CZ137898A3 - Způsob a meziprodukty pro výrobu 3-(1-piperazinyl)-1,2-benzisothiazolu - Google Patents

Description

• · · · Μ ··· · · · · · · - 1 ·· ·· · · · ···· · ··· · · ··· • ·· ··· ···· ·· ·· ?ν μϊί ~ η 01-785-98-Ηο

Způsoby a meziprodukty pro výrobu 3-(l-piperazinyl)-l,2-benzisothiazolu

Oblast techniky

Vynález se týká způsobů a meziproduktů pro výrobu 3-(l-piperazinyl)-l,2-benzisothiazolu nebo jedné z jeho farmaceuticky vhodných solí. 3-(l-Piperazinyl)-l,2-benzisothia-zol je klíčový meziprodukt užitečný při výrobě 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl) -1-piperazinyl )ethyl) -6-chlor-l, 3-di-hydro-2H-indol-2-onu (ziprasidonu). Tato sloučenina vykazuje neuroleptickou účinnost.

Dosavadní stav techniky

V US patentu č. 4 831 031 vydaném 16. května 1989 je popsán hydrochlorid 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-piperazinyl)ethyl) -6-chlor-l, 3-dihydro-2H-indol-2-onu obecného vzorce

N—C2H4—ť"

C Y kde Ar představuje benzisothiazol-3-yl, ve formě hemihydrá-tu “ (dále^označován^jako^hémihydrát") · V US patentu č. 5 312 925 vydaném 17. května 1994 je popsán monohydrát hydrochloridové soli ziprasidonu, způsoby jeho výroby a farmaceutické přípravky na jeho bázi a způsoby léčby psychotických poruch. - 2 US patent č. 5 359 068 vydaný 25. října 1994 se týká způsobů a meziproduktů pro výrobu ziprasidonu. US patent č. 5 206 366 vydaný 27. dubna 1993 se týká způsobu výroby ziprasidonu ve vodném prostředí. V US patentu č. 4 590 196 vydaném 20. května 1986 je popsán l-(1,2-benzisothiazol-3-yl)piperazin, který je předposledním meziproduktem při způsobech podle vynálezu. Výše uvedené dokumenty jsou zde citovány náhradou za přenesení celého jejich popisu do tohoto textu.

Japonská patentová publikace č. 6 220 030, zveřejněná 9. srpna 1994 se týká přípravy, derivátů 3-amino-1,2-benzisothiazolu reakcí bis(2-kyanofenyl)disulfidových derivátů s amidy kovů s následnou reakcí s oxidačním činidlem.

Podstata vynálezu Předmětem vynálezu je sloučenina obecného vzorce

(a) (b) Předmětem vynálezu je také způsob výroby sloučeni

ny vzorce I

(I)

jehož podstata spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce II

S-R3 (II)

CN kde R1 představuje skupinu vzorce a, b nebo c

N—H

H

nechá reagovat s piperazinem při teplotě od asi 80 do asi 170eC. R1 přednostně představuje skupinu vzorce c. Piperazi-nu se přednostně používá v množství asi 2 až asi 15 molár-ních ekvivalentů vzhledem k množství sloučeniny obecného vzorce II, výhodněji v množství asi 10 molárních ekvivalentů vzhledem k množství sloučeniny obecného vzorce II. V přednostním provedení je předmětem vynálezu způsob výroby sloučeniny vzorce I '-ze sloučeniny obecného - 4

vzorce II za přítomnosti činidla odstraňujícího piperazin. Jako vhodné činidlo odstraňující piperazin je možno uvést isopropylalkohol, pyridin nebo terč.butanol, přednostně isopropylalkohol. Činidla ostraňujícího piperazin se používá přednostně v množství 1,2 objemového dílu vztaženo na jeden hmotnostní díl sloučeniny obecného vzorce II, přičemž objemové a hmotnostní díly se k sobě mají jako mililitry a gramy. V přednostním provedení je také předmětem vynálezu způsob konverze sloučeniny obecného vzorce II, kde R1 představuje skupinu vzorce b nebo c ^

(b)

na sloučeninu vzorce I, při němž se reakce uvedené sloučeniny obecného vzorce II s piperazinem provádí za přítomnosti oxidačního činidla thiolu. Jako vhodná thiolová oxidační činidla je možno uvést dimethylsulfoxid, vzduch, mědnaté soli, hydrogensiřičitan, pyrosiřičitan nebo peroxid vodíku, přednostně dimethylsulfoxid. Dimethylsulfoxidu, se jako uvedeného oxidačního činidla thiolu, přednostně používá v množství 2 až 4 molárních ekvivalentů vzhledem ke sloučenině obecného vzorce II. V nejvýhodnějším provedení je předmětem vynálezu způsob, při němž se sloučenina obecného vzorce II, kde R1 představuje skupinu vzorce c, převede na sloučeninu vzorce I tak, že se uvedená sloučenina obecného vzorce II nechá reagovat s piperazinem, činidlem odstraňujícím piperazin (nej- 5 5 ·· • · · · ·· • · · ··· · · ·· · ··· · ····· • · · · · · · ·· · · · ···· ·· · · · Μ ·· ··· ···· ·· ·· výhodněji isopropylalkoholem) a oxidačním činidlem ťhiolu (nejvýhodněji dimethylsulfoxidem).

Pod pojmem "činidlo odstraňující piperazin" se zde rozumí rozpouštědlo, které je při teplotě zpětného toku schopno rozpouštět piperazin, který ztuhl v horním prostoru a parních prostorách reakční nádoby. Odborníkům v tomto oboru je známo, že piperazin tuhne při asi 108°C, a bude tedy tuhnout v jakémkoliv prostoru reakční nádoby, v němž je tato teplota nebo teplota nižší. Odborníku v tomto oboru také bude zřejmé, že prostorami reakční nádoby, které budou nejspíše podporovat tuhnutí piperazinu, jsou prostory nad hladinou roztoku reakční směsi.

Prostor nad hladinou roztoku v reakční nádobě, avšak ohraničený stěnami reakční nádoby, představuje část reakčního prostoru, která je označována jako "horní prostor reakční nádoby". Pod pojmem "parní prostor" se rozumí prostor uvnitř a okolo různých přívodních a odvodních vedení reakční nádoby.

Pod pojmem "mědfnaté soli" se rozumějí chlorid měčí-natý (CuCl2)/ bromid měčfnatý (CuBr2) nebo síran mědfnatý (cuso4).

Pod pojmem "hydrogensiřičitan" se rozumí hydrogen-siřičitan sodný (NaHS03) nebo hydrogensiřičitan draselný (KHS03).

Pod pojmem "pyrosiřičitan" se rozumí pyrosiřičitan sodný (Na2S205) nebo pyrosiřičitan draselný (K2S205). Následuje podrobný popis vynálezu. - 6 ···· ·♦ • · · • ·· ♦· ·· • · · · · · ······· ·· ♦ ·

Sloučeniny obecného vzorce X a ziprasidon je možno připravit postupy znázorněnými v následujících schématech a popsaných v diskusi. Pokud není uvedeno jinak, sloučeniny vzorců I, II a Ha a skupina R1 mají v reakčních schématech a diskusi výše uvedený význam. - 7 ···· *·

Schéma 1

CNII '1

N-H

·· ·· • · • · · · · • · ···· · • · · · ····· · · · ·

N

I i'

la

·· ·· • · · · · • · # ·· - 8 -

Schéma 2

Cl

IV - 9 ···· ·« · Μ Μ «· ·· · · · · · · ·· · • · I · ····· • · Φ Φ · Φ Φ ΦΦΛ Λ Φ Φ Φ Φ Φ φ Φ φ φ Φ ΦΦ ΦΦ ΦΦΦ ΦΦΦΦ φφ ΦΦ

Schéma 1 se týká přípravy meziproduktů vzorce I nebo Ia, které je způsobem znázorněným ve schématu 2 možno převést na konečný produkt, ziprasidon.

Popis schématu 1:

Sloučenina skupinu vzorce c obecného vzorce II, kde R1 představuje

(c) je dostupná na trhu nebo je možno ji připravit postupem popsaným v Japonské patentové publikaci 6 220 030, zveřejněné 9. srpna 1994.

Sloučeninu skupinu a obecného vzorce II, kde R1 představuje H-H (a)

je možno připravit reakcí sloučeniny vzorce V

Cl

s asi 1 až asi 10, přednostně asi 2 až asi 5 ekvivalenty piperazinu. Výše popsaná reakce se provádí při teplotě asi 25 až asi 105°C, přednostně při asi 65°C, po dobu asi 1 až asi 20, přednostně asi 2 až 6 hodin. - 10 •9 ·· ·· 9 · · 99 9 · · « « · 9 9 9 · ····· 9 9 9 t · 9 · ··· · 9 9 9 9 9 9 9 9 9 99 ·· 999 ··«· ·· 99

Sloučeninu vzorce V je možno připravit z amidu

vzorce VI reakcí s asi 1 až asi 3 ekvivalenty chloračního činidla, jako oxychloridu fosforečného (P0C13), chloridu fosfori-tého (PC13) nebo chloridu fosforečného (PC15), v rozpouštědle inertním vůči této reakci. Jako chloračního činidla se přednostně používá asi 1,2 ekvivalentu oxychloridu fosforečného. Jako vhodná rozpouštědla je možno uvést dimethylform-amid, dimethylacetamid nebo pyridin, přednostně dimethyl-formamid. Výše uvedená reakce se provádí po dobu asi 1 až asi 5 hodin, přednostně po dobu asi 3,5 hodiny, při teplotě od asi 30 do asi 100°C, přednostně při asi 70eC.

Sloučenina vzorce VI je dostupná na trhu.

Sloučeniny obecného vzorce II, kde R1 představuje skupinu vzorce b (b) je možno připravit reakcí bis(2-kyanofenyl)disulfidu se sloučeninou vzorce

v rozpouštědle inertním vůči této reakci. Jako vhodná rozpouštědla, která jsou inertní vůči této reakci je možno uvést isopropylalkohol, ethanol nebo tetrahydrofuran, přednostně isopropylalkohol. Uvedená reakce se provádí při teplotě od asi 50 do asi 120eC, po dobu asi 1 až asi 3 hodin, přednostně po dobu asi 2 hodin.

Sloučeninu obecného vzorce II, kde R1 představuje skupinu vzorce a, b nebo c

je možno převést a sloučeninu vzorce I tak, že se nechá reagovat s asi 2 až asi 20 ekvivalenty piperazinu (přednostně bezvodého). Piperazinu se používá přednostně v množství, které minimalizuje bis substituci volného aminu piperazino-vého zbytku sloučeniny vzorce I. R1 přednostně představuje skupinu vzorce c

Když R1 představuje skupinu vzorce c uvedeného výše, používá se piperazinu přednostně v množství asi 5 až asi 10, nej výhodněji asi 10 ekvivalentů. Uvedená reakce se provádí při • · · « • · • · • ·

12 • · · teplotě od asi 76 do asi 200°C, přednostně při asi 120eC. Reakční doba kolísá v závislosti na teplotě, při níž reakce probíhá. Reakční doba se zkracuje se zvýšením reakční teploty. Když reakce probíhá při asi 80eC, vznikne po 2 dnech pouze malé množství produktu. Když reakce probíhá při 200eC, reakční nádoba musí být udržována pod tlakem, aby se zabránilo ztrátě piperazinu a činidla odstraňujícího pipe-razin. Potom je reakční doba asi 1 hodina. Když se reakce provádí při vysokých teplotách je vnitřní tlak v reakční nádobě asi 343,5 až 412,2 kPa, a tedy je ve standardním tlakovém rozmezí, v němž jsou schopny pracovat obchodně dostupné reaktory. Když se reakce provádí při ideální teplotě okolo 120°C, je reakční doba asi 24 hodin.

(b) (c)

s piperazinem vzniká thiolový vedlejší produkt vzorce VII

SH (VII) V přednostním provedení reakce zahrnuje in šitu oxidaci sloučeniny vzorce VII na sloučeninu obecného vzorce II, kde R1 představuje skupinu vzorce c

(c) - 13 ···· ·· ♦

• «4 ·♦· ··«· ·· »·

Tato in šitu oxidace se provádí tak, že se do reakční nádoby přidá asi 1 ekvivalent až asi 10 ekvivalentů, přednostně 4 ekvivalenty oxidačního činidla. Jako vhodná oxidační činidla je možno uvést dimethylsulfoxid, vzduch, měďnaté soli, hydrogensiřičitan, pyrosiřičitan nebo peroxid vodíku, přednostně dimethylsulfoxid. Když je oxidačním činidlem dimethylsulfoxid, použije se ho pro reakci přednostně v množství 2 až 5 ekvivalentů.

Podle jiného přednostního provedení se do reakční nádoby přidá asi 0,5 až asi 5 objemových dílů činidla odstraňujícího piperazin, aby se zabránilo ztuhnutí piperazinu v horním prostoru a parních vedeních přiléhajících k reakční nádobě. Vhodná činidla odstraňující piperazin mají teplotu varu v rozmezí od asi 70 do asi 130°C. Takovým činidlem je například isopropylalkohol nebo terč.butanol, pyridin, toluen nebo diglyme, přednostně isopropylalkohol. činidla ostraňujícího piperazin se používá přednostně v množství 1,2 objemového dílu vztaženo na jeden hmotnostní díl sloučeniny obecného vzorce II, přičemž objemové a hmotnostní díly se k sobě mají jako mililitry a gramy.

Sloučeninu vzorce I je možno převést na stabilnější farmaceuticky vhodné soli obecného vzorce Ia, kde R představuje farmaceuticky vhodný aniontový konjugát farmaceuticky vhodné kyseliny, tak, že se volná báze vzorce I nechá reagovat s farmaceuticky vhodnou kyselinou obecného vzorce RH v polárním rozpouštědle. Jako vhodné kyseliny obecného vzorce RH je možno uvést kyseliny, ktéré tvoří netoxické adiční soli, tj. soli obsahující farmakologicky vhodné anionty, jako jsou chloridy, bromidy, jodidy, nitráty, sulfáty nebo hydrogensulfáty, fosfáty nebo hydrogenfosfáty, acetáty, laktáty, citráty nebo hydrogen-citráty, tartráty nebo hydrogentartráty, sukcináty, maleáty, fumaráty, glukonáty, sacharáty, benzoáty, methansulfonáty ···· · · 9 ·· - 14 * · * t · • · · * · · ·· ·· • · · · 9 t •t *« ······· a pamoáty (tj. 1,1'- methylenbis(2-hydroxy-3-naftoáty)). Přednostní kyselinou je kyselina chlorovodíková. Jako vhodná rozpouštědla je možno uvést nižší alkoholy, jako methanol, ethanol, isopropylalkohol nebo terč.butanol, toluen, ethery, jako diethylether nebo tetrahydrofuran, nebo směsi výše uvedených rozpouštědel. Jako rozpouštědlu se dává přednost směsi isopropylalkoholu a toluenu.

Sloučenina vzorce I nebo Ia se převádí na ziprasi-don způsoby popsanými v US patentu 4 831 031 vydaném 16. května 1989, 5 206 366 vydaném 27. dubna 1993 nebo 5 359 068 vydaném 25. října 1994.

Ve schématu 2 je znázorněna příprava ziprasidonu ze sloučeniny vzorce I nebo Ia způsobem popsaným v US patentu 4 831 031, vydaném 16. května 1989. Konkrétně se sloučenina vzorce I nebo Ia nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III, kde Hal představuje fluor, chlor, brom nebo jod. Tato kopulační reakce se obecně provádí v polárním rozpouštědle, jako nižším alkoholu, například ethanolu, dimethyl-formamidu nebo methylisobutylketonu a za přítomnosti slabé báze, jako terciární aminové báze, například triethylaminu nebo diisopropylethylaminu. Přednostně se reakce provádí za přídavné přítomnosti katalytického množství jodidu sodného a neutralizačního činidla hydrochloridu, jako uhličitanu sodného. V přednostním provedení se reakce provádí při teplotě zpětného toku použitého rozpouštědla.

Alternativně je postupem podle schématu 2 možno sloučeniny vzorce I nebo Ia převádět na ziprasidon způsobem popsaným v US patentu 5 206 366, vydaném 27. dubna 1993. Konkrétně se sloučenina vzorce I nebo Ia nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III, kde Hal představuje fluor, chlor, brom nebo jod. Tato kopulační reakce se provádí v - 15 ····

0 0 0 * · · · · refluxující vodě za použití neutralizačního činidla haloge-novodíkové kyseliny.

Alternativně je sloučeninu vzorce I možno převádět na ziprasidon způsobem popsaným v US patentu č. 5 359 068, vydaném 25. října 1994. Konkrétně se sloučenina obecného vzorce I nechá reagovat se sloučeninou vzorce VIII

za přítomnosti alkanové kyseliny s 1 až 6 atomy uhlíku za vzniku sloučeniny vzorce IX

(IX)

Sloučeninu vzorce IX je poté možno nechat reagovat s redukčním činidlem na sloučeninu vzorce X <1

(X)

Sloučeninu vzorce X je možno nechat reagovat se sloučeninou obecného vzorce R2-CH2_C02R3, kde R2 představuje skupinu - 16 • ·

C02R3 nebo CN a R3 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XI

(XI) kde R2 představuje skupinu CN nebo C02R3 a R3 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.

Sloučeninu obecného vzorce XI je poté možno nechat reagovat s kyselinou při zvýšené teplotě za vzniku sloučeniny obecného vzorce XI, kde R2 a R3 oba představují atomy vodíku.

Sloučeninu obecného vzorce XI je poté možno nechat reagovat s alkanolem s 1 až 6 atomy uhlíku za přítomnosti kyselého katalyzátoru esterifikace na sloučeninu obecného vzorce XI, kde R2 představuje atom vodíku a R3 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.

Sloučeninu obecného vzorce XI, kde R2 představuje atom vodíku nebo skupinu CN nebo C02R3 a R3 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, je poté možno nechat reagovat s redukčním činidlem, přičemž když R2 představuje skupinu CN nebo C02R3 a R3 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, se produkt redukce zahřívá s kyselinou za vzniku ziprasidonu.

Konkrétní podrobnosti o reakčních stupních konverze sloučenin obecného vzorce I na ziprasidon je možno nalézt v US patentu 5 359 068, vydaném 25. října 1994. - 17 • · · · « é • · · # « · • ·

«··· · · · · · ·« Μ ··· ···· »· ··

Ziprasidon (hemihydrát nebo monohydrát) je možno podávat jako neuroleptické činidlo, jak je popsáno ve výše uvedeném US patentu 4 831 031 (hemihydrát) nebo 5 312 925 (monohydrát). Tyto sloučeniny je člověku možno podávat samotné nebo přednostně v kombinaci s farmaceuticky vhodnými nosiči nebo ředidly v podobě farmaceutických prostředků v souladu se standardní farmaceutickou praxí. Ziprasidon (hemihydrát nebo monohydrát) mohou být podávány orálně nebo parenterálně, jako intravenosně nebo intramuskulárně. Jako vhodné farmaceutické nosiče je možno uvést interní pevná ředidla nebo plniva, sterilní vodné roztoky a různá organická rozpouštědla. Farmaceutické prostředky se poté mohou podávat v různých dávkovačích formách. Mohou mít například podobu tablet, prášků, pastilek, sirupů, injekčních roztoků apod. Tyto farmaceutické prostředky mohou popřípadě obsahovat přídavné složky, jako jsou příchutě, pojivá, excipienty apod. Pro orální podávání se například může použít tablet, které jako různé excipienty mohou obsahovat citran sodný, uhličitan vápenatý a fosforečnan vápenatý. Dále mohou tablety obsahovat různá rozvolňovadla, jako je škrob, kyselina alginová a některé komplexní silikáty a pojivá, jako je polyvinylpyrrolidon, sacharosa, želatina a klovatina. Výrobu tablet je možno často usnadnit také přídavkem lubrikantů, jako je stearan hořečnatý, laurylsulfát sodný a mastek. Pevných prostředků podobného typu se také může použít jako náplně v tobolkách z měkké a tvrdé želatiny. Pro tuto aplikaci se přednostně používá laktosy a vysokomole-kulárních polyethylenglykolů. Ve vodných suspenzích nebo elixírečhi^ktéřě'jsou' určený pro orální podávání, může být hlavní účinná sloučenina smíchána s různými sladidly nebo ochucovadly, barvicími činidly a popřípadě emulgátory nebo suspenzními činidly a dále též ředidly, jako je voda, ethanol, propylenglykol, glycerol a jejich směsi. ··♦· «· • · • ·

• ·· ·· ·· ♦ «· ·* - 18

Pro parenterální podávání se může používat roztoků nebo suspenzí ziprasidonu (hemihydrátu nebo monohydrátu) v sezamovém nebo arašídovém oleji, vodném propylenglykolu nebo sterilních vodných roztoků. Takové vodné roztoky by měly být účelně pufrovány a kapalné ředidlo by mělo být isotonizováno dostatečným množstvím roztoku chloridu sodného nebo glukosy. Takové vodné roztoky se hodí zejména pro intravenosní, intramuskulární, subkutánní a intraperito-neální podávání. Sterilní vodná média potřebná pro výrobu těchto prostředků jsou snadno dostupná standardními technologiemi známými z dosavadního stavu techniky. Účinná dávka ziprasidonu (hemihydrátu nebo monohydrátu) je závislá na zvolené cestě podávání a jiných faktorech, jako je věk a hmotnost pacienta. Tyto okolnosti jsou obecně známy. Příprava meziproduktů a způsoby podle vynálezu jsou blíže objasněny v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.

Reakčních činidel dostupných na trhu bylo použito bez dalšího přečištění. Uváděné teploty tání jsou nekorigovány. NMR data jsou uváděna v dílech na milion dílů (δ) a jsou vztažena k deuteriovému zaklíčovanému signálu z rozpouštědla vzorku. Pokud není uvedeno jinak, všechna hmotnostní spektra byla stanovena za podmínek ionizace nárazem elektronu (El, 70 eV). Pokud není uvedeno jinak, pod~pojmem "chromátografie" se rozumí chromátografie na sloupci sili-kagelu o velikosti částic 32 až 63 μιη a prováděná pod tlakem vodíku (mžiková chromatografie). Vysokotlaká kapalinová chrotografie (HPLC) byla prováděna na zařízení LDC Anályti-1 constaMetric^1*) 3200 HPLC (Thermo Separation Products Co.). Pro analýzu HPLC bylo použito sloupce Zorbax^R^C8, 6 - 19 ·· t · · ♦ · · 9 Φ 9 99 • · · · · · * t · · · ···· «« ·· nn, 3,9 x 150 mm (Mac-Mod Analytical, lne., Chadds, Ford, PA, 19317, USA) [mobilní fáze: 40 % acetonitril, 45 % 0,05M dihydrogenfosforečnan draselný (KH2P04) o pH nastaveném na 6 pomocí hydroxidu draselného (KOH), 15 % methanol; rychlost eluce 1,0 ml/min; detektor: UV 229 nm; injektor 10 μΐ; vzorky se připraví v mobilní fázi (0,05 mg/ml)]. Teplotou místnosti se rozumí teplota od 20 do 25°C. Příklady provedení vynálezu Příklad 1

Hydrochlorid 3-(1-piperazinyl)-1,2-benzisothiazolu

Postup A

Bis(2-kyanofenyl)disulfid (20,0 g, 74,5 mmol), bez-vodý piperazin (64,2 g, 745 mmol), dimethylsulfoxid (12,8 g, 164 mmol) a isopropylalkohol (24 ml) se přidají do 500ml nádoby s kulatým dnem vybavené mechanickým míchadlem, teploměrem, zpětným chladičem opatřeným přívodem dusíku a spojkou vedoucí k skrubru s chlorovým vápnem. Poté se nádoba propláchne dusíkem, reakční složky se roztaví (při asi 80°C) a zahřívají ke zpětnému toku (110 až 126°C). Po 24 hodinách při teplotě zpětného toku se odebere vzorek vzniklého načer-venalého roztoku a podrobí chromatografii na tenké vrstvě za použití směsi methylenchloridu, isopropylalkoholu a tri-ethylaminu v poměru 15 : 5 : 1, jako elučního činidla, která ukáže, že reakce je úplná. Roztok se ochladí na 85 až 90eC, načež se k němu přidá voda (130 ml). Výsledná suspenze se ochladí na 30 až 35°C. Reakční směs se poté zkoncentruje za sníženého tlaku (teplota varu 50 až 60°C za tlaku 14,7 kPa), aby se odstranilo přibližně 30 ml destilátu. Na destilát se působí chlorovým vápnem, aby se rozložil dimethylsulfid. Trubičky Drager (Drágerweck, Ag Lůbeck, SRN), které jsou - 20 ·· ·· ·· • · · * · · « ♦ · ♦ « » · • β I ·· • · · · · · * • · · · • ···· Μ ·» selektivní pro detekci dimethylsulfidu o koncentraci řádově odpovídající ppm, ukáží, že reakční páry v horním prostoru reakční nádoby obsahují méně než 1 ppm zbytkového dimethylsulf idu. Vzorek surové reakční směsi se analyzuje pomocí HPLC. Surová reakční směs obsahuje 3-(1-piperazinyl)-1,2-benzisothiazol (80 %), 3,3'-(l,4-piperazinyl)bis-l,2-benz-isothiazol (4,6 %) a 2-(1-piperazinyl)pyrazin (4 %). Poté se k reakční směsi přidá isopropylalkohol (28 ml) a voda (71 ml). Výsledná suspenze se ochladí na 30°C, 0,5 hodiny nechá granulovat a poté přefiltruje přes infusoriovou hlinku, například přes celit, aby se odstranil 3,3’-(l,4-piperazinyl)bis-l,2-benzisothiazol. Filtrační koláč se promyje 56 ml roztoku isopropylalkoholu a vody v poměru 1:1. Filtrát se zahřeje na 32°C a přidá se k němu toluen (170 ml). Vodná vrstva se oddělí a promyje čerstvým toluenem (100 ml). Spojené toluenové vrstvy se promyjí vodou (100 ml) a smísí s odbarvovacím uhlím, například DARKO KB-B^R^ (2 g). Celitový koláč se propláchne toluenem (60 ml) a spojený proplachovací louh a filtrát se zkoncentrují za sníženého tlaku na objem 90 ml. Ke koncentrátu se přidá isopropylalkohol (220 ml). Vzniklý žlutavý roztok se ochladí na 20°C a jeho pH se 9,8 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové pomalu nastaví na 3,5 až 4,0. Výsledná suspenze se ochladí na 0 až 5eC, 1 hodinu nechá granulovat a poté přefiltruje. Filtrační koláč obsahující produkt se promyje chladným isopropylalkoholem (80 ml) a poté 24 hodin suší za vakua při 40eC. Titulní sloučenina (43,2 g) se izoluje jako světle žlutá pevná látka ve výtěžku 77,6 % (o čistotě 98,5 % podle HPLC). Spektroskopické a fyzikální vlastnosti získané pevné látky jsou identické s autentickým vzorkem (Pozor: sloučenina je silně dráždivá.) ΧΗ NMR (D20): δ 7,80 (m, 2H), 7,49 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 3,58 (m, 4H) a 3,42 (m, 4H) 13C NMR (dimethylsulfoxid): δ 162,72, 152,10, 128,15, 127,09, 124,63, 124,12, 121,21, 48,48 a 42,49 ·♦♦· ·· ·♦♦· ··

• ♦ - 21 »f ·· ··· ···· ·# ·· Přiklad2

Hydrochlorid 3-(1-piperazinyl)-l,2-benzisothiazolu

Bis(2-kyanofenyl)disulfid (5,00 g, 18,6 mmol), bez-vodý piperazin (8,02 g, 93,2 mmol) a isopropylalkohol (5 ml) se smísí pod atmosférou dusíku a zahřejí ke zpětnému toku (115eC). Vzniklý žlutý roztok se 23 hodin zahřívá ke zpětnému toku (110 až 115eC), poté ochladí na 95°C a přidá se k němu voda (30 ml). Výsledná suspenze se ochladí na 25°C a přefiltruje. Filtrační koláč se promyje 12 ml roztoku vody a isopropylalkoholu v poměru 2:1. Promývací louh a filtrát se spojí a přidá se k nim toluen (50 ml). Toluenová vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje dalším toluenem (25 ml). Spojené toluentové vrstvy se promyjí vodou (20 ml) a smísí s aktivním uhlím (DARCO KB-B^) (0,5 g). Výsledná směs se přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku (při 42eC při 93,310 kPa) na objem 12 ml. Ke koncentrátu se přidá isopropylalkohol (30 ml) a pH vzniklé směsi se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou nastaví na 4,4. Výsledná suspenze se ochladí na 0 až 5eC, 1 hodinu nechá granulovat a přefiltruje. Filtrační koláč obsahující produkt se promyje chladným isopropylalkoholem (10 ml) a vysuší za vakua při 42°C. Získá se 3,22 g (celkový výtěžek 34 %) 3-(1-piperazinyl)-l,2-benzisothiazolu. Při chromátografii na tenké vrstvě produkt tvoří jedinou skrvrnu.

Hodnota pH vodné vrstvy se koncentrovanou kyselinou Čhlořovod ikovČu nastaví na 470 a okyselena směs ěe~~extrahúj ě methylenchloridem (40 ml). Methylenchloridový roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku a olejovitý zbytek se poté rozpustí v methanolu (19 ml). Methanolický roztok se ochladí v ledové lázni a za míchání se k němu přidá 10% vodný roztok peroxidu vodíku (7 ml). Po lOminutovém míchání chromatogra-fie na tenké vrstvě ukáže, že reakce je dokončena. K reakční - 22 - 22 ··♦· ·· • ·· ·· ·· • · · · · · · ♦ · · • · t · · · ·· * · # » # * · ♦ · · · • · · · · · · «· ··· |»t· ·· ·· směsi se přidá voda (12 ml) a vzniklá suspenze se 1,5 hodiny nechá granulovat. Produkt se odfiltruje a suší za vakua při 40°C, čímž se regeneruje 1,64 g (33% výtěžek) bis(2-kyano-fenyl)disulfidu, který se recykluje. Příklad 3

Hydrochlorid 3-(1-piperazinyl)-1,2-benzisothiazolu

Bezvodý piperazin (49,4 g, 0,57 mol) a terč.butanol (10 ml) se přidají do suché 3OOml nádoby s kulatým dnem vybavené mechanickým míchadlem, teploměrem, zpětným chladičem opatřeným přívodem dusíku a kapací nálevkou na vyrovnávání tlaku. Reakční nádoba se propláchne dusíkem a v olejové lázni zahřívá na 100eC. Do dávkovači nálevky se umístí roztok 3-chlor-l,2- benzisothiazolu (19,45 g, 0,11 mol) v terč.butanolu (10 ml), který se do reakční nádoby přidá pomalu během 20 minut, aby se zmírnila exotermická reakce (112 až 118°C). Po dokončení přídavku se vzniklý žlutý roztok zahřeje na teplotu zpětného toku (121°C) a při této teplotě udržuje 24 hodin. Chromátografie na tenké vrstvě ukáže, že reakce je úplná. Reakční směs se ochladí na 85eC a přidá se k ní 120 ml vody. Výsledný kalný roztok se přefiltruje a filtrační koláč se propláchne 60 ml roztoku terč.butanolu a vody v poměru 1:1. Filtrát a proplachovací louh se spojí a jejich pH se 50% vodným hydroxidem sodným nastaví na 12,2. Vodný roztok se extrahuje toluenem (200 ml). Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje čerstvým toluenem (100 ml). Spojené toluenové vrstvy se promyjí vodou (75 ml) a toluenový roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku při 48°C na objem 90 ml. Ke koncentrátu se přidá isopropylalkohol (210 ml) a pH vzniklé směsi se 7,6 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové pomalu nastaví na 3,8. Výsledná suspenze se ochladí na 0eC, 45 minut nechá granulovat a přefiltruje. Filtrační koláč se promyje 23 23 ·« ·· • ♦ « • I ·» ···· «é • · # chladným isopropylalkoholem (50 ml) a suší za vakua při 40°C. Získá se 23,59 g (výtěžek 80 %) hydrochloridu 3-(l-piperazinyl)-l,2-benzisothiazolu ve formě špinavě bílé pevné látky. Příklad 4 3-(1-Piperazinyl)-1,2-benzisothiazol 3-(2-Kyanofenylthio)-l,2-benzisothiazol (0,25 g, 0,93 mmol), bezvodý piperazin (0,80 g, 9,32 mmol) a isopro-pylalkohol (0,25 ml) se přidá do 6ml baňky s kulatým dnem vybavené magnetickou míchací tyčinkou, zpětným chladičem opatřeným přívodem dusíku a teploměrem. Baňka se propláchne dusíkem a poté ponoří do olejové lázně o teplotě 120eC, čímž se získá žlutý refluxující roztok. Reakční směs se 25 hodin zahřívá na 116 až 120eC a výsledný načervenalý roztok se ochladí na 25"C a přidá se k němu 5 ml methanolu. Chro-matografie na tenké vrstvě za použití směsi methylenchlo-ridu, isopropylalkoholu a triethylaminu v poměru 15 : 5 : 1, jako elučního činidla ukáže, že reakce je v podstatě úplná. Surový reakční roztok se analyzuje pomocí vysokotlaké kapalinové chromátografie, která ukáže, že 3-(l-piperazinyl)-1,2-benzisothiazol vznikl v 70% výtěžku. Příklad 5 3-(1-Piperazinyl)-1,2-benzisothiazol

Bezvodý piperazin (17,2 g, 0,20 mol) a isopropyl-alkohol (3,0 ml) se uvedou do nádoby s kulatým dnem vybavené mechanickým míchadlem, teploměrem, zpětným chladičem opatřeným přívodem dusíku a dávkovači nálevkou. Reakční nádoba se propláchne dusíkem a pod atmosférou dusíku udržuje i dále. Směs v nádobě se zahřeje na 90°C, čímž se získá roztok. - 24 ···· ·· t ·· ·· 9« 9 9 9 ·9 9 · · 9 9 9 ··· 9 9 9 9 99 • · 9 « · ψ · ·· · · · · ·«· 9 · 9 9 9 99 99 99# #999 99 99 Κ teplému piperazinovému roztoku se pomalu během l hodiny přidá roztok l-(2-kyanofenylthio)piperazinu (4,38 g, 20,0 mmol) v isopropylalkoholu (2,0 ml). Po dokončení přídavku se reakční roztok 24 hodin zahřívá ke zpětnému toku (118°C). Načervenalý roztok se ochladí na teplotu místnosti a analyzuje pomocí HPLC. 3-(l-Piperazinyl)-l,2-benzisothiazol se se získá ve výtěžku 55 % podle zkoušky HPLC. Příklad 6

3-(2-Kyanofenylthio)-1,2-benzisothiazol Postup A

Bis(2-kyanofenyl)disulfid (1,25 g, 4,66 mmol), bezvodý piperazin (4,01 g, 46,6 mmol) a dimethylsulfoxid (0,80 g, 10,3 mmol) v 15 ml tetrahydrofuranu se uvedou do 50ml baňky s kulatým dnem vybavené magnetickou míchací tyčinkou, teploměrem a zpětným chladičem opatřeným přívodem dusíku. Poté se reakční nádoba propláchne dusíkem. Reakční směs se 25 hodin zahřívá ke zpětnému toku (75eC), ochladí na 25 eC a za sníženého tlaku se z ní odstraní tetrahydrofuran. Pevný zbytek se rozpustí ve 40 ml směsi methylenchloridu a vody v poměru 1:1. Vrstvy se oddělí a organická vrstva se promyje vodou (20 ml). Methylenchloridový roztok se odpaří, čímž se získá surová pevná látka (0,85 g), která se překrystaluje z isopropylalkoholu (17 ml). Vzniklé světle žluté krystaly se odfiltrují a produkt se vysuší za vakua při 40°C. Získá se 0,39 g (výtěžek 31 %Γ 3“(2-kýánofenylthio )-1,2-benzisothiazolu o teplotě tání 115,5 až 117eC. 1H NMR (CDCI3) : δ 8,03 (m, 1H) , 7,92 (m, 1H), 7,77 (m, 1H) , 7,70 (m, 1H), 7,57 (m, 2H) a 7,48 (m, 2H) 13C NMR (CDCI3): S 154,99, 152,30, 134,83, 134,56, 134,06, 133,24, 129,07, 128,51, 125,33, 123,29, 120,13, 117,13 a 116,95 ··«· ·· • · « • · « • ·# ♦♦ f· ·· · ♦ ♦ · ♦ ♦ • · · · ·♦ • · ♦ ··· · ♦ • « · · · ··· ···· ·* ··

Analýza pro Ci4h8n2s2: vypočteno: C 62,66, H 3,00, N 10,44, S 23,90 nalezeno: C 62,43, H 3,01, N 10,68, S 24,05 Za účelem potvrzení struktury se také provede rentgenová analýza struktury krystalu. Příklad 7

3-(2-Kyanofenylthio)-1,2-benzisothiazol Postup B

Bis(2-kyanofenyl)disulfid (0,40 g, 1,48 mmol) a 2-merkaptobenzonitril (0,20 g, 1,48 mmol) se smísí ve 2 ml isopropylalkoholu. Vzniklá směs se 25 hodin pod atmosférou dusíku zahřívá ke zpětnému toku (90°C). Podle zkoušky pomocí HPLC 3-(2-kyanofenylthio)-l,2-benzisothiazol vznikne ve výtěžku 69 %. Příklad 8 l-(2-Kyanofenylthio)piperazin

Bezvodý piperazin (22,5 g, 261 mmol) a tetrahydro-furan (100 ml) se smísí pod atmosférou dusíku a poté zahřejí na 60 až 65°C. K teplému piperazinovému roztoku se pomalu během 1 hodiny přidá 3-chlor-l,2-benzisothiazol (10,0 g, 59,0 mmol). Výsledný načervenalý roztok se 17 hodin zahřívá na 65°C. Chromátografie na tenké vrstvě za použití směsi ethylacetátu, hexanů a triethylaminu v poměru 10 : 10 : 1, jako elučního činidla ukáže, že reakce je dokončena. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a přefiltruje. K filtrátu se přidá toluen (100 ml), toluenový roztok se zkoncent-ruje za sníženého tlaku při 40°C na poloviční objem a promy-je vodou (100 ml). Vodná vrstva se extrahuje čerstvým - 26 • ·♦ - 26 • ·♦ • · # ·«· ♦ · · · · ·« «· ·♦· «··· ·· ·· toluenem (25 ml). Spojené toluenové vrstvy se zkoncentrují za sníženého tlaku na objem asi 30 ml. Výsledný roztok se ochladí na 0 až 5°C a pomalu se k němu přidají hexany (50 ml). Vzniklé krystaly se nechají granulovat 1 hodinu při 0 až 5°C, výsledná suspenze se přefiltruje a filtrační koláč se promyje čerstvými hexany (15 ml). Pevná látka se suší 18 hodin při 23 °C a poté se izoluje 11,51 g (výtěžek 89 %) žluté krystalické pevné látky o teplotě tání 67 až 71 °C. Podle analýzy NMR surový sulfenamid obsahuje přibližně 5 % 1.4- bis(2-kyanofenylthio)piperazinu. Sulfenamid se skladuje při 0 až -10°C, aby se zabránilo pomalé konverzi na 1.4- bis-(2-kyanofenylthio)piperazin vlivem zahřívání nebo skladování při teplotě místnosti. ΧΗ NMR (CDCI3) : 8 7,63 (m, 1H) , 7,56 (m, 3H) , 7,21 (m, 1H) , 2,96 (m, 4H) a 2,87 (m, 4H) 13C NMR (CDCI3): 8 142,69, 133,55, 132,67, 128,14, 126,69, 116,80, 110,24, 57,34 a 47,06 HRMS pro ciiH13N3S (FAB P+l): vypočteno 220,0908 nalezeno 220,0878

Claims (17)

1. - 27 - • ·· ·· ♦· • · · » · · • · · · »· · · t · · < • t · « ·· ·· ··· ·«·* w MT-f-ZŠ PATENTOVÉ NÁROKY 1. Sloučenina obecného vzorce Ila

   S-R (Ha) CN kde R·1· představuje skupinu vzorce a nebo b I- N N-H

   (b) (a)
2. 2. Způsob výroby sloučeniny vzorce I

   N-H (I) se t í m , že se sloučenina vyznačuj íci obecného vzorce II

   S-R3 CN kde R-1- představuje skupinu vzorce a, b nebo c (II) - 28 • · • ♦♦ ·· ·* ·· · · · · · ♦ • · · · ·*

   nechá reagovat s piperazinem při teplotě od asi 80 do asi 1700 C.
3. 3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se t í m , že představuje skupinu vzorce c
4. 4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se t í m , že piperazinu se použije v množství asi 2 až asi 15 molárních ekvivalentů vzhledem k množství sloučeniny obecného vzorce II.
5. 5. Způsob podle nároku 4, v y z n ač u j í c í se tím, že piperazinu se použije v množství asi 10 molárních ekvivalentů vzhledem k množství sloučeniny obecného vzorce II.
6. 6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se t í m , že reakce sloučeniny obecného vzorce II s pi- perazinem se provádí za přítomnosti činidla odstraňujícího piperazin.
7. 7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se t í ji , že se jako činidla odstraňujícího piperazin použije isopropylalkoholu, pyridinu nebo terč.butanolu.
8. 8. Způsob podle nároku 7, vyznačující se t i m , že se jako činidla odstraňujícího piperazin použije isopropylalkoholu.
9. 9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se t í m , že se isopropylalkoholu, jakožto činidla ostraňujícího piperazin použije v množství 1,2 objemového dílu vztaženo na jeden hmotnostní díl sloučeniny obecného vzorce II.
10. 10. Způsob podle nároku 2, vyznačující se t í ji , že se reakce sloučeniny obecného vzorce II, kde R1 představuje skupinu vzorce b nebo c

    s piperazinem provádí za přítomnosti oxidačního činidla thiolu.
11. 11. Způsob podle nároku 10, vyznačující se t í m , že reakce sloučeniny obecného vzorce II s piperazinem a oxidačním činidlem thiolu se provádí za přítomnosti činidla odstraňujícího piperazin. ·«·· ·« ·« · · κ • · « ·· ··
12. 12. Způsob podle nároku llf vyznačující se t í m , že R1 představuje skupinu vzorce c (c) H '41 - 30
13. 13. Způsob podle nároku 12, vyznačující se t í i , že se jako oxidačního činidla thiolu použije dimethylsulfoxidu, vzduchu, měďnaté soli, hydrogensiřičitanu, pyrosiřičitanu nebo peroxidu vodíku.
14. 14. Způsob podle nároku 13, vyznačující se t í m , že se jako činidla odstraňujícího piperazin použije isopropylalkoholu, pyridinu nebo terč.butanolu.
15. 15. Způsob podle nároku 14, vyznačující se t í m , že se jako činidla odstraňujícího piperazin použije isopropylalkoholu.
16. 16. Způsob podle nároku 15, vyznačující se t í m , že se jako oxidačního činidla thiolu použije dimethylsulfoxidu.
17. 17. Způsob podle nároku 16, vyznačující se t í m , že se dimethylsulfoxidu, jakožto oxidačního činidla thiolu použije v množství 2 až 4 molárních ekvivalentů vzhledem ke sloučenině obecného vzorce II. _ — — x"8'” Způsob podle nároku 17, vyznačující se t í m , že se isopropylalkoholu, jakožto činidla ostraňujícího piperazin použije v množství 1,2 objemového dílu vztaženo na jeden hmotnostní díl sloučeniny obecného vzorce II. 01—785-98-Ho