CZ157298A3 - 25-Hydroxy-16-en-26,27-bishomocholekalciferoly - Google Patents
25-Hydroxy-16-en-26,27-bishomocholekalciferoly Download PDFInfo
- Publication number
- CZ157298A3 CZ157298A3 CZ981572A CZ157298A CZ157298A3 CZ 157298 A3 CZ157298 A3 CZ 157298A3 CZ 981572 A CZ981572 A CZ 981572A CZ 157298 A CZ157298 A CZ 157298A CZ 157298 A3 CZ157298 A3 CZ 157298A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- hydroxy
- methyl
- carbon
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C401/00—Irradiation products of cholesterol or its derivatives; Vitamin D derivatives, 9,10-seco cyclopenta[a]phenanthrene or analogues obtained by chemical preparation without irradiation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/59—Compounds containing 9, 10- seco- cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C35/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
- C07C35/22—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring polycyclic, at least one hydroxy group bound to a condensed ring system
- C07C35/23—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring polycyclic, at least one hydroxy group bound to a condensed ring system with hydroxy on a condensed ring system having two rings
- C07C35/32—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring polycyclic, at least one hydroxy group bound to a condensed ring system with hydroxy on a condensed ring system having two rings the condensed ring system being a (4.3.0) system, e.g. indenols
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
- C07C45/29—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups
- C07C45/292—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups with chromium derivatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
- C07C45/30—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with halogen containing compounds, e.g. hypohalogenation
- C07C45/305—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with halogen containing compounds, e.g. hypohalogenation with halogenochromate reagents, e.g. pyridinium chlorochromate
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/385—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring
- C07C49/487—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring containing hydroxy groups
- C07C49/507—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring containing hydroxy groups polycyclic
- C07C49/513—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring containing hydroxy groups polycyclic a keto group being part of a condensed ring system
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Vynález se týká 25-hydroxy-16-en-26,27-bishomocholekalciferolových derivátů vzorce I
kde
A je dvojná vazba mezi uhlíky s E nebo Z stereochemickou konfigurací nebo A je trojná vazba mezi uhlíky,
Et je ethyl a
R je hydroxy a r! je vodík nebo ^CH^, nG'3°
R je vodík nebo fluor a R1 je -CH^.
Sloučeniny vzorce I stimulují HL-60 buněčnou diferenciaci a tím jsou užitečné jako prostředky pro léčení neoplastických chorob jako je leukémie.
• « « 9 · · · · ♦· ···· 9 » ··· · ·· · « * * · 9 ·· ·····
2« ··· · · · · ~~ «····*· ·· ··♦ · ,Φ
Jak je zde použito, výraz nižší alkyl označuje alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, například methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, terc.butyl a podobně.
Výraz ar nižší alkyl znamená p-tolyl, benzyl, fenylethyl, fenylpropyl a podobně.
Výraz aryl znamená skupinu odvozenou od aromatického uhlovodíku, která může být nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo více nižšími alkylovými skupinami. Příkladně aryl znamená fenyl a p-methylfenyl.
Vynález se dále tvká kompozice zahrnující sloučeninu vzorce I nebo směs dvou nebo více sloučenin vzorce I, stejně jako použití těchto sloučenin pro výrobu léčiv pro stimulaci diferenciace HL-60 buněk a pro léčení neoplastických chorob jako je leukémie. Vynález se také týká sloučenin vzorce I jako prostředků pro léčení výše uvedených chorobných stavů. Vynález se také týká způsobu přípravy sloučenin vzorce I a meziproduktů, které se v něm vyskytují.
Výhodné jsou sloučeniny vzorce I, kde R je hydroxy a R·*· je =CH2' zejména sloučenin A, B a C, příslušně:
1,25-dihydroxy-16-en-23-in-26,27-bishomocholekalciferol,
1,25-dihydroxy-16,23Z-dien-26,27-bishomocholekalciferol,
1,25-dihydroxy-16,23E-dien-26,27-bishomocholekalciferol.
Sloučeniny vzorce I, kde A je -C=C- se připraví jak je zde popsáno se zvláštním odkazem na vzorcové schéma I a dále uvedené příklady.
• · · · • ·
• · • · · · • · · ·* 9 · · • · · · · · · · · to « • · · · · «· ···» » • · to to · · to · «•••toto· ·· ··· to· · · kde r! má výše popsaný význam, B je -C=CC(Et) -,
Y je -OSi(R^,R^,), Et je ethyl, a R jsou nižší alkyly a je nižší alkyl, aryl nebo ar-nižší alkyl.
Ve výše uvedeném vzorcovém schématu I se sloučenina vzorce II převede na sloučeninu vzorce III zpracováním s oxidačním prostředkem jako je 2,2'-bipyridiniumchlorchromat nebo pyridiniudichromat při teplotě místnosti v aprotickém rozpouštědle jako je suchý tetrahydrofuran nebo výhodněji suchý methylenchlorid. Sloučenina vzorce III se zpracuje konvenčními prostředky jako je extrakce následovaná chromatografií.
Sloučenina vzorce III se převede na sloučeninu vzorce IV reakcí s například (trialkylsilyl)imidazolem jako je l-(trimethylsilyl)imidazol v aprotickém organickém rozpouštědle jako je suchý tetrahydrofuran nebo výhodněji suchý methylenchlorid.
Sloučenina vzorce IV se zpracuje konvenčními prostředky jako je extrakce následovaná chromatografií.
Sloučenina vzorce IV se převede na sloučeninu vzorce Va, Vb nebo Vc reakcí s odpovídající sloučeninou vzorce VI
Ph2P=O /
kde Ph je fenyl, R je vodík, fluor nebo Y, a Y a R^- mají výše uvedený význam.
Reakce se provádí při -60 °C až -90 °C, výhodně -78 °c v polárním, aprotickém, organickém rozpouštědle jako je suchý ether nebo výhodněji suchý tetrahydrofuran v přítomnosti silné báze jako je alkyl1ithium, jako je butyllithium. Sloučenina vzorce Va, Vb nebo Vc se zpracuje konvenčními prostředky jako je extrakce následovaná chromatografií.
Sloučeniny vzorce VI jsou známy nebo mohou být připraveny známými postupy.
Chrániči skupiny sloučeniny vzorce Va, Vb nebo Vc se odstraňují reakcí se solí fluoru jako je tetrabutylamoniumfluorid v polárním, organickém rozpouštědle jako je suchý ether nebo výhodněji suchý tetrahydrofuran, čímž se získá odpovídající sloučenina vzorce Ia, Ib nebo Ic.
Meziprodukt vzorce II jak je výše popsán, se připraví jak je dále popsáno se zvláštním odkazem na vzorcové schéma II a následující příklady.
• · a· a aa a · aaa* a a a a · · a··· a ··*« a a a · * · ♦ · ♦ · * · _ β — * a a a · * a a ·!♦»♦·· »t ··· ·· · a
VZORCŮVÉ SCHÉMA II
kde Y a B mají výše uvedený význam.
Ve výše uvedeném vzorcovém schématu II se sloučenina vzorce VII převede na sloučeninu vzorce VIII reakcí s 3-pentanonem. Tato reakce se provádí při -60 °C až -90 °C, výhodně -78*°C v polárním aprotickém organickém rozpouštědle jako je suchý ether nebo výhodněji suchý tetrahydrofuran v přítomnosti silné báze jako je alkyllithium, jako butyllithium.
Sloučenina vzorce VIII se zpracuje konvenčními prostředky jako je extrakce následovaná chromatografií.
Sloučenina Vzorce VII je známa z US patentu č. 5 087 619 a US patentu č. 5 145 846, které jsou oba začleněny odkazem.
Sloučenina vzorce VIII se převede na sloučeninu vzorce II reakcí se solí fluoru jako je tetrabutylamoniumfluorid v polárním organickém rozpouštědle jako je suchý ether nebo výhodněji tetrahydrofuran. Sloučenina vzorce II se zpracuje konvenčními prostředky jako je extrakce následovaná chromatografií.
Sloučeniny vzorce I, kde A je dvojná vazba mezi uhlíky s E konfigurací se připraví jak je zde dále popsáno se zvláštním odkazem na vzorcové schéma III a následující příklady.
« · • ·
- 8 X II»··
VZORCOVÉ SGUEMA III
OH
F ··· ··· · · ♦ · ···· · ·«·· · ··· • ··· · * · ··«· · • · · * · ··· — ···* · · · · kde Y, B a R*· mají výše uvedený význam.
Ve výše uvedeném vzorcovém schématu III se sloučenina vzorce II parciálně redukuje, čímž se získá sloučenina vzorce IX reakcí s redukčním prostředkem jako je lithiumaluminiumhydrid, výhodně v přítomnosti alkoxidu alkalického kovu jako je methoxid sodný v aprotickém organickém rozpouštědle jako je suchý ether nebo výhodněji suchý tetrahydrofuran při refluxní teplotě (asi 80 °C pro tetrahydrofuran) po dobu asi 24 hodin a ochladí se na asi 0 °C. Sloučenina vzorce IX se zpracuje konvenčními prostředky jako je extrakce následovaná chromatograf ií .
Výsledná sloučenina vzorce IX se oxiduje na sloučeninu vzorce X zpracováním s oxidačním prostředkem jako je 2,2'-bipyridiniumchlorchromat nebo pyridiniumdichromat při teplotě místnosti v aprotickém rozpouštědle jako je suchý tetrahydrofuran nebo výhodněji suchý methylenchlorid. Sloučenina vzorce X se zpracuje konvenčními prostředky jako je extrakce následovaná chromatografií.
Sloučenina vzorce X se převede na sloučeninu vzorce XI reakcí s, například, (trialkylsilyl)imidazolem jako je 1-(trimethylsilyl)imidazol v aprotickém organickém rozpouštědle jako je suchý tetrahydrofuran nebo výhodněji suchý methyllenchlorid. Sloučenina vzorce XI se zpracuje konvenčními prostředky jako je extrakce následovaná chromatografií.
Sloučenina vzorce XI se převede na sloučeninu vzorce Xlla, Xllb nebo XIIc reakcí s odpovídající sloučeninou vzorce VI. Reakce se provádí při -60 °C až -90 °C výhodně -78 °C v polárním aprotickém organickém rozpouštědle jako je suchý ether nebo výhodněji suchý tetrahydrofuran v přítomnosti silné báze jako je alkyllithium, jako je butyllithium.
• · · ·
Sloučeniny vzorce Xlla, Xllb nebo XIIc se zpracují konvenčními prostředky jako je extrakce následovaná chromatograf ií .
Chrániči skupiny sloučenin vzorce Xlla, Xllb nebo XIIc se odstraní reakcí se solí fluoru jako je tetrabutylamoniumfluorid v organickém rozpouštědle jako je suchý ether nebo výhodněji tetrahvdrofuran, čímž se získá odpovídající sloučenina vzorce Id, Ie nebo If.
Sloučeniny vzorce I, kde A je dvojná vazba mezi uhlíky s Z konfigurací se připraví jak je dále popsáno se zvláštním odkazem na vzorcové schéma IV a následující příklady.
•· ···· » * • · · · •
• ·· · β • 9 « * ·· · • · · · · · · • · · · • V * · «· ·
VZORCOVÉ SCHÉMA IV
- 12 kde Y, B a R mají výše uvedený význam a D je skupina -CH=CHC(Et)2“ s Z konfigurací, a Et je ethyl.
Ve výše uvedeném vzorcovém schématu IV se sloučenina vzorce II hydrogenuje na sloučeninu vzorce XIII reakcí s vodíkem a Lindlarovým katalyzátorem v organickém rozpouštědle jako je kombinace ethylacotatu, hexanu a ethanolu v přítomnosti chinolinu. Sloučenina vzorce XIII se zpracuje konvenčními prostředky jako je extrakce následovaná chromatografií.
Výsledná sloučenina vzorce XIII se oxiduje na sloučeninu vzorce XIV zpracováním 5 oxidačním prostředkem jako je 2,2'-bipyridiniumchlorchromat nebo pyridiniumdichromat při teplotě místnosti v aprotickém rozpouštědle jako je suchý tetrahydrofuran nebo výhodněji suchý methylenchlorid. Sloučenina vzorce XIV se zpracuje konvenčními prostředky jako je extrakce následovaná chromatografií.
Sloučenina vzorce XIV se převede na sloučeninu vzorce XV reakcí s například (trialkylsilyl)imidazolem jako je 1-(trimethylsilyl)imidazol v aprotickém organickém rozpouštědle jako je suchý tetrahydrofuran nebo výhodněji suchý methylenchlorid. Sloučenina vzorce XV se zpracuje konvenčními prostředky jako je extrakce následovaná chromatografií.
Sloučenina vzorce XV se převede na sloučeninu vzorce XVIa, XVIb nebo XVIc reakcí s odpovídající sloučeninou vzorce VI. Reakce se provádí při -60 °C až -90 °C, výhodně -78 °C v polárním aprotickém organickém rozpouštědle jako je suchý ether nebo výhodněji suchý tetrahydrofuran v přítomnosti silné báze jako je alkyllithium jako je butyllithium. Sloučeniny vzorce XVIa, XVIb nebo XVIc se zpracují konvenčními prostředky jako je extrakce následovaná chromatografií.
• · * ·· 9 ·· ···« *9 99 • · » 9 9 9 »9*9 « * 9 I 9 9··· 9 ·»9
9*9 9 9» *9*9·
99* **9* •999999 9* 9*9 «·99
Chránící skupiny sloučeniny vzorce XVIIa, XVIIb, XVIIc se odstraní reakcí se solí fluoru jako je tetrabutylamoniumfluorid v organickém rozpouštědle jako je suchý ether nebo výhodněji tetrahydrofuran, čímž se získá odpovídající sloučenina vzorce Ig, Ih nebo li.
Sloučeniny vzorce I jak jsou výše popsány mohou být podávány orálně pro léčení neoplastických chorob jako je leukémie u teplokrevných živočichů, kteří potřebují takovéto léčení. Konkrétněji, sloučeniny vzorce I jak jsou výše popsány, mohou být podávány orálně dospělým lidem v dávkách, které jsou v rozmezí 0,05 až 50 mikrogramů na den pro léčení neoplastických chorob jako je leukémie.
Užitečný účinek sloučenin vzorce I jako prostředků pro léčení neoplastickýc chorob může být demonstrován následujícími zkušebními postupy.
Diferenciace HL-60 buněk
Indukce diferenciace HL-60 buněk byla zkoušena měřením jejich oxidačního tržného potenciálu pomocí redukce nitrobluetetrazolia. (NBT)
HL-60 buňky byly udržovány v RPMI 1640 mediu doplněném 10 % fetálního telecího séra (FCS), 2 mM L-glutaminu, 1 mM pyruvatu sodného, 1 % neesenciálních aminokyselin, 50 j/ml penicilinu a 50 mikrog/ml streptomycinu. HL-60 buňky (30 tisíc buněk v 90 mikrolitrech doplněného RPMI media) byly naočkovány do plochých mikrolitrových prohlubní hned po naočkování 10 mikrolitrů testovaných sloučenin uvedených dále v tab. 1 zředěných v doplněném RPMI mediu bylo přidáno do důlků, čímž se získaly konečné koncentrace mezi 10 až 10 M (vycházeje
| * w v * w * | * 9 | « V 9 * | v v | 99 | ||||
| * · · | • · | 9 | • * | * | • | |||
| 19«· | • 9 | 9 9 9 | 9 * | 99 | ||||
| « | • | • · 9 | 9 | * 9« | * | • | ||
| • | « | • 9 | 9 | * | 9 | • | ||
| 99 | 99* | 99 | 9 * |
_ 2 ze zásobních roztoků 10 M v ethanolu, uskladněných při -20°C a chráněných před světlem). Po 3 dnech bylo médium odstraněno z důlku vícekanálkovou pipetou a nahrazeno 100 mikrol. NBT roztoku (1 mg/ml ve fosfátem pufrovaném solném roztoku s 200 nM forbomyristatacetatu).
Po další hodinové inkubaci při 37 °C byl NBT roztok odstraněn a přidáno 100 mikrol. 10%ního dodecylsulfatu sodného v 0,01 N HC1. Množství redukovaného NBT bylo kvanatifikováno fotometricky při 540 nm za použití automatického plotnového čítače. Byl vypočten průměr ze 3 důlků. SEM byly mezi 5 až 10 %. Hodnoty byly vyjádřeny jako procento maximální diferenciace dosažené s 100-1000 nM kalcitriolem (sloučenina X při stejném experimentu. Koncentrace (nlů) vedoucí k 50 % této maximální hodnoty je určena graficky a uvedena dále v tabulce jako edsq·
| Sloučenina | ed50 (nlí) | HTD mikrog/kg |
| X | 6,0 | 0,5 |
| A | 2,5 | 4,0 |
| B | 6,2 | 2,5 |
| C | 3,8 | 2,0 |
Z výše uvedených výsledků je zřejmé, že sloučeniny vzorce I indikují diferenciaci HL-60 buněk a tím zastavují růst těchto nádorových buněk. Tím jsou sloučeniny vzorce I užitečné při léčení neoplastických chorob jako je leukémie.
- 15 Test kalciové tolerance
Vážné změny u kalciové homeostázy silně ovlivňují hmotnostní vývoj u myší.
Myši (25 až 30 g tělesné hmotnosti) obdržely denně subkutánní podání testované sloučeniny po dobu 4 po sobě jdoucích dní. Tělesná hmotnost byla registrována právě ořed a na konci Sdenní léčebné periody. Nejvyšší tolerovaná dávka (11TD) je dávka, která má za následek nulový hmotnostní přírůstek během této léčebné periody. Výsledky jsou shrnuty ve výše uvedené tabulce.
Z výše uvedených výsledků je zřejmé, že sloučeniny vzorce I jsou lépe tolerovány než 1,25-dihydroxycholekalciferol.
Orální dávkovači formy obsahující sloučeniny vzorce I tohoto vynálezu mohou být začleněny v tobolkách, tabletách a podobné s farmaceuticky akceptovatelnými nosiči. Ilustrativní z farmaceuticky akceptovatelných nosných materiálů, které mohou být začleněny do tobolek a podobně jsou následující; pojivo jako je pryskyřičný trakant, klovatina, kukuřičný škrob nebo želatina, cxcipient jako je fosforečnan dvojvápenatý, desintegrační prostředek jako je kukuřičný škrob, bramborový škrob, algenová kyselina a podobně, lubrikant jako je stearan horečnatý, sladidlo jako je sacharosa, laktosa nebo sacharin, ochucovací prostředek jako je silice z máty peorné, olej z libavky položené nebo višně. Různé jiné materiály mohou být přítomné jako povlaky nebo jinak modifikovat fyzikální formu nebo dávkovači jednotku. Například tablety mohou být povlečeny šelakem, cukrem nebo oběma.
• 9
- 16 Sirup nebo tinktura mohou obsahovat aktivní sloučeninu, sacharosu jako sladidlo, methyl a propylparabeny jako konzervační prostředek a ochucení jako je višňové nebo pomerančové ochucení .
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady provedení jsou opatřeny pro další popis vynálezu a nejsou určeny k jeho jakémukoli omezení.
Příklad 1 /1(RX) , 3aR*( 3 a Cý ,4 β ,7a β ).7-3 a ,4,5,6,7,7a-Hexahydro-l- (1-methyl-
5-ethyl-5-hydroxy-3-heptinyl)-7a-methy1-4-/(trimethylsilyl)oxy_/-3H-inden
Do roztoku 1,02 g (3,51 mmol) /3aS-/l(R*),3aβ ,7 β , 7a ¢7/-3 tát 4,5,6,7,7a-hexahydro-3-/l-methyl-3-butinyl/-3a-methyl-7-/( trimethylsilyl )oxy,7“lH-indenu v 10 ml bezvodého tetrahydrof uranu při -78 °C bylo pomalu přidáno 2,5 ml (3,861 mmol), 1,6M n-butyllithia v hexanu. Po míchání při -78 °C po dobu 1 hodiny bylo přidáno 2,5 ml 3-pentanonu a míchání pokračovalo po dalších 15 minut. Reakční směs byla zředěna vodou a extrahována 4 x 50 ml hexanu. Sloučené extrakty byly promyty vodou a solankou, vysušeny nad síranem sodným a odpařeny do sucha. Surový produkt byl vyčištěn mžikovou chromatografií, čímž se získalo 273 mg regenerovaného výchozího materiálu a 1 g (75 S) nadepsané sloučeniny, 1H-NMR (CDCI3): δ 0,06 (s, 9H, 3CH3), 1,02 (t, 6H, J = 7,5 Hz, 2CH3), 1,02 (s, 3H, CH3), 1,10 (d, 3H, J = 6Hz, CH3), 1,62 (m, 4H, 2CH2), 2,08-2,57 (m, 4H, CH, CH2, CH z CH2), 4,08 (brs, 1H, CH), 5,32 (brs, 1H, CH).
- 17 Příklad 2 /1 (R*) r 3aR*( 3 a (/, 4 /3,7a β)/-3 a ,4,5,6,7,7a-Hexahydro-l- (1-methyl-
5-ethyl-5-hydroxy-3-heptinyl)-7a-methyl-3H-inden-4-ol
Do míchaného roztoku 1,178 g (3,12 mmol) /1(RX),3aR*( 3a 06,4 β, 7a [i )J-3a, 4,5,6,7,7a-hexahydro-l-/l-methyl-5-ethyl-
5-hydroxy-3-heptinyl)-7a-methyl-4-/(trimethylsilyl)oxy/-3H-indenu v 15 ml bezvodého tetrahydrofuranu bylo přidáno 6 ml (6mmol 1M tetrabutylamoniumfluoridu. Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti přes noc v argonové atmosféře. Pak byla zředěna 150 ml směsi voda-solanka 1:1 a extrahována důkladně ethylacetatem. Sloučené extrakty byly promyty ě x 30 ml vody, vysušeny nad síranem sodným a odpařeny do sucha. Surový produkt byl vyčištěn mžikovou chromatografií, čímž se získalo 900 mg (94,5 %) nadepsané sloučeniny jako bílé krystalické tuhé látky.
[Ct]2^ -20,5° (c 0/, EtOH); 1H-NMR (CDCI3): δ 1,01 (t, 6H, J = 7,3 Hz, 2CH3), 1,07 (s, 3H, CH3), 1,10 (d,3H,J = 6Hz, CH3), 140(dt,lH,Jvic = 3,5 a. 12,5 Hz, Jgem = 12,5 Hz, CH ť CH2), 1,63 (m, 4H, 2 CH2), 1,98 (ddd, IH, Jvic = 3,5 a: 5,5 Hz, Jgem = 15 Hz, CH z CH2), 2,20 - 2,45 (m, 4H, CH2, 2CH Z CH2), 4,19 (brs, IH, CH), 5,39 (s, IH, CH). Analýza vyp.pro C20H32O2: C 78,90, H 10,59.Nalez.;C 78,92, H 10,30.
Příklad 3 [l(R*),3aR*(3aa,7ap)]-3,3a,5,6,7,7a-Hexahydro-l-(l-methyl-5-ethylS-hydroxy-3-hept inyl)-7a-methyl-4H-inden-4-on»
Do míchaného roztoku 253 mg (0,83 mmol) /ÍÍR*) ,3aRH)3a</-, 4 β , 7a /3 )/-3a ,4,5,6,7,7a-hexahydro~l(l-methyl-5-ethyl-5hydroxy-3-heptinyl)-7a-methyl-3H-inden-4-olu v 15 ml bezvodého » « « · · ··««· • #·· « * · « · · · 44 • · · · · ·· ····4 • · · 4 · · ·4 _ ]_g _ ·«·»«·« ·· ··· *♦« methylenchloridu při teplotě místnosti v argonové armosféře byl přidán 1 g (2,65 mmol) pyridiniumdichromatu. Reakční směs byla míchána po dobu 2 hodin, bylo přidáno 0,5 g 3A molekulárních sít a míchání pokračovalo po dobu 1 hodiny. Po přídavku 25 ml etheru a míchání po dobu 15 minut byla provedena filtrace skrz celitovou vložku. Vložka byla promyta 3 x 50 ml ethylacetatu. Sloučené filtráty byly promyty 2N hydrogenuhličitanem draselným, vodou a solankou, vysušeny nad síranem sodným a odpařeny do sucha. Surový produkt byl vyčištěn mžikovou chromatograf ií, čímž se získalo 157 mg (62 %) nadepsané sloučeniny.
Příklad 4 [l(R*),3aR*(3aa,7a3)]-3,3a,5,6,7,7a-Hexahydio-l-(l-methyl-5-ethyl5-[(trimethylsilyl)oxy]-3-hepti nyl)-7a-methyI-4H-inden-4-on
Do roztoku 223 mg (0,737 mmol) Z1 (RK) , 3aRX-( 3a CČ , 7a/3 )_/-3,3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-l- (l-methyl-5-ethyl-5-hydroxy-3heptiny 1)-7a-methyl-4H-inden-4-onu v 10 ml bezvodého methylen*chloridu bylo přidáno 0,67 ml (4,42 mmol) 1-(trimethylsilyl)imidazolu. Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti v argonové atmosféře přes noc. Reakční směs byla zchlazena vodou a extrahována hexanem. Hexanové extrakty byly promyty vodou a solankou, vysušeny nad síranem sodným a odpařeny do sucha. Surový produkt byl vyčištěn mžikovou chromatografií hexan-ethylacetatem 10:1, čímž se získalo 272 mg (98 %) nadepsané sloučeniny. 1 h-NMR (CDC13): δ 0,15 (s, 9H, 3CH3), 0,83 (s, 3H, CH3), 0,91 (t, 6H, J = 7,5 Hz, 2CH3), 1,16 (m, 3H, CH3), 1,57 (q, 4H, J = 7,5, 2CH2), 2,85 (dd, IH, Jvic = 7 Hz, Jgem = 10 Hz, CH Z CH2), 5.37 (brs, IH, CH).
• · • · · · • ·
- 19 Příklad 5
1,25-Dihydroxy-16-en-23-in-26,27-bishomocholekalciferol
Do míchaného roztoku 694 mg (1,19 mmol) /3S-(1Z,3 od, 5 β-/2-/3,5-bis/Zl, 1 -dimethylethyl )dimethylsilyl/'oxy/-2-methylencyklohexyliden/ethyl/difenylfosfinoxidu v 10 ml bezvodého tetrahydrofuranu při -78 °C bylo přidáno 0,75 ml (1,2 mmol) 1,6 M n-butyllithia v hexanu. Reakční směs ihned zčervenala a barva vytrvala během přídavku 270 mg (0,72 mmol) /1 ( R*ý , 3aR*) 3a dj , 7a β , ).7-3,3a , 5,6,7,7a-hexahydro-l- (l-methyl-5-ethyl-5/( trimethylsilyl)oxyý-3-heptinyl)-7a-methyl-4a-inden-4-onu v 8 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Reakční směs byla míchána při -78 °C po dobu 90 minut a pak zchlazena solankou a extrahována ethylacetátem. Sloučené extrakty byly promyty vodou a solankou, vysušeny nad síranem sodným a odpařeny do sucha. Surový meziprodukt byl vyčištěn mžikovou chromatografií směsí hexan-ethylacetatem 40:1, čímž se získalo 498 mg trisilylovaného meziproduktu.
Do roztoku trisilylovaného meziproduktu (498 mg) v 10 mg bezvodého tetrahydrofuranu bylo přidáno 5,04 ml (5,04 mmol) 1M tetrabutylamoniumfluoridu. Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti pod argonem po dobu 48 hodin a pak zředěna vodou a extrahována ethylacetátem. Sloučené extrakty byly promyty vodou a solankou, vysušeny nad síranem sodným a odpařeny do sucha. Surový produkt byl vyčištěn mžikovou chromatografií hexan-ethylacetatem 1:3 a preparativní HPLC s hexan-ethylacetatem 1:4, čímž se získalo 267 mg (84,5 %) nadepsané sloučeniny. [α]β + 6° (c 0,2, EtOH); UV Xmax:262/3nm (ε 19 100); 1H-NMR (CDCI3): δ 0,72 (s, 3H, CH3), 1,01 = 6,8 Hz, 2 CH3), 1,14 (d,3H,J = 6,2 Hz,
CH3), 1,62 (m,4H, 2CH2), 1^2 (ddd, 1H, Jvic = 3,5 . a. 8,5 Hz, Jgem = 12,5 Hz, CH z CH2). 2,61 (br dd, 1H, Jvic = 3;5 Hz, Jgem = 12,5 Hz, CH z CH2), 2,82 (dd, 1H, Jvic = 4Hz, Jgem = 12 Hz, CH z CH2), 4,24 (brm, 1H, CH), 4,45 (brm, 1H, CH), 5,02, 5,34 (2s, 2H, CH2), 5,38 (s, 1H, CH), 6,11, 6,38 (AB;2H, J = 11,4 Hz, CH CH).
- 20 • · · · « · · · ·9 • ··♦ « »«· * ··a » · » · a · 4 **··* • · · · ·««a ·«·*«·· ·· ··* «· *·
Příklad 6 [l(R*),3aR*(3aa,4p,7a3)]-3a,5,6,7,7a-Hexahydro-l-(l-methyl-5-ethyl5-hydroxy-3E-heptenyl)-7a-methyl-3H-inden-4-ol
Do míchané suspenze 190 mg (5 mmol) lithiumaluminiumhydridu v 15 ml bezvodého tetrahydrofuranu ochlazeného v ledové lázni bylo nejdříve pečlivě přidáno 270 mg (5 mmol) tuhého methoxidu sodného, načež následoval přídavek 252 mg (0,852 mmol) /1 (Rx) , 3aR*-( 3a ob, 4/3 , 7a/3 )_7-3a, 4,5,6,7,7a-hexahydro-l -(1-methyl-5-ethyl-5-hydroxy-3-heptinyl ) -7a-methyl-3H-inden-4-olu a reakční směs byla zahřívána při refluxu po dobu 24 hodin.
Po ochlazení v ledové lázni byla reakční směs zchlazena pečlivým přídavkem 1 ml vody, načež následoval přídavek 1 ml 2N NaOH. Po přídavku 20 ml etheru byla směs míchána po dobu 0,5 h, bylo přidáno 2,2 MgSO^ a mícháno další 0,5 h.
Směs pak byla zfiltrována, promyta etherem a sloučené etherové filtráty byly odpařeny do sucha. Surový produkt byl vyčištěn mžikovou chromatografií a preparativní HPLC hexanethylacetatem 2:1, čímž se získalo 133 mg (53 %) nadepsané sloučeniny.
1H-NMR (CDC13): δ 0,84 (t, 6H, J = 7,5 Hz, 2CH3), 0,99 (d, 3H, J = 6Hz, CH3), 1,03 (s, 3H, CH3), 1,51 (q, 4H, J = 7,5 Hz, 2CH2), 4/7 (brs, 1H, CH), 5,32 (brs, 1H, CH), 5,38 (d, 1H, Jtrans = 16,5 Hz, CH), 5,52 (dt, 1H, Jvic = 6,5 Hz, Jtrans - 16,5 Hz, CH).
Příklad 7 [l(R*),3aR*(3act,7aP)]-3,3a,5,6,7,7a-Hexahydro-l-(l-methyl-5-ethyl5-hydroxy-3E-heptenyl)-7a-methyl-4H-inden-4-on • to • * · · β
to · to · • to
• to • to to · « to • · «to
Do míchaných 133 mg (0,434 mmol) /1(Rx,3aRX,3a06,4 [3,
7a/j )_/-3a ,4,5,6,7,7a-hexahydro-l- (1-methyl-5-ethyl-5-hydroxy3E-heptenyl)-7a-methyl-3H-inden-4-olu ve 4 ml bezvodého methylenchloridu bylo přidáno 950 mg (2,527 mmol) pyridiniumdichrontatu při teplotě místnosti v argonové atmosféře. Reakční směs byla míchána po dobu 5 hodin, pak bylo přidáno 25 ml etheru a mícháno po dobu 15 minut, zfiltrováno přes celitovou vložku a vložka byla promyta 3 x 40 ml ethylacetatu. Sloučené filtráty byly odpařeny do sucha. Surový produkt byl vyčištěn mžikovou chromatografií hexan-ethylacetatem 5:2, čímž se získalo 111 mg (84 %) nadepsané sloučenin.
Příklad 8 [l(R*),3aR*(3aa,7ap)]-3,3a,5,6,7,7a-Hexahydro-l-(l-methyl-5-ethyl“ 5-[(trimethylsilyl)oxy]-3E-heptenyl)-7a-methyl-4H-inden-4-on‘
Do roztoku 111 mg (0,365 mmol) Zl-( R^) , 3aR*~ ( 3a cC, 7a/3 )_7
-3,3a , 5,6,7,7a-hexahydro-l- (l-methyl-5-ethyl-5-hydroxy-3F,-heptenyl)-7a-methyl-4H-inden~4-onu ve 4 ml bezvodého methylenchloridu bylo přidáno 0,375 ml (2,56 mmol) 1-(trimethylsilyl)imidazolu. Reakční směs byla míchána v argonové atmosféře po dobu 23 hodin. Pak byla zchlazena přídavkem 10 ml vody, míchána po dobu 15 minut, bylo přidáno 20 ml solanky a provedena extrakce 3 x 90 ml ethylacetatu. Organické vrstvy byly promyty 5 x směsí voda-solanka 1:1, vysušeny nad síranem sodným a odpařeny do sucha. Surový produkt byl vyčištěm mžikovou chromatogafií hexan-ethylacetatem 10:1, čímž se získalo 131 mg (95 %) nadepsané sloučeniny.
• *
- 22 Příklad 9
1,25-Dihydroxy-16,23E-dien-26,27-bishomocholekalciferol
Do míchaného roztoku 405 mg (0,695 mmol) Z3S-(1Z , 3o6 , 5 β }} -/2-/3,5-bis/71,1-dimethylethyl(dimethylsilyl7oxy7-2-methylencyklohexyliden/ethyl/difenylfosfinoxidu v 5 ml bezvodého tetrahydrofuranu pri -78 C bylo přidáno 0,434 ml (0,694 mmol) 1,6M n-butyllithia v hexanu po kapkách v argonové atmosféře.
Po 5 minutách míchání do takto získaného červeného roztoku byl přidán po kapkách během lOminutové periody roztok 131 mg (0,348 mmol) /1 (),3aR*(3a & , 7a (3 )/-3,3a,5,6,7,7a-hexahydro-1-(1-methyl-5-ethyl-5-/7 trimethylsilyl)oxy7~3E-heptenyl)-7a-methyl-4H-inden-4-onu ve 4 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Reakční směs pak byla míchána při -78 °C po dobu 2 hodin., Byla zchlazena přídavkem 10 ml 2N roztoku Rochellovy soli a zahřáta na teplot místnosti, pak extrahována 3 x 90 ml ethylacetatu. Sloučené extrakty byly promyty třikrát solankou, vysušeny nad síranem sodným a odpařeny do sucha. Zbytek byl vyčištěn mžikovou chromatografií hexattethylacetatem 30:1, čímž se získalo 220 mg trisilylovaného meziproduktu.
Do roztoku trisilylovaného meziproduktu (220 mg) ve 3 ml bezvodého tetrahydrofuranu bylo přidáno 3,2 ml (3,2 mmol) 1M tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu a tato reakční směs byla míchána při teplotě místnosti v argonové atmosféře po dobu 19 hodin. Pak bylo přidáno 5 ml vody, mícháno po dobu 15 minut, zředěno 20 ml solanky a extrahováno 3 x 90 ml ethylacetatu.
Sloučené extrakty byly promyty vodou se solankou 1:1, vysušeny nad síranem sodným a odpařeny do sucha. Surový produkt byl vyčištěn mžikovou chromatografií a preparativní HPLC
Λ β • · hexanem s ethylacetatem 1:5, čímž se získalo 126 mg (82 %) krystalické nadepsané sloučeniny o teplotě tání 133 až 135 °C (ze směsi 4:6 tetrahydrofuran-methylformat).
(al“ + 26° (c0,2, EtOH); UV Xmax (EtOH): 263 nm (ε 18.200); 1H-NMR (CDC13): δ 0,69 (s, 3H.CH3), 0,85 (t, 6H, J = 7/ Hz, 2CH3), 1,02 (d,3H, J = 6,7 Hz, CH3). 1,52 (m, 4H, 2CH2), 1,68 (m, 1H, CH z. CH2), 1,91 (ddd, 1H, Jvic = 3.5 ai‘ 8,5 Hz, Jgem = 12.5 Hz, CH ·? CH2). 2,60 (dd, 1H, Jvic = 3,5 Hz, Jgem = 12,5 Hz, CH 2. CH2), 2.82 (m, 1H. CH 2 CH2). 4,24 (m, 1H, CH), 4,45 (m. 1H, CH), 5,02, 5,34 (2s, 2H, CH2), 5,32 (brs, 1H. CH), 5,38 (d, 1H, Jtrans = 15,5 Hz, CH), 5,52 (dt, 1H, Jvic = 7Hz, Jtrans = 15,5 Hz, CH), 6,11, 6,38 (AB. 2H, J = 11,5 Hz, CH CH);
Analýza: vypočteno pro ^9^44^^ c 79,04, H 10,06.
Nalezeno: C 78,78, H 19,21
Příklad 10 [l(R*),3aR*-(3aa,43,7ap)]-3a,4,5,6I7,7a-Hexahydro-l-(l-niethyl-5ethyl-5-hydroxy-3Z-heptenyI)-7a-methyl-3H-inden-4-ol
Směs 215 mg (0,71 mmol) /1 ( Rx) , 3aR*-( 3a , 4/3,7a/3 )./“ 3a , 4,5,6,7>,’7a-hexahydro-l- (l-methyl-5-ethyl-5-hydroxy-3-hepti~ nyl)-7a-methyl-3-inden-4-olu, 5 ml ethylacetátu, 12,5 ml hexanu, 0,35 ml absolutního ethanolu, 0,0175 ml chinolinu a 35 mg Lindlarova katalyzátoru byla hydrogenována při teplotě místnosti anormálním tlaku po dobu 1,5 hodin. Reakčni směs byla zfiltrována přes celitovou vložku a vložka byla promyta ethylacetatem. Sloučené filtráty byly promyty 1N HC1, vodou, 2N hydrogenuhličitanem draselným, vodou a solankou, vysušeny nad síranem sodným a odpařeny do sucha. Surový produkt byl vyčištěn preparativní HPLC (YMC kolona), čímž se získalo 200 mg (92,5 %) nadepsané sloučeniny.
• a ·
ÍH-NMR (CDCI3): δ 0,90 (t,6H,J = 7,5 Hz, 2CH3, 1,01 (d,3H, J = 6,5 Hz, CH3), 1,05 (s, 3H, CH3), l,57(q, 4H, J = 7,5 Hz, 2CH2), 4,17 (brs, 1H, CH), 5,22 (br dt, 1H, Jvic = 1,5 Hz, Jcis = 12 Hz, CH), 5,38 (dt, 1H, Jvic = 7 Hz, Jcis = 12 Hz, CH).
Příklad 11 [l(R*),3aR*-(3aa,7ap)]-3,3a,5,6,7,7a-HexahydrO“l“(l-methyl-5-ethyl5-hydroxy-3Z-heptenyl)-7a-methyl-4H-inden-4-on„
Do míchaného roztoku 200 mg (0,652 mmol) /1 (R*) , SaR**(3a Oí , 4 β ,7a/3 )y-3a,4,5,6,7>, 7a-hexahydro-l-(l-methyl-5-ethyl-
5-hydroxy-3Z-heptenyl)-7a-methyl-3H-inden-4-olu v 10 ml bezvodého methylenchloridu bylo přidáno 0,1286 g (3',i301 mmol) pyrídiniumdichromatu při teplotě místnosti v argonové atmosféře. Reakční směs byla míchána po dobu 6 hodin. Bylo přidáno 25 ml etheru a bylo mícháno po dobu 15 minut, zfiltrováno přes celitovou vložku a vložka byla promyta 3 x 25 ml ethylacetatu. Sloučené filtráty byly odpařeny do sucha. Surový produkt byl vyčištěn mžikovou chromatografií hexan-ethylacetatem 3:1, čímž se získalo 182 mg (91,5 %) nadepsané sloučeniy.
1H-NMR (CDC13): 0,81 (s, 3H, CH3), 0,88 (t, 6H, J = 7,5 Hz, 2CH3), 1,06 (d, 3H, J = 6}5 Hz, CH3), 1,56 (q, 4H, J = 7,5 Hz, 2CH2), 2,84 (dd, 1H, Jvic = 6,5 Hz, Jgem = 10 Hz, CH z CH2), 5,22 (d, 1H, Jcis = 12 Hz, CH), 5,33 (s, 1H, CH), 5,35 (dt, 1H, Jvic = 6,5 Hz, Jcis = 12 Hz, CH).
* 9 • » ·ι
Příklad 12 [l(R*),3aR*-(3aa,7aP)]-3,3a,516,7,7a-Hexahydro-l-(l-methyl-5-ethyl· 5-[(trimethylsilyl)oxy-3Z-heptenyl)-7a-methyl-4H-inden-4-on·
Do roztoku 182 mg (0,597 rmmol)/l(R*j,3aR’K'-(3acú,7a/3)y'3,3a, 5,6,7,7a-hexahydro-l-(l-methyl-5-ethyl-5-hydroxy-3Z-heptenyl)-7a~methyl-4a-inden-4-onu v 10 ml bezvodého methylenchloridu bylo přidáno 0,542 ml (3,58 mmol) 1-(trimethylsilyl)imidazolu. Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti přes noc. Reakční směs pak byla zředěna hexanem, promyta vodou a solankou, vysušena nad síranem sodným a odpařena do sucha. Surový produkt byl vyčištěn mžikovou chromatografií hexan-ethylacetatem 10:1, čímž se získalo 218 mg (97 %) nadepsané sloučeniny.
1H-NMR (CDC1 ): 0,12 ( s , 911,3CH3 ) , 0,80 (s,
3H, CH3), 0,86(t, 6H, J = 7,5 Hz, 2CH3), 1,05 (d, 3H, J = 6,5 Hz, CH3), 1,55 (q, 4H, J = 7,5 Hz, 2CH2), 2,84 (dd, 1H, Jvic = 6,5 Hz, Jgem = 10 Hz, CH z CH2), 5,08 (br dt, 1H, Jvic = 1,5 Hz, Jcis =1 lp Hz, CH), 5,25 (dr, 1H, Jvic = 6,5 Hz, Jcis = 11,5 Hz, CH), 5,31 (brs, 1H, CH).
Příklad 13
1,25-Dihydroxy-16,23Z-dien-26,27-bishomocholekalciferol
Do míchaného roztoku 578 mg (0,992 mmol) /3S~(1Z,306, 5 /317“/2-/3, S-bis/Zl 1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl7oxy7-2-methylencyklohexyliden/ethyl/difenylfosfinoxidu v 8 ml bezvodého tetrahydrofuranu při -78 °C bylo přidáno 0,62 ml (0,992 mmol) 1,6M n-butyllithia v hexanu po kapkách v argonové atmosféře. Reakční směs zčervenala a tato barva vytrvala během přídavku 218 mg (0,578 mmol) Z1 (RK) , 3aRK( 3a , 7ayS ).7-3,3a , 5,6,7,7a-hexa• 9 • « * ·
hydro-1-(l-methyl-S-ethyl-á/(trimethylsilyl)oxy/-3Z-heptenyl)7a-methyl-4H-inden-4-onu v 8 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Reakční směs byla míchána při -78 °C po dobu 2 hodin, pak zchlazena vodou a extrahována důkladně ethylacetatem. Sloučené extrakty byly promyty vodou a solankou, vysušeny nad síranem sodným a odpařeny do sucha. Surový meziprodukt byl vyčištěn mžikovou chromatografií s hexan-ethylacetatem 20:1, čímž se získalo 328 mg trisilylovaného meziproduktu.
Do roztoku trisilylovaného meziproduktu (328 mg) v 10 ml bezvodého tetrahydrofuranu byly přidány 4 ml (4 mmol) 1M tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu a reakční směs byla míchána při teplotě místnosti přes noc. Pak byla zředěna vodou a extrahována ethylacetatem. Sloučené extrakty byly promyty vodou a solankou, vysušeny nad síranem sodným a odpařeny do sucha. Surový produkt byl vyčištěn preparativní HPLC (YMC kolona), hexan-ethylacetatem 1:4, čímž se získalo 191 mg (75 %) nadepsané sloučeniny jako bílá pěna.
[a] D + 20,5° (c 0,2, EtOH); UVX (EtOH): 262-263 nm (ε = 14450); 1H-NMR (CDC13); δ 0,7 (s, 3H, CH3), 0,9 (t,6H, J = 7,3 Hz, 2 CH3), 1,05 (d, 3H, J = 6,8 Hz, CH3), 1,57 (m, 4H, 2CH2). 1,91 (ddd, 1H, Jvic = 3,5 a: 8,5 Hz, Jgem = 12,5 Hz, CH
Z CH2), 2,48 (m, 2H, CH2), 2,61 (br d, 1H, Jgem = 12,5 Hz, CH * CH2), 2,82 (br m, 1H, CH z CH2), 4,24 (br m, 1 H, CH), 4,45 (br m, 1H, CH), 5,02, 5,34 (2s, 2H, CH2), 5,23 (d, 1H, Jcis = 12,3 Hz, CH), 5,35 (s, 1H, CH), 5,37 (dt, 1H, Jvic = 7Hz, Jcis = 12,3 Hz, CH), 6,11, 6,38 (AB, 2H, J = 11,3 Hz, CH CH).
Příklad a
Orální dávkovači forma měkká želatinová tobolka
| mg na tobolku | |
| Sloučenina C | 0,0005 - 0,050 |
| autylovaný hydroxytoluen (BHT) | 0,016 |
| autylovaný hydroxyanisol (BHA) | 0,016 |
| '•lyglyol ®-812 do | 160 |
Příklad b
Orální dávkovači forma měkká želatinová tobolka
| mg na tobolku | |
| Sloučenina C | 0,0005 - 0,050 |
| cU -tokoferol | 0,016 |
| Myglyoi®-812 do | 160 |
1. Suspenduj BHT a BHA (příklad a) nebo (X/ -tokoferol (příklad b) v Myglyolu® -812. Zahřej na asi 50 °C a míchej až do rozpuštění.
2. Rozpustí sloučeninu C v roztoku ze stupně 1.
3. Naplil roztok ze stupně 2 do měkkého želatinového víčka.
Všechny stupně se provádějí pod atmosférou dusíku a chráněné před světlem.
Claims (9)
1. 25-Hydroxy-16-en-26,27-bishomocholekalciferolové deriváty vzorce I kde A je dvojná vazba mezi uhlíky s E nebo Z stereochcmickým uspořádáním nebo A je trojná vazba mezi uhlíky, Et je ethyl, a R je hydroxy a κ je vodík nebo =CH_ nebo R je vodík nebo fluor
1 . 2 a R je -Cř^·
2. Sloučenina podle nároku 1, kde A je dvojná vazba mezi uhlíky s E konfigurací, zejména kde R je hydroxy, speciálně kde r! je =01^ , výhodně 1,25-dihydroxy-16,23E-dien-26,27-bishomocholekalciferol.
3. Sloučenina podle nároku 1, kde A je dvojná vazba mezi uhlíky s Z konfigurací, zejména kde R je hydroxy, speciálně kde r! je =Cfl2' νγ^Οι^ηθ 1,25-dihydroxy-16,23Z-dien-26,27-bishomocholekalciferol.
30 ·»·· · · ··· · » · · • · · · · · · ·*·« · • «·· * ··· ··«·«· · · »** · · *·
4. Sloučenina podle nároku 1, kde A je trojná vazba mezi uhlíky, zejména kde R je hydroxy, speciálně kde je -CH^, výhodně 1,25-dihydroxy-16-en-23-in-26,27-bishomocholekalciferol.
5. Sloučenina podle nároku 1, kterou je loÍAfluor-25-hydroxy-16,2 3E-dien-26,27-bishomocholekalciferol,
6. Sloučenina vzorců (xm)
7. Farmaceutická směs, zejména pro léčení neoplastických chorob jako je leukémie vyznačená tím, že obsahuje účinné množství alespoň jedné sloučeniny vzorce I jako v nároku 1, 2, 3,
4 nebo 5, a inertní nosič.
8. Sloučeniny podle nároku 1, 2, 3, 4 nebo 5 pro použití jako stimulačních prostředků HL-60 buněčné diferenciace, zejména pro léčení neoplastických chorob jako je leukémie.
9. Použití sloučenin jako v nároku 1, 2, 3, 4 nebo 5 pro výrobu léčiva pro léčení neoplastických chorob jako je leukémie.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US874495P | 1995-11-22 | 1995-11-22 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ157298A3 true CZ157298A3 (cs) | 1998-09-16 |
| CZ293489B6 CZ293489B6 (cs) | 2004-05-12 |
Family
ID=21733405
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19981572A CZ293489B6 (cs) | 1995-11-22 | 1996-11-13 | @Q@Hydroxy@�@en@Ź@bishomocholekalciferolové deriváty a jejich použitíŹ meziprodukty a farmaceutické směsi |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6030963A (cs) |
| EP (1) | EP0874814B1 (cs) |
| JP (2) | JP3917184B2 (cs) |
| KR (1) | KR19990071535A (cs) |
| CN (1) | CN1076347C (cs) |
| AR (1) | AR004726A1 (cs) |
| AT (1) | ATE241599T1 (cs) |
| AU (1) | AU705942B2 (cs) |
| BR (1) | BR9611741A (cs) |
| CA (1) | CA2237897C (cs) |
| CZ (1) | CZ293489B6 (cs) |
| DE (1) | DE69628458T2 (cs) |
| DK (1) | DK0874814T3 (cs) |
| EA (1) | EA002772B1 (cs) |
| ES (1) | ES2198501T3 (cs) |
| HU (1) | HUP9903715A3 (cs) |
| IL (1) | IL124290A (cs) |
| MX (1) | MX9803966A (cs) |
| MY (1) | MY116582A (cs) |
| NO (1) | NO982304L (cs) |
| NZ (1) | NZ322035A (cs) |
| PL (1) | PL186845B1 (cs) |
| PT (1) | PT874814E (cs) |
| TR (1) | TR199800908T2 (cs) |
| TW (1) | TW403735B (cs) |
| WO (1) | WO1997019058A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA969625B (cs) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5939408A (en) * | 1996-05-23 | 1999-08-17 | Hoffman-La Roche Inc. | Vitamin D3 analogs |
| GB9625271D0 (en) * | 1996-12-04 | 1997-01-22 | Leo Pharm Prod Ltd | Chemical compounds |
| US5919986A (en) * | 1997-10-17 | 1999-07-06 | Hoffmann-La Roche Inc. | D-homo vitamin D3 derivatives |
| US20070054887A1 (en) * | 2003-09-24 | 2007-03-08 | Bioxell S.P.A | Methods for treating bladder dysfunction |
| US7332482B2 (en) * | 2003-09-24 | 2008-02-19 | Bioxell S.P.A. | Method for treating benign prostatic hyperplasia |
| BRPI0404050A (pt) * | 2003-09-24 | 2005-06-14 | Bioxell Spa | Uso de um composto ou de um seu sal ou éster farmaceuticamente aceitável, formulação farmacêutica, formulação acondicionada, composto, e, método para prevenir e/ou tratar hiperplasia benigna da próstata em pacientes em necessidade de tal prevenção ou tratamento |
| GB2407499B (en) * | 2003-11-03 | 2008-02-27 | Bioxell Spa | Vitamin D3 analogue for use in the treatment of BPH |
| CA2580962A1 (en) * | 2004-09-24 | 2006-04-06 | Bioxell S.P.A. | 20-cycloalkyl,26,27-alkyl/haloalkyl vitamin d3 compounds and methods of use thereof |
| US20100009949A1 (en) * | 2006-03-24 | 2010-01-14 | Bioxell S.P.A. | Novel method |
| US9018194B2 (en) * | 2011-03-02 | 2015-04-28 | Nibon University | Vitamin D receptor modulators with partial agonist activity |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA8923B (en) * | 1988-01-20 | 1989-09-27 | Hoffmann La Roche | 16-dehydro-vitamin d3-derivatives |
| US5087619A (en) * | 1988-01-20 | 1992-02-11 | Hoffman-La Roche Inc. | Vitamin D3 analogs |
| US5145846A (en) * | 1988-01-20 | 1992-09-08 | Hoffmann-La Roche Inc. | Vitamin D3 analogs |
| TW267161B (cs) * | 1992-11-20 | 1996-01-01 | Hoffmann La Roche |
-
1996
- 1996-11-05 TW TW085113512A patent/TW403735B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-11-13 AT AT96938187T patent/ATE241599T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-11-13 KR KR1019980703808A patent/KR19990071535A/ko not_active Ceased
- 1996-11-13 IL IL12429096A patent/IL124290A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-11-13 CN CN96198479A patent/CN1076347C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-13 HU HU9903715A patent/HUP9903715A3/hu unknown
- 1996-11-13 ES ES96938187T patent/ES2198501T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-13 EP EP96938187A patent/EP0874814B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-13 JP JP51935297A patent/JP3917184B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-13 AU AU75702/96A patent/AU705942B2/en not_active Ceased
- 1996-11-13 BR BR9611741A patent/BR9611741A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-11-13 WO PCT/EP1996/004954 patent/WO1997019058A1/en not_active Ceased
- 1996-11-13 NZ NZ322035A patent/NZ322035A/en unknown
- 1996-11-13 CZ CZ19981572A patent/CZ293489B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-11-13 DK DK96938187T patent/DK0874814T3/da active
- 1996-11-13 TR TR1998/00908T patent/TR199800908T2/xx unknown
- 1996-11-13 EA EA199800468A patent/EA002772B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-11-13 PT PT96938187T patent/PT874814E/pt unknown
- 1996-11-13 PL PL96326837A patent/PL186845B1/pl unknown
- 1996-11-13 CA CA002237897A patent/CA2237897C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-13 DE DE69628458T patent/DE69628458T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-15 ZA ZA969625A patent/ZA969625B/xx unknown
- 1996-11-20 AR ARP960105264A patent/AR004726A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-11-20 MY MYPI96004829A patent/MY116582A/en unknown
-
1998
- 1998-05-19 MX MX9803966A patent/MX9803966A/es unknown
- 1998-05-20 NO NO982304A patent/NO982304L/no unknown
- 1998-07-31 US US09/127,449 patent/US6030963A/en not_active Expired - Fee Related
-
2006
- 2006-11-09 JP JP2006304128A patent/JP2007126458A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3786712B2 (ja) | ２−アルキル−１９−ノル−ビタミンｄ化合物 | |
| US5414098A (en) | Homologated vitamin D2 compounds and the corresponding 1α-hydroxylated derivatives | |
| JP3957303B2 (ja) | １α−ヒドロキシ−２−メチレン−１９−ノル−ホモプレグナカルシフェロールの合成法 | |
| MC1997A1 (fr) | Preparation de derives de cholecalciferol | |
| JP3565847B2 (ja) | ビタミンｄ系の２５−カルボン酸−誘導体及びその誘導体を含有する調剤学的調整剤 | |
| US7531527B2 (en) | 2-Propylidene-19-nor-vitamin D compounds | |
| KR20020091167A (ko) | 2-알킬리덴-19-노르-비타민 ｄ 화합물 및 그의 치료 용도 | |
| HU207040B (en) | Process for producing new epimer and derivatives of 1alpha-hydroxy-d2 vitamin, as well as pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| US5206230A (en) | Fluorine-containing vitamin D3 analogues and pharmaceutical composition containing the same | |
| CZ288031B6 (cs) | Amidové deriváty vitaminu D, způsob výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem | |
| WO1999008987A1 (en) | Cyclohexenone long-chain alcohol and medicament containing same | |
| JP2731839B2 (ja) | 同族化されたビタミンＤ▲下２▼化合物および対応する１α―ヒドロキシル化誘導体 | |
| EP0874814B1 (en) | 25-hydroxy-16-ene-26,27-bishomo-cholecalciferols | |
| EP0337858A1 (fr) | Procédé stéréospécifique pour la préparation des enantiomères de la furo[3,4-c]pyridine, composés ainsi obtenus et compositions thérapeutiques à base de ces composés | |
| KR940003360B1 (ko) | 불포화 측쇄를 갖는 1α-히드록시비타민 D동족체 | |
| HUT77669A (hu) | 18-Nor-D-vitamin vegyületek, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk | |
| HK1016577B (en) | 25-hydroxy-16-ene-26,27-bishomo-cholecalciferols | |
| HK1016577A1 (en) | 25-hydroxy-16-ene-26,27-bishomo-cholecalciferols | |
| US7501535B2 (en) | Chemical synthons and intermediates | |
| HK1004619A (en) | Fluorinated vitamin d3 analogs | |
| HK1086817B (en) | 2- propylidene-19-nor-vitamin d compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20051113 |