CZ136995A3 - Hepatobiliary contrast substances for magnetic resonance, a pharmaceutical preparation containing such substances and method of diagnostic representation - Google Patents
Hepatobiliary contrast substances for magnetic resonance, a pharmaceutical preparation containing such substances and method of diagnostic representation Download PDFInfo
- Publication number
- CZ136995A3 CZ136995A3 CZ951369A CZ136995A CZ136995A3 CZ 136995 A3 CZ136995 A3 CZ 136995A3 CZ 951369 A CZ951369 A CZ 951369A CZ 136995 A CZ136995 A CZ 136995A CZ 136995 A3 CZ136995 A3 CZ 136995A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- compound
- groups
- alkyl
- fused
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 14
- 230000005291 magnetic effect Effects 0.000 title description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 title description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 78
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 41
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 31
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims abstract description 31
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 23
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 21
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 20
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 19
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims abstract description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 6
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims abstract description 4
- LGAILEFNHXWAJP-BMEPFDOTSA-N macrocycle Chemical group N([C@H]1[C@@H](C)CC)C(=O)C(N=2)=CSC=2CNC(=O)C(=C(O2)C)N=C2[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)C2=CSC1=N2 LGAILEFNHXWAJP-BMEPFDOTSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 41
- DCAYPVUWAIABOU-UHFFFAOYSA-N hexadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC DCAYPVUWAIABOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000002059 diagnostic imaging Methods 0.000 claims description 13
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 11
- CBFCDTFDPHXCNY-UHFFFAOYSA-N icosane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC CBFCDTFDPHXCNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 claims description 10
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 9
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000013522 chelant Substances 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- YITMLDIGEJSENC-UHFFFAOYSA-N hexadec-2-ene Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC=CC YITMLDIGEJSENC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012216 imaging agent Substances 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 claims 5
- ONCHQSGXQLRWNI-UHFFFAOYSA-N 2-[2,8,11-tris(carboxymethyl)-2,5,8,11-tetrazabicyclo[10.4.0]hexadec-14-en-5-yl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN1CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)C2CC=CCC21 ONCHQSGXQLRWNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 101150118584 NPHS1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract description 5
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 73
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 44
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 39
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 28
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 19
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 17
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 17
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- -1 nitro, cyano, carboxy, carbamoyl Chemical group 0.000 description 9
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 7
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium;hydroxide;hydrate Chemical compound [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 230000005298 paramagnetic effect Effects 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- KAKZBPTYRLMSJV-UHFFFAOYSA-N Butadiene Chemical compound C=CC=C KAKZBPTYRLMSJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl formate Chemical compound CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CWNPOQFCIIFQDM-UHFFFAOYSA-N 3-nitrobenzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 CWNPOQFCIIFQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical group [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 210000000013 bile duct Anatomy 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 150000004696 coordination complex Chemical class 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- SSJXIUAHEKJCMH-PHDIDXHHSA-N (1r,2r)-cyclohexane-1,2-diamine Chemical compound N[C@@H]1CCCC[C@H]1N SSJXIUAHEKJCMH-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 2
- NXWRKAARNQHEEG-HTQZYQBOSA-N 2-chloro-n-[(1r,2r)-2-[(2-chloroacetyl)amino]cyclohexyl]acetamide Chemical compound ClCC(=O)N[C@@H]1CCCC[C@H]1NC(=O)CCl NXWRKAARNQHEEG-HTQZYQBOSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005392 carboxamide group Chemical group NC(=O)* 0.000 description 2
- VXIVSQZSERGHQP-UHFFFAOYSA-N chloroacetamide Chemical compound NC(=O)CCl VXIVSQZSERGHQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 2
- SSJXIUAHEKJCMH-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,2-diamine Chemical compound NC1CCCCC1N SSJXIUAHEKJCMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 2
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- ZDENNVQHCXLZDN-PHDIDXHHSA-N (1r,2r)-cyclohex-4-ene-1,2-diamine Chemical compound N[C@@H]1CC=CC[C@H]1N ZDENNVQHCXLZDN-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 1
- UQRRHSHMGMLJDM-BNTLRKBRSA-N (1r,2r)-cyclohex-4-ene-1,2-diamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.N[C@@H]1CC=CC[C@H]1N UQRRHSHMGMLJDM-BNTLRKBRSA-N 0.000 description 1
- QFUDBEIUVLAUMN-NXEZZACHSA-N (2r,3r)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2,3-diamine Chemical compound C1=CC=C2C[C@@H](N)[C@H](N)CC2=C1 QFUDBEIUVLAUMN-NXEZZACHSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFKPNHZFFDASFO-UHFFFAOYSA-N 2,5,8,11-tetrazabicyclo[10.4.0]hexadec-14-ene-4,9-dione Chemical compound N1CC(=O)NCCNC(=O)CNC2CC=CCC21 LFKPNHZFFDASFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEAMIUHOBCJTDG-UHFFFAOYSA-N 2,5,8,11-tetrazabicyclo[10.4.0]hexadecane Chemical compound N1CCNCCNCCNC2CCCCC21 MEAMIUHOBCJTDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOQGAZDREMENCV-UHFFFAOYSA-N 2,5,8,11-tetrazabicyclo[10.4.0]hexadecane-4,9-dione Chemical compound N1CC(=O)NCCNC(=O)CNC2CCCCC21 MOQGAZDREMENCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVNPWFOVUDMGRP-UHFFFAOYSA-N 4-methylaminophenol sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.CNC1=CC=C(O)C=C1.CNC1=CC=C(O)C=C1 ZVNPWFOVUDMGRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDDFWCBRMWZBKL-UHFFFAOYSA-N 8-(2-hydroxyethyl)-2,5,8,11-tetrazabicyclo[10.4.0]hexadecane-3,10-dione Chemical compound N1C(=O)CN(CCO)CCNCC(=O)NC2CCCCC21 DDDFWCBRMWZBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical class CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 229910014033 C-OH Inorganic materials 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010051290 Central nervous system lesion Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXFUQVPGROJZOM-UHFFFAOYSA-N ClNC#CNCl Chemical compound ClNC#CNCl BXFUQVPGROJZOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910014570 C—OH Inorganic materials 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N D-alanine Chemical compound C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNNBTXZPKGKOII-UHFFFAOYSA-N OC(=O)CN1CCN(CCO)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)C2CCCCC21 Chemical compound OC(=O)CN1CCN(CCO)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)C2CCCCC21 BNNBTXZPKGKOII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001356 alkyl thiols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- BIVUUOPIAYRCAP-UHFFFAOYSA-N aminoazanium;chloride Chemical class Cl.NN BIVUUOPIAYRCAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- XLJKHNWPARRRJB-UHFFFAOYSA-N cobalt(2+) Chemical compound [Co+2] XLJKHNWPARRRJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- MEANOSLIBWSCIT-UHFFFAOYSA-K gadolinium trichloride Chemical compound Cl[Gd](Cl)Cl MEANOSLIBWSCIT-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052747 lanthanoid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002602 lanthanoids Chemical class 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000002678 macrocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIQDUGHGULMSQP-UHFFFAOYSA-N n-chloro-n-[2-(chloroamino)ethyl]acetamide Chemical compound CC(=O)N(Cl)CCNCl MIQDUGHGULMSQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002405 nuclear magnetic resonance imaging agent Substances 0.000 description 1
- 239000013110 organic ligand Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000005408 paramagnetism Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- YWVYZMVYXAVAKS-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;trifluoromethanesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F YWVYZMVYXAVAKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 description 1
- SESSOVUNEZQNBV-UHFFFAOYSA-M sodium;2-bromoacetate Chemical class [Na+].[O-]C(=O)CBr SESSOVUNEZQNBV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 125000000565 sulfonamide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CBr BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGGKEGLBGGJEBZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylenedisulfotetramine Chemical compound C1N(S2(=O)=O)CN3S(=O)(=O)N1CN2C3 AGGKEGLBGGJEBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl azide Chemical compound C[Si](C)(C)N=[N+]=[N-] SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/10—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
- Y10T436/00—Chemistry: analytical and immunological testing
- Y10T436/24—Nuclear magnetic resonance, electron spin resonance or other spin effects or mass spectrometry
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Soft Magnetic Materials (AREA)
- Magnetic Resonance Imaging Apparatus (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Hepatobiliární kontrastní látky pro magnetickou rezonanci, farmaceutický prostředek obsahující tyto látky a způsob diagnostického zobrazení
Oblast techniky
Vynález se týká nových sloučenin, které jsou vhodné například jako chelatační ligandy s kovy nebo ve formě kovových komplexů. Tyto sloučeniny podle vynálezu jsou zejména vhodné jako diagnostické kontrastní látky.
V případě, že je uvedeným kovem v tomto komplexu paramagnetický kov, potom jsou tyto diagnostické kontrastní látky vhodné pro zobrazení magnetickou rezonanční metodou a zejména jsou vhodné pro magnetické rezonanční zobrazení (MRI) jater a žlučovodu. Do rozsahu uvedeného vynálezu náleží rovněž farmaceutické prostředky obsahující tyto sloučeniny a metoda diagnostického zobrazení využívající tato činidla.
Podstata uvedeného vynálezu
Sloučeniny podle uvedeného vynálezu jsou tvořeny tetraazocyklododekanovýtn makrocyklem obsahujícím přinejmenším jeden kondenzovaný cyklohexylový kruh, přičemž jsou reprezentovány následujícím obecným vzorcem I :
(I) ve kterém :
3 4
R a R a dále R a R nezávisle na sobě tvoří společně s atomy uhlíku v uvedeném tetraazacyklododekanovém makrocyklu, ke kterému jsou připojeny, kondenzovaný zcela nebo částečně nasycený nearomatický cyklohexylový kruh, který je nesubstituován nebo je substituován jedním něho více atomy halogenu, alkvlovýmí skupinami, etherovými skupinami, hydroxyskupinami nebo hydroxyalkylovými skupinami, přičemž může být kromě toho nakondenzován na karbocyklický kruh,
3 4.
nebo R a R představují každý atomy vodíku a R a R tvoří nakondenzovaný zcela nebo částečně nasycený nearomatický cyklohexylový kruh, který byl již definován shora, nebo R a R~ tvoří nakondenzovaný zcela nebo částečně nasycený nearomatický cyklohexylový kruh, který byl již definován výše, a R’ a R4 představují atomy vodíku,
R” představuje skupinu
R6 0 I ii — (CH 2) p—CH—C—OH nebo znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, aralkylovou skupinu, arylovou skupinu, alkoxyskupínu, hydroxyalkylovou skupinu,
o
II -(CH:)a — CH CH:)mG
-(CH.jG . -(cHAn — CťCH-j^G , I
CO.H
A^· znamená skupinu —(CH2)q— , —(CH=CH)— , —(CH=CH)2— nebo jednoduchou vazbu, přičemž každá skupina —(CH2)a— může být nezávisle substituována alkylovou *- T.
skupinou nebo hydroxyalkylovou skupinou, r6 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu,
R představuje atom vodíku, hydroxyalkylovou skupinu, alkoxyskupinu, alkylovou skupinu, azylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu,
G znamená skupinu —NH2 , —XCS , ll —N—C—CH-,—X
H —C02H , —NHR8 , —N(R8)2 nebo —CN, o
R představuje alkylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu,
II
NH
(CH,)0—SH £ '
Z K \
SH _ i n
R' a každý znamenají nezávisle arem vodíku, alkyiovou skupinu skupinu —NO2 , —NH2
S 0 —NHCNHR11 , — NCS . —C-NR7R12 nebo —NR7COR6.
R11 představuje atom vodíku, alkyiovou skupinu nebo hydroxyalkylovou skupinu,
2
R znamená atom vodíku, hydroxyalkylovou skupinu, alkoxyskupinu, alkyiovou skupinu, azylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu,
X znamená atom chloru, bromu nebo jodu, man představují každý nezávisle nulu nebo celé číslo od jedné do pěti, je nula nebo jedna, a je celé číslo od 1 do 5, a do rozsahu vynálezu rovněž náleží i soli odvozené od těchto sloučenin. V
V následujícím popisu je uveden přehled definic a různých termínů použitých při popisu uvedeného vynálezu. Tyto definice se vztahují na termíny používané v tomto popisu uvedeného vynálezu, pokud není v konkrétním případě uvedeno jinak, resp. není v konkrétních případech rozsah těchto definic omezen, což platí jak o jednotlivých skupinách tak i o uvedených skupinách jako část větších skupin.
Termínem alkvlová skupina a alkoxyskupina se inu jak skupiny s přímým řetězcem tak i skupiny s rozvéi'. c / nesubstituovaným řetězcem uhlíkových atomů. Do výhodného provedení podle vynálezu spadají skupiny obsahující 1 až : atomů uhlíku. Mezí zejména výhodné alkylové skupiny a alkoxvskupiny patří podle vynálezu methylová skupina a methoxyskupina.
Termínem arylová skupina se míní fenylová ski.ja substituovaná fenylová skupina. Do skupiny výhodných substituovaných fenylových skupin patří tyto fenylove skupiny substituované jedním nebo dvěma nebo třemi aic/v halogenu, hydroxylovými skupinami, hydroxyalkylovými skupinami, alkylovými skupinami, alkoxyskupinamí, karbamoylovými skupinami, karboxamidovými skupinami. acylaminovými skupinami nebo karboxylovými skupinami
Termín hydroxyalkylová skupina se vztahuje na alkylové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující jeden nebo více hydroxylových zbytků, jako jsou například skupiny -CH2CH2OH , -CH2CH2OHCH2OH , CH(CH2OH)2 a podobné další skupiny, viz. například publikace Sovak M. Editor, Radiocont rast Agents, Springer-Verlag, 1984, ·, t r.
1-125.
Termín aralkylová skupina se vztahuje na arylové skupiny s připojenou alkylovou skupinou.
Termínem etherová skupina” se míní alkyloxid nebo aryloxíd obecného typu -—R—0—R , kde každý ze substituentů R znamená nezávisle alkylovou skupinu nebo arylovou skupinu.
Termín karbocyklický kruh se vztahuje na kruhový systém, ve kterém všechny atomy v kruhu jsou atomy uhlíku, jako je například fenylová skupina nebo cyklohexylová skupina. Tento kruh může být nesubstituován nebo substituován, například alkylovou skupinou, halogenem, hydroxyskupinou. alkoxyskupinou, alkanoylovou skupinou, alkanoyloxyskupínou, aminovou skupinou, alkylaminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou, alkanoylaminovou skupinou, thiolovou skupinou, alkylthíolovou skupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, karboxyskupinou, karbamoylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, alkylsulfonylovou skupinou, sulfonamidovou skupinou a podobnými dalšími substituenty.
Termínem halogen se míní brom, chlor, fluor nebo jod.
Termínem ”alkanoylová skupina se míní skupina alkyl^—C(0)— ,
Termínem alkanoyloxy skupina se míní skupina alkyl—C(0)—0— ,
Termín arainoskupina se vztahuje na skupinu —·
Termínem ”alkylaminoskupina se míní skupina —NHR, kde R znamená alkylovou skupinu.
Termínem dialkylaminová skupina se míní skupina —NRR ‘ , ve které R a R’ každý nezávisle představují alkylovou skupinu.
Termín alkanoylaminová skupina se vztahuje na skupinu alkyl—C(0)—NH— .
Termínem thiolová skupina se míní skupina —SH .
Termínem alkylthiolová skupina se míní skupina —SR, ve které R znamená alkylovou skupinu.
Termín nítroskupina' se vztahuje na skupinu —‘NO2 .
Termín kvanoskupina se vztahuje na skupinu —CN .
Termínem karboxyskupina se míní skupina —C(O)OH nebo skupina —C(O)OR , ve které R znamená alkylovou skupinu.
Termín alkylsulfonylová skupina se vztahuje na skupinu alkyl—S0->— .
Termín sulfonamidová skupina se vztahuje na skupinu —S07NH2· skupinu —SO2NHR nebo na skupinu —SO2NRR' , ve kterých R a R’ každý nezávisle představuji alkylovou skupinu.
Termínem karbamoylová skupina se míní skupina —C(O)NH2 , skupina —C(O)NHR nebo skupina —C(O)NRR', ve kterých R a R’ každý nezávisle představují alkylovou skupinu, alkoxyskupinu nebo hydroxyalkylovou skupinu.
Terminem karboxamídová skupina se míní skupina —C(O)NH7 , skupina —C(O)NHR nebo skupina —C(O)NRR', ve kterých R a R’ každý nezávisle představují alkylovou skupinu.
Termínem ”acvlaminová skupina se vztahuje na skupinu —NH—C(0)—R , ve které R znamená alkvlovou skupinu.
Výhodnými sloučeninami podle uvedeného vynálezu jsou sloučeniny, ve kterých R”1 představuje skupinu
R6 0
I II — (CH2) —CH—C—OH
Nejvýhodnějšími sloučeninami podle uvedeného vynálezu jsou sloučeniny, ve kterých jak a tak R^ a tvoří nakondenzovaný zcela nasycený cyklohexylový kruh, přičemž substituent R^ znamená skupinu
R6 0
I li — (CH2) p—CH—-C—OH
R^ znamená atom vodíku a 2 je nula.
Sloučeniny obecného vzorce I podle uvedeného vynálezu a soli odvozené od těchto sloučenin je možno použít k vytvoření komplexu s paramagnetíckým atomem kovu a použít tento komplex jako činidlo podporující uvolňování pro zobrazování (snímkování) metodou magnetické rezonance. Tato činidla, jestliže se podají savci jako hostiteli (jako je například člověk), potom se distribuují v různých koncentracích do různých tkání a katalyzují v těchto tkáních uvolňování protonů, které byly excitovány absorpcí radiofrekvenční energie z magnetického rezonančního zobrazovače. Jestliže je tento hostitel skanován magnetickým rezonančním zobrazovaném, potom toto akcelerování rychlosti uvolňování excitovaných protonů vytváří snímek o různém kontrastu. Tento magnetický rezonanční zobrazovač se použije k zaznamenání snímků v různých časových intervalech, obecně řečeno to může být jak před podáním těchto činidel tak po jejich podání nebo pouze po podání těchto činidel, přičemž rozdíly ve vytvořených snímcích získaných při současné přítomnosti uvedených činidel ve tkáních se použijí pro diagnózu. Při provádění zobrazení pomocí protonové magnetické rezonance se ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu použije jako kovů komplexně spojených s ligandy výše uvedeného obecného vzorce I podle uvedeného vynálezu takových paramagnetických atomů kovů, jako jsou gadolinium (v mocenství III) , mangan (v mocenství II), chrom (v mocenství III) a železo (v mocenství III), přičemž všechny tyto kovy představují paramagnetické atomy kovů s příznivými elektronovými vlastnostmi. Nej výhodnějším kovem pro vytváření uvedených kovových komplexů je gadolinium (v mocenství III), neboť tento kov má nejvyšší stupen paramagnetismu, má malou toxicitu při vytváření komplexů se vhodným lígandem a koordinačně vázaná voda má velkou nestabilitu.
Tyto kovové chelatační ligandy podle uvedeného vynálezu je možno použít pro tvorbu komplexů s lanthanidy (atomové číslo 58 až 71), které je možno aplikovat jako činidla s chemickým posunem při magnetickém zobrazení nebo pro magnetickou rezonanční spektroskopii in vivo.
Paramagnetické kovové komplexy podle uvedeného vynálezu jsou zejména vhodné jako hepatobi1 iární činidla, to znamená jako činidla pro magnetické rezonanční snímkování jater a žlučovodu.
I když výše uvedené použití těchto kovových chelaračních lígandů podle uvedeného vynálezu je výhodné, pro odborníky pracující v oboru diagnostiky je zřejmé, že tyto ligandy je možno rovněž použít pro vytváření komplexů s jinými vhodnými kovy a aplikovat je jako kontrastní činidla v jiných zobrazovacích metodách, jako je například rentgenové snímkování, radionuklidové snímkování a ultrazvukové snímkování, a rovněž je možno je použít v radioterapii.
Ligandy podle uvedeného vynálezu je možno použít, jak již bylo uvedeno, pro zobrazování neboli snímkování, přičemž se nejprve tyto ligandy použijí k přípravě komplexů se vhodným kovem. Toto je možno provést běžným způsobem obvykle prováděným podle dosavadního stavu techniky. Například je možno kov dodat do vody ve formě oxidu nebo ve formě halogenidu nebo acetátu a potom je možno tento roztok zpracovat ekvimolárním množstvím ligandu podle uvedeného vynálezu. Tento ligand je možno přidat ve formě vodného roztoku nebo suspenze. K udržení vhodné hodnoty pH je možno do tohoto prostředí podle potřeby přidat zředěnou kyselinu nebo bazickou látku. K usnadnění vytvoření komplexu je někdy vhodné použít zahřívání na teplotu vysokou až asi 100 *C, což se provádí po dobu až 24 hodin nebo po interval ještě delší, přičemž to zda je aplikováno toto zpracování záleží na použitém kovu a na chelatonu a na jejich koncentracích.
Jako zobrazovacích činidel je možno rovněž použít farmaceuticky přijatelných solí odvozených od kovových komplexů obsahujících ligandy podle uvedeného vynálezu. Tyto farmaceuticky přijatelné soli je možno připravit za použití bazických látek (jako jsou například hydroxidy alkalických kovů, meglumin, arginín nebo lysin), které se používají
1 k neutralizování takto připravených výše uvedených kovových komplexů, jestliže jsou ještě tyto komplexy v roztoku. Některé z těchto kovových komplexů jsou formálně ve formě nemající žádný náboj a proto nevyžadují použiti iontu s opačným nábojem. Tyto neutrální komplexy mohou představovat přednostně používaná činidla v případě íntravenózně podávaných rentgenových a NMR zobrazovacích činidel před komplexy s nábojem, neboť mohou vytvářet roztoky o větší fyziologické toleranci vzhledem k jejich osmolalitě. Ovšem v případě použití uvedených látek jako hepatobiliárních činidel je výhodné použít ligandů se záporným nábojem.
Do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží farmaceutické prostředky obsahující sloučeninu obecného vzorce I nebo sůl této sloučeniny, případně ve formě komplexu s kovem, a farmaceuticky přijatelné vehikulum nebo ředidlo. Do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží způsob diagnostického zobrazení, který zahrnuje stupen podání hostiteli sloučeniny obecného vzorce I, nebo soli této sloučeniny, která je ve formě komplexu s kovem, a získání diagnostického zobrazení nebo snímku tohoto hostitele, ve výhodném provedení zobrazení metodou magnetické rezonance.
Sterilní vodné roztoky chelátových komplexů podle uvedeného vynálezu se ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu podávají savcům (jako například lidem) perorálně, intratekálně a zejména výhodně intravenózné, v koncentracích pohybujících se v rozmezí od 0,003 do 1,0 M. Ve výhodném provedeni se uvedených kovových komplexů podle vynálezu používá jako hepatobiliárních činidel. Například je možno uvést, že pro snímkování jater se ve výhodném provedení používá dávka v rozmezí od 0,03 do 0.3 mílimolu/kilogram.
I když snímkování jater a žlučovodu patří k výhodné aplikací těchto činidel, je třeba poznamenat, že těchto výše uvedených činidel je možno použít ke snímkování i jiných míst. Například je možno uvést, že ke snímkování lézí mozku za použití snímkování metodou magnetické rezonance, je možno použít gadoliniového komplexu obsahujícího ligand obecného vzorce I, který se podává intravenó2ně v dávce 0.05 až 0,5 milimolu komplexu na kilogram tělesné hmotnosti, ve výhodném provedení v dávce 0,1 do 0,3 milimolů/kilogram. Pro snímkování ledvin se ve výhodném provedení používá dávky v rozmezí od 0,05 do 0,20 milimolů/kilogram. Pro snímkování srdce se ve výhodném provedení používá dávky v rozmezí od 0,05 do 0,3 milimolů/kilogram.
Hodnota pH formulace obsahující kovový komplex podle uvedeného vynálezu se ve výhodném provedení pohybuje v rozmezí od asi 6,0 do 8,0, nej výhodněji v rozmezí od asi 6,5 do asi 7,5. Rovněž mohou být ve formulacích podle vynálezu přítomny fyziologicky přijatelné pufry (jako je například tris(hydroxymethyl)aminomethan) a ostatní jiná fyziologicky přijatelná aditiva (jako jsou například stabilizátory, například parabeny).
Rovněž je výhodné použít duálních zachycovacích činidel, jako jsou například látky popisované v související patentové přihlášce Spojených států amerických č. 032,763, která byla podána 15. března 1993. a jejíž název zní Duál functioning excipienz fot- metal chelaze conzrast agents, která je zde uvedena pouze jako odkazový materiál. Tyto excipienty mají obecný vzorec :
ve kterém ;
D a D' nezávisle znamenají vápník Ca nebo zinek Zn,
L' představuje organický ligand, který může být stejný nebo odlišný jako ligand použitý pro komplex s kovem, a s a X jsou nezávisle 1, 2 nebo 3.
Sloučeniny obecného vzorce I podle uvedeného vynálezu je možno připravit postupem podle následujícího reakčního schématu.
Reakční schéma
R4 NHR5
->.
b:h6
-►
R6. O
| R4-^ | [ _^-NH | HN·^ | <^Rl |
| oj-'' | NH l \ | HN^ / | ^R- |
| 0 | R6 |
^H,)p
OH
Br
Ró O
HO — C — CH (CH,)p j \ /(CH.Jp — CH —C—OH
R4~^___^-N N~^_^R1
O Ró
II
HO—C—CH
\
R5
R15
Do rozsahu uvedeného vynálezu patří všechny stereoisomerv sloučenin a komplexů podle uvedeného vv: ať již samostatné (to znamená v podstatě neobsahující niié isomery, nebo ve směsí s určitými stereoisomerv (jako například ve formě racemátu) nebo ve formě jiné libovolné směsi těchto látek.
Příklady provedeni vynálezu
Hepatobiliární kontrastní látky podle uvedeného vynálezu, postup jejich přípravy a jejich použití budon v dalším blíže popsány pomocí konkrétních příkladů, které jsou pouze ilustrativní a nijak neomezují rozsah tohoto vynálezu.
Příklad 1
Postup přípravy 2.5,8,11-tetrakarboxymethyl-2,5,8,lite traazabicyklof 10,4,0]hexadekanu.
COOH COOH
COOH COOH (A) Postup přípravy 4,9-dioxo-2,5,8,11-tetraazabicyklo[10,4,0]hexadekanu.
Podle tohoto provedení byly uhličitan sodný (v množství 226 gramů, což představuje 2.13 mmolu a trans - 1,2-diaminocvklohexan (v množství 14,1 mililitru, což odpovídá 117 mmolům) přidány do roztoku obsahujícího N,N-dichloracetylethylendiamin (v množství 25 gramů, což představuje 117 mmolú) v suchém acetonitrilu (3,75 litru), což hylo provedeno pod atmosférou dusíku. Tento
N , N ’-dichloracetylethylendiamin byl připraven postupem podl publikace Monat. Chem. 1985, 116, 217-221 New multidentaze potential ionophors of ether-amide type. Takto získaná reakční smés byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 20 hodin. Vytvořený nerozpustný materiál byl zfiltrován a objem filtrátu byl zmenšen na 1 litr odpařením. Potom se pomalu při teplotě místnosti vytvořily krystaly monomeru. Tento podíl byl oddělen odfiltrováním a získaný produkt byl přečištěn krystalizací z acetonitrilu.
Výtěžek ; 7,43 gramu bílé pevné látky.
Acetonitrilový roztok získaný po odfiltrování sloučeniny (A) byl zkoncentrován a několik krystalizačních frakcí bylo odděleno. Potom bylo zaznamenány hodnoty hmotového spektra (FAB) a a NMR pro každou frakci a tyto frakce obsahující hlavně stejnou uvedenou sloučeninu byly spojeny. Každá frakce byla krystalována dvakrát z acetonitrilu.
(B) Postup přípravy 2,5,8,11-tetraazabicykloí10,4,0]hexadekanu.
Podle tohoto provedení byla usušená sloučenina (A) (v množství 2,54 gramu, což je 10 mmolú) přidána pod atmosférou dusíku k 1 M roztoku BH-j v tetrahydrofuranu (100 mililitrů, což představuje 100 mmolú). Tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu přes noc. Po ochlazení byla přidávána po kapkách voda tak dlouho, dokud nebyl zcela eliminován přebytek BH-. Tato výsledná suspenze byla potom usušena v rotačním odpařováku a zbývající pevná látka byla potom přidána do 140 mililitrů 6 h roztoku kyseliny chlorovodíkové. Teplota byla potom udržována na 100 ’C, což trvalo po dobu přes noc. V dalším postupu byla eliminována voda za použití vakua a pevný zbytek byl potom rozpuštěn v minimálním množství vody. Potom byl přidán hydrát hydroxidu lithného
LiOH . H70. přičemž se upravila hodnota pH na 12 až 13. Tato směs byla potom extrahována třikrát methylenchloridem. Spojené organické frakce byly potom usušeny (za použití síranu hořečnatého), zfiltrovány a odpařeny, čímž byly získány 2 gramy sloučeniny (B) ve formě bílé pevné látky.
(C) Postup přípravy 2,5,8,11-tetrakarboxymethy1-2,5,8,lite traazab i cv klo[10,4,0]hexadekanu.
Podle tohoto provedení byla kyselina bromoctová (v množství 11,9 gramu, což je 86 mmolů) rozpuštěna ve vodě (25 mililitrů). Teplota tohoto roztoku byla potom snížena na “C na ledové lázni a získaná kyselina byla neutralizována vodným roztokem hydroxidu sodného (v množství 3,43 gramu, což představuje 86 mmolů ve 13 mililitrech vody). Potom byla přidána k tomuto roztoku bromacetátu sodného sloučenina (B) (v množství 3,24 gramu, což je 14,3 mmolů), přičemž teplota byla zvýšena na 70 až 80 ’C, Hodnota pH byla udržována v rozmezí od 9 do 10 přidáváním roztoku hydroxidu sodného (v množství 3,43 gramu, což je 86 mmolů) ve vodě (13 mililitrů, což bylo prováděno po kapkách). Na konci tohoto přidávání byla tato teplota 70 až 80 ’C udržována po dobu hodin. Objem reakční směsi byl porom snížen na 40 mililitrů a hodnota pH byla upravena na 3 okyselením.
s k čemuž bylo použito přídavku 6 M kyseliny chlorovodíkové. V tomto okamžiku se rychle tvořil nerozpustný podíl. Tento podíl byl potom zíiltrován a rekrvsLaluvďn ve vodé dokud nebyly nalezeny metodou NMR žádné stopy glykolové kyseliny Druhý podíl této titulní sloučeniny byl získán po dalším zkoncenrrování této reakční směsi. Tyto dvě frakce byly potom spojeny, přičemž po rekrystalizaci ve vodě bylo získáno 3,6 gramu titulní sloučeniny ve formě bílé pevné látky.
Hmotové spektrum (FAB) : m/e 459 (M+H) a 481 (M + Na).
Příklad 2
Postup přípravy 2,5,12,l5-tetrakarboxymethyl-2,5,l2,15tetraazatricyklo[14.4,0.0^-^1]ikosanu.
COOH COOH
COOH COOH (A) Postup přípravy 3,14-dioxo-2,5,12,15-tetraazatricyklo[14.4.0.0^11] ikosanu.
Podle tohoto provedení byl připraven N,N '-bis(chloracetyl)- trans-1,2-diaminocyklohexan způsobem popsaným v publikaci Saburi, M a Yoshikawa S. ,
Stereochemical studies of N-methyl-(S)-alaninato-cobal t (III) komplexes wiih chiral tetraamines, II. Cobalt (II I)-tl-methyl(S)- and (R)-alaninate-Ν,Ν’ - bis (β1 9 am i noe zhy l) - 1 (R) , 2( R)-diaminocyclohexane systems , Bull. Shem. Soc. . Jpn. , 1972, 47, 1184-1189. Potom byl k rozteku obsahujícímu 33,4 gramu (což představuje 125 mmolů) tohoto N, N ' - bis (chloracetv 1) - r rans-1,2 - d iaminocyklohexanu a 15 mililitrů (což znamená 125 mmolů) ΐrans-1,2-diaminocyklohexanu ve 3750 mililitrech acetonitrilu přidán bezvodý uhličitan sodný (v množství 250 gramů, což představuje 2,36 molu). Teplota této reakčni smési byla potom zvýšena na 82 “C a tato reakčni směs byla intenzivně promíchávána po dobu 20 hodin. Na konci této reakce byl eliminován uhličitan sodný odfiltrováním, přičemž použité rozpouštědlo bylo odpařeno za použití vakua. Pevný zbytek byl potom rekrvstalován z ethanolu. Při postupujícím zkoncentrovávání ethanolického roztoku za použití vakua bylo získáno až pět vsázek požadované sloučeniny.
Výtěžek : 9,6 gramu sloučeniny (A) ve formě bílého prášku.
(B) Postup přípravy 2,5,12,15-tetraazatricyklo[14,4,0^’11]ikosanu.
Podle tohoto provedení byl 1 M roztok BHg v tetrahvdrofuranu (v množství 265 mililitrů) pomalu přidáván k 10,2 gramu (což představuje 33,1 mmolů) sloučeniny (A). Takto získaný roztok byl potom zahříván při teplotě varu po dobu 24 hodin. Potom byla po kapkách přidávána voda za účelem rozložení přebytku BH^ a tato reakčni směs byla potom usušena. Pevný zbytek byl potom přidán do 265 mililitrů 6 M roztoku kyseliny chlorovodíkové a tato reakčni smés byla potom zahřívána při teplotě varu po dobu přes noc. Kyselina chlorovodíková byla eliminována za použití vakua. Zbytek byl digerován v ethanolu, tento podíl byl zfiltrován a rozpuštěn ve vodě. Potom byl přidáván koncentrovaný amoniak tak dlouho, dokud hodnota pH nebyla silně bazická. Takto vzniklá anorganická sraženina byla potom zfiltrována a filtrát byl extrahován za použití methylenchloridu, čímž bylo získáno po odstranění rozpouštědla 6,3 gramu sloučeniny (B) ve formě bílé pevné látky.
(C) Postup přípravy 2,5,12,15-tetrakarboxymethyl-2,5,12,15ď i η tetraazatricyklof14.4.0.0' ]ikosanu.
Podle tohoto provedení byla připravena suspenze v 90 mililitrech dimethylforraamidu, přičemž k její přípravě bylo použito 1,88 gramu (což představuje 6,7 mmolu) sloučeniny (B) , 3,72 mililitru (což představuje 33,5 mmolu)
Br-CP^COÍX^H^ a 4,63 gramu (což představuje 33,5 mmolu) uhličitanu draselného. Takto získaná směs byla potom zahřívána při teplotě 90 °C pod atmosférou dusíku po dobu 12 hodin. Tato suspenze byla potom zfiltrována a k filtrátu byl přidán roztok hydrátu hydroxidu lithného LiOH . Í^O (v množství 3,09 gramu, což je 73,6 mmolu) v 90 mililitrech vody. Tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Použité rozpouštědlo bylo odstraněno za použití vakua a zbytek byl rozpuštěn v minimálním množství vody. Hodnota pH byla potom upravena na 3 až 4 za pomoci přídavku koncentrované kyseliny chlorovodíkové, čímž vykrystalovala bezbarvá sloučenina.
Tato sloučenina snadno rekrystalovala ve vroucí vodě. Po usušení, které bylo provedeno za použití vakua, bylo získáno 1,05 gramu požadované titulní sloučeniny ve formě bílého prášku.
13C NMR (D?Q, 320 K, silně kyselé pH, ppm versus TMS) :
174,2, 66,8, 58,3, 52,8. 52.1, 49,6, 27,8,
26,9, 26,5.
Hmotové spektrum (FAB) : m/e 231 (Μ - H).
Příklad 3
Postup přípravy 2,5,11-trikarboxymethvl-8-(2’-hvdroxyethyl2,5,8,11 -tetraazabícyklo[10,4,0]hexadekanu.
COOH COOH
COOH CH-,ΟΗ (A) Postup přípravy 3,10-dioxo-8 -(2’-hydroxyethy1)2,5,8,11-tetraazabicyklof10,4,0]hexadekanu.
Podle tohoto provedení bylo do 5 litrové Erlenmeyerovv baňky obsahující 5 litrů bezvodého acetonitrilu umístěno 17,4 gramu (což představuje 65 ramolu) N.N’- bis(chloracetyl) - trans- 1,2-diamin.ocyklohexanu (viz příklad 2), dále 6,8 gramu (což představuje 65 mmolů) 2-(2-arainoethylaroino)ethanolu a 130 gramů (což je 1,23 molu) uhličitanu sodného. Tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě 82 ’C pod atmosférou dusíku po dobu 50 hodin. Po odstranění uhličitanu sodného, které bylo provedeno odfiltrováním, byl acetonitril odstraněn za sníženého tlaku, přičemž objem byl snížen na 500 mililitrů. Při tomto postupu se okamžitě vytvořila sraženina a reakční směs byla potom promíchávána po dobu několika hodin při teplotě místnosti. Získaná sraženina byla odfiltrována a promyta několika mililitry acetonitrilu a potom byla usušena za použití vakua. Tímto 'Λ Ί postupem bylo získáno 8,2 gramu sloučeniny (A) ve formě bílé pevné látky.
(B) Postup přípravy 8-(2’-hydroxyethyl)-2,5,8,lite traazabicvklo[10,4,0]hexadekanu.
Podle tohoto provedení byly do suché nádoby pod atmosférou dusíku umístěny 3,00 gramy (což představuje 10 mmolů) sloučeniny (A) a 100 mililitrů 1 M roztoku BH-j.THF v bezvodém tetrahydrofuranu. Tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 12 hodin. Potom byla po kapkách přidávána voda dokud nenastávala žádná reakce s přebytkem BHj.THF. Použité rozpouštědlo bylo odstraněno stripováním za použití rotačního odpařováku po přídavku několika mililitrů methanolu za účelem eliminování nadměrného pěnění. Získaný pevný zbytek byl potom zpracován 10 mililitry koncentrovaného roztoku LiOF . , přičemž hodnota pH dosáhla hodnoty 12 až 13. Tato vodná fáze byla potom extrahována šestkrát 100 mililitry methylenchloridu.
Extrakty byly potom spojeny a tento spojený podíl byl usušen síranem horečnatým. Použité rozpouštědlo bylo odstraněno za použití vakua, čímž bylo získáno 2,62 gramu sloučeniny (B) ve formě bílého prášku, který byl potom použit pro další postup bez čištění.
(C) Postup přípravy 2,5,11-trikarboxymethv1-8-(2’hydroxyethyl)-2,5,8,11-tetraazabicyklo[10,4,0]hexadekanu.
Podle tohoto provedení bylo k roztoku obsahujícímu
3,19 gramu (což představuje 23 mmolů) kyseliny bromoctové v 10 mililitrech vody, který byl ochlazen na ledové lázni, přidáno po kapkách 0.92 gramu (což je 23 mmolu) hydroxidu sodného, který byl rozpuštěn v 5 mililitrech vody, přičemž teplota byla udržována pod 5 ’C. Tato reakční směs byla potom přidána do roztoku obsahujícího 1,38 gramu (což je 5,1 mmolu) sloučeniny (B), která byla rozpuštěna v 5 mililitrech vody. Tato reakční směs byla potom zahřáta na teplotu v rozmezí 70 až 80 °C, načež byl potom po kapkách přidáván roztok obsahující 0,92 gramu hydroxidu sodného (23 mmolů) v 5 mililitrech vody, přičemž hodnota pH byla udržována v rozmezí od 9 do 10. Po dokončení přídavku hydroxidu sodného byla reakční směs promíchávána po dobu dalších 12 hodin při teplotě v rozmezí od 70 do 80 “C. Tato reakční směs byla potom ponechána ochladit na teplotu místnosti, přičemž hodnota pH byla upravena na 3 přídavkem 6 M roztoku kyseliny chlorovodíkové. Tento roztok byl potom aplikován na kationtovou iontovýměnnou pryskyřici(v H+ formě). Po promytí vodou byl makrocyklický ligand eluován 0,5 íi vodným roztokem amoniaku. Po zpracování v rotačním odpařováku bylo získáno 1,66 gramu požadované titulní sloučeniny ve formě amonné soli. Kyselinová forma byla získána eluováním v koloně naplněné aniontovýměnnou pryskyřicí (mravenčanová forma)
0,5 M roztokem kyseliny mravenčí.
NMR (D2O, 320 K, silné kyselé pH, ppm versus TMS) :
177,6, 175,4, 170,4, 170,4, 67,7, 59,9, 57,9,
57,2, 54,9, 53,4, 52,2, 51,9, 49,9, 48,9, 48,3,
26,0 - 25,6.
Hmotové spektrum (FAB) : titulní sloučenina v kyselé formě : m/e 445 (Μ + H).
Příklad 4
Postup přípravy 2,5 , 8,11-tetrakarboxymethy1-14,15-benzo2,5,8,11-tetraazabicyklof10,4,0]hexadekanu.
(A) Postup přípravy 4,9-dioxo-14,15-benzo-2,5,8,lltetraazabicyklol10,1,0]hexadekanu.
Podle tohoto provedení byl nejdříve připraven trans-2,3-diamino-1,2,3,4-tetrahydronaftalen, přičemž při jeho přípravě se postupovalo metodou popsanou v publikaci Yano, T. , Kobayashi, H. a Ueno, K. Stereospecific syntheses and acid dissociazion of 2,3-diaminozezralins and 2,3-diamino-zrans-decalins, Bull. Chem. Soc. Jpn., 1973,
46, 985-990. Potom bylo do dvoulitrové nádoby, která byla vybavena mechanickým míchadlem a zpětným chladičem umístěno 5,38 gramu (což představuje 33,16 mmolu) tran5-2,3-diamino1,2,3,4-tetrahydronaftalenu a jeden litr bezvodého acetonitrilu. K tomuto roztoku byl potom přidán
N,N’-dichloracetylethylendiamin (v množství 7,06 gramu, což i f· 33 1ή mrnnlid a Ad crranii* (m-ř ndnnyírlá Π 6Ω mnln) bezvodého uhličitanu sodného. Potom byla tato reakční směs udržována po dobu 20 hodin při teplotě 90 °C, načež byla tato reakční směs zfiltrována a filtrát byl odpařen, přičemž objem byl zmenšen na 500 mililitrů. Za těchto podmínek se začala pomalu tvořit sraženina, jestliže byl ponechán tento roztok stát při teplotě místnosti po dobu přes noc. Tato sraženina byla zfiltrována a usušena za použití vakua.
Výtěžek byl 5.52 gramu hnědavého prášku. Sloučenina (A) byla oddělena přidáním tohoto prášku k 500 mililitrům vody při teplotě 50 C. Hnědý vizkozní olej se nerozpustil a byl oddělen filtrací. Zbývající vodný roztok byl zkoncerstrováván za použiti vakua, dokud se nezačaly tvořit bílé krystalky. Potom byl tento roztok ponechán stát po dobu přes noc při teplotě místnosti, načež bylo filtrací odděleno 3,73 gramu sloučeniny (A). Tato reakční směs byla ponechána v klidu po oddělení sloučeniny (A), přičemž potom byla zkoncenxrována dalším odpařením acetonitrilu, ovšem byla získána pouze dimerní forma.
Teplota tání : 230 - 231 °C.
(B) Postup přípravy 14,15-benzo-2,5,8.11-tetraazabicyklo[10,4,0]hexadekanu.
Redukce sloučeniny (A) byla podle tohoto provedení dosažena přidáním 1,5 gramu (což představuje 4,96 mmolu) této látky pod proudem dusíku do 50 mililitrů 1 H roztoku BH^.THF v suchém tetrahydrofuranu. Tato reakční směs byla potom zpracovávána varem po dobu 12 hodin. Potom byla tato reakční směs ochlazena na ledové lázni a dále byla pomalu přidávána voda. což trvalo tak dlouho, dokud nebyl pozorován vývoj vodíku. Použité rozpouštědlo bylo odstraněno na rotačním odpařováku a zbývaj ící pevná látka byla suspendována v 50 mililitrech ó M kyselině chlorovodíkové. Tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu přes noc. Těkavé látky byly potom odstraněny na rotačním odpařováku. Přebytková kyselina chlorovodíková byla potom odstraněna rozpuštěním zbývaj ícího podílu pevné látky ve vodě a odpařením roztoku za sníženého tlaku. Tento postup byl opakován třikrát. Zbytkový podíl pevné látky, získaný po odstraněni kyseliny chlorovodíkové,
6 byl v přebytku rozpuštěn ve 30 mililitrech vody a dále byl přidán koncentrovaný roztok hydrátu hydroxidu lithného LiOH . H?0, přičemž tato látka byla přidávána tak dlouho, dokud hodnota pH nedosáhla 12 až 13. Tento roztok byl potom extrahován 200 mililitry dichlormethanu. Organická fáze byla potom oddělena dekantováním a potom byla usušena (za pomoci síranu horečnatého), zfiltrována a odpařena, čímž bylo získáno 1,06 gramu žlutavé sklovité pevné látky. Analyticky čistý vzorek byl získán rekrystalizací tohoto tetraminu ve formě hydrochloridové solí.
(C) Postup přípravy 2,5,8,11-tetrakarboxymethyl-14,15benzo-2,5,8,11-tetraazabicyklo[10,4,0]hexadekanu .
Podle tohoto provedení byla kyselina bromoctová (v množství 7,14 gramu, což představuje 51,4 mmolu) rozpuštěna ve 20 mililitrech vody a potom byl tento roztok pomalu neutralizován přídavkem roztoku obsahujícího 2,05 gramu (což je 51,2 mmolu) hydroxidu sodného v 10 mililitrech vody, což bylo prováděno po kapkách, a teplota byla udržována pod 5 “C. Tato reakční směs byla potom přidána k roztoku obsahujícímu 2,35 gramu (což představuje 8,57 mmolu) sloučeniny (B) v 10 mililitrech vody. Teplota byla potom zvýšena na 70 až 80 ’C a hodnota pH byla udržována v rozsahu mezi 9 a 10 tím, že byl po kapkách přidáván vodný roztok hydroxidu sodného (v množství 2,05 gramu, což je 51,42 mmolu v 10 mililitrech vody). Přídavek hydroxidu sodného byl dokončen po 5 hodinách a získaná reakční směs byla potom ponechána při teplotě v rozmezí od 70 do 80 ’C po dobu přes noc. Po ochlazení byl objem této reakční směsi zmenšen na 45 mililitrů na rotačním odpařováku, načež byl přidán 6 M roztok kyseliny chlorovodíkové, přičemž tento přídavek byl prováděn po kapkách dokud hodnota pH nebyla snížena na 3. 2a těchto podmínek se okamžité vytvořila béžová sraženina (množství této sraženiny bylo 3,5 gramu).
Tato sraženina byla oddělena zfilmováním, načež byla tato látka rekrystalována ve vodě (bezbarvé jehličky) a usušena za použití vakua.
NMR (D70, silné bazické médium, ppm versus TMS) :
182,2. 182.1. lól,9, 101,8, 140,9, 140,3, 129,9, 129,5,
128,8, 128,2. 64,0. 60,7, 59,9, 58,1, 57,3, 56,1,
55,1, 54,9, 51,0, 50,6, 50,4, 46.6, 28,4.
Hmotové spektrum (FAB) : m/e 507 (M-eH) .
Příklad 5
Postup přípravy eikosahydrodibenzo[b,h][1,4,7,10]tetraazacyklododekan-5,8,13,16-tetraoctové kyseliny.
(A) Postup přípravy Ν,Ν’-(1,2-cyklohexvlen)-bis(2-chloracetamidu).
Podle tohoto provedení byl roztok 1,2 diaminocyklohexanu (v množství 100 gramů, což je 0,88 molu) v methylenchloridu (875 mililitrů) ochlazen na teplotu 5 C za použití ledové lázně. Takto získaná reakční směs byla současné zpracována :
(1) roztokem chloracetvlchloridu (v množství 298 gramu, což je 2,64 mraolu) v methylenchloridu (1050 mililitrů) a (2) roztokem uhličitanu draselného (v množství 279 gramů, což je 2,02 molu) ve vodě (280 mililitrů), což bylo prováděno přidáváním těchto látek po kapkách. Po dokončení přídavku byla takto získaná reakční směs promíchávána po dobu další 2 hodiny při teplotě okolí. Tato reakční směs byla potom odfiltrována. Tato reakce byla potom opakována stejným způsobem. Po zfiltrování získané reakční směsi byla pevná látka spojena s výše uvedeným vzorkem a oba tyto podíly byly promyty dvěma podíly ledově chladné vody (po 1000 mililitrech), čímž bylo získáno 278 gramů (výtěžek 60 %) sloučeniny (A) ve formě bílé pevné látky.
(B) Postup přípravy eikosahydrodibenzo[b,h][1,4,7,10]tetraazacyklododekan-ó,15-aionu.
Podle tohoto postupu byl roztok rrans-1,2-díamínocyklohexanu (v množství 25 mililitrů, což je 125 mmolů) a sloučeniny (A) (v množství 33,4 gramu, což je 125 mmolů) v acetonitrilu (3000 mililitrů) zpracováván uhličitanem sodným (250 gramů, což představuje 2,36 mmolů) a takto získaná reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem pod atmosférou dusíku. Průběh této reakce byl monitorován metodou vysokotlakové kapalinové chromatografie HPLC, přičemž bylo zjišťováno vymizení výchozích látek společně se vznikem nového píku odpovídajícího požadovanému produktu. Tato reakční směs byla potom ochlazena na teplotu okolí a potom zfiltrována za účelem odstranění uhličitanu sodného. Tento roztok byl potom zkoncentrován za použití vakua, čímž byl připraven surový produkt, který byl potom rekrystalován z absolutního ethanolu. Tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 9,2 gramu (výxěžek 2- -T) c rans - syn-τ rans isomeru, sloučeninu (B) , ve formě bílé pevné látky.
Teplota tání : 251 - 271 ’C.
(C) Postup přípravy eikosahvdrodibenzo[b,h][1,4,7,10]tetraazacvk1ododekanu .
Podle tohoto provedení byla suspenze obsahující sloučeninu (B) (v množství 5,1 gramu, což představuje 16,5 mmolu) v čerstvé destilovaném tetrahydrofuranu (250 mililitrů) ochlazena na teplotu 0 ’C pod atmosférou dusíku, načež byla tato reakční směs zpracovávána přidáváním roztoku diboranu v tetrahydrofuranu (1 M, 132 mililitrů, což je 132 mmolů), přičemž toto přidávání bylo prováděno po kapkách. Po dokončení tohoto přídavku byla reakční směs zahřívána při teplotě varu pod zpěxným chladičem a pod atmosférou dusíku po dobu přes noc. Po 24 hodinách byla tato reakční směs ochlazena na teplotu 0 'C, přičemž přebytek diboranu byl odbourán přidáváním 20 % roztoku vody v tetrahydrofuranu (asi 100 mililitrů), přičemž toto předávání bylo prováděno po kapkách. Použité rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Získaný zbytek byl zpracován 132 mililitry 6 N roztoku kyseliny chlorovodíkové, načež byla tato reakční směs zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu přes noc. Tato směs byla potom zkoncentrována do sucha za použití vakua. Vzniklý zbytek byl potom vložen do vody a hodnota pH byla upravena na 12,5 pomocí přídavku koncemrovaného hydroxidu sodného. Tento produkt byl potom extrahován mexhylenchloridem a zkoncentrován za použití vakua, čímž bylo získáno 3.4 gramu (výtěžek 74 %) požadované sloučeniny (C) v formě bílé pevné látky.
(D) Postup přípravy (L)-benzyl-2-triflvloxvpropionátu.
Podle tohoio provedení byl roztok obsahující L-benzyllaktát (v množství 7,95 gramu, což představuje 44,1 molu) a pyridin (v množství 3.66 gramu, což je 46,3 molu) v methylenchloridu (40 mililitrů) zpracováván při teplotě 0 C a pod atmosférou dusíku anhydridem kyseliny triflové (neboli trifluormethansulfonové) (v množství 12,44 gramu, což je 44,1 tnmolu) , který byl přidáván po kapkách prostřednictvím stříkačky. Po 20 hodinách, kdy byla provedena analýza metodou chromatografíe v tenké vrstvě TLC na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi hexanů a methylenchloridu (v poměru 1:1, obj./obj.) , byla indikována tvorba jediné skvrny, stejně jako vymizení výchozího laktátu. Takto získaný pyridiniumtriflát byl zfiltrován a filtrát byl zkoncentrován za použití vakua, čímž byl získán surový produkt. Tento materiál byl potom mžikově chromatografován na 200 gramech silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito hexanu a methylenchloridu (v poměru 2:1, obj./obj.). Frakce obsahující produkt byly shromážděny, přičemž tímto způsobem bylo získáno 5,4 gramu (výtěžek 39 %) sloučeniny (D) ve formě bezbarvého světlého olej e.
(E) postup přípravy tetrakis-5,8,13,16(benzyloxykarbonyl)methylesteru eikosahydrodibenzofb,h](1,4,7,10]tetraazacyklododekan-5,8,13,16-tetraoctové kyseliny.
Podle tohoto provedení byl roztok obsahující sloučeninu (C) (v množství 1,37 gramu, což je 4,91 mmolu) v acetonitrilu (25 mililitrů) pod atmosférou dusíku zpracováván práškovým uhličitanem draselným (v množství 3,38 gramu, což je 24,5 mmolu). Takto získaná reakční směs byla
1 potom zpracovávána sloučeninou (D) (v množství 6.75 gramu, což je 21.6 mmolu). která byla přidávána po kapkách pomocí stříkačky. Po 22 hodinách byla takto získaná reakční směs zředěna 50 mililitry acetonitrílu a zfiltrována. Získaný filtrát byl zkoncentrován za použití vakua. Zbytek byl suspendován ve 100 mililitrech vody a tento podíl byl potom extrahován čtyřmi podíly methylenchloridu po 100 mililitrech. Organické extrakty byly potom spojeny a tento spojený podíl byl usušen (za pomoci síranu horečnatého) a zkoncentrován za použití vakua, čímž bylo získáno 4,6 gramu (což je výtěžek 101 %) produktu ve formě světle žlutého oleje. Tento produkt byl potom podroben mžikovému chromatografickérnu zpracování za použiti 450 gramů silikagelu a jako elučního činidla 4 litrů směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 3 : 1 (obj./obj.), přičemž potom následovalo eluování za pomoci 2 litrů směsi hexanů a ethylacetátu (v poměru 1:1, obj./obj.). Frakce obsahující produkt byly potom shromážděny, čímž bylo získáno 1,62 gramu (výtěžek 35 %) sloučeniny (E) ve formě vizkozního světle žlutého oleje.
(F) Postup přípravy eikosahydrodibenzo[b,h][1,4,7.10]tetraazacyklododekan-5,8,13,16-tetraoctové kyseliny.
Podle tohoto provedení byl roztok obsahuj ící sloučeninu (E) v methanolu (6 mililitrů) ve 2 M vodném roztoku kyseliny chlorovodíkové (2,5 mililitru) zpracováván 10 % Pd/C (ve vlhké formě, typ Degussa) a takto získaná reakční směs byla potom podrobena působení stálého proudu plynného vodíku o tlaku 0,1 MPa. Po 22 hodinách byla získaná reakční směs zfiltrována přes celit a promyta 2 M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové. Filtrát byl potom zkoncentrován za použití vakua a lyofílizován z vody, čímž bylo získáno 870 miligramů (výtěžek 73 %) soli
4-hvdrochloridové kyseliny. Tato látka byla potom spojena se 75 miligramy produktu získaného podle stejného předchozího postupu a výsledný podíl pevných látek byl rozpuštěn ve 100 mililitrech vody. Hodnota pH tohoto roztoku byla potom upravena na 7,5 za pomoci přídavku koncentrovaného hydroxidu amonného. Konečný roztok byl potom nalit do kolony o rozměrech 2,5 x 45 centimetrů naplněné aniontovýměnnou pryskyřicí (mravenčanová forma) AG-1-X2, přičemž jako elučního činidla bylo použito vody za účelem odstranění anorganických solí. Sloučenina byla eluována s gradientem od 2000 mililitrů vody do 2000 mililitrů 0,2 N roztoku kyseliny mravenčí. Odděleny byly dvě frakce, které byly lyof ilizovány.
Frakce 1 : 425 miligramů (40 % výtěžek vztaženo na teoretickou hodnotu), čistota zjištěná vysokotlakou kapalinovou chromatografií HPLC (viz níže) = 99,4 %,
Frakce 2 : 100 miligramů (10 % výtěžek vztaženo na teoretickou hodnotu), čistota zjištěná vysokotlakou kapalinovou chromatograf ií HPLC (viz níže) = 94,8 %.
Doba retence : 8,39 minuty,
Čistota : 99,4 %,
Dorlm-inl/V i UUUI —L. A i Λ y » kolona - PRP-X-100 5μ-100’ A, 250 x 4,6 milimetru vnitřní průměr, rozpouštědlo - CH^CN/SO mM fosfátový pufr, pH 6,2 (1 ; 4, obj . /obj .) , průtočné množství - 1 mililitr/minutu, detekce - UV při 220 nm.
Λ ·*
IR : (KBr) 2942 a 2866 (CH protaženi vazby), 1723 a 1623 (C = 0) cm'1.
Hmotové spektrum : (FAB) 569* (M H) , 523 (Μ + H - COOH)
497* (Μ - H - CH(CH3)COOH)*.
| Analýza pro | C2SH48N4°8 | . 2,56 | h2o | (614,8) : | ||
| vypočteno | 54,70 % C | 8,71 | % H | 9 , 11 | % N | 27,48 % 0 |
| nalezeno : | 54,31 % C | 8,94 | % H | 8,91 | % N. |
Příklad 6
Postup přípravy 1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a,9,12,12a,13,14,15,16,I6a-oktadekahydrodibenzo[b,h][1,4,7,10]-tetraazacyklododecin-5,8,13,16-tetraoctové kyseliny.
(A) Postup přípravy dihydrochloridu rran5-4-cyklohexen1,2-diaminu.
Podle tohoto provedení byl ve dvouhrdlové nádobce s kulatým dnem, která byla vybavena Dewarovým chladičem a přepážkou a která byla vysušena v peci, ochlazen na teplotu -50 ‘C promíchávaný roztok čerstvě oddestilovaného fumarvldichloridu (v množství 13,0 mililitrů, což představuje 110 mmolů) v suchém ethyletheru (50 mililitrů), což bylo prováděno pod atmosférou suchého dusíku. Potom byl prostřednictvím kanyly k tomuto roztoku přidán kondenzovaný butadien (40 mililitrů) a tato reakční směs byla potom ponechána ohřát na teplotu místnosti. Tento roztok byl potom ponechán spontánně zahřívat při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin, načež byl přebytkový butadien a ethylether odstraněn za použití vakua. Takto získaný bezbarvý olej byl potom rozpuštěn v suchém 1,4-dioxanu (50 mililitrů), přičemž získaný roztok byl zpracován azidotrimethylsilanem (v množství 34 mililitrů, což je 250 mmolů). Potom bylo iniciováno uvolnění dusíku, což bylo provedeno za použití olejové lázně zahřáté na teplotu S0 až 85 'C, a reakční směs byla zahřívána při teplotě 105 ’C po dobu přes noc. Takto získaný roztok byl potom ochlazen na teplotu místnosti, zředěn acetonem (75 mililitrů) a potom byl opatrně zpracován koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (35 mililitrů). Takto získaná hydrochloridová sůl diaminu byla shromážděna odfiltrováním a potom byla promyta acetonem a ethyletherem. Tímto způsobem bylo získáno 14,4 gramu (což je výtěžek 64,69 %) sloučeniny (A) ve formě bílého prášku.
(B) Postup přípravy N,N(1,2-cyklohexylen)-bis(2-chloracetamidu),
Podle tohoto provedení byl roztok obsahující 1,2-diaminocyklohexan (v množství 50,0 gramů, což představuje 438 mmolů) v methylenchloridu (v množství 438 mililitrů) ochlazen na teplotu v rozmezí 0 až 5 ’C a intenzivně promícháván mechanickým míchadlem. K tomuto roztoku byly potom přidány současně roztoky chloracervlchloridu (v množství 105 mililitrů, což je 1,28 mmolu) v methylenchloridu (430 mililitrů) a uhličiranu draselného (v množství 139,5 gramu, což je 1,01 molu) ve
5 vodě (279 mililitrů), což bylo provedeno v intervalu 4 hodin a získaná výsledná reakční směs byla potom promíchávána ; · teplotě místnosti po dobu. přes noc. Takto získaná suspc.<c byla zfiltrována a pevná látka byla řádně promyta ledově chladnou vodou za účelem odstranění uhličitanu draselného Jednotlivé vrstvy ve filtrátu byly odděleny a organická· vrstva byla zkoncentrována až téměř do sucha. Tato směs byla zfiltrována a pevný podíl byl zpracováván stejným způsobem jako je uvedeno shora. Takto oddělené pevné látky b\ 1 v spojeny a spojený podíl byl usušen ve vakuové peci púj teplotě 50 0 C za použití oxidu fosforečného. Výtěžek sloučeniny (B), která byla získána ve formě bílé pevni látky, byl 109,77 gramu (což je 93,84 %).
(C) Postup přípravy 1.2,3,4,4a,5,6,7,8,8a,9,12,12a13,14,15,16,lóa-oktadekahydrodibenzo{b,h][l,4,7,10!tetraazacyklododecin-6,15-dionu.
Podle tohoto provedení byla suspenze obsahující sloučeninu (B) (v množství 33,4 gramu, což představuje 125 mmolů) sloučeninu (A) (v množství 23,1 gramu, což je 125 mmolů, tato sloučenina byla použita ve formě své hydrochloridové soli) a bezvodý uhličitan sodný (v množství 250 gramů, což je 2,36 mmolů) v acetonitrilu (3750 mililitrů) intenzivně promíchávána a zahřívána pod zpětným chladičem po dobu 26 hodin. Po ochlazení byl uhličitan sodný odstraněn odfiltrováním, přičemž takto získaný filtrát byl odpařen do sucha za sníženého tlaku. Získaný pevný zbytek (v množství 22,1 gramu) byl rekrvstalován z ethanolu (150 mililitrů), čímž bylo získáno 7,95 gramu látky, která obsahovala dva isomery. Po druhém rekrystalizačním stupni byl získán jediný čistý isomer (v množství 1,28 gramu).
Z původního matečného louhu bylo získáno dalších 1,97 gramů
- JO isomerního materiálu. Matečný louh ze druhé krystalizace byl usušen za použití vakua a spojen se druhým podílem krystalů. Takto získaný podíl materiálu (v množství 3,22 gramu) byl přečištěn chomatografickou metodou na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 4 : 1 (obj . ,/obj . ) . čímž bylo získáno dalších 2,104 gramu (výtěžek 65 %') čistého produktu. Celkový výtěžek byl 9,92 gramu (což představuje 26 %) směsného isomerního produktu.
(D) Postup přípravy trihydrochloridu 1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a,9,12,12a,13,14,15,16,16a-oktadekahydrodibenzo[b, h] [1,4,7,10]tetraazacyklododecinu.
Podle tohoto provedení byla směs, která obsahovala sloučeninu (C) (v množství 3,45 gramu, což představuje 11,3 mmolu) a 1 M lithiumaluminíumhydríd (40 mililitrů) v tetrahydrofuranu (100 mililitrů), zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 21 hodin, což bylo prováděno pod atmosférou suchého dusíku. Takto získaný roztok byl potom ochlazen a přebytkový LAH, lithiumaluminiumhydrid, byl rozložen opatrným přídavkem nasyceného vodného roztoku Rochellovy soli (10 mililitrů).
K této suspenzi byl potom přidán absolutní ethanol (50 mililitrů) a tato směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu přes noc. Po zfiltrování takto získaného produktu byl zbytkový podíl ve filtračním koláči extrahován zpracováním tohoto pevného podílu horkým ethanolem (dva podíly po 100 mililitrech). Získané filtráty byly spojeny a tento spojený podíl byl potom odpařen, čímž byly získány 4,0 gramy hnědavé hmoty. Krystalizací z acetonitrilu byly získány šedavé krystaly, přičemž tento podíl byl potom rozpuštěn v ethyletherových a hexanových promývacích podílech. Část tohoto materiálu (400 miligramů, což představuje l.ó mmolu) byla potom převedena na hvdrochloridovou sůl zpracováním s methanolickým roztokem kyseliny chlorovodíkové (7 mililitrů), (E) Postup přípravy 1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a,9,12,12a,13,14.15,16,lóa-oktadekahydrodibenzo[b,h][1,4,7,10]tetraazacvklododecin-5,8,13,16 -tetraoctové kyseliny.
Při provádění tohoto postupu byla směs, která obsahovala surovou sloučeninu (D) (v množství 1,05 gramu, což představuje 3,77 mmolu), bezvodý uhličitan draselný (v množství 2,61 gramu, což je 18,8 mmolu) a t-butylbromacetát (v množství 3,23 gramu, což je 16,6 mmolu), zahřívána při teplotě v rozmezí od 50 do 55 ’C po dobu přes noc a pod atmosférou suchého dusíku. Po ochlazení byla tato reakční směs zředěna acetonitri lem (10 mililitrů), zfiltrována a filtrační koláč byl potom promvt dalším podílem 10 mililitrů acetonitrilu. Získané filtráty byly spojeny a odpařeny za sníženého tlaku. Zbytek byl suspendován ve vodě (25 mililitrů) a tento podíl byl extrahován methvlenchloridem (použity 4 podíly po 10 mililitrech). Organická vrstva byla promyta solankou (40 mililitrů), usušena síranem horečnatým a odpařena do sucha, čímž bylo získáno 2,35 gramu surového tetraesteru.
Odstranění chránících skupin z tohoto surového tetraesteru bylo provedeno zpracováváním tohoto esteru anisolem (12 mililitrů) a TFA (100 mililitrů), což bylo prováděno po dobu přes noc v atmosféře suchého dusíku. Použitý TFA byl odstraněn za použití vakua a zbytek byl znovu rozpuštěn ve vodě a potom byl tento podíl zkoncentrován za sníženého tlaku, což bylo prováděno tak dlouho, dokud nebylo odstraněno zakalení. Surový produkt (v množství 2,0 gramy)
- 38 byl rozpuštěn ve vodě (50 mililitrů), neutralizován na pH 7,0 a potom přečištěn chromatografickou metodou na aniontovýměnně pryskyřici AC-1 (v koloně o rozměrech 1,5 x 30 centimetrů, pryskyřice v mravenčanové formě). Tato kolona byla potom promyta lineárním gradientem kyseliny mravenčí (0 až 0,2 N kyselina mravenčí, 2 litry každý podíl) a získaný produkt byl eluován přibližně 0,05 N kyselinou mravenčí. Frakce obsahující čistý produkt byly spojeny a tento spojený podíl byl odpařen do sucha, rozpuštěn ve vodě a lyofilízován, čímž bylo získáno 541 miligramů (výtěžek 45 %) požadované titulní sloučeniny ve formě vločkovitého bílého materiálu.
Vysokotlaká kapalinová chromatografie HPLC ;
kolona - PRPX-100, 5 μ, 250 x 4,6 mm;
podmínky : 20 % CH-jCN v 50 mM NaF^PC^ (pH 6,2);
průtoková rychlost - 1,0 mililitr/minutu;
detektor - UV při 220 nm;
t = 7,21 minuty.
IR (KBr, cm-1) :
2940 (CH protažení vazby), 1717 (C=0 protažení), 1636 (C=C protažení).
Hmotové spektrum MS (PPINCI NH^/dep 100, m/z) ; 511 (M+H)+.
Analýza pro vypočteno : nalezeno C24H38N4°8
52.26 % C
52.27 % C
2,28 H20: 7,78 % n 7,34 % H i 0,1 ó % N 10,01 % N
29,81 % 0 7,44 % H20.
(desorpce KF).
Příklad 7
Postup přípravy 2,5,8,ll-tetrakarboxymethyl-2,5,8 , lite traazabícyklo[ 10,4,0 Jhexadec-14-enu.
COOH COOH
COOH COOH (A) Postup přípravy 4,9-dioxo-2,5,8,11-tetraazabicyklo[10,4,0]hexadec-14-enu.
Postup syntetické přípravy tra«j-4-cyklohexen-l, 2diaminu je uveden v publikaci Wiziak a kol. J. Med. Chem. 1987, 30. 1327-1336. Tento tran5-4-cyklohexen-l,2-diamin (v množství 9,25 gramu, což představuje 82,5 mraolu) a N,N’-dichloracetylendiamin (v množství 17,55 gramu, což představuje 82,5 mmolů) byly rozpuštěny ve 2700 mililitrech acetonitrilu. Potom byl k tomuto roztoku přidán bezvodý uhličitan sodný (v množství 158 gramů, což představuje 1,5 molu) a takto získaná směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 23 hodin. Po ochlazení byla nerozpustná sůl odfiltrována a filtrát byl odpařen do sucha. Pevný zbytek byl rekrystalován z asi 20 mililitrů horkého ethanolu.
Teplota tání : 203 - 205 ’C.
(B) Postup přípravy 2,5,8,11-bicyklo[10,4,0]hexadec-14-enu.
Podle tohoto postupu byla sloučenina (A) (v množství 0,8 gramu, což představuje 3,17 mraolu) přidána pod atmosférou dusíku ke 100 mililitrům diglymu, který byl sušen a destilován přes lithiumaluminiumhydrid. Tato sloučenina , f *» byla rozpuštěna při zvýšení teploty. K tomuto horkému roztoku byl potom přidán lithiumaluminiumhydrid (v množství 3,91 gramu, což je 0,1 molu) a teplota byla upravena na 100 ’C. Tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 15 dní. Po ochlazení byl přebytkový hydrid rozštěpen opatrným přídavkem ethylacetátu ve vodě. Nerozpustný podíl byl odfiltrován a promyt vodou a ethanolem. Použité rozpouštědlo bylo odstraněno za použití vakua při teplotě 80 C. Zbytek byl rozpuštěn v 6 H kyselině chlorovodíkové a tento roztok byl potom usušen na rotačním odpařováku. Tento zbytek byl potom přidán k asi 20 mililitrům ethanolu. Tato suspenze byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny a potom byla udržována po dobu přes noc při teplotě 4 “C. Vzniklá sraženina byla potom zfiltrována a usušena za použití vakua Volný amin byl získán přídavkem tohoto hydrochloridu k trichlormethanu a nasycením suchým amoniakem. Tato suspenze byla potom promíchávána po dobu přes noc, přičemž nerozpustný chlorid amonný byl odfiltrován. Použité rozpouštědlo bylo odstraněno, přičemž zůstala vizkózní kapalina.
Hmotové spektrum : (FAB), vzorek ve 3-nitrobenzylalkoholu) m/e 225 (M+H).
(C) Postup přípravy 2,5,8,11-tetrakarboxymethyl-2,5,8,liter raazab i cy klo [10,4,0]hexadec-14-enu.
Podle tohoto postupu byla kyselina bromoctová (v množství 0,63 gramu, což je 4,5 molu) rozpuštěna ve vodě a potom byla pomalu neutralizována při teplotě pod 5 ’C vodným roztokem hydroxidu sodného (v množství 0,18 gramu, což je 4,55 mmolů, ve 2 mililitrech vody). Tento roztok byl potom přidán k roztoku obsahujícímu sloučeninu (B) (v množství 0,17 gramu, což je 0.76 romolu) ve 3 mililitrech vody. Tato reakčni směs byla potom zahřívána při teplotě 70 až 80 4C, načež byl přidán roztok hydroxidu sodného (0,18 gramu, což je 4,55 mmolu, ve 2 mililitrech vody), což bylo prováděno po kapkách po dobu 5 hodin, přičemž hodnota pH byla udržována v rozmezí od 9 do 10- Potom bylo prováděno promíchávání této reakčni směsi po dobu přes noc při teplotě 80 aC. Hodnota pH byla potom snížena na 3 použitím přídavku koncentrované kyseliny chlorovodíkové a tato reakčni směs byla potom pomalu zkoncentrovávána pod proudem vzduchu. Uvedená titulní sloučenina snadno tvořila krystalky, přičemž byla rekrystalována z malého objemu vody.
Výtěžek : 45 %, 0,15 gramu.
13C NMR (v D20, protonovaná forma)
177,6,
58,4,
48,8,
177,0. 173 57,3. 57,0, 47,6, 26,0,
0, 172,8, 127,5. 124,,7,
55,7, 53,6, 52,5, 52,4,
25,4.
64,5,
50,2.
Hmotové spektrum m/e 479 (M + Na) (vzorek ve 501 (M 3-nitrobenzylalkoholu) H + 2 Na.
Příklad 8
Postup přípravy 2,5,8,11-tetrakarboxymethy1-16(14)- brom14(16)-hydroxy-2,5,8,11-tetraazabícyklo[10,4,0]hexadekanu.
COOH COOH
COOH
COOH
4-2
Podle tohoto příkladu byla dihydrochloridová sůl sloučeniny podle příkladu 7 (v množství 0,2 gramu, což je U,38 mmolu) rozpuštěna ve 4 mililitrech vody, přičemž hodnota pH byla upravena na 6. Potom byl přidán k tomuto roztoku při teplotě 10 ’C N-bromsukcinimid (v množství 0,07 gramu, což je 0,38 mmolu). Tato reakční směs byla potom ert Τ Λ ťL 1 (A * f''* rS Λ l^J Λ 1>* I 1 -r A rJ Λ A U ΛΉ ,1 T ř /“I Λ Lr T *
X U dVUV jVUilL· LlVU.L.nji' t ι-i Λ. ČA nebyl veškerý N-bromsukcinimid rozpuštěn. Tento čirý roztok byl potom udržován při teplotě 4 “C po dobu přes noc.
Použité rozpouštědlo bylo odstraněno stripováním na rotačním odpařováku a v tmavém prostředí. Pevná látka představující zbytek byla potom rozpuštěna v minimálním množství methanolu, načež byl přidáván aceton tak dlouho, dokud nepřešel roztok do mírně zakaleného stavu. Sloučenina byla ponechána krystalovat po dobu přes noc při teplotě 4 aC a potom byla oddělena krystalizací v tmavém prostředí. Výtěžek : 45 %.
13C NMR (v D90. protonovaná forma) :
179,2, 178,6, 173,1, 172,5, 71,6, 63,2, 62,8, 58,5,
58,4, 57,2, 56,7, 56,0,
50,2, 49,4, 48,0, 47,7,
53,7, 52,9, 52,6, 51,7,
29,2, 28,9, 27,8, 27,1.
Hmotové spektrum : (vzorek ve 3-nitrobenzylalkoholu) m/e 575 a 577 (M + Na), 597 a 599 (Μ - H + 2 Na).
Příklad 9
Postup přípravy gadoliniových (v mocenství III) komplexi ligandů uvedených v příkladech 1 až 8.
Všechny gadoliniové (v mocenství III) komplexy byly připraveny úpravou hodnoty pH stechiometrické směsi chloridu gadolinitého a jednoho z ligandů uvedených v příkladech 1 až ve vodé. Tyto komplexační reakce byly zahájeny při hodnotě pH asi 3 a připravené roztoky byly zahřívány pří teplotě 60 “C po dobu asi 10 minut, načež ke každému roztoku bylo přidáno několik kapek zředěného vodného roztoku hydroxidu sodného. Přídavek tohoto roztoku hydroxidu sodného byl zastaven v okamžiku, kdy hodnota pH dosáhla 6,5. Tyto komplexační reakce byly dokončeny v intervalu minimálně 3 až 4 hodiny. Každý tento roztok byl potom zkoncentrován a získané produkty byly přečištěny preparativní vysokotlakou kapalinovou chromatografií HPLC. Odpařením vhodných frakcí byly získány bezbarvé pevné látky.
Claims (20)
- NÁROKY1. Sloučenina obecného vzorce I ve kterém :Rl a a dále a R^ nezávisle na sobě tvoří společně s atomy uhlíku v uvedeném tetraazacyklododekanovém makrocyklu, ke kterému jsou připojeny, kondenzovaný zcela nebo částečně nasycený nearomatický cyklohexylovy kruh, který je nesubstituován nebo je substituován jedním nebo více atomy halogenu, alkylovými skupinami, etherovými skupinami, hydroxvskupinami nebo hydroxyalkylovými skupinami, přičemž může být kromě toho nakondenzován na karbocyklický kruh, to 3 4 nebo R a R představují každý atomy vodíku a R a R tvoři nakondenzovaný zcela nebo částečně nasycený nearomatický cyklohexylový kruh, který byl již definován shora,12 - „ nebo R a R tvoří nakondenzovaný zcela nebo částečné nasycený nearomatický cyklohexylový kruh, který byl již definován výše. a R^ a R představují atomy vodíku.4 >R- představuje skupinuR6 O — (CH2) —CH—C—OH nebo znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, aralkylovou skupinu, arylovou skupinu, alkoxyskupinu, hvdroxyalkylovou skupinu, (CH2)nG-(CH;)DII —(CH:)Q-(CH;)d—C(CH2)mG .0 R7II IG nebo (CH2)g C N A1CH-(CH;)mGCO,HR5R10A1 znamená skupinu —(CH2)q— , —(CH=CH)— , —(CH=CH)2— nebo jednoduchou vazbu, přičemž každá skupina —(CH2)q— muže být nezávisle substituována alkylovou skupinou nebo hvdroxyalkylovou skupinou,R^ představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu, 'ΎR představuje atom vodíku, hvdroxyalkylovou skupinu, alkoxyskupinu, alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu,G znamená skupinu —NH2 , —NCS , —C02H , —NHR8 , —N(Rá)2 nebo —CN,R8 představuje alkylovou skupinu, hydroxvaikylovou skupinu,NOII ctC'II oN*A' (kde A anion)NH !!nebo0—Alkyl(CH3)„—SHCH \R^ a R^^ každý znamenají nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu skupinu —N02 , —NH2S 0 —NHCNHR11 , —NCS , —C-NR7R12 nebo —NR7COR6 ,R^·1 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu nebo hydroxyalkylovou skupinu,Ί JR znamená atom vodíku, hydroxyalkylovou skupinu, alkoxyskupinu, alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu,X znamená atom chloru, bromu nebo jodu, man představují každý nezávisle nulu nebo celé číslo od jedné do péti , o je nula nebo jedna, a g, je celé číslo od 1 do 5, nebo sůl odvozená od této sloučeniny.
- 2. Sloučenina podle nároku 1, ve které R a R“ představuji každý atom vodíku a R^ a R”1 tvoří nakondenzovanv zcela nebo částečně nasycený nearomatický cyklohexylový kruh, který je nesubstituován nebo substituován jedním riebu vice halogeny, alkylovými skupinami, etherovými skupinám, hydroxyskupinami nebo hydroxyalkylovými skupinami, a κ < může být dále nakondenzován na karbocyklický kruh.J 43. Sloučenina podle nároku 1, ve které RJ a R představují každý atom vodíku a R a R tvoří nakondenzovanv zcela nebo částečně nasycený nearomatický cyklohexylový kruh, který je nesubstituován nebo substituován jedním nebo více halogeny, alkylovými skupinami, etherovými skupinami, hydroxyskupinami nebo hydroxyalkylovými skupinami, a který může být dále nakondenzován na karbocyklický kruh.12
- 3
- 4. Sloučenina podle nároku 1, ve které R a R a R a R nezávisle na sobe tvoří nakondenzovaný zcela nebo částečně nasycený nearomatický cyklohexylový kruh, který je nesubstituován nebo substituován jedním nebo více halogeny . alkylovými skupinami, etherovými skupinami, hydroxyskupinami nebo hydroxyalkylovými skupinami, a který může být dále nakondenzován na karbocyklický kruh.
- 5.Sloučenina podle nároku 1, ve které představuj e skupinu :4 3R6 O
- 6. Sloučenina podle nároku 1 R tvoří nakondenzovaný zcela nebo cyklohexylový kruh, R představuje ve které R2 a částečné nasvceR2 nýR3Ró 0 (CH ) r6 představuje atom vodíku a p je nula.
- 7. Sloučenina podle nároku 1, která je vybrána ze skupiny zahrnující :2.5.8.11- tetrakarboxymethy1-2,5,8,ll-tetraazabicyklo[10,4,0]hexadekan,2.5.12.15- tetrakarboxymethy1-2,5,12,15 -tetraazatricyklo[14.4.0,0^’22]ikosan,2.5.11- trikarboxymethyl-8- (2’-hydroxyethyl-2,5,8,11tetraazabicyklo[10,4,0]hexadekan,2.5.8.11- tetrakarboxymethy1-14,15-benzo-2,5,8,11tetraazabicyklo[10,4,0]hexadekan, eikosahydrodibenzo[b,h] [1,4,7,10]tetraazacyklododekan5.8.13.16- tetraoctovou kyselinu,1,2.3,4,4a,5,6,7,8,8a, 9,12,12a,13,14,15,16,lóa-oktadekahydrodibenzoL b , h ] [ 1,4,7,10 ] - tetraazacyklododecin5,8,13,16-tetraoctovou kyselinu,2,5,8, ll-tetrakarboxymethyl-2,5,8,ll-tetraazabicyklo[10,4,0]hexadec-14-en, a2,5,8, 11 -tetrakarboxymethy1-16(14)-brom-14(16)-hydroxy2,5,8,11-tetraazabicyklof10,4,0]hexadekan.
- 8. Kovový chelát obsahující sloučeninu podle nároku 1, ve formě komplexu s atomem kovu.
- 9. Kovový chelát podle nároku 8, ve kterém je uvedený kov vybrán z atomů o atomovém čísle 21 až 29, 42, 44, a 57 až 83 .
- 10. Kovový chelát podle nároku 8, ve kterém je uvedeným kovem gadolinium.
- 11. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1 ve formě komplexu s kovem k přípravě diagnostického zobrazovacího přípravku.
- 12. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, ve které a představuj í každý atom vodíku a a R^ tvoří nakondenzovaný zcela nebo částečně nasycený nearomatický cyklohexylový kruh, který je nesubstituován nebo substituován jedním nebo více halogeny, alkylovými skupinami, etherovými skupinami, hydroxyskupinami nebo hydroxyalkylovými skupinami, a který může být dále nakondenzován na karbocyklický kruh, k přípravě diagnostického zobrazovacího přípravku.
- 13. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, ve které R^ a představují každý atom vodíku a R1 a tvoří nakondenzovaný zcela nebo částečně nasycený nearomatický cyklohexylový kruh, který je nesubstituován nebo substituován jedním nebo více halogeny, alkylovými skupinami, etherovými skupinami, hydroxyskupinami nebo hydroxyalkylovými skupinami, a který může být dále nakondenzován na karbocyklický kruh, k přípravě diagnostického zobrazovacího přípravku.- 50
- 14. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, ve které R a R a R a R nezávisle na sobě tvoří nakondenzovaný zcela nebo částečně nasycený nearomatický cyklohexylový kruh, který je nesubstituován nebo substituován jedním nebo více halogeny, alkylovými >Λ WU ±í b-ni-ii mm-ř β T éi β f rO Vmi C Vlím' Γ,ΟΓΠΙ H v Η τ’n vc η η ϊ η o m 1 nphn * - ' · - 1 *t*.M*I -i- , »»»-*- J. » JU.II1 , i 1 V W i W j Μ II J. 1 IWIll -i. t k <V «tj· hydroxyalkylovými skupinami, a který může být dále nakondenzován na karbocyklický kruh, k přípravě diagnostického zobrazovacího přípravku.
- 15. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, ve které R$ představuje skupinu :R6 0 — (CH 2) p—CH—C—OH k přípravě diagnostického zobrazovacího přípravku.
- 16. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, ve které R^ a a a R^ tvoří nakondenzovaný zcela nebo částečně nasycený cyklohexylový kruh, R5 představuje skupinu :R6 0RÓ představuje atom vodíku a p je nula, k přípravě diagnostického zobrazovacího přípravku.5 1
- 17. Sloučenina obecného vzorce í podle nároku 1. která je vybrána ze souboru zahrnujícího :2.5.8.11- tetrakarboxymethyl- 2,5,8,11-tetraazabicykΙοί 10,4,0]hexadekan,2.5.12.15- tetrakarboxymethyl- 2,5,12,15 -tetraazatricyklo[14.4.0.0^11] ikosan,2,5,11 - tri karboxymethyl-8-(2’-hydroxyethyl- 2,5,8,11tetraazabicyklo[10,4,0]hexadekan,2.5.8.11- tetrakarboxymethyl-14,15-benzo-2,5,8,11tetraazabicyklo[10,4,0]hexadekan, eikosahydrod ibenzo[b,h][1,4,7,10]tetraazacyklododekan5.8.13.16- tetraoctovou kyselinu,1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a,9,12,12a,13,14,15,16,16a-oktadekahydrodibenzo[b,h][l,4,7,10]-tetraazacyklododecin5,8,13,16-tetraoctovou kyselinu,2.5.8.11- tetrakarboxymethyl-2,5,8,11-tetraazabicykΙοί 10,4,0]hexadec-14-en, a2.5.8.11- tetrakarboxymethyl-16(14)-brom-14(16)-hydroxy2.5.8.11- tetraazabicyklo[10,4,0]hexadekan, pro přípravu diagnostického zobrazovacího přípravku.
- 18. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1 pro přípravu diagnostického zobrazovacího přípravku pro metodou zobrazování magnetickou rezonancí.
- 19. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 18, ve které uvedeným kovem je gadolinium, pro přípravu diagnostického zobrazovacího přípravku pro zobrazení hepatobiliárního systému.
- 20. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1, případné ve formě komplexu s kovem, a farmaceuticky přijatelné vehikulum nebo ředidlo.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/129,870 US5358704A (en) | 1993-09-30 | 1993-09-30 | Hepatobiliary tetraazamacrocyclic magnetic resonance contrast agents |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ136995A3 true CZ136995A3 (en) | 1995-12-13 |
Family
ID=22441998
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ951369A CZ136995A3 (en) | 1993-09-30 | 1994-09-29 | Hepatobiliary contrast substances for magnetic resonance, a pharmaceutical preparation containing such substances and method of diagnostic representation |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5358704A (cs) |
| EP (2) | EP0670832B1 (cs) |
| JP (1) | JP3949714B2 (cs) |
| KR (1) | KR960702447A (cs) |
| CN (1) | CN1115180A (cs) |
| AT (2) | ATE288422T1 (cs) |
| AU (1) | AU7623494A (cs) |
| CA (1) | CA2150452A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ136995A3 (cs) |
| DE (2) | DE69430730T2 (cs) |
| HK (1) | HK1046131A1 (cs) |
| IL (1) | IL111083A0 (cs) |
| NO (1) | NO300131B1 (cs) |
| WO (1) | WO1995009161A1 (cs) |
Families Citing this family (54)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4009119A1 (de) * | 1990-03-19 | 1991-09-26 | Schering Ag | 1,4,7,10-tetraazacyclododecan-butyltriole, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel |
| DE4318369C1 (de) * | 1993-05-28 | 1995-02-09 | Schering Ag | Verwendung von makrocyclischen Metallkomplexen als Temperatursonden |
| JPH0797340A (ja) * | 1993-06-03 | 1995-04-11 | Terumo Corp | Ｍｒｉ造影剤組成物 |
| IT1269839B (it) * | 1994-05-26 | 1997-04-15 | Bracco Spa | Coniugati di acidi biliari, loro derivati con complessi metallici e relativi usi |
| US6962686B2 (en) * | 1994-10-12 | 2005-11-08 | California Institute Of Technology | Cell-specific gene delivery vehicles |
| US5672335A (en) * | 1994-11-30 | 1997-09-30 | Schering Aktiengesellschaft | Use of metal complexes as liver and gallbladder X-ray diagnostic agents |
| TW319763B (cs) * | 1995-02-01 | 1997-11-11 | Epix Medical Inc | |
| US5980862A (en) * | 1995-06-02 | 1999-11-09 | Research Corporation Technologies | Magnetic resonance imaging agents for the detection of physiological agents |
| US6713045B1 (en) | 1995-06-02 | 2004-03-30 | Research Corporation Technologies, Inc. | Targeted magnetic resonance imaging agents for the detection of physiological processes |
| US5707605A (en) * | 1995-06-02 | 1998-01-13 | Research Corporation Technologies | Magnetic resonance imaging agents for the detection of physiological agents |
| US6770261B2 (en) * | 1995-06-02 | 2004-08-03 | Research Corporation Technologies | Magnetic resonance imaging agents for the detection of physiological agents |
| EP0846003A1 (en) * | 1995-08-17 | 1998-06-10 | Monsanto Company | Methods of diagnostic image analysis using bioconjugates of metal complexes of nitrogen-containing macrocyclic ligands |
| US5900228A (en) | 1996-07-31 | 1999-05-04 | California Institute Of Technology | Bifunctional detection agents having a polymer covalently linked to an MRI agent and an optical dye |
| DE19744004C1 (de) * | 1997-09-26 | 1999-07-22 | Schering Ag | Lipophile Metall-Komplexe für Nekrose und Infarkt-Imaging |
| US6495118B1 (en) * | 1997-09-26 | 2002-12-17 | Schering Aktiengesellschaft | Lipophilic metal complexes for necrosis and infarction imaging |
| US6713046B1 (en) | 1997-10-27 | 2004-03-30 | Research Corporation Technologies | Magnetic resonance imaging agents for the delivery of therapeutic agents |
| WO1999025389A2 (en) | 1997-11-17 | 1999-05-27 | Research Corporation Technologies, Inc. | Magnetic resonance imaging agents for the detection of physiological agents |
| IT1297035B1 (it) * | 1997-12-30 | 1999-08-03 | Bracco Spa | Derivati dell'acido 1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1,4-diacetico |
| US6093382A (en) | 1998-05-16 | 2000-07-25 | Bracco Research Usa Inc. | Metal complexes derivatized with folate for use in diagnostic and therapeutic applications |
| US6056939A (en) * | 1998-08-28 | 2000-05-02 | Desreux; Jean F. | Self-assembling heteropolymetallic chelates as imaging agents and radiopharmaceuticals |
| US6656450B2 (en) | 2000-07-17 | 2003-12-02 | California Institute Of Technology, Inc. | Macrocyclic magnetic resonance imaging contrast agents |
| WO2002028441A2 (en) | 2000-10-04 | 2002-04-11 | California Institute Of Technology | Magnetic resonance imaging agents for in vivo labeling and detection of amyloid deposits |
| US20030004236A1 (en) * | 2001-04-20 | 2003-01-02 | Meade Thomas J. | Magnetic resonance imaging agents for detection and delivery of therapeutic agents and detection of physiological substances |
| WO2002087632A1 (en) * | 2001-05-02 | 2002-11-07 | Metaprobe, Inc. | High throughput screening methods using magnetic resonance imaging agents |
| US20030135108A1 (en) * | 2001-05-02 | 2003-07-17 | Silva Robin M. | High throughput screening methods using magnetic resonance imaging agents |
| US20040038303A1 (en) * | 2002-04-08 | 2004-02-26 | Unger Gretchen M. | Biologic modulations with nanoparticles |
| AU2003270347B2 (en) * | 2002-09-06 | 2007-05-24 | The Government Of The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Backbone-substituted bifunctional dota ligands, complexes and compositions thereof, and methods of using same |
| CN1774267A (zh) * | 2003-01-22 | 2006-05-17 | 综合医院有限公司 | 与淀粉样物质结合的金属螯合剂 |
| US7012140B1 (en) * | 2003-07-14 | 2006-03-14 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Selection of coordination geometry to adjust water exchange rates of paramagnetic metal ion-based macrocyclic contrast agents |
| US20060088475A1 (en) * | 2004-05-10 | 2006-04-27 | Northwestern University | Self-immolative magnetic resonance imaging contrast agents sensitive to beta-glucuronidase |
| EP1768558A4 (en) | 2004-06-09 | 2009-11-25 | Kereos Inc | LIPOPHILES DERIVATIVES OF CHELATE MONOAMIDES |
| JP2008527119A (ja) | 2005-01-13 | 2008-07-24 | シンベンション アーゲー | 炭素ナノ粒子を含有する複合材料 |
| AU2006303324A1 (en) * | 2005-10-18 | 2007-04-26 | Cinvention Ag | Thermoset particles and methods for production thereof |
| WO2007124131A2 (en) * | 2006-04-20 | 2007-11-01 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Hybrid nanomaterials as multimodal imaging contrast agents |
| AU2007329592A1 (en) * | 2006-11-21 | 2008-06-12 | Barnes-Jewish Hospital | Methods of imaging employing chelating agents |
| CN100459932C (zh) * | 2007-01-15 | 2009-02-11 | 北京大学人民医院 | 一种mri分子影像探针及其制备方法 |
| BRPI0806916A2 (pt) * | 2007-01-19 | 2014-04-29 | Cinv Ag | Implante poroso, não degradável feito por moldagem de pó |
| US20080206862A1 (en) * | 2007-02-28 | 2008-08-28 | Cinvention Ag | High surface cultivation system bag |
| AU2008220793A1 (en) * | 2007-02-28 | 2008-09-04 | Cinvention Ag | High surface cultivation system |
| EP2072060A1 (en) | 2007-12-18 | 2009-06-24 | Institut Curie | Methods and compositions for the preparation and use of toxin conjugates. |
| US8580231B2 (en) | 2008-05-23 | 2013-11-12 | Northwestern University | Compositions and methods comprising magnetic resonance contrast agents |
| US20100029909A1 (en) * | 2008-05-23 | 2010-02-04 | Northwestern University | Compositions and methods comprising magnetic resonance contrast agents |
| EP2288388B1 (en) | 2008-05-30 | 2016-08-31 | Siemens Medical Solutions USA, Inc. | Achievement of high therapeutic index through molecular imaging guided targeted drug treatment |
| EP2416806B8 (en) | 2009-04-10 | 2017-03-15 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Fucoidans as ligands for the diagnosis of degenerative pathologies |
| EP2646058A1 (en) | 2010-12-03 | 2013-10-09 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Agents for the molecular imaging of serine-protease in human pathologies |
| EP2658869B1 (en) | 2010-12-30 | 2019-06-12 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Antigen binding formats for use in therapeutic treatments or diagnostic assays |
| US20150337308A1 (en) | 2012-04-11 | 2015-11-26 | Chu De Bordeaux | Matrix metalloproteinase 9 (mmp-9) aptamer and uses thereof |
| EP2733153A1 (en) | 2012-11-15 | 2014-05-21 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for the preparation of immunoconjugates and uses thereof |
| CA2959660A1 (en) | 2014-09-03 | 2016-03-10 | Genesegues, Inc. | Therapeutic nanoparticles and related compositions, methods, and systems |
| CA3038036C (en) | 2016-09-27 | 2024-01-23 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Method for producing the crystalline form of modification a of calcobutrol |
| US10093741B1 (en) | 2017-05-05 | 2018-10-09 | Fusion Pharmaceuticals Inc. | IGF-1R monoclonal antibodies and uses thereof |
| KR102612882B1 (ko) | 2017-05-05 | 2023-12-11 | 센터 포 프로브 디벨롭먼트 앤드 커머셜리제이션 | 이관능성 킬레이트 및 그의 용도의 약동학적 증진 |
| CA3062538A1 (en) | 2017-05-05 | 2018-11-08 | Fusion Pharmaceuticals Inc. | Igf-1r monoclonal antibodies and uses thereof |
| US11607462B2 (en) | 2017-05-16 | 2023-03-21 | Northwestern University | Systems and methods for minimally-invasive assessment of toxicity-induced tissue injury |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0073456B1 (en) * | 1981-08-24 | 1985-11-27 | Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha | Tetraazaannulene cobalt complex compounds and method for preparation thereof |
| EP0108181B1 (de) * | 1982-11-03 | 1987-04-29 | Ciba-Geigy Ag | Dibenzo(b,i)-1,4,8,11-tetraaza(14)annulenkobalt(III)jodid |
| DE3562917D1 (en) * | 1984-04-18 | 1988-06-30 | Ciba Geigy Ag | Substituted dibenzotetraaza-û14¨-annulene metal complexes, process for their preparation and their use |
| US4880008A (en) * | 1985-05-08 | 1989-11-14 | The General Hospital Corporation | Vivo enhancement of NMR relaxivity |
| US4899755A (en) * | 1985-05-08 | 1990-02-13 | The General Hospital Corporation | Hepatobiliary NMR contrast agents |
| GB8603537D0 (en) * | 1986-02-13 | 1986-03-19 | Parker D | Conjugate compound |
| DE3625417C2 (de) * | 1986-07-28 | 1998-10-08 | Schering Ag | Tetraazacyclododecan-Derivate |
| DE4001655A1 (de) * | 1990-01-18 | 1991-07-25 | Schering Ag | 6-ring enthaltende makrocyclische tetraaza-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel |
| JP3131219B2 (ja) * | 1990-01-19 | 2001-01-31 | ニユコメド・イメージング・アクシエセルカペト | キレート化合物 |
-
1993
- 1993-09-30 US US08/129,870 patent/US5358704A/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-09-29 KR KR1019950702155A patent/KR960702447A/ko not_active Withdrawn
- 1994-09-29 AT AT01127327T patent/ATE288422T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-09-29 DE DE69430730T patent/DE69430730T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-09-29 CN CN94190738A patent/CN1115180A/zh active Pending
- 1994-09-29 EP EP94926365A patent/EP0670832B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-29 IL IL11108394A patent/IL111083A0/xx unknown
- 1994-09-29 CA CA002150452A patent/CA2150452A1/en not_active Abandoned
- 1994-09-29 WO PCT/IB1994/000298 patent/WO1995009161A1/en not_active Ceased
- 1994-09-29 EP EP01127327A patent/EP1184377B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-29 CZ CZ951369A patent/CZ136995A3/cs unknown
- 1994-09-29 AU AU76234/94A patent/AU7623494A/en not_active Abandoned
- 1994-09-29 DE DE69434260T patent/DE69434260T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-09-29 JP JP51019495A patent/JP3949714B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-09-29 AT AT94926365T patent/ATE218554T1/de not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-05-29 NO NO952111A patent/NO300131B1/no unknown
-
2002
- 2002-09-06 HK HK02106580.1A patent/HK1046131A1/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO1995009161A1 (en) | 1995-04-06 |
| IL111083A0 (en) | 1994-11-28 |
| EP0670832A1 (en) | 1995-09-13 |
| HK1046131A1 (en) | 2002-12-27 |
| NO952111L (no) | 1995-05-29 |
| ATE288422T1 (de) | 2005-02-15 |
| AU7623494A (en) | 1995-04-18 |
| KR960702447A (ko) | 1996-04-27 |
| EP0670832B1 (en) | 2002-06-05 |
| JP3949714B2 (ja) | 2007-07-25 |
| DE69430730D1 (de) | 2002-07-11 |
| EP1184377B1 (en) | 2005-02-02 |
| CA2150452A1 (en) | 1995-04-06 |
| JPH08503967A (ja) | 1996-04-30 |
| DE69434260T2 (de) | 2006-01-19 |
| NO952111D0 (no) | 1995-05-29 |
| US5358704A (en) | 1994-10-25 |
| DE69430730T2 (de) | 2003-02-06 |
| ATE218554T1 (de) | 2002-06-15 |
| NO300131B1 (no) | 1997-04-14 |
| CN1115180A (zh) | 1996-01-17 |
| EP1184377A1 (en) | 2002-03-06 |
| DE69434260D1 (de) | 2005-03-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ136995A3 (en) | Hepatobiliary contrast substances for magnetic resonance, a pharmaceutical preparation containing such substances and method of diagnostic representation | |
| EP0697872B1 (en) | Tricyclopolyazamacrocyclophosphonic acids, complexes and derivatives thereof, for use as contrast agents | |
| US5236695A (en) | MRI image enhancement of bone and related tissue using complexes of paramagnetic cations and polyphosphonate ligands | |
| AU678583B2 (en) | 2-pyridylmethylenepolyazamacrocyclophosphonic acids, complexes and derivatives thereof, for use as contrast agents | |
| EP3206720B1 (de) | Konjugierte bisphosphonate für die diagnostik und therapie von knochenerkrankungen | |
| KR20210041566A (ko) | 가돌리늄 함유 pcta-기반 조영제 | |
| JPH08511809A (ja) | 芳香族アミド化合物およびそれらのキレート | |
| CZ166897A3 (en) | Use of metal complexes as liver and gallbladder x-ray diagnostic agents in computer tomography | |
| HK1002810A1 (zh) | Dtpa-复合物衍生物和含有该类物质的药物组成物及其用途和制备方法 | |
| CN114364405A (zh) | 作为诊断剂和放射性核素治疗剂的前列腺特异性膜抗原(psma)抑制剂 | |
| HK1002810B (en) | Dtpa-complexes derivatives, pharmaceutical compositions containing them, their use and process for their preparation | |
| US5409689A (en) | MRI image enhancement using complexes of paramagnetic cations and amine ligands containing a mixture of phosphonate and non-phosphonate pendant arms | |
| EP0499501A2 (fr) | Nouveaux ligands macrocycliques azotés, procédé de préparation, complexes polymétalliques, composition de diagnostic et thérapeutique | |
| EP0513000B1 (en) | Mri image enhancement of bone and related tissue using complexes of paramagnetic cations and polyphosphonate ligands | |
| US5653960A (en) | Tetra-aza macrocycles, processes for their preparation and their use in magnetic resonance imaging | |
| WO2001051095A2 (de) | Paramagnetische dota-derivate, diese enthaltende pharmazeutische mittel, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung für das nekrose- und infarkt-mr-imaging | |
| JPH08509976A (ja) | コントラスト剤として使用するためのビシクロポリアザマクロシクロホスホン酸、それらの錯体および複合体ならびにそれらの製造方法 | |
| DE69913368T2 (de) | Chelatiermittel für radioimmunotherapie | |
| AU637052B2 (en) | Macrocyclic polyaza compounds containing 5 or 6 rings, process for producing them and pharmaceutical media containing them | |
| WO2003029257A1 (de) | (ethylen)-(propylen/butylen)-phosphodiester-triaminpentaessigsäure-derivate | |
| HK1257515A1 (en) | Dimeric contrast agents | |
| HK1257515B (en) | Dimeric contrast agents | |
| WO2004082721A1 (en) | Complexes of gd +3 gadolinium ions with derivatives of n-2- (2- (phenylamino) -2- oxoethyl) -n- (carboxymethyl) - glycine and method for obtaining these complexes | |
| JP2002506050A (ja) | 血清中で高い緩和性を有するマンガンキレート |