CZ154797A3

CZ154797A3 - Sulfur containing heterocyclic antagonists of bradykinin, process of their preparation and medicaments containing thereof

Info

Publication number: CZ154797A3
Application number: CZ971547A
Authority: CZ
Inventors: Adalbert Dr Wagner; Holger Dr Heitsch; Gerhard Dr Nolken; Klaus Dr Wirth; Bernward Prof Dr Scholkens
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1996-05-22
Filing date: 1997-05-20
Publication date: 1997-12-17
Also published as: MX9703724A; DE59710874D1; NO972312D0; HUP9700914A2; SK63197A3; ATE252567T1; HUP9700914A3; TR199700391A2; JP4125803B2; BR9703370A; ES2205086T3; US5834500A; AU2351097A; HU9700914D0; PL320105A1; NO972312L; HRP970279A2; EP0808838B1; JPH1067762A; KR970074781A

Description

Vynález se týká síru obsahujících heterocyklických sloučenin, které působí jako antagonísty bradykininu, způsobu jejich přípravy a léčiv, která je obsahují.

Dosavadní stav techniky

Z EP-A-622 361, US 5 212 182, US 5 126 165 a US

438 064 jsou známé 0- a N-substituované chinoliny a jejich použití jako antagonistů receptoru bradykininu.

Podstata vynálezu

Vynález se týká síru obsahujících heterocyklických sloučenin se zlepšenou farmakokinetikou.

Vynález popisuje sloučeniny obecného vzorce I (I) ve kterém

a) jeden ze zbytků X_lz X₂ a X₃ představuje skupinu C-O-R², a zbývající ze symbolů X₁₍ X₂, X₃ a X₄ jsou stejné nebo rozdílné a znamenají vždy

1. atom dusíku, nebo

2. skupinu CR¹,

b) symboly •y R vždy a R³ jsou stejné nebo rozdílné a znamenají

1. atom vodíku,

2. atom halogenu,

3. alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

4. skupinu 0-R⁶, . skupinu S -R°,

6. skupinu NHR⁶,

7. arylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku,

8. arylalkylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části,

9. skupinu C(O)-OR⁶,

10. skupinu C(O)-H,

11. alkenylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku,

12. nitroskupinu, . skupinu SO₃R⁷,

14. kyanoskupinu, nebo

15. skupinu C(O)-NHR⁸, přičemž skupiny 3., 7., 8. a 11. mohou být popřípadě substituovány jednou nebo více skupinami, jako jsou skupiny vybrané ze souboru zahrnujícího skupiny C (O) - (O) _o-alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny OR⁶, SR⁷, nitroskupinu, kyanoskupinu, skupiny NHR⁸ a atomy halogenů,

c) R² představuje zbytek obecného vzorce II

d) symboly R⁴ a R⁵ jsou stejné nebo rozdílné a znamenají vždy

1. atom vodíku,

e)

2. atom halogenu,

3. skupinu OR⁶,

4. skupinu SR⁶,

5. kyanoskupinu, nebo

6. alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, symboly R⁶, R⁷ a R⁸ jsou stejné nebo rozdílné a představují vždy

1. atom vodíku,

2. alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku,

3. alkenylovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku,

4. arylalkylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části,

5. cykloalkylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku,

6. cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části,

7 .	skupinu uhlíku v	C(0)- (0) _o-alkyl s 1 alkylové části, nebo	v — az 5	atomy
8 .	skupinu uhlíku v	C(O) - (NH)_o-alkyl s 1 alkylové části,	až 5	atomy

f) A znamená zbytek aminokarboxylové kyseliny, například methioninu, alaninu, fenylalaninu,

2-chlorfenylalaninu, 3-chlorfenylalaninu, 4-chlorfenylalaninu, 2-fluorfenylalaninu, 3-fluorfenylalaninu, 4-fluorfenylalaninu, tyrosinu,

O-methyltyrosinu, β-(2-thienyl)alaninu, glycinu, cyklohexylalaninu, leucinu, isoleucinu, valinu, norleucinu, fenylglycinu, šeřinu, cysteinu, aminopropionové kyseliny nebo aminomáselné kyseliny,

g) R⁹ představuje

1. atom vodíku,

2. skupinu C(O)-(O)_o-alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylové části, nebo

3. skupinu C (O) - (0) _o-alkyl-aryl s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části,

h) R¹⁰ znamená

1. skupinu -C(O)-D-E,

2. skupinu -C(S)-D-E,

3. skupinu -SO₂-D-E, nebo

4. atom vodíku,

i) D představuje

1. alkendiylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku,

2. alkandiylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku,

3. skupinu - (CH₂) _n-Y_o-(CH₂) _ra-,

4. cykloalkandiylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku,

5. cykloalkylalkandiylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 3 atomy uhlíku v alkandiylové části,

6. cykloalkendiylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, nebo

7. cykloalkenylalkandiylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku v cykloalkenylové části a 1 až 3 atomy uhlíku v alkandiylové části, přičemž skupiny 1. - 7. mohou být popřípadě substituovány jednou nebo více skupinami, jako například skupinami vybranými ze souboru zahrnujícího skupiny 0R^s, nitroskupinu, kyanoskupinu, skupiny CO2R⁷, NR⁸R⁹, SO2R⁶, SO2NR⁸R⁹, SO3R⁷ a C (O) -NR^eR⁹,

j) E znamená

1. atom vodíku,

2. arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, nebo

3. heteroarylovou skupinu s 1 až 9 atomy uhlíku, přičemž skupiny 2. a 3. mohou být popřípadě substituovány jednou nebo více skupinami, jako například skupinami vybranými ze souboru zahrnujícího skupiny NR⁸R⁹, kyanoskupinu, skupiny CO2R⁶, SO3R⁷, nitroskupinu, skupiny SO2NR⁸R⁹, SO2R⁶, skupiny O-alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku, skupiny

S-alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku, alkylové skupiny s 1 až 5 atomy uhlíku a alkenylové skupiny se 2 až 5 atomy uhlíku, přičemž skupiny O-alkyl a 1 až 5 atomy uhlíku a alkylové skupiny s 1 až 5 atomy uhlíku mohou být popřípadě částečně nebo úplně halogensubstituované,

k) Y představuje

1. atom kyslíku,

2. atom síry, nebo

3. skupinu NR³,

l) symboly n a m jsou stejné nebo rozdílné a představují vždy čilo 0 - 6, a

m) o má hodnotu 0 nebo 1, jakož i jejich fyziologicky přijatelně soli.

Alkylové a alkenylové skupiny mohou být přímé nebo rozvětvené. Totéž platí pro zbytky, které jsou od nich odvozené, jako jsou například alkoxyskupiny.

Alkenylové skupiny jsou jednou nebo vícekrát nenasycené, a jsou jimi například 1,4-butadienylová, 8,11-heptradienylová, 8,11,14-heptatrienylová a butenylová skupina. Totéž platí odpovídajícím způsobem pro cykloalkenylové skupiny. Cykloalkylovými skupinami jsou mono- nebo bicyklické skupiny, jako například cyklopropylová, cyklopentylová, cyklohexylová a bicyklononylová skupina. Totéž latí odpovídajícím způsobem pro cykloalkenylové skupiny.

Arylovou skupinou se 6 až 12 atomy uhlíku je například fenylová, naftylová nebo bifenylylová skupina, zvláště fenylová skupina. Totéž platí rovněž pro zbytky, které jsou od ní odvozené, jako jsou například aralkylové skupiny.

Halogenem (Hal) je fluor, chlor, brom nebo jod, zejména chlor nebo fluor.

Pod pojmem heteroarylová skupina s 1 až 9 atomy uhlíku se rozumí zbytky, které jsou odvozené od fenylové nebo naftylové skupiny, ve kterých je jedna nebo více skupin CH nahrazeno dusíkem nebo/a ve kterých jsou alespoň dvě sousedící skupiny CH (za vytvoření pětičlenného aromatického kruhu) nahrazeny sírou, skupinou NH nebo kyslíkem. Dále mohou být rovněž jeden nebo oba atomy kondenzačního místa bicyklického zbytku (jako v případě indolizinylu) nahrazeny atomy dusíku.

Heteroarylovými skupinami jsou zejména furanylová, thienylová, pyrrolylová, imidazolylová, pyrazolylová, triazolylová, tetrazolyová, oxazolylová, isoxazolylová, thiazolylová, isothiazolylová, pyridylová, pyrazinylová, pyrimidinylová, pyridazinylová, indolylová, indazolylová, chinolylová, isochinolylová, ftalazinylová, chinoxalinylová, chinazolinylová, cinnolinylová, benzopyranonylová, kumarinylová, pyranonylová a furandionylová skupina.

Fyziologicky přijatelnými solemi sloučenin obecného vzorce I se rozumí jak jejich organické tak rovněž anorganické soli, jak jsou popsány v práci Remington^s Pharmaceutical Sciences (A. R. Gennard (editor), Mack Publishing Co., Easton, PA, USA, 17. vydání, strana 1418 (1985)). Vzhledem k fyzikální a chemické stabilitě a rozpustnosti jsou v případě kyselých skupin výhodné mimo jiné sodné, draselné, vápenaté a amonné soli, v případě bázických skupin jsou výhodné mimo jiné soli s kyselinou chlorovodíkovou, s kyselinou sírovou, s kyselinou fosforečnou nebo s karboxylovými kyselinami nebo sulfonovými kyselinami, jako například kyselinou octovou, citrónovou, benzoovou, maleinovou, fumarovou, vinnou a p-toluensulfonovou.

Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých

a) symboly R¹vždy a R³ jsou stejné nebo rozdílné a znamenají

1.

.

atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu 0-R⁶, skupinu S-R⁶, skupinu NHR⁶, alkenylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, skupinu C(O)-OR^S, skupinu C(O)-H, nitroskupinu, kyanoskupinu, nebo skupinu C(O)-NHR⁸, přičemž skupiny 2. a 6. substituovány jednou nebo jsou například skupiny mohou být popřípadě více skupinami, jako vybrané ze souboru zahrnuj ícího skupiny NHR⁸, atomy halogenů, skupiny CO₂R⁶ a

b) symboly R⁶, R⁷ a R⁸ jsou stejné nebo rozdílné a představují vždy

1. atom vodíku,

2. alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, nebo

3. arylalkylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, a zbývající zbytky a proměnné mají výše definované významy.

Obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného kterých vzorce I, ve symboly R¹vždy a R³ jsou stejné nebo rozdílné a znamenají

1. atom vodíku,

2. alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

3. skupinu NH-alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku,

4. skupinu O-alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku,

5. skupinu S-alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku,

6. skupinu C(O)-H,

7. skupinu CO₂R⁶, nebo

8. alkenylovou skupinu se 2 až 3 atomy uhlíku, přičemž skupiny 2. - 5. a 8. mohou být popřípadě substituovány jednou nebo více skupinami, jako jsou například skupiny vybrané ze souboru zahrnujícího atomy halogenů, skupiny CO₂R⁶ a skupiny NHR⁸,

b) A představuje zbytek leucinu, isoleucinu, valinu, alaninu, methioninu, glycinu, šeřinu, aminopropionové kyseliny nebo aminomáselné kyseliny, a zbývající zbytky a proměnné mají výše definované významy.

Vynález se dále týká způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce I, který se vyznačuje tím, že se a,) 1) sloučenina obecného vzorce III ’ 4>

NH, (III) ve kterém mají symboly R³, X₂, X₃ a X₄ významy definované výše v případě obecného vzorce I, nejprve acyluje aktivovaným derivátem karboxylové kyseliny, výhodně jejím chloridem, za použití pomocné báze, výhodně triethylaminu nebo diisopropylethylaminu, při teplotách mezi 0 - 20° C,

2) takto získaná sloučenina obecného vzorce IV

R (IV) se zahřívá k varu s Lawessonovým činidlem nebo výhodně P₂S₁₀ v butylacetátu nebo jiném inertním rozpouštědle s vysokou teplotou varu, čímž se získá sloučenina obecného vzorce V

přičemž symboly R¹, R³, X₂, X₃ a X₄ v obecných vzorcích IV a V mají významy definované výše v případě obecného vzorce I, přičemž zbytek X₂ nebo X₃ představuje skupinu C-O-R², kde R²znamená skupinu R² , která představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, výhodně methylovou nebo ethylovou skupinu,

3) takto získaná sloučenina obecného vzorce V se podrobí radikálové cyklizaci s reakčním činidlem tvořícím radikály, výhodně K₃Fe(CN)_s nebo Br_2í v inertním rozpouštědle, výhodně vodě, při teplotách mezi 80 - 110° C, čímž se získá sloučenina obecného vzorce VI

R'

X,*

/\(VI) ve kterém mají symboly R¹, R³, X₂, X₃ a X₄ významy definované výše v případě obecného vzorce I, přičemž zbytek X₂ nebo X₃ představuje skupinu C-O-R², kde R² znamená skupinu R² , která představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, výhodně methylovou nebo ethylovou skupinu, a

4) sloučenina obecného vzorce VI, ve kterém zbytek X₂ nebo X₃ představuje skupinu C-O-R², definovanou pod bodem 3), se podrobí reakci s reakčním činidlem štěpícím ethery, výhodně bromidem boritým, jodovodíkem a červeným fosforem, bromovodíkem nebo bromovodíkem a kyselinou octovou, v inertním rozpouštědle nebo bez rozpouštědla při teplotách mezi 0° C a teplotou varu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce VI, ve kterém zbytek X₂ nebo X₃ představuje skupinu C-O-R², a R² = R² = atom vodíku, nebo še se a₂₎ 1) sloučenina obecného vzorce VII

N (VII) ve kterém mají symboly R³, X₃ a X₄ významy definované výše v případě obecného vzorce I, a M představuje draslík, sodík nebo cesium, postupnou reakcí s oxidem uhličitým a poté amoniakem za zvýšeného tlaku a teploty, výhodně tlaku 10 MPa a teploty 200° C, přemění na sloučeninu obecného vzorce VIII

ve kterém mají symboly R³, X₃ a X₄ významy definované výše v případě obecného vzorce I,

2) sloučenina obecného vzorce VIII se diazotací a následnou reakcí s HS-CHR¹-CO₂H přemění na sloučeninu obecného vzorce IX

R

(IX) ve kterém mají symboly R¹, R³, X₃ a X₄ významy definované výše v případě obecného vzorce I,

3) sloučenina obecného vzorce IX se cyklizaci za současné dekarboxylace a odštěpeni vody v inertním rozpouštědle, výhodně vodě, nebo bez rozpouštědla, výhodně při teplotě okolo 100° C převede na sloučeninu obecného vzorce X

ve kterém mají symboly R¹, R³, X₃ a X₄ významy definované výše v případě obecného vzorce I,

b) sloučenina obecného vzorce VI nebo X

(VI)

ve kterých mají symboly X₂, X₃, X₄, R¹ a R³, významy definované výše v případě obecného vzorce I, přičemž v případě sloučenin obecného vzorce VI znamená symbol X₂ nebo X₃ skupinu C-O-H, se deprotonuje uhličitanem česným nebo uhličitanem draselným v inertním rozpouštědle, výhodně dimethylformamidu nebo N-methylpyrrolidinu, a při teplotě místnosti se podrobí reakci se sloučeninou obecného vzorce XI

(XI) ve kterém mají symboly R⁴případě obecného vzorce II a R⁵ významy definované výše v takto získaná sloučenina obecného vzorce XII nebo XII

ve kterých mají symboly R¹, R³, R⁴, R⁵, X₂, X₃ a X₄ významy definované výše v případě obecných vzorců I a II, se pomocí halogenidu přechodového kovu, výhodně chloridu cínatého nebo chloridu železitého, redukuje na sloučeninu obecného vzorce XIII nebo XIII'

ve kterých mají symboly R¹, R³, R⁴, R⁵, X₂, X₃ a X₄ významy definované výše v případě obecných vzorců I a II,

d) sloučenina obecného vzorce XIII nebo XIII' se podrobí reakci s aktivovaným, vhodně chráněným derivátem aminokarboxylové kyseliny A (A-Prot), výhodně chloridem ftaloylovou skupinou chráněného derivátu aminokarboxylové kyseliny A, v inertním rozpouštědle jako je například N-methylpyrrolidon, popřípadě za přidání N,N-dimethylaminopyridinu, čímž se získá sloučenina obecného vzorce XIV nebo XIV'

Η H (XIV) (XIV') ve kterých mají symboly A, R¹, R³, R⁴, R⁵, X₂, X₃ a X₄ významy definované výše v případě obecných vzorců I a II, a Prot představuje chránící skupinu aminoskupiny, jako jsou popsány v práci T. W. Greene Protective Groups in Organic

Synthesis, Verlag John Wiley, 2. vydání 1991, přičemž jsou chráněny oba protony aminoskupiny, například benzylovou, paramethoxybenzylovou nebo ftaloylovou skupinu,

e) na sloučeninu obecného vzorce XIV nebo XIV' se působí hydridem alkalického kovu, uhličitanem alkalického kovu nebo alkoxidem v inertním rozpouštědle, výhodně dimethylformamidu nebo N-methylpyrrolidonu, a poté se podrobí reakci se sloučeninou obecného vzorce R^SX, kde má R⁶ význam definovaný výše v případě obecného vzorce I a X představuje odstupující skupinu, například atom halogenu, mesylátovou skupinu nebo tosylátovou skupinu, čímž se získá sloučenina obecného vzorce XV nebo XV'

(XV) (XV') ve kterých mají symboly A, R¹, R³, R⁴, R^s, R^s, X₂, X₃ a X₄významy definované výše v případě obecných vzorců I a II, a Prot má význam definovaný výše v případě obecného vzorce XIV,

f) k odstranění chránící skupiny (Prot) ze sloučeniny obecného vzorce XV nebo XV' se v případě, že jde o ftaloylovou skupinu, tato sloučenina výhodně podrobí reakci s hydrazinem v alkoholech jako rozpouštědlech při teplotě mezi teplotou místnosti a teplotou varu, výhodně při teplotě místnosti, čímž se získá sloučenina obecného vzorce XVI nebo XVI'

(XVI) (XVI') ve kterých mají symboly A, R¹, R³, R⁴, R⁵, R⁶, X₂, X₃ a X₄ významy definované výše v případě obecných vzorců I a II, a Prot má význam definovaný výše v případě obecného vzorce XIV, gj sloučenina obecného vzorce XVI nebo XVI' se podrobí reakci s aktivovaným derivátem kyseliny obecného vzorce XVII, XVIII nebo XIX

E-D-C(O)-OH (XVII)

E-D-C(S)-OH (XVIII)

E-D-SO₂-OH (XIX) ve kterých mají symboly D a E významy definované výše v případě obecného vzorce II, výhodně s jejím chloridem nebo anhydridem, nebo kyselinou obecného vzorce XVII, XVIII nebo XIX, aktivovanou pomocí reakčních činidel, která se používají při syntéze peptidů, nebo se g₂) sloučenina obecného vzorce XVI nebo XVI' podrobí reakci s aminem nebo alkoholem obecného vzorce XX

E-D-Z (XX) ve kterém mají symboly E a D významy definované výše a Z představuje hydroxyskupinu nebo aminoskupinu, přičemž se však nejprve sloučenina obecného vzorce XVI, XVI' nebo XX podrobí reakci s dvojnásobně aktivovanou karbonylovou sloučeninou za vzniku močovinového popřípadě urethanového seskupení, například s karbodiimidem, fosgenem nebo esterem kyseliny chloruhličité, výhodně fosgenem a karbonyldiimidazolem, výhodně při teplotě mezi 0° C a teplotou místnosti v inertním rozpouštědle, výhodně dičhlormethanu nebo dimethoxyethanu, nebo se g₃) sloučenina obecného vzorce XVI nebo XVI' podrobí reakci s odpovídajícím isokyanátem nebo isothiokyanátem, výhodně při teplotě mezi 0° C a teplotou místnosti, v inertním rozpouštědle, výhodně dičhlormethanu nebo dimethoxyethanu, a

h) získaná sloučenina obecného vzorce I se popřípadě pomocí známých způsobů převede na její fyziologicky přijatelnou sůl.

Záměna chloru alkoxyskupinou nebo odpovídající skupinou

S-alkyl se provádí reakcí s odpovídajícími alkoxidy nebo thioxidy, výhodně jejich solemi s alkalickými kovy nebo kovy alkalických zemin v inertním rozpouštědle, výhodně dimethylformamidu nebo N-methylpyrrolidonu, nebo odpovídajícím alkoholem při teplotě mezi 0° C a 60° C, výhodně mezi 0° C a teplotou místnosti.

Náhrada chloru kyanoskupinou se provádí působením kyanidů, výhodně kyanidu mědi, v inertním rozpouštědle s vysokou teplotou varu, jako je například dimethylformamid nebo N-methylpyrrolidon, při teplotě jeho varu.

Přeměna na bromethylovou sloučeninu se provádí reakcí odpovídajícího methylderivátu s N-bromsukcinimidem, dibromhydantoinem nebo bromem v inertním rozpouštědle, výhodně brombenzenu nebo cyklohexanu při teplotě od 60° C do teploty varu.

Jako reakční činidla lze použít všechna možná aktivační činidla používaná v syntéze peptidů, viz například Houben- 17 -Weyl, Methoden der organischen Chemie, svazek 15/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, zvláště však karbodiimidy, jako například Ν,N'-dicyklohexylkarbodiimid, Ν,N'-diisopropylkarbodiimid nebo N-ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimid. Kondenzaci lze přitom provádět přímo přidáním derivátu karboxylové kyseliny s aktivačním činidlem, popřípadě s přísadou jako je například 1-hydroxybenzotriazol (HOBt) (W. Kónig, R. Geiger, Chem. Ber. 103, 708 (1970)) nebo

3-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydrobenzotriazin (HOObt) (W. Kónig, R. Geiger, Chem. Ber. 103, 2054 (1970)) nebo lze rovněž separátně provést předchozí aktivaci derivátu karboxylové kyseliny jako symetrického anhydridu nebo esteru s HOBt popřípadě HOObt a roztok aktivované sloučeniny přidat ve vhodném rozpouštědle k aminu.

Reakci popřípadě aktivaci derivátu aminokyseliny s jedním z výše uvedených aktivačních činidel lze provádět v dimethylformamidu, N-methylpyrrolidonu nebo methylenchloridu nebo směsi uvedených rozpouštědel.

Místo ftaloylové skupiny lze použít rovněž chránící skupiny, které chrání oba protony aminoskupiny, například dvě benzylové skupiny.

Sloučeniny podle vynálezu vykazují jednotlivě nebo v kombinaci antagonistické účinky vůči bradykininu, které lze testovat na různých modelech (viz Handbook of Exp. Pharmacol. , svazek 25, Springer Verlag, 1970, str. 53 - 55), jako například na izolované děloze krysy, na kyčelníku morčete, na jugulární žíle králíka nebo na izolované pulmonální tepně morčete. Účinky sloučenin obecného vzorce I na bronchokonstrikci indukovanou bradykininem a na edém tlapky indukovaný karageninem lze stanovit analogicky jako je popsáno v Br. J. Pharmacol. 102, 774 - 777 (1991).

Měření vazby na receptor bradykininu B₂ z kyčelníku morčete je popsáno níže (R. B. Innis a kol., Proč. Nati.

Acad. Sci. USA, 17 (1981) 2630):

1. Ligand: ³H-bradykinin (od firmy NEN Du Pont)

2. Složení pufrů:

a) TES-pufr:

mM TES (2-[[tris(hydroxymethyl)methyl]amino]-1-ethansulfonové kyseliny, od firmy SIGMA, objednávkové číslo T-4152), mM 1,10-fenanthrolinu (od firmy SIGMA, objednávkové číslo P-9375)

b) inkubační pufr:

25 mM TES (2-[ [tris(hydroxymethyl)methyl]amino]-1-
-ethansulfonové kyseliny, od číslo T-4152),	firmy	SIGMA,	obj ednávkové
1 mM 1,10-fenanthrolinu (od číslo P-9375),	firmy	SIGMA,	obj ednávkové
0,1 % hovězího albuminu (od číslo A-7906),	firmy	SIGMA,	obj ednávkové
140 /xg/ml bacitracinu (od číslo B-0125),	firmy	SIGMA,	obj ednávkové
1 mM dithiothreitolu (od číslo D-0632),	firmy	SIGMA,	obj ednávkové

μΜ captoprilu (1-[ (2S)-3-merkapto-2-methylpropionyl]L-prolinu)

Hodnoty pH obou pufrů byly upraveny pomoci 5M roztoku hydroxidu sodného na 6,8.

3. Příprava membrán:

Kyčelníky morčat se opatrným setřením nahrubo zbaví střevního obsahu a poté se očistí 0,9% roztokem chloridu sodného.

Asi 2 cm dlouhé kousky kyčelníku se vloží do ledově chladného TES-pufru (v množství asi 1 g/10 ml) a homogenizují se v ledové lázni po dobu zhruba 30 sekund za použití zařízení Ultraturrax. Homogenát se poté zfiltruje přes tři vrstvy gázy a filtrát se centrifuguje po dobu 10 minut při 50000 g.

Supernatant se odstraní, peleta se rehomogenizuje ve stejném objemu TES-pufru a znovu se centrifuguje po dobu 10 minut při 50000 g. Získaná peleta se rehomogenizuje v inkubačním pufru (v množství asi 1 g/5 ml) a dávkuje se po 2 ml do kryotrubiček, ve kterých se zmrazí na teplotu -70° C.

Koncentrace proteinů v hotové suspenzi membrán se stanoví podle LOWRY, a činí zhruba 15 gg/100 gl.

4. Vazebný test

Všechny inkubace se provádějí při teplotě místnosti po dobu 60 minut na mikrotitračních deskách (s 96 jamkami o objemu vždy 3 00 gl) v objemu 200 gl. Všechny se provádějí v inkubačním pufru. Do jamek mikrotitračních desek se přitom postupně pipetuje 50 gl radioaktivně značeného ligandu, 50 gl testovaného preparátu a 100 gl suspenze membrán.

a) Sytící experimenty (sycení za horka)

Příprava roztoku ³H-bradykininu: pro sytící experimenty se použijí koncentrce 0,05, 0,1, 0,2, 0,4, 0,6, 0,8, 1,0, 1,5, 2,0, 2,5 a 3,0 nmol/1, což odpovídá 0,05 až 3,0 pmol/ml. Po přípravě odpovídajících zředění se použije vždy 50 gl na vzorek.

Nespecifická vazba: Pro každou koncentraci radioaktivního lignadu se musí stanovit nespecifická vazba. To lze provést přidáním vysoké koncentrace (1 - 100 gmol) neznačeného ligandu, jiných antagonistů nebo agonistů receptorů bradykininu. V tomto testu se použije HOE 140 (10 gmol/1). Za tím účelem se 1,862 mg této látky rozpustí v 1 ml dimethylsulfoxidu (DMSO), naředí se v poměru 1 : 25 inkubačním pufrem a z tohoto roztoku se pipetuje 50 μΐ do jamek v mikrotitrační desce. Reakce se zahájí přidáním 100 μΐ suspenze membrán.

b) Kompetiční experimenty (IC_S0)

V těchto experimentech se použijí pevně stanovená množství radioaktivního ligandu (0,25 až 0,3 nmol/1 ³H-bradykininu) a různé koncentrace neznačených agonistů nebo antagonistů.

Vždy k 50 μΐ roztoku ³H-bradykininu se přidá 50 μΐ testovaného preparátu popřípadě standardů v koncentracích 10'⁵ až 10'¹ mol/1 a reakce se zahájí přidáním 100 μΐ suspenze membrán. Také v tomto testu se provádí trojí stanovení a pro stanovení nespecifické vazby se inkubují tři jamky s 10 μιηοΐ/ΐ HOE 140.

Preparáty, jejichž kompetitivní schopnosti mají být testovány, se nejprve rozpustí v koncentraci 1 mmol/1 v dimethylsulfoxidu (DMSO) a poté se dále ředí dimethylsulf oxidem. Tento roztok se poté naředí v poměru 1 : 25 inkubačním pufrem.

Po inkubaci se vzorky zfiltrují v zařízení pro izolaci buněk Skatron Zellharvester přes proužky filtračního papíru Whatmann GF/B předem navlhčené 0,1% polyethyleniminem (PEI) a každý vzorek se poté promyje vždy 10 ml ledově chladného TES-pufru. Ještě vlhké filtry se zasadí do scintilačních trubiček, které se naplní 3 ml scintilátoru.

Po zhruba 12 hodinách máčení se vzorky krátce protřepou a změří se v radioaktivitu měřícím přístroji Beta-Counter.

c) Screening

Při primárním screeningu se obecně použijí pouze 1 až 2 koncentrace testovaného preparátu (10'^s a 10'^s mol/1) . Dojde-li při nejvyšší koncentraci k 50% nebo vyššímu vytěsnění radioaktivně značeného ligandu, provede se úplná analýza (kompetiční experiment) s alespoň 8 koncentracemi.

4. Vyhodnoceni

Vyhodnocení se provede pomocí programového paketu LIGAND (Mc Pherrson, Minson and Rodbard, prodej: Elsevier-BIOSOFT), který provádí výpočty nutné pro stanovení hodnot IC₅₀ a K. Tento program rovněž graficky zobrazí sytící popřípadě vytěsňovaci křivky jakož i diagramy typu Scatchard-plot, Hill-plot nebo Hofstee-plot.

Stanoveni antagonistického působení na bradykininem indukovanou kontrakci kyčelníku morčete se provádí podle následujícího postupu:

Morčata o hmotnosti přibližně 300 g (kmen Morioth, samci i samice) se usmrtí ranou do týlu a zbaví krve. Zvířatům se vypreparuje kyčelník v délce asi 20 cm a propláchne se Tyrode-roztokem, čímž se zbaví střevního obsahu. Poté se rozdělí na části o délce 1,5 cm. Tyto části se potom fixují v 10 ml nádobách pro orgánové lázně naplněných Tyrode-roztokem a připojí se extenzometrickými pásky (měření isometrické kontrakce). Předpětí činí 1 g. Tyrode-roztok se zahřeje na vodní lázni na teplotu 37° C a probublá se tlakovým vzduchem. Po uplynutí 30 minut se započne s pokusem. Po vyznačení biologické nulové linie se do každé orgánové lázně přidá bradykinin v konečné koncentraci 4xl0‘⁸ mol/1 a koncentrace se zaznamená. Poté se orgánová lázeň proplachuje po dobu 3 minut Tyrode-roztokem a po klidové pauze v délce 20 minut se znovu přidá bradykinin. Dosáhne se maximální kontrakce (kontrola). Orgánové lázně se znovu propláchnou a nechá se proběhnout klidová pauza. Poté se přidá antagonista bradykininu (doba působení 10 minut). Potom se znovu přidá bradykinin a nyní dosažená kontrakce se porovná s kontrakcí dosaženou při kontrolním stanovení. Průběh pokusu se zaznamenává inkoustovým zapisovačem.

Složení Tyrode-roztoku (v mM):
chlorid sodný	137
glukosa	5,05
chlorid draselný	2,68
hydrogenuhličitan sodný	11,9
dihydrogenfosforečnan sodný	0,47
dihydrát chloridu hořenatého	0,49
dihydrát chloridu vápenatého	0,68
zesilovač: TF6 V3 (firma Fleck, Mainz)

inkoustový zapisovač: Goerz Metrawatt SE 460, BBC bradykinin: firma Bachem

Pro testování sloučenin podle vynálezu na izolované pulmonální tepně se umsrtí morčata (Dunkin Hartley) o hmotnosti 400 - 450 g úderem do vazu.

Otevře se hrudník a opatrně se vypreparuje pulmonální tepna. Okolní tkáně se pečlivě odstraní a pulmonální tepna se spirálovitě nařeže v úhlu 45°.

Proužky cévy o délce 2,5 cm a šířce 3 - 4 mm se fixují v 10 ml nádobách pro orgánové lázně naplněných Ringerovým roztokem.

Složení roztoku (v mmol/1):

chlorid sodný 154 chlorid draselný 5,6 chlorid vápenatý 1,9 hydrogenuhličitan sodný 2,4 glukosa 5,4

Roztok se probublá plynem obsahujícím 95 % kyslíku a 5 % oxidu uhličitého a zahřeje se na teplotu 37° C. Hodnota pH je 7,4, předpětí na proužcích cévy činí 1,0 g.

Izotonické změny kontrakce se stanovují pákovým zařízením a HF-modemem (Wegmesser) od firmy Hugo Sachs a registrují se na zapisovacím zařízení BEC, Goerz Metrawatt SE 460 .

Po 1 hodině ekvilibrace se začne s pokusem. Poté co se u proužků cévy dosáhne maximální citlivosti za použití 2 x 10'⁷ mol/1 bradykininu - bradykinin vede ke kontrakci proužků cévy - nechají se působit testované sloučeniny v dávkách 5 x 10'⁸ - 1 x 10'⁵ mol/1 vždy po dobu 10 minut a po novém přidání bradykininu se vyhodnotí snížení vlivu bradykininu v porovnání s kontrolou.

Popis metody pro stanovení vlivu sloučenin obecného vzorce I na izolovanou jugulární žílu králíka:

Samci králíků bílého novozélandského plemene (chovatel: Móllegaard, Dánsko) o hmotnosti 2,5 - 3,0 kg se usmrtí injekcí nadměrné dávky pentobarbitalu sodného (1 ml přípravku Narcoren + 0,5 ml heparinu) . Obě jugulární žíly se vypreparují, spirálovitě se nařežou a kousky o délce asi 1,5 cm se zavěsí do pufrované orgánové lázně (Krebs-Henseleitův pufr) s předpětím 0,5 g.

Po 30 klidových minutách se vyvolají kontrakce přidáním bradykininu v koncentraci 10'⁷ mol, které slouží jako výchozí hodnoty. Poté se přidají testované látky v koncentraci 10'⁵ mol. Vyznačené inhibiční hodnoty jsou průměrnými hodnotami z 6 měření.

Hodnoty uvedené v čase 15 minut představují inhibici bradykininem indukované kontrakce ještě za přítomnosti testovaných látek v promývací kapalině po 15-minutové inkubaci. Poté se bradykininová kontrakce ukončí promytím samotným pufrovacím roztokem. V každém dalším uvedeném čase se provede nová stimulace bradykininem (za nepřítomnosti testované látky v promývací kapalině) a k ukončení kontrakce se promývací kapalina nahradí samotným pufrovacím roztokem.

Pomocí výše popsaných metod se stanoví antagonistické působení sloučenin z příkladů 1, 6, 9, 12, 23 a 37, aniž by šlo o omezující výčet, na receptor B₂ morčete a pulmonální tepnu morčete s hodnotami IC₅₀ nižšími než 1 x 10’⁷ mol.

Pro přípravu orální aplikační formy nebo formy vhodné pro aplikaci na sliznice se účinné sloučeniny smíchají s přísadami vhodnými pro daný účel, jako jsou nosiče, stabilizátory nebo inertní ředidla a pomocí obvyklých způsobů se z nich vytvoří vhodné aplikační formy, jako jsou tablety, dražé, zasouvací kapsle, vodné, alkoholické nebo olejové suspenze anebo vodné, alkoholické nebo olejové roztoky. Jako inertní nosiče lze použít například arabskou gumu, magnézii, uhličitan hořečnatý, fosforečnan draselný, mléčný cukr, glukosu, stearylfumarát hořečnatý nebo škrob, zejména kukuřičný škrob. Příprava se přitom může provádět rovněž cestou granulace za sucha nebo za mokra. Jako olejové nosiče nebo rozpouštědla přicházejí v úvahu například rostlinné nebo živočišné oleje, jako slunečnicový olej a rybí tuk.

Přípravek pro místní podání může mít formu vodného nebo olejového roztoku, lotionu, emulze nebo gelu, masti nebo masti na tukové bázi nebo popřípadě spraye, přičemž adheze takového přípravku může být zlepšena případným přidáním polymeru.

Pro přípravu intranasální aplikační formy se sloučeniny smíchají s přísadami vhodnými pro tento účel, jako jsou stabilizátory nebo inertní ředidla a pomocí obvyklých způsobů se z nich vytvoří vhodné aplikační formy, jako jsou vodné, alkoholické nebo olejové suspenze anebo vodné, alkoholické nebo olejové roztoky. Vodné intranasální přípravky mohou obsahovat chelatotvorné přísady, kyselinu ethylendiamin-N,N,Ν',N'-tetraoctovou, kyselinu citrónovou, kyselinu vinnou nebo jejich soli. Aplikaci nasálních roztoků lze provádět pomocí dávkovacího rozprašovače nebo ve formě nosních kapek s obsahem činidla zvyšujícího viskozitu, popřípadě ve formě nosního gelu nebo nosního krému.

hlavy, migréna, bolesti způsobené bolesti, popáleniny atd.), dermatitida, pásový

Popsané sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmakologicky vhodné soli jsou účinnými antagonisty bradykininu. Proto spočívá jejich terapeutické využití v léčení nebo/a prevenci všech patologických stavů, které jsou zprostředkovány, vyvolávány nebo podporovány bradykininem a peptidy, které jsou analogické s bradykininem. Sem patří mimo jiné alergie, záněty, autoimunitní oněmocnění, šoky, bolesti a konkrétněji astma, kašel, bronchitida, rhinitida, chronická obstruktivní onemocnění plic, pneumonitida, septický šok, endotoxický šok, anafylaktický šok, intravaskulární koagulopatie, arthritida, revma, osteoartritida, ústřel, zánětem indukovaná resorpce kostí, konjunktivitida, iritida, bolesti zubů, bolesti pooperační bolesti, vyrážka, erytém, opar, opar, svrbění lišej, zánětlivá onemocnění střev, hepatitida, pankreatitida, gastritida, oesofagitida, alergie na stravu, vředy, syndrom dráždivého střeva, angína, mozkový edém, nízký krevní tlak, thrombosa, poranění lebky, mozku a páteře, předčasný porod, arterosklerosa, vodnatelnost při malignomu, metastázy nádorů, mozkový edém při nádorech, tepelné poškození mozku, virová onemocnění a cirhóza jater.

zad, rakovinou poraněni (rány, otoky, ekzémy, kůže, psoriasa,

Jelikož je dále známo, že je bradykinin spojen s uvolňováním mediátorů jako jsou prostaglandiny, leukotrieny, tachykininy, histamin a thromboxany, lze tedy sloučeniny obecného vzorce I použít rovněž k léčení nebo/a prevenci onemocnění, které jsou vyvolávána těmito mediátory.

Vynález se tudíž rovněž týká použití sloučenin obecného vzorce I jako léčiv a farmaceutických přípravků, které tyto sloučeniny obsahují.

Farmaceutické přípravky obsahují účinné množství účinné látky obecného vzorce I, a to buď samotné nebo v kombinaci, společně s anorganickou nebo organickou farmaceuticky použitelnou nosnou látkou.

Aplikaci lze provádět enterálně, parenterálně - jako například subkutanně, intramuskulárně nebo intravenosně sublingválně, epikutánně, nasálně, rektálně, intravaginálně, intrabukálně nebo inhalačně. Dávkování účinné látky závisí na druhu teplokrevného živočicha, tělesné hmotnosti, věku a na způsobu aplikace.

Farmaceutické přípravky podle vynálezu se připraví o sobě známými rozpouštěcími, směšovacími, granulačními způsoby nebo způsoby vytváření dražé.

Pro inhalačni podání lze využít rozprašovače nebo balení s tlakovým plynem, za použití inertních nosných plynů.

Pro intravenosní, subkutánní, epikutánní nebo intradermální aplikaci se účinné sloučeniny nebo jejich fyziolicky přijatelné soli, popřípadě spolu s běžnými farmaceutickými pomocnými látkami, například činidly upravujícími isotonicitu nebo hodnotu pH, jakož i solubilizačními činidly, emulgátory nebo jinými pomocnými látkami, uzpraví do formy roztoku, suspenze nebo emulze.

Pokud jsou poločasy popsaných léčiv v tělesných tekutinách nedostatečné, je účelné použít injikovatelné přípravky s retardovaným účinkem.

Jako lékové formy lze použít například olejové krystalové suspenze, mikrokapsle, tyčinky nebo implantáty, přičemž implantáty mohou být vytvořeny z polymerů, které jsou snášeny tkáněmi, zejména biologicky odbouratelných polymerů, jako například na bázi kopolymerů kyseliny polymléčné a kyseliny polyglykolové nebo na bázi lidského albuminu.

Vhodný rozsah dávek pro místní a inhalačni aplikační formy představují roztoky s koncentrací účinné látky 0,01 až mg/1, v případě systémových amplikačních forem jsou vhodné dávky 0,01 - 10 mg/kg.

Obecně lze denně aplikovat množství mezi 0,1 mg až 1000 mg, vztaženo na dospělého člověka s tělesnou hmotností 75 kg.

Vynález ilustrují následující používají tyto zkratky:	příklady, v	kterých se
AIBN:	a, a' -azobisisobutyronitril,
DEI :	ionizace desorpčním nárazem electron impact),	elektronů	(desorption
DCI :	desorpční chemická ionizace,
FAB:	ionizace rychlými neutrálními bombardment),	částicemi	(fast atom
DME :	dimethoxyethan,
DMF:	dimethylformamid,
DMAP:	dimethylaminopyridin,
NMP:	N-methylpyrrolidon,
ESI :	elektrosprayová ionizace

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

4- [3-(N-(3-methoxycinnamoylglycyl)-N-methylamino)-2,6-dichlorbenzyloxy]benzothiazol

a) 2,6-dichlor-3-nitrobenzylbromid

Ke 100 g (0,48 mol) 2,6-dichlor-3-nitrotoluenu ve 400 ml chlorbenzenu se při teplotě 150° C přidá po částech směs 70 g (0,24 mol) dibromhydantoinu a 5 g a, a-azobisisobutyronitrilu (AIBN). Po uplynutí 1 hodiny se ke směsi přidá dalších 35 g (0,12 mol) dibromhydantoinu a 2,5 g α,α'-azobisisobutyronitrilu (AIBN). Po uplynutí další 1,5 hodiny se směs nechá ochladit a přidá se 500 ml ethylacetátu. Tato směs se promyje vždy jednou nasyceným roztokem siřičitanu sodného, uhličitanu sodného a chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří, čímž se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě amorfního prášku.

R_f (směs ethylacetátu a n-heptanu v poměru 1 : 1): 0,7 Hmotová spektrometrie (DEI): 283 (M⁺)

b) 4 -(2,6-dichlor-3-nitrobenzyloxy)benzothiazol

K 3,3 g (21,8 mmol) 4-hydroxybenzothiazolu (Helv. Chim. Acta 25 (1942) 515) a 3 g (21,7 mmol) uhličitanu draselného v 50 ml dimethylformamidu se při teplotě místnosti přidá 6 g (21,1 mmol) titulní sloučeniny z příkladu la). Po uplynutí 90 minut se směs naředí 500 ml ethylacetátu, pětkrát se promyje vždy 100 ml vody, organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a zahustí. Krystalizaci z ethylacetátu se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě amorfního prášku.

R_f (směs ethylacetátu a n-heptanu v poměru 1 : 1): 0,5

Hmotová spektrometrie (ESI): 355 (M+l)

c) 4 -(3-amino-2,6-dichlorbenzyloxy)benzothiazol

Ke 3,8 g (10,7 mmol) titulní sloučeniny z příkladu lb) v 50 ml ethylacetátu se přidá 12 g (53 mmol) hydrátu chloridu cínatého a směs se zahřeje na teplotu 70° C. Po 1 hodině se směs ochladí na teplotu místnosti a nalije se do zhruba 300 g ledu. Poté se přidáním 2N roztoku hydroxidu sodného pH upraví na hodnotu 13 a za studená se směs extrahuje třikrát vždy 200 ml ethylacetátu. Smíchané organické extrakty se jednou promyjí 200 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí. Surový produkt se použije pro následující reakční stupeň.

R_f (směs ethylacetátu a n-heptanu v poměru 1 : 1): 0,4 Hmotová spektrometrie (ESI): 325 (M+l)

d) 4-(2,6-dichlor-3-ftaloylglycylaminobenzyloxy)benzothiazol

Směs 1,2 g (3,7 mmol) titulní sloučeniny z příkladu lc, 1,3 g (7 mmol) ftaloylglycylchloridu, 160 mg (1,3 mmol) dimethylaminopyridinu (DMAP) a 2 ml pyridinu v 10 ml N-methylpyrrolidonu se zahřeje na teplotu 50° C. Po 2 hodinách se směs nechá ochladit na teplotu místnosti a poté se vylije do zhruba 200 ml vody. Vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a vysuší se na vzduchu.

R_f (směs ethylacetátu a n-heptanu v poměru 1 : 1): 0,3

Hmotová spektrometrie (FAB): 512 (M+l)

e) 4-[3-(N-ftaloylglycyl-N-methylamino)-2,6-dichlorbenzyloxy]benzothiazol

K 1,8 g (3,5 mmol) titulní sloučeniny z příkladu ld) v 50 ml suchého dimethylformamidu se při teplotě 0° C v atmosféře argonu přidá 50% natriumhydrid (170 mg (3,5 mmol) 60% suspenze v minerálním oleji) . Po 30 minutách se přidá 500 mg (3,5 mmol) methyljodidu. Po uplynutí dalších 2 hodin při teplotě 0° C se směs vylije do 200 ml vody a třikrát se extrahuje ethylacetátem. Smíchané organické extrakty se třikrát promyjí vodou, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí. Sloučenina uvedená v názvu se získá chromatografickým zpracováním na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a n-heptanu v poměru 1 : 1 jako elučního činidla.

R_f (směs ethylacetátu a n-heptanu v poměru 1 : 1): 0,2

Hmotová spektrometrie (ESI) : 526 (M+l)

f) 4-[3-(N-glycyl-N-methylamino)-2,6-dichlorbenzyloxy] benzothiazol

K 750 mg (1,4 mmol) titulní sloučeniny z příkladu le) ve 20 ml ethanolu se při teplotě místnosti přidá 0,3 ml hydrazinhydrátu. Po uplynutí 1 hodiny se směs odpaří a přidá se 20 ml dičhlormethanu. Vzniklá sraženina se odsaje a filtrát se zahustí, čímž se získá sloučenina uvedená v názvu, které se v surovém stavu použije v následujícím reakčním stupni.

Hmotová spektrometrie (ESI): 396 (M+l)

g) 4-[3-(N-(3-methoxycinnamoylglycyl)-N-methylamino)-2,6-dichlorbenzyloxy]benzothiazol

Ke 130 mg (0,75 mmol) 3-methoxyskořicové kyseliny ve 20 ml dimethylformamidu se při teplotě místnosti přidá 170 mg (0,83 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu (DCC) a 150 mg (1,13 mmol) hydroxybenzotriazolu (HOBt). Po uplynutí 30 minut se přidá 300 mg (0,75 mmol) titulní sloučeniny z příkladu lf) ve 2 ml dimethylformamidu. Po 18 hodinách při teplotě místnosti se směs naředi 100 ml ethylacetátu, promyje se vždy dvakrát 100 ml nasyceného roztoku uhličitanu sodného, chloridu sodného a vody, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí. Chromatografickým zpracováním na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a n-heptanu v poměru 3 : 1 jako elučního činidla se získá sloučenina uvedená v názvu příkladu

1.

R_f (směs ethylacetátu a n-heptanu v poměru 1 : 1) : 0,2

Hmotová spektrometrie (FAB): 556 (M+l)

Příklad 2

6-[3-(N-(3-methoxycinnamoylglycyl)-N-methylamino)-2,6-dichlorbenzyloxy]benzothiazol

Sloučenina uvedená v názvu se získá analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 1.

R_f (směs ethylacetátu a n-heptanu v poměru 1 : 1): 0,2

Hmotová spektrometrie (FAB): 556 (M+l)

Příklad 3

-[3 -(N-(4 -trifluořmethylcinnamoylglycyl)-N-methylamino)-2,6-dichlorbenzyloxy]-2-methylbenzothiazol

a) 2-methoxyacetylanilin

K 15 g (120 mmol) 2-methoxyanilinu a 12,3 g (120 mmol) triethylaminu ve 100 ml dichlormethanu se v atmosféře argonu při teplotě mezi 0° C a 10° C přidá 9,6 g (120 mmol) acetylchióridu. Po uplynuti 2 hodin se přidá 100 ml dichlormethanu, směs se promyje vždy jednou 100 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 5% roztoku hydrogensíranu sodného, vysuší se chloridem vápenatým a zahustí, čímž se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě amorfního prášku.

R_£ (směs ethylacetátu a n-heptanu v poměru 1 : 1): 0,2

Hmotová spektrometrie (ESI): 166 (M+l)

b) 2-methoxythioacetylanilin

K 17,5 g (106 mmol) titulní sloučeniny z příkladu 3a) ve 100 ml butylacetátu se přidá 11,7 g (53 mmol) P₂S₁₀ a směs se zahřívá k varu po dobu 5 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti se směs promyje vždy jednou 100 ml vody a 100 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a znovu 100 ml vody, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí, čímž se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě oleje.

R_f (směs ethylacetátu a n-heptanu v poměru 1 : 1): 0,35

Hmotová spektrometrie (ESI): 182 (M+l)

c) 4-methoxy-2-methylbenzothiazol

Směs 19 g (105 mmol) titulní sloučeniny z příkladu 3b), 300 ml 10% hydroxidu sodného a 40 ml ethanolu se při teplotě 80 - 90° C pomalu přidá k roztoku 138 g (419 mmol) hexakyanoželezitanu draselného ve 350 ml vody. Po skončení přidávání se teplota udržuje ještě po dobu 4 hodin na 80 až 90° C, a poté se směs nechá vychladnout na teplotu místnosti. Poté se směs třikrát extrahuje vždy 300 ml ethylacetátu, smíchané organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a zahustí. Chromatografiekým zpracováním na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a n-heptanu v poměru 1 : 1 jako elučního činidla se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě amorfního prášku.

R_f (směs ethylacetátu a n-heptanu v poměru 1 : 1): 0,3

Hmotová spektrometrie (DCI): 180 (M+l)

d) 4-hydroxy-2-methylbenzothiazol

Směs 16,4 g (91,6 mmol) titulní sloučeniny z příkladu 3c), 70 ml 57% kyseliny jodovodíkové, 15 ml kyseliny octové a

4,2 g červeného fosforu se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 10 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti se přidá 200 ml vody, pH se upraví 2N hydroxidem sodným na hodnotu 5 a směs se třikrát extrahuje vždy 200 ml ethyl33 acetátu. Smíchané organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a zahustí, čímž se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě amorfního prášku.

R_f (směs ethylacetátu a n-heptanu v poměru 1 : 1): 0,4 Hmotová spektrometrie (DCI): 166 (M+l)

e) chlorid trans-4-trifluormethylskořicové kyseliny

K 1 g (4,6 mmol) 4-trifluormethyl-E-skořicové kyseliny a 375 μΐ (4,6 mmol) pyridinu v 11 ml suchého dichlormethanu se při teplotě 0° C přidá 335 μΐ (4,6 mmol) thionylchloridu. Poté se směs bez chlazení míchá po dobu 1 hodiny, znovu se ochladí na teplotu 0° C a zfiltruje se za nepřístupu vlhkosti.

ml filtrátu obsahuje sloučeninu uvedenou v názvu a jeho poměrná část se použije v následujícím reakčním stupni .

f) 4-[3-(N-glycyl-N-methylamino)-2,6-dichlorbenzyloxy]-2-methylbenzothiazol

Sloučenina uvedená v názvu se získá analogickým postupem jako je popsán v příkladu lb) - f).

R_f (směs acetonu a vody v poměru 10 : 1): 0,3

Hmotová spektrometrie (ESI): 410 (M+l)

g) 4-[3-(N-(4-trifluormethylcinnamoylglycyl)-N-methylamino)-2,6-dichlorbenzyloxy]-2-methylbenzothiazol

K 245 mg (0,6 mmol) titulní sloučeniny z příkladu 3f) v 5 ml dichlormethanu se při teplotě místnosti přidají 2 ml (1,5 ekvivalentu, 0,9 mmol) roztoku titulní sloučeniny z příkladu 3e). Po uplynuti 18 hodin se přidá 10 ml nasyceného roztoku uhličitanu sodného a směs se extrahuje třikrát vždy 20 ml dichlormethanu. Organické fáze se vysuší chloridem vápenatým a zahustí.

Chromatografickým zpracováním na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla se získá sloučenina uvedená v názvu příkladu 3 ve formě amorfního prášku.

R_f (ethylacetát): 0,45

Hmotová spektrometrie (FAB): 608 (M+l)

h) Alternativní syntéza sloučeniny uvedené v názvu příkladu 3

Směs, kterou tvoří 200 mg (0,49 mmol) titulní sloučeniny z příkladu 3f) , 106 mg (0,49 mmol) 4-trifluormethylskořicové kyseliny, 160 mg (0,49 mmol) O-[kyan(ethoxykarbonyl)methylenamino]-1,1,3,3 -tetramethyluronium-tetrafluoroborátu (Totu) a 49 mg (0,49 mmol) triethylaminu v 10 ml N-methylpyrrolidonu se míchá po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti. Poté se směs naředí 100 ml ethylacetátu, promyje se dvakrát vždy 100 ml nasyceného roztoku uhličitanu sodného a jednou 100 ml vody, vysuší se síranem hořečnátým a zahustí. Chromatografickým zpracováním na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla se získá sloučenina uvedená v názvu příkladu 3.

Sloučeniny z příkladů 4-41 (viz tabulka 1) lze získat analogickým postupem jako je popsán v příkladech 1 a 3.

Tabulka 1

Příklad	R	R¹	MS(M + 1)
4		T 1	^nh₂	ch₃	555
5	0^	T i	1	ch₃	583
6				ch₃	490

Příklad	R	R¹	MS(M + 1)
7	0.	ch₃	480
8		ch₃	540
9		ch₃	608
10		ch₃	570
11	o	ch₃	570
12	0	ch₃	530
13		ch₃	576
14	^0<;íx^^x^\	ch₃	504

Příklad	R	R¹	MS(M + 1)
15		ch₃	494
16				ch₃	566
	o4	Αχ	j]
17		-<A\.	zA^A	ch₃	554
			XT
18			.o	ch₃	626
		. o

	o	\
19	A	AA	u	ch₃	687
	NHBOCb-'^	u
20	A	-^A		ch₃	587
	NHz
21				ch₃	567
	rx 0	-A^ .

Příklad	R	R¹	MS(M + 1)
22			X\		ch₃	583
	<r		1 ^>^X
23			PP	<	ch₃	554
			XtX
24	gF'	xx	/X I		ch₃	540
			1
25			X\ I		ch₃	542
			1
26		X/	ll		ch₃	554
	<3		H
27			X\	1 0	ch₃	600
		XX
			°\
28				1	ch₃	645
			/X	1 0
		X>x^	xJ
		0	-X 0

Příklad	R	R¹	MS(M + 1)
29			0^	X	I	ch₃	630
			I		I _xo
			I pX
			°x	·»
30			I			ch₃	600
			I px		^xo 1
			°\		I
31	0^	/^s\	<Χχ		ch₃	560
32	O''''''''		z<\			ch₃	544

33		p	P	r	X	ch₃	644
		c,^		L	''Cl
34		Λ				ch₃	574
		l	u	\	'o I
35				X	I .0	ch₃	574
		l
36			p			ch₃	562
		ί	pj		F

Příklad	R	R¹	MS(M + 1)
37		0 —		-^0CF3	ch₃	628
	/7~ o		\ — J
38					ch₃	570
				0
39			I	I _χ0	O	632
			I
40			I			670
			I	^Xcf₃	w
41			l			616
			I		w

Legenda k tabulce 1:

BOC = terč.butoxykarbonyl z = benzyloxykarbonyl

MS = hmotová spektrometrie

Příklad 42

-[3 -(N-(4-methoxybenzylureidoacetyl)-N-methylamino)-2,6-dichlorbenzyloxy]-2-methylbenzothiazol

200 mg (0,49 mmol) titulní sloučeniny z příkladu 3f), mg (0,49 mmol) diisopropylethylaminu a 80 mg (0,49 mmol) N,N-karbonyldiimidazolu v 10 ml N-methylpyrrolidonu se míchá po dobu 4 hodin při teplotě místnosti. Poté se přidá 60 mg (0,49 mmol) 4-methoxybenzylaminu. Po dalších 18 hodinách se přidá 100 ml ethylacetátu a směs se extrahuje vždy jednou vždy 50 ml nasyceného roztoku uhličitanu sodného, 5% roztoku hydrogensíranu sodného a vody, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí. Chromatografickým zpracováním na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě amorfního prášku.

R_f (ethylacetát): 0,15

Hmotová spektrometrie (FAB): 573 (M+l)

Sloučeniny z příkladů 43 a 44 se získají analogickým postupem jako je popsán v příkladu 42.

Tabulka 2

Příklad	R'	R	MS (M+l)
43	ch₃	co₂ — H ^XZ	614

Přiklad	R'	R	MS (M+l)
44	ch₃	H ^X/	645

Legenda k tabulce 2:

MS = hmotová spektrometrie

Příklad 45

4-[3-(N-benzyloxykarbonylaminoacetyl-N-methylamino)-2,6-dichlorbenzyloxy]- 2-methylthiazol

a) K 200 mg (0,49 mmol) titulní sloučeniny z příkladu 3f) a 63 mg (0,49 mmol) diisopropylethylaminu v 10 ml N-methylpyrrolidonu se při teplotě místnosti přidá 112 mg (0,49 mmol) N-benzyloxykarbonyl-sukcinimidu. Po 18 hodinách se směs vylije do 50 ml vody a třikrát se extrahuje vždy 50 mi ethylacetátu. Smíchané organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a zahustí. Chromatografickým zpracováním na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla se získá sloučenina uvedená v názvu příkladu 45 ve formě amorfního prášku.

R_f (ethylacetát): 0,5

Hmotová spektrometrie (FAB): 544 (M+l)

b) Alternativní syntéza sloučeniny uvedené v názvu příkladu 45 mg (0,49 mmol) benzylalkoholu, 63 mg (0,49 mmol) diisopropylethylaminu, 80 mg (0,49 mmol) N,N-karbonyldiimidazolu a na špičku špachtle dimethylaminopyridinu se míchá při teplotě místnosti po dobu 8 hodin. Poté se přidá 2 00 mg (0,49 mmol) titulní sloučeniny z příkladu 3f). Po 18 hodinách se směs vylije do 50 ml vody a třikrát se extrahuje vždy 50 ml ethylacetátu. Smíchané organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a zahustí. Chromatografickým zpracováním na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla se ziská sloučenina uvedená v názvu příkladu 45.

Přiklad 46

4-[3-N-(4-trans-trifluormethylcinnamoylglycyl)-N-methylamino)- 6-chlor-2-methoxybenzyloxy]-2-methylbenzothiazol

a) 2,6-chlor,methoxy-3-nitrotoluen a 2,6-dimethoxy-3-nitrotoluen

K 5,8 g 60% suspenze natriumhydridu v minerálním oleji ve 200 ml dimethylformamidu se při teplotě 0° C přidá 5,8 ml (0,145 mol) methanolu. Po uplynutí 30 minut se přidá 30 g (0,145 mol) 2,6-dichlor-3-nitrotoluenu v dimethylformamidu, přičemž se teplota zvýší na zhruba 20° C. Poté se směs míchá po dobu 1,5 hodiny bez chlazení, přidá se zhruba 300 g ledu a směs se extrahuje třikrát vždy 800 ml ethylacetátu. Extrakty se vysuší síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu. Chromatografickým zpracováním na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a n-heptanu v poměru 1 : 2 jako elučního činidla se získají tři sloučeniny uvedené v názvu ve formě olejů.

1. izomer (2-methoxy-6-chlor-3-nitrotoluen)

R_f (směs ethylacetátu a n-heptanu v poměru 1 : 2) : 0,4

2,6-dimethoxy-3-nitrotoluen

Rf (směs ethylacetátu a n-heptanu v poměru 1 : 2) : 0,3

2. izomer (2-chlor-6-methoxy-3-nitrotoluen)

R_ř (směs ethylacetátu a n-heptanu v poměru 1 : 2): 0,25

Hmotová spektrometrie (DCI): 202 (M+l) pro oba chlormethoxy-izomery

Hmotová spektrometrie (DCI): 198 (M+l) pro dimethoxy-produkt

b) 2-methoxy-6-chlor-3-nitrobenzylbromid g (40 mmol) 1. izomerů titulní sloučeniny z příkladu 46a) se podrobí reakci analogickým postupem jako je popsán pro přípravu titulní sloučeniny z příkladu la).

R_f (směs ethylacetátu a n-heptanu v poměru 1 : 2): 0,35

Hmotová spektrometrie (DCI): 280 (M+l)

c) Sloučenina uvedená v názvu příkladu 46 se získá analogickým postupem jako je popsán v příkladech 1 a 3.

Rf (ethylacetát): 0,4

Hmotová spektrometrie (FAB): 604 (M+l)

Sloučeniny z příkladů 47 a 48 se získají analogickým postupem jako je popsán v příkladu 46. V tabulce 3 Me znamená methyl a MS znamená hmotová spektrometrie.

Claims

1) sloučenina obecného vzorce III /^X\ ' 4 >

•NH, (III) ve kterém mají symboly R³, X₂, X₃ a X₄ významy definované výše v případě obecného vzorce I, nejprve acyluje aktivovaným derivátem karboxylové kyseliny za použití pomocné báze při teplotách mezi 0 - 20° C,

1. atom vodíku,

1. atom kyslíku,

1) halogensubstituované,

Y představuje

1. atom vodíku,

1. atom dusíku, nebo

1. Síru obsahující heterocyklické sloučeniny obecného vzorce I jeden ze zbytků X₃, X₂ a X₃ představuje skupinu C-O-R², a zbývající ze symbolů X_1; X₂, X₃ a X₄ jsou stejné nebo rozdílné a znamenají vždy

2) sloučenina obecného vzorce VIII následnou reakcí s HS-CHR¹-CO₂H přemění obecného vzorce IX se diazotací a na sloučeninu

R (IX) ve kterém mají symboly R¹, R³, X₃ a X₄ významy definované výše v případě obecného vzorce I,

2) takto získaná sloučenina obecného vzorce IV se zahřívá k varu s Lawessonovým činidlem v butylacetátu nebo jiném inertním rozpouštědle s vysokou teplotou varu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce V (V) přičemž symboly R¹, R³, X₂, X₃ a X₄ v obecných vzorcích IV a V mají významy definované výše v případě obecného vzorce I, přičemž zbytek X₂ nebo X₃ představuje skupinu C-O-R², kde R²znamená skupinu R² , která představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku,

2. alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

2. alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, nebo

2. alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

2. Síru obsahující heterocyklické sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterých

a) symboly R¹ a R³ jsou stejné nebo rozdílné a znamenají vždy

2. atom síry, nebo

2. arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, nebo

2 . skupinu C(0)- (0)_o-alkyl s 1 uhlíku v alkylové části, nebo až 5 atomy 3 . skupinu C (0)- (0) _o-alkyl-aryl s 1 až : 3 atomy uhlíku v alkylové části a 6 uhlíku v arylové části, až 10 atomy h) RlO znamená 1 . skupinu -C(O)-D-E, 2 . skupinu -C(S)-D-E, 3 . skupinu -SO₂-D-E, nebo 4 . atom vodíku, i) D představuj e 1. alkendiylovou skupinu se 2 uhlíku, až 5 atomy 2 . alkandiylovou skupinu s 1 az 8 atomy

uhlíku,

g) R⁹ představuje

2. alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku,

2. atom halogenu,

2. skupinu CR^{1 11},

b) symboly R¹vždy a R³ jsou stejné nebo rozdílné a znamenají

3) sloučenina obecného vzorce IX se cyklizací za současné dekarboxylace a odštěpeni vody v inertním rozpouštědle nebo bez rozpouštědla převede na sloučeninu obecného vzorce X ve kterém mají symboly R¹, R³, X₃ a X₄ významy definované výše v případě obecného vzorce I,

b) sloučenina obecného vzorce VI nebo X (VI) (X)

OH ve kterých mají symboly X₂, X₃, X₄, R¹ a R³, významy definované výše v případě obecného vzorce I, přičemž v případě sloučenin obecného vzorce VI znamená symbol X₂ nebo X₃ skupinu C-O-H, se deprotonuje uhličitanem česným nebo uhličitanem draselným v inertním rozpouštědle, a při teplotě místnosti se podrobí reakci se sloučeninou obecného vzorce XI ve kterém mají symboly R⁴ a případě obecného vzorce II

c) takto získaná sloučenina

R^s významy definované výše v obecného vzorce XII nebo XII (XII) (XII') ve kterých mají symboly R¹, R³, R⁴, R⁵, X₂, X₃ a X₄ významy definované výše v případě obecných vzorců I a II, se pomocí halogenidu přechodového kovu redukuje na sloučeninu obecného vzorce XIII nebo XIII' ve kterých mají symboly definované výše v případě (XIII')

R¹, R³, R⁴, R⁵, X₂, X₃ a X₄ významy obecných vzorců I a II,

d) sloučenina obecného vzorce XIII nebo XIII' se podrobí reakci s aktivovaným, vhodně chráněným derivátem aminokarboxylové kyseliny A, A-Prot, v inertním rozpouštědle, popřípadě za přidání N,N-dimethylaminopyridinu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XIV nebo XIV'

Η H (XIV) (XIV') ve kterých mají symboly A, R¹, R³, R⁴, R⁵, X₂, X₃ a X₄ významy definované výše v případě obecných vzorců I a II, a Prot představuje chránící skupinu aminoskupiny, přičemž jsou chráněny oba protony aminoskupiny,

e) na sloučeninu obecného vzorce XIV nebo XIV' se působí hydridem alkalického kovu, uhličitanem alkalického kovu nebo alkoxidem v inertním rozpouštědle, a poté se podrobí reakci se sloučeninou obecného vzorce R^SX, kde má R⁶ význam definovaný výše v případě obecného vzorce I a X představuje odstupující skupinu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XV nebo XV' (XV) (XV') ve kterých mají symboly A, R¹, R³, R⁴, R^s, R^s, X₂, X₃ a X₄ významy definované výše v případě obecných vzorců I a II, a Prot má význam definovaný výše v případě obecného vzorce XIV,

f) k odstranění chránící skupiny, Prot, ze sloučeniny obecného vzorce XV nebo XV' se v případě, že jde o ftaloylovou skupinu, tato sloučenina výhodně podrobí reakci s hydrazinem v alkoholech jako rozpouštědlech při teplotě mezi teplotou místnosti a teplotou varu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XVI nebo XVI' ve kterých mají symboly A, R¹, R³, R⁴, R^s, R⁶, X₂, X₃ a X₄ významy definované výše v případě obecných vzorců I a II, a Prot má význam definovaný výše v případě obecného vzorce XIV, gj sloučenina obecného vzorce XVI nebo XVI' se podrobí reakci s aktivovaným derivátem kyseliny obecného vzorce XVII, XVIII nebo XIX

E-D-C(O)-OH (XVII)

E-D-C(S)-OH (XVIII)

E-D-SO₂-OH (XIX) ve kterých mají symboly D a E významy definované výše v případě obecného vzorce II, nebo se g₂) sloučenina obecného vzorce XVI nebo XVI' podrobí reakci s aminem nebo alkoholem obecného vzorce XX

E-D-Z (XX) ve kterém mají symboly E a D významy definované výše a Z představuje hydroxyskupinu nebo aminoskupinu, přičemž se však nejprve sloučenina obecného vzorce XVI, XVI' nebo XX podrobí reakci s dvojnásobně aktivovanou karbonylovou sloučeninou za vzniku močovinového popřípadě urethanového seskupení, například s karbodiimidem, fosgenem nebo esterem kyseliny t

chloruhličité v inertním rozpouštědle, nebo se g₃) sloučenina obecného vzorce XVI nebo XVI podrobí reakci s odpovídajícím isokyanátem nebo isothiokyanátem v inertním rozpouštědle, a

3) takto získaná sloučenina obecného vzorce V se podrobí radikálové cyklizaci s reakčním činidlem tvořícím radikály, výhodně K₃Fe(CN)₆ nebo Br₂, v inertním rozpouštědle při teplotách mezi 80 - 110° C, za vzniku sloučeniny obecného vzorce VI

ÍÓ (VI) ve kterém mají symboly R¹, R³, X₂, X₃ a X₄ významy definované výše v případě obecného vzorce I, přičemž zbytek X₂ nebo X₃představuje skupinu C-O-R², kde R² znamená skupinu R² , která představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, a obecného vzorce VI, ve kterém zbytek skupinu C-O-R², definovanou pod bodem s reakčním činidlem štěpícím ethery v nebo bez rozpouštědla při teplotách varu, za vzniku sloučeniny obecného zbytek X₂ nebo X₃ představuje skupinu vodíku, nebo že se

3. skupinu NH-alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku,

3. Síru obsahující heterocyklické sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 nebo 2, ve kterých

a) symboly R¹ a R³ jsou stejné nebo rozdílné a znamenají vždy

3. arylalkylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části.

3. skupinu 0-R⁶,

3. skupinu NR⁸, symboly n a m jsou stejné nebo rozdílné a představují vždy čilo 0 - 6, a o má hodnotu 0 nebo 1, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.

3. heteroarylovou skupinu s 1 až 9 atomy uhlíku, přičemž skupiny 2. a 3. mohou být popřípadě substituovány jednou nebo více skupinami, jako například skupinami vybranými ze souboru zahrnujícího skupiny NR⁸R⁹, kyanoskupinu, skupiny CO2R^s, SO3R⁷, nitroskupinu, skupiny SO2NR⁸R⁹, SO2R⁶, skupiny O-alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku, skupiny

S-alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku, alkylové skupiny s 1 až 5 atomy uhlíku a alkenylové skupiny se 2 až 5 atomy uhlíku, přičemž skupiny O-alkyl a 1 až 5 atomy uhlíku a alkylové skupiny s 1 až 5 atomy uhlíku mohou být popřípadě částečně nebo úplně

k)

3. skupinu - (CH₂) _n-Y_o-(CH₂) _ra-,

3. alkenylovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku,

3. skupinu OR⁶,

3. alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

4) sloučenina X₂ nebo X₃ představuje 3), se podrobí reakci inertním rozpouštědle mezi 0° C a teplotou vzorce VI, ve kterém COR², a R² = R² = atom a₂, 1 sloučenina obecného vzorce VII (VII) ve kterém mají symboly R³, X₃ a X₄ významy definované výše v případě obecného vzorce I, a M představuje draslík, sodík nebo cesium, postupnou reakcí s oxidem uhličitým a poté amoniakem za zvýšeného tlaku a teploty, výhodně tlaku 10 MPa a teploty 200° C, přemění na sloučeninu obecného vzorce VIII (VIII) ve kterém mají symboly R³, X₃ a X₄ významy definované výše v případě obecného vzorce I,

4. Způsob přípravy síru obsahujících heterocyklických sloučenin obecného vzorce I podle nároků laž3, vyznačující se tím, že se

4. skupinu O-alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku,

4. skupinu S-R⁶,

4. cykloalkandiylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku,

4. skupinu SR⁶,

4. skupinu 0-R⁶,

5. Síru obsahující heterocyklické sloučeniny obecného vzorce I podle nároků 1 až 3 pro použití jako léčivo.

5. skupinu S-alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku,

6. skupinu C(O)-H,

7. skupinu CO₂R⁶, nebo

8. alkenylovou skupinu se 2 až 3 atomy uhlíku, přičemž skupiny 2. - 5. a 8. mohou být popřípadě substituovány jednou nebo více skupinami, jako jsou například skupiny vybrané ze souboru zahrnujícího atomy halogenů, skupiny CO₂R^{4 S} a skupiny NHR³, a

b) A představuje zbytek leucinu, isoleucinu, valinu, alaninu, methioninu, glycinu, šeřinu, aminopropionové kyseliny nebo aminomáselné kyseliny.

5. skupinu NHR⁶,

6. alkenylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku,

7. skupinu C(O)-OR⁶,

8. skupinu C(O)-H,

9. nitroskupinu,

10. kyanoskupinu, nebo

11. skupinu C(O)-NHR⁸, přičemž skupiny 2. a 6. mohou být popřípadě substituovány jednou nebo více skupinami, jako jsou například skupiny vybrané ze souboru zahrnujícího atomy halogenů, skupiny CO₂R^S a skupiny NHR⁸, a

b) symboly R⁶, R⁷ a R⁸ jsou stejné nebo rozdílné a představují vždy

5. cykloalkylalkandiylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku v cykloalkylová části a 1 až 3 atomy uhlíku v alkandiylové části,

6. cykloalkendiylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, nebo

7. cykloalkenylalkandiylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku v cykloalkenylová části a 1 až 3 atomy uhlíku v alkandiylové části, přičemž skupiny 1. - 7. mohou být popřípadě substituovány jednou nebo více skupinami, jako například skupinami vybranými ze souboru zahrnujícího skupiny OR^S, nitroskupinu, kyanoskupinu, skupiny CO2R⁷, NR^aR⁹, SO2R⁶, SO2NR⁸R⁹, SO3R⁷ a C (O) -NR⁸R⁹,

j) E znamená

5. cykloalkylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku,

cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku v cykloalkylové části atomy uhlíku v alkylové části, a 1 až 3 skupinu C (0) - (0) _o-alkyl s 1 až uhlíku v alkylové části, nebo 5 atomy skupinu C (0) - (NH) _o-alkyl s 1 až uhlíku v alkylové části, 5 atomy

5. kyanoskupinu, nebo

6. alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku,

e) symboly R⁶, R⁷ a R⁸ jsou stejné nebo rozdílné a představují vždy

5. skupinu S-R⁶,

6 . skupinu NHR⁶,

7. arylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku,

9. skupinu C(O)-OR^S,

10. skupinu C(O)-H,

11. alkenylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku,

12. nitroskupinu,

13. skupinu SO₃R⁷,

14. kyanoskupinu, nebo

15. skupinu C(O)-NHR⁸, přičemž skupiny 3., 7., 8. a 11. mohou být popřípadě substituovány jednou nebo více skupinami, jako jsou skupiny vybrané ze souboru zahrnujícího skupiny C (0) - (0) _o-alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny OR⁶, SR⁷, nitroskupinu, kyanoskupinu, skupiny NHR⁸ a atomy halogenů,

c) R² představuje zbytek obecného vzorce II

d) symboly R⁴ a R^svždy jsou stejné nebo rozdílné a znamenají

6. Léčivo, vyznačující se tím , že obsahuje alespoň jednu síru obsahující heterocyklickou sloučeninu obecného vzorce I podle nároků 1 až 4.