JPH10512595A - ３−（１−ピペラジニル）−１，２−ベンズイソチアゾールを調製するための方法および中間物質 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、３−（１−ピペラジニル）−１，２−ベンズイソチアゾール又はその薬学的に許容することのできる塩の調製法及びこの方法に用いる新規な中間物質に関する。３−（１−ピペラジニル）−１，２−ベンズイソチアゾールは、ジプラシドン(ziprasidone)の調製に有用な鍵となる中間物質である。

Description

【発明の詳細な説明】 ３−（１−ピペラジニル）−１，２−ベンズイソチアゾールを 調製するための方法および中間物質 発明の背景 本発明は、３−（１−ピペラジニル）−１，２−ベンズイソチアゾール又はそ の薬学的に許容することのできる塩の１つの調製法及びこの方法に用いる新規な 中間物質に関する。３−（１−ピペラジニル）−１，２−ベンズイソチアゾール は、５−（２−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペ ラジニル）エチル）−６−クロロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２− オン（ジプラシドン(ziprasidone)）の調製に有用な鍵となる中間物質である。 この化合物は、神経安定薬活性を有する。 参照によりその全体を本明細書に含めるものとする、１９８９年５月１６日に 発行された米国特許第４，８３１，０３１は、一般式 （ここで、Ａｒは、半水和物形態（以後゛半水和物゛）におけるベンズイソチアゾ ールである）を有する５−（２−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３− イル）−１−ピペラジニル）エチル）−６−クロロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ− インドール−２−オン塩酸塩を開示している。 参照によりその全体を本明細書に含めるものとする、１９９４年５月１７日に 発行された米国特許第５，３１２，９２５は、ジプラシドンの一水和物塩酸塩、 その調製法、ならびに精神病性疾患を治療する医薬組成物および方法に言及して いる。 参照によりその全体を本明細書に含めるものとする、１９９４年１０月２５日 に発行された米国特許第５，３５９，０６８は、ジプラシドンの調製法及びその ための中間物質に言及している。 参照によりその全体を本明細書に含めるものとする、１９９３年４月２７日に 発行された米国特許第５，２０６，３６６は、水溶液をベースにしたジプラシド ン調製法に言及している。 １９８６年５月２０日に発行された米国特許第４，５９０，１９６は、本発明 の方法により製造されるペナルティメート中間物質である１−（１，２−ベンズ イソチアゾール−３−イル）ピペラジンに言及している。 １９９４年８月９日公開された特公６，２２０，０３０は、ビス（２−シアノ フェニル）ジスルフィド誘導体と金属アミド類との反応、続いて酸化剤での処理 により得られる３−アミノ−１，２−ベンズイソチアゾール誘導体の調製法に言 及している。 発明の概要 本発明は、下記一般式の化合物に関する （ここで、Ｒ¹は、 また、本発明は、下記一般式の化合物 （ここで、Ｒ¹は、 とピペラジンとを約８０℃から約１７０℃の温度で反応させることを含む、下記 一般式の化合物 を調製する方法に関する。好ましくは、Ｒ¹は、一般式゛ｃ゛の基である。好まし くは、ピペラジンの量は、一般式ＩＩの化合物の量に相対して約２モル当量から 約１５モル当量である。更に好ましくは、ピペラジンの量は、一般式ＩＩの化合 物の量に相対して約１０モル当量である。 本発明の好ましい態様は、ピペラジン清澄剤（clearing agent）の存在下で一 般式ＩＩの化合物を一般式Ｉの化合物に変換する方法に関する。適切なピペラジ ン清澄剤は、イソプロパノール、ピリジンまたはｔ−ブタノール、好ましくはイ ソプロパノールである。好ましくは、ピペラジン清澄剤の約１．２容量（一般式 ＩＩの化合物の重量に相対する割合（ｍＬ／ｇｍ）を用いる。 また、本発明の好ましい態様は、更に、チオール酸化剤の存在下で一般式ＩＩ のこの化合物とピペラジンとを反応させることを含む、一般式ＩＩの化合物（こ こで、Ｒ¹は、 を一般式Ｉの化合物に変換する方法に関する。適切なチオール酸化剤は、ジメチ ルスルホキシド、空気、銅（ＩＩ）塩、重亜硫酸塩、メタ重亜硫酸塩または過酸 化水素、好ましくはジメチルスルホキシドである。好ましくは、このチオール酸 化剤、即ちジメチルスルホキシドの量は、一般式ＩＩの化合物に相対して２−４ モル当量である。 本発明の最も好ましい態様は、この一般式ＩＩの化合物と、ピペラジン、ピペ ラジン清澄剤（最も好ましくはイソプロパノール）、およびチオール酸化剤（最 も好ましくはジメチルスルホキシド）とを反応させることを含む、一般式ＩＩの 化合物（ここで、Ｒ¹は、基゛ｃ゛である）を一般式Ｉの化合物に変換する方法に 関する。 本明細書で用いる場合、゛ピペラジン清澄剤（clearing agent）゛とは、還流し た場合、反応容器の頭部空間および蒸発空間で凝固したピペラジンを溶解するこ とのできる溶媒を指す。当業者は、ピペラジンが、約１０８℃で凝固すること、 そのままでは、その温度以下である反応容器のいずれかの部分で凝固することを 認識している。また、当業者は、ピペラジン凝固を最も促進しそうな反応容器の 部分は、反応溶液の水準より上の部分であることが分かっている。 反応容器壁内に限定されるが反応容器内の溶液より上の部分は、反応領域内に 含まれ、反応容器の頭部空間と呼ばれる。蒸発空間とは、反応容器に連結した種 々の供給ラインの中及びその周りを指す。 本明細書で用いる場合、銅（ＩＩ）塩とは、塩化銅（ＣｕＣｌ₂）、臭化銅（ ＣｕＢｒ₂）または硫酸銅（ＣｕＳＯ₄）を指す。 本明細書で用いる場合、重亜硫酸塩とは、重亜硫酸ナトリウム（ＮａＨＳＯ₃ ）または重亜硫酸カリウム（ＫＨＳＯ₃）を指す。 本明細書で用いる場合、メタ重亜硫酸塩とは、メタ重亜硫酸ナトリウム（Ｎａ₂ Ｓ₂Ｏ₅）またはメタ重亜硫酸カリウム（Ｋ₂Ｓ₂Ｏ₅）を指す。 詳細な説明 一般式Ｉの化合物およびジプラシドンは、以下の反応模式図および考察で述べ る通りに調製することができる。特に断らない限り、反応模式図および考察中の 一般式Ｉ、ＩＩおよびＩＩａの化合物ならびに基Ｒ¹は、上記で定義した通りで ある。 模式図１は、模式図２の方法により最終生成物ジプラシドンに変換することの できる一般式ＩまたはＩａの中間物質の調製を表す。 模式図２に言及すると、Ｒ¹が である一般式ＩＩの化合物は、商業的に入手可能であるか、または１９９４年８ 月９日公開された特公６，２２０，０３０の方法により調製することができる。 Ｒ¹が である一般式ＩＩの化合物は、一般式 の化合物と約１から約１０当量のピペラジンとを反応させることにより調製する ことができ、好ましくは約２から約５当量のビペラジンを用いる。前述の反応の 温度は、約２５℃から約１０５℃、好ましくは約６５℃である。反応時間は、約 １時間から約２０時間まで変えられ、好ましくは約２から約６時間である。 一般式Ｖの化合物は、反応に不活性な溶媒中の、オキシ塩化燐（ＰＯＣｌ₃） 、三塩化燐（ＰＣｌ₃）または五塩化燐（ＰＣｌ₅）のような塩素化剤約１から約 ３ 当量との反応により一般式 のアミドから調製する。好ましくは、約１．２当量のオキシ塩化燐を、塩素化剤 として用いる。適切な溶媒としては、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトア ミド、またはピリジンが挙げられ、好ましくはジメチルホルムアミドである。前 述の反応の反応時間は、約１から約５時間、好ましくは約３．５時間である。反 応は、約３０℃から約１００℃の温度、好ましくは約７０℃で行う。 一般式ＶＩの化合物は、商業的に入手可能である。 Ｒ¹が である一般式ＩＩの化合物は、ビス（２−シアノフェニル）ジスルフィドと一般 式 の化合物とを反応に不活性な溶媒中で反応させることにより調製することができ る。反応に不活性な適切な溶媒としては、イソプロパノール、エタノール、また はテトラヒドロフランが挙げられ、好ましくはイソプロパノールである。前述 の反応の温度は、約５０℃から約１２０℃である。前述の反応の反応時間は、約 １時間から約３時間、好ましくは約２時間である。 Ｒ¹が である一般式ＩＩの化合物は、約２から約２０当量のピペラジン（好ましくは無 水物）との反応により一般式Ｉの化合物に変換することができる。ピペラジンの 好ましい量は、一般式Ｉの化合物のピペラジン基の遊離のアミンのビス置換を最 小にするピペラジンの量である。好ましいＲ¹は である。上述のように、Ｒ¹が一般式゛ｃ゛の基である場合、ピペラジンの好まし い量は、約５から１０当量、最も好ましくは約１０当量である。前述の反応の温 度は、約７６℃から２００℃、好ましくは約１２０℃である。反応時間は、反応 を行う温度に依存して変える。反応温度が増加するにつれて反応時間は減少する 。反応を約８０℃で行う場合、ほんの少量の生成物を２日後に形成する。反応を 約２００℃で行う場合、容器は、ピペラジンおよび清澄剤の損失を防ぐために加 圧する必要があり、その結果、反応時間は約１時間である。反応を高温で行う場 合、 反応容器の内部圧力は、約５０から６０ｐｓｉであり、そのままで、十分、市販 の反応容器の標準加圧能力の範囲内にある。反応を約１２０℃の理想的温度で行 う場合、反応時間は、約２４時間である。 Ｒ¹が である一般式ＩＩの化合物とピペラジンとの反応は、一般式 のチオール副生成物を生じさせる。 好ましい態様の反応は、一般式ＶＩＩの化合物の、Ｒ¹が である一般式ＩＩの化合物へのその場での酸化を伴う。このその場での酸化は、 反応容器に約１から約１０当量、好ましくは４当量の酸化剤を加えることにより 容易になる。好適な酸化剤としては、ジメチルスルホキシド、空気、銅（ＩＩ） 塩、重亜硫酸塩、メタ重亜硫酸塩または過酸化水素が挙げられ、好ましくはジメ チルスルホキシドである。ジメチルスルホキシドが酸化剤である場合、好ましく は約２から５当量を反応に用いる。 別の好ましい態様の反応において、反応容器の頭部空間および蒸発ラインでピ ペラジンが凝固するのを防止するように約０．５から約５容量のピペラジン清澄 剤を反応容器に加える。好適なピペラジン清澄剤は、イソプロパノールもしくは ｔ−ブタノール、ピリジン、トルエンまたはジグリム、好ましくはイソプロパノ ールのように約７０℃から約１３０℃の範囲の沸点を有する。好ましくは約１． ２容量（一般式ＩＩの化合物の重量に対する相対的割合（ｍＬ／ｇｍ））のピペ ラジン清澄剤を用いる。 一般式Ｉの化合物は、一般式Ｉの遊離塩基を極性溶媒中で一般式ＲＨの薬学的 に許容することのできる酸で処理することにより、Ｒが、薬学的に許容すること のできる酸の薬学的に許容することのできるアニオン共役物である一般式Ｉａの 更に安定な薬学的に許容することのできる塩に変換することができる。一般式Ｒ Ｈの適切な酸は、非毒性の酸付加塩、例えば、塩化物、臭化物、沃化物、硝酸塩 、硫酸塩もしくは重硫酸塩、燐酸塩もしくは酸性燐酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエ ン酸塩もしくは酸性クエン酸塩、酒石酸塩もしくは重酒石酸塩、コハク酸塩、マ レイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン 酸塩およびパモ酸塩［即ち、１，１´−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３ −ナフトエ酸塩）］のような薬学的に許容することのできるアニオンを含有する 塩を形成するものである。好ましくは、酸は、塩酸である。好適な溶媒としては 、メタノール、エタノール、イソプロパノールもしくはｔ−ブタノールのような 低級アルコール類、トルエン、ジエチルエーテルもしくはテトラヒドロフランの ようなエーテル類、または上記の溶媒の混合物が挙げられる。好ましくは、溶媒 は、イソプロパノールとトルエンの混合物である。 一般式ＩまたはＩａの化合物のジプラシドンへの変換は、それぞれ１９８９年 ５月１６日、１９９３年４月２７日および１９９４年１０月２５日に発行された 米国特許４，８３１，０３１、５，２０６，３６６または５，３５９，０６８に 記載の方法に従う。 模式図２は、１９８９年５月１６日に発行された米国特許４，８３１，０３１ に記載の方法による一般式ＩまたはＩａの化合物からのジプラシドンの調製を表 す。詳しくは、一般式ＩまたはＩａの化合物を、Ｈａｌが、フルオロ、クロロ、 ブロモまたはヨードである一般式ＩＩＩの化合物と反応させる。このカップリン グ反応は、通常、三級アミン塩基、例えばトリエチルアミンまたはジイソプロピ ルエチルアミンのような弱塩基の存在下、低級アルコール、例えばエタノール、 ジメチルホルムアミドまたはメチルイソブチルケトンのような極性溶媒中で行う 。好ましくは、反応は、触媒量の沃化ナトリウム、および炭酸ナトリウムのよう な塩酸塩の中和剤の更なる存在下で実施する。反応は、好ましくは、用いる溶媒 の還流温度で行う。 あるいは、模式図２は、１９９３年４月２７日に発行された米国特許５，２０ ６，３６６の方法による一般式ＩまたはＩａの化合物のジプラシドンへの変換も 表す。詳しくは、一般式ＩまたはＩａの化合物を、Ｈａｌが、フルオロ、クロロ 、ブロモまたはヨードである一般式ＩＩＩの化合物と反応させる。このカップリ ング反応は、ハロゲン化水素酸中和剤を含有する還流水中で行う。 あるいは、一般式Ｉの化合物は、１９９４年１０月２５日に発行された米国特 許５，３５９，０６８に記載の方法によりジプラシドンに変換することができる 。 詳しくは、一般式Ｉの化合物は、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルカン酸の存在下で一般式 の化合物と反応して一般式 の化合物を形成することができる。 次いで、一般式ＩＸの化合物を、還元剤で処理して一般式 の化合物を形成することができる。次いで、一般式Ｘの化合物を、一般式Ｒ²− ＣＨ₂−ＣＯ₂Ｒ³｛ここで、Ｒ²は、ＣＯ₂Ｒ³またはＣＮであり、Ｒ³は、（Ｃ₁− Ｃ₆）アルキルである｝の化合物で処理して一般式 ｛ここで、Ｒ²は、ＣＮまたはＣＯ₂Ｒ³であり、Ｒ³は、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルで ある｝の化合物を形成することができる。 次いで、一般式ＸＩの化合物を、高温で酸で処理して一般式ＸＩ（ここで、Ｒ² およびＲ³は、両方とも水素である）の化合物を形成することができる。 一般式ＸＩの化合物は、次いで、酸性エステル化触媒の存在下、（Ｃ₁−Ｃ₆） アルカノールで処理して一般式ＸＩ｛ここで、Ｒ²は水素であり、Ｒ³は（Ｃ₁− Ｃ₆）アルキルである｝の化合物を形成することができる。 次いで、一般式ＸＩ｛ここで、Ｒ²は、水素、ＣＮまたはＣＯ₂Ｒ³であり、Ｒ³ は、水素または（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルである｝の化合物は、還元剤で処理してジ プラシドンを形成することができるが、但し、Ｒ²が、ＣＮまたはＣＯ₂Ｒ³であ り、Ｒ³が（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルである場合、還元生成物を酸と共に加熱する。 一般式Ｉの化合物をジプラシドンに変換する反応工程の特定の細部は、１９９ ４年１０２５日に発行された米国特許５，３５９，０６８に見い出すことができ る。 ジプラシドン（半水和物または一水和物）は、上述の米国特許第４，８３１， ０３１または５，３１２，９２５（それぞれ半水和物および一水和物）に記載の 通りの精神安定薬として投与することができる。ヒト対象者への投与は、単独で あってもよいし、または、好ましくは標準製薬慣習により医薬組成物中で薬学的 に許容することのできる担体もしくは希釈剤と組み合わせてもよい。ジプラシド ン（半水和物または一水和物）は、経口的または静脈内もしくは筋肉内を含む非 経口的に投与することができる。好適な製薬担体としては、固形希釈剤または賦 形剤、および滅菌水溶液および種々の有機溶媒が挙げられる。医薬組成物は、次 いで、錠剤、散剤、トローチ剤、シロップ剤、および注射用液剤のような種々の 剤形で容易に投与される。これらの医薬組成物は、所望であれば、着香剤、結合 剤および医薬品添加物のような更なる成分を含有することができる。従って、経 口投与目的には、デンプン、アルギン酸および特定の複合珪酸塩類のような種々 の崩壊剤、ならびにポリビニルピロリドン、白糖、ゼラチンおよびアラビアゴム のような結合剤と共に、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウムおよび燐酸カルシ ウムのような種々の医薬品添加物を含有する錠剤を用いることができる。更には 、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクのような滑 沢剤は、しばしば、錠剤化目的には有用である。また、同様の型の固形組成物を 、軟および硬ゼラチンカプセルに充填する賦形剤として用いることもできる。こ のために好ましい材料としては、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチ レングリコール類が挙げられる。経口投与用に水性懸濁剤またはエリキシル剤を 所望である場合、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン及びそれ らの組み合わせのような希釈剤と共に、種々の甘味剤または着香剤、着色剤また は染料、ならびに、所望であれば、乳化剤または懸濁化剤とその中の必須の有効 成分とを組み合わせることができる。 非経口投与には、ゴマもしくは落花生油、水性プロピレングリコールまたは滅 菌水溶液中のジプラシドン（半水和物または一水和物）の液剤または懸濁剤を用 いることができる。このような水性液剤は、必要に応じて適切に緩衝化すべきで あり、液体希釈剤は、十分な生理食塩水またはブドウ糖で初めに等張にすべきで ある。これらの特定の水性液剤は、特に、静脈内、筋肉内、皮下および腹腔内投 与に適している。用いる滅菌水性媒体は、全て、当業者等に公知の標準技術によ り容易に入手可能である。 ジプラシドン（半水和物または一水和物）の効果的な用量は、意図する投与経 路ならびに、通常知られているような、対象者の年齢および体重のような他の因 子に依存する。 以下の実施例は、中間物質の調製および本発明の方法を具体的に説明する。市 販の試薬を、更に精製することなく用いた。融点は、未補正である。ＮＭＲのデ ータは、百万分率（δ）で報告しており、試料溶媒からのジュウテリウムロック シグナルと比較する。特に断らない限り、全ての質量スペクトルは、電子衝撃( ＥＩ、７０ｅＶ)条件を用いて行った。特に断らない限り、クロマトグラフィー は、３２−６３μｍのシリカゲルを用いて実施した、窒素加圧（フラッシュクロ マトグラフィー）条件下で行ったカラムクロマトグラフィーを指す。高圧液体ク ロマ (constaMetric)３２００ＨＰＬＣ(サーモセパレーションプロダクト社(Thermo ６０Å、３．９Ｘ１５０ｍｍカラム（マック−モッドアナリティカル（Mac-Mod Analytical，Inc）社、チャッズフォード(Chadds Ford)、ＰＡ １９３１７）を ＨＰＬＣ分析に用いた（移動相：４０％アセトニトリル、水酸化カリウム（ＫＯ Ｈ）でｐＨ＝６．０に調整した４５％０．０５Ｍ燐酸二水素カリウム（ＫＨ₂Ｐ Ｏ₄）、１５％メタノール；１．０ｍｌ／分の流速；検出：ＵＶ２２９ｎｍ；注 入：１０ｕｌ；試料を移動相中に調製する（０．０５ｍｇ／ｍｌ））。室温は、 ２０−２５℃を意味する。 実施例１ ３−（１−ピペラジニル）−１，２−ベンズイソチアゾール塩酸塩 方法Ａ ビス（２−シアノフェニル）ジスルフィド（２０．０ｇ、７４．５ミリモル） 、無水ピペラジン（６４．２ｇ、７４５ミリモル）、ジメチルスルホキシド（１ ２．８ｇ、１６４ミリモル）、およびイソプロパノール（２４ｍＬ）を、機械的 撹拌器、温度計、窒素注入口が上部についているコンデンサーおよび漂白洗浄器 に導くコネクターを備えた５００ｍＬの丸底フラスコに加えた。フラスコを窒素 置換した後、リアクタントを溶融し（約８０℃）、次いで加熱還流した（１１０ −１ ２６℃）。還流で２４時間後、赤みがかった溶液を薄層クロマトグラフィー（塩 化メチレン／イソプロパノール／トリエチルアミン、１５：５：１で溶出）用に 採取したが、これは、反応が完了したことを示した。溶液を８５−９０℃に冷ま し、この時点で水（１３０ｍＬ）を加えた。その結果できたスラリーを３０−３ ５℃に冷ました。反応混合物を、次いで、減圧下（１１０ｍｍでの沸点＝５０− ６０℃）で濃縮して約３０ｍＬの留分を取り出した。留分を漂白剤で処理してジ メチルスルホキシド（ＤＭＳ）を破壊した。ｐｐｍ水準のジメチルスルホキシド を検出するのに選ばれるドラッガー（Drager）チューブ（ドレイゲルベックアグ ｐｐｍ未満の残留ＤＭＳを含有することを示した。粗製反応混合物の試料をＨＰ ＬＣにより分析した。粗製反応混合物は、３−（１−ピペラジニル）−１，２− ベンズイソチアゾール（８０％）、３，３´−（１，４−ピペラジニル）−ビス −１，２−ベンズイソチアゾール（４．６％）、および２−（１−ピペラジニル ）ピラジン（４％）を含有した。イソプロパノール（２８ｍＬ）および水（７１ ｍＬ）を加えた後、スラリーを３０℃に冷まし、０．５時間顆粒化し、次いで、 珪 −ビス−１，２−ベンズイソチアゾールを取り出した。濾過ケーキを、５６ｍＬ のイソプロパノール／水（１：１）溶液で洗浄した。トルエン（１７０ｍＬ）を 温（３２℃）濾液に加え、次いで、分離した水層を新たなトルエン（１００ｍＬ ）で洗浄した。合わせたトルエン層を、水（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで、脱 色 エン（６０ｍＬ）ですすぎ、合わせた洗浄液および濾液を減圧下で９０ｍＬに濃 縮した。イソプロパノール（２２０ｍＬ）を濃縮物に加え、黄色がかった溶液を ２０℃に冷ました。溶液のｐＨを、９．８ｍＬの濃塩酸で徐々に３．５−４．０ に調整した。その結果できたスラリーを０−５℃に冷却し、１時間顆粒化し、次 いで濾過した。生成物のケーキを冷イソプロパノール（８０ｍＬ）で洗浄し、次 いで４０℃の真空で２４時間乾燥した。標記化合物（４３．２ｇ）を、７７．６ ％の収率（９８．５％のｈｐｌｃ純度）で淡黄色固形物として単離した。この固 形物の分光学的および物理的性質は、基準の試料（注：化合物は、強い刺激物で あ る）と同一である。¹H NMR(D₂O):δ 7.80(m，2 H)，7.49(m，1 H)，7.35(m，1 H )，3.58(m，4 H),および3.42(m，4 H)． ¹³C NMR(ジメチルスルホキシド):δ 162.72，152.10，128.15，127.09,124.63 ，124.12，121.21，48.48，42.49． 実施例２ ３−（１−ピペラジニル）−１，２−ベンズイソチアゾール・塩酸塩 ビス（２−シアノフェニル）ジスルフィド（５．００ｇ、１８．６ミリモル） 、無水ピペラジン（８．０２ｇ、９３．２ミリモル）、およびイソプロパノール （５ｍＬ）を、窒素下で合わせ、加熱還流した（１１５℃）。黄色溶液を２３時 間加熱還流（１１０−１１５℃）し、次いで、９５℃に冷ました。水（３０ｍＬ ）を加え、その結果できた懸濁液を２５℃に冷まし濾過した。濾過ケーキを１２ ｍＬの水／イソプロパノール溶液（２：１）で洗浄した。次いで、トルエン（５ ０ｍＬ）を、合わせた洗浄液および濾液に加えた。トルエン層を分離し、水層を 更なるトルエン（２５ｍＬ）で抽出した。合わせたトルエン層を水（２０ｍＬ） で洗 で、減圧（７００ｍｍのＨｇで４２℃）で１２ｍＬに濃縮した。イソプロパノー ル（３０ｍＬ）を濃宿液に加え、次いで、ｐＨを濃塩酸で４．４に調整した。そ の結果できたスラリーを０−５℃に冷却し、１時間顆粒化し、次いで濾過した。 生成物のケーキを冷イソプロパノール（１０ｍＬ）で洗浄し、４２℃で真空で乾 燥して３．２２ｇ（全体で３４％の収率）の３−（１−ピペラジニル）−１，２ −ベンズイソチアゾールを得た。この生成物は、薄層クロマトグラフィーにより 単一のスポットであった。 水層のｐＨを濃塩酸で４．０に調整し、次いで、塩化メチレン（４０ｍＬ）で 抽出した。塩化メチレン溶液を減圧下で油状物質に濃縮し、次いで、これをメタ ノール（１９ｍＬ）に溶解した。溶液を氷浴中で冷却し、攪拌しながら１０％過 酸化水素水溶液（７ｍＬ）を加えた。１０分間攪拌後、薄層クロマトグラフィー は、反応が完了したことを示した。水（１２ｍＬ）を加え、スラリーを、１．５ 時間顆粒化した。生成物を濾過し、４０℃の真空で乾燥して１．６４グラム（３ ３％の回収率）のビス（２−シアノフェニル）ジスルフィドをリサイクル用に回 収した。 実施例３ ３−（１−ピペラジニル）−１，２−ベンズイソチアゾール塩酸塩 無水ピペラジン（４９．４ｇ、０．５７モル）、およびｔ−ブタノール（１０ ｍＬ）を、機械的攪拌器、温度計、窒素注入口が上部についているコンデンサー および圧力を等しくする滴下漏斗を備えた３００ｍＬの乾燥した丸底フラスコに 加えた。フラスコを窒素置換した後、油浴中で１００℃に加熱した。ｔ−ブタノ ール（１０ｍＬ）中の３−クロロ−１，２−ベンズイソチアゾール（１９．４５ ｇ、０．１１モル）溶液を、添加漏斗に加え、次いで、反応フラスコに２０分に わたって徐々に加えて発熱反応を温和にした（１１２−１１８℃）。一度添加が 終了したならば、黄色溶液を加熱還流し（１２１℃）、次いで、２４時間還流で 維持した。薄層クロマトグラフィーは、反応が完了したことを示した。反応混合 物を８５℃に冷まし、１２０ｍＬの水を加えた。濁りのある溶液を濾過し、濾過 ケーキを、６０ｍＬのｔ−ブタノール／水（1:1）溶液ですすいだ。合わせた濾 液および洗浄液のｐＨを、５０％水性苛性物質で１２．２に調整した。水溶液を トルエン（２００ｍＬ）で抽出し、層を分離し、水層を新たなトルエン（１００ ｍＬ）で抽出した。合わせたトルエン層を水（７５ｍＬ）で洗浄し、次いで、ト ルエン溶液を４８℃の真空で９０ｍＬに濃縮した。イソプロパノール（２１０ｍ Ｌ）を濃縮物に加え、次いで、７．６ｍＬの濃塩酸でｐＨを徐々に３．８に調整 した。その結果できたスラリーを０℃に冷却し、４５分間顆粒化し、次いで濾過 した。濾過ケーキを、冷イソプロパノール（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、４０ ℃の真空で乾燥して２３．５９ｇ（８０％収率）の３−（１−ピペラジニル）− １，２−ベンズイソチアゾール塩酸塩をオフホワイトの固形物として得た。 実施例４ ３−（１−ピペラジニル）−１，２−ベンズイソチアゾール ３−（２−シアノフェニルチオ）−１，２−ベンズイソチアゾール（０．２５ ｇ、０．９３ミリモル）、無水ピペラジン（０．８０ｇ、９．３２ミリモル）、 およびイソプロパノール（０．２５ｍＬ）を、磁気攪拌棒、窒素注入口が上部に ついている還流コンデンサーおよび温度計を備えた６ｍＬの丸底フラスコに加 えた。フラスコを窒素置換し、次いで、１２０℃の油浴中に浸して黄色還流溶液 を得た。１１６−１２０℃で２５時間加熱した後、赤みがかった溶液を２５℃に 冷まし、５ｍＬのメタノールを加えた。薄層クロマトグラフィー（塩化メチレン ／イソプロパノール／トリエチルアミン、１５：５：１）は、反応が実質的に完 了したことを示した。粗反応溶液を、高圧液体クロマトグラフィーにより分析し たが、これは、３−（１−ピペラジニル）−１，２−ベンズイソチアゾールを７ ０％の収率で形成したことを示した。 実施例５ ３−（１−ピペラジニル）−１，２−ベンズイソチアゾール 無水ピペラジン（１７．２ｇ、０．２０モル）およびイソプロパノール（３． ０ｍＬ）を、機械的攪拌器、温度計、窒素注入口が上部についているコンデンサ ーおよび添加漏斗を備えた丸底フラスコに加えた。一度フラスコを窒素置換し次 いで窒素下で維持したならば、混合物を９０℃に加熱して溶液を得た。イソプロ パノール（２．０ｍＬ）中の１−（２−シアノフェニルチオ）ピペラジン(４． ３８ｇ、２０.０ミリモル)の溶液を、温ピペラジン溶液に１時間にわたって徐々 に加えた。一度添加が終了したならば、溶液を２４時間加熱還流した(１１８℃) 。赤みがかった溶液を室温に冷まし、次いで、ＨＰＬＣにより分析した。３−（ １−ピペラジニル）−１,２−ベンズイソチアゾールを、ＨＰＬＣ測定により５ ５％の収率で形成した。 実施例６ ３−（２−シアノフェニルチオ）−１，２−ベンズイソチアゾール 方法Ａ １５ｍＬのテトラヒドロフラン中のビス（２−シアノフェニル）ジスルフィド （１．２５ｇ、４．６６ミリモル）、無水ピペラジン（４．０１ｇ、４６．６ミ リモル）、およびジメチルスルホキシド（０．８０ｇ、１０．３ミリモル）を、 磁気攪拌棒、温度計および窒素注入口が上部についているコンデンサーを備えた ５０ｍＬの丸底フラスコに加えた。フラスコを窒素置換した後、混合物を２５時 間加熱還流した（７５℃）。反応混合物を２５℃に冷まし、テトラヒドロフラン を減圧で除去した。その結果できた固形物を４０ｍＬの塩化メチレン／水（１； １）混合物に溶解し、層を分離し、有機層を水（２０ｍＬ）で洗浄した。塩化メ チレン溶液を蒸発させて粗製固形物（０．８５ｇ）を得、これをイソプロパノー ル（１７ｍＬ）から結晶化して淡黄色結晶を得た。濾過後、生成物を４０℃の真 空で乾燥して０．３９ｇ（３１％収率）の３−（２−シアノフェニルチオ）−１ ，２−ベンズイソチアゾールを得た。融点１１５．５−１１７℃。¹H NMR(CDCl₃ ):δ8.03(m，1 H)，7.92(m，1 H)，7.77(m，1 H)，7.70(m，1 H)，7.57(m，2 H) ,および7.48(m，2H)．¹³C NMR(CDCl₃):δ 154.99，152.30，134.83，134.56，13 4.06，133.24，129.07，128.51，125.33，123.29，120.13，117.13および116.95 .C₁₄H₈N₂S₂から算定した理論値 C，62.66; H，3.00; N，10.44; S，23.90．測定 値：C，62.43; H，3.01; N，10.68; S，24.05．また、Ｘ線結晶構造も得て構造 を確立した。 実施例７ ３−（２−シアノフェニルチオ）−１，２−ベンズイソチアゾール 方法Ｂ ビス（２−シアノフェニル）ジスルフィド（０．４０ｇ、１．４８ミリモル） および２−メルカプトベンゾニトリル（０．２０ｇ、１．４８ミリモル）を２ｍ Ｌのイソプロパノール中で合わせ、窒素（Ｎ₂）雰囲気下で２５時間加熱還流し た（９０℃）。３−（２−シアノフェニルチオ）−１，２−ベンズイソチアゾー ルを、ＨＰＬＣ測定により６９％の収率で形成した。 実施例８ １−（２−シアノフェニルチオ）ピペラジン 無水ピペラジン（２２.５ｇ、２６１ミリモル）およびテトラヒドロフラン（ １００ｍＬ）を窒素雰囲気下で合わせ、次いで、６０−６５℃に加熱した。３− クロロ−１，２−ベンズイソチアゾール（１０．０ｇ、５９．０ミリモル）を、 温ピペラジン溶液に１時間にわたって除去に加え、次いで、その結果できた赤み がかった溶液を６５℃で１７時間加熱した。薄層クロマトグラフィー（酢酸エチ ル／ヘキサン類／トリエチルアミン、１０：１０：１）は、反応が完了したこと を示した。混合物を室温に冷ました後、濾過した。トルエン（１００ｍＬ）を加 えた後、溶液を減圧（４０℃）で半分の容量に濃縮した。トルエン溶液を水（１ ０ ０ｍＬ）で洗浄し、水層を新たなトルエン（２５ｍＬ）で抽出した。合わせたト ルエン層を、減圧で約３０ｍＬに濃縮した。溶液を０−５℃に冷却した後、ヘキ サン類（５０ｍＬ）を徐々に加えた。その結果できた結晶を０から５℃で１時間 顆粒化し、濾過し、ケーキを新たなヘキサン類（１５ｍＬ）で洗浄した。固形物 を２３℃で１８時間乾燥した後、１１．５１グラム（８９％収率）の黄色結晶固 形物（融点＝６７−７１℃）を単離した。この粗製スルフェンアミドは、ＮＭＲ 分析により約５％の１，４−ビス（２−シアノフェニルチオ）ピペラジンを含有 していた。標記スルフェンアミドを０から−１０℃で貯蔵して、加熱または室温 での貯蔵による１，４−ビス（２−シアノフェニルチオ）ピペラジンへの緩慢な 変換を防止した。¹H NMR(CDCl₃):δ 7.63(m，1 H)，7.56(m，3 H)，7.21(m，1 H )，2.96(m，4 H),および2.87(m，4 H)．¹³C NMR(CDCl₃):δ 142.69，133.55，13 2.67，128.14，126.69，116.80，110.24，57.34,および47.06. HRMS測定値:220 .0878; C₁₁H₁₃N₃Sから算定した理論値(FAB P + 1): 220.0908．

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 シネイ，テリー，ジー．ジュニア アメリカ合衆国06365コネチカット州プレ ストン市 ブランチ・ヒル・ロード 86 (72)発明者 ウォリンスキー，スタンリー，ダブリュ. アメリカ合衆国06355コネチカット州ミス ティック市 フィッシュタウン・ロード 361

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 下記一般式の化合物 （ここで、Ｒ¹は、 ２． 下記一般式の化合物 を調製する方法であって、下記一般式の化合物 （ここで、Ｒ¹は、 である）とピペラジンとを約８０℃から約１７０℃の温度で反応させることを含 む、前記方法。 ３． Ｒ¹が である、請求項２に記載の方法。 ４． 当該ピペラジンが、一般式ＩＩの化合物の量に相対して約２モル当量か ら約１５モル当量で存在する、請求項３に記載の方法。 ５． 当該ピペラジンが、一般式ＩＩの化合物の量に相対して約１０モル当量 で存在する、請求項４に記載の方法。 ６． 一般式ＩＩの化合物とピペラジンとの反応をピペラジン清澄剤の存在下 で実施する、請求項５に記載の方法。 ７． 当該ピペラジン清澄剤が、イソプロパノール、ピリジンまたはｔ−ブタ ノールである、請求項６に記載の方法。 ８． 当該ピペラジン清澄剤が、イソプロパノールである、請求項７に記載の 方法。 ９． 当該ピペラジン清澄剤、即ちイソプロパノールの量が、一般式ＩＩの化 合物の重量に相対して約１．２容量であることを含む、請求項８に記載の方法。 １０． 一般式ＩＩの化合物（ここで、Ｒ¹は、 である）とピペラジンとの反応をチオール酸化剤の存在下で実施する、請求項２ に記載の方法。 １１． 当該一般式ＩＩの化合物とピペラジンおよびチオール酸化剤との反応 を、ピペラジン清澄剤の存在下で実施する、請求項１０に記載の方法。 １２． Ｒ¹が である、請求項１１に記載の方法。 １３． 当該チオール酸化剤が、ジメチルスルホキシド、空気、銅（ＩＩ）塩 、重亜硫酸塩、メタ重亜硫酸塩または過酸化水素である、請求項１２に記載の方 法。 １４． 当該ピペラジン清澄剤が、イソプロパノール、ピリジンまたはｔ−ブ タノールである、請求項１３に記載の方法。 １５． 当該ピペラジン清澄剤が、イソプロパノールである、請求項１４に記 載の方法。 １６． 当該チオール酸化剤が、ジメチルスルホキシドである、請求項１５に 記載の方法。 １７． 当該チオール酸化剤、即ちジメチルスルホキシドの量が、一般式ＩＩ の化合物に相対して２−４モル当量であることを含む、請求項１６に記載の方法 。 １８． 当該ピペラジン清澄剤、即ちイソプロパノールの量が、一般式ＩＩの 化合物の重量に相対して約１．２容量であることを含む、請求項１７に記載の方 法。