JPH1067762A - イオウを含有する複素環式ブラジキニンアンタゴニスト、それらの製造法およびそれらの使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 ブラジキニンアンタゴニストとして有用なイ
オウを含有する複素環式化合物と、それらの製造法の提
供。 【解決手段】 下記式(Ｉ) 〔式中、Ｘ₁、 Ｘ₂またはＸ₃基のうち１つはＣ−Ｏ−Ｒ²
であり、それぞれの場合において、その他のＸ₁、 Ｘ₂お
よびＸ₃、さらにＸ₄は同一または異なってＮまたはＣＲ
¹であり；Ｒ¹およびＲ³は同一または異なってＨ、ハロ
ゲン、(Ｃ₁〜Ｃ₆)−アルキル、Ｏ−Ｒ⁶、Ｓ−Ｒ⁶、ＮＨ
Ｒ⁶、(Ｃ₆〜Ｃ₁₂)−アリール、(Ｃ₆〜Ｃ₁₂)−アリール
−(Ｃ₁〜Ｃ₃)−アルキルなどであり、ここでアルキル、
アリールおよびアルケニルは場合により置換することが
でき；Ｒ²は下記式(II)

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】ＥＰ−Ａ ６２２ ３６１、ＵＳ ５,２１
２,１８２、ＵＳ ５,１２６,１６５およびＵＳ ５,４３
８,０６４はＯ−およびＮ−置換キノリンおよびそれら
のブラジキニン受容体アンタゴニストとしての使用を開
示している。本発明は改善された薬物動態を示すイオウ
−含有複素環式化合物に関する。

【０００２】本化合物は式(Ｉ)

【化２４】 により示され、その生理学的に許容しうる塩を包含する
〔式中、 ａ) Ｘ₁、 Ｘ₂またはＸ₃基のうち１つはＣ−Ｏ−Ｒ²で
あり、それぞれの場合において、その他のＸ₁、 Ｘ₂およ
びＸ₃、さらにＸ₄は同一または異なって、 １. Ｎ ２. ＣＲ¹ であり； ｂ) Ｒ¹およびＲ³は同一または異なって、 １. Ｈ ２. ハロゲン ３. (Ｃ₁〜Ｃ₆)−アルキル ４. Ｏ−Ｒ⁶ ５. Ｓ−Ｒ⁶ ６. ＮＨＲ⁶ ７. (Ｃ₆〜Ｃ₁₂)−アリール ８. (Ｃ₆〜Ｃ₁₂)−アリール−(Ｃ₁〜Ｃ₃)−アルキル ９. Ｃ(Ｏ)−ＯＲ⁶ 10. Ｃ(Ｏ)−Ｈ 11. (Ｃ₂〜Ｃ₅)−アルケニル 12. ＮＯ₂ 13. ＳＯ₃Ｒ⁷ 14. ＣＮ 15. Ｃ(Ｏ)−ＮＨＲ⁸ であり、ここで３、７、８および１１は場合によりＣ
(Ｏ)−(Ｏ)_o−(Ｃ₁〜Ｃ₅)−アルキル、ＯＲ⁶、 ＳＲ⁷、
ＮＯ₂、ＣＮ、ＮＨＲ⁸またはハロゲンのような１個以上
の基により置換することができ；

【０００３】ｃ) Ｒ²は式(II)

【化２５】 の化合物であり； ｄ) Ｒ⁴およびＲ⁵は同一または異なって、 １. Ｈ ２. ハロゲン ３. ＯＲ⁶ ４. ＳＲ⁶ ５. ＣＮ ６. (Ｃ₁〜Ｃ₅)−アルキル であり；

【０００４】ｅ) Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸は同一または異な
って、 １. Ｈ ２. (Ｃ₁〜Ｃ₅)−アルキル ３. (Ｃ₃〜Ｃ₅)−アルケニル ４. (Ｃ₆〜Ｃ₁₂)−アリール−(Ｃ₁〜Ｃ₃)−アルキル ５. (Ｃ₃〜Ｃ₁₀)−シクロアルキル ６. (Ｃ₃〜Ｃ₁₀)−シクロアルキル−(Ｃ₁〜Ｃ₃)−アル
キル ７. Ｃ(Ｏ)−(Ｏ)_o−（Ｃ₁〜Ｃ₅)−アルキル ８. Ｃ(Ｏ)−(ＮＨ)_o−(Ｃ₁〜Ｃ₅)−アルキル であり； ｆ) Ａはアミノカルボン酸、例えばメチオニン、アラ
ニン、フェニルアラニン、２−クロロフェニルアラニ
ン、３−クロロフェニルアラニン、４−クロロフェニル
アラニン、２−フルオロフェニルアラニン、３−フルオ
ロフェニルアラニン、４−フルオロフェニルアラニン、
チロシン、Ｏ−メチルチロシン、β−（２−チエニル）
アラニン、グリシン、シクロヘキシルアラニン、ロイシ
ン、イソロイシン、バリン、ノルロイシン、フェニルグ
リシン、セリン、システイン、アミノプロピオン酸また
はアミノ酪酸であり；

【０００５】ｇ) Ｒ⁹は １. Ｈ ２. Ｃ(Ｏ)−(Ｏ)_o−(Ｃ₁〜Ｃ₅)−アルキル ３. Ｃ(Ｏ)−(Ｏ)_o−(Ｃ₁〜Ｃ₃)−アルキル−(Ｃ₆〜Ｃ
₁₀)−アリール であり； ｈ) Ｒ¹⁰は １. −Ｃ(Ｏ)−Ｄ−Ｅ ２. −Ｃ(Ｓ)−Ｄ−Ｅ ３. −ＳＯ₂−Ｄ−Ｅ ４. 水素 であり； ｉ) Ｄは １. (Ｃ₃〜Ｃ₅)−アルケンジイル ２. (Ｃ₁〜Ｃ₈)−アルカンジイル ３. −(ＣＨ₂)_n−Ｙ_o−(ＣＨ₂)_m− ４. (Ｃ₃〜Ｃ₁₀)−シクロアルカンジイル ５. (Ｃ₃〜Ｃ₁₀)−シクロアルキル−(Ｃ₁〜Ｃ₃)−アル
カンジイル ６. (Ｃ₃〜Ｃ₁₀)−シクロアルケンジイル ７. (Ｃ₃〜Ｃ₁₀)−シクロアルケニル−(Ｃ₁〜Ｃ₃)−ア
ルカンジイル であり、ここで１〜７は場合によりＯＲ⁶、 ＮＯ₂、Ｃ
Ｎ、ＣＯ₂Ｒ⁷、ＮＲ⁸Ｒ⁹、ＳＯ₂Ｒ⁶、ＳＯ₂ＮＲ⁸Ｒ⁹、
ＳＯ₃Ｒ⁷またはＣ(Ｏ)−ＮＲ⁸Ｒ⁹のような１個以上の基
により置換することができ；

【０００６】ｊ) Ｅは １. Ｈ ２. (Ｃ₆〜Ｃ₁₀)−アリール ３. (Ｃ₁〜Ｃ₉)−ヘテロアリール であり、ここで２および３は場合によりＮＲ⁸Ｒ⁹、Ｃ
Ｎ、ＣＯ₂Ｒ⁶、ＳＯ₃Ｒ⁷、ＮＯ₂、ＳＯ₂ＮＲ⁸Ｒ⁹、ＳＯ
₂Ｒ⁶、Ｏ−(Ｃ₁〜Ｃ₅)−アルキル、Ｓ−(Ｃ₁〜Ｃ₅)−ア
ルキル、(Ｃ₁〜Ｃ₅)−アルキルまたは(Ｃ₂〜Ｃ₅)−アル
ケニルのような１個以上の基により置換することがで
き、またＯ−(Ｃ₁〜Ｃ₅)−アルキルおよび(Ｃ₁〜Ｃ₅)−
アルキルは場合によりハロゲンにより部分的または完全
に置換することができ； ｋ) Ｙは １. Ｏ ２. Ｓ ３. ＮＲ⁸ であり； ｌ) ｎおよびｍは同一または異なって０〜６の数であ
り； ｍ) ｏは０または１である〕。

【０００７】アルキルおよびアルケニルは直鎖状または
分枝状である。同様に、このことはそれらから誘導され
るアルコキシのような基にもあてはまる。アルケニルは
単不飽和または多不飽和化合物、例えば１,４−ブタジ
エニル、８,１１−ヘプタジエニル、８,１１,１４−ヘ
プタトリエニルおよびブテニルである。同様に、このこ
とはシクロアルケニルにもあてはまる。シクロアルキル
は単環式または二環式化合物、例えばシクロプロピル、
シクロペンチル、シクロヘキシルおよびビシクロノニル
である。同様に、このことはシクロアルケニルにもあて
はまる。

【０００８】(Ｃ₆〜Ｃ₁₂)−アリールは例えばフェニ
ル、ナフチルまたはビフェニリル、好ましくはフェニル
である。同様に、このことはそれらから誘導されるアラ
ルキルのような基にもあてはまる。ハロゲン（Ｈａｌ）
はフッ素、塩素、臭素または沃素、好ましくは塩素また
はフッ素である。(Ｃ₁〜Ｃ₉)−ヘテロアリールはフェニ
ルまたはナフチルから誘導され、１個以上のＣＨ基がＮ
により置換され、そして／または少なくとも２個の隣接
するＣＨ基がＳ、ＮＨまたはＯと置換される（５員の芳
香環の生成を伴う）基である。さらに、二環式基（例え
ばインドリジニル）の縮合部位の一方または両方の原子
もまたＮ原子であってよい。

【０００９】ヘテロアリールは特にフラニル、チエニ
ル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリ
ル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チ
アゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピ
リミジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリ
ル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キノキサ
リニル、キナゾリニル、シンノリニル、ベンゾピラノニ
ル、クマリニル、ピラノニルおよびフランジオニルであ
る。

【００１０】式(Ｉ)の化合物の生理学的に許容しうる塩
はRemington's pharmaceutical Sciences (A. R. Genna
rd編, Mack Publishing Co., Easton PA, 第17版, 1418
頁 (1985年)）に記載されているような有機塩および無
機塩の両方である。その物理的および化学的安定性、さ
らにその溶解性のために、とりわけナトリウム、カリウ
ム、カルシウムおよびアンモニウム塩が酸性基の場合好
ましい：塩酸、硫酸またはリン酸、あるいはカルボン酸
またはスルホン酸、とりわけ酢酸、クエン酸、安息香
酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸およびｐ−トルエン
スルホン酸の塩が塩基性基の場合好ましい。

【００１１】ａ) Ｒ¹およびＲ³は同一または異なっ
て、 １. Ｈ ２. (Ｃ₁〜Ｃ₆)−アルキル ３. Ｏ−Ｒ⁶ ４. Ｓ−Ｒ⁶ ５. ＮＨＲ⁶ ６. (Ｃ₂〜Ｃ₆)−アルケニル ７. Ｃ(Ｏ)−ＯＲ⁶ ８. Ｃ(Ｏ)−Ｈ ９. ＮＯ₂ 10. ＣＮ 11. Ｃ(Ｏ)−ＮＨＲ⁸ であり、ここで２および６は場合によりハロゲン、ＣＯ
₂Ｒ⁶またはＮＨＲ⁸のような１個以上の基により置換す
ることができ； ｂ) Ｒ⁶、 Ｒ⁷およびＲ⁸は同一または異なって、 １. Ｈ ２. (Ｃ₁〜Ｃ₅)−アルキル ３. (Ｃ₆〜Ｃ₁₀)−アリール−(Ｃ₁〜Ｃ₃)−アルキル であり、そして残りの基および変数は上記で定義された
通りである式(Ｉ)の化合物が好ましい。

【００１２】ａ) Ｒ¹およびＲ³は同一または異なっ
て、 １. Ｈ ２. (Ｃ₁〜Ｃ₄)−アルキル ３. ＮＨ−(Ｃ₁〜Ｃ₅)アルキル ４. Ｏ−(Ｃ₁〜Ｃ₅)アルキル ５. Ｓ−(Ｃ₁〜Ｃ₅)アルキル ６. Ｃ(Ｏ)−Ｈ ７. ＣＯ₂Ｒ⁶ ８. (Ｃ₂〜Ｃ₃)−アルケニル であり、ここで２〜５および８はハロゲン、ＣＯ₂Ｒ⁶ま
たはＮＨＲ⁸のような１個以上の基により置換すること
ができ； ｂ) Ａはロイシン、イソロイシン、バリン、アラニ
ン、メチオニン、グリシン、セリン、アミノプロピオン
酸またはアミノ酪酸であり、そして残りの基および変数
は上記で定義された通りである式(Ｉ)の化合物が特に好
ましい。

【００１３】本発明はさらに、 ａ₁)１. 最初に式(III)

【化２６】 （式中、Ｒ³、Ｘ₂、Ｘ₃およびＸ₄は上記の式(Ｉ)で定義
された通りである）の化合物を０〜２０℃の温度におい
て補助塩基、好ましくはトリエチルアミンまたはジイソ
プロピルエチルアミンを使用して活性カルボン酸誘導
体、好ましくはそれらのアシル塩化物でアシル化し、

【００１４】２. 得られる式(IV)

【化２７】 の化合物を酢酸ブチルまたは他の不活性の高沸点溶媒中
におけるローウェソン（Laweson）試薬、好ましくはＰ₂
Ｓ₁₀と一緒に沸騰するまで加熱し、それにより式(Ｖ)

【化２８】 の化合物を得、ここで式(IV)および(Ｖ)のＲ¹、Ｒ³、Ｘ
₂、 Ｘ₃およびＸ₄は上記の式(Ｉ)で定義された通りであ
り、Ｘ₂またはＸ₃がＣ−Ｏ−Ｒ²である場合、Ｒ²は
Ｒ²′＝Ｈまたは(Ｃ₁〜Ｃ₅)−アルキル、好ましくはメ
チルまたはエチルであり、

【００１５】３. 得られる化合物(Ｖ)を遊離基を生成
する試薬、好ましくはＫ₃Ｆe(ＣＮ)₆またはＢr₂と遊離
基環化により不活性溶媒、好ましくは水中、８０〜１１
０℃の温度で反応させ、それにより式(VI)

【化２９】 （式中、Ｒ¹、Ｒ³、Ｘ₂、Ｘ₃およびＸ₄基は上記の式
(Ｉ)で定義された通りであり、Ｘ₂またはＸ₃がＣ−Ｏ−
Ｒ²である場合、Ｒ³はＲ²′＝Ｈまたは(Ｃ₁〜Ｃ₅)−ア
ルキル、好ましくはメチルまたはエチルである）の化合
物を得、 ４. 式(VI)（式中、Ｘ₂またはＸ₃はＣ−Ｏ−Ｒ²であ
り、３で定義された通りである）の化合物を不活性溶媒
中または溶媒なしでエーテル分解試薬、好ましくはＢＢ
r₃、ＨＩ／赤リン、ＨＢrまたはＨＢr／ＣＨ₃ＣＯ₂Ｈを
用いて０℃〜沸点の温度で式(VI)（式中、Ｘ₂またはＸ₃
はＣＯＲ²であり、そしてＲ²＝Ｒ²′＝水素である）の
化合物に変換するか、あるいは

【００１６】ａ₂)１. 式(VII)

【化３０】 （式中、Ｒ³、Ｘ₃およびＸ₄は上記の式(Ｉ)で定義され
た通りであり、そしてＭはカリウム、ナトリウムまたは
セシウムである）の化合物を高い圧力および温度、好ま
しくは１００気圧および２００℃においてＣＯ₂、次に
ＮＨ₃で連続処理して式(VIII)

【化３１】 （式中、Ｒ³、Ｘ₃およびＸ₄は上記の式(Ｉ)で定義され
た通りである）の化合物に変換し、

【００１７】２. 式(VIII)の化合物をジアゾ化し、そ
の後ＨＳ−ＣＨＲ¹−ＣＯ₂Ｈで処理して式(IX)

【化３２】 （式中、Ｒ¹、Ｒ³、Ｘ₃およびＸ₄は上記の式(Ｉ)で定義
された通りである）の化合物に変換し、 ３. 式(IX)の化合物を好ましくは約１００℃の温度に
おいて不活性溶媒、好ましくは水中または溶媒なしで脱
カルボキシ化と同時に水を除去する環化により式(Ｘ)

【化３３】 （式中、Ｒ¹、Ｒ³、Ｘ₃およびＸ₄は上記の式(Ｉ)で定義
された通りである）の化合物に変換し、

【００１８】ｂ) 式(V1)

【化３４】 または(Ｘ)

【化３５】 （式中、Ｘ₂、Ｘ₃、Ｘ₄、Ｒ¹およびＲ³は上記の式(Ｉ)
で定義された通りであり、式(VI)の化合物の場合、Ｘ₂ま
たはＸ₃はＣ−Ｏ−Ｈである）の化合物を不活性溶媒、
好ましくはＤＭＦまたはＮ−メチルピロリジン中、Ｃs₂
ＣＯ₃またはＫ₂ＣＯ ₃で脱プロトン化し、それを室温で
式(XI)

【化３６】 （式中、Ｒ⁴およびＲ⁵は上記の式(II)で定義された通り
である）の化合物と反応させ；

【００１９】ｃ) 得られる式(XII)

【化３７】 または(XII′)

【化３８】 （式中、Ｒ¹、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｘ₂、Ｘ₃およびＸ₄は上
記の式(Ｉ)および(II)で定義された通りである)の化合
物を遷移金属ハロゲン化物、好ましくはＳｎＣｌ₂また
はＦｅＣｌ₃で還元して式(XIII)

【化３９】 または(XIII′)

【化４０】 （式中、Ｒ¹、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｘ₂、Ｘ₃およびＸ₄は上
記の式(Ｉ)および(II)で定義された通りである）の化合
物を生成し；

【００２０】ｄ) 式(XIII)または(XIII′)の化合物を
ＮＭＰのような不活性溶媒中、場合によりＤＭＡＰを加
えてＡの適当に保護された活性化アミノカルボン酸誘導
体（Ａ−Ｐｒｏｔ）、好ましくはフタロイルで保護され
たＡのアミノカルボン酸誘導体のアシル塩化物と反応さ
せ、それにより式(XIV)

【化４１】 または(XIV′)

【化４２】 (式中、Ａ、Ｒ¹、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｘ₂、Ｘ₃およびＸ₄は
上記の式(Ｉ)および(II)で定義された通りであり、そし
てＰｒｏｔはアミノ保護基の両方のプロトンが保護され
たT. W. Greeneの「有機合成の保護基」、Jhon Wiley出
版、第２版 (1991年）に記載のようなアミノ保護基、例
えばベンジル、パラメトキシベンジルまたはフタロイル
である）の化合物を得；

【００２１】ｅ) 不活性溶媒、好ましくはＤＭＦまた
はＮＭＰ中でアルカリ金属水素化物、アルカリ金属カー
ボネートまたはアルコラートをそれに作用させた後、式
(XIV)または(XIV′)の化合物をＲ⁶Ｘ（式中、Ｒ⁶は上記
の式(Ｉ)で定義された通りであり、そしてＸは脱離基、
例えばハロゲン、メシレートまたはトシレートである）
と反応させ、それにより式(XV)

【化４３】 または(XV′)

【化４４】 （式中、Ａ、Ｒ¹、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｘ₂、Ｘ₃およ
びＸ₄は上記の式(Ｉ)および(II)で定義された通りであ
り、そしてＰｒｏｔは上記の式(XIV)で定義された通り
である）の化合物を得；

【００２２】ｆ) 式(XV)または(XV′)の化合物から保
護基（Ｐｒｏｔ.）を除去するために、フタロイル基の
場合、溶媒としてのアルコール中、室温〜沸点の温度、
好ましくは室温でその化合物を好ましくはヒドラジンと
反応させ、それにより式(XVI)

【化４５】 または(XVI′)

【化４６】 （式中、Ａ、Ｒ¹、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｘ₂、Ｘ₃およ
びＸ₄は上記の式(Ｉ)および(II)で定義された通りであ
り、そしてＰｒｏｔは上記の式(XIV)で定義された通り
である）の化合物を得；

【００２３】ｇ₁) 式(XVI)または(XVI′)の化合物を式
(XVII)、(XVIII)または(XIX) Ｅ−Ｄ−Ｃ(Ｏ)−ＯＨ (XVII) Ｅ−Ｄ−Ｃ(Ｓ)−ＯＨ (XVIII) Ｅ−Ｄ−ＳＯ₂−ＯＨ (XIX) （式中、ＤおよびＥは上記の式(II)で定義された通りで
ある）の活性酸誘導体、好ましくはそれらの酸塩化物も
しくは無水物、またはペプチド合成で使用される試薬で
活性化された式(XVII)、 (XVIII)もしくは(XIX)の酸と反
応させるか、あるいは ｇ₂) 式(XVI)または(XVI′)の化合物を好ましくは０℃
〜室温の温度において不活性溶媒、好ましくはジクロロ
メタンまたはジメトキシエタン中で式(XX) Ｅ−Ｄ−Ｚ (XX) （式中、ＥおよびＤは上記で定義された通りであり、そ
してＺはＯＨまたはＮＨ ₂である）のアミンまたはアル
コールと反応させるが、尿素基またはウレタン基を生成
するために式(XVI)、(XVI′)または(XX)の化合物は最初
に二重に活性化されたカルボニル化合物、例えばカルボ
ジイミド、ホスゲンまたはクロロカーボネート、好まし
くはホスゲンおよびカルボニルジイミダゾールと反応さ
せるか、あるいは ｇ₃) 式(XVI)または(XVI′)の化合物を好ましくは０℃
〜室温の温度において不活性溶媒、好ましくはジクロロ
メタンまたはジメトキシメタン中で適当なイソシアネー
トまたはイソチオシアネートと反応させ、そして ｈ) 場合により、得られる式(Ｉ)の化合物を知られて
いる方法を使用してその生理学的に許容しうる塩に変換
することからなる式(Ｉ)の化合物の製造法に関する。

【００２４】塩素はその相当するアルコラートまたはチ
オラート、好ましくはそれらのアルカリ金属またはアル
カリ土類金属塩と不活性溶媒、好ましくはＤＭＦ、ＮＭ
Ｐまたは相当するアルコール中、０℃〜６０℃の温度、
好ましくは０℃〜室温の温度で反応させることによりア
ルコキシまたは相当するＳ−アルキレンと置換される。
塩素は高沸点の不活性溶媒、例えばＤＭＦまたはＮＭＰ
中、その沸点でシアン化物、好ましくはシアン化銅の作
用によりシアノと置換される。ブロモエチル化合物への
変換は、相当するメチル誘導体をＮ−ブロモスクシンイ
ミド、ジブロモヒダントインまたは臭素と不活性溶媒、
好ましくはブロモベンゼンまたはシクロヘキサン中、６
０℃〜沸点の温度で反応させることにより行われる。

【００２５】ペプチド合成で使用されるすべての可能な
活性化試薬〔例えばHouben-WeylのMethoden der Organi
schen Chemie (有機化学の方法），第15／2巻, Georg T
hieme Verlag, Stuttgart (1974年）を参照〕、特にＮ,
Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ,Ｎ′−ジ
イソプロピルカルボジイミドまたはＮ−エチル−Ｎ′−
（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドのよう
なカルボジイミドをカップリング試薬として使用するこ
とができる。この場合、カップリングはカルボン酸誘導
体を活性化試薬、場合により１−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール（ＨＯＢｔ）（W. Koenig, R. GeigerのChem.
Ber. 103, 708 (1970年)）または３−ヒドロキシ−４−
オキソ−３,４−ジヒドロベンゾトリアジン（ＨＯＯｂ
ｔ）（W.Koenig, R. GeigerのChem. Ber. 103, 2054 (1
970年)）のような添加剤と一緒に加えることにより直接
的に起こり、あるいはカルボン酸誘導体を対称無水物、
ＨＯＢｔまたはＨＯＯｂｔエステルとして別に予め活性
化し、適当な溶媒中における活性種の溶液をアミンに加
えることができる。

【００２６】上記の活性化試薬の１つを使用するアミノ
酸誘導体のカップリングまたは活性化はジメチルホルム
アミド、Ｎ−メチルピロリドン、塩化メチレンまたはこ
れらの溶媒の混合物中で行うことができる。アミノ基の
両方のプロトンを保護する保護基、例えば２個のベンジ
ル基もまた、フタロイル基の代わりに使用することがで
きる。新規化合物は単独でまたは組み合わせて、例えば
単離したラットの子宮、モルモットの回腸、ウサギの頚
静脈または単離したモルモットの肺動脈に関して様々な
モデルで試験（例えばHandbook of Exp. Pharmacol. 第
25巻, Springer Verlag, 53〜55頁 (1970年）を参照）
することができるブラジキニン拮抗作用を有する。ブラ
ジキニンが誘発する気管支収縮およびカラゲエニンが誘
発する足の浮腫における式(Ｉ)の化合物の効果はBr. J.
Pharmacol. 102, 774〜777 (1991年）に記載のように
して測定することができる。

【００２７】モルモットの回腸のブラジキニンＢ₂受容
体への結合を測定する方法を下記に示す（R. B. Innis
らのProc. Natl. Acad. Sci. USA；17, 2630 (1981
年)）： １. リガンド：³Ｈ−ブラジキニン（ＮＥＮデュポン） ２. 緩衝液混合物： ａ) ＴＥＳ緩衝液： ２５mMのＴＥＳ（ＳＩＧＭＡ；カタログ番号：Ｔ−４１
５２） １mMの１,１０−フェナントロリン（ＳＩＧＭＡ；カタ
ログ番号：Ｐ−９３７５）

【００２８】ｂ) インキュベーション緩衝液： ２５mMのＴＥＳ（ＳＩＧＭＡ；カタログ番号：Ｔ−４１
５２） １mMの１,１０−フェナントロリン（ＳＩＧＭＡ；カタ
ログ番号：Ｐ−９３７５） ０.１％のウシアルブミン（ＳＩＧＭＡ；カタログ番
号：Ａ−７９０６） １４０μｇ／mlのバシトラシン(ＳＩＧＭＡ；カタログ
番号：Ｂ−０１２５) １mMのジチオトレイトール（ＳＩＧＭＡ；カタログ番
号：Ｄ−０６３２） １mMのカプトプリル→１−〔（２Ｓ）−３−メルカプト
−２−メチルプロピオニル〕−Ｌ−プロリン 両方の緩衝液を５モルのＮａＯＨでpH６.８に調整す
る。

【００２９】３. 膜標本：モルモットの回腸を注意し
ながら伸ばし、０.９％のＮａＣｌ溶液で洗浄すること
により大ざっぱに腸の内容物を取り除く。長さが約２cm
の回腸の試験片を氷冷ＴＥＳ緩衝液（約１ｇ／１０ml）
に移し、Ultraturraxを用いて氷浴中で約３０秒間均質
化する。次に、ホモジネートを３層の細目網を通して濾
過し、濾液を５０,０００ｇで１０分間遠心する。上澄
みを捨て、ペレットを同量のＴＥＳ緩衝液中で再び均質
化し、さらにもう１度５０,０００ｇで１０分間遠心す
る。ペレットをインキュベーション緩衝液（約１ｇ／５
ml）中で再び均質化し、２mlのアリコートとして低温試
験管中、−７０℃で冷凍する。最終の膜懸濁液のタンパ
ク質濃度をＬＯＷＲＹ法により測定する。約１５μｇ／
１００μｌである。

【００３０】４. 結合試験：すべてのインキュベーシ
ョンをマイクロタイタープレート(９６×３００μｌ)に
おいて２００μｌの容量で室温で６０分間行う。すべて
の混合物をインキュベーション緩衝液に入れる。このた
めに、５０μｌの放射性リガンド、５０μｌの試験する
標本および１００μｌの膜懸濁液を連続的にピペットで
マイクロタイタープレートのウエルに移す。

【００３１】ａ) 飽和実験（熱飽和）：³ Ｈ−ブラジキニン溶液の調製：０.０５〜３.０ピコモ
ル／mlに相当する濃度０.０５、０.１、０.２、０.４、
０.６、０.８、１.０、１.５、２.０、２.５および３.
０ナノモル／リットルを飽和実験において使用する。適
当な希釈液を調製した後、一試料につきそれぞれ５０μ
ｌを加える。 非特異的結合：各濃度の放射性リガンドについて非特異
的結合を測定する必要がある。これは高濃度（１〜１０
０μモル）の非標識リガンド、あるいはブラジキニン受
容体の他のアンタゴニストまたはアゴニストを加えるこ
とにより行うことができる。ＨＯＥ １４０（１０μモ
ル／リットル）をこの試験で使用する。このために、
１.８６２mgを１mlのジメチルスルホキシド（ＤＭＳ
Ｏ）に溶解し、溶液をインキュベーション緩衝液で１：
２５に希釈し、５０μｌの得られる溶液をマイクロタイ
タープレートの各試料に加える。１００μｌの膜懸濁液
を加えて反応を開始する。

【００３２】ｂ) 競合実験（ＩＣ₅₀）：このために、
固定量の放射性リガンド（０.２５〜０.３ナノモル／リ
ットルの ³Ｈ−ブラジキニン）および様々な濃度の非標
識アゴニストまたはアンタゴニストを使用する。５０μ
ｌの試験する標本または標準を１０^-5〜１０^-10モル／
リットルの濃度でそれぞれ５０μｌの³Ｈ−ブラジキニ
ン溶液に加え、そして１００μｌの膜懸濁液を加えて反
応を開始する。また、この試験において、測定は３回行
い、非特異的結合を測定するために１０μモル／リット
ルのＨＯＥ １４０を使用して３つの試料をインキュベ
ートする。

【００３３】一般に競合試験のための標本を１ミリモル
／リットルの濃度でジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）
に溶解し、さらにＤＭＳＯで希釈する。この溶液をイン
キュベーション緩衝液で１：２５に希釈する。インキュ
ベーション後、Skatron細胞収穫機を用いて試料を予め
０.１％ＰＥＩ（ポリエチレンイミン）で湿らせたワッ
トマンＧＥ／Ｂ 濾紙ストリップを通して濾過し、その
後各試料を１０mlの氷冷ＴＥＳ緩衝液で洗浄する。まだ
湿っている濾紙に穴をあけて小さいシンチレーションバ
イアルとし、それに３mlのシンチレーターを入れる。約
１２時間浸漬して置いた後、試料を簡単に振盪し、β−
カウンターで測定する。 ｃ) スクリーニング：一般に、僅か１〜２種の濃度の
試験標本(１０^-5および１０^-6モル／リットル)を一次ス
クリーニングに使用する。最高濃度で５０％以上の放射
性リガンドが置換された場合、少なくとも８種の濃度を
使用して完全な分析(競合実験)を行う。

【００３４】５. 評価：評価はＩＣ₅₀およびＫ_i値を決
定するのに必要な計算を実行するＬＩＧＡＮＤプログラ
ムパッケージ（McPherrson, Minson & Rodbard, マーケ
ティング：Elsevier-BIOSOFT）を用いて行う。このプロ
グラムはまた、飽和および置換曲線、さらにSCATCHARD
プロット、HILLプロットまたはHOFSTEEプロットのグラ
フ表示を実行する。

【００３５】ブラジキニンが誘発するモルモット回腸の
収縮における拮抗作用は次のプロトコルに従って測定す
る：体重が約３００ｇのモルモット（Morioth系、 ♂
♀）を首への一撃により致死させ、放血する。長さが約
２０cmの回腸を切り離し、タイロード液（レコードシリ
ンジ）で完全に洗浄して腸の内容物を取り除く。次に、
それを長さが１.５cmのセグメントに分割する。これら
のセグメントをタイロード液で満たされた１０ml容量の
臓器浴中で定着させ、歪ゲージにつなぐ（等尺性収縮の
測定）。初期負荷は１ｇである。タイロード液を水浴中
で３７℃に加温し、圧縮空気をその中で泡立たせる。

【００３６】３０分の間隔後、実験を開始する。生物学
的ゼロラインを記録した後、ブラジキニンを臓器浴ごと
に最終濃度が４×１０^-8モル／リットルとなるまで加
え、濃度を記録する。その後、タイロード液で３分間洗
浄し、２０分の静止期間後にブラジキニンをもう一度加
える。最大収縮に到達する（コントロール）。洗浄をも
う一度行い、引き続き静止期間に入る。ブラジキニンア
ンタゴニストを加える（効果をもたらす期間、１０
分）。その後、ブラジキニンをもう一度加え、起こる収
縮をコントロールと比較する。実験をペン記録計でプロ
ットする。

【００３７】タイロード液（mM）： ＮａＣｌ １３７ グルコース ５.０５ ＫＣｌ ２.６８ ＮａＨＣＯ₃ １１.９ ＮａＨ₂ＰＯ₄ ０.４７ ＭｇＣｌ₂×２Ｈ₂Ｏ ０.４９ ＣａＣｌ₂×２Ｈ₂Ｏ ０.６８ 増幅器：ＴＦ６ Ｖ３（Fleck, Mainz） ペン記録計：Goerz Metrawatt SE 460, BBC ブラジキニン：Bachemから入手。

【００３８】単離した肺動脈で新規化合物を試験するた
めに、体重が４００〜４５０ｇのモルモット（Dunkin H
artley）を首への一撃により致死させる。胸郭を開き、
肺動脈を注意しながら切り離す。周囲の組織を注意しな
がら除去し、肺動脈を４５°の角度でらせん状に切開す
る。長さ２.５cm、幅３〜４mmの血管ストリップをリン
ガー液で満たされた１０ml容量の臓器浴中で定着させ
る。 溶液の組成（ミリモル／リットル）： ＮａＣｌ １５４ ＫＣｌ ５.６ ＣａＣｌ₂ １.９ ＮａＨＣＯ₃ ２.４ グルコース ５.４

【００３９】９５％のＯ₂および５％のＣＯ₂を３７℃に
加温した溶液中で泡立たせる。pHは７.４であり、血管
ストリップへの初期負荷は１.０ｇである。Hugo Sachs
製のレバーアタッチメントおよび高周波モデム（距離測
定装置）を用いて等張性収縮の変化を測定し、電位差計
形記録計(BEC, Goerz Metrawat SE460）で記録する。１
時間の平衡後、実験を開始する。血管ストリップの最大
感度が２×１０^-7モル／リットルブラジキニンに到達す
ると、ブラジキニンは血管ストリップの収縮を引き起こ
し、５×１０^-8〜１×１０^-5モル／リットルの用量で試
験化合物はそれぞれ１０分間、それらの効果をもたら
す。ブラジキニンをもう一度加えた後、ブラジキニンの
効果の減少をコントロールと比較する。

【００４０】単離したウサギの頚静脈における式(Ｉ)の
化合物の効果を測定する方法を下記に示す：雄のウサギ
（ニュージーランド産シロウサギ、ブリーダー：Moelle
gaard（デンマーク）、２.５〜３.０kg）を過剰量のＮ
ａペントバルビタール（１mlのナルコレン（登録商標）
＋０.５mlのヘパリン）を注射することにより致死させ
る。２つの頚静脈を切り離し、らせん状に切開し、そし
て長さが約１.５cmの試験片を０.５ｇの初期張力におい
て緩衝臓器浴（クレブス−ヘンゼライト緩衝液）中で懸
濁する。

【００４１】３０分の静止期間後、ブラジキニン（１０
^-7Ｍ）を加えて収縮(出発値とする)を引き起こす。試験
物質を１０^-5Ｍの濃度で加える。示した阻害値は平均値
（ｎ＝６）である。１５分の時点における値は１５分の
インキュベーション後、試験物質が浴液中にまだ存在す
る時のブラジキニンが誘発する収縮の阻害を示す。その
後、ブラジキニン収縮は緩衝液だけで洗浄することによ
り終了させる。したがって、それぞれ表に記載された時
点において（浴液中に試験物質が含まれない状態で）新
たにブラジキニンで刺激し、そして浴液を緩衝液とだけ
交換して収縮を終了させた。上記の方法を使用して、モ
ルモットのＢ₂受容体およびモルモットの肺動脈におけ
る、これらの実施例に制限されないが実施例１、６、
９、１２、２３および３７のＩＣ₅₀値として表した拮抗
作用は１×１０^-7Ｍ未満であった。

【００４２】経口投与形態の場合、または粘膜に施用す
る場合、活性化合物は本目的で慣用の添加剤、例えば担
体物質、安定剤または不活性希釈剤と混合され、慣用の
方法を使用して適当な投与形態、例えば錠剤、コーチン
グ錠、硬質ゼラチンカプセル剤；水性、アルコール性ま
たは油性懸濁液、あるいは水性、アルコール性または油
性溶液に変えられる。使用されうる不活性賦形剤の例は
アラビアゴム、水酸化マグネシウム、炭酸マグネシウ
ム、リン酸カリウム、ラクトース、グルコース、ステア
リルフマル酸マグネシウムまたはスターチ、特にコーン
スターチである。これに関して、製造は乾式または湿式
顆粒化により行うことができる。適当な油性担体物質ま
たは溶媒の例は植物または動物油、例えばヒマワリ油お
よびタラ肝油である。

【００４３】局所使用のための製剤は水性または油性溶
液、ローション、乳剤、ゼリー、軟膏または油脂性軟膏
として存在することができ、さらに可能ならばスプレー
形態で存在し、場合によりポリマーを加えて付着性を改
善することができる。鼻内投与形態の場合、本化合物は
本目的で慣用の添加剤、例えば安定剤または不活性希釈
剤と混合され、慣用の方法を使用して適当な投与形態、
例えば水性、アルコール性または油性懸濁液、あるいは
水性、アルコール性または油性溶液に変えられる。キレ
ート化剤、エチレンジアミン−Ｎ,Ｎ,Ｎ′,Ｎ′−四酢
酸、クエン酸、酒石酸またはこれらの塩を水性鼻内製剤
に加えることができる。鼻内液剤は計量噴霧器を用い
て、あるいは粘度を増加する成分を含有する点鼻剤、鼻
内ゲル剤または鼻内クリーム剤として投与することがで
きる。

【００４４】上記の式(Ｉ)の化合物およびそれらの生理
学的に適当な塩は強力なブラジキニンアンタゴニストで
ある。したがって、それらの治療上の利点はブラジキニ
ンおよびブラジキニンに類似しているペプチドが介在、
喚起または促進するすべての病的状態の治療および／ま
たは予防にある。これにはとりわけアレルギー、炎症、
自己免疫疾患、ショックおよび痛み、さらに詳しくは喘
息、咳、気管支炎、鼻炎、慢性の閉塞性肺疾患、肺炎、
肺血性ショック、内毒素ショック、過敏症性ショック、
散在性血管内凝固障害、関節炎、リウマチ、骨関節炎、
腰痛、炎症が誘発する骨吸収、結膜炎、虹彩炎、頭痛、
偏頭痛、歯痛、背中の痛み、ガンに伴う痛み、術後の痛
み、外傷（創傷、火傷など）、発疹、虹斑、浮腫、湿
疹、皮膚炎、帯状ヘルペス、ヘルペス、そう痒症、乾
癬、苔癬、炎症性腸疾患、肝炎、膵炎、胃炎、食道炎、
食物性アレルギー、潰瘍、過敏性腸、アンギナ、脳性水
腫、低血圧、血栓症、頭部の脳および脊髄外傷、早産、
アテローム性動脈硬化症、悪性増殖を伴う腹水、腫瘍転
移、腫瘍を伴う脳浮腫、熱が原因の脳損傷、ウイルス性
疾患および肝硬変が含まれる。

【００４５】ブラジキニンがプロスタグランジン、ロイ
コトリエン、タキキニン、ヒスタミンおよびトロンボキ
サンのような媒介物質の放出と関連していることもまた
知られているため、その結果として式(Ｉ)の化合物はこ
れらの媒介物質により引き起こされる疾患を治療および
／または予防する潜在能力を有する。したがって、本発
明はまた、医薬としての式(Ｉ)の化合物の使用およびこ
れらの化合物を含有する製剤に関する。製剤は薬学的に
利用できる無機または有機担体物質を一緒に有効量の式
(Ｉ)の活性化合物を単独でまたは組み合わせて含有す
る。

【００４６】活性化合物は経小腸的、非経口的、例えば
皮下、筋肉内または静脈内、舌下、皮上、鼻内、直腸、
膣内または頬内経路により、あるいは吸入により投与す
ることができる。投与される活性化合物の用量は温血動
物の種類、体重、年令および投与経路に依存する。本発
明の製剤はそれ自体知られている可溶化、混合、顆粒化
または糖コーチング法により製造される。吸入により投
与する場合、ネブライザー、または不活性担体ガスを使
用する圧縮ガスパックを使用することができる。

【００４７】静脈内、皮下、皮上または皮内投与の場
合、活性化合物またはそれらの生理学的に許容される塩
は所望により薬学的に慣用の補助物質、例えば等張性を
もたらす、またはpHを調整する物質、さらに可溶化剤、
乳化剤または他の補助物質と一緒に溶液、懸濁液または
乳濁液にされる。体液中での上記製剤の半減期が不十分
な場合、持効性注射製剤を使用することは実用的であ
る。

【００４８】使用されうる薬物形態の例は油性結晶懸濁
液、マイクロカプセル剤、ロッドまたは移植錠であり、
後者は組織に適合するポリマー、特に生分解性ポリマ
ー、例えばポリ乳酸−ポリグリコール酸コポリマー、ま
たはヒトアルブミンに基づくポリマーから合成すること
ができる。０.０１〜５mg／リットルを含有する溶液は
局所および吸入投与形態に適した投与量の範囲を示し、
０.０１〜１０mg／kgの範囲は全身投与形態に適してい
る。一般に、１日につき０.１mg／体〜１０００mg／体
の量を投与することができる。体とは体重が約７５kgの
成人を意味する。

【００４９】略語表 ＡＩＢＮ α,α−アゾビス（イソブチロニトリル） ＤＥＩ 脱着電子衝撃 ＤＣＩ 脱着化学イオン化 Ｅ 酢酸エチル ＦＡＢ 高速原子衝撃 ＤＭＥ ジメトキシエタン ＤＭＦ ジメチルホルムアミド ＤＭＡＰ ジメチルアミノピリジン ＮＭＰ Ｎ−メチルピロリドン Ｈ ｎ−ヘプタン ＲＴ 室温 ＣＨ₂Ｃｌ₂ ジクロロメタン ｈ 時間 ＥＳＩ 電子スプレーイオン化 Ｔ 温度

【００５０】以下の実施例により本発明を説明する。

【実施例】

実施例１ ４−〔３−（Ｎ−（３−メトキシシンナモイルグリシ
ル）−Ｎ−メチルアミノ）−２,６−ジクロロベンジル
オキシ〕ベンゾチアゾール ａ) ２,６−ジクロロ−３−ニトロベンジルブロミド ジブロモヒダントイン（７０ｇ、０.２４モル）および
ＡＩＢＮ（５ｇ）の混合物を１５０℃でクロロベンゼン
（４００ml）中の２,６−ジクロロ−３−ニトロトルエ
ン（１００ｇ、０.４８モル）に少しずつ加えた。ジブ
ロモヒダントイン（３５ｇ、０.１２モル）およびＡＩ
ＢＮ（２.５ｇ）の混合物を１時間後にもう一度加え
た。さらに１.５時間後、混合物を冷却し、酢酸エチル
（５００ml）を加えた。この混合物を飽和Ｎａ₂ＳＯ₃、
Ｎａ₂ＣＯ₃およびＮａＣｌ溶液でそれぞれ１回洗浄し、
感想（ＭｇＳＯ₄）し、濃縮し、表題化合物を非晶質の
粉末として得た。 Ｒ_f（Ｅ／Ｈ １／１）＝０.７，ＭＳ（ＤＥＩ）＝２８
３（Ｍ⁺）

【００５１】ｂ) ４−（２,６−ジクロロ−３−ニトロ
ベンジルオキシ）ベンゾチアゾール 実施例１ａ）の表題化合物(６ｇ、２１.１ミリモル）を
室温でＤＭＦ(５０ml)中の４−ヒドロキシベンゾチアゾ
ール（Helv. Chem. Acta 25, 515 (1942年))、（３.３
ｇ、２１.８ミリモル）およびＫ₂ＣＯ₃（３ｇ、２１.７
ミリモル）に加えた。９０分後、混合物を酢酸エチル
（５００ml）で希釈し、それぞれ１００mlの水で５回洗
浄し、有機相を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濃縮した。酢酸
エチルから結晶させて表題化合物を非晶質の粉末として
得た。 Ｒ_f（Ｅ／Ｈ １／１）＝０.５，ＭＳ（ＥＳＩ）＝３５
５（Ｍ＋１）

【００５２】ｃ) ４−（３−アミノ−２,６−ジクロロ
ベンジルオキシ）ベンゾチアゾール ＳｎＣｌ₂×Ｈ₂Ｏ（１２ｇ、５３ミリモル）を酢酸エチ
ル（５０ml）中における実施例１ｂ）の表題化合物
（３.８ｇ、１０.７ミリモル）に加え、混合物を７０℃
に加熱した。１時間後、それを室温まで冷却し、氷（約
３００ｇ）に注いだ。２Ｎ ＮａＯＨ溶液を加えたpHを
１３に調整し、混合物を冷却しながらそれぞれ２００ml
の酢酸エチルで３回抽出した。合一した有機抽出物をＮ
ａＨＣＯ₃の飽和溶液（２００ml）で１回洗浄し、乾燥
（ＭｇＳＯ₄）し、そして濃縮した。この粗製濃縮物を
次の反応工程に使用した。 Ｒ_f（Ｅ／Ｈ １／１）＝０.４，ＭＳ（ＥＳＩ）＝３２
５（Ｍ＋１）

【００５３】ｄ) ４−（２,６−ジクロロ−３−フタロ
イルグリシルアミノベンジルオキシ）ベンゾチアゾール ＮＭＰ（１０ml）中における実施例１ｃ）の表題化合物
（１.２ｇ、３.７ミリモル）、フタロイルグリシルクロ
ライド（１.３ｇ、７ミリモル）、ＤＭＡＰ（１６０m
g、１.３ミリモル）およびピリジン（２ml）の混合物を
５０℃に加熱した。２時間後、混合物を室温まで冷却
し、水（約２００ml）に注いだ。得られた沈殿物を濾過
し、水で洗浄し、空気中で乾燥した。 Ｒ_f（Ｅ／Ｈ １／１）＝０.３，ＭＳ（ＦＡＢ）＝５１
２（Ｍ＋１）

【００５４】ｅ) ４−〔３−（Ｎ−フタロイルグリシ
ル−Ｎ−メチルアミノ）−２,６−ジクロロベンジルオ
キシ〕−ベンゾチアゾール ５０％ＮａＨ（１７０mg、鉱油中における３.５ミリモ
ルの６０％懸濁液）を０℃、アルゴン下で乾燥ＤＭＦ
（５０ml）中の実施例１ｄ）の表題化合物（１.８ｇ、
３.５ミリモル）に加えた。３０分後、沃化メチル（５
００mg、３.５ミリモル）を注入により加えた。０℃で
さらに２時間後、混合物を水（２００ml）に注ぎ、この
混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合一した有機抽出
物を水で３回洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濃縮し
た。溶離剤としてＥ／Ｈ １／１を使用するＳｉＯ₂上の
クロマトグラフィーにより処理して表題化合物を得た。 Ｒ_f（Ｅ／Ｈ １／１）＝０.２，ＭＳ（ＥＳＩ）＝５２
６（Ｍ＋１）

【００５５】ｆ) ４−〔３−（Ｎ−グリシル−Ｎ−メ
チルアミノ）ベンジルオキシ〕ベンゾチアゾール ヒドラジン水和物（０.３ml）を室温でエタノール（２
０ml）中における実施例１ｅ）の表題化合物（７５０m
g、１.４ミリモル）に加えた。１時間後、混合物を濃縮
し、ジクロロメタン(２０ml)を加えた。得られた沈殿物
を吸引濾過し、濾液を濃縮し、表題化合物を得た。これ
を粗製状態で次の反応工程に使用した。 ＭＳ（ＥＳＩ）＝３９６（Ｍ＋１）

【００５６】ｇ) ４−〔３−（Ｎ−（３−メトキシシ
ンナモイルグリシル）−Ｎ−メチルアミノ）−２,６−
ジクロロベンジルオキシ〕ベンゾチアゾール ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）（１７０m
g、０.８３ミリモル）およびヒドロキシベンゾトリアゾ
ール（ＨＯＢｔ）（１５０mg、１.１３ミリモル）を室
温でＤＭＦ（２０ml）中の３−メトキシ桂皮酸（１３０
mg、０.７５ミリモル）に加えた。３０分後、ＤＭＦ
（２ml）中における実施例１ｆ）の表題化合物（３００
mg、０.７５ミリモル）を加えた。室温で１８時間後、
混合物を酢酸エチル（１００ml）で希釈し、１００mlの
飽和Ｎａ₂ＣＯ₃溶液、ＮａＣｌ溶液および水でそれぞれ
２回洗浄した。それを乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濃縮し
た。溶離剤としてＥ／Ｈ ３／１を使用するＳｉＯ₂上の
クロマトグラフィーにより処理して実施例１の表題化合
物を得た。 Ｒ_f（Ｅ／Ｈ １／１）＝０.２，ＭＳ（ＦＡＢ）＝５５
６（Ｍ＋１）

【００５７】実施例２ ６−〔３−（Ｎ−（３−メトキシシンナモイルグリシ
ル）−Ｎ−メチルアミノ）−２,６−ジクロロベンジル
オキシ〕ベンゾチアゾール 表題化合物を実施例１と同様にして得た。 Ｒ_f（Ｅ／Ｈ １／１）＝０.２，ＭＳ（ＦＡＢ）＝５５
６（Ｍ＋１）

【００５８】実施例３ ４−〔３−（Ｎ−４−トリフルオロメチルシンナモイル
グリシル）−Ｎ−メチルアミノ〕−２,６−ジクロロベ
ンジルオキシ〕−２−メチルベンゾチアゾール ａ） ２−メトキシアセチルアニリン 塩化アセチル（９.６ｇ、１２０ミリモル）を０℃〜１
０℃の温度、アルゴン下でジクロロメタン（１００ml）
中の２−メトキシアニリン（１５ｇ、１２０ミリモル）
およびトリエチルアミン（１２.３ｇ、１２０ミリモ
ル）に加えた。２時間後、ジクロロメタン（１００ml）
を加え、混合物を飽和ＮａＨＣＯ₃溶液および５％Ｎａ
ＨＳＯ₄溶液でそれぞれ１回（１００ml）洗浄し、それ
を乾燥（ＣａＣｌ₂）し、濃縮し、表題化合物を非晶質
の粉末として得た。 Ｒ_f（Ｅ／Ｈ １／１）＝０.２，ＭＳ（ＥＳＩ）＝１６
６（Ｍ＋１）

【００５９】ｂ) ２−メトキシチオアセチルアニリン Ｐ₂Ｓ₁₀（１１.７ｇ、５３ミリモル）を酢酸ブチル（１
００ml）中における実施例３ａ）の表題化合物（１７.
５ｇ、１０６ミリモル）に加え、混合物を５時間沸騰す
るまで加熱した。それを室温まで冷却した後、水（１０
０ml）およびＮａＨＣＯ₃の飽和溶液（１００ml）でそ
れぞれ１回、次に水（１００ml）でもう１回洗浄し、そ
れを乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濃縮し、表題化合物を油状
物として得た。 Ｒ_f（Ｅ／Ｈ １／１）＝０.２，ＭＳ（ＥＳＩ）＝１８
２（Ｍ＋１）

【００６０】ｃ) ４−メトキシ−２−メチルベンゾチ
アゾール 実施例３ｂ）の表題化合物（１９ｇ、１０５ミリモ
ル）、１０％ＮａＯＨ（３００ml）およびエタノール
（４０ml）の混合物を８０〜９０℃で水（３５０ml）中
におけるカリウムヘキサシアノ鉄（III）（１３８ｇ、
４１９ミリモル）の溶液にゆっくりと加えた。添加終了
後、温度をさらに４時間８０〜９０℃に維持し、そして
混合物を室温まで冷却した。それを酢酸エチル（３×３
００ml）で３回抽出し、合一した有機抽出物を乾燥（Ｍ
ｇＳＯ₄）し、濃縮した。溶離剤としてＥ／Ｈ １／１を
使用するとＳｉＯ₂上のクロマトグラフィーにより処理
して表題化合物を非晶質の粉末として得た。 Ｒ_f（Ｅ／Ｈ １／１）＝０.３，ＭＳ（ＤＣＩ）＝１８
０（Ｍ＋１）

【００６１】ｄ) ４−ヒドロキシ−２−メチルベンゾ
チアゾール 実施例３ｃ）の表題化合物（１６.４ｇ、９１.６ミリモ
ル）、沃化水素酸（５７％濃度、７０ml）、酢酸（１５
ml）および赤リン（４.２ｇ）を還流下で１０時間沸騰
させた。混合物を室温まで冷却した後、水（２００ml）
を加え、pHを２Ｎ ＮａＯＨで５に調整し、混合物を酢
酸エチルで３回（それぞれ２００ml）抽出した。合一し
た有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濃縮し、表題化
合物を非晶質の粉末として得た。 Ｒ_f（Ｅ／Ｈ １／１）＝０.４，ＭＳ（ＤＣＩ）＝１６
６（Ｍ＋１）

【００６２】ｅ) トランス−４−トリフルオロメチル
シンナモイルクロライド 塩化チオニル（３３５μｌ、４.６ミリモル）を０℃で
乾燥ＣＨ₂Ｃｌ₂（１１ml）中の４−トリフルオロメチル
−Ｅ−桂皮酸（１ｇ、４.６ミリモル）およびピリジン
（３７５μｌ、４.６ミリモル）に加えた。混合物を冷
却することなく１時間撹拌し、その後再び０℃まで冷却
し、水分を除去しながら濾過した。濾液（１０ml）は表
題化合物を含有し、アリコートとして次の反応工程に使
用した。 ｆ) ４−〔３−（Ｎ−グリシル−Ｎ−メチルアミノ）
−２,６−ジクロロベンジルオキシ〕−２−メチルベン
ゾチアゾール 表題化合物を実施例１ｂ）〜ｆ）と同様にして得た。 Ｒ_f（アセトン／水 １０／１）＝０.３，ＭＳ（ＥＳ
Ｉ）＝４１０（Ｍ＋１）

【００６３】ｇ) ４−〔３−（Ｎ−４−トリフルオロ
メチルシンナモイルグリシル）−Ｎ−メチルアミノ−
２,６−ジクロロベンジルオキシ〕−２−メチルベンゾ
チアゾール 実施例３ｅ）の表題化合物の溶液のアリコート（２ml、
１.５当量、０.９ミリモル）を室温でジクロロメタン
（５ml）中の３ｆ）の表題化合物（２４５mg、０.６ミ
リモル）に加えた。１８時間後、飽和Ｎａ₂ＣＯ₃溶液
（１０ml）を加え、全体をジクロロメタン（３×２０m
l）で３回抽出した。有機相を乾燥（ＣａＣｌ ₂）し、濃
縮した。溶離剤として酢酸エチルを使用するＳｉＯ₂上
のクロマトグラフィーにより処理して実施例３の表題化
合物を非晶質の粉末として得た。 Ｒ_f（Ｅ）＝０.４５，ＭＳ（ＦＡＢ）＝６０８（Ｍ＋
１）

【００６４】ｈ) 実施例３の表題化合物の別の合成法 ＮＭＰ（１０ml）中における実施例３ｆ）の表題化合物
（２００mg、０.４９ミリモル）、４−トリフルオロメ
チル桂皮酸（１０６mg、０.４９ミリモル）、ｏ−〔シ
アノ（エトキシカルボニル）メチレンアミノ〕−１,１,
３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレー
ト（Ｔｏｔｕ）（１６０mg、０.４９ミリモル）および
トリエチルアミン（４９mg、０.４９ミリモル）の混合
物を室温で１時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（１０
０ml）で希釈し、飽和Ｎａ₂ＣＯ₃で２回、水で１回（そ
れぞれ１００ml）洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濃縮
した。溶離剤として酢酸エチルを使用するＳｉＯ₂上の
クロマトグラフィーにより処理して実施例３の表題化合
物を得た。

【００６５】実施例４〜４１ 実施例１および３と同様にして得た。

【表１】

【００６６】

【表２】

【００６７】

【表３】

【００６８】

【表４】

【００６９】

【表５】

【００７０】実施例４２ ４−〔３−(Ｎ−４−メトキシベンジルウレイドアセチ
ル）−Ｎ−メチルアミノ)−２,６−ジクロロベンジルオ
キシ〕−２−メチルベンゾチアゾール ＮＭＰ（１０ml）中における実施例３ｆ）の表題化合物
（２００ｍｇ、０.４９ミリモル）、ジイソプロピルエ
チルアミン（６３mg、０.４９ミリモル）およびＮ,Ｎ−
カルボニルジイミダゾール（８０mg、０.４９ミリモ
ル）を室温で４時間撹拌した。４−メトキシベンジルア
ミン（６０mg、０.４９ミリモル）を加えた。さらに１
８時間後、酢酸エチル（１００ml）を加え、混合物をそ
れぞれ５０mlの飽和Ｎａ₂ＣＯ₃溶液、５％ＮａＨＳＯ₄
溶液および水てそれぞれ１回洗浄し、乾燥（ＭｇＳ
Ｏ₄）し、濃縮した。溶離剤として酢酸エチルを使用す
るＳｉＯ₂上のクロマトグラフィーにより処理して表題
化合物を非晶質の粉末として得た。 Ｒ_f（Ｅ）＝０.１５，ＭＳ（ＦＡＢ）＝５７３（Ｍ＋
１）

【００７１】実施例４３および４４ 実施例４２と同様にして本化合物を得た。

【表６】

【００７２】実施例４５ ４−〔３−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノアセ
チル−Ｎ−メチルアミノ)−２,６−ジクロロベンジルオ
キシ〕−２−メチルチアゾール ａ) ｎ−ベンジルオキシカルボニルスクシンイミド
（１１２mg、１.４９ミリモル）を室温でＮＭＰ（１０m
l）中における実施例３ｆ）の表題化合物（２００mg、
０.４９ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン
（６３mg、０.４９ミリモル）に加えた。１８時間後、
混合物を水（５０ml）に注ぎ、全体を酢酸エチルで３回
（それぞれ５０ml）抽出した。合一した有機抽出物を乾
燥（ＭｇＳＯ₄）し、濃縮した。溶媒として酢酸エチル
を使用するＳｉＯ₂上のクロマトグラフィーにより処理
して実施例４５の表題化合物を非晶質の粉末として得
た。 Ｒ_f（Ｅ）＝０.５，ＭＳ（ＦＡＢ）＝５４４（Ｍ＋１）

【００７３】ｂ) 実施例４５の表題化合物の別の合成
法 ベンジルアルコール（５２mg、０.４９ミリモル）、ジ
イソプロピルエチルアミン（６３mg、０.４９ミリモ
ル）、Ｎ,Ｎ−カルボジイミダゾール（８０mg、０.４９
ミリモル）およびスパチュラの先程のＤＭＡＰを室温で
８時間撹拌した。実施例３ｆ）の表題化合物（２００m
g、０.４９ミリモル）を加えた。１８時間後、混合物を
水（５０ml）に注ぎ、全体を酢酸エチルで３回（それぞ
れ５０ml）抽出した。合一した有機抽出物を乾燥（Ｍｇ
ＳＯ₄）し、濃度した。溶離剤として酢酸エチルを使用
するＳｉＯ₂上のクロマトグラフィーにより処理して実
施例４５の表題化合物を得た。

【００７４】実施例４６ ４−〔３−Ｎ（４−トランス−トリフルオロメチルシン
ナモイルグリシル）−Ｎ−メチルアミノ）−６−クロロ
−２−メトキシベンジルオキシ〕−２−メチルベンゾチ
アゾール ａ) ２,６−クロロ,メトキシ−３−ニトロトルエンお
よび２,６−ジメトキシ−３−ニトメトルエン メタノール（５.８ml、０.１４５モル)を０℃でＤＭＦ
（２００ml）中の水素化ナトリウム（鉱油中における
５.８ｇの６０％懸濁液）に加えた。３０分後、温度を
約２０℃まで上昇させてＤＭＦ中の２,６−ジクロロ−
３−ニトロトルエン（３０ｇ、０.１４５ミリモル）を
注入により加えた。混合物を冷却することなく１.５時
間撹拌してから、氷（約３００ｇ）に加えた。全体を酢
酸エチル（３×８００ml）で３回抽出した。抽出物を乾
燥（ＭｇＳＯ₄）し、真空下で濃縮した。溶離剤として
Ｅ／Ｈ １／２を使用するＳｉＯ₂上のクロマトグラフィ
ーにより処理して３つの表題化合物を油状物として得
た。 １. (２−メトキシ，６−クロロ)異性体 Ｒ_f(Ｅ／Ｈ １／２)＝０.４ ２,６−ジメトキシ−３−ニトロトルエン Ｒ_f(Ｅ／Ｈ １／２)＝０.３ ２. (２−クロロ，６−メトキシ)異性体 Ｒ_f(Ｅ／Ｈ １／２)＝０.２５ ２つのクロロ、メトキシ異性体に関してＭＳ（ＤＣＩ）＝２０２（Ｍ＋１） ジメトキシ生成物に関してＭＳ（ＤＣＩ）＝１９８（Ｍ＋１） ｂ) ２−メトキシ−６−クロロ−３−ニトロベンジル
ブロミド １. 実施例４６ａ）の表題化合物（８ｇ、４０ミリモ
ル）の異性体を実施例１ａ）の表題化合物と同様にして
反応させた。 Ｒ_f（Ｅ／Ｈ １／２）＝０.３５，ＭＳ（ＤＣＩ）＝２
８０（Ｍ＋１） ｃ) 実施例４６の表題化合物を実施例１および３と同
様にして得た。 Ｒ_f（Ｅ）＝０.４，ＭＳ（ＦＡＢ）＝６０４（Ｍ＋１）

【００７５】実施例４７および４８ 実施例４６と同様にして本化合物を得た。

【表７】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 277/74 Ｃ０７Ｄ 277/74 277/82 277/82 417/12 ２０９ 417/12 ２０９ ３０７ ３０７ ３１１ ３１１ (72)発明者 ゲールハルト・ネルケン ドイツ連邦共和国65843ズルツバハ．シユ タルケラートヴエーク15 (72)発明者 クラウス・ヴイルト ドイツ連邦共和国65830クリフテル．ロー ベルト−シユーマン−リング104 (72)発明者 ベルンヴアルト・シエールケンス ドイツ連邦共和国65779ケルクハイム．ヘ ルダーリーンシユトラーセ62

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式(Ｉ) 【化１】 の化合物およびその生理学的に許容しうる塩〔式中、 ａ) Ｘ₁、 Ｘ₂またはＸ₃基のうち１つはＣ−Ｏ−Ｒ²で
   あり、それぞれの場合において、その他のＸ₁、 Ｘ₂およ
   びＸ₃、さらにＸ₄は同一または異なって、 １. Ｎ ２. ＣＲ¹ であり； ｂ) Ｒ¹およびＲ³は同一または異なって、 １. Ｈ ２. ハロゲン ３. (Ｃ₁〜Ｃ₆)−アルキル ４. Ｏ−Ｒ⁶ ５. Ｓ−Ｒ⁶ ６. ＮＨＲ⁶ ７. (Ｃ₆〜Ｃ₁₂)−アリール ８. (Ｃ₆〜Ｃ₁₂)−アリール−(Ｃ₁〜Ｃ₃)−アルキル ９. Ｃ(Ｏ)−ＯＲ⁶ 10. Ｃ(Ｏ)−Ｈ 11. (Ｃ₂〜Ｃ₅)−アルケニル 12. ＮＯ₂ 13. ＳＯ₃Ｒ⁷ 14. ＣＮ 15. Ｃ(Ｏ)−ＮＨＲ⁸ であり、ここで３、７、８および１１は場合によりＣ
   (Ｏ)−(Ｏ)_o−(Ｃ₁〜Ｃ₅)−アルキル、ＯＲ⁶、 ＳＲ⁷、
   ＮＯ₂、ＣＮ、ＮＨＲ⁸またはハロゲンのような１個以上
   の基により置換することができ； ｃ) Ｒ²は式(II) 【化２】 の化合物であり； ｄ) Ｒ⁴およびＲ⁵は同一または異なって、 １. Ｈ ２. ハロゲン ３. ＯＲ⁶ ４. ＳＲ⁶ ５. ＣＮ ６. (Ｃ₁〜Ｃ₅)−アルキル であり； ｅ) Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸は同一または異なって、 １. Ｈ ２. (Ｃ₁〜Ｃ₅)−アルキル ３. (Ｃ₃〜Ｃ₅)−アルケニル ４. (Ｃ₆〜Ｃ₁₂)−アリール−(Ｃ₁〜Ｃ₃)−アルキル ５. (Ｃ₃〜Ｃ₁₀)−シクロアルキル ６. (Ｃ₃〜Ｃ₁₀)−シクロアルキル−(Ｃ₁〜Ｃ₃)−アル
   キル ７. Ｃ(Ｏ)−(Ｏ)_o−（Ｃ₁〜Ｃ₅)−アルキル ８. Ｃ(Ｏ)−(ＮＨ)_o−(Ｃ₁〜Ｃ₅)−アルキル であり； ｆ) Ａはアミノカルボン酸、例えばメチオニン、アラ
   ニン、フェニルアラニン、２−クロロフェニルアラニ
   ン、３−クロロフェニルアラニン、４−クロロフェニル
   アラニン、２−フルオロフェニルアラニン、３−フルオ
   ロフェニルアラニン、４−フルオロフェニルアラニン、
   チロシン、Ｏ−メチルチロシン、β−（２−チエニル）
   アラニン、グリシン、シクロヘキシルアラニン、ロイシ
   ン、イソロイシン、バリン、ノルロイシン、フェニルグ
   リシン、セリン、システイン、アミノプロピオン酸また
   はアミノ酪酸であり； ｇ) Ｒ⁹は １. Ｈ ２. Ｃ(Ｏ)−(Ｏ)_o−(Ｃ₁〜Ｃ₅)−アルキル ３. Ｃ(Ｏ)−(Ｏ)_o−(Ｃ₁〜Ｃ₃)−アルキル−(Ｃ₆〜Ｃ
   ₁₀)−アリール であり； ｈ) Ｒ¹⁰は １. −Ｃ(Ｏ)−Ｄ−Ｅ ２. −Ｃ(Ｓ)−Ｄ−Ｅ ３. −ＳＯ₂−Ｄ−Ｅ ４. 水素 であり； ｉ) Ｄは １. (Ｃ₃〜Ｃ₅)−アルケンジイル ２. (Ｃ₁〜Ｃ₈)−アルカンジイル ３. −(ＣＨ₂)_n−Ｙ_o−(ＣＨ₂)_m− ４. (Ｃ₃〜Ｃ₁₀)−シクロアルカンジイル ５. (Ｃ₃〜Ｃ₁₀)−シクロアルキル−(Ｃ₁〜Ｃ₃)−アル
   カンジイル ６. (Ｃ₃〜Ｃ₁₀)−シクロアルケンジイル ７. (Ｃ₃〜Ｃ₁₀)−シクロアルケニル−(Ｃ₁〜Ｃ₃)−ア
   ルカンジイル であり、ここで１〜７は場合によりＯＲ⁶、 ＮＯ₂、Ｃ
   Ｎ、ＣＯ₂Ｒ⁷、ＮＲ⁸Ｒ⁹、ＳＯ₂Ｒ⁶、ＳＯ₂ＮＲ⁸Ｒ⁹、
   ＳＯ₃Ｒ⁷またはＣ(Ｏ)−ＮＲ⁸Ｒ⁹のような１個以上の基
   により置換することができ； ｊ) Ｅは １. Ｈ ２. (Ｃ₆〜Ｃ₁₀)−アリール ３. (Ｃ₁〜Ｃ₉)−ヘテロアリール であり、ここで２および３は場合によりＮＲ⁸Ｒ⁹、Ｃ
   Ｎ、ＣＯ₂Ｒ⁶、ＳＯ₃Ｒ⁷、ＮＯ₂、ＳＯ₂ＮＲ⁸Ｒ⁹、ＳＯ
   ₂Ｒ⁶、Ｏ−(Ｃ₁〜Ｃ₅)−アルキル、Ｓ−(Ｃ₁〜Ｃ₅)−ア
   ルキル、(Ｃ₁〜Ｃ₅)−アルキルまたは(Ｃ₂〜Ｃ₅)−アル
   ケニルのような１個以上の基により置換することがで
   き、またＯ−(Ｃ₁〜Ｃ₅)−アルキルおよび(Ｃ₁〜Ｃ₅)−
   アルキルは場合によりハロゲンにより部分的または完全
   に置換することができ； ｋ) Ｙは １. Ｏ ２. Ｓ ３. ＮＲ⁸ であり； ｌ) ｎおよびｍは同一または異なって０〜６の数であ
   り； ｍ) ｏは０または１である〕。
2. 【請求項２】 ａ) Ｒ¹およびＲ³は同一または異なっ
   て、 １. Ｈ ２. (Ｃ₁〜Ｃ₆)−アルキル ３. Ｏ−Ｒ⁶ ４. Ｓ−Ｒ⁶ ５. ＮＨＲ⁶ ６. (Ｃ₂〜Ｃ₆)−アルケニル ７. Ｃ(Ｏ)−ＯＲ⁶ ８. Ｃ(Ｏ)−Ｈ ９. ＮＯ₂ 10. ＣＮ 11. Ｃ(Ｏ)−ＮＨＲ⁸ であり、ここで２および６は場合によりハロゲン、ＣＯ
   ₂Ｒ⁶またはＮＨＲ⁸のような１個以上の基により置換す
   ることができ； ｂ) Ｒ⁶、 Ｒ⁷およびＲ⁸は同一または異なって、 1. Ｈ 2. (Ｃ₁〜Ｃ₅)−アルキル 3. (Ｃ₆〜Ｃ₁₀)−アリール−(Ｃ₁〜Ｃ₃)−アルキル である請求項１記載の式(Ｉ)の化合物。
3. 【請求項３】 ａ) Ｒ¹およびＲ³は同一または異なっ
   て、 １. Ｈ ２. (Ｃ₁〜Ｃ₄)−アルキル ３. ＮＨ−(Ｃ₁〜Ｃ₅)アルキル ４. Ｏ−(Ｃ₁〜Ｃ₅)アルキル ５. Ｓ−(Ｃ₁〜Ｃ₅)アルキル ６. Ｃ(Ｏ)−Ｈ ７. ＣＯ₂Ｒ⁶ ８. (Ｃ₂〜Ｃ₃)−アルケニル であり、ここで２〜５および８はハロゲン、ＣＯ₂Ｒ⁶ま
   たはＮＨＲ⁸Ｒのような１個以上の基により置換するこ
   とができ； ｂ) Ａはロイシン、イソロイシン、バリン、アラニ
   ン、メチオニン、グリシン、セリン、アミノプロピオン
   酸またはアミノ酪酸である請求項１また２記載の式(Ｉ)
   の化合物。
4. 【請求項４】 ａ₁)１. 最初に式(III) 【化３】 （式中、Ｒ³、Ｘ₂、Ｘ₃およびＸ₄は上記の式(Ｉ)で定義
   された通りである）の化合物を０〜２０℃の温度におい
   て補助塩基を使用して活性カルボン酸誘導体でアシル化
   し、 ２. 得られる式(IV) 【化４】 の化合物を酢酸ブチルまたは他の不活性の高沸点溶媒中
   におけるローウェソン（Laweson）試薬と一緒に沸騰す
   るまで加熱し、それにより式(Ｖ) 【化５】 の化合物を得、ここで式(IV)および(Ｖ)のＲ¹、Ｒ³、Ｘ
   ₂、 Ｘ₃およびＸ₄は上記の式(Ｉ)で定義された通りであ
   り、Ｘ₂またはＸ₃がＣ−Ｏ−Ｒ²である場合、Ｒ²は
   Ｒ²′＝Ｈまたは(Ｃ₁〜Ｃ₅)−アルキルであり、 ３. 得られる化合物(Ｖ)を遊離基を生成する試薬、好
   ましくはＫ₃Ｆe(ＣＮ)₆またはＢr₂と遊離基環化により
   不活性溶媒中、８０〜１１０℃の温度で反応させ、それ
   により式(VI) 【化６】 （式中、Ｒ¹、Ｒ³、Ｘ₂、Ｘ₃およびＸ₄基は上記の式
   (Ｉ)で定義された通りであり、Ｘ₂またはＸ₃がＣ−Ｏ−
   Ｒ²である場合、Ｒ³はＲ²′＝Ｈまたは(Ｃ₁〜Ｃ₅)−ア
   ルキルである）の化合物を得、 ４. 式(VI)（式中、Ｘ₂またはＸ₃はＣ−Ｏ−Ｒ²であ
   り、３で定義された通りである）の化合物を不活性溶媒
   中または溶媒なしでエーテル分解試薬を用いて０℃〜沸
   点の温度で式(VI)（式中、Ｘ₂またはＸ₃はＣＯＲ²であ
   り、そしてＲ²＝Ｒ²′＝水素である）の化合物に変換す
   るか、あるいは ａ₂)１. 式(VII) 【化７】 （式中、Ｒ³、Ｘ₃およびＸ₄は上記の式(Ｉ)で定義され
   た通りであり、そしてＭはカリウム、ナトリウムまたは
   セシウムである）の化合物を高い圧力および温度、好ま
   しくは１００気圧および２００℃においてＣＯ₂、次に
   ＮＨ₃で連続処理して式(VIII) 【化８】 （式中、Ｒ³、Ｘ₃およびＸ₄は上記の式(Ｉ)で定義され
   た通りである）の化合物に変換し、 ２. 式(VIII)の化合物をジアゾ化し、その後ＨＳ−Ｃ
   ＨＲ¹−ＣＯ₂Ｈで処理して式(IX) 【化９】 （式中、Ｒ¹、Ｒ³、Ｘ₃およびＸ₄は上記の式(Ｉ)で定義
   された通りである）の化合物に変換し、 ３. 式(IX)の化合物を不活性溶媒中または溶媒なしで
   脱カルボキシ化と同時に水を除去する環化により式(Ｘ) 【化１０】 （式中、Ｒ¹、Ｒ³、Ｘ₃およびＸ₄は上記の式(Ｉ)で定義
   された通りである）の化合物に変換し、 ｂ) 式(V1) 【化１１】 または(Ｘ) 【化１２】 （式中、Ｘ₂、Ｘ₃、Ｘ₄、Ｒ¹およびＲ³は上記の式(Ｉ)
   で定義された通りであり、式(VI)の化合物の場合、Ｘ₂ま
   たはＸ₃はＣ−Ｏ−Ｈである）の化合物を不活性溶媒
   中、Ｃs₂ＣＯ₃またはＫ₂ＣＯ₃で脱プロトン化し、それ
   を室温で式(XI) 【化１３】 （式中、Ｒ⁴およびＲ⁵は上記の式(II)で定義された通り
   である）の化合物と反応させ； ｃ) 得られる式(XII) 【化１４】 または(XII′) 【化１５】 （式中、Ｒ¹、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｘ₂、Ｘ₃およびＸ₄は上
   記の式(Ｉ)および(II)で定義された通りである）の化合
   物を遷移金属ハロゲン化物で還元して式(XIII) 【化１６】 または(XIII′) 【化１７】 （式中、Ｒ¹、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｘ₂、Ｘ₃およびＸ₄は上
   記の式(Ｉ)および(II)で定義された通りである）の化合
   物を生成し； ｄ) 式(XIII)または(XIII′)の化合物を不活性溶媒
   中、場合によりＤＭＡＰを加えてＡの適当に保護された
   活性化アミノカルボン酸誘導体（Ａ−Ｐｒｏｔ）と反応
   させ、それにより式(XIV) 【化１８】 または(XIV′) 【化１９】 (式中、Ａ、Ｒ¹、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｘ₂、Ｘ₃およびＸ₄は
   上記の式(Ｉ)および(II)で定義された通りであり、そし
   てＰｒｏｔはアミノ保護基の両方のプロトンが保護され
   たアミノ保護基である）の化合物を得； ｅ) 不活性溶媒中でアルカリ金属水素化物、アルカリ
   金属カーボネートまたはアルコラートをそれに作用させ
   た後、式(XIV)または(XIV′)の化合物をＲ⁶Ｘ（式中、
   Ｒ⁶は上記の式(Ｉ)で定義された通りであり、そしてＸ
   は脱離基である）と反応させ、それにより式(XV) 【化２０】 または(XV′) 【化２１】 （式中、Ａ、Ｒ¹、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｘ₂、Ｘ₃およ
   びＸ₄は上記の式(Ｉ)および(II)で定義された通りであ
   り、そしてＰｒｏｔは上記の式(XIV)で定義された通り
   である）の化合物を得； ｆ) 式(XV)または(XV′)の化合物から保護基（Ｐｒｏ
   ｔ.）を除去するために、フタロイル基の場合、溶媒と
   してのアルコール中、室温〜沸点の温度でその化合物を
   好ましくはヒドラジンと反応させて、それにより式(XV
   I) 【化２２】 または(XVI′) 【化２３】 （式中、Ａ、Ｒ¹、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｘ₂、Ｘ₃およ
   びＸ₄は上記の式(Ｉ)および(II)で定義された通りであ
   り、そしてＰｒｏｔは上記の式(XIV)で定義された通り
   である）の化合物を得； ｇ₁) 式(XVI)または(XVI′)の化合物を式(XVII)、(XVI
   II)または(XIX) Ｅ−Ｄ−Ｃ(Ｏ)−ＯＨ (XVII) Ｅ−Ｄ−Ｃ(Ｓ)−ＯＨ (XVIII) Ｅ−Ｄ−ＳＯ₂−ＯＨ (XIX) （式中、ＤおよびＥは上記の式(II)で定義された通りで
   ある）の活性酸誘導体と反応させるか、あるいは ｇ₂) 式(XVI)または(XVI′)の化合物を不活性溶媒中で
   式(XX) Ｅ−Ｄ−Ｚ (XX) （式中、ＥおよびＤは上記で定義された通りであり、そ
   してＺはＯＨまたはＮＨ ₂である）のアミンまたはアル
   コールと反応させるが、尿素基またはウレタン基を生成
   するために式(XVI)、(XVI′)または(XX)の化合物は最初
   に二重に活性化されたカルボニル化合物、例えばカルボ
   ジイミド、ホスゲンまたはクロロカーボネートと反応さ
   せるか、あるいは ｇ₃) 式(XVI)または(XVI′)の化合物を不活性溶媒中で
   適当なイソシアネートまたはイソチオシアネートと反応
   させ、そして ｈ) 場合により、得られる式(Ｉ)の化合物を知られて
   いる方法を使用してその生理学的に許容しうる塩に変換
   することからなる請求項１〜３記載の式(Ｉ)の化合物の
   製造法。
5. 【請求項５】 医薬としての請求項１〜３記載の式(Ｉ)
   の化合物の使用。
6. 【請求項６】 少なくとも１種の請求項１〜４記載の式
   (Ｉ)の化合物を含有する医薬。