JP2000500476A - ２５―ヒドロキシ―１６―エン―２６，２７―ビスホモ―コレカルシフェロール類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、式Ｉ［式中、Ａは、立体化学配置Ｅ又はＺを有する炭素−炭素二重結合であるか、あるいはＡは、炭素−炭素三重結合であり、Ｅｔは、エチルであり、そしてＲは、ヒドロキシであり、かつＲ¹は、水素又は＝ＣＨ₂であるか、あるいはＲは、水素又はフルオロであり、かつＲ¹は、＝ＣＨ₂である］で示される化合物に関する。これらは、ＨＬ−６０細胞分化を促進し、そのため白血病のような新生物疾患の治療用の薬剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】２５−ヒドロキシ−１６−エン−２６，２７−ビスホモ−コレカルシフェロール 類 本発明は、式Ｉ： ［式中、Ａは、立体化学配置Ｅ又はＺを有する炭素−炭素二重結合であるか、あ るいはＡは、炭素−炭素三重結合であり、Ｅｔは、エチルであり、そしてＲは、 ヒドロキシであり、かつＲ¹は、水素又は＝ＣＨ₂であるか、あるいはＲは、水素 又はフルオロであり、かつＲ¹は、＝ＣＨ₂である］で示される２５−ヒドロキシ −１６−エン−２６，２７−ビスホモ−コレカルシフェロール誘導体に関する。 式Ｉの化合物は、ＨＬ−６０細胞分化を促進し、そのため白血病のような新生 物疾患の治療用の薬剤として有用である。 本明細書で使用される「低級アルキル」という用語は、１〜４個の炭素原子を 含有する直鎖又は分岐鎖アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソ プロピル、ブチル、ｔ−ブチルなどを意味する。「アリール−低級アルキル」と いう用語は、ｐ−トリル、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピルなどで ある。「アリール」という用語は、未置換でも、又は１つ以上の低級アルキル基 により置換されていてもよい、芳香族炭化水素から誘導される基を意味する。「 アリール」の例としては、フェニル及びｐ−メチルフェニルがある。 本発明は更に、式Ｉの化合物、又は２つ以上の式Ｉの化合物の混合物を含む組 成物、並びにＨＬ−６０細胞の分化を促進するための医薬の製造のため、及び白 血病のような新生物疾患の治療のためのこれらの化合物の用途に関する。 本発明はまた、上述の症状を治療するための薬剤としての式Ｉの化合物に関す る。本発明はまた、式Ｉの化合物の調製方法、及びそこで生じる中間体に関する 。 好適な式Ｉの化合物は、Ｒが、ヒドロキシであり、かつＲ¹が、＝ＣＨ₂である 化合物、特に化合物Ａ、Ｂ及びＣ、即ちそれぞれ、 １，２５−ジヒドロキシ−１６−エン−２３−イン−２６，２７−ビスホモ− コレカルシフェロール； １，２５−ジヒドロキシ−１６，２３Ｚ−ジエン−２６，２７−ビスホモ−コ レカルシフェロール； １，２５−ジヒドロキシ−１６，２３Ｅ−ジエン−２６，２７−ビスホモ−コ レカルシフェロールである。 Ａが−Ｃ≡Ｃ−である、式Ｉの化合物は、後述のように、詳細にはスキームＩ 及び以下の実施例を参照して調製する。スキームＩ ［式中、Ｒ¹は、上記と同義であり、Ｂは、−Ｃ≡ＣＣ（Ｅｔ）₂−であり、Ｙは 、−ＯＳｉ（Ｒ⁴，Ｒ⁵，Ｒ⁶）であり、Ｅｔは、エチルであり、Ｒ⁴及びＲ⁶は、 低級アルキルであり、そしてＲ⁵は、低級アルキル、アリール又はアリール−低 級アルキルである］ 上記式スキームＩにおいて、式IIの化合物は、室温で、無水テトラヒドロフラ ン、又は更に好ましくは、無水塩化メチレンのような非プロトン性溶媒中で、２ ，２’−ビピリジニウムクロロクロメート又はピリジニウムジクロメートのよう な酸化剤で処理することにより、式IIIの化合物に変換する。式IIIの化合物は、 抽出とそれに続くクロマトグラフィーのような従来法により処理する。 式IIIの化合物は、無水テトラヒドロフラン、又は更に好ましくは、無水塩化 メチレンのような非プロトン性有機溶媒中で、例えば、１−（トリメチルシリル ）イミダゾールのような（トリアルキルシリル）イミダゾールとの反応により、 式IVの化合物に変換する。式IVの化合物は、抽出とそれに続くクロマトグラフィ ーのような従来法により処理する。 式IVの化合物は、式VI： ［式中、Ｐｈは、フェニルであり；Ｒ⁷は、水素、フッ素又はＹであり；そして Ｙ及びＲ¹は、上記と同義である］の対応する化合物との反応により、式Va、Vb 又はVcの化合物に変換する。 反応は、−６０℃〜−９０℃、好ましくは−７８℃で、無水エーテル又は更に 好ましくは無水テトラヒドロフランのような極性非プロトン性有機溶媒中で、ア ルキルリチウム（ブチルリチウムなど）のような強塩基の存在下で行う。式Va、 Vb又はVcの化合物は、抽出とそれに続くクロマトグラフィーのような従来法によ り処理する。 式VIの化合物は、既知であるか、又は既知の方法により調製することができる 。 式Va、Vb又はVcの化合物の保護基は、無水エーテル、又は更に好ましくは無水 テトラヒドロフランのような極性有機溶媒中で、フッ化テトラブチルアンモニウ ムのようなフッ素塩との反応により除去して、式Ia、Ib又はIcの対応する化合物 が得られる。 上述の式IIの中間体は、後述のように、詳細にはスキームII及び以下の実施例 を参照して調製する。スキームII ［式中、Ｙ及びＢは、上記と同義である］ 上記スキームIIにおいて、式VIIの化合物は、３−ペンタノンとの反応によ り式VIIIの化合物に変換される。この反応は、−６０℃〜−９０℃、好ましくは −７８℃で、無水エーテル又は更に好ましくは無水テトラヒドロフランのような 極性非プロトン性有機溶媒中で、アルキルリチウム（ブチルリチウムなど）のよ うな強塩基の存在下で行う。式VIIIの化合物は、抽出とそれに続くクロマトグラ フィーのような従来法により処理する。 式VIIの化合物は、米国特許第5,087,619号及び米国特許第5,145,846号（両方 とも参考として援用する）により知られている。 式VIIIの化合物は、無水エーテル、又は更に好ましくは無水テトラヒドロフラ ンのような極性有機溶媒中で、フッ化テトラブチルアンモニウムのようなフッ素 塩との反応により式IIの化合物に変換される。式IIの化合物は、抽出とそれに続 くクロマトグラフィーのような従来法により処理する。 Ａが、立体配置Ｅの炭素−炭素二重結合である、式Ｉの化合物は、後述のよう に、詳細にはスキームIII及び以下の実施例を参照して調製する。スキームIII ［式中、Ｙ、Ｂ及びＲ¹は、上記と同義である］ 上記スキームIIIにおいて、式IIの化合物は、無水エーテル、又は更に好まし くは無水テトラヒドロフランのような非プロトン性有機溶媒中で、還流温度(テ トラヒドロフランでは約８０℃)で約２４時間、好ましくはナトリウムメトキシ ドのようなアルカリ金属アルコキシドの存在下で、水素化アルミニウムリチウム のような還元剤との反応により、部分的に還元して式IXの化合物を得て、そして 約０℃に冷却する。式IXの化合物は、抽出とそれに続くクロマトグラフィーのよ うな従来法により処理する。 生じた式IXの化合物は、室温で、無水テトラヒドロフラン、又は更に好ましく は、無水塩化メチレンのような非プロトン性溶媒中で、２，２’−ビピリジニウ ムクロロクロメート、又はピリジニウムジクロメートのような酸化剤での処理に より、式Ｘの化合物に酸化する。式Ｘの化合物は、抽出とそれに続くクロマトグ ラフィーのような従来法により処理する。 式Ｘの化合物は、無水テトラヒドロフラン、又は更に好ましくは、無水塩化メ チレンのような非プロトン性有機溶媒中で、例えば、１−（トリメチルシリル） イミダゾールのような（トリアルキルシリル）イミダゾールとの反応により、式 XIの化合物に変換する。式XIの化合物は、抽出とそれに続くクロマトグラフィー のような従来法により処理する。 式XIの化合物は、対応する式VIの化合物との反応により、式XIIa、XIIb、又は XIIcの化合物に変換する。この反応は、−６０℃〜−９０℃、好ましくは−７８ ℃で、無水エーテル又は更に好ましくは無水テトラヒドロフランのような極性非 プロトン性有機溶媒中で、アルキルリチウム（ブチルリチウムなど）のような強 塩基の存在下で行う。式XIIa、XIIb、又はXIIcの化合物は、抽出とそれに続くク ロマトグラフィーのような従来法により処理する。 式XIIa、XIIb、又はXIIcの化合物の保護基は、無水エーテル、又は更に好まし くは無水テトラヒドロフランのような有機溶媒中で、フッ化テトラブチルアンモ ニウムのようなフッ素塩との反応により除去して、式Id、Ie、又はIfの対応する 化合物が得られる。 Ａが、立体配置Ｚの炭素−炭素二重結合である、式Ｉの化合物は、後述のよう に、詳細にはスキームIV及び以下の実施例を参照して調製する。スキームIV ［式中、Ｙ、Ｂ、及びＲ¹は、上記と同義であり、そしてＤは、立体配置Ｚの− ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｅｔ）₂−基であり、そしてＥｔは、エチルである］ 上記スキームIVにおいて、式IIの化合物は、酢酸エチル、ヘキサン及びエタノ ールの組合せのような有機溶媒中で、キノリンの存在下で、水素及びリンドラー 触媒との反応により、式XIIIの化合物へと水素化する。式XIIIの化合物は、抽出 とそれに続くクロマトグラフィーのような従来法により処理する。 生じた式XIIIの化合物は、室温で、無水テトラヒドロフラン、又は更に好まし くは、無水塩化メチレンのような非プロトン性溶媒中で、２，２’−ビピリジニ ウムクロロクロメート、又はピリジニウムジクロメートのような酸化剤で処理す ることにより、式XIVの化合物へと酸化する。式XIVの化合物は、抽出とそれに続 くクロマトグラフィーのような従来法により処理する。 式XIVの化合物は、無水テトラヒドロフラン、又は更に好ましくは、無水塩化 メチレンのような非プロトン性有機溶媒中で、例えば、１−（トリメチルシリル ）イミダゾールのような（トリアルキルシリル）イミダゾールとの反応により、 式XVの化合物に変換する。式XVの化合物は、抽出とそれに続くクロマトグラフィ ーのような従来法により処理する。 式XVの化合物は、対応する式VIの化合物との反応により、式XVIa、XVIb、又は XVIcの化合物に変換する。この反応は、−６０℃〜−９０℃、好ましくは−７８ ℃で、無水エーテル又は更に好ましくは無水テトラヒドロフランのような極性非 プロトン性有機溶媒中で、アルキルリチウム（ブチルリチウムなど）のような強 塩基の存在下で行う。式XVIa、XVIb、又はXVIcの化合物は、抽出とそれに続くク ロマトグラフィーのような従来法により処理する。 式XVIIa、XVIIb又はXVIIcの化合物の保護基は、無水エーテル、又は更に好ま しくは無水テトラヒドロフランのような有機溶媒中で、フッ化テトラブチルアン モニウムのようなフッ素塩との反応により除去して、式Ig、Ih、又はIiの対応す る化合物が得られる。 上述の式Ｉの化合物は、白血病のような新生物疾患の治療のため、このような 治療を必要とする温血動物に経口投与することができる。更に具体的には、上述 の式Ｉの化合物は、白血病のような新生物疾患の治療のために、１日に 約０．０５〜５０μgの範囲の用量で成人に経口投与することができる。 新生物疾患の治療のための薬剤としての式Ｉの化合物の有用な活性は、以下の 試験法により証明することができる。ＨＬ−６０細胞分化 ＨＬ−６０細胞の分化の誘導は、ニトロブルーテトラゾリウム（ＮＢＴ）の還 元による酸化的バースト電位を測定することによりアッセイした。 ＨＬ−６０細胞は、１０％ウシ胎児血清（ＦＣＳ）、２mM Ｌ−グルタミン、 １mM ピルビン酸ナトリウム、１％非必須アミノ酸、５０U/ml ペニシリン、及び ５０μg/ml ストレプトマイシンを補足したＲＰＭＩ １６４０培地で維持培養し た。ＨＬ−６０細胞（補足ＲＰＭＩ培地９０μl中３０，０００細胞）を平底マ イクロタイターウェルに播種した。播種直後に、補足ＲＰＭＩ培地で希釈した以 下の表Ｉに列挙した試験化合物１０μlをウェルに加えて、１０^-11〜１０^-6Mの 間の最終濃度を得た（−２０℃で遮光して保存した、エタノール中の１０^-2Mの 保存溶液から出発する）。３日後、マルチチャネルピペットにより培地をウェル から取り出して、ＮＢＴ溶液（２００nM ホルボールミリステートアセテートを 含むリン酸緩衝化生理食塩水中１mg/ml）１００μlで置換した。３７℃で更に１ 時間インキュベーション後、ＮＢＴ溶液を取り出し、０．０１N ＨＣｌ中の１０ ％ドデシル硫酸ナトリウム１００μlを加えた。還元したＮＢＴの量を、自動プ レートリーダーを用いて５４０nmで吸光光度法により定量した。３ウェルの平均 を計算した。標準誤差は、５〜１０％の間であった。値は、同じ実験でカルシト リオール（化合物Ｘ）１００〜１０００nMで達成された最大の分化のパーセント として表した。この最大値の５０％に至る濃度（nM）をグラフから求めて、以下 の表にＥＤ₅₀として示す。 上記結果から、式Ｉの化合物は、ＨＬ−６０細胞の分化を誘導し、そしてそれ によりこれらの腫瘍細胞が増殖するのを止めることが判る。したがって、式Ｉの 化合物は、白血病のような新生物疾患の治療において有用である。マウスにおけるカルシウム負荷試験 カルシウム恒常性の大きな変化は、マウスの体重増加に強い影響を及ぼす。 マウス（体重２５〜３０ｇ）に、４連続日間、試験化合物を毎日皮下投与した 。体重は、５日間の処理期間の直前及び最後に記録した。「最高負荷用量（high est tolerated dose）」（ＨＴＤ）は、この処理期間に体重増加がゼロになる用 量である。結果は、上記表に示される。 上記結果から、式Ｉの化合物は、１，２５−ジヒドロキシコレカルシフェロー ルよりも良好に許容されることが判る。 本発明の式Ｉの化合物を含む経口投与剤型は、薬学的に許容しうる担体物質と 共に、カプセル剤、錠剤などに組み込むことができる。カプセル剤などに組み込 むことのできる薬学的に許容しうる担体物質の例としては、以下のものがある： トラガカントゴム、アラビアゴム、コーンスターチ、又はゼラチンのような結合 剤；リン酸二カルシウムのような賦形剤；コーンスターチ、馬鈴薯デンプン、ア ルギン酸などのような崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤；ショ 糖、乳糖、又はサッカリンのような甘味料；ペパーミント、冬緑油又はチェリー 油のような香味料。種々の他の物質も、コーティング剤として、そうでなければ 投与単位の物理的剤型を修飾するために存在してもよい。例えば、錠剤は、セラ ック、糖、又は両方でコーティングすることができる。シロップ剤又はエリキシ ル剤は、活性化合物、甘味料としてショ糖、保存料としてメチル及びプロピルパ ラベン、染料、及びチェリー又はオレンジ風味のような香料を含有してもよい。 以下の実施例は、本発明を更に説明するために与えられるものであり、本発明 を何ら限定しようとするものではない。 実施例１ ［１（Ｒ^*），３ａＲ^*−（３ａα，４β，７ａβ）］−３ａ，４，５，６，７， ７ａ−ヘキサヒドロ−１−（１−メチル−５−エチル−５−ヒドロキシ−３−ヘ プチニル）−７ａ−メチル−４−［（トリメチルシリル）オキシ］−３Ｈ−イン デン 無水テトラヒドロフラン１０ml中の［３ａＳ−［１（Ｒ^*），３ａβ，７β， ７ａα］−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３−［１−メチル−３ −ブチニル］−３ａ−メチル−７−［（トリメチルシリル）オキシ］−１Ｈ−イ ンデン１．０２ｇ（３．５１mmol）の溶液に、−７８℃で１．６M ｎ−ブチルリ チウムのヘキサン溶液２．５ml（３．８６１mmol）をゆっくり加えた。−７８℃ で１時間撹拌後、３−ペンタノン２．５mlを加えて、撹拌を更に１５分間続けた 。反応混合物を水で希釈して、ヘキサン４×５０mlで抽出した。合わせた抽出物 を水及びブライン(brine)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して蒸発乾固した。 粗生成物をフラッシュ（FLASH）クロマトグラフィーにより精製して、回収出発 物質２７３mg及び標題化合物１ｇ（７５％）を得た。¹ Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣl₃):δ0.06(s,9Ｈ,3ＣＨ₃),1.02(t,6Ｈ,Ｊ＝7.5Ｈz,2ＣＨ₃), 1.02(s,3Ｈ,ＣＨ₃),1.10(d,3Ｈ,Ｊ＝6Ｈz,ＣＨ₃),1.62(m,4Ｈ,2ＣＨ₂),2.08-2.5 7(m,4Ｈ,ＣＨ,ＣＨ₂,ＣＨ₂のＣＨ),4.08(brs,1Ｈ,ＣＨ),5.32(brs,1Ｈ,ＣＨ). 実施例２ ［１（Ｒ^*），３ａＲ^*−（３ａα，４β，７ａβ）］−３ａ，４，５，６，７， ７ａ−ヘキサヒドロ−１−（１−メチル−５−エチル−５−ヒドロキシ−３−ヘ プチニル）−７ａ−メチル−３Ｈ−インデン−４−オール 無水テトラヒドロフラン１５ml中の［１（Ｒ^*），３ａＲ^*−（３ａα，４β， ７ａβ）］−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１−（１−メチル− ５−エチル−５−ヒドロキシ−３−ヘプチニル）−７ａ−メチル−４−［（トリ メチルシリル）オキシ］−３Ｈ−インデン１．１７８ｇ（３．１２mmol）の撹拌 溶液に、１M フッ化テトラブチルアンモニウム６ml（６mmol）を加えた。反応混 合物を室温でアルゴン雰囲気下で一晩撹拌した。次に水−ブライン（１：１）１ ５０mlで希釈して、酢酸エチルで完全に抽出した。合わせた抽出物を水２×３０ mlで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して蒸発乾固した。粗生成物をフラッシュ（ FLASH）クロマトグラフィーにより精製して、標題化合物９００mg（９４．５％ ）を白色結晶性固体として得た。 [α]²⁵ _D-20.5°(c0.2,ＥtＯＨ);¹Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣl₃):δ1.01(t,6Ｈ,Ｊ＝7.3Ｈ z,2ＣＨ₃),1.07(s,3Ｈ,ＣＨ₃),1.10(d,3Ｈ_,Ｊ＝6Ｈz,ＣＨ₃),140(dt,1Ｈ,Ｊvic ＝3.5および12.5Ｈz,Ｊgem＝12.5Ｈz,ＣＨ₂のＣＨ),1.63(m,4Ｈ,2ＣＨ₂),1.98(d dd,1Ｈ,Ｊvic＝3.5および5.5Ｈz,Ｊgem＝15Ｈz,ＣＨ₂のＣＨ),2.20-2.45(m,4Ｈ, ＣＨ₂,ＣＨ₂の2ＣＨ),4.19(brs,1Ｈ,ＣＨ),5.39(s,1Ｈ,ＣＨ)．分析：Ｃ₂₀Ｈ₃₂ Ｏ₂の計算値：Ｃ 78.90,Ｈ 10.59.実測値：Ｃ 78.92,Ｈ 10.30． 実施例３ ［１（Ｒ^*），３ａＲ^*−（３ａα，７ａβ）］−３，３ａ，５，６，７，７ａ− ヘキサヒドロ−１−（１−メチル−５−エチル−５−ヒドロキシ−３−ヘプチニ ル）−７ａ−メチル−４Ｈ−インデン−４−オン 無水塩化メチレン１５ml中の［１（Ｒ^*），３ａＲ^*−（３ａα，４β，７ａβ ）］−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１−（１−メチル−５−エ チル−５−ヒドロキシ−３−ヘプチニル）−７ａ−メチル−３Ｈ−インデン−４ −オール２５３mg（０．８３mmol）の撹拌溶液に、室温でアルゴン雰囲気下でピ リジニウムジクロメート１ｇ（２．６５mmol）を加えた。反応混合物を２時間撹 拌し、３Åモレキュラーシーブ０．５ｇを加え、撹拌を１時間続けた。エーテル ２５mlの添加及び１５分間の撹拌後、これをセライトパッドにより濾過した。こ のパッドを酢酸エチル３×５０mlで洗浄した。合わせた濾液を２N重炭酸カリウ ム、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して蒸発乾固した。粗生成 物をフラッシュ（FLASH）クロマトグラフィーにより精製して、標題化合物１５ ７mg（６２％）を得た。 実施例４ ［１（Ｒ^*），３ａＲ^*−（３ａα，７ａβ）］−３，３ａ，５，６，７，７ａ− ヘキサヒドロ−１−（１−メチル−５−エチル−５−［（トリメチルシリル）オ キシ］−３−ヘプチニル）−７ａ−メチル−４Ｈ−インデン−４−オン 無水塩化メチレン１０ml中の［１（Ｒ^*），３ａＲ^*−（３ａα，７ａβ）］− ３，３ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１−（１−メチル−５−エチル− ５−ヒドロキシ−３−ヘプチニル）−７ａ−メチル−４Ｈ−インデン−４−オン ２２３mg（０．７３７mmol）の溶液に、１−（トリメチルシリル）−イミダゾー ル０．６７ml（４．４２mmol）を加えた。反応混合物を室温でアルゴン雰囲気下 で一晩撹拌した。水で反応をクエンチして、ヘキサンで抽出した。ヘキサン抽出 物を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して蒸発乾固した。粗生成 物を、ヘキサン−酢酸エチル（１０：１）によるフラッシュ（FLASH）クロマト グラフィーにより精製して、標題化合物２７２mg（９８％）を得た。¹ Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣl₃):δ0.15(s,9Ｈ,3ＣＨ₃),0.83(s,3Ｈ,ＣＨ₃),0.91(t,6Ｈ, Ｊ＝7.5Ｈz,2ＣＨ₃),1.16(m,3Ｈ,ＣＨ₃),1.57(q,4Ｈ,Ｊ＝7.5,2ＣＨ₂),2.85(dd, 1Ｈ,Ｊvic＝7Ｈz,Ｊgem＝10Ｈz,ＣＨ₂のＣＨ),5.37(brs,1Ｈ,ＣＨ). 実施例５ １，２５−ジヒドロキシ−１６−エン−２３−イン−２６，２７−ビスホモ−コ レカルシフェロール 無水テトラヒドロフラン１０ml中の［３Ｓ−（１Ｚ，３α，５β）］−［２− ［３，５−ビス［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−２ −メチレン−シクロヘキシリデン］エチル］ジフェニルホスフィンオキシド６９ ４mg（１．１９mmol）の撹拌溶液に、−７８℃で１．６M ｎ−ブチルリチウムの ヘキサン溶液０．７５ml（１．２mmol）を加えた。反応混合物は直ぐに赤色にな り、この色は、無水テトラヒドロフラン８ml中の［１（Ｒ^*），３ａＲ^*−（３ａ α，７ａβ）］−３，３ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１−（１−メチ ル−５−エチル−５−［（トリメチルシリル）オキシ］−３−ヘプチニル）−７ ａ−メチル−４Ｈ−インデン−４−オン２７０mg（０．７２mmol）の添加の間持 続した。反応混合物を−７８℃で９０分間撹拌し、次にブラインでクエンチして 、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナト リウムで乾燥して蒸発乾固した。粗製の中間体を、ヘキサン−酢酸エチル（４０ ：１）によるフラッシュ（FLASH）クロマトグラフィーにより精製して、トリシ リル化中間体４９８mgを得た。 無水テトラヒドロフラン１０ml中のトリシリル化中間体（４９８mg）の溶液に 、１Mフッ化テトラブチルアンモニウム５．０４ml（５．０４mmol）を加えた。 反応混合物を室温でアルゴン下で４８時間撹拌し、次に水で希釈して酢酸エチル で抽出した。合わせた抽出物を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥 して蒸発乾固した。粗生成物を、ヘキサン−酢酸エチル（１：３）によるフラッ シュ（FLASH）クロマトグラフィー、及びヘキサン−酢酸エチル（１：４）によ る分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物２６７mg（８４．５％）を得た。 [α]²⁵ _D+6°(c0.2,ＥtＯＨ);ＵＶλmax:262/3nm(ε19,100);1Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣl₃ ):δ0.72(s,3Ｈ,ＣＨ₃),1.01(t,6Ｈ,Ｊ＝6.8Ｈz,2ＣＨ₃),1.14(d,3Ｈ,Ｊ＝6.2 Ｈz,ＣＨ₃),1.62(m,4Ｈ,2ＣＨ₂),1.92(ddd,1Ｈ,Ｊvic＝3.5および8.5Ｈz,Ｊgem ＝12.5Ｈz,ＣＨ₂のＣＨ),2.61(br dd,1Ｈ,Ｊvic＝3.5Ｈz,Ｊgem＝12.5Ｈz,ＣＨ₂ のＣＨ),2.82(dd,1Ｈ,Ｊvic＝4Ｈz,Ｊgem＝12Ｈz,ＣＨ₂のＣＨ),4.24(brm,1Ｈ, ＣＨ),4.45(brm,1Ｈ,ＣＨ),5.02,5.34(2s,2Ｈ,ＣＨ₂),5.38(s,1Ｈ,ＣＨ),6.11,6 .38(ＡＢ;2Ｈ,Ｊ＝11.4Ｈz,ＣＨＣＨ). 実施例６ ［１（Ｒ^*），３ａＲ^*−（３ａα，４β，７ａβ）］−３ａ，４，５，６，７， ７ａ−ヘキサヒドロ−１−（１−メチル−５−エチル−５−ヒドロキシ−３Ｅ− ヘプテニル）−７ａ−メチル−３Ｈ−インデン−４−オール 氷浴中で冷却した無水テトラヒドロフラン１５ml中の水素化アルミニウムリチ ウム１９０mg（５mmol）の撹拌懸濁液に、慎重に最初に固体ナトリウムメトキシ ド２７０mg（５mmol）を加え、次に［１（Ｒ^*），３ａＲ^*−（３ａα，４β，７ ａβ）］−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１−（１−メチル−５ −エチル−５−ヒドロキシ−３−ヘプチニル）−７ａ−メチル−３Ｈ−インデン −４−オール２５２mg（０．８５２mmol）を加えて、反応混合物を２４時間加熱 還流した。氷浴で冷却後、慎重に水１ml、次いで２N ＮａＯＨ １mlを加えるこ とにより反応をクエンチした。エーテル２０mlの添加後、これを０．５時間撹拌 した；ＭｇＳＯ₄２．２ｇを加えて、更に０．５時間撹拌した。次にこれを濾過 し、エーテルで洗浄し、合わせたエーテル濾液を蒸発乾固した。粗生成物を、ヘ キサン−酢酸エチル（２：１）による、フラッシュ（FLASH）クロマトグラフィ ー及び分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物１３３mg（５３％）を得た。¹ Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣl₃):δ0.84(t,6Ｈ,Ｊ＝7.5Ｈz,2ＣＨ₃),0.99(d,3Ｈ,Ｊ＝6Ｈz ,ＣＨ₃),1.03(s,3Ｈ,ＣＨ₃),1.51(q,4Ｈ,Ｊ＝7.5Ｈz,2ＣＨ₂),4.17(brs,1Ｈ,Ｃ Ｈ),5.32(brs,1Ｈ,ＣＨ),5.38(d,1Ｈ,Ｊtrans＝16.5Ｈz,ＣＨ),5.52(dt,1Ｈ,Ｊv ic＝6.5Ｈz.Ｊtrans＝16.5Ｈz,ＣＨ). 実施例７ ［１（Ｒ^*），３ａＲ^*−（３ａα，７ａβ）］−３，３ａ，５，６，７，７ａ− ヘキサヒドロ−１−（１−メチル−５−エチル−５−ヒドロキシ−３Ｅ−ヘプテ ニル）−７ａ−メチル−４Ｈ−インデン−４−オン 無水塩化メチレン４ml中の［１（Ｒ^*），３ａＲ^*−（３ａα，４β，７ａβ） ］−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１−（１−メチル−５−エチ ル−５−ヒドロキシ−３Ｅ−ヘプテニル）−７ａ−メチル−３Ｈ−インデン−４ −オール１３３mg（０．４３４mmol）の撹拌溶液に、室温でアルゴン雰囲気下で ピリジニウムジクロメート９５０mg(２．５２７mmol)を加えた。反応混合物を５ 時間撹拌した。次にエーテル２５mlを加えて、１５分間撹拌し、セライトパッド で濾過し、パッドを酢酸エチル３×４０mlで抽出した。合わせた濾液を蒸発乾固 した。粗生成物を、ヘキサン−酢酸エチル（５：２）によるフラッシュ(FLASH) クロマトグラフィーにより精製して、標題化合物１１１mg（８４％）を得た。 実施例８ ［１（Ｒ^*），３ａＲ^*−（３ａα，７ａβ）］−３，３ａ，５，６，７，７ａ− ヘキサヒドロ−１−（１−メチル−５−エチル−５−［（トリメチルシリル）オ キシ］−３Ｅ−ヘプテニル）−７ａ−メチル−４Ｈ−インデン−４−オン 無水塩化メチレン４ml中の［１（Ｒ^*），３ａＲ^*−（３ａα，７ａβ）］−３ ，３ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１−（１−メチル−５−エチル−５ −ヒドロキシ−３Ｅ−ヘプテニル）−７ａ−メチル−４Ｈ−インデン−４−オン １１１mg（０．３６５mmol）の溶液に、１−（トリメチルシリル）−イミダゾー ル０．３７５ml（２．５６mmol）を加えた。反応混合物をアルゴン雰囲気で２３ 時間撹拌した。次にこれを、水１０mlの添加、１５分間の撹拌、ブライン２０ml の添加、及び酢酸エチル３×９０mlでの抽出によりクエンチした。有機相を水− ブライン（１：１）で５回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して蒸発乾固した。粗 生成物を、ヘキサン−酢酸エチル（１０：１）によるフラッシュ（FLASH）クロ マトグラフィーにより精製して、標題化合物１３１mg（９５％）を得た。 実施例９ １，２５−ジヒドロキシ−１６，２３Ｅ−ジエン−２６，２７−ビスホモ−コレ カルシフェロール 無水テトラヒドロフラン５ml中の［３Ｓ−（１Ｚ，３α，５β）］−［２−［ ３，５−ビス［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−２− メチレン−シクロヘキシリデン］エチル］ジフェニルホスフィンオキシド４０５ mg（０．６９５mmol）の撹拌溶液に、−７８℃で１．６M ｎ−ブチルリチウムの ヘキサン溶液０．４３４ml（０．６９４mmol）をアルゴン雰囲気で滴下により加 えた。５分間の撹拌後、こうして得られた赤色溶液に、１０分間かけて無水テト ラヒドロフラン４ml中の［１（Ｒ^*），３ａＲ^*−（３ａα，７ａβ）］−３，３ ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１−（１−メチル−５−エチル−５−［ （トリメチルシリル）オキシ］−３Ｅ−ヘプテニル）−７ａ−メチル−４Ｈ−イ ンデン−４−オン１３１mg（０．３４８mmol）の溶液を滴下により加えた。次に 反応混合物を−７８℃で２時間撹拌した。これを、２N ロシェル塩溶液１０mlの 添加及び室温までの加温によりクエンチし、次いで酢酸エチル３×９０mlで抽出 した。合わせた抽出物をブラインで３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して蒸発 乾固した。残渣を、ヘキサン−酢酸エチル（３０：１）によるフラッシュ（FLAS H）クロマトグラフィーにより精製して、トリシリル化中間体２２０mgを得た。 無水テトラヒドロフラン３ml中のトリシリル化中間体（２２０mg）の溶液に、 １M フッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液３．２ml（３． ２mmol）を加え、この反応混合物を室温でアルゴン雰囲気で１９時間撹拌した。 次に水５mlを加えて、１５分間撹拌し、ブライン２０mlで希釈して、酢酸エチル ３×９０mlで抽出した。合わせた抽出物を水−ブライン（１：１）で洗浄し、硫 酸ナトリウムで乾燥して蒸発乾固した。粗生成物を、フラッシュ（FLASH）クロ マトグラフィー、及びヘキサン−酢酸エチル（１：５）による分取ＨＰＬＣによ り精製して、結晶性の標題化合物１２６mg（８２％）を得た；融 点１３３〜１３５℃（４：６のテトラヒドロフラン−ギ酸メチルから）。 [α]²⁵ _D+26°(c0.2,ＥtＯＨ);ＵＶλmax(ＥtＯＨ):263nm(ε18,200);¹ Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣl₃):δ0.69(s,3Ｈ,ＣＨ₃),0.85(t,6Ｈ,Ｊ＝7.5Ｈz,2ＣＨ₃),1 .02(d,3Ｈ,Ｊ＝6,7Ｈz,ＣＨ₃).1.52(m,4Ｈ,2ＣＨ₂),1.68(m,1Ｈ,ＣＨ₂のＣＨ),1 .91(ddd,1Ｈ,Ｊvic＝3.5および8.5Ｈz,Ｊgem＝12.5Ｈz,ＣＨ₂のＣＨ),2.60(dd,1 Ｈ,Ｊvic＝3.5Ｈz,Ｊgem＝12.5Ｈz,ＣＨ₂のＣＨ),2.82(m,1Ｈ,ＣＨ₂のＣＨ),4.2 4(m,1Ｈ,ＣＨ),4.45(m,1Ｈ,ＣＨ),5.02,5.34(2s,2Ｈ,ＣＨ₂),5.32(brs,1Ｈ,ＣＨ ),5.38(d,1Ｈ,Ｊtrans＝15.5Ｈz,ＣＨ),5.52(dt,1Ｈ,Ｊvic＝7Ｈz,Ｊtrans＝15. 5Ｈz,ＣＨ),6.11,6.38(ＡＢ,2Ｈ,Ｊ＝11.5Ｈz,ＣＨ ＣＨ);分析:Ｃ₂₉Ｈ₄₄Ｏ₃の 計算値:Ｃ 79.04,Ｈ 10.06;実測値:Ｃ 78.78,Ｈ 10.21. 実施例１０ ［１（Ｒ^*），３ａＲ^*−（３ａα，４β，７ａβ）］−３ａ，４，５，６，７， ７ａ−ヘキサヒドロ−１−（１−メチル−５−エチル−５−ヒドロキシ−３Ｚ− ヘプテニル）−７ａ−メチル−３Ｈ−インデン−４−オール ［１（Ｒ^*），３ａＲ^*−（３ａα，４β，７ａβ）］−３ａ，４，５，６，７ ，７ａ−ヘキサヒドロ−１−（１−メチル−５−エチル−５−ヒドロキシ−３− ヘプチニル）−７ａ−メチル−３−インデン−４−オール２１５mg（０．７１mm ol）、酢酸エチル５ml、ヘキサン１２．５ml、無水エタノール０．３５ml、キノ リン０．０１７５ml及びリンドラー触媒３５mgの混合物を室温常圧で１．５時間 水素化した。反応混合物をセライトパッドにより濾過し、パッドを酢酸エチルで 洗浄した。合わせた濾液を１N ＨＣｌ、水、２N 重炭酸カリウム、水及びブライ ンで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して蒸発乾固した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ （ＹＭＣカラム）により精製して、標題化合物２００mg（９２．５％）を得た。¹ Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣl₃):δ0.90(t.6Ｈ.Ｊ＝7.5Ｈz,2ＣＨ₃,1.01(d,3Ｈ,Ｊ＝6.5Ｈ z,ＣＨ₃),1.05(s,3Ｈ,ＣＨ₃),1.57(q,4Ｈ,Ｊ＝7.5Ｈz,2ＣＨ₂),4.17(brs,1Ｈ,Ｃ Ｈ),5.22(br dt,1Ｈ,Ｊvic＝1.5Ｈz.Ｊcis＝12Ｈz.ＣＨ),5.38(dt,1Ｈ,Ｊvic＝7 Ｈz,Ｊcis＝12Ｈz,ＣＨ). 実施例１１ ［１（Ｒ^*），３ａＲ^*−（３ａα，７ａβ）］−３，３ａ，５，６，７，７ａ− ヘキサヒドロ−１−（１−メチル−５−エチル−５−ヒドロキシ−３Ｚ−ヘプテ ニル）−７ａ−メチル−４Ｈ−インデン−４−オン 無水塩化メチレン１０ml中の［１（Ｒ^*），３ａＲ^*−（３ａα，４β，７ａβ ）］−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１−（１−メチル−５−エ チル−５−ヒドロキシ−３Ｚ−ヘプテニル）−７ａ−メチル−３Ｈ−インデン− ４−オール２００mg（０．６５２mmol）の撹拌溶液に、室温でアルゴン雰囲気で ピリジニウムジクロメート１．２８６ｇ（３．３０１mmol）を加えた。反応混合 物を６時間撹拌した。エーテル２５mlを加えて、１５分間撹拌し、セライトパッ ドにより濾過して、パッドを酢酸エチル３×２５mlで洗浄した。合わせた濾液を 蒸発乾固した。粗生成物を、ヘキサン−酢酸エチル（３：１）によるフラッシュ （FLASH）クロマトグラフィーにより精製して、標題化合物１８２mg(９１．５％ )を得た。¹ Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣl₃):0.81(s,3Ｈ,ＣＨ₃),0.88(t,6Ｈ,Ｊ＝7.5Ｈz,2ＣＨ₃),1.0 6(d,3Ｈ,Ｊ＝6.5Ｈz,ＣＨ₃),1.56(q,4Ｈ,Ｊ＝7.5Ｈz,2ＣＨ₂),2.84(dd,1Ｈ,Ｊvi c＝6.5Ｈz,Ｊgem＝10Ｈz,ＣＨ₂のＣＨ),5.22(d,1Ｈ,Ｊcis＝12Ｈz,ＣＨ),5.33(s ,1Ｈ,ＣＨ),5.35(dt,1Ｈ,Ｊvic＝6.5Ｈz,Ｊcis＝12Ｈz,ＣＨ). 実施例１２ ［１（Ｒ^*），３ａＲ^*−（３ａα，７ａβ）］−３，３ａ，５，６，７，７ａ− ヘキサヒドロ−１−（１−メチル−５−エチル−５−［（トリメチルシリル）オ キシ］−３Ｚ−ヘプテニル）−７ａ−メチル−４Ｈ−インデン−４−オン 無水塩化メチレン１０ml中の［１（Ｒ^*），３ａＲ^*−（３ａα，７ａβ）］− ３，３ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１−（１−メチル−５−エチル− ５−ヒドロキシ−３Ｚ−ヘプテニル）−７ａ−メチル−４Ｈ−インデン−４−オ ン１８２mg（０．５９７mmol）の溶液に、１−（トリメチルシリル）−イミダゾ ール０．５４２ml（３．５８mmol）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した 。次に反応混合物をヘキサンで希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウ ムで乾燥して蒸発乾固した。粗生成物を、ヘキサン−酢酸エチル（１０：１）に よるフラッシュ（FLASH）クロマトグラフィーにより精製して、標題化合物２１ ８mg（９７％）を得た。¹ Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣl₃):δ0.12(s,9Ｈ,3ＣＨ₃),0.80(s,3Ｈ,ＣＨ₃),0.86(t,6Ｈ, Ｊ＝7.5Ｈz,2ＣＨ₃),1.05(d,3Ｈ,Ｊ＝6.5Ｈz,ＣＨ₃),1.55(q,4Ｈ,Ｊ＝7.5Ｈz,2 ＣＨ₂),2.84(dd,1Ｈ,Ｊvic＝6.5Ｈz,Ｊgem＝10Ｈz,ＣＨ₂のＣＨ),5.08(br dt,1 Ｈ,Ｊvic＝1.5Ｈz,Ｊcis＝11.5Ｈz,ＣＨ),5.25(dt,1Ｈ,Ｊvic＝6.5Ｈz,Ｊcis＝1 1.5Ｈz,ＣＨ),5.31(brs,1Ｈ,ＣＨ). 実施例１３ １，２５−ジヒドロキシ−１６，２３Ｚ−ジエン−２６，２７−ビスホモ−コレ カルシフェロール 無水テトラヒドロフラン８ml中の［３Ｓ−（１Ｚ，３α，５β）］−［２−［ ３，５−ビス［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−２− メチレン−シクロヘキシリデン］エチル］ジフェニルホスフィンオキシド５７８ mg（０．９９２mmol）の撹拌溶液に、−７８℃で１．６M ｎ−ブチルリチウムの ヘキサン溶液０．６２ml（０．９９２mmol）をアルゴン雰囲気で滴下により加え た。反応混合物が赤色になり、この色は、無水テトラヒドロフラン８ml中の［１ （Ｒ^*），３ａＲ^*−（３ａα，７ａβ）］−３，３ａ，５，６，７，７ａ−ヘキ サヒドロ−１−（１−メチル−５−エチル−５−［（トリメチルシリル）オキシ ］−３Ｚ−ヘプテニル）−７ａ−メチル−４Ｈ−インデン−４−オン２１８mg（ ０．５７８mmol）の添加の間持続した。反応混合物を−７８℃で２時間撹拌し、 次に水でクエンチして、酢酸エチルで完全に抽出した。合わせた抽出物を水及び ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して蒸発乾固した。粗製の中間体を、 ヘキサン−酢酸エチル（２０：１）によるフラッシュ(FLASH)クロマトグラフィ ーにより精製して、トリシリル化中間体３２８mgを得た。 無水テトラヒドロフラン１０ml中のトリシリル化中間体（３２８mg）の溶液に 、１M フッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液４ml（４mmol ）を加え、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。次にこれを水で希釈して、酢 酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウ ムで乾燥して蒸発乾固した。粗生成物を、ヘキサン−酢酸エチル（１：４）によ る分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣカラム）により精製して、標題化合物１９１mg（７５％ ）を白色の泡状物として得た。 [α]²⁵ _D+20.5°(c0.2,ＥtＯＨ);ＵＶλ(ＥtＯＨ):262-263nm(ε＝14450);¹ Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣl₃);δ0.7(s,3Ｈ,ＣＨ₃),0.9(t,6Ｈ,Ｊ＝7.3Ｈz,2ＣＨ₃),1.0 5(d,3Ｈ,Ｊ＝6.8Ｈz,ＣＨ₃),1.57(m,4Ｈ,2ＣＨ₂),1.91(ddd,1Ｈ.Ｊvic＝3.5およ び8.5Ｈz,Ｊgem＝12.5Ｈz,ＣＨ₂のＣＨ),2.48(m,2Ｈ,ＣＨ₂),2.61(br d,1Ｈ,Ｊg em＝12.5Ｈz,ＣＨ₂のＣＨ),2.82(br m,1Ｈ,ＣＨ₂のＣＨ),4.24(br m,1Ｈ,ＣＨ), 4.45(br m,1Ｈ,ＣＨ),5.02,5.34(2s,2Ｈ,ＣＨ₂),5.23(d,1Ｈ,Ｊcis＝12.3Ｈz,Ｃ Ｈ),5.35(s,1Ｈ,ＣＨ),5.37(dt,1Ｈ,Ｊvic＝7Ｈz,Ｊcis＝12.3Ｈz,ＣＨ),6.11,6 .38(ＡＢ,2Ｈ,Ｊ＝11.3Ｈz,ＣＨＣＨ). 実施例ａ 経口投与剤型の軟ゼラチンカプセル剤 実施例ｂ 経口投与剤型の軟ゼラチンカプセル剤 １． ＢＨＴとＢＨＡ（実施例ａ）又はα−トコフェロール（実施例ｂ）をミグ まで撹拌した。 ２． 化合物Ｃを工程１からの溶液に溶解した。 ３． 工程２からの溶液を軟ゼラチンカプセルに充填した。 全ての工程は、窒素雰囲気下で遮光して行った。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】１９９７年５月２４日（１９９７．５．２４） 【補正内容】 請求の範囲 １．式Ｉ： ［式中、Ａは、立体化学配置Ｅ又はＺを有する炭素−炭素二重結合であるか、あ るいはＡは、炭素−炭素三重結合であり、Ｅｔは、エチルであり、そしてＲは、 ヒドロキシであり、かつＲ¹は、水素又は＝ＣＨ₂であるか、あるいはＲは、水素 又はフルオロであり、かつＲ¹は、＝ＣＨ₂である］で示される２５−ヒドロキシ −１６−エン−２６，２７−ビスホモ−コレカルシフェロール誘導体。 ２．Ａが、立体配置Ｅの炭素−炭素二重結合であり、特にＲが、ヒドロキシであ り、特にＲ¹が、＝ＣＨ₂であり、好ましくは１，２５−ジヒドロキシ−１６，２ ３Ｅ−ジエン−２６，２７−ビスホモ−コレカルシフェロールである、請求項１ 記載の化合物。 ３．Ａが、立体配置Ｚの炭素−炭素二重結合であり、特にＲが、ヒドロキシであ り、特にＲ¹が、＝ＣＨ₂であり、好ましくは１，２５−ジヒドロキシ−１６，２ ３Ｚ−ジエン−２６，２７−ビスホモーコレカルシフェロールである、請求項１ 記載の化合物。 ４．Ａが、炭素−炭素三重結合であり、特にＲが、ヒドロキシであり、特にＲ¹ が、＝ＣＨ₂であり、好ましくは１，２５−ジヒドロキシ−１６−エン−２３− イン−２６，２７−ビスホモ−コレカルシフェロールである、請求項１記載の化 合物。 ５．請求項１記載の化合物：１α−フルオロ−２５−ヒドロキシ−１６，２３Ｅ −ジエン−２６，２７−ビスホモ−コレカルシフェロール。 ６．式II、IX、又はXIII： で示される化合物。 ７．有効量の、請求項１、２、３、４又は５に記載の１つ、２つ又はそれ以上の 式Ｉの化合物、及び不活性担体を含む、特に白血病のような新生物疾患の治療の ための、医薬組成物。 ８．特に白血病のような新生物疾患の治療のための、ＨＬ−６０細胞分化促進剤 として使用するための、請求項１、２、３、４又は５のいずれか１項に記載の化 合物。 ９．白血病のような新生物疾患の治療用医薬の製造のための、請求項１、２、３ 、４又は５のいずれか１項に記載の化合物の使用。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ， ＩＳ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，Ｍ Ｇ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉ： ［式中、Ａは、立体化学配置Ｅ又はＺを有する炭素−炭素二重結合であるか、あ るいはＡは、炭素−炭素三重結合であり、Ｅｔは、エチルであり、そしてＲは、 ヒドロキシであり、かつＲ¹は、水素又は＝ＣＨ₂であるか、あるいはＲは、水素 又はフルオロであり、かつＲ¹は、＝ＣＨ₂である］で示される２５−ヒドロキシ −１６−エン−２６，２７−ビスホモ−コレカルシフェロール誘導体。 ２．Ａが、立体配置Ｅの炭素−炭素二重結合であり、特にＲが、ヒドロキシであ り、特にＲ¹が、＝ＣＨ₂であり、好ましくは１，２５−ジヒドロキシ−１６，２ ３Ｅ−ジエン−２６，２７−ビスホモ−コレカルシフェロールである、請求項１ 記載の化合物。 ３．Ａが、立体配置Ｚの炭素−炭素二重結合であり、特にＲが、ヒドロキシであ り、特にＲ¹が、＝ＣＨ₂であり、好ましくは１，２５−ジヒドロキシ−１６，２ ３Ｚ−ジエン−２６，２７−ビスホモ−コレカルシフェロールである、請求項１ 記載の化合物。 ４．Ａが、炭素−炭素三重結合であり、特にＲが、ヒドロキシであり、特にＲ¹ が、＝ＣＨ₂であり、好ましくは１，２５−ジヒドロキシ−１６−エン−２３− イン−２６，２７−ビスホモ−コレカルシフェロールである、請求項１記載の化 合物。 ５．式II、IX、又はXIII：で示される化合物。 ６．有効量の、請求項１、２、３又は４に記載の１つ、２つ又はそれ以上の式Ｉ の化合物、及び不活性担体を含む、特に白血病のような新生物疾患の治療のため の、医薬組成物。 ７．特に白血病のような新生物疾患の治療のための、ＨＬ−６０細胞分化促進剤 として使用するための、請求項１、２、３又は４のいずれか１項に記載の化合物 。 ８．白血病のような新生物疾患の治療用医薬の製造のための、請求項１、２、３ 又は４のいずれか１項に記載の化合物の使用。