PL185664B1 - Sposób wytwarzania mieszaniny siarczanów estrogenów - Google Patents
Sposób wytwarzania mieszaniny siarczanów estrogenówInfo
- Publication number
- PL185664B1 PL185664B1 PL98326104A PL32610498A PL185664B1 PL 185664 B1 PL185664 B1 PL 185664B1 PL 98326104 A PL98326104 A PL 98326104A PL 32610498 A PL32610498 A PL 32610498A PL 185664 B1 PL185664 B1 PL 185664B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- mixture
- compounds
- delta
- estradiol
- formula
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 72
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 33
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 title claims abstract description 15
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 title claims abstract description 15
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 title claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 33
- WKRLQDKEXYKHJB-UHFFFAOYSA-N Equilin Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3=CCC2=C1 WKRLQDKEXYKHJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- WKRLQDKEXYKHJB-HFTRVMKXSA-N equilin Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4C3=CCC2=C1 WKRLQDKEXYKHJB-HFTRVMKXSA-N 0.000 claims description 18
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 claims description 16
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 claims description 14
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- -1 cyclic acetal Chemical class 0.000 claims description 12
- NLLMJANWPUQQTA-UBDQQSCGSA-N 7,8-didehydro-17beta-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4C3=CCC2=C1 NLLMJANWPUQQTA-UBDQQSCGSA-N 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 claims description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229940035811 conjugated estrogen Drugs 0.000 claims description 8
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 claims description 8
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229930182834 17alpha-Estradiol Natural products 0.000 claims description 7
- VOXZDWNPVJITMN-SFFUCWETSA-N 17α-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-SFFUCWETSA-N 0.000 claims description 7
- NLLMJANWPUQQTA-SPUZQDLCSA-N estra-1,3,5(10),7-tetraene-3,17alpha-diol Chemical class OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@@H](CC4)O)[C@@H]4C3=CCC2=C1 NLLMJANWPUQQTA-SPUZQDLCSA-N 0.000 claims description 7
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 claims description 7
- AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N lithium amide Chemical compound [Li+].[NH2-] AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QTTMOCOWZLSYSV-QWAPEVOJSA-M equilin sodium sulfate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4C3=CCC2=C1 QTTMOCOWZLSYSV-QWAPEVOJSA-M 0.000 claims description 5
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical class OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 claims description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000019635 sulfation Effects 0.000 claims description 2
- 238000005670 sulfation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical class [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- KBXXJWDSHUJCMA-UHFFFAOYSA-N 3-(oxan-3-yloxy)oxane Chemical compound C1CCOCC1OC1COCCC1 KBXXJWDSHUJCMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VUCAHVBMSFIGAI-ZFINNJDLSA-M estrone sodium sulfate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VUCAHVBMSFIGAI-ZFINNJDLSA-M 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- OUGSRCWSHMWPQE-WMZOPIPTSA-N (13s,14s)-3-hydroxy-13-methyl-7,11,12,14,15,16-hexahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical compound OC1=CC=C2C(CC[C@]3([C@H]4CCC3=O)C)=C4CCC2=C1 OUGSRCWSHMWPQE-WMZOPIPTSA-N 0.000 description 3
- WTRRIQCGCGCMQA-CBZIJGRNSA-N 3-Hydroxyestra-1,3,5(10),6-tetraen-17-one Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3C=CC2=C1 WTRRIQCGCGCMQA-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- FAMGJMYDHOESPR-UHFFFAOYSA-M dilithium;carbanide;bromide Chemical compound [Li+].[Li+].[CH3-].[Br-] FAMGJMYDHOESPR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 229940063238 premarin Drugs 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- ZNCXUFVDFVBRDO-UHFFFAOYSA-N pyridine;sulfuric acid Chemical compound [H+].[O-]S([O-])(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 ZNCXUFVDFVBRDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 230000001180 sulfating effect Effects 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DOLVDOAPSINHRR-AYBZRNKSSA-N (9s,13s,14s)-3-methoxy-13-methyl-9,11,12,14,15,16-hexahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical compound C1C[C@]2(C)C(=O)CC[C@H]2C2=CCC3=CC(OC)=CC=C3[C@H]21 DOLVDOAPSINHRR-AYBZRNKSSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yloxy)oxane Chemical compound O1CCCCC1OC1OCCCC1 HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710134784 Agnoprotein Proteins 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 1
- 108010028554 LDL Cholesterol Proteins 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- GUNJVIDCYZYFGV-UHFFFAOYSA-K antimony trifluoride Chemical compound F[Sb](F)F GUNJVIDCYZYFGV-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005792 cardiovascular activity Effects 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 1
- 150000002167 estrones Chemical class 0.000 description 1
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 1
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 1
- UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisiloxane Chemical compound C[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- LMJQCTISQYSLPF-CMZLOHJFSA-M sodium;[(8r,9s,13s,14s,17s)-17-hydroxy-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-yl] sulfate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 LMJQCTISQYSLPF-CMZLOHJFSA-M 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 108010003641 statine renin inhibitory peptide Proteins 0.000 description 1
- 150000005845 steroid sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J21/005—Ketals
- C07J21/008—Ketals at position 17
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania mieszaniny siarczanów estrogenów, a bardziej konkretnie sposób wytwarzania siarczanów mieszaniny zawierającej 3-hydroksyestra-l,3,5(10),8(9)-tetra-en-17-onu [delta(8,9)-dehydroestron; delta(8,9)DHE; delta-8-estron; 8,9-dehydroestron; CAS no 61612-83-7],
W naturalnych kompozycjach skoniugowanych estrogenów, na przykład w dostępnym na rynku produkcie Premarin®, stosowanym w zastępczej terapii hormonalnej, siarczan sodu delta(8,9) pochodnej estronu [delta(8,9)DHES] występuje w małych ilościach, około 3-4%.
Oprócz siarczanu sodu estronu, w naturalnych kompozycjach skoniugowanych estrogenów zidentyfikowano kilka innych składników, między innymi siarczany sodu ekwiliny (w ilościach 22,5-30,5%), 17-alfa dihydroekwilinę (13,3-19,5%), 17-beta dihydroekwilinę (0,5-4,0%) 17-alfa estra-diol (2,5-9,5%), 17-beta estradiol (<4,5%), oraz delta(8,9)-dehydroestron (<12,5%) (Pharmacopoeia USA, 1995, strona 627).
W SCRIP nr 2049 (1995), strona 15, sugerowano, że małe ilości delta(8,9)DHES mogą mieć znaczący udział w działaniu skoniugowanych estrogenów. Sugerowano ponadto, że delta(8,9)-DHES, który ma stosunkowo niskie powinowactwo do receptora estrogenu, wykazuje wysoką aktywność czynnościową która może odgrywać rolę w takich własnościach skoniugowanych estrogenów, a zwłaszcza Premarin®, jak zdolność redukowania cholesterolu LDL i działanie sercowo-naczyniowe. Jak donoszą dane, delta(8,9)DHES stanowi około 18% krążących estrogenów Premarinu. Tak więc, ważne jest opracowanie łatwego sposobu wytwarzania mieszanin siarczanów delta(8,9)-DHE.
J.C. Jacguesy i in., Chem. Abstr. 76 (1972), 154000f, oprócz niedogodnej całkowitej syntezy, ujawniają izomeryzację ekwiliny w silnie zakwaszonym środowisku. Konwersję do delta(8,9)DHE prowadzono stosując fluorowodór lub fluorowodór/fluorek antymonu w temperaturze -30°C. Oczywiste jest, że tak niebezpieczne warunki reakcji są całkowicie nieodpowiednie i nie do przyjęcia przy produkcji delta(8,9)DHE na dużą skalę. Ponadto, w patencie USA nr 5,395,831, w którym stosuje się sposób według Jacguesy, ujawniono, że metoda z fluorowodorem nie prowadzi do wytworzenia czystego delta(8,9)DHE, ale produkt zawiera jeszcze 10% niepożądanego izomeru delta(9,l 1). Niezależnie od tego, czy sposoby te obejmują, czy też nie, izomeryzację ekwiliny, nie ujawniono takich sposobów, które nadawałyby się do zaakceptowania z ekonomicznego punktu widzenia.
W literaturze opisano syntezę siarczanowanych estrów steroidów. Jak podsumowali Jenkins i Sandberg (Methods in Enzymology, 15, 251-358, 1969), jeden z tych sposobów obejmuje siarczanowanie związków mono- i dihydroksy C-18 i C-19 steroidowych, z zastosowaniem kompleksów pirydyna/kwas siarkowy. Jednakże, sposób ten stosowano do pojedynczych, tzn. wolnych od innych, związków steroidowych. Sposób według niniejszego wynalazku ma te zaletę, że wytworzyć można w jednej mieszaninie reakcyjnej siarczany estrogenów w określonym stosunku. Stwierdzono nieoczekiwanie, że aczkolwiek estrogeny występujące w kompozycjach naturalnych skoniugowanych estrogenów mają różne własności fizyczne, takie jak zachowanie się podczas krystalizacji i rozpuszczalność, stosunek siarczanowanych produktów w siarczanowanej mieszaninie reakcyjnej jest odzwierciedleniem ilości stosowanych komponentów. Tak więc, do wytworzenia mieszaniny siarczanów estrogenów wystarczająca jest jedna reakcja. Ponadto, w razie potrzeby, reakcję tę można połączyć bezpośrednio z reakcją izomeryzacji, w której wytwarza się delta(8,9)DHE, tj. z reakcją izomeryzacji ekwiliny lub jej pochodnej do żądanej pochodnej. W reakcji tej ekwilinę lub jej pochodną traktuje się solą litową etylenodiaminy lub amidkiem litu w sulfotlenku dimetylu.
Tak więc, wynalazek zapewnia przede wszystkim łatwy i niekosztowny sposób wytwarzania mieszanin siarczanów steroidów, zawierających delta(8,9)DHE, polegający na siarczanowaniu mieszaniny estrogenów, która zawiera delta(8,9)DHE lub jego pochodne, które mogą być wytworzone przez izomeryzację ekwiliny lub jej pochodnej.
Zgodnie z powyższym, mieszaniny estrogenów zawierające związek o ogólnym wzorze 1, w którym R] oznacza H, R2 oznacza H, a R3 oznacza O-acyl; lub R3 oznacza H, a R2 oznacza O-acyl, lub R2 i R3 razem oznaczają O; można poddać siarczanowaniu w mieszaninie z jednym
185 664 lub więcej związkami należącymi do grupy związków przedstawionych ogólnym wzorem 2, w którym Ri, R2 i R3 mają uprzednio podane znaczenia, a przerywana linia w pozycji 7-8 oznacza ewentualne podwójne wiązanie.
W korzystnym wykonaniu niniejszego wynalazku R2 i R3 we wzorze 1 i/lub we wzorze 2, oznaczają O. Bardziej korzystnie, delta(8,9)estron siarczanuje się w mieszaninie z ekwiliną.
Zgodnie z kolejnym wykonaniem wynalazku, związkami o ogólnym wzorze 2 jest jeden lub więcej związków prekursorowych drugorzędowych składników obecnych w mieszaninach naturalnych skoniugowanych estrogenów, takich jak siarczan 17-alfa-dihydroekwiliny, 17-beta-dihydroekwiliny, 17-alfa-estradiolu i 17-beta-estradiolu.
Stosunek związków w mieszaninie reakcyjnej nie jest krytyczny, ale z przyczyn ekonomicznych korzystny jest stosunek taki, jak występuje w mieszaninach naturalnych.
Związki o wzorze ogólnym 1 można wytworzyć przez izomeryzację ekwiliny i pochodnych przedstawionych wzorem 3, w którym Ri oznacza sililo(ałkil)3 lub O-tetrahydropiranyl, R2 i R3 razem oznaczają O; lub R2 i R3 razem oznaczają acetal lub cykliczny acetal.
Stosowane przy opisie wzorów określenie „alkil” oznacza rozgałęzioną lub nierozgałęzioną grupę alkilową zawierającą korzystnie 1-7 atomów węgla, taką jak heksyl, izobutyl, tert-butyl, propyl, izopropyl, etyl i metyl. Korzystnie, sililo(alkil)3 oznacza Si(Me)2tert-butyl. Określenie „acyl” oznacza grupę acylową pochodzącą od kwasu alkilokarboksylowego, w którym reszta alkilowa ma uprzednio podane znaczenie, lub pochodzącą od kwasu mrówkowego. Acetale są utworzone od alkoholi, korzystnie zawierających 1-6 atomów węgla.
Określenie „tetrahydropiranyl” i równoważne określenia „mieszane acetale” lub „mieszane hemitioacetale” oznaczają np. etoksyetyl, metoksyetyl (MOM), metylometoksyetył, metoksyetoksymetyl (MEM), tetrahydrofuranyl, metylotiometyl, tetrahydrotiopiranyl, tetrahydrotiofuranyl lub etery, takie jak metylowy i tert-butylowy, jak opisane przez Th. Greene i P. Wuts w Protective Groups in Organie Synthesis (1991), rozdział 2, strony 14-87.
Izomeryzację można prowadzić stosując sole litowe etylenodiaminy. Sposób ten prowadzi do wytworzenia bardzo czystego delta(8,9)DHE. Takie sole litowe można wytworzyć przez działanie na etylenodiaminę litem lub alkilolitem, korzystnie metylolitem. Można również dodać (ko)rozpuszczalniki, takie jak tetrahydrofuran, sulfotlenek dimetylu, itp. Mieszaniny pochodnych delta(8,9)DHE i ekwiliny wytwarza się zazwyczaj przy użyciu (ko)rozpuszczalników. Do wytworzenia mieszanin delta(8,9)DHE i ekwiliny lub jej pochodnych można również stosować amidek litu w sulfotlenku dimetylu (DMSO), a otrzymaną mieszaninę można sposobem według wynalazku przeprowadzić w odpowiednie siarczany sodu i stosować do wytwarzania kompozycji farmaceutycznych zawierających skoniugowane estrogeny.
Korzystnie w pozycji C3 znajduje się eter tetrahydropiranylowy, ponieważ taki eter można łatwo wytworzyć na grupie aromatycznej, jest on trwały w warunkach izomeryzacji, a po izomeryzacji może być łatwo usunięty pozostawiając grupę hydroksylową gotową do siarczanowania.
Gdy we wzorze 3 Ri oznacza sililo(alkil)3, korzystnie izomeryzację prowadzi się w temperaturze pomiędzy około 0 i 90°C. Gdy ekwilinę lub jej pochodną traktuje się solą litową etylenodiaminy, korzystnie temperatura wynosi około 30°C, a gdy ekwilinę lub jej pochodna, traktuje się amidkiem litu w sulfotlenku dimetylu, wówczas korzystnie temperatura wynosi około 65°C. Z drugiej strony, gdy Ri oznacza tetrahydropiranyl, mieszaninę substratu i wymienionego wyżej rozpuszczalnika traktuje się solą litową etylenodiaminy w temperaturze w zakresie pomiędzy około -78°C i 50°C, korzystnie od około 0° do około -20°C, a jako korozpuszczalnik stosuje się THF.
Gdy reakcję izomeryzacji prowadzi się jedynie częściowo, tworzy się mieszanina związków o ogólnym wzorze 3 i pochodnych delta-8,9, którą można poddać dalszym procesom, aby wytworzyć mieszaniny siarczanów skoniugowanych estrogenów. Ewentualnie można również dodać pochodnych związków o ogólnym wzorze 2 i w jednej reakcji siarczanować wszystkie związki jednocześnie. Korzystnymi do izomeryzacji i siarczanowania związkami według wynalazku są związki, w których R2 i R3 we wzorach oznaczają O.
185 664
Gdy w związku o wzorze 3 Ri oznacza sililo(alkil)3 lub tetrahydropiranyl, pochodne można izomeryzować, a następnie hydrolizować, z wytworzeniem związków o wzorze 1 lub mieszaniny związków o wzorach 1 i 3, w których Ri oznacza H, przez traktowanie łagodnym kwasem, takim jak rozcieńczony (< 0,2N) kwas solny, 50% kwas octowy z korozpuszczalnikami takimi jak THF, aceton, chlorek metylenu, etanol, albo przez działanie w obojętnych warunkach, takie jak jodek trimetylosililu/bromek trimetylosililu w chlorku metylenu; jodek metylu w acetonie; H2O, NaHCO3, p-toluenosulfonian pirydyny, tert-butanol; fluorek tetrabutyloamoniowy w chlorku metylenu; AgNO3 w acetonie jak opisali Th. Greene i P. Wuts w Protective Groups in Organie Synthesis (1991), rozdział 2, strony 14-87.
Tak wytworzoną mieszaninę pochodnych estrogenu można siarczanować sposobem według wynalazku w mieszaninie z jedną lub więcej niż jedną pochodną monoacylową z grupy 17-alfa-dihydroekwiliny, 17-beta-dihydroekwiliny, 17-alfa-estradiolu i 17-beta-estradiolu.
W celu ilustracji wynalazku zamieszczono następujące, nie ograniczające jego zakresu, przykłady.
Przykład I
Do 920 ml etylenodiaminy w atmosferze azotu i w temperaturze 95°C porcjami dodano litu (13 g) i mieszaninę mieszano przez 30 minut w temperaturze 100°C. Mieszaninę reakcyjną oziębiono do temperatury 23°Ć, po czym w temperaturze < 30°C dodano 100 g ekwiliny. Całość mieszano jeszcze przez 2 godziny w temperaturze 30°C. Zawiesinę przelano do 2,5 1 wody z lodem i w temperaturze < 25°C dodano kwasu octowego, aż pH osiągnęło wartość 7. Warstwę wodną ekstrahowano trzykrotnie 2,5 1 octanu etylu. Warstwę organiczną przemyto wodą, dodano 5 g aktywnego węgla (Norit®) i zawiesinę mieszano w temperaturze 21°C przez 30 minut. Zawiesinę przesączono przez dicalite, a przesącz odparowano pod próżnią do objętości około 500 ml. Zawiesinę mieszano przez 1 godzinę w temperaturze 0°C, po czym krystaliczną substancję odsączono, przemyto octanem etylu i wysuszono pod próżnią w temperaturze 40°C, z wytworzeniem 81 g delta(8,9)dehydroestronu o czystości około 95%.
Zawartość delta(8,9)DHE i ekwiliny określono metodą spektroskopii 'H-NMR, a charakterystyczne piki wynosiły 0,90 ppm (Cl8) dla delta(8,9)DHE i 5,53 ppm (C7) i 0,79 ppm (Cl8) dla ekwiliny.
Przykład II
Do mieszaniny 5 g ekwiliny w 150 ml DMSO dodano amidku litu (5 g). Mieszaninę ogrzewano do temperatury 65°C i mieszano przez 70 minut. Mieszaninę reakcyjną przelano do 500 ml wody i zakwaszono do pH 6,5 stosując 4N kwas solny. Kryształy odsączono, przemyto wodą i wysuszono pod próżnią w temperaturze 40°C. Otrzymano 5 g mieszaniny ekwiliny i delta(8,9)-dehydroestronu w stosunku 4:5.
Przykład III
Do 46 ml etylenodiaminy w atmosferze azotu i w temperaturze około 25°C w ciągu około 15 minut dodano 6% roztworu kompleksu metylolit-bromek litu w eterze dietylowym (23,5 ml). Temperaturę mieszaniny podniesiono do 55°C i eter dietylowy oddestylowano. Następnie mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę w temperaturze 55°C. Mieszaninę oziębiono do temperatuiy 20°C i dodano 2,5 g ekwiliny. Całość mieszano jeszcze przez 90 minut w temperaturze 30°C.
Zawiesinę przelano do wody z lodem i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Po odparowaniu octanu etylu do objętości 20 ml i oziębieniu do temperatury 0°C, wyodrębniono 2 g krystalicznego delta 8-estronu.
Przykład IV
Do 80 ml etylenodiaminy w atmosferze azotu i w temperaturze 100°C porcjami dodano litu (1,1 g) i mieszaninę mieszano przez 30 minut w temperaturze 100°C. Mieszaninę reakcyjną oziębiono do temperatury 23 °C, po czym w temperaturze < 30°C dodano 4 g 17p-dihydroekwiliny. Całość mieszano jeszcze przez 4 godziny w temperaturze 30°C. Zawiesinę przelano do wody z lodem i w temperaturze < 25°C dodawano kwasu octowego aż pH osiągnęło wartość 7. Zawiesinę oziębiono do temperatury 5°C i odsączono kryształy, które zawieszono w 150 ml wody i dodano 100 ml octanu etylu. Rozdzielono warstwy, a roztwór octanu etylu odparowano pod próżnią do objętości 20 ml. Zawiesinę mieszano w temperaturze
185 664
-15°C przez 1 godzinę, po czym kryształy odsączono, przemyło octanem etylu i wysuszono pod próżnią w temperaturze 40°C. Otrzymano 2,5 g 8,9-dehydro-17P-estradiolu o czystości > 95%.
Przykład V
Do 40 ml etylenodiaminy w atmosferze azotu i w temperaturze 36°C w ciągu 10 minut dodano roztworu metylolit-bromek litu (20 ml, 2,1 M) w eterze di etylowym. Temperaturę mieszaniny podniesiono do 55°C i eter dietylowy oddestylowano. Całość mieszano przez 1 godzinę w temperaturze 55°C. Mieszaninę reakcyjną oziębiono do temperatury 3°C, po czym w temperaturze < 10°C dodano 2 g eteru 3-metylowego ekwiliny. Mieszaninę mieszano jeszcze przez 2 godziny w temperaturze 12°C, po czym dodano 200 ml wody z lodem, a następnie dodawano kwasu octowego, aż pH osiągnęło wartość 8. Zawiesinę mieszano przez 1 godzinę w temperaturze 15°C, po czym kryształy odsączono, przemyto wodą i wysuszono pod próżnią w temperaturze 45°C. Otrzymano 2,0 g eteru 3-metylowego 8,9-dehydro-estronu o czystości około 80%.
Przykład VI
Zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie V, 3,17-dioctan 17p-dihydroekwiliny w temperaturze 30°C traktowano mieszaniną metylolit/etylenodiamina i otrzymano 8,9-dehydro17p-estradiol z wydajnością ilościową i o czystości około 90%.
Przykład VII
Zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie IV, 17-acetal neopentylowy ekwiliny w temperaturze 20°C traktowano mieszaniną lit/etylenodiamina i otrzymano 90% 17-acetalu neopentylowego 8,9-dehydro-estronu o czystości około 90%.
Przykład VIII
Zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie IV, 3,17 -eter di(trimetylowo-sililowy) 17 β-dihydroekwiliny traktowano mieszaniną lit/etylenodiamina i otrzymano 8,9-dehydro-17p- estradiol z wydajnością ilościową o czystości około 90%.
Przykład IX
Do zawiesiny ekwiliny (5 g) w 80 ml chlorku metylenu w temperaturze 0°C dodano 13,3 ml 3,4-dihydro-2H-piranu i 36 mg kwasu p-toluenosulfonowego. Całość mieszano przez 90 minut w temperaturze 0°C, po czym dodano 1,3 ml trietyloaminy. Mieszaninę reakcyjna, przemyto wodą wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano do suchości. Surowy eter 3-tetrahydropiranylowy ekwiliny (6,5 g) stosowano do izomeryzacji.
Przykład X
Do 16,2 ml etylenodiaminy w atmosferze azotu i w temperaturze 36°C w ciągu 10 minut dodano roztworu metylolit-bromek litu (8,1 ml, 2,IM) w eterze dietylowym. Temperaturę mieszaniny podniesiono do 55°C i eter dietylowy oddestylowano. Następnie mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w temperaturze 55°Ć, po czym oziębiono do temperatury 3°C. Po dodaniu 34,4 ml tetrahydrofuranu mieszaninę oziębiono do -10°C i w temperaturze < -5°C dodano eteru 3-tetrahydropiranylowego ekwiliny. Mieszaninę mieszano jeszcze przez 3 godziny w temperaturze -10°C, po czym dodano 45 ml wody z lodem. Następnie tetrahydrofuran oddestylowano pod próżnią a pozostałą zawiesinę mieszano przez 1 godzinę w temperaturze 15°Ć. Kryształy odsączono, przemyto wodą i wysuszono pod próżnią w temperaturze 45°C. Otrzymano eter 3-tetrahydropiranylowy delta(8,9)-dehydro-estronu (1,0 g).
Przykład XI
Zawiesinę 0,73 g eteru 3-tetrahydropiranylowego delta(8,9)-dehydroestronu w mieszaninie kwas octowy/aceton/woda (4:2:1, 35,7) ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną i mieszano przez 90 minut. Po oziębieniu do temperatury 20°C dodano 36,5 ml wody i krystaliczny produkt przesączono, przemyto wodą i wysuszono pod próżnią uzyskując 0,46 g delta(8,9)-dehydro-estronu.
Przykład XII
Do pirydyny (80 ml) dodano kwasu siarkowego (8,2 ml) i bezwodnika octowego (14,5 ml) w temperaturze < 3Ó°C i w atmosferze azotu. Całość mieszano przez 1 godzinę w temperaturze 50°C, po czym dodano trometanolu (0,6 g) i mieszaninę mieszano aż stała się przezroczysta. Dodano delta(8,9)-dehydroestronu (4 g) i monooctanu 17a-dihydroekwiliny (20,2 g), a następnie pirydyny (21 ml) i całość mieszano przez 3 godziny w temperaturze 50°C. Po zakończeniu
185 664 reakcji mieszaninę oziębiono do temperatury 5°C i roztarto z eterem dietylowym (300 ml), co spowodowało wytworzenie się oleju w górnej warstwie. Warstwę tę zdekantowano, a pozostałość rozpuszczono w metanolu (375 ml). Dodano roztworu wodorotlenku sodu (12,8 g) w metanolu (0,3 1) i całość mieszano przez 2,5 godziny w temperaturze wrzenia. Po zakończeniu reakcji mieszaninę oziębiono do temperatury 20°C i dodano mieszaniny n-butanolu (0,65 1) i wody (0,15 1). Metanol odparowano pod próżnią i warstwę organiczną przemyto 5% roztworem chlorku sodu i wodą. Po odparowaniu warstwy organicznej do suchości pozostałość rozpuszczono w 100% etanolu (0,29 1) w temperaturze 60°C i całość mieszano w tej temperaturze w obecności węgla aktywnego (0,6 g) przez 30 minut. Zawiesinę przesączono, a przesącz częściowo zatężono pod próżnią. Roztwór oziębiono do temperatury 10°C i roztarto z eterem dietylowym (0,27 1). Osad osaczono, przemyto eterem dietylowym i wysuszono pod próżnią uzyskując 15,5 g mieszaniny siarczanu sodu delta(8,9)dehydroestronu i siarczanu sodu 17a-dihydroekwiliny w stosunku 1:5. Analiza GLC wykazała całkowity odzysk wszystkich wprowadzonych steroidów.
Przykład XIII
Zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie XII, mieszaninę delta(8,9)-dehydroestronu (12,5 g) i ekwiliny (12,5 grama) siarczanowano stosując mieszaninę kwas siarkowy/bezwodnik octowy/pirydyna. Mieszaninę surowych siarczanów pirydyny zmydlono i przeprowadzono w odpowiednią mieszaninę siarczanów sodu, stosując wodorotlenek sodu w metanolu, jak opisano w przykładzie XII. Otrzymano 27,5 g mieszaniny siarczanu sodu delta(8,9)-dehydroestronu i siarczanu sodu ekwiliny w stosunku 1:1. Analiza GLC wykazała całkowity odzysk wszystkich wprowadzonych steroidów.
Przykład XIV
Zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie XII, mieszaninę delta(8,9)-dehydroestronu (6,1 g) imonooctanu 17a-dihydroekwiliny (35,8 g), monooctanu 17β- dihydroekwiliny (3,5 g), monooctanu 17a-estradiolu (9,5 g) imonooctanu 17β-estradiolu (1,2 g) siarczanowano stosując mieszaninę kwas siarkowy/bezwodnik octowy/pirydyna. Mieszaninę surowych siarczanów pirydyny traktowano wodorotlenkiem sodu w metanolu i poddano obróbce, jak opisano w przykładzie XII. Otrzymano 44,4 g mieszaniny siarczanu sodu delta(8,9)dehydroestronu, siarczanu sodu 17a-dihydroekwiliny, siarczanu sodu 17β-dihydroekwiliny, siarczanu sodu 17a-estradiolu i siarczanu sodu 17β-estradiolu w stosunku 6:8:1:31:3. Analiza GLC wykazała całkowity odzysk wszystkich wprowadzonych steroidów.
185 664
WZÓR 1
WZÓR 2
WZÓR 3
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 2,00 zł.
Claims (9)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania mieszaniny siarczanów estrogenów, znamienny tym, że obejmuje siarczanowanie związku o ogólnym wzorze 1 (pochodnych delta(8,9)estronu), w którymRi oznacza H,R2 oznacza H, a R3 oznacza O-acyl, alboR3 oznacza H, a R2 oznacza O-acyl; alboR2 i R3 razem oznaczają O w mieszaninie z jednym lub więcej związkami należącymi do grupy związków o ogólnym wzorze 2, w którym R], R2 i R3 mają uprzednio określone znaczenia, a linia przerywana w pozycji 7-8 oznacza ewentualne podwójne wiązanie.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że R2 i R3 we wzorze 1 i/lub we wzorze 2 oznaczają O.
- 3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że delta(8,9)estron siarczanuje się w mieszaninie z ekwiliną.
- 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że delta(8,9)estron siarczanuje się w mieszaninie z co najmniej jednym związkiem wybranym z grupy obejmującej monoacylowe pochodne 17-alfa-dihydro-ekwiliny, 17-beta-dihydro-ekwiliny, 17-alfa-estradiolu i 17-betaestradiolu.
- 5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że mieszaninę siarczanuje się w stosunku właściwym dla naturalnie występujących kompozycji skoniugowanych estrogenów.
- 6. Sposób wytwarzania mieszaniny siarczanów estrogenów, znamienny tym, że przed przeprowadzeniem mieszaniny w odpowiednie siarczany według zastrz. 1-5, związki o wzorze 1, w którym Ri = H, wytworzone ze związku o wzorze 3, w którym Ri = sililo(alkil)3 lub tetrahydropiranyl.
- 7. Sposób wytwarzania mieszaniny siarczanów estrogenów, znamienny tym, że obejmuje etapy:a), częściowej izomeryzacji związków o wzorze 3, w którym R| oznacza sililo(alkil)3 lub O-teetrahydropiranyl, R2 i R3 razem oznaczają O; albo R2 i R3 razem oznaczają acetal lub cykliczny acetal z użyciem soli litowej etylenodiaminy ewentualnie w mieszaninie z tetrahydrofuranem lub amidku litu w sulfotlenku dimetylu, z wytworzeniem związków o wzorze 1, w którym Ri, R2 i R3 mają uprzednio podane znaczenia,b) . konwersji związków wytworzonych w etapie a) w związki, w których Ri oznacza H, a R2 i R3 razem oznaczają O,c) . siarczanowania związków wytworzonych w etapie b), ewentualnie w mieszaninie z jedną lub więcej monoacylowymi pochodnymi związków z grupy 17-alfa-dihydroekwiliny, 17-beta-dihydro-ekwiliny, 17-alfa-estradiolu i 17-beta-estradiolu.
- 8. Sposób wytwarzania mieszaniny siarczanów estrogenów, znamienny tym, że obejmuje następujące etapy:a), izomeryzacji związków o ogólnym wzorze 3, w którym Ri oznacza sililo(alkil)3 lub O-tetrahydropiranyl, R2 i R2 razem oznaczają O; albo R2 i R3 razem oznaczają acetal lub cykliczny acetal; solą litową etylenodiaminy lub amidkiem litu w sulfotlenku dimetylu, z wytworzeniem związków o ogólnym wzorze 1, w którym Rj, R2 iR3 mają znaczenia podane w zastrz. 1,b) . konwersji związków wytworzonych w etapie a) w związki, w którym Ri oznacza H, a R2 i R3 razem oznaczają O,c) . siarczanowania związków wytworzonych w etapie b) w mieszaninie z jedną lub więcej monoacylowymi pochodnymi związków z grupy 17-alfa-dihydroekwiliny, 17-beta-dihydroekwiliny, 17-alfa-estradiolu i 17-beta-estradiolu.
- 9. Sposób według zastrz. 7 albo 8, znamienny tym, że R2 i R3 razem oznaczają O.185 664 * * *
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP97201333 | 1997-05-02 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL326104A1 PL326104A1 (en) | 1998-11-09 |
| PL185664B1 true PL185664B1 (pl) | 2003-06-30 |
Family
ID=8228294
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL98326104A PL185664B1 (pl) | 1997-05-02 | 1998-04-30 | Sposób wytwarzania mieszaniny siarczanów estrogenów |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0875515B1 (pl) |
| JP (1) | JP4361976B2 (pl) |
| KR (1) | KR100500498B1 (pl) |
| CN (1) | CN1142175C (pl) |
| AR (1) | AR012632A1 (pl) |
| AT (1) | ATE277070T1 (pl) |
| AU (1) | AU733743B2 (pl) |
| CA (1) | CA2236648C (pl) |
| CZ (1) | CZ293620B6 (pl) |
| DE (1) | DE69826356T2 (pl) |
| DK (1) | DK0875515T3 (pl) |
| ES (1) | ES2230653T3 (pl) |
| HU (1) | HUP9801018A3 (pl) |
| IL (1) | IL124213A (pl) |
| NO (1) | NO315654B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ330336A (pl) |
| PL (1) | PL185664B1 (pl) |
| PT (1) | PT875515E (pl) |
| RU (1) | RU2184741C2 (pl) |
| TR (1) | TR199800769A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA983631B (pl) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7335650B2 (en) | 2000-01-14 | 2008-02-26 | Sterix Limited | Composition |
| US20030158432A1 (en) * | 2002-01-08 | 2003-08-21 | Leonard Thomas W. | Synthesis of a mixture of sulfated estrogens using a sulfur trioxide complex |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB697531A (en) * | 1951-04-17 | 1953-09-23 | S B Penick & Company | Improvements in or relating to the preparation of estrane sulfate salts |
| US5210081A (en) * | 1992-02-26 | 1993-05-11 | American Home Products Corporation | Alkali metal 8,9-dehydroestrone sulfate esters |
| DE4334823C2 (de) * | 1993-10-09 | 1998-09-17 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von Schwefelsäurehalbestern von Estrogenen |
| US5395831A (en) * | 1994-04-08 | 1995-03-07 | American Home Products Corporation | Treating cardiac disorders with Δ9(11)-dehydro-8-isoestrone |
| IL119468A (en) * | 1995-11-06 | 2000-02-29 | Akzo Nobel Nv | Method of isomerisation of equilin or derivatives thereof |
-
1998
- 1998-04-24 IL IL12421398A patent/IL124213A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-04-28 DK DK98201385T patent/DK0875515T3/da active
- 1998-04-28 ES ES98201385T patent/ES2230653T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-28 EP EP98201385A patent/EP0875515B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-28 RU RU98108158/04A patent/RU2184741C2/ru active
- 1998-04-28 DE DE69826356T patent/DE69826356T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-04-28 AT AT98201385T patent/ATE277070T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-04-28 PT PT98201385T patent/PT875515E/pt unknown
- 1998-04-29 ZA ZA983631A patent/ZA983631B/xx unknown
- 1998-04-30 AR ARP980102015A patent/AR012632A1/es active IP Right Grant
- 1998-04-30 CZ CZ19981340A patent/CZ293620B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-04-30 PL PL98326104A patent/PL185664B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-04-30 NO NO19981966A patent/NO315654B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-04-30 CN CNB981152600A patent/CN1142175C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-04-30 HU HU9801018A patent/HUP9801018A3/hu unknown
- 1998-04-30 KR KR10-1998-0015460A patent/KR100500498B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1998-05-01 NZ NZ330336A patent/NZ330336A/en unknown
- 1998-05-01 AU AU63763/98A patent/AU733743B2/en not_active Ceased
- 1998-05-01 JP JP15828398A patent/JP4361976B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-05-01 TR TR1998/00769A patent/TR199800769A1/xx unknown
- 1998-05-01 CA CA002236648A patent/CA2236648C/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUP9801018A3 (en) | 2000-01-28 |
| HUP9801018A2 (hu) | 1999-01-28 |
| PT875515E (pt) | 2005-01-31 |
| RU2184741C2 (ru) | 2002-07-10 |
| ES2230653T3 (es) | 2005-05-01 |
| AR012632A1 (es) | 2000-11-08 |
| NZ330336A (en) | 1999-10-28 |
| NO315654B1 (no) | 2003-10-06 |
| CA2236648A1 (en) | 1998-11-02 |
| NO981966L (no) | 1998-11-03 |
| EP0875515A3 (en) | 1998-11-25 |
| CN1201038A (zh) | 1998-12-09 |
| KR100500498B1 (ko) | 2005-10-25 |
| NO981966D0 (no) | 1998-04-30 |
| AU6376398A (en) | 1998-11-05 |
| CN1142175C (zh) | 2004-03-17 |
| CA2236648C (en) | 2007-09-18 |
| AU733743B2 (en) | 2001-05-24 |
| ATE277070T1 (de) | 2004-10-15 |
| TR199800769A1 (xx) | 1998-11-23 |
| PL326104A1 (en) | 1998-11-09 |
| KR19980086676A (ko) | 1998-12-05 |
| JPH1149795A (ja) | 1999-02-23 |
| CZ293620B6 (cs) | 2004-06-16 |
| ZA983631B (en) | 1998-10-30 |
| DK0875515T3 (da) | 2005-01-10 |
| JP4361976B2 (ja) | 2009-11-11 |
| DE69826356T2 (de) | 2006-02-16 |
| EP0875515B1 (en) | 2004-09-22 |
| DE69826356D1 (de) | 2004-10-28 |
| IL124213A (en) | 2004-12-15 |
| CZ134098A3 (cs) | 1998-11-11 |
| EP0875515A2 (en) | 1998-11-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5998639A (en) | Sulfatation of estrogen mixtures | |
| EP0100566B1 (en) | Novel 19-thio-androstane derivatives | |
| US5175320A (en) | Fluorinated bile acid derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| CA1099702A (en) | 7.epsilon.-(ALKOXYCARBONYL)-6.epsilon.-ALKYL/HALO-17-HYDROXY-3- OXO-17.alpha.-PREGN-4-ENE-21-CARBOXYLIC ACID .gamma.-LACTONES AND CORRESPONDING 21-CARBOXYLIC ACIDS, THEIR SALTS AND ESTERS | |
| FR2569408A1 (fr) | Nouveaux steroides substitues en position 10 par un radical comportant une double ou triple liaison, leur procede de preparation, leur application comme medicaments, les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| JPS62158300A (ja) | １０β−アルキニルエストレン誘導体およびそれらの製造法 | |
| PL185664B1 (pl) | Sposób wytwarzania mieszaniny siarczanów estrogenów | |
| EP0056000A2 (fr) | Dérivés 17/(alkoxycarbonyle) (formamido) méthylène/stéroides et leur préparation | |
| EP0256095A4 (en) | Anti-inflammatory carboxy pregnane derivatives. | |
| JPH0517497A (ja) | ステロイド化合物 | |
| JPH0710877B2 (ja) | プレグナン誘導体の製造方法 | |
| JP3490470B2 (ja) | 胆汁酸硫化誘導体 | |
| PL182354B1 (pl) | Sposób izomeryzacji ekwiliny PL PL PL PL | |
| US3983112A (en) | 17β-Ethynyl-3,17α-estradiol and derivatives thereof | |
| US4022892A (en) | 17β-Ethynyl-3,17α-estradiol and derivatives thereof | |
| MXPA98003465A (en) | Sulfatation of estrog mixes | |
| JPH036158B2 (pl) | ||
| JPH05503080A (ja) | １４α，１７α―架橋１６―ヒドロキシエストラトリエン | |
| US5236913A (en) | 11-methylene-oestr-15-enes, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions | |
| HU184974B (en) | Process for producing 3-keto-steroide derivatives | |
| JP2000515163A (ja) | １６α―ヒドロキシ―エストラ―１，３，５（１０）―トリエン誘導体の製造方法 | |
| JPH089633B2 (ja) | 新規な１１−メチレン−エストラ−１５−エン、その製造方法及び薬剤組成物 | |
| DD282695A5 (de) | Verfahren zur herstellung von steroiden mit hydroxyprogesteron- bzw. glukokortikoidseitenkette | |
| HK1012007B (en) | Bile acid sulfurated derivatives | |
| JPS63222196A (ja) | １−メチル−１５α−（１−オキシアルキル）−アンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオン、その製法及びこの化合物を含むエストロゲン生合成抑制剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20100430 |