atom vodíku,
R2 znamená atom vodíku a R3 je O-acyl; nebo
R3 znamená atom vodíku a R2 je O-acyl; nebo
R2 a R3 spolu znamenají atom kyslíku mohou být sulfatovány ve směsi s jednou nebo více sloučenin ze skupiny sloučenin obecného vzorce II
R.
• · · ·
kde Rn R2 a R3 mají výše uvedený význam a tečkovaná čára v poloze 7-8 znamená popřípadě přítomnou dvojnou vazbu.
Ve výhodném provedení podle vynálezu znamenají R2 a R3 ve vzorce I a/nebo II atom kyslíku. Ještě výhodněji se sulfatuje delta(8,9) estron ve směsi s equilinem.
Podle dalšího provedení vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce II jedním nebo více prekurzory složek přítomných v menších množstvích v přírodních konjugovaných směsích estrogenů, jako jsou sulfátové estery 17 alfa dihydroequilinu, 17 beta dihydroequilinu, 17 alfa estradiolu a 17 beta estradiolu.
Poměr sloučenin v reakční směsi není kritický, ale z ekonomických důvodů je výhodným poměrem stejný poměr jaký se vyskytuje v přírodních směsích.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být vyrobeny izomerizaci equilinu a uvedených derivátů obecného vzorce III:
kde Rt znamená silyl(alkyl)3 nebo O-tetrahydropyranyl, R2 a R3 znamenají spolu atom kyslíku nebo R2 a R3 spolu znamenají acetal nebo cyklický acetal.
Termín alkyl, jak se používá v definici vzorců, znamená rozvětvenou nebo nerozvětvenou alkylovou skupinu s výhodou s jedním až sedmi atomy uhlíku, jako je hexyl, izobutyl, terciární butyl, propyl, izopropyl, ethyl a methyl. S výhodou je silyl(alkyl)3 Si(Me)2 terc.-butyl. Termín acyl znamená acylovou skupinu odvozenou z alkylkarboxylové kyseliny, kde alkylová skupina má výše uvedený význam, nebo odvozenou z kyseliny mravenčí. Acetaly se odvozují od • · • · · ·
- 5 alkoholů obsahujících s výhodou 1 až 6 atomů uhlíku. Termínem tetrahydropyranyl se míní také ekvivalentní směsné acetaly nebo směsné hemithioacetaly, jako je například ethoxyethyl, methoxyethyl (MOM), methylethoxyethyl, methoxyethoxymethyl (MEM), tetrahydrofuranyl, methylthiomethyl, tetrahydrothiopyranyl, tetrahydrothiofuranyl nebo ethery, jako methyl a terc.-butyl, jak se popisují v části Protective Groups v Organic Synthesis, Greene, Th. a Wuts, P. (1991), kapitola 2, str. 14 - 87.
Izomerizace může být prováděna s použitím lithných solí ethylendiaminu. Tento způsob vede k výrobě velmi čistého delta(8,9)DHE. Uvedené lithiové soli mohou být připraveny působením lithia nebo alkyllithia, s výhodou methyllithia na ethylendiamin. Mohou být přidána (pomocná) rozpouštědla, jako tetrahydrofuran, dimethylsulfoxid apod. Jestliže se přidají (pomocná) rozpouštědla, získají se obvykle derivátů delta(8,9)DHE a equilinu. Lithiumamid v dimethylsulfoxidu (DMSO) poskytuje rovněž směsi delta (8,9)DHE a equilinu nebo jejich derivátů, které mohou být přeměněny podle předkládaného vynálezu na sodné soli jejich sulfátů, kterých je možno použít při výrobě farmaceutických prostředků obsahujících konjugované estrogeny.
S výhodou je poloha 03 obsazena tetrahydropyranyletherem, protože ether může být snadno na aromatické skupině připraven, je stabilní za podmínek izomerizace a po izomerizaci může být snadno odstraněn za získání hydroxylové skupiny pro sulfataci.
Jestliže Ri ve vzorci III znamená silyl(alkyl)3, izomerizace se s výhodou provádí při teplotě mezi přibližně 0 a 90 °C, výhodněji přibližně 30 °C, jestliže se na equilin nebo jeho deriváty působí lithnou solí ethylendiaminu, nebo při teplotě přibližně 65 °C, jestliže se na equilin nebo jeho deriváty působí lithiumamidem v dimethylsulfoxidu. Jestliže je na druhou stranu skupina Ri tetrahydropyranyl, na směs substrátu a výše uvedeného rozpouštědla se působí lithnou solí • · · ·
- 6 ethylendiaminu při teplotě mezi přibližně - 78 °C a 50 °C, s výhodou mezi přibližně 0 °C a - 20 °C s použitím THF jako pomocného rozpouštědla.
Jestliže se izomerizační reakce provádí pouze částečně, vytváří se směs sloučenin obecného vzorce III a delta 8,9 derivátů, která může být dále zpracována za získání směsí sulfátů konjugovaných estrogenů. Je možno také popřípadě přidat deriváty obecného vzorce II a v jediném reakčním kroku mohou být všechny sloučeniny sulfatovány současně. Výhodné sloučeniny pro izomerizaci a sulfataci podle předkládaného vynálezu jsou sloučeniny, kde R2 a R3 ve vzorcích znamená atom kyslíku.
Jestliže ve sloučenině vzorce III znamená Rt silyl(alkyl)3 nebo tetrahydropyranyl, deriváty mohou být izomerizovány a následně hydrolyzovány, což vede ke sloučeninám podle vzorce I nebo směsi sloučenin podle vzorců I a III, kde Rt znamená atom vodíku, působením mírné kyseliny jako je zředěná (< 0,2 N) kyselina chlorovodíková, a 50 % kyseliny octová s pomocnými rozpouštědly jako THF, aceton, methylenchlorid, ethanol nebo působením látek jako trimethylsilyljodid/trimethylsilylbromid v methylenchloridu; methyljodid v acetonu, H2O, NaHCO3; pyridinium-p-toluensulfonát, terc.-butanol; tetrabutylamoniumfluorid v methylenchloridu; AgNO3 v acetonu na deriváty za neutrálních podmínek, jak se popisuje v Protective Groups in Organic Synthesis, Greene, Th. a Wuts, P. (1991), kapitola 2, str. 14 - 87.
Takto získaná směs estrogenových derivátů může být sulfatována podle vynálezu ve směsi s jedním nebo více monoacylovými deriváty ze skupiny 17 alfa dihydroequilinu, 17 beta dihydroequilinu, 17 alfa estradiolu a 17 beta estradiolu.
Následující příklady jsou ilustrativní a v žádném případě by neměly být chápány jako limitující rozsah vynálezu.
• * · · • · • ·· ·
- 7 Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Lithium (13 g) bylo po částech přidáno do 920 ml ethylendiaminu v atmosféře dusíku při teplotě 95 °C a směs byla míchána 30 min při 100 °C. Reakční směs byla ochlazena na 23 °C, potom bylo přidáno 100 g equilinu při teplotě < 30 °C. Směs byla míchána další 2 h při 30 °C. Suspenze byla nalita do 2,5 I ledové vodyz při teplotě < 25 °C byla přidávána kyselina octová do dosažení pH 7. Vodná vrstva byla extrahována 3 x 2,5 I ethylacetátu. Organická vrstva byla promyta vodou, bylo přidáno 5 g aktivního uhlí (Nořit®) a suspenze byla míchána při 21 °C 30 min. Suspenze byla filtrována přes dicalit a filtrát byl odpařen pod vakuem do dosažení objemu přibližně 500 ml. Suspenze byla míchána 1 h při 0 °C a potom byl krystalický materiál odfiltrován, promyt ethylacetátem a sušen ve vakuu při 40 °C za získání 81 g delta(8,9)dehydroestronu, s čistotou přibližně 90 %.
Obsah delta(8,9)DHE a equilinu byl stanoven s použitím 1H NMR spektroskopie, kde charakteristické vrcholy jsou 0,90 ppm (C18) pro delta (8, 9) DHE a 5,53 ppm (C7) a 0,79 ppm (C18) pro equilin.
Příklad 2
Lithiumamid (5 g) byl přidán do směsi 5 g equilinu ve 150 ml DMSO. Směs byla zahřáta na 65 °C a míchána 70 min. Reakční směs byla vlita do 500 ml vody a okyselena na pH 6,5 s použitím 4 N kyseliny chlorovodíkové. Krystaly byly odfiltrovány, promyty vodou a sušeny pod vakuem při 40 °C za získání 5 g směsi 4:5 equilinu a delta(8,9)-dehydroestronu.
e · »·· ···· • ··· · · · ···· · ······ ··· ···· ·· ·· · ·· ··
- 8 Příklad 3
6% roztok methyllithium-lithiumbromidového komplexu v diethyletheru (23,5 ml) byl přidán v průběhu přibližně 15 min do 46 ml ethylendiaminu v atmosféře dusíku při teplotě přibližně 25 °C. Teplota směsi byla zvýšena na 55 °C a diethylether byl oddestilován. Potom byla reakční směs míchána 1 hod- při 55 °C. Směs byla ochlazena na 20 °C a bylo přidáno 2,5 g equilinu. Směs byla míchána ještě dalších 70 min při 30 °C.
Suspenze byla vlita do ledové vody a směs byla extrahována ethylacetátem. Po odpaření ethylacetátového extraktu na objem 20 ml a ochlazení na 0 °C bylo získáno 2 g krystalického delta-8-estronu.
Příklad 4
Lithium (1,1 g) bylo po částech přidáno do 80 ml ethylendiaminu v atmosféře dusíku při 100 °C a směs byla míchána 30 min při 100 °C. Reakční směs byla ochlazena na 23 °C, potom bylo přidáno 4 g 17βdihydroequilinu při teplotě < 30 °C. Směs byla míchána další 4 hod- při 30 °C. Suspenze byla vlita do 250 ml ledové voda a při teplotě < 25 °C byla přidávána kyselina octová do dosažení pH 7. Suspenze byla ochlazena na 5 °C a krystaly byly odfiltrovány. Krystaly byly suspendovány ve 150 ml vody a bylo přidáno 100 ml ethylacetátu. Vrstvy byly odděleny a ethylacetátový roztok byl odpařen pod vakuem do dosažení objemu 20 ml. Suspenze byla míchána při -15 °C 1 hed, potom byly krystaly odfiltrovány, promyty ethylacetátem a sušeny pod vakuem při 40 °C za získání 2,5 g 8,9-dehydro-17p-estradiolu, s čistotou > 95 %.
• ····· ······ ······ ··· «··· ·· ·· · ·· ··
- 9 Příklad 5
Roztok methyllithium-lithiumbromidu (20 ml, 2,1 M) v diethyletheru byl přidán v průběhu 10 min do 40 ml ethylendiaminu v atmosféře dusíku při 36 °C. Teplota směsi byla zvýšena na 55 °C a diethylether byl oddestilován. Směs byla míchána 1 h 55 °C. Reakční směs byla ochlazena na 3 °C , a potom bylo přidáno 2 g equilin-3-methyletheru při teplotě < 10 °C. Směs byla míchána další 2 hod při 12 °C a potom bylo přidáno 200 ml ledové vody. Ke směsi byla přidávána kyselina octová do dosažení pH 8. Suspenze byla míchána 1 hod při 15 °C a potom byly krystaly odfiltrovány, promyty vodou a sušeny ve vakuu při 45 °C za získání 2,0 g 8,9-dehydroestron-3-methyletheru, s čistotou přibližně 80 %.
Příklad 6
Postupem popsaným v příkladu 5 bylo působeno na 17βdihydroequilin-3,17-diacetát, směsí methyllithium/ethylendiamin 30 °C za získání 8,9-dehydro-17β-estradiol v kvantitativním výtěžku s čistotou přibližně 90 %.
Příklad 7
Postupem popsaným v příkladu 4 bylo působeno na equilin-17neopentylacetal směsí lithium/ethylendiamin při 20 °C za poskytnutí výtěžku 90 % 8,9-dehydro-estron-17-neopentylacetalu s čistotou přibližně 90 %.
Příklad 8
Postupem popsaným v příkladu 4 bylo působeno na 17βdihydroequilin-3,17-di(trimethyIsilylether) směsí lithium/ethylendiamin ······ · · · ······ ·· · ·· ··
- 10 za poskytnutí 8,9-dehydro-17p-estradiolu v kvantitativním výtěžku s čistotou přibližně 90 %.
Příklad 9
K suspenzi equilinu (5 g) v 80 ml methylenchloridu bylo přidáno 13,3 ml 3,4dihydro-2H-pyranu a 36 mg kyseliny p-toluensulfonové při 0 °C. Směs byla míchána 90 min při 0 °C a potom bylo přidáno 1,3 ml triethylaminu. Reakční směs byla promyta vodou, sušena síranem sodným a odpařena dosucha. Surový equilin-3-tetrahydropyranylether (6,5 g) byl použit pro izomerizaci.
Příklad 10
Roztok methyllithium-lithiumbromid (8,1 ml, 2,1 M) v diethyletheru byl přidán v průběhu 10 min k 16,2 ml ethylendiaminu v atmosféře dusíku při 36 °C. Teplota směsi byla zvýšena na 55 °C a diethylether byl oddestilován. Směs byla dále míchána 1 hod při 55 °C a potom ochlazena na 3 °C. Po přidání 34,4 ml tetrahydrofuranu byla směs a ochlazena na -10 °C a byl přidán equilin-3tetrahydropyranylether (1,15 g) při teplotě < -5 °C. Směs byla míchána další 3 hod při - 10 °C a potom bylo přidáno 45 ml ledové vody. Tetrahydrofuran byl potom s použitím vakua oddestilován a zbylá suspenze byla míchána 1 hod při 15 °C. Krystaly byly odfiltrovány, promyty vodou a sušeny pod vakuem při 45 °C za získání delta(8,9)dehydroestron-3-tetrahydropyranyletheru (1,0 g).
Příklad 11
Suspenze 0,73 g delta(8,9)-dehydroestron-3tetrahydropyranyletheru ve směsi kyselina octová/aceton/voda (4:2:1,
35,7 ml) byla zahřáta pod zpětným chladičem a vařena 90 min. Po • · · · · ·
·.· · · ochlazení na 20 °C bylo přidáno 36,5 ml vody a krystalický produkt byl zfiltrován, promyt vodou a sušen pod vakuem za získání 0,46 g delta(8,9)-dehydroestronu.
Příklad 12
Kyselina sírová (8,2 ml) a acetanhydrid (14,5 ml) byly přidána k pyridinu (80 ml) při teplotě 30 °C v atmosféře dusíku. Směs byla míchána 1 hpd-při 50 °C, potom byl přidán trometamol (0,6 g) a směs byla míchána až do vyčeření. Delta(8,9)-dehydroestron (4 g) a 17adihydroequilinmonoacetát (20,2 g) byly přidány a potom byl přidán pyridin (21 ml) a směs byla míchána 3 h^ při 50 °C. Po ukončení reakce byla směs ochlazena na 5 °C a rozetřena s diethyletherem (300 ml), což vedlo k vytvoření oleje a svrchní vrstvy. Svrchní vrstva byla dekantována a zbytek byl rozpuštěn v methanolu (375 ml). Byl přidán roztok hydroxidu sodného (12,8 g) v methanolu (0,3 I) a směs byla míchána 2,5 hod při teplotě varu pod zpětným chladičem. Po ukončení reakce byla směs ochlazena na 20rC a byla přidána směs n butanolu (0,65 I) a vody (0,15 I). Methanol byl odpařen ve vakuu a organická vrstva byla promyta 5('% roztokem chloridu sodného a vodou. Po odpaření organické vrstvy dosucha byl zbytek rozpuštěn ve 100J^% ethanolu (0,29 I) při 60 °C a směs byla míchána v přítomnosti aktivního uhlí (0,6 g) 30 min při 60 °C. Suspenze byla filtrována a filtrát byl částečně koncentrován ve vakuu. Roztok byl ochlazen na 10 °C a rozetřen s diethyletherem (0,27 I). Sraženina byla odfiltrována, promyta diethyletherem a sušena ve vakuu za získání
15,5 g směsi 1:5 sodné soli sulfátu delta(8,9)-dehydroestron a 17adihydroequilinu. GLC analýza ukázala získání úplného množství všech vložených steroidů.
• ··· ·· · ···· · ······ ··· ···· ·· ·· · ·· ··
- 12 Příklad 13
Postupem popsaným v příkladu 12 byla směs delta(8,9)dehydroestronu (12,5 g) a equilinu (12,5 g) sulfatována směsí kyselina sírová/acetanhydrid/pyridin. Směs surových sulfátů pyridinu byla zmýdelněna a převedena na odpovídající směs sulfátů sodných hydroxidem sodným v methanolu, jak bylo popsáno v příkladu 12 za získání 27,5 g 1:1 směsi sodné soli sulfátu delta(8, 9)dehydroestronu a equilinu. Analýza GLC ukázala získání celého množství vložených steroidů.
Příklad 14
Postupem popsaným v příkladu 12 byla sulfatována směs delta (8,9)-dehydroestronu (6,1 g), 17a-dihydroequilinmonoacetátu (35,8 g), 17B-dihydroequilinmonoacetátu (3,5 g), 17a-estradiolmonoacetátu (9,5 g), a 17p-estradiolmonoacetátu (1,2 g) směsí kyselina sírová/acetanhydrid/pyridin. Ke směsi surových pyridinsulfátů byl přidán hydroxid sodný v methanolu a směs byla zpracovánajak bylo popsáno v příkladu 12 za získání 44,4 g směsi 6:8:1:31:3 sodné soli sulfátu delta(8,9)dehydroestronu, sodné soli sulfátu 17adihydroequilinu, sodné soli sulfátu 17p-dihydroequilinu, sodné soli sulfátu 17a-estradiolu, a sodné soli sulfátu 17p-estradiolu. Analýza GLC ukázala získání celého množství všech vložených steroidů.
Zastupuje:

Claims (9)

  1. • ·· · ·· ♦ · «
    PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Způsob výroby směsi sulfatovaných estrogenů, vyznačující se tím, že zahrnuje suifataci sloučenin obecného vzorce I, tj. derivátů delta 8,9 estronu, kde
    Ri znamená atom vodíku,
    R2 znamená atom vodíku a R3 je O-acyl; nebo
    R3 znamená atom vodíku a R2 je O-acyl; nebo
    R2 a R3 spolu znamenají atom kyslíku
    Qm/ ve směsi s jednou nebo více sloučenin 'ze skupiny sloučenin obecného vzorce II kde
    R1( R2 a R3 mají výše uvedené významy a tečkovaná čára v poloze 7-8 znamená popřípadě přítomnou dvojnou vazbu.
    • 4 · · 4 ·
    4 4 4 4 • · 4 φ · · · · ♦· ·* 44 44444 • 44« 4 4 4 *4444
    444444444
    4444 44 44 4 4444
  2. 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že R2 a R3 ve vzorci I a/nebo II znamenají atom kyslíku.
  3. 3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, ž e delta 8,9 estron se sulfatuje ve směsi s equilinem.
  4. 4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, ž e delta 8,9 estron se sulfatuje s alespoň jednou ze sloučenin zvolených ze skupiny monoacylových derivátů 17 alfa dihydroequilinu, 17 beta dihydroequilinu, 17 alfa estradiolu a 17 beta estradiolu.
  5. 5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, ž e směs se sulfatuje v poměru, ve kterém je přítomna v přirozeně se vyskytujících směsích konjugovaných estrogenů.
  6. 6. Způsob výroby sulfatované směsi estrogenů, vyznačující se tím, že před konverzí směsi na odpovídající sulfáty podle nároku 1 až 5 se alespoň sloučeniny vzorce I, kde Rí znamená atom vodíku, vytvoří ze sloučenin podle vzorce III, kde Rj znamená silyl(alkyl)3 nebo tetrahydropyranyl.
  7. 7. Způsob výroby sulfatované směsi estrogenů, vyznačující se tím, že obsahuje kroky:
    a. částečné izomerizace sloučenin obecného vzorce III • · ··· · ·· ···· ·· ··· · · · · · • · · · · · · · · • ··· · · · ·· · · · ··*··· · · · ······ ·· · ·· · · kde
    Rt znamená silyl(alkyl)3 nebo O-tetrahydropyranyl,
    R2 a R3 znamenají spolu atom kyslíku; nebo
    R2 a R3 spolu znamenají acetal nebo cyklický acetal, s lithiovou solí ethyiendiaminu, popřípadě ve směsi s tetrahydrofuranem, nebo s lithiumamidem v dimethylsulfoxidu, za vzniku sloučenin obecného vzorce I kde
    R1( R2 a R3 mají výše uvedené významy;
    b. přeměny sloučenin získaných z kroku a., přičemž substituentem R, se stane atom vodíku a R2 a R3 spolu tvoří atom kyslíku;
    c. sulfatace sloučenin získaných v kroku b., popřípadě ve směsi s jedním nebo více monoacylovými deriváty ze skupiny 17 alfa dihydroequilinu, 17 beta dihydroequilinu, 17 alfa estradiolu a 17 beta estradiolu.
  8. 8. Způsob výroby sulfatované směsi estrogenů, vyznačující se tím, že zahrnuje kroky
    a. izomerizace sloučenin obecného vzorce III ·· ···· φφ ···· ·· φφ φφ φφφ φ φ φ φ φ φ · · φ φ φφφφ φ φφφ φφ φ φφφφ φ φ φ φ φ φ φ φφφ φφφφ φφ φφφ φφ φφ kde
    Ri znamená silyl(alkyl)3 nebo O-tetrahydropyranyl;
    R2 a R3 znamenají spolu atom kyslíku; nebo
    R2 a R3 spolu znamenají acetal nebo cyklický acetal,
    10 s lithiovou solí ethylendiaminu, nebo s lithiumamidem v dimethylsulfoxidu, za vzniku sloučenin obecného vzorce I kde
    Ri. R2 a R3 mají výše uvedené významy;
    b. přeměny sloučenin získaných z kroku a., přičemž substituentem Rí se stane atom vodíku a R2 a R3 spolu tvoří
    20 atom kyslíku;
    c. sulfatace sloučenin získaných v kroku b., ve směsi s jedním nebo více monoacylovými deriváty ze skupiny 17 alfa dihydroequilinu, 17 beta dihydroequilinu, 17 alfa estradiolu a 17 beta estradiolu.
  9. 9. Způsob podle nároku 7 nebo 8, vyznačující se tím, že R2 a R3 spolu znamenají atom kyslíku.
CZ19981340A 1997-05-02 1998-04-30 Způsob výroby sulfatovaných estrogenů CZ293620B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP97201333 1997-05-02

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ134098A3 true CZ134098A3 (cs) 1998-11-11
CZ293620B6 CZ293620B6 (cs) 2004-06-16

Family

ID=8228294

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19981340A CZ293620B6 (cs) 1997-05-02 1998-04-30 Způsob výroby sulfatovaných estrogenů

Country Status (21)

Country Link
EP (1) EP0875515B1 (cs)
JP (1) JP4361976B2 (cs)
KR (1) KR100500498B1 (cs)
CN (1) CN1142175C (cs)
AR (1) AR012632A1 (cs)
AT (1) ATE277070T1 (cs)
AU (1) AU733743B2 (cs)
CA (1) CA2236648C (cs)
CZ (1) CZ293620B6 (cs)
DE (1) DE69826356T2 (cs)
DK (1) DK0875515T3 (cs)
ES (1) ES2230653T3 (cs)
HU (1) HUP9801018A3 (cs)
IL (1) IL124213A (cs)
NO (1) NO315654B1 (cs)
NZ (1) NZ330336A (cs)
PL (1) PL185664B1 (cs)
PT (1) PT875515E (cs)
RU (1) RU2184741C2 (cs)
TR (1) TR199800769A1 (cs)
ZA (1) ZA983631B (cs)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7335650B2 (en) 2000-01-14 2008-02-26 Sterix Limited Composition
US20030158432A1 (en) * 2002-01-08 2003-08-21 Leonard Thomas W. Synthesis of a mixture of sulfated estrogens using a sulfur trioxide complex

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB697531A (en) * 1951-04-17 1953-09-23 S B Penick & Company Improvements in or relating to the preparation of estrane sulfate salts
US5210081A (en) * 1992-02-26 1993-05-11 American Home Products Corporation Alkali metal 8,9-dehydroestrone sulfate esters
DE4334823C2 (de) * 1993-10-09 1998-09-17 Schering Ag Verfahren zur Herstellung von Schwefelsäurehalbestern von Estrogenen
US5395831A (en) * 1994-04-08 1995-03-07 American Home Products Corporation Treating cardiac disorders with Δ9(11)-dehydro-8-isoestrone
ZA968873B (en) * 1995-11-06 1997-05-28 Akzo Nobel Nv Isomerisation of equillin

Also Published As

Publication number Publication date
EP0875515A3 (en) 1998-11-25
HUP9801018A2 (hu) 1999-01-28
PL185664B1 (pl) 2003-06-30
CA2236648A1 (en) 1998-11-02
JPH1149795A (ja) 1999-02-23
ZA983631B (en) 1998-10-30
DE69826356T2 (de) 2006-02-16
AR012632A1 (es) 2000-11-08
AU733743B2 (en) 2001-05-24
PL326104A1 (en) 1998-11-09
NO981966D0 (no) 1998-04-30
CZ293620B6 (cs) 2004-06-16
CA2236648C (en) 2007-09-18
KR19980086676A (ko) 1998-12-05
NZ330336A (en) 1999-10-28
EP0875515A2 (en) 1998-11-04
TR199800769A1 (xx) 1998-11-23
DK0875515T3 (da) 2005-01-10
ATE277070T1 (de) 2004-10-15
CN1142175C (zh) 2004-03-17
HUP9801018A3 (en) 2000-01-28
JP4361976B2 (ja) 2009-11-11
RU2184741C2 (ru) 2002-07-10
PT875515E (pt) 2005-01-31
NO981966L (no) 1998-11-03
KR100500498B1 (ko) 2005-10-25
IL124213A (en) 2004-12-15
ES2230653T3 (es) 2005-05-01
NO315654B1 (no) 2003-10-06
CN1201038A (zh) 1998-12-09
DE69826356D1 (de) 2004-10-28
AU6376398A (en) 1998-11-05
EP0875515B1 (en) 2004-09-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69603425T2 (de) 11-Substituierte Phenyl-estra-4,9-dien Derivate
JPS6069096A (ja) 新規ステロイド
JPH0357917B2 (cs)
DE1618830B2 (de) In 3-und 17-Stellung sauerstoffhaltige llbeta-OB-13beta-C-gona-l,3,5(10&gt;triene und Verfahren zu ihrer Herstellung
JP2828780B2 (ja) ラジカル親和性の置換分を有する新規ステロイド、その製造法および該化合物を含有する医薬
DE69302220T2 (de) Neues Verfahren zur Herstelling von 16-alpha-methyl-steroide
US5998639A (en) Sulfatation of estrogen mixtures
EP0056000B1 (fr) Dérivés 17/(alkoxycarbonyle) (formamido) méthylène/stéroides et leur préparation
EP0176399B1 (fr) Nouveaux stéroides substitués en position 10 par un radical comportant une double ou triple liaison, leur procédé de préparation, leur application comme médicaments, les compositions pharmaceutiques les renfermant
JPS5931800A (ja) １９−チオ−アンドロスタン誘導体
JPS62158300A (ja) １０β−アルキニルエストレン誘導体およびそれらの製造法
CS205009B2 (en) Process for preparing 7-hydroxyestradioles
EP0875515B1 (en) Sulfatation of estrogen mixtures
DD238387A5 (de) Verfahren zur herstellung von pregnan-derivaten
CA2087298C (en) Bile acid sulfurated derivatives
MXPA98003465A (en) Sulfatation of estrog mixes
JPH036158B2 (cs)
US4022892A (en) 17β-Ethynyl-3,17α-estradiol and derivatives thereof
CZ290448B6 (cs) Způsob izomerace ekvilinu
US6790843B1 (en) C-19-halogen-substituted steroids of the androst-9(11)-ene-series, methods for the production and use thereof
DE2037402A1 (de) Verfahren zur Herstellung von 7 alpha Methylsteroiddenvaten
DE2441647A1 (de) 17beta-aethinyl-3,17alpha-oestradiolverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung, arzneimittel und 17beta-aethinyl-16alpha, 17alpha-epoxyoestran-3-olverbindungen
DD282695A5 (de) Verfahren zur herstellung von steroiden mit hydroxyprogesteron- bzw. glukokortikoidseitenkette
HK1012007B (en) Bile acid sulfurated derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20100430