ES2230653T3 - Sulfatacion de mezclas de estrogenos. - Google Patents
Sulfatacion de mezclas de estrogenos.Info
- Publication number
- ES2230653T3 ES2230653T3 ES98201385T ES98201385T ES2230653T3 ES 2230653 T3 ES2230653 T3 ES 2230653T3 ES 98201385 T ES98201385 T ES 98201385T ES 98201385 T ES98201385 T ES 98201385T ES 2230653 T3 ES2230653 T3 ES 2230653T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- mixture
- equiline
- compounds
- delta
- estradiol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J21/005—Ketals
- C07J21/008—Ketals at position 17
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
LA INVENCION TRATA DE UN PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACION DE UNA MEZCLA DE ESTROGENOS SULFATADOS CONTENIENDO DELTA(8,9) DESHIDRO - ESTRONA [DELTA(8,9)DHE] O SUS DERIVADOS.
Description
Sulfatación de mezclas de estrógenos.
La invención se refiere a un método para
preparación de una mezcla de estrógenos sulfatados, más en
particular a la sulfatación de una mezcla que contiene
3-hidroxi-estra-1,3,5(10),8(9)-tetra-en-17-ona
(delta(8,9-deshidro-estrona
delta(8,9)DHE;
delta-8-estrona;
8,9-deshidroestrona; CAS no.
61612-83-7).
El sulfato de sodio del derivado
delta(8,9) de estrona (delta(8,9)DHES) está
presente en cantidades menores, de aproximadamente
3-4%, en las composiciones de estrógenos conjugados
naturales, por ejemplo en el producto comercial Premarin® que se
utiliza en terapia de reemplazamiento de hormonas.
Además del sulfato de sodio y estrona, se han
identificado varios componentes en composiciones de estrógeno
conjugado naturales y/o los sulfatos de sodio de equilina (en
cantidades de 22,5-30,5%),
17-alfa-dihidroequilina
(13,3-19,5%),
17-beta-deshidroequilina
(0,5-4,0%),
17-alfa-estradiol
(2,5-9,5%), 17-beta estradiol
(<4,5%) y delta(8,9)-deshidroestrona
(<12,5%) (Farmacopea de EEUU 1995, p. 627).
En SCRIP no. 2049 (1995), p. 15, se ha sugerido
que cantidades menores de delta(8,9)DHES podrían tener
una contribución significativa al efecto de estrógenos conjugados.
Se ha sugerido además que delta(8,9)DHES, que tiene
una actividad relativamente baja al receptor de estrógeno, tiene una
elevada actividad funcional, que puede jugar un papel en las
propiedades de reducción del colesterol-LDL
señaladas y en efectos cardiovasculares de estrógenos conjugados, en
particular de Premarin®. Los datos revelan que
delta(8,9)DHES contribuye en aproximadamente un 18% a
los estrógenos circulantes de Premarin. Es importante, por tanto,
desarrollar un método fácil para la producción de las mezclas
sulfatadas de delta(8,9)DHE.
Aparte de la pesada síntesis total, J. C.
Jacquesy y col., Chem. Abstr. 76 (1972), 154000f describe la
isomerización de equilina en medios hiperácidos. La conversión a
delta(8,9)DHE se conseguía empleando fluoruro de
hidrógeno o fluoruro de hidrógeno/fluoruro de antimonio a -30ºC. Es
evidente que estas peligrosas condiciones de reacción son
completamente inadecuadas e inaceptables para producción a gran
escala de delta(8,9)DHE. Además, en la Patente
estadounidense 5.395.831, en la que se aplica el método de Jacquesy,
se señala que el citado método de fluoruro de hidrógeno no
proporciona delta(8,9)DHE puro, sino que al mismo va
añadido un 10% del isómero delta(9,11) indeseado. No están
descritos, por tanto, métodos de producción que sean comercialmente
aceptables, ya sea, o no, a través de la isomerización de
equilina.
La síntesis de ésteres sulfatados de esteroides
está descrita en la bibliografía. Como está compendiado por Jenkins
y Sandberg (Méthods in Enzymology, 15, 351-358,
1969) uno de los métodos supone la sulfatación de mono- y
dihidroxi-compuestos esteroides de
C-18 y C-19 utilizando complejos de
ácido sulfúrico piridina. Este procedimiento, sin embargo, ha sido
aplicado a compuestos esteroides individuales, es decir libres de
otros. El procedimiento según la presente invención tiene la ventaja
de que se pueden obtener, en una sola mezcla de reacción, estrógenos
sulfatados en una relación específica.
Ha sido sorprendente encontrar que, aunque los
estrógenos presentes en las preparaciones de estrógenos conjugados
naturales tienen diferentes propiedades físicas, tales como
comportamiento en la cristalización y solubilidad, la relación de
productos sulfatados en la mezcla de reacción de sulfatación refleja
las cantidades de los componentes iniciales. Por lo tanto, una
reacción en un solo recipiente es suficiente para preparar la mezcla
de estrógenos sulfatada. Además, esta reacción se acoplaba
directamente con la reacción de isomerización por la cual se prepara
delta(8,9)DHE, es decir, la isomerización de equilina
o un derivado de la misma para llegar al citado derivado. En esta
reacción, se trata la equilina o derivado de equilina con una sal de
litio de etilendiamina o con amida de litio en dimetilsulfóxido.
Según esto, la presente invención ofrece el
primer método fácil y barato de producción de mezclas de esteroides
sulfatados que contienen delta(8,9)DHE, a través de la
sulfatación de una mezcla de estrógenos que contiene
delta(8,9)DHE, o derivados del mismo, que se obtiene
por isomerización de equilina o un derivado de la misma.
Se proporciona un método para la preparación de
una mezcla de estrógenos sulfatada que comprende las etapas de
a. isomerización parcial de compuestos de la
fórmula general III
donde R_{1} es
silil(alquilo)_{3} u
O-tetrahidropiranilo,
R_{2} y R_{3} juntos representan O; o
R_{2}y R_{3} juntos representan acetal o
acetal cíclico
con una sal de litio de
etilen-diamina, opcionalmente en mezcla con
tetrahidrofurano, o con amida de litio en dimetilsulfóxido para dar
compuestos con la fórmula general
I
donde R_{1}, R_{2} y R_{3}
tienen los significados antes
definidos
b. conversión de los compuestos obtenidosde la
etapa a. en la que el sustituyente R_{1} se hace H y R_{2} y
R_{3}, juntos, O.
c. sulfatación de los compuestos obtenidos en
la etapa b, opcionalmente en mezcla con uno o más derivados
monoacílicos del grupo de
17-alfa-dihidro equilina,
17-beta-dihido equilina,
17-alfa estradiol y 17 -beta estradiol.
Se proporciona además un método para la
preparación de una mezcla de estrógenos sulfatados que comprende las
etapas de
a. isomerización de compuestos de la fórmula
general III
donde R_{1} es
silil(alquilo)_{3} u
O-tetrahidropiranilo
R_{2} y R_{3} juntos representan O; ó
R_{2} y R_{3} juntos representan acetal o
acetal cíclico,
con una sal de litio de
etilen-diamina o con amida lítica en
dimetilsulfóxido para llegar a compuestos de la fórmula general
I
donde R_{1}, R_{2} y R_{3}
tienen los significados antes
definidos
b. conversión de los compuestos obtenidos de la
etapa a. en la que el sustituyente R_{1} se hace H y R_{2} y
R_{3}, juntos, O
c. sulfatación del compuesto obtenido en la
etapa b. en mezcla con uno o más derivados monoacílicos del grupo
17-alfa-dihidro equilina,
17-beta dihidro equilina,
17-alfa-estradiol y
17-beta.estradiol.
En la etapa c, mezclas de estrógenos que
comprenden un compuesto según la fórmula general I
donde R_{1} es H,
y
R_{2} y R_{3}, juntos, representan O, se
pueden sulfatar en mezcla con uno o más compuestos tomados del grupo
de compuestos de fórmula general II
donde R_{1}, R_{2} y R_{3}
tienen los significados antes definidos y la línea de puntos de la
posición 7-8 representa un doble enlace
opcional.
Preferiblemente, la
delta-alfa-estrona se sulfata en
mezcla con equilina.
Según otro modo de realización de la invención,
los compuestos de la invención de la fórmula general II son uno o
más de los precursores de los componentes menores presentes en
mezclas de estrógenos conjugados naturales tales como ésteres
sulfato de 17-alfa dihidroequilina,
17-beta-dihidroequilina,
17-alfa-estradiol y
17-beta-estradiol.
La relación de los compuestos en la mezcla de
reacción no es crítica pero, por razones económicas, la relación
preferida es la relación que está presente en las mezclas
naturales.
Los compuestos de la fórmula general I se
preparan por isomerización de equilina y los citados derivados
representados en la fórmula III:
donde R_{1} es
silil(alquilo)_{3} u
O-tetrahidropiranilo
R_{2} y R_{3} juntos representan O; o
R_{2} y R_{3}, juntos, representan acetal o
acetal cíclico.
El término alquilo, tal como se utiliza en la
definición de las fórmulas, significa un grupo alquilo ramificado o
sin ramificar que tiene preferiblemente 1-7 átomos
de carbono, tal como hexilo, isobutilo, butilo terciario, propilo,
isopropilo, etilo y metilo. Preferiblemente,
silil(alquilo)_{3} es
Si(Me)_{2}terc-butilo. El término
acilo significa grupo acilo derivado de ácido alquilcarboxílico,
teniendo la fracción alquilo el significado dado antes, o derivado
de ácido fórmico. Los acetales derivan de alcoholes que tienen
preferiblemente 1-6 átomos de carbono.
Con el término tetrahidropiranilo se abarcan
también acetales mixtos equivalentes o
hemi-tioacetales mixtos tales como, por ejemplo,
etoxietilo, metoxietilo (MOM), metilmetoxietilo, metoxietoximetilo
(MEM), tetrahidro-furanilo, metiltiometilo,
tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrotiofuranilo, o éteres tales como
metílico y terc-butílico como se describen en
"Protective Groups in Organic Synthesis", de Greene, Th. y
Wuts, P. (1991), capítulo 2, páginas 14-87.
La isomerización se puede llevar a cabo
utilizando sales de litio de etilendiamina. Este método da por
resultado la producción de delta-(8,9)DHE muy puro. Estas
sales de litio se pueden preparar por tratamiento de etilendiamina
con litio o con alquil-litio, preferiblemente con
metil-litio. Se pueden añadir
(co)-disolventes tales como tetrahidrofurano,
dimetilsulfóxido y similares. Normalmente, las mezclas de derivados
de delta(8,9)DHE y equilina se obtienen cuando se
añaden (co)disolventes. La amida de litio en dimetilsulfóxido
(DMSO) proporciona también mezclas de delta(8,9)DHE y
equilina o derivados de la misma, que se pueden convertir según la
presente invención en sus sulfatos de sodio, para ser utilizados en
la manufactura de composiciones farmacéuticas que contienen
estrógenos conjugados.
Preferiblemente, la posición C3 está ocupada por
un éter de tetra-hidropiranilo debido a que tal éter
se puede preparar fácilmente sobre un grupo aromático, es estable en
condiciones de isomerización y, después de la isomerización, se
puede eliminar fácilmente para preparar un grupo hidroxilo para
sulfatación.
Si el R_{1} de la fórmula III es
silil(alquilo)_{3}, la isomerización se lleva a cabo
preferiblemente a una temperatura entre aproximadamente 0 y 90ºC, y
más preferiblemente, a aproximadamente 30ºC si la equilina o
derivado de la misma se trata con sal de litio de etilendiamina o
aproximadamente 65ºC si la equilina o derivado de la misma se trata
con amida de litio en dimetilsulfóxido. Si, por otra parte, R_{1}
es tetrahidropiranilo, se trata una mezcla del substrato y el
disolvente antes mencionado con una sal de litio de etilendiamina a
una temperatura entre aproximadamente -78ºC y 50ºC, preferiblemente
entre aproximadamente 0ºC y -20ºC utilizando THF como el
codisolvente.
Si la reacción de isomerización se lleva a cabo
solo parcialmente, se forma una mezcla de compuestos de fórmula
general III y delta(8,9)-derivados que se
pueden tratar posteriormente para obtener mezclas de estrógenos
conjugados con sulfato. Opcionalmente, se pueden añadir también
derivados de la fórmula general II y se pueden sulfatar
simultáneamente todos los compuestos en una única reacción.
Si en el compuesto de la fórmula III, R_{1} es
silil(alquilo)_{3} o tetrahidropiranilo, los
derivados se pueden isomerizar e hidrolizarse a continuación, con lo
que resultan compuestos según la fórmula I o una mezcla de
compuestos de las fórmulas I y III, donde R_{1} es H, por
tratamiento con ácido débil tal como con ácido clorhídrico diluido
(\leq 0,2N), ácido acético al 50% con
co-disolventes tales como THF, acetona, cloruro de
metileno, etanol o por tratamiento de los derivados en medio neutro
como yoduro de trimetilsililo/bromuro de trimetilsililo en cloruro
de metileno; yoduro de metilo en acetona, H_{2}O, NaHCO_{3};
p-toluensulfonato de piridinio,
terc-butanol; fluoruro de tetrabutilamonio en
cloruro de metileno; AgNO_{3} en acetona como se describe en
"Grupos protectores en Sintesis Orgánica", de Greene, Th y
Wuts, F. (1991), capítulo 2, p. 14-87.
La mezcla de derivados de estrógeno así obtenida
se puede sulfatar según la invención en mezcla con uno o más
derivados monoacílicos del grupo de
17-alfa-dihidro equilina,
17-beta-dihidroequilina,
17-alfa-estradiol y
17-beta extradiol.
Los siguientes ejemplos son ilustrativos para la
invención y no deberán interpretarse en manera alguna como
limitativos del alcance de la invención.
Se añadió litio (13 g) en porciones a 920 ml de
etilendiamina bajo atmósfera de nitrógeno a 95ºC y la mezcla se
agitó durante 30 minutos a 100ºC. La mezcla de reacción se enfrió a
23ºC, después de lo cual se añadieron 100 g de equilina a una
temperatura \leq30ºC. Se agitó la mezcla durante otras 2 horas a
30ºC. La suspensión se vertió en 2,5 litros de agua con hielo y se
añadió ácido acético a temperatura de \leq25ºC hasta pH 7. La capa
acuosa se extrajo tres veces con 2,5 litros de acetato de etilo. La
capa orgánica se lavó con agua, se añadieron 5 g de carbono activo
(Norit®) y se agitó la suspensión a 21ºC durante 30 minutos. La
suspensión se filtró sobre dicalita y el filtrado se evaporó al
vacío hasta un volumen de aproximadamente 500 ml. La suspensión se
agitó durante 1 hora a 0ºC, después de lo cual se separó por
filtración el material cristalino, se lavó con acetato de etilo y se
secó al vacío a 40ºC, para obtener 81 g de
delta(8,0)-deshidro estrona, que tiene una
pureza de aproximadamente 95%.
Se determinaron los contenidos de
delta(8,9)DHE y equilina empleando espectroscopia de
RMN-^{1}H, cuyos picos característicos son 0,90
ppm (C18) para delta(8,9)DHE y 5,53 ppm (C7) y 0,49
(C18) para equilina.
Se añadió amida de litio (5 g) a una mezcla de 5
g de equilina en 150 ml de DMSO. Se calentó la mezcla a 65ºC y se
agitó durante 70 minutos. Se vertió la mezcla de reacción en 500 ml
de agua y se aciduló a pH 6,5 utilizando ácido clorhídrico 4N. Se
separaron los cristales por filtración, se lavaron con agua y se
secaron al vacío a 40ºC para obtener 5 g de una mezcla 4:5 de
equilina y delta(8,9)-dehidro estrona.
Se añadió una solución al 6% de complejo
metillitio-bromuro de litio en éter dietílico (23,5
ml) durante aproximadamente 15 minutos a 46 ml de etilendiamina bajo
una atmósfera de nitrógeno a una temperatura de aproximadamente
25ºC. La temperatura de la mezcla se elevó a 55ºC y se separó el
éter dietílico por destilación. A continuación se agitó la mezcla
de reacción durante 1 hora a 55ºC. La mezcla se enfrió a 20ºC y se
añadieron 2,5 g de equilina. Se agitó la mezcla durante otros 90
minutos a 30ºC.
Se vertió la suspensión en agua con hielo y la
mezcla se extrajo con acetato de etilo. Después de someter a
evaporación el extracto de acetato de etilo hasta que se alcanzaba
un volumen de 20 ml y de enfriamiento a 0ºC, se aislaron 2 g de
delta-8-estrona cristalina.
Se añadió litio (1,1 g) en porciones a 80 ml de
etilendiamina bajo una atmósfera de nitrógeno a 100ºC y la mezcla se
agitó durante 30 minutos a 100ºC. La mezcla de reacción se enfrió a
23ºC, después de lo cual se añadieron 4 g de
17\beta-dihidroequilina a una temperatura de
\leq30ºC. La mezcla se agitó durante otras 4 horas a 30ºC. La
suspensión se vertió en 250 ml de agua con hielo y se añadió ácido
acético a temperatura de \leq 25ºC hasta pH 7. La suspensión se
enfrió a 5ºC y los cristales se separaron por filtración. Se
suspendieron los cristales en 150 ml de agua y se añadieron 100 ml
de acetato de etilo. Se separaron las capas y la solución de acetato
de etilo se hizo evaporar al vacío hasta un volumen de 20 ml. La
suspensión se agitó a -15ºC durante 1 hora, después de lo cual se
separaron los cristales por filtración, se lavaron con acetato de
etilo y se secaron al vacío a 40ºC, para obtener 2,5 g de
8,9-deshidro-17\beta-estradiol,
con una pureza > 95%.
Se añadió una solución de
metillitio-bromuro de litio (20 ml, 2,1M) en éter
dietílico, a lo largo de 10 minutos, a 40 ml de etilendiamina bajo
atmósfera de nitrógeno a 36ºC. La temperatura de la mezcla se elevó
a 55ºC y se separó el éter dietílico por destilación. Se agitó la
mezcla durante 1 hora a 55ºC. Se enfrió la mezcla de reacción a 3ºC,
después de lo cual se añadieron 2 g de éter
equilin-3-metílico a una temperatura
\leq10ºC. La mezcla se agitó durante otras 2 horas a 12ºC,
después de lo cual se añadieron 200 ml de agua con hielo. Se añadió
ácido acético a la mezcla hasta pH 8. La suspensión se agitó
durante 1 hora a 15ºC, después de lo cual se separaron los cristales
por filtración, se lavaron con agua y se secaron al vacío a 45ºC,
para obtener 2,0 g de éter
8,9-deshidro-estrona-3-metílico,
con una pureza de aproximadamente 80%.
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo
5, se trató 3,17-diacetato de
17\beta-dihidroequilina con
metilitio/etilendiamina a 30ºC para dar cuantitativamente
8,9-deshidro-17\beta-estradiol
con una pureza de aproximadamente 90%.
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo
4, se trató el acetal
equilin-17-neopentílico con
litio/etilen-
diamina a 20ºC para dar, con un rendimiento del 90%, acetal 8,9-deshidro-estro-17-neopentílico con una pureza de aproximadamente 90%.
diamina a 20ºC para dar, con un rendimiento del 90%, acetal 8,9-deshidro-estro-17-neopentílico con una pureza de aproximadamente 90%.
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo
4, se trató
17\beta-dihidroequilin-3,17-di(trimetilsililéter)
con litio/etilendiamina para dar, cuantitativamente,
8,9-deshidro-11\beta-estradiol
con una pureza de aproximadamente 90%.
A una suspensión de equilina (5 g) en 80 ml de
cloruro de metileno se añadieron 13,3 ml de
3,4-dihidro-2H-pirano
y 36 mg de ácido p-toluensulfónico a 0ºC. La mezcla
se agitó durante 90 minutos a 0ºC, después de lo cual se añadieron
1,3 ml de trietilamina. Se lavó la mezcla de reacción con agua, se
secó con sulfato de sodio y se evaporó a sequedad. Se utilizó el
éter equilin-3-tetrahidropiranílico
bruto (6,5 g) para isomerización.
Se añadió una solución de
metillitio-bromuro de litio (8,1 ml, 2,1M) en éter
dietílico a lo largo de 10 minutos a 16,2 ml de etilendiamina bajo
una atmósfera de nitrógeno a 36ºC. La temperatura de la mezcla se
elevó a 55ºC y se separó por destilación el éter dietílico. Se agitó
la mezcla durante 1 hora a 55ºC y se enfrió después a 3ºC. Tras la
adición de 34,4 ml de tetrahidrofurano, la mezcla se enfrió a -10ºC
y se añadió éter
equilin-3-tetrahidropiranílico (1,15
g) a una temperatura de \leq-5ºC. La mezcla se
agitó durante otras 3 horas a -10ºC, después de lo cual se añadieron
45 ml de agua con hielo. Se separó entonces por destilación al vacío
el tetrahidrofurano y la suspensión residual se agitó durante 1 hora
a 15ºC. Los cristales se separaron por filtración, se lavaron con
agua y se secaron al vacío a 45ºC, para dar éter
delta(8,9)-deshidro-estrona-3-tetrahidropiranílico
(1,0 g).
Se calentó a reflujo una suspensión de 0,73 g de
éter
delta(8,9-deshidroestrona-3-tetrahidropiranílico
en ácido acético/acetona/agua (4:2:1, 35,7 ml) y se agitó a la
temperatura de reflujo durante 90 minutos. Después de enfriar a
20ºC, se añadieron 36,5 ml de agua y se filtró el producto
cristalino, se lavó con agua y se secó al vacío para dar 0,46 g de
delta(8,9)-deshidroestrona.
Se añadieron ácido sulfúrico (8,2 ml) y anhidrido
acético (14,5 ml) a piridina (80 ml) a una temperatura <30ºC y
bajo atmósfera de nitrógeno. Se agitó la mezcla durante 1 hora a
50ºC, añadiéndose entonces trometamol (0,6 g) y la mezcla se agitó
hasta que se volvió transparente. Se añadieron
delta(8,9)-deshidroestrona (4 g) y
monoacetato de 17\alpha-dihidroequilina (20,2 g),
seguido de piridina (21 ml) y la mezcla se agitó durante 3 horas a
50ºC. Después de completar la reacción, la mezcla se enfrió a 5ºC y
se trituró con éter dietílico (300 ml) lo que dio por resultado la
formación de un aceite y una capa sobrenadante. Se decantó la capa
sobrenadante y el residuo se disolvió en metanol (375 ml). Se añadió
una solución de hidróxido de sodio (12,8 g) en metanol (0,3 litros)
y la mezcla se agitó durante 2,5 horas a la temperatura de reflujo.
Una vez completada la reacción, se enfrió la mezcla a 20ºC y se
añadió una mezcla de n-butanol (0,65 litros) y agua
(0,15 litros). Se dejó evaporar el metanol al vacío y se lavó la
capa orgánica con cloruro de sodio acuoso al 5% y agua. Después de
la evaporación de la capa orgánica hasta sequedad, se disolvió el
residuo en etanol al 100% (0,29 litros) a 60ºC y la mezcla se agitó
en presencia de carbono activo (0,6 g) durante 30 minutos a 60ºC. Se
filtró la suspensión y el filtrado se concentró parcialmente al
vacío. Se enfrió la solución a 10ºC y se trituró con éter dietílico
(0,27 l). Se separó el precipitado por filtración, se lavó con éter
dietílico y se secó al vacío para dar 15,5 g de una mezcla 1:5 de
sulfato de sodio delta (8,9)-deshidroestrona y
sulfato de sodio 17\alpha-dihidro equilina. El
análisis por GLC (cromatografía gas líquido) indicó una recuperación
completa de todos los esteroides cargados.
Según el procedimiento descrito en el Ejemplo 12,
se sulfató una mezcla de delta(8,9)-deshidro
estrona (12,5 g) y equilina (12,5 g) con ácido sulfúrico/ anhidrido
acético/piridina. Se saponificó la mezcla de sulfatos de piridina
brutos y se convirtió en la correspondiente mezcla de sulfatos de
sodio con hidróxido de sodio en metanol como se ha descrito en el
Ejemplo 12, obteniéndose 27,5 g de una mezcla 1:1 de sulfato de
sodio delta(8,9)-deshidro estrona y sulfato
de sodio equilina. El análisis por cromatografía GLC indicó una
recuperación completa de los esteroides cargados.
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo
12, se sulfató una mezcla de
delta(8,9)-deshidro estrona (6,1 g),
monoacetato de 17\alpha-dihidro equilina (35,8 g),
monoacetato de 17\beta-dihidro equilina (3,5 g),
monoacetato de 17\alpha-estradiol (9,5 g) y
monoacetato de 17\beta-estradiol (1,2 g), con
ácido sulfúrico/anhidrido acético/piridina. La mezcla de sulfatos de
piridina brutos se trató con hidróxido de sodio en metanol y se
trató de la manera descrita en el Ejemplo 12, lo que condujo a 44,4
g de una mezcla 6:8:1:31:3 de sulfato de sodio
delta(8,9)deshidro estrona, sulfato de sodio
17\alpha-dihidroequilina, sulfato de sodio
delta(8,9)deshidro equilina, sulfato de sodio
17\alpha-estradiol, y sulfato de sodio
17\beta-estradiol. El análisis por cromatografía
gas líquido (GLC) indicó una recuperación completa de todos los
esteroides cargados.
Claims (3)
1. Método para la preparación de una
mezcla de estrógenos sulfatados que comprende las etapas de
a. isomerización parcial de compuestos de la
fórmula general III
donde R_{1} es
silil(alquilo)_{3} u
O-tetrahidropiranilo,
R_{2} y R_{3} representan, juntos, O; o
R_{2}y R_{3} juntos representan acetal o
acetal cíclico,
con una sal de litio de
etilen-diamina, opcionalmente en mezcla con
tetrahidrofurano, o con amida de litio en dimetilsulfóxido para dar
compuestos con la fórmula general
I
donde R_{1}, R_{2} y R_{3}
tienen los significados antes
definidos
b. conversión de los compuestos obtenidos de la
etapa a. donde el sustituyente R_{1} se hace H y R_{2} y
R_{3}, juntos, O.
c. sulfatación de los compuestos obtenidos en
la etapa b, opcionalmente en mezcla con uno o más derivados
monoacílicos del grupo de
17-alfa-dihidro equilina,
17-beta-dihido equilina,
17-alfa estradiol y 17-beta
estradiol.
2. Método para la preparación de una
mezcla de estrógenos sulfatados que comprende las etapas de
a. isomerización de compuestos de la fórmula
general III
donde R_{1} es
silil(alquilo)_{3} u
O-tetrahidropiranilo,
R_{2} y R_{3}, juntos, representan O; ó
R_{2} y R_{3}, juntos, representan acetal o
acetal cíclico, con una sal de litio de
etilen-diamina o con amida de litio en
dimetilsulfóxido a compuestos de la fórmula general I
donde R_{1}, R_{2} y R_{3}
tienen los significados antes
definidos
b. conversión de los compuestos obtenidos de la
etapa a., con lo que el sustituyente R_{1} se hace H y R_{2} y
R_{3}, juntos, O
c. sulfatación del compuesto obtenido en la
etapa b. en mezcla con uno o más derivados monoacílicos del grupo
que consiste en 17-alfa-dihidro
equilina, 17-beta dihidro equilina,
17-alfa-estradiol y
17-beta.estradiol.
3. Método según la reivindicación 7 o la
reivindicación 8 donde R_{2} y R_{3}, juntos, representan O.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP97201333 | 1997-05-02 | ||
| EP97201333 | 1997-05-02 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2230653T3 true ES2230653T3 (es) | 2005-05-01 |
Family
ID=8228294
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES98201385T Expired - Lifetime ES2230653T3 (es) | 1997-05-02 | 1998-04-28 | Sulfatacion de mezclas de estrogenos. |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0875515B1 (es) |
| JP (1) | JP4361976B2 (es) |
| KR (1) | KR100500498B1 (es) |
| CN (1) | CN1142175C (es) |
| AR (1) | AR012632A1 (es) |
| AT (1) | ATE277070T1 (es) |
| AU (1) | AU733743B2 (es) |
| CA (1) | CA2236648C (es) |
| CZ (1) | CZ293620B6 (es) |
| DE (1) | DE69826356T2 (es) |
| DK (1) | DK0875515T3 (es) |
| ES (1) | ES2230653T3 (es) |
| HU (1) | HUP9801018A3 (es) |
| IL (1) | IL124213A (es) |
| NO (1) | NO315654B1 (es) |
| NZ (1) | NZ330336A (es) |
| PL (1) | PL185664B1 (es) |
| PT (1) | PT875515E (es) |
| RU (1) | RU2184741C2 (es) |
| TR (1) | TR199800769A1 (es) |
| ZA (1) | ZA983631B (es) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7335650B2 (en) | 2000-01-14 | 2008-02-26 | Sterix Limited | Composition |
| US20030158432A1 (en) * | 2002-01-08 | 2003-08-21 | Leonard Thomas W. | Synthesis of a mixture of sulfated estrogens using a sulfur trioxide complex |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB697531A (en) * | 1951-04-17 | 1953-09-23 | S B Penick & Company | Improvements in or relating to the preparation of estrane sulfate salts |
| US5210081A (en) * | 1992-02-26 | 1993-05-11 | American Home Products Corporation | Alkali metal 8,9-dehydroestrone sulfate esters |
| DE4334823C2 (de) * | 1993-10-09 | 1998-09-17 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von Schwefelsäurehalbestern von Estrogenen |
| US5395831A (en) * | 1994-04-08 | 1995-03-07 | American Home Products Corporation | Treating cardiac disorders with Δ9(11)-dehydro-8-isoestrone |
| ZA968873B (en) * | 1995-11-06 | 1997-05-28 | Akzo Nobel Nv | Isomerisation of equillin |
-
1998
- 1998-04-24 IL IL12421398A patent/IL124213A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-04-28 EP EP98201385A patent/EP0875515B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-28 RU RU98108158/04A patent/RU2184741C2/ru active
- 1998-04-28 DK DK98201385T patent/DK0875515T3/da active
- 1998-04-28 ES ES98201385T patent/ES2230653T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-28 AT AT98201385T patent/ATE277070T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-04-28 DE DE69826356T patent/DE69826356T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-04-28 PT PT98201385T patent/PT875515E/pt unknown
- 1998-04-29 ZA ZA983631A patent/ZA983631B/xx unknown
- 1998-04-30 CZ CZ19981340A patent/CZ293620B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-04-30 HU HU9801018A patent/HUP9801018A3/hu unknown
- 1998-04-30 PL PL98326104A patent/PL185664B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-04-30 AR ARP980102015A patent/AR012632A1/es active IP Right Grant
- 1998-04-30 CN CNB981152600A patent/CN1142175C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-04-30 NO NO19981966A patent/NO315654B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-04-30 KR KR10-1998-0015460A patent/KR100500498B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1998-05-01 TR TR1998/00769A patent/TR199800769A1/xx unknown
- 1998-05-01 CA CA002236648A patent/CA2236648C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-05-01 AU AU63763/98A patent/AU733743B2/en not_active Ceased
- 1998-05-01 NZ NZ330336A patent/NZ330336A/en unknown
- 1998-05-01 JP JP15828398A patent/JP4361976B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0875515A3 (en) | 1998-11-25 |
| HUP9801018A2 (hu) | 1999-01-28 |
| PL185664B1 (pl) | 2003-06-30 |
| CA2236648A1 (en) | 1998-11-02 |
| JPH1149795A (ja) | 1999-02-23 |
| ZA983631B (en) | 1998-10-30 |
| DE69826356T2 (de) | 2006-02-16 |
| AR012632A1 (es) | 2000-11-08 |
| AU733743B2 (en) | 2001-05-24 |
| PL326104A1 (en) | 1998-11-09 |
| NO981966D0 (no) | 1998-04-30 |
| CZ293620B6 (cs) | 2004-06-16 |
| CA2236648C (en) | 2007-09-18 |
| KR19980086676A (ko) | 1998-12-05 |
| NZ330336A (en) | 1999-10-28 |
| EP0875515A2 (en) | 1998-11-04 |
| CZ134098A3 (cs) | 1998-11-11 |
| TR199800769A1 (xx) | 1998-11-23 |
| DK0875515T3 (da) | 2005-01-10 |
| ATE277070T1 (de) | 2004-10-15 |
| CN1142175C (zh) | 2004-03-17 |
| HUP9801018A3 (en) | 2000-01-28 |
| JP4361976B2 (ja) | 2009-11-11 |
| RU2184741C2 (ru) | 2002-07-10 |
| PT875515E (pt) | 2005-01-31 |
| NO981966L (no) | 1998-11-03 |
| KR100500498B1 (ko) | 2005-10-25 |
| IL124213A (en) | 2004-12-15 |
| NO315654B1 (no) | 2003-10-06 |
| CN1201038A (zh) | 1998-12-09 |
| DE69826356D1 (de) | 2004-10-28 |
| AU6376398A (en) | 1998-11-05 |
| EP0875515B1 (en) | 2004-09-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2014545C (en) | Fluorinated bile acid derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| FI80888C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande steroida karboxylsyraestrar. | |
| PT85891B (pt) | Processo para a preparacao de 9-alfa-hidroxi-esteroides e dos respectivos derivados 9(11)-deidro bem como de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| PT98897B (pt) | Processo para a preparacao de novos esteres de pregna-1,4-dieno-3,20-diona-16-17-acetal-21 e suas composicoes aplicaveis no tratamento de condicoes inflamatorias | |
| JPH05507912A (ja) | 血管形成を阻害するステロイド | |
| JP2001507365A (ja) | ステロイドスルファメート、その製造方法、及びその使用 | |
| ITMI990751A1 (it) | Composti farmaceutici | |
| Zhang et al. | Structural analysis and antitussive evaluation of five novel esters of verticinone and bile acids | |
| US4091036A (en) | 17-Alkylthio (and arylthio)-1',2',3',4'-tetrahydroandrosteno [16 α, 17 α-b]naphthalenes and derivatives | |
| US5998639A (en) | Sulfatation of estrogen mixtures | |
| ES2376549T3 (es) | Procedimiento para la preparación de guggulsteronas y guggulsterol. | |
| Little et al. | Soft drugs based on hydrocortisone: The inactive metabolite approach and its application to steroidal antiinflammatory agents | |
| RU2184741C2 (ru) | Способы получения смеси сульфатированных эстрогенов | |
| JP3490470B2 (ja) | 胆汁酸硫化誘導体 | |
| ES2184628B1 (es) | Procedimiento estereoselectivo para la produccion de 6alfa-fluorpregnanos intermedios. | |
| Takeda et al. | Bile Acids and Steroids. XXIII. Thiosteroids.(8). Intramolecular Condensation of Some 6-Acetylthio Steroids. | |
| PT86283B (pt) | Processo para a preparacao de novos produtos esteroides contendo na posicao 23 um radical sulfinilo | |
| GOTO et al. | Synthesis of disulfates of unconjugated and conjugated bile acids | |
| CZ300722B6 (cs) | Zpusob prípravy inkluzního komplexu pentacyklických a tetracyklických terpenoidu a farmaceutického prostredku obsahujícího tento inkluzní komplex, inkluzní komplex pentacyklického nebo tetracyklického terpenoidu a farmaceutický prostredek obsahující | |
| Černý et al. | Synthesis of [19-2H3]-analogs of dehydroepiandrosterone and pregnenolone and their sulfates | |
| Huy et al. | An Efficient Procedure for the Synthesis of 21-Acetoxypregna-1, 4, 9 (11), 16-tetraene-3, 20-dione | |
| Hoshita et al. | Stero-bile Acids and Bile Alcohols XCV. Synthesis of 3α, 7α, 12α-Trihydroxy-5β-cholestane-24-carboxylic Acid and the Chemical Structure of Trihydroxybufosterocholenic Acid Isolated from Toad Bile | |
| JPS5921700A (ja) | アンドロステン−１７−ジチオケタ−ル類 | |
| MXPA98003465A (es) | Sulfatacion de mezclas de estrogeno | |
| KR800000555B1 (ko) | 스테로이드의 레티온산 에스테르의 제조방법 |