CZ154697A3 - Use of non-peptidic antagonists of bradykinin for treating and prevention of chronic fibrogenetic diseases of livers, acute diseases of livers and complications connected therewith - Google Patents
Use of non-peptidic antagonists of bradykinin for treating and prevention of chronic fibrogenetic diseases of livers, acute diseases of livers and complications connected therewith Download PDFInfo
- Publication number
- CZ154697A3 CZ154697A3 CZ971546A CZ154697A CZ154697A3 CZ 154697 A3 CZ154697 A3 CZ 154697A3 CZ 971546 A CZ971546 A CZ 971546A CZ 154697 A CZ154697 A CZ 154697A CZ 154697 A3 CZ154697 A3 CZ 154697A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- alkyl
- carbon atoms
- hydrogen
- atoms
- Prior art date
Links
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 title claims abstract description 7
- 230000001842 fibrogenetic effect Effects 0.000 title claims abstract description 5
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 title claims description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title claims description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 title claims 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title claims 2
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 title description 7
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 7
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 title description 7
- 208000030090 Acute Disease Diseases 0.000 title 1
- 102100035792 Kininogen-1 Human genes 0.000 title 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 58
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 claims abstract description 22
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 239000003152 bradykinin antagonist Substances 0.000 claims abstract description 14
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- UYRCOTSOPWOSJK-JXTBTVDRSA-N bradykinin antagonist Chemical compound C1C2=CC=CC=C2CC1[C@@H](NC(=O)C(CO)NC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(C[C@H](O)C1)C(=O)C1N(CCC1)C(=O)C(CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](CCCNC(N)=N)NC(=N)CCCCCCC(=N)N[C@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)N1C(CCC1)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H](O)C1)C(=O)NCC(=O)NC(C1CC2=CC=CC=C2C1)C(=O)NC(CO)C(=O)N[C@H](C1CC2=CC=CC=C2C1)C(=O)N1C2CCCCC2CC1C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(O)=O)C1CC2=CC=CC=C2C1)C(=O)N1C2CCCCC2CC1C(=O)NC(CCCNC(=N)N)C(O)=O UYRCOTSOPWOSJK-JXTBTVDRSA-N 0.000 claims abstract 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 80
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 69
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 36
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 27
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 27
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 27
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 27
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 23
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 23
- -1 glycine amino acid Chemical class 0.000 claims description 19
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 18
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 15
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 8
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 6
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 5
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 4
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 claims description 4
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 4
- BVAUMRCGVHUWOZ-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-(cyclohexylazaniumyl)propanoate Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC1CCCCC1 BVAUMRCGVHUWOZ-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims description 3
- CVZZNRXMDCOHBG-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-3-(2-chlorophenyl)propanoate Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1Cl CVZZNRXMDCOHBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NYCRCTMDYITATC-UHFFFAOYSA-N 2-fluorophenylalanine Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1F NYCRCTMDYITATC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JJDJLFDGCUYZMN-QMMMGPOBSA-N 3-chloro-L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC(Cl)=C1 JJDJLFDGCUYZMN-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 3
- XWHHYOYVRVGJJY-QMMMGPOBSA-N 4-fluoro-L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(F)C=C1 XWHHYOYVRVGJJY-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 3
- NIGWMJHCCYYCSF-UHFFFAOYSA-N Fenclonine Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=C(Cl)C=C1 NIGWMJHCCYYCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 3
- ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N L-alpha-phenylglycine zwitterion Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims description 3
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 3
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 3
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 3
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 3
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GEYBMYRBIABFTA-SECBINFHSA-N O-methyl-D-tyrosine Chemical compound COC1=CC=C(C[C@@H]([NH3+])C([O-])=O)C=C1 GEYBMYRBIABFTA-SECBINFHSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229940124277 aminobutyric acid Drugs 0.000 claims description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WTOFYLAWDLQMBZ-LURJTMIESA-N beta(2-thienyl)alanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CS1 WTOFYLAWDLQMBZ-LURJTMIESA-N 0.000 claims description 3
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 claims description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 claims description 3
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VWHRYODZTDMVSS-QMMMGPOBSA-N m-fluoro-L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC(F)=C1 VWHRYODZTDMVSS-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 3
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 3
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 claims description 2
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 2
- 235000004338 Syringa vulgaris Nutrition 0.000 claims description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 claims description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 239000004474 valine Substances 0.000 claims description 2
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 claims 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 claims 2
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006726 (C1-C5) alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006715 (C1-C5) alkylthio group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006729 (C2-C5) alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 241001104043 Syringa Species 0.000 claims 1
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 claims 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 claims 1
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 32
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 abstract description 4
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 abstract 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 abstract 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 14
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 14
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 11
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 8
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 102400000967 Bradykinin Human genes 0.000 description 6
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010020852 Hypertonia Diseases 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 4
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 230000035619 diuresis Effects 0.000 description 4
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 4
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 4
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 3
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical group NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010041277 Sodium retention Diseases 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 3
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 3
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 3
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N Bilirubin Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C=C)\C1=C\C1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(CC2=C(C(C)=C(\C=C/3C(=C(C=C)C(=O)N\3)C)N2)CCC(O)=O)N1 BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N Magnesium oxide Chemical compound [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010042674 Swelling Diseases 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 230000001435 haemodynamic effect Effects 0.000 description 2
- 201000011200 hepatorenal syndrome Diseases 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001452 natriuretic effect Effects 0.000 description 2
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- HJBLUNHMOKFZQX-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-1,2,3-benzotriazin-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(O)N=NC2=C1 HJBLUNHMOKFZQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- ODLHXOJLLFNMJA-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[(1-benzylpiperidin-4-yl)carbamoyl]anilino]-n-(1-butylpiperidin-4-yl)-8-methoxyquinoline-3-carboxamide Chemical compound C1CN(CCCC)CCC1NC(=O)C1=CN=C(C(OC)=CC=C2)C2=C1NC1=CC=C(C(=O)NC2CCN(CC=3C=CC=CC=3)CC2)C=C1 ODLHXOJLLFNMJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MENYRYNFSIBDQN-UHFFFAOYSA-N 5,5-dibromoimidazolidine-2,4-dione Chemical compound BrC1(Br)NC(=O)NC1=O MENYRYNFSIBDQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 229940122155 Bradykinin receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N Chlorhexidine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1NC(N)=NC(N)=NCCCCCCN=C(N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 206010069729 Collateral circulation Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012895 Gastric disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010019668 Hepatic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010020565 Hyperaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010041660 Splenomegaly Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 244000297179 Syringa vulgaris Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- HDWIHXWEUNVBIY-UHFFFAOYSA-N bendroflumethiazidum Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(S(=O)(=O)N)=CC(S(N2)(=O)=O)=C1NC2CC1=CC=CC=C1 HDWIHXWEUNVBIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- FYXKZNLBZKRYSS-UHFFFAOYSA-N benzene-1,2-dicarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1C(Cl)=O FYXKZNLBZKRYSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005350 bicyclononyls Chemical group 0.000 description 1
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 229960003260 chlorhexidine Drugs 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical compound OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 125000000332 coumarinyl group Chemical group O1C(=O)C(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 230000003352 fibrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 235000021323 fish oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000005048 flame photometry Methods 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 1
- MSWIFFGHKBTPMY-VFUQPONKSA-L magnesium;(e)-4-octadecoxy-4-oxobut-2-enoate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)\C=C\C([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)\C=C\C([O-])=O MSWIFFGHKBTPMY-VFUQPONKSA-L 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 150000002731 mercury compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 229940100652 nasal gel Drugs 0.000 description 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005489 p-toluenesulfonic acid group Chemical class 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 125000004308 pyranonyl group Chemical group O1C(C(=CC=C1)*)=O 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 230000000894 saliuretic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N urethane group Chemical group NC(=O)OCC JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 description 1
- 230000002227 vasoactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká použití nepeptidických antagonistů bradykininu k léčení a prevenci chronických fibrogenetických onemocnění jater (cirhosy jater a fibrosy jater), akutních onemocnění jater a s nimi spojených komplikací.
Dosavadní stav techniky
Bradykinin a příbuzné peptidy jsou silné tělu vlastni látky, způsobující záněty a bolesti a vykazující vasoaktivní účinky. Z EP-A 622 361, US 5 212 182, US 5 216 165, US 5 438 064 a WO 9604251, jakož i z předem nezveřejněné německé patentové přihlášky P19610784.9, jsou známé substituované anelované heterobicyklické sloučeniny a jejich použití jako antagonistů receptoru bradykininu a jejich použití jako prostředku k boji proti stavům zprostředkovaným, způsobovaným nebo podporovaným bradykininem.
Podstata vynálezu
Nyní bylo s překvapením zjištěno, že nepeptidičtí antagonisté bradykininu tohoto strukturního typu jsou kromě toho vhodným prostředkem pro léčení chronických fibrogenetických onemocnění jater (cirhosy jater a fibrosy jater), akutních onemocnění jater a pro prevenci komplikaci, zvláště pro profylaxi popřípadě léčení portální hypertonie, dekompenzačních jevů, jako ascitů, tvorby otoků, hepatorenálniho syndromu, hypertenzní gastro- a kolopatie, splenomegalie jakož i komplikací s krvácením v gastrointestinálním traktu v důsledku portální hypertonie, kolaterálniho oběhu, a hyperemíe a kardíopatie v důsledku chronické hyperdynamické oběhové situace a jejich následků.
Vhodnými sloučeninami jsou nepeptidičtí antagonisté bradykininu, které v modelu tetrachlormethanem indukované fibrosy jater na krysách vykazují natriuretický a diuretický účinek.
Vhodnými nepeptidickými antagonisty bradykininu jsou mimo jiné sloučeniny obecného vzorce I ve kterém
D představuje
1. zbytek obecného vzorce II 3 .X ^x2 :n) nebo
2. zbytek jednoho z obecných vzorců III až VI /hR
N (lil)
-N \x (IV'
E znamená
1. zbytek obecného vzorce VII
nebo
2. atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž v posledních třech uvedených zbytcích může být jeden nebo více atomů vodíku nahrazeno fluorem,
X1 představuje atom dusíku nebo skupinu C-R4,
X2 znamená atom dusíku nebo skupinu C-Rs,
X3 představuje atom dusíku nebo skupinu C-Rs,
X4 znamená atom kyslíku, atom dusíku nebo skupinu
N-R7, symboly R1 a R2 jsou stejné nebo rozdílné a představují vždy atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
R3 znamená atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku, alkylarylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části a 6 až 12 atomy uhlíku v arylové části, alkenylovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupinu CO2R“,
R4 představuje atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, .alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinou nebo alkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo arylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku, která je popřípadě substituovaná alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo COjR11,
R5 znamená
1. atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo
2. skupinu o
R6 představuje
1. atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
-» dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy “ uhlíku, která je popřípadě substituována hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinou nebo alkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo arylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku, která je popřípadě substituovaná alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo CO2Ru, nebo
2. zbytek obecného vzorce VIII
(VIII)
R7 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku nebo alkylarylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části a 6 až 12 atomy uhlíku v arylové části, symboly R3 a R9 jsou stejné nebo rozdílné a představuji vždy atom vodíku nebo atom halogenu,
A znamená alkandiylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,
Q představuje atom kyslíku nebo skupinu NR11,
R10 znamená zbytek obecného vzorce IX
(AA) - CO - Y - R 15 (IX) symboly R11 a R14 představují vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
G znamená atom kyslíku nebo dva atomy vodíku,
R12 představuje v případě, že G znamená atom kyslíku, atom vodíku, a v případě, že G znamená dva atomy vodíku, atom vodíku nebo skupinu R1SCO,
R13 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, skupinu -(CH2) m-cykloalkyl se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylová části, skupinu - (CH2) „,-ΟΟΝΗ1^11 nebo skupinu obecného vzorce
AA
n jsou stejné nebo rozdílné a znamenají vždy číslo 0 až 6, představuje zbytek aminokyseliny, například methioninu, alaninu, fenylalaninu, 2-chlorfenylalaninu, 3-chlorfenylalaninu, 4-chlorfenylalanínu, 2-fluorfenylalaninu, 3-fluorfenylalaninu,
4-fluorfenylalaninu, tyrosinu, o-methyltyrosinu, β-(2-thienyl)alaninu, glycinu, cyklohexylalaninu, leucinu, isoleucinu, valinu, norleucinu, fenylglycinu, šeřinu, cysteinu, aminopropionové kyseliny nebo aminomáselné kyseliny, znamená
| 1. | alkendiylovou uhlíku, | skupinu se 2 | až | 6 | atomy |
| 2 . | alkandiylovou uhlíku, | skupinu s 1 | až | 8 | atomy |
| 3 . | cykloalkendiyl | ovou skupinu se | 3 až | 10 | atomy |
uhlíku, nebo
4. skupinu - (CH2) P-To- (CH2) qpřičemž skupiny 1. až 4. mohou být popřípadě substituované jedním nebo více zbytky, jako jsou například zbytky vybrané ze souboru zahrnujícího skupiny 0-R18, nitroskupinu, kyanoskupinu, skupiny CO2Rn, SO3R18, NR20R21, SO2NR20R21 a CONR20R21, představuje atom kyslíku, skupinu NR21 nebo atom síry, je číslo 0 nebo 1, jsou stejné nebo rozdílné a představují vždy číslo 0 až 6,
R15 znamená
1. atom vodíku,
2. alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku,
3. arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, nebo
4. heteroarylovou skupinu s 1 až 9 atomy uhlíku, přičemž skupiny 3. a 4. mohou být popřípadě substituovány jednou nebo několika skupinami, jako jsou skupiny vybrané ze souboru zahrnujícího atomy halogenů, kyanoskupinu, nitroskupinu, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, arylové skupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 5 atomy uhlíku, přičemž poslední tři uvedené skupiny mohou být popřípadě zčásti nebo zcela halogensubstituované, alkoxyskupiny s 1 až 5 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 5 atomy uhlíku, skupiny NR20R21, CO2R19, SO3R13, SO2NR20R21, SO2R18, O-R18 a NR20CO-R1S,
R16 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku, alkylarylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a 6 až 12 atomy uhlíku v arylové části nebo perfluoralkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
R17 znamená atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, perfluoralkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, skupinu CONR16R16 nebo NR16CONR16R1S, symboly R18, R19 a R20 jsou stejné nebo rozdílné a představují vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s až 5 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku, arylalkylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylóvou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu C(O)-O-alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylové části nebo skupinu C (O)-NH-alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylové části,
R21 znamená atom vodíku, skupinu C (O)-O-alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylové části nebo skupinu C(0)-O-alkyl-aryl s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části,
Z představuje skupinu -R14N-R22,
R22 znamená skupinu obecného vzorce
R
R23 představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu obecného vzorce
O (CH2)m
- (CH2)mC- N jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.
Alkylové a alkenylové skupiny mohou být přímé nebo rozvětvené. Totéž platí pro zbytky, které jsou od nich odvozené, jako jsou například alkoxyskupiny.
Alkenylové skupiny jsou jednou nebo vícekrát nenasycené, a jsou jimi například 1,4-butadienylová, 8,11-heptadienylová, 8,11,14-heptatrienylová a butenylová skupina. Totéž platí odpovídajícím způsobem pro cykloalkenylová skupiny. Cykloalkylovými skupinami jsou mono- nebo bicyklické skupiny, jako například cyklopropylová, cyklopentylová, cyklohexylová a bicyklononylová skupina. Totéž latí odpovídajícím způsobem pro cykloalkenylová skupiny.
Arylovou skupinou se 6 až 12 atomy uhlíku je například fenylová, naftylová nebo bifenylylová skupina, zvláště fenylová skupina. Totéž platí rovněž pro zbytky, které jsou od ní odvozené, jako jsou například aralkylové skupiny.
Halogenem (Hal) je fluor, chlor, brom nebo jod, zejména chlor nebo fluor.
Pod pojmem heteroarylová skupina s 1 až 9 atomy uhlíku se rozumí zbytky, které jsou odvozené od fenylové nebo naftylové skupiny, ve kterých je jedna nebo více skupin CH nahrazeno dusíkem nebo/a ve kterých jsou alespoň dvě sousedící skupiny CH (za vytvořeni pštičlenného aromatického kruhu) nahrazeny sírou, skupinou NH nebo kyslíkem. Dále mohou být rovněž jeden nebo oba atomy kondenzačního místa bicyklického zbytku (jako v případe indolizinylu) nahrazeny atomy dusíku.
Heteroarylovými skupinami jsou zejména furanylová, thienylová, pyrrolylová, imidazolylová, pyrazolylová, triazolylová, tetrazolyová, oxazolylová, isoxazolylová, thiazolylová, isothiazolylová, pyridylová, pyrazinylová, pyrimidinylová, pyridazinylová, indolylová, indazolylová, chinolylová, isochinolylová, ftalazinylová, chinoxalinylová, chinazolinylová, cinnolinylová, benzopyranonylová, kumarinylová, pyranonylová a furandionylová skupina.
Fyziologicky přijatelnými solemi sloučenin obecného vzorce I se rozumí jak jejich organické tak rovněž anorganické soli, jak jsou popsány v práci Remington''s Pharmaceutical Sciences (A. R. Gennard (editor), Mack Publishing Co., Easton, PA, USA, 17. vydání, strana 1418 (1985)). Vzhledem k fyzikální a chemické stabilitě a rozpustnosti jsou v případě kyselých skupin výhodné mimo jiné sodné, draselné, vápenaté a amonné soli, v případě bázíckých skupin jsou výhodné mimo jiné soli s kyselinou chlorovodíkovou, s kyselinou sírovou, s kyselinou fosforečnou nebo s karboxylovými kyselinami nebo sulfonovými kyselinami, jako například kyselinou octovou, citrónovou, benzoovou, maleinovou, fumarovou, vinnou a p-toluensulfonovou.
Vhodní nepeptidičtí antagonisté bradykininu a způsoby jejich přípravy jsou popsány například v patentových přihláškách EP-A 622 361, US 5 212 182, US 5 216 165, US 5 438 064 a WO 9604251, jakož i v předem nezveřejněné německé patentové přihlášce P19610784.9, ve které jsou popsány sloučeniny obecného vzorce IA
R
(IA) ve kterém
a) symboly .y Xj. až X3 jsou stejné nebo rozdílné a představují vždy atom dusíku nebo skupinu CR5,
b) symboly R1 a R2 jsou stejné nebo rozdílné a znamenají vždy
1. atom vodíku, nebo
2. atom halogenu,
c) symboly R3 a R4 jsou stejné nebo rozdílné a představují vždy
| 1. | atom vodíku, | |
| 2 . | atom halogenu, | |
| 3 . | alkylovou skupinu s 1 až | 5 atomy uhlíku, |
| nebo | ||
| 4 . | alkenylovou skupinu se 2 | až 5 atomy uhlíku |
d) R5 znamená
| 1. | atom vodíku, |
| 2 . | atom halogenu, |
| 3 . | alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, |
| 4 . | skupinu O-R6, |
| 5 . | skupinu S-R6, |
| 6 . | skupinu NHR6, |
| 7 . | arylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku, |
| 8 . | arylalkylovou skupinu se 6 až 12 atomy uh- |
| líku v arylové části a 1 až 3 atomy uhlíku | |
| v alkylové části, | |
| 9 . | skupinu -C(O)-OR6, nebo |
| 10. | skupinu -C(O)-H, |
přičemž skupiny 3. , 7. a 8. mohou být popřípadě substituovány jednou nebo více skupinami, jako například skupinami vybranými ze souboru zahrnujícího skupiny OR6, SR6, nitroskupinu, kyanoskupinu, skupiny NHR6 a atomy halogenů,
e) symboly R6 a R8 jsou stejné nebo rozdílné a představují vždy
1. atom vodíku,
2. alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku,
3. alkenylovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku, nebo
4. arylalkylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části,
f) R7 znamená
1. alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, ve které jsou atomy vodíku zčásti nebo zcela nahrazeny atomy fluoru nebo chloru, nebo
2. alkoxyskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, ve které jsou atomy vodíku zčásti nebo zcela nahrazeny atomy fluoru nebo chloru,
g) B představuje zbytek aminokarboxylové kyseliny, například methioninu, alaninu, fenylalaninu,
2-chlorfenylalaninu, 3-chlorfenylalaninu, 4-chlorfenylalaninu, 2-fluorfenylalaninu, 3-fluorfenylalaninu, 4-fluorfenylalaninu, tyrosinu, o-methyltyrosinu, β-(2-thienyl)alaninu, glycinu, cyklohexylalaninu, leucinu, isoleucinu, valinu, norleucinu nebo fenylglycinu, šeřinu nebo cysteinu, aminopropionové kyseliny nebo aminomáselné kyseliny,
h) D znamená
1. alkendiylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku,
2. alkandiylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, nebo
3. skupinu - (CH2) n-Yp-(CH2) m-,
i) E představuje
1. atom kyslíku, nebo
2. atom síry,
j) Y znamená
1. atom kyslíku,
2. atom síry, nebo
3. skupinu NR®,
k) symboly n a m jsou stejné nebo rozdílné a představují vždy číslo 0 až 3,
l) o znamená číslo 1 až 3, a
m) p představuje číslo 0 nebo 1, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.
Příprava sloučenin obecného vzorce IA se provádí způsobem, který se vyznačuje tím, že se
a) sloučenina obecného vzorce XII
(XII) ve kterém mají symboly až X3 a R3 a R4 významy definované výše v případě obecného vzorce IA, deprotonuje uhličitanem česným nebo uhličitanem draselným v inertním rozpouštědle, výhodně dimethylformamidu nebo N-methylpyrrolidinu, a při teplotě místnosti se podrobí reakci se sloučeninou obecného vzorce XIII
R2 významy definované výše v ve kterém mají symboly R1 a případě obecného vzorce IA,
b) takto získaná sloučenina obecného vzorce XIV
(XIV) ve kterém mají symboly R1, R2, R3, R4, Xlz X2 a X3 významy definované výše v případě obecného vzorce IA, pomocí halogenidů přechodového kovu, výhodně chloridu cínatého nebo chloridu železitého, redukuje na sloučeninu obecného vzorce
XV
(XV) ve kterém mají symboly R1, R2, R3, R4, Xlz X2 definované výše v případě obecného vzorce IA, a X3 významy
c) sloučenina obecného vzorce XV se podrobí reakci s aktivovaným, vhodně chráněným derivátem aminokarboxylové kyseliny B (B-Prot), výhodně chloridem ftaloylovou skupinou chráněného derivátu aminokarboxylové kyseliny B, v inertním rozpouštědle, jako je například N-methylpyrrolidon (NMP), popřípadě za přidání dimethylaminopyridinu (DMAP), čímž se získá sloučenina obecného vzorce XVI
R
R
B— Prot
H (XVI) ve kterém mají symboly B, R1, R2, R3, R4, X1; X2 a X3 významy definované výše v případě obecného vzorce IA, a Prot představuje chránící skupinu aminoskupiny, jak jsou popsány v práci T. W. Greene Protective Groups in organic Synthesis, vydavatel John Wiley, 2. vydání, 1991, například ftaloylovou, benzylovou nebo paramethoxybenzylovou skupinu,
d) na sloučeninu obecného vzorce XVI se působí hydridem alkalického kovu, uhličitanem alkalického kovu nebo alkoxidem v inertním rozpouštědle, výhodně dimethylformamidu (DMF) nebo N-methylpyrrolidonu (NMP) a poté se podrobí reakci se sloučeninou obecného vzorce RSX, ve kterém má symbol R6 význam definovaný výše v případě obecného vzorce IA a X představuje odstupující skupinu, například atom halogenu, mesylátovou skupinu nebo tosylátovou skupinu, čímž se získá sloučenina obecného vzorce XVII
R
O (XVII)
Ν — B — Prot ve kterém mají symboly B, R1, R2, R3, R4, R6, Xlz X2 a X3 významy definované výše v případě obecného vzorce IA, a Prot má význam definovaný výše v případě obecného vzorce XVI,
e) k odstranění chránící skupiny (Prot) ze sloučeniny obecného vzorce XVII se v případě, že jde o ftaloylovou skupinu, tato sloučenina výhodně podrobí reakci s hydrazinem v alkoholech jako rozpouštědlech při teplotě mezi teplotou místnosti a teplotou varu, výhodně při teplotě místnosti, čímž se získá sloučenina obecného vzorce XVIII
ve kterém mají symboly B, R1, R2, R3, R4, R6, Xlz X2 a X3 významy definované výše v případě obecného vzorce IA, a Prot má význam definovaný výše v případě obecného vzorce XVI, fx) sloučenina obecného vzorce XVIII se podrobí reakci s aktivovaným derivátem karboxylové kyseliny obecného vzorce
XIX
(XIX) ve kterém mají symboly R7, o a D významy definované výše v případě obecného vzorce IA, výhodně s jejím chloridem, nebo karboxylovou kyselinou obecného vzorce XIX, aktivovanou pomocí reakčních činidel, která se používají při syntéze peptidů, nebo se f2) sloučenina obecného vzorce XVIII podrobí reakci s aminem nebo alkoholem obecného vzorce XX
ve kterém mají symboly R7, o a D významy definované výše a Z představuje hydroxyskupinu nebo aminoskupinu, přičemž se však nejprve sloučenina obecného vzorce XVIII nebo XX nechá reagovat s dvojnásobně aktivovanou karbonylovou sloučeninou za vzniku močovinového popřípadě urethanového seskupení, například s karbodiimidem, fosgenem nebo esterem kyseliny chloruhličité, výhodně fosgenem a karbonyldiimidazolem; výhodně při teplotě mezi 0° C a teplotou místnosti v inertním rozpouštědle, výhodně dichlormethanu nebo dimethoxyethanu, nebo se f3) sloučenina obecného vzorce XVIII podrobí reakci s odpovídajícím isokyanátem nebo isothiokyanátem, výhodně při teplotě mezi 0° C a teplotou místnosti, v inertním rozpouštědle, výhodně dichlormethanu nebo dimethoxyethanu, a
g) získaná sloučenina obecného vzorce IA se popřípadě pomocí známých způsobů převede na její fyziologicky přijatelnou sůl.
Přeměna na bromethylovou sloučeninu se provádí reakcí odpovídajícího methylderivátu s N-bromsukcinimidem, dibromhydantoinem nebo bromem v inertním rozpouštědle, výhodně brombenzenu nebo cyklohexanu při teplotě od 60° C do teploty varu.
Jako reakční činidla lze použít všechna možná aktivační činidla používaná v syntéze peptidů, viz například Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, svazek 15/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, zvláště však karbodiimidy, jako například N,N-dicyklohexylkarbodiimid, N,N'-diisopro18 pylkarbodiímid nebo N-ethyl-N-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimid. Reakci lze přitom provádět přímo přidáním derivátu karboxylové kyseliny s aktivačním činidlem, popřípadě s přísadou jako je například 1-hydroxybenzotriazol (HOBt) (W. Kónig, R. Geiger, Chem. Ber. 103, 708 (1970)) nebo
3-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydrobenzotriazin (HOObt) (W. Kónig, R. Geiger, Chem. Ber. 103, 2054 (1970)) nebo lze rovněž separátně provést předchozí aktivaci derivátu karboxylové kyseliny jako symetrického anhydridu nebo esteru s HOBt popřípadě HOObt a roztok aktivované sloučeniny přidat ve vhodném rozpouštědle k aminu.
Reakci popřípadě aktivaci derivátu aminokyseliny s jedním z výše uvedených aktivačních činidel lze provádět v dimethylformamidu, N-methylpyrrolidonu nebo methylenchloridu nebo směsi uvedených rozpouštědel.
Místo ftaloylové skupiny lze použít rovněž chránící skupiny, které chrání oba protony aminoskupiny, například 2 benzylové skupiny.
Zvláště vhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých
D představuje zbytek obecného vzorce X
E znamená
1. zbytek obecného vzorce XI — 0-A (XI) nebo
2. atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, symboly R1 a R2 jsou stejné nebo rozdílné a představují vždy atom vodíku, atom halogenu nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
R4 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo methoxyskupinu,
R5 znamená
1. atom vodíku nebo alkylovou skupinu atomy uhlíku, nebo 2 . skupinu O až 4
Rs představuj e
1. atom vodíku nebo alkylovou skupinu atomy uhlíku, nebo az
symboly R3 a R9 jsou stejné nebo rozdílné a představují vždy atom vodíku nebo atom chloru,
A znamená skupinu -CH2- nebo -CH2-CH2-,
R10 znamená zbytek obecného vzorce IX (AA) - CO - Y - R
(IX) symboly R11 a R14 představuji vždy atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu,
G znamená atom kyslíku nebo dva atomy vodíku,
R12 představuje v případě, že G znamená atom kyslíku, atom vodíku, a v případě, že G znamená dva atomy vodíku, atom vodíku nebo skupinu R1SCO,
R13 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, skupinu - (CH2) „-CONR^R11 nebo skupinu obecného vzorce
man jsou stejné nebo rozdílné a znamenají vždy číslo 0 až 2,
AA představuje zbytek aminokyseliny glycinu alaninu, nebo
Y znamená
| 1 . | alkendiylovou uhlíku, | skupinu se 2 | až | 5 atomy |
| 2 . | alkandiylovou | skupinu se 2 | až | 4 atomy |
| uhlíku, nebo | ||||
| 3 . | skupinu -(CH2)p | -To- (CH2)q- |
T představuje atom kyslíku nebo atom síry, o je číslo 0 nebo 1, p a g jsou stejné nebo rozdílné a představují vždy číslo 0 až 2,
R15 znamená
1. atom vodíku,
2. alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku,
3. fenylovou skupinu, nebo
4. heteroarylovou skupinu s 5 až 9 atomy uhlíku, přičemž skupiny 3. a 4. mohou být popřípadě substituovány jednou, dvěma nebo třemi skupinami, jako jsou skupiny vybrané ze souboru zahrnujícího atomy halogenů, nitroskupinu, alkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, alkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, ve kterých jsou atomy vodíku zčásti nebo zcela nahrazeny atomy halogenů, alkoxyskupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, skupiny NR20R21, NR20CO-alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylové části a NR20CO-pyridyl,
R16 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu,
R17 znamená atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinu nebo aminoskupinu,
R20 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu,
R21 znamená atom vodíku nebo skupinu C(O)-O-alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylové části,
Z představuje skupinu -R14-N-R22,
R22 znamená skupinu obecného vzorce
R23 představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu obecného vzorce /
(CHzlrr, (CH2)mC N nebo jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.
Zvláště vhodné jsou rovněž sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých představuje zbytek obecného vzorce X R6
C—R (X) znamená zbytek obecného vzorce XI
(XI) symboly R1 a R2 jsou stejné nebo rozdílné a představují vždy atom vodíku, atom halogenu nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
R4 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s až 4 atomy uhlíku,
R5 znamená atom vodíku,
R6 představuje atom vodíku, symboly R3 a R9 jsou stejné nebo rozdílné a představují vždy atom vodíku nebo atom chloru,
A znamená skupinu -CH2- nebo -CH2-CH2-,
R10 znamená zbytek obecného vzorce IX 'N' (AA) - CO - Y - R (IX)
R14 představuje atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu,
AA představuje zbytek aminokyseliny glycinu,
Y znamená
| 1 . | alkendiylovou uhlíku, | skupinu se 2 | až | 5 atomy |
| 2 . | alkandiylovou uhlíku, nebo | skupinu se 2 | až | 4 atomy |
| 3 . | skupinu -(CH2)P | -To- (CH2)q- |
T představuje atom kyslíku nebo atom síry, o je číslo 0 nebo 1, p a g jsou stejné nebo rozdílné a představují vždy číslo 0 až 2,
R15 znamená
1. atom vodíku,
2. alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,
3. fenylovou skupinu, nebo
4. heteroarylovou skupinu s 5 až 9 atomy uhlíku, přičemž skupiny 3. a 4 . mohou být popřípadě substituovány jednou, dvěma nebo třemi skupinami, jako jsou skupiny vybrané ze souboru zahrnujícího atomy halogenů, nitroskupinu, alkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, alkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, ve kterých jsou atomy vodíku zčásti nebo zcela nahrazeny atomy halogenů, alkoxy24 skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, skupiny NR20R21, NR20CO-alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části a NR20CO-pyridyl,
R20 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu, a
R21 znamená atom vodíku nebo skupinu C (O)-O-alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylové části, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.
Vhodné jsou rovněž následující sloučeniny:
N-[1-[4-(1,1-dimethylethyl)fenyl]methyl-4-piperidinyl]-8-methoxy-4-[[4-[[[1-(fenylmethyl)-4-piperidinyl]amino]karbonyl]fenyl]amino]-3-chinolinkarboxylamid,
N-[1-[3-chlorfenyl]methyl-4-piperidinyl]-8-methoxy-4- [ [4-[[[1-(fenylmethyl)-4-piperidinyl]amino]karbonyl]fenyl] amino]-3-chinolinkarboxylamid,
8-methoxy-N-[1- [fenyl]methyl-4-piperidinyl] -4-[[4- [ [[1-(fenylmethyl)-4-piperidinyl]amino]karbonyl]fenyl] amino]-3-chinolinkarboxylamid,
N-[2-(dimethylamino)ethyl]-8-methoxy-4-[[4-[[[1-(fenylmethyl)-4-piperidinyl]amino]karbonyl]fenyl]amino]-3-chinolinkarboxylamid-trifluoracetát,
N-[2-(dimethylamino)ethyl]-N-ethyl-8-methoxy-4-[[4- [ [ [1-(fenylmethyl)-4-piperidinyl]amino]karbonyl]fenyl] amino]-3-chinolinkarboxylamid,
4-[[4-[[[(3-cyklopentyl-l-oxopropyl)-[1-[6-(diethylamino)-6-oxohexyl-4-piperidinylamino]methylfenyl]amino-8-methoxy-N-[1-[(fenylmethyl)-4-piperidinyl]-3-chinolinkarboxylamid,
4-[[4-[[l-butyl-4-piperidinyl]amino]methyl]fenylamino]-8-methoxy-N-[1-(fenylmethyl)-4-piperidinyl]-3-chinolinkarboxylamid,
N-(l-butyl-4-piperidinyl)-8-methoxy-4-[[4-[[[1-(fenylmethyl) -4-piperidinyl]amino]karbonyl]fenyl]amino]-3-chino25 linkarboxylamid,
Ν-[1-[6-(dimethylamino)-β-oxohexyl]-4-piperidinyl]-8-methoxy-4-[[4 -[[[1-(fenylmethyl)-4-piperidinyl]amino]karbonyl] fenyl]amino]-3-chinolinkarboxylamid,
4-[[4-[[(l-butyl-4-piperidinyl)-(1-oxobutyl)amino] methyl]fenyl]amino]-8-methoxy-N-[1-(fenylmethyl)-4-piperidinyl]-3-chinolinkarboxylamid,
N-[1-[4-[(diethylamino)karbonyl]fenyl]-4-piperidinyl]-8-methoxy-4-[[4 -[[[1-(fenylmethyl)-4-piperidinyl]amino]karbonyl]fenyl]amino]-3-chinolinkarboxylamid,
N-[1-(2-fenylethyl)-4-piperidinyl]-8-methoxy-4-[[4-[[(1-(fenylmethyl)-4-piperidinyl]amino]karbonyl]fenyl]amino]-3-chinolinkarboxylamid,
4-[[4-[[(1-butyl-4-piperidinyl)amino]karbonyl]fenyl]amino]-8-methoxy-N-[1-(fenylmethyl)-4-piperidinyl]-3-chinolinkarboxylamid,
8-methoxy-N-(l-methyl-4-piperidinyl)-4-[[4-[[[1-(fenylmethyl)-4-piperidinyl]amino]karbonyl]fenyl]amino]-3-chinolinkarboxylamid,
N-[1-[(3-methoxyfenyl)methyl]-4-piperidinyl]-8-methoxy-4-[[4-[[[1-(fenylmethyl)-4-piperidinyl]amino]karbonyl]fenyl]amino]-3-chinolinkarboxylamid,
8-methoxy-4-[[4-[[[1-(fenylmethyl)-4-piperidinyl] amino]karbonyl]fenyl]amino]-1-[[3-(trifluormethyl)fenyl] methyl-4-piperidinyl]-3-chinolinkarboxylamid, nebo
7-chlor-N-[1-(fenylmethyl)-4-piperidinyl]-4-[[4-[[[1-(fenylmethyl)-4-piperidinyl]amino]karbonyl]fenyl]amino]-3-chinolinkarboxylamid, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.
Příklady provedení vynálezu
Obzvláště vhodné jsou rovněž následující sloučeniny z příkladů 1 - 45, uvedené v tabulkách 1-3.
Tabulka 1
Legenda k tabulce 1 :
BOC = terč.butoxykarbonyl
Tabulka 2
| Příklad | R | poloha CH^ |
| 35 | -Q 0 — | 6 |
| 36 | --Q o— | 5 |
| 37 | 5 | |
| 38 | -J | 6 |
| 39 | —CF3 | 5 |
| 40 | —►^r_^-CF3 | 6 |
Tabulka 3
| Příklad | R |
| 41 | |
| 42 | |
| 43 | |
| 44 | |
| 45 |
Aplikaci lze provádět enterálně, parenterálně - jako například subkutánně, intramuskulárně nebo intravenosně nasálně, rektálně nebo inhalačně. Dávkování účinné látky závisí na tělesné hmotnosti, věku a na způsobu aplikace.
Farmaceutické přípravky podle vynálezu se připraví o sobě známými rozpouštěcími, směšovacími, granulačními způsoby nebo způsoby vytvářeni tablet nebo dražé.
Pro parenterální aplikaci se účinné sloučeniny nebo jejich fyziolicky přijatelné soli, popřípadě spolu s běžnými farmaceutickými pomocnými látkami, například činidly pro isotonizaci nebo činidly upravujícími hodnotu pH, jakož i solubilizačními činidly, emulgátory nebo jinými pomocnými látkami, upraví do formy roztoku, suspenze nebo emulze.
U popsaných léčiv přichází v úvahu rovněž použití injikovatelných přípravků s retardovaným účinkem pro subkutánní nebo intramuskulární aplikaci. Jako taková léčiva lze použít například olejové krystalové suspenze, mikrokapsle, mikročástice, nanočástice nebo implantáty, přičemž implantáty mohou být vytvořeny z polymerů, které jsou snášeny tkáněmi, zejména biologicky odbouratelných polymerů, jako například na bázi kompolymerů kyseliny polymléčné a kyseliny polyglykolové. Dalšími polymery, které přicházejí v úvahu, jsou polyamidy, polyestery, polyacetáty nebo polysacharidy.
Pro přípravu orální aplikační formy se účinné sloučeniny smíchají s přísadami vhodnými pro daný účel, jako jsou nosiče, stabilizátory nebo inertní ředidla a pomocí obvyklých způsobů se z nich vytvoří vhodné aplikační formy, jako jsou tablety, dražé, zasouvací kapsle, vodné, alkoholické nebo olejové suspenze anebo vodné, alkoholické nebo olejové roztoky. Jako inertní nosiče lze použít například arabskou gumu, magnézii, uhličitan hořečnatý, fosforečnan draselný, mléčný cukr, glukosu, stearylfumarát hořečnatý nebo škrob, zejména kukuřičný škrob. Příprava pevných forem léčiv přitom může probíhat jak cestou granulace za sucha tak za mokra. Jako olejové nosiče nebo rozpouštědla přicházejí v úvahu například rostlinné nebo živočišné oleje, jako slunečnicový olej a rybí tuk.
V úvahu přicházejí rovněž orální přípravky s retardovaným účinkem nebo přípravky s povlakem odolávajícím účinkům žaludečních šfáv. Přípravky s retardovaným účinkem mohou být vytvořeny uložením do tuků, vosků nebo polymerů. Možné jsou zde rovněž vícevrstevné nebo potahované tablety nebo pelety.
U popsaných léčiv má smysl rovněž aplikace na sliznice pro dosažení systémově působící hladiny. To se týká možnosti intranasální, inhalační a rektální aplikace.
Pro přípravu intranasální aplikační formy se účinné sloučeniny smíchají s přísadami vhodnými pro tento účel, jako jsou stabilizátory nebo inertní ředidla a pomocí obvyklých způsobů se z nich vytvoří vhodné aplikační formy, jako jsou prášky, vodné, alkoholické nebo olejové suspenze anebo vodné, alkoholické nebo olejové roztoky. Do vodných intranasálních přípravků lze přidávat chelatotvorné přísady, jako je kyselina ethylendiamin-N,N,N,N'-tetraoctová, a pufry, jako je kyselina octová, kyselina fosforečná, kyselina citrónová, kyselina vinná a jejich soli. Nádoby na více dávek obsahují konzervační prostředek, jako je benzalkoniumchlorid, chlorbutanol, chlorhexidin, kyselina sorbová, kyselina benzoová, ester PHB nebo organické sloučeniny rtuti.
Aplikaci nasálních roztoků lze provádět pomocí dávkovacího rozprašovače nebo ve formě nosních kapek s obsahem činidla zvyšujícího viskozitu, popřípadě ve formě nosního gelu nebo nosního krému. Pro inhalační podání lze využít rozprašovače nebo balení s tlakovým plynem, za použití inertních nosných plynů.
Pro aplikaci prášků k nasální nebo pulmonální inhalaci jsou žádoucí speciální aplikátory.
Účinná dávka sloučenin obecného vzorce I činí alespoň 0,01 mg / kg tělesné hmotnosti a den, výhodně alespoň 0,1 mg / kg tělesné hmotnosti a den, nejvýše 30 mg / kg tělesné hmotnosti a den, výhodně 0,3 až 10 mg / kg tělesné hmotnosti a den, v závislosti na stupni závažnosti symptomů, vztaženo na dospělého člověka o tělesné hmotnosti 75 kg.
Pokus :
Působení sloučeniny z příkladu 6 (= sloučeniny A) na vylučování moči a elektrolytů u krys s fibrosou jater indukovanou tetrachlormethanem
1) Metoda:
U krys Wistar (chovatel: Hoechst AG, Kastengrund) o počáteční tělesné hmotnosti 120 - 150 g byla indukována fibrosa jater jak popsali Bickel a kol. (J. Hepatol. 1991, 13 (dodatek 3), str. 26 - 33) . Za tím účelem byl zvířatům dvakrát týdně podáván perorálně tetrachlormethan v dávce 1 ml / kg po dobu alespoň 6 týdnů. Fibrosa jater byla ověřena obsahem kolagenu v játrech a parametry séra relevantními pro játra (bilirubin, ALAT, žlučové kyseliny).
Během fibrogenese byla zvířata chována za následujících standardních podmínek: rytmus den - noc (fáze světla od 6.30 do 18.30), teplota místnosti 22 ± 2° C a relativní vlhkost vzduchu 60 ± 10 %. Zvířatům byla podávána standardizovaná potrava pro krysy (Altromin 1321) a voda ad libitum.
2) Saluretický a diuretický pokus:
V době diuretického pokusu dosáhla zvířata hmotnosti mezi 210 a 260 g. Již 16 hodin před pokusem byla zvířatům odebrána potrava a během celého pokusu neměla zvířata k potravě přístup. Volný přístup k vodě byl zvířatům umožněn až do vlastního začátku pokusu.
Zvířata byla po dobu diuretického pokusu držena ve speciálních diretických klecích. Kontrolovaná diuresa byla vyvolána orálním podáním 20 ml vody na kg tělesné hmotnosti v době 0 hodin. Vylučování elektrolytů a objemy moči byly stanoveny pro každé zvíře v odběrových periodách rozdělených na doby 0 - 5 a 6 - 24 hodin.
sedm dnů později byl tento pokus znovu proveden se stejnými zvířaty za podání antagonistů bradykininu. V době 0 a 6 hodin byla zvířatům intraperitoneálně podána sloučenina A v množství 3 mg / kg tělesné hmotnosti, rozpuštěná v 5 ml / kg tělesné hmotnosti roztoku s následujícím složením: 28 % DSMO, 20 % ethanolu, 44 % aqua bidest a 8 % 0,9% roztoku chloridu sodného, pH 5,71.
Sodík a draslík byl stanoven plamenovou fotometrií (plamenový fotometr Eppendorf, Hamburg). Množství chloridů bylo stanoveno argentometricky za použití potenciometrického stanovení konce srážení (chloridmetr Eppendorf, Hamburg). Analytické výsledky byly použity k vypočítání vylučování moči (v ml / kg tělesné hmotnosti) a vylučování elektrolytu (v mmol / kg tělesné hmotnosti).
3) Výsledek:
Působení sloučeniny A na vylučování moči a elektrolytu u krys s fibrosou jater indukovanou tetrachlormethanem
V následující tabulce je uvedena vždy střední hodnota (SH) ± standardní odchylka (SO) z počtu 8 opakování. Dávka sloučeniny A činila 3 mg / kg intraperitoneálně v době 0 hodin a 6 hodin.
| odběrová perioda | odběrová perioda | ||||
| 1 - | 5 hodin | 6 - | 24 hodin | ||
| kontrola | sloučenina A | kontrola | sloučenina A | ||
| objem moči | SH | 24,2 | 24,5 | 15,8 | 37,5** |
| (ml/kg) | SO | 3,71 | 11,7 | 6,38 | 9,6 |
| sodík | SH | 0,329 | 0,92 | 2,03 | 3,45* |
| (mmol/kg) | SO | 0,256 | 1,05 | 0,468 | 1, 98 |
| draslík | SH | 0,868 | 0,839 | 2,37 | 2,58 |
| (mmol/kg) | SO | 0,326 | 0,359 | 1,12 | 0,49 |
| odběrová perioda | odběrová perioda | ||||
| 1 - | 5 hodin | 6 - | 24 hodin | ||
| kontrola | sloučenina A | kontrola | sloučenina A | ||
| chlorid | SH | 0,375 | 0,704 | 1,78 | 2,77* |
| (tnmol/kg) | SO | 0,167 | 0,647 | 0,339 | 1,71 |
| osmolalita | SH | 7,07 | 20,3* | 26,3 | 60,8** |
| (mosmol/kg) | SO | 2,2 | 5,32 | 6,24 | 7,68 |
Legenda k tabulce :
* p < O,05 ** p < 0,001
4) Statistika:
Údaje jsou uvedeny jako aritmetický průměr a standardní odchylka. Statistické přezkoumání bylo provedeno neparametrickým testem podle Manna a Whitneyho.
5) Zhodnocení:
Krysy s fibrosou jater vykazovaly po ošetření nepeptidickými antagonisty bradykininu zřetelné zvýšení diuresy a saluresy. Jako příklady jsou ve výše uvedené tabulce shrnuty experimentální údaje se sloučeninou z příkladu 6 (sloučeninou A) . Za jejího použití dochází k zřetelnému, statisticky významnému zvýšení diuresy a vylučování sodíku a chloridu.
Model tetrachlormethanem indukované fibrosy jater u krys je obecně uznáván jako model cirhosy jater člověka. Nadměrná retence sodíku je charakteristické pro fibrosu jater a cirhosu jater u člověka a zvířat a je pozorováno jako důsledek výrazné hemodynamické poruchy (Schrier a kol., Hepatology 1988, 1151 - 1157). Tato hemodynamická porucha spočívá v portální hypertonii (portálním vysokém tlaku), úzce spojené s nadměrnou periferní vasodilatací především v oblasti splanchniku (hyperdynamická oběhová situace). Příčina periferní vasodilatace dosud nebyla vysvětlena. Patologická retence sodíku a vody zhoršuje symptomy, tím, že například přispívá k tvorbě otoků a ascitu. Portální hypertonie je spojena s neadekvátní periferní vasodilatací a retencí sodíku. Ty jsou považovány za příčinu dekompenzačních jevů při fibrose jater a cirhose jater. Tyto dekompenzační jevy zahrnují nejen symptomy jako tvorbu otoků a ascitus, ale i takzvaný hepatorenální syndrom (selhání ledvin v důsledku těžkého onemocnění jater).
Silné natriuretické působení nepeptidických antagonistů bradykininu obecného vzorce I u krys s fibrosou jater a cirhosou jater je neočekávané, jelikož antagonisté bradykininu u zdravých zvířat takovéto působení nevykazují a naopak u zvláštních modelů hypertonie mohou dokonce vést ke snížení diuresy a vylučování sodíku (Madeddu a kol., Br. J. Pharmacol. 1992, 106: 380 - 86; Majima a kol., Hypertension 1993, 22, 705 - 714) . Bradykinin totiž může v ledvinách stimulovat saluresu a diuresu pomocí vaskulárních a tubulárních mechanismů.
Bradykinin je endogenní peptid se silnými vasodilatačními vlastnostmi a vlastnostmi zvyšujícími permeabilitu cév v různých oblastech cév. Nyní získané výsledky svědčí o tom, že bradykinin je podstatným mediátorem nadměrné retence sodíku. Zlepšená hemodynamická a mikrovaskulární situace daleko více než kompenzuje možné omezení vylučování sodíku a vody v důsledku inhibice stimulačního působení endogenního bradykininu v ledvinách, z čehož vyplývá terapeutické využití.
Proto jsou nepeptidičtí antagonisté bradykininu obecného vzorce I vhodní pro terapeutické a preventivní ošetření při chronických fibrogenetických onemocněních jater (cirhose jater a fibrose jater) a akutních onemocněních jater.
Www
Claims (4)
1. atom vodíku,
1 až 4 atomy uhlíku,
R5 znamená atom vodíku,
R5 představuje atom vodíku, symboly R3 a R9 jsou stejné nebo rozdílné a představují vždy atom vodíku nebo atom chloru,
A znamená skupinu -CH2- nebo -CH2-CH2-,
R10 znamená zbytek obecného vzorce IX 'Ν' (AA) - CO - Y - R (IX)
R14 představuje atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu,
uhlíku, nebo
1. atom vodíku,
1. alkendiylovou uhlíku,
1. atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo
1. atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo
1. zbytek obecného vzorce XI nebo
1 až 5 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku, arylalkylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu C(O)-O-alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylové části nebo skupinu C(O)-NH-alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylové části,
R21 znamená atom vodíku, skupinu C (O)-O-alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylové části nebo skupinu C (O)-O-alkyl-aryl s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části,
Z představuje skupinu -R14N-R22,
R22 znamená skupinu obecného vzorce
- (CH2)nN
14 . R nebo
R představuje alkylovou skupinu s 1 uhlíku, skupinu obecného vzorce až 4 atomy
O (CH9)m jakož i jejich fyziologicky přijatelných solí.
1. atom vodíku,
uhlíku, nebo
4. skupinu - (CH2) P-To-(CH2) qpřičemž skupiny 1. až 4. mohou být popřípadě substituované jedním nebo více zbytky, jako jsou například zbytky vybrané ze souboru zahrnujícího skupiny 0-R18, nitroskupinu, kyanoskupinu, skupiny CO2R1X, SO3R18, NR20R21, SO2NR20R21 a CONR20R21,
T představuje atom kyslíku, skupinu NR21 nebo atom síry, o je číslo 0 nebo 1, p a g jsou stejné nebo rozdílné a představují vždy číslo 0 až 6,
R15 znamená
1. atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinou nebo alkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo arylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku, která je popřípadě substituovaná alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo COzR11, nebo
1. atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo
1. zbytek obecného vzorce VII nebo
1. zbytek obecného vzorce II 3 .X (II) 'N nebo
1. Použití nepeptidických antagonistů bradykininu nebo jejich fyziologicky přijatelných solí k přípravě léčiva k léčení chronických fibrogenetických onemocnění jater, cirhosy jater a fibrosy jater, a akutních onemocnění jater a k prevenci komplikací.
2. alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,
2. alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku,
2. alkandiylovou uhlíku, nebo
2. zbytek obecného vzorce VIII (VIII) symboly R8 a R9 jsou stejné nebo rozdílné a představují vždy atom vodíku nebo atom chloru, znamená skupinu -CH2- nebo -CH2-CH2-, znamená zbytek obecného vzorce IX (AA) - CO - Y - R 15 N (IX) symboly R1 představují vždy atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, znamená atom kyslíku nebo dva atomy vodíku, představuje v případě, že G znamená atom kyslíku, atom vodíku, a v případě, že G znamená dva atomy vodíku, atom vodíku nebo skupinu R1SCO, znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, skupinu - (CH2) m-CONR^R11 nebo skupinu obecného vzorce
-(CH2)n m a n jsou stejné nebo rozdílné a znamenají vždy číslo 0 až 2,
AA představuje zbytek alaninu, aminokyseliny glycinu nebo znamená
2. skupinu o
R6 představuje
2. atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, symboly R1 a R2 jsou stejné nebo rozdílné a představují vždy atom vodíku, atom halogenu nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
R4 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo methoxyskupinu,
R5 znamená
2. alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku,
2. zbytek obecného vzorce VIII (VIII)
R7 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku nebo alkylarylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části a 6 až 12 atomy uhlíku v arylové části, symboly R8 a R9 jsou stejné nebo rozdílné a představují vždy atom vodíku nebo atom halogenu,
A znamená alkandiylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,
Q představuje atom kyslíku nebo skupinu NR11,
R10 znamená zbytek obecného vzorce IX \ (AA)-CO-Y-R15
N
I 14
R (IX) symboly R11 a R14 představují vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
G znamená atom kyslíku nebo dva atomy vodíku,
R12 představuje v případě, že G znamená atom kyslíku, atom vodíku, a v případě, že G znamená dva atomy vodíku, atom vodíku nebo skupinu R1SCO,
R13 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, skupinu -(CH2) m-cykloalkyl se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části, skupinu - (CH2) m-CONRxlR1:L nebo skupinu obecného vzorce man jsou stejné nebo rozdílné a znamenají vždy číslo 0 až 6,
AA představuje zbytek aminokyseliny, jako například methioninu, alaninu, fenylalaninu, 2-chlorfenylalaninu, 3-chlorfenylalaninu, 4-chlorfenylalaninu, 2-fluorfenylalaninu, 3-fluorfenylalaninu,
4-fluorfenylalaninu, tyrosinu, o-methyltyrosinu, β-(2-thienyl)alaninu, glycinu, cyklohexylalaninu, leucinu, isoleucinu, valinu, norleucinu, fenylglycinu, šeřinu, cysteinu, aminopropionové kyseliny nebo aminomáselné kyseliny,
Y znamená
2. skupinu o
R6 představuje
2. atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž v posledních třech uvedených zbytcích může být jeden nebo více atomů vodíku nahrazeno fluorem,
X1 představuje atom dusíku nebo skupinu C-R4,
X2 znamená atom dusíku nebo skupinu C-Rs,
X3 představuje atom dusíku nebo skupinu C-Rs,
X4 znamená atom kyslíku, atom dusíku nebo skupinu
N-R7, symboly R1 a R2 jsou stejné nebo rozdílné a představují vždy atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
R3 znamená atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku, alkylarylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části a 6 až 12 atomy uhlíku v arylové části, alkenylovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupinu CC^R11,
R4 představuje atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinou nebo alkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo arylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku, která je popřípadě substituovaná alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo CO.R11,
R5 znamená
2. zbytek jednoho z obecných vzorců III až VI
-x // •N (III) (iv' •x (V) '4
-x (VI) —o
E znamená
2. Použití podle nároku 1 nepeptidických antagonistů bradykininu obecného vzorce I ve kterém •D představuje
D :n
3. fenylovou skupinu, nebo
3. skupinu - (CH2) ρ-Τθ- (CH2) qT představuje atom kyslíku nebo atom síry, o je číslo 0 nebo 1,
P a 3 jsou stejné nebo rozdílné a představují vždy číslo 0 až 2,
R15 znamená
3. fenylovou skupinu, nebo
4. heteroarylovou skupinu s 5 až 9 atomy uhlíku, přičemž skupiny 3. a 4. mohou být popřípadě substituovány jednou, dvěma nebo třemi skupinami, jako jsou skupiny vybrané ze souboru zahrnujícího atomy halogenů, nitroskupinu, alkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, alkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, ve kterých jsou atomy vodíku zčásti nebo zcela nahrazeny atomy halogenů, alkoxyskupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, skupiny NR20R21, NR20CO-alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylové části a NR20CO-pyridyl,
R16 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu,
R17 znamená atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinu nebo aminoskupinu,
R20 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu,
R21 znamená atom vodíku nebo skupinu C(O)-O-alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylové části,
Z představuje skupinu -R14-N-R22,
R22 znamená skupinu obecného vzorce
R
R23 představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu obecného vzorce
O
-(CH2)mC-N .R nebo
R (CH2)m jakož i jejich fyziologicky přijatelných solí.
4. Použiti podle nároku 2 nebo 3 nepeptidických antagonistů bradykinu obecného vzorce I, ve kterých D představuje zbytek obecného vzorce X
C 5
X ^C— R (X)
C—R 'N znamená zbytek obecného vzorce XI (XI) « symboly R1 a R2 jsou stejné nebo rozdílné a představují vždy atom vodíku, atom halogenu nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
R4 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s
3 . skupinu - (CH2) skupinu skupinu P-To- (CH2)q se se
V r— az 5 až 4 atomy atomy představuje atom kyslíku nebo atom síry, o je číslo 0 nebo 1, p a g jsou stejné nebo rozdílné a představují vždy číslo 0 až 2,
R15 znamená
3. Použití podle nároku 2 nepeptidických antagonistů bradykinu obecného vzorce I, ve kterých
D představuje zbytek obecného vzorce X (X) / *C— R 5 'a \ R
N
E znamená
3. arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, nebo
4. heteroarylovou skupinu s 1 až 9 atomy uhlíku, přičemž skupiny 3. a 4 . mohou být popřípadě substituovány jednou nebo několika skupinami, jako jsou skupiny vybrané ze souboru zahrnujícího atomy halogenů, kyanoskupinu, nitroskupinu, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, arylové skupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 5 atomy uhlíku, přičemž poslední tři uvedené skupiny mohou být popřípadě zčásti nebo zcela halogensubstituované, alkoxyskupiny s 1 až 5 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 5 atomy uhlíku, skupiny NR20R21, CO2R19, SO3R18,
SO2NR20R21, SO2R18, O-R18 a NR20CO-R15,
R1S představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku, alkylarylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a 6 až 12 atomy uhlíku v arylové části nebo perfluoralkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
R17 znamená atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, perfluoralkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, skupinu CONR16R16 nebo NR16CONR16R1S, symboly R18, R19 a R20 jsou stejné nebo rozdílné a představují vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s
4. heteroarylovou skupinu s 5 až 9 atomy uhlíku, přičemž skupiny 3. a 4. mohou být popřípadě substituovány jednou, dvěma nebo třemi skupinami, jako jsou skupiny vybrané ze souboru zahrnujícího atomy halogenů, nitroskupinu, alkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, alkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, ve kterých jsou atomy vodíku zčásti nebo zcela nahrazeny atomy halogenů, alkoxyskupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, skupiny NR20R21, NR20CO-alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části a NR20CO-pyridyl,
R20 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu, a
R21 znamená atom vodíku nebo skupinu C(O)-O-alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylové části, jakož i jejich fyziologicky přijatelných solí.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE1996120509 DE19620509A1 (de) | 1996-05-22 | 1996-05-22 | Verwendung nicht-peptidischer Bradykinin-Antagonisten zur Behandlung und Prävention von chronisch-fibrogenetischen Lebererkrankungen, akuten Lebererkrankungen und den damit verbundenen Komplikationen |
| DE19632042A DE19632042A1 (de) | 1996-08-08 | 1996-08-08 | Verwendung nicht-peptidischer Bradykinin-Antagonisten zur Behandlung und Prävention von chronisch-fibrogenetischen Lebererkrankungen, akuten Lebererkrankungen und den damit verbundenen Komplikationen |
| DE19639303A DE19639303A1 (de) | 1996-09-25 | 1996-09-25 | Verwendung nicht-peptidischer Bradykinin-Antagonisten zur Behandlung und Prävention von chronisch-fibrogenetischen Lebererkrankungen, akuten Lebererkrankungen und den damit verbundenen Komplikationen |
| US08/858,550 US5786365A (en) | 1996-05-22 | 1997-05-19 | Use of nonpeptide bradykinin antagonists for the treatment and prevention of chronic fibrogenetic liver disorders, acute liver disorders and the complications associated therewith |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ154697A3 true CZ154697A3 (en) | 1997-12-17 |
Family
ID=27438369
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ971546A CZ154697A3 (en) | 1996-05-22 | 1997-05-20 | Use of non-peptidic antagonists of bradykinin for treating and prevention of chronic fibrogenetic diseases of livers, acute diseases of livers and complications connected therewith |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5786365A (cs) |
| EP (2) | EP0808627A2 (cs) |
| JP (1) | JP4034849B2 (cs) |
| CN (1) | CN1176102A (cs) |
| AT (1) | ATE189389T1 (cs) |
| AU (1) | AU2351197A (cs) |
| BR (1) | BR9703367A (cs) |
| CA (1) | CA2205780A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ154697A3 (cs) |
| DE (1) | DE59701078D1 (cs) |
| DK (1) | DK0808628T3 (cs) |
| ES (1) | ES2144291T3 (cs) |
| GR (1) | GR3033048T3 (cs) |
| HR (1) | HRP970278A2 (cs) |
| HU (1) | HUP9700913A1 (cs) |
| ID (1) | ID18447A (cs) |
| IL (1) | IL120862A0 (cs) |
| NO (1) | NO972311L (cs) |
| PL (1) | PL320134A1 (cs) |
| PT (1) | PT808628E (cs) |
| SI (1) | SI0808628T1 (cs) |
| SK (1) | SK63097A3 (cs) |
| TR (1) | TR199700392A2 (cs) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5935581A (en) * | 1996-07-24 | 1999-08-10 | Kapadia; Govind J. | Inhibitory effects of synthetic and natural colorants on carcinogenesis |
| DE19653969A1 (de) * | 1996-12-20 | 1998-06-25 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue wässrige Arzneimittelzubereitung zur Erzeugung treibgasfreier Aerosole |
| DE19712960A1 (de) * | 1997-03-27 | 1998-10-01 | Hoechst Ag | Benzyloxy-substituierte, anellierte N-Heterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Bradykininrezeptorantagonisten |
| DE69931140T2 (de) | 1998-11-10 | 2007-02-01 | Temple University Of The Commonwealth System Of Higher Education | Hemmung der angiogenese durch peptidanaloge der kininogen domäne 5mit hohem molekulargewicht |
| US6767889B1 (en) | 1998-11-10 | 2004-07-27 | Temple University Of The Commonwealth System Of Higher Education | Inhibition of angiogenesis by high molecular weight kininogen and peptide analogs thereof |
| JP2002529474A (ja) * | 1998-11-10 | 2002-09-10 | テンプル・ユニバーシティ−オブ・ザ・コモンウェルス・システム・オブ・ハイアー・エデュケイション | 高分子量キニノゲン及びそのペプチド類似体による血管形成の抑制 |
| US6869931B1 (en) | 1998-12-16 | 2005-03-22 | Temple University - Of The Commonwealth System Of Higher Education | Inhibition of angiogenesis by high molecular weight kininogen domain 3 peptide analogs |
| US6994852B1 (en) | 1999-11-12 | 2006-02-07 | Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education | Inhibition of angiogenesis by antibodies against high molecular weight kininogen domain 5 |
| US6445588B1 (en) | 2001-01-02 | 2002-09-03 | Motorola, Inc. | Apparatus and method for securing a printed circuit board to a base plate |
| RU2006124843A (ru) | 2003-12-12 | 2008-01-20 | Уайт (Us) | Хинолины, пригодные для лечения сердечно-сосудистого заболевания |
| CA2603589A1 (en) * | 2005-04-01 | 2006-10-05 | Methylgene Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
| MX2012014948A (es) * | 2010-06-29 | 2013-05-17 | Jennifer Digrazia | Sistema y metodo para proteccion de apositos y herbicidas. |
| US12427067B2 (en) | 2010-06-29 | 2025-09-30 | Jennifer DiGrazia | Wound and bandage protection system and method |
| US10517765B2 (en) | 2010-06-29 | 2019-12-31 | Jennifer DiGrazia | Wound and bandage protection system and method |
| RU2514345C1 (ru) * | 2012-10-09 | 2014-04-27 | Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Воронежская государственная медицинская академия им. Н.Н. Бурденко" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации | Способ прогнозирования степени риска геморрагических осложнений при миниинвазивных хирургических вмешательствах на печени |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5212182A (en) * | 1990-10-03 | 1993-05-18 | American Home Products Corpooration | Substituted quinolinyl- and naphthalenylbenzamides or benzylamines and related compounds useful as analgesics |
| US5216165A (en) * | 1990-10-03 | 1993-06-01 | American Home Products Corporation | N-substituted aminoquinolines as analgesic agents |
| US5438064A (en) * | 1991-12-23 | 1995-08-01 | American Home Products Corporation | Derivatives of 4-anilinoquinoline-3-carboxamide as analgesic agents |
| AU686115B2 (en) * | 1992-11-02 | 1998-02-05 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Imidazo (I,2-a) pyridine derivatives as bradykinin antagonists, pharmaceuticals and processes for their preparation |
| AU680870B2 (en) * | 1993-04-28 | 1997-08-14 | Astellas Pharma Inc. | New heterocyclic compounds |
| JP3049648B2 (ja) * | 1993-12-13 | 2000-06-05 | 日立金属株式会社 | 加圧成形方法および加圧成形機 |
| WO1996004251A1 (en) * | 1994-08-03 | 1996-02-15 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Heterocyclic compound |
-
1997
- 1997-05-09 EP EP97107624A patent/EP0808627A2/de not_active Withdrawn
- 1997-05-19 US US08/858,550 patent/US5786365A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-20 PT PT97108096T patent/PT808628E/pt unknown
- 1997-05-20 HU HU9700913A patent/HUP9700913A1/hu unknown
- 1997-05-20 TR TR97/00392A patent/TR199700392A2/xx unknown
- 1997-05-20 DE DE59701078T patent/DE59701078D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-20 EP EP97108096A patent/EP0808628B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-20 SI SI9730031T patent/SI0808628T1/xx unknown
- 1997-05-20 IL IL12086297A patent/IL120862A0/xx unknown
- 1997-05-20 CZ CZ971546A patent/CZ154697A3/cs unknown
- 1997-05-20 ES ES97108096T patent/ES2144291T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-20 AU AU23511/97A patent/AU2351197A/en not_active Abandoned
- 1997-05-20 DK DK97108096T patent/DK0808628T3/da active
- 1997-05-20 AT AT97108096T patent/ATE189389T1/de active
- 1997-05-20 SK SK630-97A patent/SK63097A3/sk unknown
- 1997-05-21 ID IDP971698A patent/ID18447A/id unknown
- 1997-05-21 CN CN97113108A patent/CN1176102A/zh active Pending
- 1997-05-21 HR HR19639303.5A patent/HRP970278A2/xx not_active Application Discontinuation
- 1997-05-21 JP JP13116097A patent/JP4034849B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-05-21 NO NO972311A patent/NO972311L/no unknown
- 1997-05-22 CA CA002205780A patent/CA2205780A1/en not_active Abandoned
- 1997-05-22 PL PL97320134A patent/PL320134A1/xx unknown
- 1997-05-22 BR BR9703367A patent/BR9703367A/pt not_active Application Discontinuation
-
2000
- 2000-03-24 GR GR20000400735T patent/GR3033048T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SI0808628T1 (en) | 2000-04-30 |
| CA2205780A1 (en) | 1997-11-22 |
| EP0808627A2 (de) | 1997-11-26 |
| HUP9700913A1 (hu) | 1999-09-28 |
| IL120862A0 (en) | 1997-09-30 |
| AU2351197A (en) | 1997-11-27 |
| GR3033048T3 (en) | 2000-08-31 |
| ATE189389T1 (de) | 2000-02-15 |
| PT808628E (pt) | 2000-05-31 |
| NO972311D0 (no) | 1997-05-21 |
| JPH1045624A (ja) | 1998-02-17 |
| JP4034849B2 (ja) | 2008-01-16 |
| PL320134A1 (en) | 1997-11-24 |
| TR199700392A2 (xx) | 1997-12-21 |
| CN1176102A (zh) | 1998-03-18 |
| DE59701078D1 (de) | 2000-03-09 |
| SK63097A3 (en) | 1997-12-10 |
| NO972311L (no) | 1997-11-24 |
| ID18447A (id) | 1998-04-09 |
| EP0808628A3 (de) | 1998-01-14 |
| EP0808628B1 (de) | 2000-02-02 |
| ES2144291T3 (es) | 2000-06-01 |
| BR9703367A (pt) | 1998-09-15 |
| MX9703725A (es) | 1997-11-29 |
| HU9700913D0 (en) | 1997-07-28 |
| US5786365A (en) | 1998-07-28 |
| EP0808628A2 (de) | 1997-11-26 |
| DK0808628T3 (da) | 2000-06-26 |
| HRP970278A2 (en) | 1998-04-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ154697A3 (en) | Use of non-peptidic antagonists of bradykinin for treating and prevention of chronic fibrogenetic diseases of livers, acute diseases of livers and complications connected therewith | |
| JP2020183412A (ja) | ジペプチジルペプチダーゼｉｖ阻害剤の使用 | |
| BR122018015003B1 (pt) | kit compreendendo composições farmacêuticas de inibidor da nep e de valsartan ou seus sais | |
| EP3573617B1 (en) | Pyrazol-based compounds for use in treating nash and cirrhosis | |
| CZ200187A3 (en) | Compound pharmaceutical preparation and use thereof | |
| JP4189045B2 (ja) | アルツハイマー病の治療および予防用の医薬を製造するための非ペプチドのブラジキニンアンタゴニストの使用 | |
| JP2021522247A (ja) | 肝疾患における好中球エラスターゼ阻害薬の使用 | |
| AU2017249218A1 (en) | Chiral peptides | |
| JP2004504377A (ja) | 肥満処置のためのセロトニンアンタゴニストとしてのアリールスルホンアミド | |
| JP4185169B2 (ja) | 慢性線維形成肝疾患および急性肝疾患の治療のための薬剤の製造におけるブラジキニンアンタゴニストの使用 | |
| JP6908936B2 (ja) | セレノプロテインｐ活性阻害作用を有する成分を含有する、肺高血圧症の予防又は治療剤 | |
| JPH0529209B2 (cs) | ||
| EP2144602A1 (en) | Use of iron chelator for the treatment of myocardial infarction | |
| IT8149305A1 (it) | Composizioni farmaceutiche a base d'un derivato della diidropiridina | |
| MXPA97003725A (en) | Application of nopeptide bradiquinin antagonists for the treatment and prevention of chronic and fibrogenetic hepatic diseases, acute hepatic diseases and the complications associated with the | |
| KR19980024026A (ko) | 만성 섬유 성장성 간 질환, 급성 간 질환 및 이와 관련된 합병증을 치료 및 예방하기 위한 비펩타이드 브래디키닌 길항제의 용도 | |
| HK1006357A (en) | Use of nonpeptide bradykinin antagonists for the treatment and prevention of chronic fibrogenetic liver disorders, acute liver disorders and the complications associated therewith | |
| JP2777908B2 (ja) | 膵炎治療剤 | |
| DE19620509A1 (de) | Verwendung nicht-peptidischer Bradykinin-Antagonisten zur Behandlung und Prävention von chronisch-fibrogenetischen Lebererkrankungen, akuten Lebererkrankungen und den damit verbundenen Komplikationen | |
| CA2538366A1 (en) | Concurrent drugs | |
| JPS61172820A (ja) | カルシウム拮抗剤 | |
| DE19632042A1 (de) | Verwendung nicht-peptidischer Bradykinin-Antagonisten zur Behandlung und Prävention von chronisch-fibrogenetischen Lebererkrankungen, akuten Lebererkrankungen und den damit verbundenen Komplikationen | |
| WO2019111829A1 (ja) | メベンダゾール及び／もしくはイトラコナゾール又はその塩を含有する、肺高血圧症の予防又は治療剤 | |
| JPH01250320A (ja) | ジヒドロピリジン化合物を含有する静脈伸展性改善剤および心肥大抑制剤 | |
| DE19639303A1 (de) | Verwendung nicht-peptidischer Bradykinin-Antagonisten zur Behandlung und Prävention von chronisch-fibrogenetischen Lebererkrankungen, akuten Lebererkrankungen und den damit verbundenen Komplikationen |