CZ15995A3 - Indolinyl substituted derivatives of n-hydroxyurea and n-hydroxamic acid as well as pharmaceutical preparations based thereon - Google Patents
Indolinyl substituted derivatives of n-hydroxyurea and n-hydroxamic acid as well as pharmaceutical preparations based thereon Download PDFInfo
- Publication number
- CZ15995A3 CZ15995A3 CZ95159A CZ15995A CZ15995A3 CZ 15995 A3 CZ15995 A3 CZ 15995A3 CZ 95159 A CZ95159 A CZ 95159A CZ 15995 A CZ15995 A CZ 15995A CZ 15995 A3 CZ15995 A3 CZ 15995A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- alkyl
- compound
- substituted
- formula
- aryl
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 7
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical class NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 3
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 title abstract description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 60
- -1 arylsulfinylalkyl Chemical group 0.000 claims abstract description 43
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 32
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 25
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000005160 aryl oxy alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000005164 aryl thioalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000005128 aryl amino alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 4
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 3
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 4
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- UEPJZELNBKEZJU-UHFFFAOYSA-N 1-(1-benzyl-2,3-dihydroindol-5-yl)-1-hydroxy-3-methylurea Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CCC2=CC(=CC=C12)N(C(=O)NC)O UEPJZELNBKEZJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical class C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- WQPAECYKFZCJCK-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-1-[1-[(3-methoxyphenyl)methyl]-2,3-dihydroindol-5-yl]-3-methylurea Chemical compound C1CC2=CC(N(O)C(=O)NC)=CC=C2N1CC1=CC=CC(OC)=C1 WQPAECYKFZCJCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- PWYLWUMYHRFHTI-UHFFFAOYSA-N ON(C(=O)NC)C=1C=C2CCN(C2=CC1)C1=CC=CC=C1 Chemical compound ON(C(=O)NC)C=1C=C2CCN(C2=CC1)C1=CC=CC=C1 PWYLWUMYHRFHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 claims 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 3
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000003320 C2-C6 alkenyloxy group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 abstract description 2
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 206010027654 Allergic conditions Diseases 0.000 abstract 1
- 102000001381 Arachidonate 5-Lipoxygenase Human genes 0.000 abstract 1
- 108010093579 Arachidonate 5-lipoxygenase Proteins 0.000 abstract 1
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005135 aryl sulfinyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 39
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 31
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 31
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 28
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 15
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 12
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102000003820 Lipoxygenases Human genes 0.000 description 9
- 108090000128 Lipoxygenases Proteins 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 9
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 5
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 5
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- GVOJIDAAHASBFG-UHFFFAOYSA-N 1-(3-phenylpropyl)-2,3-dihydroindole Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N1CCCC1=CC=CC=C1 GVOJIDAAHASBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 4
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 3
- 125000006497 3-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- XGEGHDBEHXKFPX-UHFFFAOYSA-N N-methylthiourea Natural products CNC(N)=O XGEGHDBEHXKFPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 3
- 125000000732 arylene group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- NIZHERJWXFHGGU-UHFFFAOYSA-N isocyanato(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)N=C=O NIZHERJWXFHGGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XGEGHDBEHXKFPX-NJFSPNSNSA-N methylurea Chemical compound [14CH3]NC(N)=O XGEGHDBEHXKFPX-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 2
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 2
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 2
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 2
- HQLSMSBJNHBFPC-UHFFFAOYSA-N 1-(3-phenylpropyl)-2,3-dihydroindole-5-carbaldehyde Chemical compound C1CC2=CC(C=O)=CC=C2N1CCCC1=CC=CC=C1 HQLSMSBJNHBFPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 2
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 2
- GDLZIYHXVZRNOT-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-2,3-dihydroindole Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N1C1=CC=CC=C1 GDLZIYHXVZRNOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 2
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- OGDZPQHCSXZRFX-UHFFFAOYSA-N N-(1-benzyl-2,3-dihydroindol-5-yl)-N-hydroxypropanamide Chemical compound CCC(=O)N(O)C=1C=C2CCN(C2=CC=1)CC1=CC=CC=C1 OGDZPQHCSXZRFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N [[(2r,3s,4r,5r)-3,4-dihydroxy-5-[2-oxo-4-(2-phenylethoxyamino)pyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O[C@H]1N(C=C\1)C(=O)NC/1=N\OCCC1=CC=CC=C1 WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 2
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 2
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 2
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 2
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 2
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 150000002443 hydroxylamines Chemical class 0.000 description 2
- 150000002476 indolines Chemical class 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- AOWXPFSYLFDFHC-UHFFFAOYSA-N methyl 2,3-dihydro-1h-indole-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC2=C1CCN2 AOWXPFSYLFDFHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RSIJVJUOQBWMIM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfate decahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O RSIJVJUOQBWMIM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 150000003595 thromboxanes Chemical class 0.000 description 2
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- 125000006726 (C1-C5) alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGISFWWEOGVMED-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-3-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC(CCl)=C1 VGISFWWEOGVMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAANTNXREIRLCT-UHFFFAOYSA-N 1-(triphenyl-$l^{5}-phosphanylidene)propan-2-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 KAANTNXREIRLCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXUNUSXPVZPGOW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[(3-chlorophenyl)methyl]-2,3-dihydroindol-5-yl]-1-hydroxy-3-methylurea Chemical compound ClC=1C=C(CN2CCC3=CC(=CC=C23)N(C(=O)NC)O)C=CC=1 TXUNUSXPVZPGOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDKLZEPZUIEEFU-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[(3-methoxyphenyl)methyl]-2,3-dihydroindol-5-yl]ethanol Chemical compound COC1=CC=CC(CN2C3=CC=C(C=C3CC2)C(C)O)=C1 JDKLZEPZUIEEFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMKZOIZMBARGMS-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-2,3-dihydroindole-5-carbaldehyde Chemical compound C1CC2=CC(C=O)=CC=C2N1CC1=CC=CC=C1 FMKZOIZMBARGMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- KRWLSOZQFSRDOQ-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-1-[4-[1-[(3-methoxyphenyl)methyl]-2,3-dihydroindol-5-yl]butan-2-yl]urea Chemical compound COC1=CC=CC(CN2C3=CC=C(CCC(C)N(O)C(N)=O)C=C3CC2)=C1 KRWLSOZQFSRDOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCWOEDAIWSVHFT-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-1-methylurea Chemical compound CN(O)C(N)=O OCWOEDAIWSVHFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUDYUILXOKRKNC-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-3-methyl-1-[1-(3-phenylpropyl)-2,3-dihydroindol-5-yl]urea Chemical compound ON(C(=O)NC)C=1C=C2CCN(C2=CC1)CCCC1=CC=CC=C1 MUDYUILXOKRKNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000006020 2-methyl-1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- MFEILWXBDBCWKF-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)CCC1=CC=CC=C1 MFEILWXBDBCWKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030090 Acute Disease Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIRBMLWPOXVJAY-UHFFFAOYSA-N CC(C1=CC(=CC=C1)OC)N2CCC3=C2C=CC(=C3)N(C(=O)NC)O Chemical compound CC(C1=CC(=CC=C1)OC)N2CCC3=C2C=CC(=C3)N(C(=O)NC)O JIRBMLWPOXVJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIXFLYSVQJHDLI-UHFFFAOYSA-N CC(N1CCC2=C1C=CC(=C2)N(C(=O)NC)O)OC3=CC=CC=C3 Chemical compound CC(N1CCC2=C1C=CC(=C2)N(C(=O)NC)O)OC3=CC=CC=C3 XIXFLYSVQJHDLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKSJJGCYGBYMPE-UHFFFAOYSA-N CNC(=O)N(C1=CC2=C(C=C1)N(CC2)CC3=CC(=CC=C3)OC(F)F)O Chemical compound CNC(=O)N(C1=CC2=C(C=C1)N(CC2)CC3=CC(=CC=C3)OC(F)F)O VKSJJGCYGBYMPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVJWWRNKIUNFIN-UHFFFAOYSA-N CNC(=O)N(C1=CC2=C(C=C1)N(CC2)CC3=CC(=CC=C3)OC4=CC=CC=C4)O Chemical compound CNC(=O)N(C1=CC2=C(C=C1)N(CC2)CC3=CC(=CC=C3)OC4=CC=CC=C4)O OVJWWRNKIUNFIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PALDLSWRZDFLNN-UHFFFAOYSA-N CNC(=O)N(C1=CC=CC2=C1CCN2CC3=CC(=CC=C3)OC)O Chemical compound CNC(=O)N(C1=CC=CC2=C1CCN2CC3=CC(=CC=C3)OC)O PALDLSWRZDFLNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N Carbamyl chloride Chemical compound NC(Cl)=O CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000867 Lipoxygenase Inhibitor Substances 0.000 description 1
- 102100037611 Lysophospholipase Human genes 0.000 description 1
- NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N N-[2-oxo-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010058864 Phospholipases A2 Proteins 0.000 description 1
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 1
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000016383 Zea mays subsp huehuetenangensis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- QFWCVEBTTWXNCZ-UHFFFAOYSA-N [1-[(3-methoxyphenyl)methyl]indol-4-yl]methanol Chemical compound COC1=CC=CC(CN2C3=CC=CC(CO)=C3C=C2)=C1 QFWCVEBTTWXNCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- UORVGPXVDQYIDP-BJUDXGSMSA-N borane Chemical class [10BH3] UORVGPXVDQYIDP-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 1
- VEWFZHAHZPVQES-UHFFFAOYSA-N boron;n,n-diethylethanamine Chemical compound [B].CCN(CC)CC VEWFZHAHZPVQES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNTOJPXOCKCMKR-UHFFFAOYSA-N boron;pyridine Chemical compound [B].C1=CC=NC=C1 NNTOJPXOCKCMKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005998 bromoethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- VDQQXEISLMTGAB-UHFFFAOYSA-N chloramine T Chemical compound [Na+].CC1=CC=C(S(=O)(=O)[N-]Cl)C=C1 VDQQXEISLMTGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- QQVDYSUDFZZPSU-UHFFFAOYSA-M chloromethylidene(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)=CCl QQVDYSUDFZZPSU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004850 cyclobutylmethyl group Chemical group C1(CCC1)C* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000012947 ischemia reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 125000003564 m-cyanobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(C#N)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000009973 maize Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006606 n-butoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- NLXXVSKHVGDQAT-UHFFFAOYSA-N o-(oxan-2-yl)hydroxylamine Chemical group NOC1CCCCO1 NLXXVSKHVGDQAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYEOALKITRFCJJ-UHFFFAOYSA-N o-benzylhydroxylamine Chemical compound NOCC1=CC=CC=C1 XYEOALKITRFCJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEKHNNJSMVVESS-UHFFFAOYSA-N o-trimethylsilylhydroxylamine Chemical group C[Si](C)(C)ON AEKHNNJSMVVESS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N oxolane;hydrate Chemical compound O.C1CCOC1 BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 210000003200 peritoneal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003815 prostacyclins Chemical class 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005344 pyridylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- AGOSGCWATIJZHQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl [(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino] carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NOC(=O)OC(C)(C)C AGOSGCWATIJZHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005301 thienylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(S1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane oxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=O)C1=CC=CC=C1 FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Vynález še týká nových indolinylsubstituovaných derivátů N-hydroxymočoviny a N-hydroxamové kyseliny a farmaceutických prostředků na jejich bázi. Sloučeniny podle | vynálezu inhibují působení enzymu lipoxygenasy a jsou uzi„ tečné při léčbě a potlačování záhétlivých chorob, alergie a kardiovaskulárních chorob u savců, zejména lidí.
Dosavadní stav techniky
Je známo, že kyselina arachidonová je biologickým prekursorem několika skupin endogenních metabolitů, prostaglandinů, včetně prostacyklinú, thromboxanů a leukotrienů.
«
Prvním stupněm metabolismu kyseliny arachidonové je' uvolňování této kyseliny a podobných nenasycených mastných kyselin z membránových fosfolipidů působením fosf©lipasy A2. Volné mastné kyseliny se potom roetábolizují buď působením cyklo— oxygenasy za vzniku prostaglandinů a'thromboxanů, nebo působením lipoxygenasy za vzniku hydroperoxomastných kyselin, které se mohou dále převádět na leukotrieny. 0 leukotrienech se předkládá, že se uplatňují při patofyziologii zánětlivých chorob, včetně rheumatoidní arthritis, dny, ' 1 asthma, ischemického reperfušního poškození, psoriásy, a zánětlivé choroby střev. Od každého léčiva, které inhiί buje lipoxygenasu, se očekává, že bude představovat,nové ř významné léčivo jak pro akutní, tak pro chronické zánětlivé choroby.
Nedávno bylo publikováno několik přehledných článků týkajících se inhibitorů lipoxygenasy (H. Masamune a L. S.
Melvin, Sr.: Annual Reports in Medicinal Chemistry, 24 (1989), strana 71 až 80 (Academie) a B. J. Fitzsimmons a J.
Rokách: Leukotrienes and Lipoxygenases (1989), strana 427 až
502 (Elsevier)).
Sloučeniny, které mají podobnou strukturu jako sloučeniny podle tohoto vynálezu byly publikovány v přihláškách EP Ž79 263 A2, WO 89/04 299 a WO 91/16 298.
Původci tohoto vynálezu pokračovali v úsilí vyrobit i
sloučeniny schopné inhibovat působení lipoxygenasy a po rozsáhlém výzkumu se jim podařilo syntetizovat sérii sloučenin, které jsou podrobně popsány dále.
Podstata vynálezu
Λ
Předmětem' vynálezu jsou nové indolinylsubstituované deriváty N-hydroxymočoviny a hydroxamové kyseliny obecného vzorce I
kde R<
Rx představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce -NR2R3;
*
R2 a R3 nezávisle představuje vždy atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
R4 představuje cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkylskupinu se 4 až 7 atomy uhlíku, aryloxyalkylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, arylthioalkylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, arylaminoalkylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku.v alkylové části, arylsulfinylalkylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, arylskupinu, arylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aryloxyarylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo arylth.ioarylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž arylová část výše uvedené aryloxyalkyl-, arylthioalkyl-, arylaminoalkyl-, arylsulfinylalkyl-, aryl-, arylalkyl-, .-aryloxyarylalkyl- a arylthioarylaikylskupiny je popřípadě substituována až maximálním počtem substituentů, které jsou nezávisle zvoleny zé souboru zahrnujícího halogen, kyanoskupinu, alkylskupinu ε l’až 5 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxysků' pinu s 1 až 5 atomy uhlíku, alkenyloxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylskupinu se 2 až 6 <. atomy uhlíku, halogensubstituovanou alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogensubstituovanou alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylskupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, aminokarbonylskupinu a alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
A představuje alkylenskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylenskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu vzorce -O-(CH2)ffi-;
Y nezávisle představuje vždy halogen, halogensubstituovánou alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy, uhlíku nebo alkenyloxyskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku;
m představuje číslo s hodnotou 2, 3 nebo 4;
η představuje číslo s hodnotou 0, 1, 2 nebo 3;
přičemž popřípadě přítomné substituenty Y a spojovací skupina A jsou připojeny k aromatickému kruhu, a jejich farmaceuticky vhodné soli.
definice některých pojmů, kterých se používá v tomto popisu.
Pod pojmem halogen se rozumí fluor, chlor, brom nebo jod..
Pod pojmem alkylskupina se rozumí příslušná skupina s přímým nebo rozvětveným uhlovodíkovým řetězcem. Jako neomezuj ící příklady alkylskupin . je. možno-uvést., methylskupinu', ethylskupinu, n-propylskupinu, isopropyl·-. skupinu, n-butylskupinu. apod....
Pod pojmem alkoxyskupina. se rozumí skupina obecného .vzorce -OR5, kde Rj přédstavuje alkylskupinu. Jako neomezující příklady alkoxyskupin je možno uvést methoxyskupinu, ethoxyskupinu, propoxyskupinu, isopropoxyskupinu; n-butoxyskupinu apod.
Pod pojmem alkylthioskupina se rozumí skupina obecného vzorce -SR6, kde Rg představuje alkylskupinu. Jako neomezující příklady alkylthioskupin je možno uvést methylthioskupinu, ethylthioskupinu, n-propylthioskupinu,. isopropylthioskupinu, n-butylthioskupinu apod.
Pod pojmem alkenylskupina se rozumí příslušná skupina s přímým nebo rozvětveným uhlovodíkovým řetězcem obsahující jednu dvojnou vazbu. Jako neomezující příklady alkenylskupin je možno uvést ethenylskupinu, l- a 2-propenylskupinu, 2-methyl-l-propenylskupinu, 1- a 2-butenylskupinu apod.
Pod pojmem alkenyloxyskupina se rozumí skupina obecného vzorce -0R7, kde R? představuje alkenylskupinu. Jako neomezující příklady alkenyloxyskupin. je možno uvést etheny loxy skup inu, 1- a 2-propenyloxyskupinu, 2-methyl-lpropenyloxyskupinu, 1- a 2-butenyloxyskupinu apod.
Pod pojmem alkylenskupina se rozumí uhlovodíková spojovací skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem, jako je skupina vzorce -CH2-, -CH(CH3)-, -CH2CH2-, -CH2CH(CH3)- apod....... .....
Pod pojmem alkenylenskupina se rozumí uhlovodíková spojovací skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem , obsahující jednu dvojnou vazbu, jako je skupina vzorce ,, -CH=CH-, -CH=CHCH2-, -CH=CHCH(CH3)- apod.
Pod pojmem alkoxyalkylskupina se rozumí skupina obecného vzorce -RgORg, kde Rg představuje alkyíenskupinu á Rq představuje alkylskupinu. Jako neomezující příklady ,
-w.
alkoxyalkylskupin je možno uvést methoxymethylskupinu, ,,, ethoxymethylskupinu, n-propoxymethylskupinu, isopřopoxymethylskupinu, n-butoxymethylskupinu, isobutoxymethylskupinu, terč.butoxymethylskupinu apod.
Pod pojmem cykloalkylskupina se rozumí cyklická uhlovodíková- skupina. Jako neomezující příklady cykloalkylskupin je možno uvést cyklopropylskupinu, cyklobutylskupinu, cyklopentylskupinu, cyklohexylskupinu apod.
Pod pojmem cykloalkylalkylskupina se rozumí alkylová. skupina, která je substituována cykloalkylskupinou. Jako neomezující příklady cykloalkylalkylskupin je ;1 i
možno uvést cyklopropylmethylskupinu, cyklobutylmethylskupinu, cyklopentylethylskupinu, cyklohexylmethylskupinu apod.
Pod pojmem halogensubstituovaná alkylskupina se rozumí alkylová skupina popsaná výše, která je substituována jedním nebo více halogeny. Jako neomezující příklady takových skupin je možno uvést chlormetliylskupihu, bromethylskupinu, trifluormethylskupinu apod. / L
Pod pojmem halogensubstituovaná alkoxyskupina se rozumí alkoxyskupina popsaná výše, která je substituována jedním nebo více halogeny. Jako neomezující příklady takových skupin je možno uvést chlormethoxyskupinu, bromethoxyskupinu, difluormethoxyskupinu, trifluormethoxyskupinu apod.
Pod pojmem alkoxykarbonylskupina'se rozumí ; skupina obecného vzorce -COOR^g, kde R^q představuje alkyl- “ skupinu. Jako neomezující příklady alkoxykarbonylskupin je možno uvést methoxykarbonylskupinu, ethoxykarbonylskupinu, propoxykarbonyl·skupinu apod ·.
Pod pojmem arylskupina se rozumí aromatická skupinal Jako neomezující příklady arylskupin je možno uvést fenylskupinu, naftylskupinu, pyridylskupinu, chinolýlskupinu, thienylskupinu, furylskupinu, benzothienylskupinu, benzofurylskupinu apod.
$
Pod pojmem arylenskupina se rozumí dvojmocná j aromatická skupina. Jako neomezující příkladyarylenskupin je možno uvést o-fenylenskupinu, m-fenylenskupinu apod.
Pod pojmem arylalkylskupina se rozumí alkylskupina, která je substituována arylskupinou. Jako neomezující příklady arylalkylskupin je možno uvést benzylskupinu, fenethylskupinu, fenylpropylskupinu, pyridylmethylskupinu, thienylmethylskupinu, furylmethylskupinu.
Pod pojmem aryloxyskupina se rozumí skupina obecného vzorce -O-Ar3, kde Ar^ představuje arylskupinu.
Jako neomezující příklady aryloxyskupin je možno uvést fenoxyskupinu, naftoxyskupinu, pyridyloxyskupinu apod.
Pod pojmem arylthioalkylskupina se rozumí skupina obecného vzorce -R-^-S-A^, kde R^^ představuje alkylenskupinu a Ar2 představuje arylskupinu. Jako neomezující příklady arylthioalkylskupin je možno uvést feny1thioethylskupinu apod. ...
Pod pojmem aryloxyalkylskupina se rozumí skupina obecného vzorce -R32~O”Ar3, kde R12 představuje alkylenskupinu a Ar3 představuje arylskupinu. Jako neomezující příklady aryloxyalkylskupin je možno uvést fenyloxyethylskupinu, pyridyloxypropylskupinu apod.
Pod pojmem arylsulfinylaikylskupina se rozumí skupina obecného vzorce -R13-SO-Ar4, kde R13 představuje alkylenskupinu a Ar4 představuje arylskupinu. Jako neomezující příklady těchto skupin je možno uvést fenylsulfinylethylskupinu, pyridylsulfinylpropylskupinu apod.
*
Pod pojmem arylaminoalkylskupina se rozumí skupina obecného vzorce -R14-N(R15)-Ar5, kde R14 představuje alkylenskupinu, R15 představuje vodík nebo alkylskupinu a Ar5 představuje arylskupinu. Jako neomezující příklady takových skupin je možno uvést fenylaminoethylskupinu, Nfenyl-N-methylaminoethylskupinu apod.
Pod pojmem aryloxyarylalkylskupina se rozumí skupina obecného vzorce -R^g-Arg-O-Ar?, kde Rlg představuje alkylskupinu, Arg představuje arylenskupinu a Ar? představuje arylskupinu. Jako neomezující příklady takových skupin je možno uvést fenoxybenzylskupinu,· pyridyloxyfenethylskupinu apod.
Pod pojmem arylthioarylalkylskupina se rozumí skupina obecného vzorce -R17-Arg-S-Ar9, kde R1? představuje alkylskupinu, Arg představuje arylenskupinu a Arg předsta. vuje arylskupinu. Jako neomezující příklady takových skupin je možno uvést fenylthiobenzylskupinu, pyridylthiofenethylskupinu apod.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno vyrábět řadou syntetických postupů.
Podle jedné varianty je možno vyrábět;sloučeniny obecného'vzorce IV sekvencí reakčních'stupňů, která je znázorněna ve schématu 1..
Schéma' 1
OH
I
Q-A-NH (Π)
O
Q—A—N (IU)
OH 0_A'V.
o ffV) kde Q představuje skupinu obecného vzorce
Ř4
V prvním stupni se vyrobí diacetylsloučenina obecného vzorce III standardními postupy známými v tomto oboru. Tak například se nechá hydroxylamin obecného vzorce II reagovat s acetylchloridem nebo acetanhydridem v rozpouštědle, které je inertní vůči této reakci, za přítomnosti vhodné báze. Jako přednostní bazická činidla je možno uvést triethylamin a pyridin; může se však také použít natriumhydridu. Jako vhodná rozpouštědla, která jsou inertní vůči této reakci, je možno uvést methylenchlorid, chloform, teťtahydrofuran, benzen a toluen. Reakce se obvykle provádí v teplotním rozmezí od 0’ do teploty okolí. Obvyklá reakční doba leží v rozmezí od 30 minut do několika hodin. Produkt se může izolovat a přečistit konvenčními postupy, jako například překrystalováním nebo chromatografií.
Druhý stupeň zahrnuje selektivní hydrolýzu sloučeniny obecného V2orce III vhodnou bází. Jako bazická činidla, kterých se účelné používá při této reakci, je možno uvést hydroxid amonný, hydroxid sodný, hydroxid draselný a hydroxid lithný, přednostně v methanolu, ethanolu, isopropylalkoholu nebo vodě. Může se také použít binárních rozpouštědlových systémů, jako je systém alkohol-voda, tetrahydrofuran-voda apod. Reakční teplota obvykle leží v rozmezí od -10°C do teploty okolí. Reakce je obvykle skončena za dobu od několika minut do několika.hodin. Produkt obecného vzorce IV se izoluje standardními postupy a může se také přečistit standardními postupy, jako je překrystalování nebo chromatografie.
Podle jiné varianty je možno vyrábět sloučeniny obecného vzorce V reakcí znázorněnou ve schématu 2.
- 1U Schéma 2
CH
I
Q-A-NH
OH
I
Q-A-N nr2R3 Π .UV
Při této reakci se může například na hydroxylamin obecného vzorce II působit trimethylsilylisokyanátem v roz-# 1 k ' - * - Γ. + pouštědle, které je inertní vůči této reakci, obvykle při teplotě v rozmezí od teploty okolí do teploty zpětného toku, za vzniku sloučeniny obecného vzorce V, kde R2 a R3 představuje vždy atom vodíku. Jako vhodná rozpouštědla, která nereagují s reakčními složkami a/nebo produkty, je například možno uvést tetrahydrofuran, dioxan, methylenchlorid nebo benzen. Podobně.je možno vyrábět deriváty N-hydroxyN'-alkylmočoviny (sloučeniny obecného vzorce V, kde R2 představuje atom vodíku a R3 představuje alkylskupinu) reakcí hydroxylaminu obecného vzorce II s vhodným alkylisokyanátem místo trimethylsilylisokyanátu. Při alternativním postupu se na sloučeninu obecného vzorce II působí plynným chlorovodíkem v rozpouštědle, které je inertní vůči této reakci, jako je benzen nebo toluen, a potom se na vzniklý produkt působí fosgenem. Reakční teplota obvykle leží v rozmezí od teploty okolí do teploty varu použitého rozpouštědla. Intermediární karbamoylchlorid se neizoluje, nýbrž nechá in šitu reagovat s vodným amoniakem, primárním aminem (R3NH2) nebo sekunrádním aminem (R2R3NH). Tak se získají sloučeniny obecného vzorce V, kde bud R2 a R3 představuje vždy atom vodíku, nebo kde R2 představuje atom vodíku a R3 představuje alkylskupinu, nebo kde R2 a R3 představuje vždy alkylskupinu. Takto získaný produkt obecného vzorce V se izoluje standardními postupy a také jeho čištění se provádí běžnými způsoby, jako je překrystalování a chromatografie.
Výše uvedený hydroxylamin obecného vzorce II se snadno vyrábí standardními syntetickými postupy ze snadno dostupné karbonylové sloučeniny, tj. ketonu nebo aldehydu, nebo alkoholu nebo halogensúbstítuované sloučeniny. Tak například vhodná karbonylová sloučenina se převede na svůj oxim a potom redukuje na požadovaný hydroxylamin obecného vzorce II vhodným redukčním činidlem (viz například R.. F. Borch et al/, J.~Am; Chem. Soc. 93; 2897 (1971)). Jako neomezující příklady redukčních činidel, která se hodí k tomuto účelu, je možno uvést natriumkýanborhydrid a boranové komplexy, jako jé komplex boran-pyridin, boran-triethyl amin a boran-dimethylsulfid. Může se však také použít triethylsilanu v kyselině trifluoroctové.
Alternativně se může hyroxylamin obecného vzorce II vyrábět reakcí odpovídajícího alkoholu s N,O-bis(terc.butoxykarbonyljhyroxylaminem za podmínek reakce Mitsunobuho. typu, po níž se provede kyselé katalyzovaná hydrolýza N,O-chráněného intermediárního produktu. Ν,Ο-diacetylsloučeninu obecného vzorce III je možno' připravit za použití N,odiacetylhydroxylaminu místo N,0-bis{terc.butoxykarbonyl)hyroxylaminu a tento postup poskytuje vhodnou cestu pro ' 'i získání produktu obecného vzorce III.
Výše uvedený hydroxy lamin obecného vzorce II je také možno vyrobit z vhodné halogenidové sloučeniny reakcí s O-chránéným hydroxylaminem a následující deprotekcí (viz W. P. Jackson et al., J. Med. Chém. 31, 499, 1988). Jako přednostní O-chráněné.hydroxylaminy, na něž se však vynález neomezuje, je možno uvést O-tetrahydropyranyl-, O-trimethylsilyl- a O-benzylhydroxylamin.
Potřebné karbonylové meziprodukty pro tuto syntézu (ketony nebo aldehydy) se snadno připravují standardními syntetickými postupy ze snadno dostupných indolinových sloučenin. Tak například se může vhodná indolinová sloučenina nechat reagovat s Vilsmeierovým reakčním činidlem nebo vhodným chloridem nebo anhydridem kyseliny za podmínek Friedel-Craftsovy reakce za vzniku formýl- nebo alkylkarbonylindolinového analogu. Typické rakční podmínky jsou uvedeny v Jerry March, Advanced organic Chemistry, 3. vydání, strana 484 až 488 (1985).
Potřebné alkoholové meziprodukty pro tuto syntézu se snadno vyrobí standardními syntetickými postupy ze snadno dostupných karbonylových sloučenin (například aldehydů, ketonů nebo esterů) redukcí konvenčními redukčními čindly, jako je natriumborhydrid, lithiumaluminiumhydrid, komplex boranu s tetrahydrofuranem apod.
Některé sloučeniny podle, vynálezu;, které obsahují asymetrické centrum, se mohou vyskytovat' v různých stereoisomerních; formách nebo konfiguracích. Tyto sloučeniny tedy mohou existovat bud v oddělených ·(+)- a (-)-opticky aktivních formách nebo ve formě racemičkých nebo (+)-směsí a v případě, že tyto sloučeniny obsahují, dvě nebo více asymetrických center, mohou navíc existovat ve formě dia- 1 stereomerů příslušných optických isomerů. Do rozsahu toto . vynálezu spadají všechny takové formy. Diastereomery je možno oddělovat frakční krystaližací apod., zatímco opticky aktivní isomery je možno získat jednoduchým štěpením za použití chemie, která je k tomuto účelu známa.
Farmaceuticky vhodné soli nových sloučenin podle vynálezu se snadno připravují tak, že se výchozí sloučeniny uvedou do styku se stechiometrickým množstvím vhodného hydroxidu nebo alkoxidu kovu nebo aminu ve vodném roztoku nebo vhodném organickém rozpouštědle. Příslušné soli l2e potom získat vysrážením nebo odpařením“ rozpouštědla.
Sloučeniny podle vynálezu inhibují působení enzymu lipoxygenasy. Tato inhibice byla demonstrována zkouškou za použití buněk v peritoneální dutině krysy. Při této zkoušce se stanovuje účinnost sloučenin na metabolismus kyseliny arachidonové,
Všechny sloučeniny z příkladu 1 až 18 byly zkoušeny způsoby popsanými v Jáp. J. Inflammation 7: 145 až 150 (1987), Synthesis of Leukotrienes by Peritoneal Macropharges a bylo potvrzeno, že vykazují inhibiční účinnost na aktivitu lipoxygenasy v
Některé přednostní sloučeniny při této zkoušce vykázaly s ohledem na aktivitu lipoxygenasy nízkou hodnotu Xc50 v rozmezí od 0,01 do 30μΜ.
Schopnost sloučenin podle vynálezu inhíbovat enzym lipoxygenasu je činí užitečnými pro potlačování symptomů indukovaných endogenními metabolity, které vznikají v savčím subjektu, zejména člověku, z kyseliny arachidonové. Tyto sloučeniny jsou proto cenné při prevenci a léčbě chorobných stavů, při nichž je kauzativním faktorem akumulace metabo¢1 litů kyseliny arachidonové, jako například při alergickém bronchiálním asthma, chorobách kůže, rheumatoidní arthritis, osteoarthritis a thrombosis.
Sloučenin podle vynálezu a jejich farmaceuticky vhodných solí lze proto používat zejména při léčbě nebo potlačování zánětlivých chorob u člověka.
Při léčbě různých chorob popsaných výše se sloučeniny podle vynálezu nebo jejich farmaceuticky vhodné soli *
mohou podávat humánnímu subjektu buď samotné nebo přednostně v kombinaci s farmaceuticky, vhodnými nosiči nebo ředidly, v podobě farmaceutických prostředků, jak je to obvyklé ve standardní farmaceutické praxi.
- 14 Sloučeniny podle vynálezu je možno podávat různými konvenčními způsoby, jako je orální a perenterální podávání nebo podávání ve formě inhalace. Pokud se sloučeniny podle vynálezu podávají orálně, leží jejich denní dávka v rozmezí od asi 0,1 do 20, přednostně od asi 0,1 do 1,0 mg/kg tělesné hmotnosti léčeného pacienta. Tato dávka může být podávána najednou nebo v podobě několika dílčích dávek za den. Pokud se používá parenterálního podávání, leží vhodná denní dávka v rozmezí od asi 0,1 do 1,0 mg/kg tělesné hmotnosti pacienta.
V některých případech může být potřebné používat dávkování vně výše uvedených rozmezí, vzhledem k tomu, že dávkování nutně závisí na takových faktorech, jako je věk, hmotnost a odpověcf individuálního pacienta, závažnost symptomů a účinnost konkrétně podávané sloučeniny.
Při orálním'podávání se'mohou.sloučeniny podle. vynálezu a jejich farmaceuticky vhodné soli používat na- . příklad ve formě tablet, prášků., pastilek, sirupů nebo kapslí, nebo ve formě vodných roztoků nebo suspenzí. Jako vhodné nosiče, kterých se obvykle používá v tabletách pro orální podávání, je možno uvést laktosu a: kukuřičný škrob. Dále se k takovým tabletám přidávají obvykle lubrikační činidla, jako je stearan hořečnatý. Jako vhodná ředidla pro přípravky v podobě kapslí je možno uvést laktosu a- vysušený kukuřičný škrob. Pokud se mají vyrobit vodné suspenze pro orální podávání, míchá se účinná přísada š emulgačními a suspenzními činidly. Je-li to žádoucí, mohou se též přidávat určitá sladidla a/nebo aromatizační látky. Pro intramuskulární, intraperitoneální, subkutánní a intravenosní podávání se mohou vyrábět sterilní roztoky účinných přísad. Hodnota pH těchto roztoků se účelně nastavuje nebo pufruje. U - * roztoků určených pro intravenosní podávání je třeba dbát na nastavení celkové koncentrace rozpuštěných látek, aby byl přípravek isotonický.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují. Spektra protonové nukleární magnetické resonance (NMR) byla měřena při 270 MHz, pokud není uvedeno jinak, a polohy píku jsou vyjádřeny v dílech na milion dílů (ppm) směrem dolů od tetramethylsilanu. Tvary píků jsou označeny následujícími zkratkami: s = singlet, d = dublet, t = triplet, g = kvartet, guint = kvintet, m = multiplet, br == široký.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
N- (l-benzylindolin-5-yl )methyl-N-hydroxymočovina
A) l-benzyl-5-formylindolin (sloučenina 2)
K roztoku indolinu (2,8 ml, 25,2 mmol) v tetra- * hydrofuranu (60 ml) se přidá. 1,65N roztok n-butyllithia (16 ml, 26,5 mmol) při -68“C a pod atmosférou dusíku a směs se 35 minut míchá. Ke vzniklé směsi se přidá benzylbromid (3,2 ml, 26,5 mmol) při -68°C a vzniklá směs se 15 minut míchá při -68*C a potom nechá 2 hodiny stát při teplotě okolí. Po- ID tom se ke směsi přidá voda (20 ml) a směs se extrahuje ethylacetátem (2 x 50 ml). Extrakty se spojí, promyjí roztokem chloridu sodného (2 x 50 ml), vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku na světle hnědý olej (sloučenina 1, 5,16 g).
Roztok tohoto produktu v dimethylformamidu (13 ml) se přidá ke směsi oxichloridu fosforečného (3,52 ml, 37,8 mmol) v dimethylformamidu (38 ml) při teplotě místnosti a směs se 2 hodiny míchá pod atmosférou dusíku. Potom se k ní přidá voda (20 ml) a vzniklá směs se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získaný zbytek se extrahuje ethylacetátem (3 x 50 ml) a extrakty se spojí, promyjí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (50 ml) a roztokem chloridu sodného (50 ml), vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku.. Zbytek se. chromatografuje na silikagelu (80 g) za použití směsi hexanu a.ethylacetátu v poměru: 4 : 1, jako elučního činidla. Získá se světle žlutý olej (sloučenina 2,
2,28 g, výtěžek 47,2 %).
NMR (CDC1,) δ: 9,68 (s, IH), 7,53-7,60 (m, 2H), 7,27-7,41 (m, 5H), 6,47 (d, J=8,1 Hz, IH), 4,42 (s, 2H), 3,58 (t, J=8,6 Hz, 2H), 3,08 (t, 3=8,8 Hz, 2H).
B) N-(l-benzylindolin-5-yl)methyl-N-hydroxymočovina (sloučenina 5)
K roztoku aldehydu (sloučenina 2, 2,75 g, 11,6 mmol) v ethanolu (11,6 ml) a pyridinu (11,6 ml) se přidá hydroxylaminhydrochlorid (1,25 g, 17,4 mmol) při teplotě okolí. Směs se míchá 1,7 hodiny při teplotě okolí a potom se zkoncentruje za sníženého tlaku. Vzniklý zbytek se rozdělí mezi ethylacetát (50 ml) a vodu (20 ml). Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (50 ml) a organické extrakty se spojí, promyjí roztokem chloridu sodného (2 x 50 ml) a vysuší síranem hořečnatým. Získá se světle žlutá pevná látka (sloučenina 3, 3,71 g).
Ozim (sloučenina 3, 3,71 g) se rozpustí v kyselině octové (23,2 ml, 0,403 mol) a ke vzniklému roztoku se po částech v průběhu 2 hodin přidá natriumkyanborhydrid (889 mg, 13,4 mmol). Směs se dalších 30 minut míchá, potom se ochladí v ledové lázni a neutralizuje ION roztokem hydroxidu sodného (38,2 ml, 0,382 mol) a potom*10% vodným roztokem uhličitanu draselného. Potom se směs extrahuje ethylacetátem (2 x 50ml) a extrakty še promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného (2 x 50 ml). Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a odpaří ná žlutý olej (sloučenina 4,
3,07 g).
K roztoku tohoto hydroxylaminu (sloučenina 4, 3,07
g) v suchém tetrahydrofuranu (23 ml) se přidá trimethylsilylisokyanát (2,77 ml, 17,4 mmol) a směs se přes noc míchá pod atmosférou dusíku. Potom se směs zkoncentruje za sníženého tlaku na žlutý olej (4,51 g). Tento olej se chromatografuje na silikagelu (100 g) za použití směsi dichlormethanu, ethylacetátu a methanolu v poměru 30 : 1 : 1, jako elučního činidla. Získaná bílá pevná látka se překrystaluje z ethylacetátu. Tak se získá N-(l-benzylindolin-5-yl)methylN-hydroxymočovina (sloučenina 5, 2,26 g, výtěžek 65,5 %) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 106,8 až 107,2’C).
Příklad 2
N-hydroxy-N- (1- (3-f eny lpropyl) indolin-5-yl Jmethylmočovina
A) l-(3-fenylpropyl)indolin (sloučenina 6) * ' K roztoku indolinu (2,5 ml, 20 mmol) v suchém toluenu (5 ml) se přidá hydrocinnamoylchlorid (3,1' ml, 21 mmol) za vzniku bílé pevné látky. Vzniklá směs se 1 hodinu míchá pod dusíkovou atmosférou za varu pod zpětným chladičem. Potom se směs zkoncentruje za sníženého tlaku na pevnou látku barvy slonoviny. Tato. látka se suspenduje v suchém tetrahydrofuranu (28 ml), k suspenzi se přidá komplex borandimethylsulfid (3,8 ml, 40 mmol), směs se 30 minut, míchá při teplotě místnoti a potom 2 hodiny za varu pod zpětným chladičem v atmosféře dusíku. Ke vzniklé směsi se opatrně přidá nadbytek dekahydrátu síranu sodného a potom voda. Vzniklá směs se extrahuje ethylacetátem (50 ml), promyje roztokem chloridu sodného (10 ml), vysuší síranem horečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku na žlutý olej (5,1 g). Tento olej se chromá tografůjé na silikagelu (50 g) za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 30 : 1, jako elučního činidla. Získá se bezbarvý olej (sloučenina 6, 4,05 g, 85 %). NMR (CDC1,) δ: 7,15-7,33 (m, 5H), 7,01-7,09 (m, 2H), 6,63((, J =7,3 Hz, IH), 6,41 (d, J=7,7 Hz, IH), 3,34 (t, J=8,4 Hz, 2H), 3,07 (t, J=7,2 Hz, 2H), 2,96 (t, J=8,2 Hz, 2H), 2,73 (t, J=7,7 Hz, 2H), 1,93 (quint, J=7,4 Hz, 2H).
B) l-(3-fenylpropyl)-5-formylindolin (sloučenina 7)
K dimethylformamidu (25 ml) se přidá oxichlorid fosforečný (2,39 ml) a směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku. Ke vzniklé směsi se přidá sloučenina 6 (4,05 g, 17,1 mmol) v dimethylformamidu (9 ml) a vzniklá směs se 2 hodiny míchá při teplotám ístnoti, Potom se ke směsi· přidá voda (5 ml) a směs se zkoncentruje za sníženého tlaku na tmavozelený olej. Tento olejovitý zbytek se rozdělí mezi ethylacetát (150 ml) a vodu (70 ml). Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (50 ml) a extrakty se spojí, promyjí roztokem chloridu sodného (30 ml), nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (30 ml) a roztokem chloridu sodného (30 ml). Potom se roztok vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku na tmavozelený olej. Tento olej se chromatografuje na silikagelu (50 g) za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 5:1, jako elučního činidla. Získá se žlutý olej (sloučenina*7,
3,09 g, 68,2 %).
NMR (CDC1,) δ: 9,65 (s, IH), 7,50-7,57 (m, 2H), 7,16-7,34 (m, 5H), 6,28 (d, J=8,8 Hz, IH), 3,59 (t, J“8,4 Hz, 2H), 3,22 (t, >7,3 Hz, 2H), 3,04 (t, J=8,6 Hz, 2H), 2,70 (t, 1=1,5 Hz, 2H), 1,95 (quint, J=7,5 Hz, 2H). ,
G). N-hydroxy-N-{1-(3-fenylpropyl)indolin-5-yl Jmethylmočovina (sloučenina 8) .
N-hydroxy-N- {1- (3-f enylpropyl) índolin-5-ylImethy1močovina (sloučenina 8) se vyrobí ze sloučeniny 7 způsobem popsaným v příkladu 1, část B). Tato látka má teplotu,tání 94,0 až 94,5°C.
IR (KBr) cm*1: 3470, 3330, 3190, 2950, 2800, 1618, 1575, 1497.
NMR (DMSO-d,) δ: 9,16 (s, IH), 7,14-7,32 (m, 5H), 6,96 (s, IH), 6,89 (d, >8,1
Hz, IH), 6,33 (d, J=8,l Hz, IH), 6,22 (s, 2H), 4,34 (s, 2H), 3,27 (t, J=8,3 Hz,
2H), 3,01 (t, J=7,2Hz, 2H), 2,85 (t, J=8,3 Hz, 2H), 2,66 (t, J=7,7 Hz, 2H), 1,83 ( quint, J=7,3 Hz, 2H). ‘ .L
Příklad 3
N-hydroxy-N-(l-fenylindolin)-5-ylmethylmočovina
Meziprodukt pro tuto syntézu, N-fenylindolin, se vyrobí známými reakčními postupy (viz například Gordon N. Walker, Ronald T. Smith a Barbara N. Weaver, J. Med. Chem., s, str.- 525,' 1-S55,-Heinz-Sirovéj , Shafiq Ahmad Khan a Hans Plieninger> Synthesis, str. 84, 1972, Bruče E. Martanoff a David F. McComsey, J. 'ofg. Chem., 43, str. 2733, 1978.
Převedení na sloučeninu jmenovanou v nadpisu se provede způsobem popsaným v příkladu 1.
Teplota tání: 143,0 až -143,3'C
IR (KBr) cm'1: 3490, 3320, 2860, 1625, 1580, 1510, 1380, 1325.
NMR (DMS.O<).fc 9,23.(s, .IH), 7,34 (t, J-7,8 Hz,.2H), 7,21 (d, 1=7,7 Hz; 2H), 7,11 (s, 1H),.7,O3 (d, J=8,l.Hz, IH), 6,89-6,99 (m, 2H), 6,26 (s, 2H), 4,40 (s, 2H), 3,91 (t, J=8,4 Hz, 2H), 3,06 (t, J=8,4 Hz, 2H).
Sloučeniny z příkladů 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 a ll se vyrobí stejným způsobem, jakého bylo použito pro výrobu sloučeniny'z příkladu 1.
... . .P ř í k 1 a d 4
N-hydroxy-N-{Í-( 3-methoxybenzyl)indolin-5-yl }methylmočovina Teplota tání: 73,4 až 74,5’C
IR (KBr) cm'1: 3516, 3234, 2806, 1660, 1629, 1581, 1489, 1265, 1141, 1044, 789, 765,697,506.
NMR (ĎMSO-d*) fc 9,05 (s, IH), 7,13 (t, J=7,9 Hz, IH), 6,86 (s, IH), 6,74-6,83 (m, 3H), 6,71 (dd/J=8,6, 1,8 Hz, IH), 6,37 (d, J=8,l Hz, IH), 6,10 (s, 2H), 4,23 (s, 2H), 4,08 (s, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,12 (t, J=8,2 Hz, 2H), 2,74 (t, J=8^ Hz, 2H).
PřikladS
N-hydroxy-rN- {1- (trif luormethy lbenzyl) indolin-5-yl) methylmočovina
A
S· 'c
Íí i:
Teplota tání: 109,3 až 109,9*C
IR (KBr) cm'1: 3500,3242, 2847, 1640,1575,1500, 1454, 1352,1327, 1265, 1108, 951,797,700.
NMR (DMSO-d,) ¢: 9,19 (s, IH), 7,55-7,79 (m, 4H), 7,01 (s, IH), 6,91 (d, J=7,7 Hz, IH), 6,50 (d, J=8,l Hz, IH), 6,24 (s, 2H), 4,37 (s, 2H), 4,34 (s, 2H), 3,26 (t, J=7,9 Hz, 2H), 2,89 (t, J=7,9 Hz, 2H).
A
------ Příklad 6 ' N- {1- (3-kyanobenzyl) indolin-5-yl Jmethyl-N-hydroxymočovina Teplota tání: 97,1 až 98,0“C
IR (KBr) cm’1: 3500,3345, 2829, 2224, 1644, 1574,‘1492, 1249, 818, 780, 683. NMR (DMSO) δ: 9,19 (s, IH), 7,79 (s, IH), 7,74 (d, J=7,7 Hz, IH), 7,69 (d, 1=8,1 Hz, IH), 7,56 (t, J=7,7 Hz, IH), 6,99 ($, IH), 6,90 (d, J=8,1 Hz, IH), 6,48 (d, J=8,1 Hz, IH), 6,22 (s, 2H), 4,36 (s, 2H), 4,30 (s, 2H), 3,26 (t, J=8,4 Hz, 2H), 2,88 (t=8,2 Hz, 2H). ‘ &
P ř i k 1 a d 7
N- {l- (3-f luorbenzyl) indolin-5-yl }®ethyl-N-hydroxymočovina Teplota tání: 106,2 až 107,3’C
IR (KBr) cm’1: 3435, 3202, 2855,1673, 1586, 1507, 1450, 1341, 1262, 1119, 949, 773, 681,500.
NMR (DMSO-d,) δ: 9,18 (s, IH), 7,34-7,43 (m, IH), 7,03-7,23 (m, 3H), 7,00 (s, IH), 6,91 (d, J=8,1 Hz, IH), 6,48 (d, J=8,l Hz, IH), 6,24 (s, 2H), 4,37 (s, 2H), 4,26 (s, 2H), 3,26 (t, J=8,4 Hz, 2H), 2,88 (t, J=8,2 Hz, 2H).
Příklad 8 ·+ ·
N-{ 1- (3-chlorbenzyl) indolin-5-yl }methyl-N-hydroxymočovina Teplota táni: 123,6 až 123,9'C.
. IR (KBr) cm4: 3500,3186, 2858, 1638,1571, 1500, 1462, 1352,1245, 1146, 781, 770,692.
NMR (DMSO-di) δ: .9,18 (s, IH), 7,28-7,42 (m, 4H), 7,00 (s, IH), 6,90 (d, J=8,1 Hz, IH), 6,48 (d, J=8,l Hz, IH), 6,24 (s, 2H), 4,36 (s, 2H), 4,25 (s, 2H), 3,26 (t, J=8,2 Hz, 2H), 2,88 (t, J=8,2 Hz, 2H).
zz Příklad 9
N-hydroxy-N-í i-( 3-methylbenzyl_)indolin-5-yl) methy lmočovina Teplota tání: 89,4 až 89,8'C
IR (KBr) cm’1: 3450^3350, 3270, 3200, 2860, 1675, 1620, 1587, 1550, 1440, 1410, 1340, 1303, 1278.
NMR (DMSO-d/) δ: 9,16 (s, IH), 7,22 (t, J=7,4 Hz, IH), 7,12-7,18 (m, 2H), 7,09 (t, J=7,0 Hz, IH), 6,98 (s, IH), 6,89 (d, J=7,7 Hz, IH), 6,48 (d, J=8,0 Hz, IH),
6.23 (s, 2H), 4,35 (s, 2H), 4,18 (s, 2H), 3,22 (t, 1=8,3 Hz, 2H), 2,85 (t, J=8,3 Hz, 2H), 2,29 (s, 3H).
Příklad’ 10
N— {1 — (3-dif luormethoxybenzyl) indolin-5-yl }methyl-Nhydroxymočovina
Teplota tání: 112,0 až 112,2°C
IR (KBr) em·1: 3500, 3230, 2847,1639, 1570,1500, 1454, 1351, 1245,1165, 1120, 1039,950,800,780.
NMR (DMSO-d,) δ: 9,20 (s, IH), 7,40 (t, J=7,9 Hz, IH), 7,23 (d, J=7,7 Hz, IH),
7.23 (t, J=74,2 Hz, IH), 7,15 (s, IH), 7,10 (dd, J=1,5, 8,1 Hz, IH), 6,99 (s, IH), 6,91 (dd, J=1,5, 7,7 Hz, IH), 6,64 (d, J=8,1 Hz, IH), 6,24 (s, 2H), 4,36 (s, 2H), 4,26 (s, 2H), 3,26 (t, J=8,2 Hz, 2H), 2,88 (t, J=8,2 Hz, 2H).
Příklad 11
N- (l-benzyÍindolin-5-yl)methyl-N1 -ethyl-N-hydroxymočovina •Ί
Teplota tání: 96,5 až 97,3’C
IR (KBr) cm·’: 3410, 2850, 1630, 1550,T4_8Ó, 1472, 1455, 1360, 12Ϊ3, 1117.
NMR (DMSO-d6) δ:’ 9,08 (s, IH), 7,22-7,38 (m, 5H), 6,96 (s, IH), 6,89 (d, J=8,l Hz, IH), 6,81 (ζ J=5,7 Hz, IH), 6,50 (d, J=8,l Hz, IH), 4,34 (s, 2H), 4,24 (s, 2H), 3,23 (t, J=8,3 Hz, 2H), 3,01-3,12 (m, 2H), 2,85 (t, J=8,3 Hz, 2H), 1,00 (t, J=7,2Hz, 3H).
Sloučeniny· z příkladů 12 a 13 se vyrobí stejným způsobem, jakého bylo použito pro výrobu sloučeniny z příkladu 2.
Přiklad 12
N-hydroxy-N- {(1-fenoxyethyl) indolin-5-yl)methylmočovina Teplota tání: 122,0 až 122,4’C
IR (KBr) cm-1: 3490, 3320, 2890, 2800,1625,1580, 1500, 1470, 1377,1245, 1080, 1053.
NMR (DMSO) δ: 9,17 (s, IH), 7,23-7,33 (m, 2H), 6,88-7,01 (m, 5H), 6,50 (d, J=8,l Hz, IH), 6,22 (s, 2H), 4,35 (s, 2H), 4,16 (t, J=5,7 Hz, 2H), 3,38-3,49 (m, 4H), 2,87 (t, J=8,2 Hz, 2H).
Přiklad l 3 ; . .
N-hydroxy-N- [ 1- {1-(3-methoxyfenyl) ethyl} indolin-5-yl ] methylmočovina
Teplota tání: - (olej)
IR (CHC13) cm-’: 3550, 3420, 3010, 1675, 1565, 1495, 1440, 1260; 1155.
NMR (DMSO-d,) δ: 9,16 (s, IH), 7,20 (t, J=8,l Hz, IH), 6,96 (s, IH), 6,77 (br d,
J=7,7 Hz, IH), 6,47 (d, J=8,1 Hz, IH), 6,22 (s, 2H), 4,34' (s, 2H), 3,74 (m,4H), 2,74-2,90 (m, 4H).
.' P ř í k 1 a d. 14
N-(1-benzyl indol in-5-yl) methy 1-N-hydroxyacetamid
O
ID *
«1 í?·
A) N-acetoxy-N-{(l-benzylindolin-5-y1)methyl) acetamid (sloučenina 9)
K roztoku sloučeniny 4 (1,806 g, 7,11 mmol) v pyridinu (3 ml) se přidá acetanhydrid (3 ml). Směs se 1 hodinu míchá při teplotě mítnosti a potom se zkoncentruje za sníženého tlaku. Vzniklý zbytek se rozdělí mezi ethylacetát ií wx/ * Vrstva pirosay^© nčisy- ceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (3 x 20 ml) a roztokem chloridu sodného (20 ml). Potom se tento roztok vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se chromátografuje na silikagelu (40 g) za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 2:1, jako elučního činidla. Získá se žlutý olej (sloučenina 9, 1,29 g, výtěžek 53,9 %). NMR (CDC1,) 5: 7,21-7,37 (m, 5H), 7,03 (s, IH), 6,93 (d, J=8,1 Hz, IH),
6,42 (d, J=8,l Hz, IH), 4,74 (s, 2H), 4,24 (s, 2H), 3,34 (t, J=8,3 Hz, 2H), 2,96 (t,
J=8,2 Hz, 2H), 2,12 (s, 3H), 2,04 (br s, 3H).
B) N-(l-benzylindolin-5-yl)methyl-N-hydroxyacetamid (sloučenina 10) ' „
K roztoku sloučeniny 9 (1,29 g, 3,8 mmol) v methanolu (4 ml) se přidá koncentrovaný vodný amoniak (25%, 1,6 ml) a směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. -Rozpouštědla se odpaří a vzniklý zbytek se extrahuje ethylacetátem (50 ml). Extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného (2 x 20 ml). Potom se organický roztok vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se chromátografuje na silikagelu (30 g) za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 2 : 1 až l : 1, jako elučního činidla. Získá se N-(l-benzylindolin-5-yl)methyl-N-hydroxyacetamid (sloučenina
10) ve formě bezbarvého oleje (0,7 g, 62 %).
NMR (DMSO-dt) δ: 9,70 (s, IH), 7,21-7,39 (m, 5H)„ 6,96 (s, IH), 6,89 (d, J=8,l, IH), 6,51 (d, J=8,l Hz, IH), 4,50 (s, 2H), 4,25 (s, 2H), 3,25 (t, J=8,2 Hz, 2H), 2,87 (t, J=8,2 Hz, 2H), 2,87 (t, J=8,2 Hz, 2H), 1,99 (s, 3H).
Příklad 15
N-hydroxy-N- (1- (3-fenoxybenzy1) indolin-5-yl} methylmočovina
Tato sloučenina se vyrobí stejným způsobem, jakého bylo použito pro výrobu sloučeniny z příkladu 1.
Teplota tání: olej
IR (v substanci) cm“1 3534, 3032, 1674, 1587, 1565, 1487, 1444, 1248, 1212, 929, 785, 732, 669, 626 NMR (DMSO) 6: 9,18 (s, IH), 7,33-7,40 (m, 4H), 7,13 (t, J=7,3 Hz, IH), 6,94-7,04 (m, 4H), 6,89 (d, J=8,1 Hz, 2H), 6,48 (d, J=8,l Hz, IH), 6,22 (s, 2H), 4,35 (s, 2H), 4,23 (s, 2H), 3,16-3,33 (m, 2H), 2,86 (t, J=7,9 Hz, 2H).
Příklad 16
N-hydroxy-N- {1- (3-methoxybenzyl) indolin-4-ylJmethylmočovina
COOMe
n iá
lfi
II
A) 4-hydroxymethyl-l-(3-methoxybenzyl) indol (sloučenina 13)
Methylindolin-4-karboxylát (sloučenina 11) se syntetizuje známými postupy (viz Geráld S. Ponticello a John J. Baldwin, J. Org. Chem. 44, 4003 (1979) £ Alan P. Kozikowski, Hitoshi Ishida a Yon-Yih Chen, 45; 33 50 (1980).
X SubpčnZj. 60% JjBtxAxLuuiyciiri-u
Z n *5-5
CO Λ w f -r suchém tetrahydrofuranu (167 ml) se přikape roztoku methylindolin-4-karboxylátu (9,73 g, 55,6 mmol)' v suchém tetrahydrofuranu (63 ml) při teplotě 0C a pod atmosférou dusíku. Vzniklá směs se 30 minut míchá pod dusíkovou atmosférou při teplotě okolí a potom se k ní za míchání přidá 3-methoxybenzylchlorid (8,7 ml, 58,3 mmol), načež se v míchání pokračuje pod atmosférou dusíku po dobu 2 hodin. Potom se ke směsi přidá voda (80 ml) a vzniklá směs se extrahuje ethylacetátem (1 x 300 ml a 1 x 100 ml). Spojené extrakty se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (80 ml) a vysuší síranem hořečnatým; Získá se sloučenina 12 ve formě hnědého oleje (16,51 g, 100 %).
NMR (CDClj) ž: 7,88-7,94 (m, IH), 7,24-7,30 (m, IH), 7,20 (s, IH), 7,15-7,19 (m,
IH), 6,60-7,00 (m, 5H), 4,56 (s, 2H), 3,99 (s, 3K), 3,72 (s, 3H).
K ochlazenému roztoku esteru (sloučenina 12, 16,51 g, 55,6 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (167 ml), se při 0’C po částech přidá lithiumaluminiumhydrid (3,15 g, 83,3 mmol). Směs se 1 hodinu míchá pod atmosférou dusíku při O^C a potom se k ní přidá nejprve dekahydrát síranu sodného a potom voda. Vzniklá bílá sraženina se odfiltruje a filtrační koláč se promyje ethylacetátem (200 ml). Filtrát se spojí s promývacími louhy a vzniklá organická vrstva se promyje roztokem chloridu sodného (50 ml). Vzniklý roztok se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku na hnědý olej. Tento olej se chromatografuje na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu poměru 3 : 1 až 1 : 1, jako elučního činidla. Získá se alkohol (sloučenina 13) ve formě hnědého oleje (9,09 g, 61,2 %))
NMR (CDClj) í: 7,10-7,34 (m, 5H), 6,76-6,85 (m, 2H), 6,61-6,74 (m, 2H), 5,30 (s, 2H), 5,00 (s, 2H), 3,73 (s, 3H).
B) N,0-dibutoxykarbonyl-N-{l-(3-methoxybenzyl)indolin-3-ylmethylJhydroxylamin (sloučenina 15)
K roztoku indolového derivátu 13 (0,529 g, 1,98 mmol) v kyselině octové (5 ml) se přidá natriumkyanborhydrid (0,393 g, 5,94 mmol) při 15’C a směs se 2 hodiny míchá při této teplotě. Potom se ke směsi přidá voda (20 ml), směs se ochladí na 0'C a neutralizuje IN roztokem hydroxidu sodného. Vzniklá směs se extrahuje dichlormethanem (50 ml) a extrakt se promyje roztokem chloridu sodného (20 ml), vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se derivát indolinu (sloučenina 14) ve formě světle žlutého oleje.
NMR (CDC1,)í: 7,20-7,29 (m, 2H), 7,03-7,12 (m, IH), 6,89-6,97 (m, 2H), 6,78-6,85 (m, IH), 6,68 (d, J=7,7 Hz, IH), 6,45 (d, J«7,7 Hz, IH), 4,59 (s, 2H), 4,22 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,35 (t, J=8,4 Hz, 2H), 2,98 (t, J*8,4 Hz, 2H).
K roztoku tohoto alkoholu (sloučenina 14, 0,45 g,
1,67 mmol), trifenylfosfinu (0,59 g, 2,17 mmol) sloučeniny BocNHOBoc (0,411 g, 1,75 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (3,5 ml) se přidá diethylazodikarboxylát (θ’,34 ml, 2,2 mmol) při -70*C pod atmosférou dusíku. Směs še přes noc míchá při teplotě okolí pod atmosférou dusíku a potom se zkoncentruje za sníženého tlaku. Vzniklý trifenylfosfinoxid se vykrystaluje ze směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 3:1a odsaje. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku na světle žlutý olej (1,579 g). Tento olej se chromatografuje na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 5:1, jako elučního činidla. Získá se sloučenina 15 ve formě světle žlutého oleje (660 mg, 81,5 %).
NMR (CDC1,) δ: 7,19-7,25 (m, IH), 7,03 (t, J=7,5 Hz, IH), 6,88-6,97(m, 2H), 6,786,85 (m, IH), 6,65 (d, J=7,5 Hz, IH), 6,43 (d, J=7,5 Hz, IH), 4,68 (br s, 2H), 4,23 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,34 (t, J=7,7 Hz, 2H), 3,00 (t, J=7,7 Hz2H), 1,49 (s, 9H), 1,45 (s, 9H).
C) N-hydroxy-N-{l-(3-methoxybenzyl)indolin-4-yl}methylmočovina (sloučenina 17) , K roztoku sloučeniny 15 (0,581 g, 1,2 mmol) y.dichlormethanu (12 ml) se přidá kyselina trifluoroctové (2,4 ml) a směs se pod atmosférou dusíku 2 hodiny míchá při teplotě okolí. Potom se ke vzniklé směsi přidá roztok hydrogenuhličitanu sodného (10 ml) a vzniklá směs se extrahuje ethylacetátem (2 x 50 ml). Spojené, extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného (30 ml), vysuší síranem hořečnatým a. zkoncentrůjí. za- sníženého tlaku:.: Získá se hydřoxylamin.· .· (sloučenina 16) ve formě světle žlutého oleje (292 mg,
84,2 %)
NMR (CDC1,) δ: 7,20-7,29 (m, IH), 7,04 (t, J=7,5 Hz, IH), 6,87-6,96 (m, 2H), 6,77-6,84 (m, IH), 6,64 (d, 1=7,7 Hz, IH), 6,44 (d, J=7,7 Hz, 1H),.4^1 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,34 (í, J=8,2 Hz,. 2H),.3,00.(1, J=8,2 Hz, 2H).
K roztoku tohoto hydroxylaminu (sloučenina 16, 292 mg, 1,03 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (2,1 ml) se přidá trimethylisokyanát (0,25 ml, 1,57 mmol). Vzniklá směs se 30 minut míchá pod atmosférou dusíku při teplotě okolí a potom se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a ethylacetátu v poměru 15 : 1-:-..1 až 10 : 1 : 1, jako elučního činidla. Získaná bílá pevná látka se překrystaluje ze směsi ethylacetátu a methanolu. Získá se sloučenina jmenovaná v nadpisu (sloučenina 17). ve formě bílého prášku (44,6 mg, 13,1 %).
Teplota tání: 134,4 až 135,0’C
IR (KBr) cm·’: 3470, 3340, 3251, 1635, 1587, 1448, 1273, 1140, 1052, 769, 752, 693, 608, 524.
NMR (DMSO) δ: 9,25 (s, IH), 7,25 (t, J«8,1 Hz, IH),' 6,93 (t, J=8,1 Hz, IH), 6,92 (d, J=8,l Hz, IH), 6,89 (s, IH), 6,80-6,86 (m, IH), 6,55 (d, J=7,0 Hz, IH), 6,46 (d, J=7,7 Hz, IH), 6,27 (s, 2H), 4,41 (s, 2H), 4,22 (s, 2H), 3,24-3,30 (m, 2H), 2,90 (t=8,2 Hz, 2H).
Příklad 17
N-hydroxy-N- [ 1- {l-(3-methoxybenzyl) indolin-5-yl} ethan1-yl}močovina
5-(1-hydroxyethyl)-l-(3-methoxybénzyl)indolin (sloučenina 19)
Meziprodukt (sloučenina 18) se syntetizuje způsobem použitým pro výrobu sloučeniny z příkladu 1.
K roztoku aldehydu (sloučenina 18, 20,05 g, 75 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (200 ml) se přidá 3,0M roztok methylmagnesiumbromidu při teplotě 0’C a pod atmosférou dusíku. Vzniklá směs se 30 minut míchá při teplotě okolí a potom se k ní přidá led a hexan (200 ml). Organická vrstva se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem horečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku ria hnědý olej (18,9 g). Tento olejovitý zbytek se chromatografuje na šilikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 2 : i až 3 : 2, jako elučního činidla. Získá se sloučenina 19 ve formě světle žlutého oleje (19,61 g, 92,3 %)
NMR (CDCI,) 5: 7,21-7,28 (ro, IH), 7,15 (s, 2H), 7,05 (d, J=7,7 Hz, IH), 6,94 (d, J=7,7 Hz, IH), 6,93 (s, IH), 6,79-6,85 (ro, IH), 6,45 (d, J=8,l Hz, IH), 4,78-4,82 (m, iH), 4,21 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,33 (i, J=8,4 Kz, 2H), 2,97 (t, J=8,2 Hz, 2H), 1,65 (d, J=3,3 Hz, IH), 1,47, (d, J=6,2 Hz, 3H).
Alkohol (sloučenina 19) se převede na titulní sloučeninu 20 stejným způsobem, jakého bylo použito pro výrobu sloučeniny z příkladu 16.
Teplota tání: 81,3 až 83,6‘C
IR (KBr) cm’1: 3462,3194,1656,1600,1569, 1471, 1448, 1263, 1224, 1148, 1039, 810, 768.
NMR (DMSO) S: 8,90 (s, IH), 7,25 (t, J=7,7 Hz, IH), 7,06 (s, IH), 6,97 (d, J=8,l Hz, IH), 6,94 (d,7=7,0, IH), 6,92 (s, IH), 6,85 (d, J=7,8 Hz, IH), 6,49 (d, J=8,4 Hz, IH), 6,20 (s, 2H), 5,20 (q, J=7,0 Hz, IH), 4,22 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 3,26 (t, J=8,4 Hz, 2H), 2,88 (t, J=8,2 Hz, 2H), 1,36 (d, J=6,9 Hz, 3H).
Příklad 18
N-hydroxy-N- [ 4- {l-{3-methoxybenzyl) indolin-5-yl }butan-2-yl ] močovina
Směs aldehydu (sloučenina 18, 5,76 g, 21,6 mmol) a l-trifenylfosforanyliden-2-propanonu (8,28 g, 26 mmol) v suchém toluenu (26 ml) se 4 hodiny míchá za varu pod zpětným chladičem. Potom se směs zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se přečistí chromatografii na sloupci silikagelu (100 g) za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 2 : 1, jako elučního činidla. Získá se žlutý olej, který vykrystaluje z hexanu v podobě žluté pevné látky (sloučenina 21, 6,04 g, 91 %).
NMR (CDCIj) 5: 7,44 (d, J=16,lHz, IH), 7,21-7,34(m, 3H), 6,79-6^1 (m, 3H),
6,51(d, 1=16,1 Hz, IH), 6,43 (d, J=8,l Hz, IH), 4,32 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,49 (t, J=8,6 Hz, 2H), 3,03 (t, J=8,4 Hz, 2H), 2,33 (s, 3H).
Roztok konjugovaného ketonu (sloučenina 21, 0,601 g, 1,95 mmol) v ethanolu (20 ml) se hydrogenuje při 25’C za tlaku 0,3 MPa za přítomnosti 5% palladia na uhlíku (98 mg) po dobu 3 hodin. Vzniklá směs se přefiltruje přes celit a celitový koláč se promyje ethanolem (80 ml). Filtrát se spojí s promývacími louhy a vzniklá směs se zkoncentruje za sníženého tlaku na žlutý olej. Tento zbytek se přečistí chromatografii na sloupci silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 4 : 1 až 2 : 1, jako elučního činidla. Získá se světle žlutý olej (sloučenina 22, 480 mg,
79,6 %).
NMR (CDCIj) <5: 7,24 (t, J=7,9 Hz, IH), 6,92-6,98 (m, 3H), 6,77-6,89 (m, 2H), 6,42 (d, 1=8,1 Hz, IH), 4,18 (s, 2H), 3,80 ($, 3H), 3,29 (t, J=8,2 Hz, 2H>, 3,93 (t, J—8,2 Hz, 2H), 2,79 (td, 1=2,6, 7,0 Hz, 2H), 2,71 (td, J=3,7, 7,0 Hz, 2H), 2,13 (s,3H).
Keton (sloučenina 22) se převede na titulní sloučeninu 23 stejným způsobem, jakého bylo použito pro výrobu sloučeniny z příkladu 1. .
Teplota tání: 142,3 až 143,2’C.
IR (KBr) cm4: 3474, 3356, 3170, 1652, 1458, 1440, 1274.
NMR (DMSO) δ: 8.88 (s, 1H),.7,3O (t, 1=7,7 Hz, IH), 6,94-6,98 (m, 3H), 6,88 (d, 1=7,3 Hz, IH), 6,85 (d, J=8,1 Hz, IH), 6,51 (d, 1=8,1 Hz, IH), 6,28 (s, 2H), 4,22 (s, 2H), 4,12 (q, 1=6,6 Hz, IH), 3,78 (s, 3H), 3,25 (t, 1=8,1 Hz, 2H), 2,89 (t=8,2 Hz, 2H), 1,02 (d, 1=6,6 Hz, 3H).
Claims (8)
1. Indolínylsubstituované deriváty hydroxamové kyseliny obecného vzorce
N-hydroxymočoI kde
R3 představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce -NR2R3?
R2 a R3 nezávisle představuje vždy atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku?
R4 představuje cykloalkylškupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloálkylalkylskupinu se 4 až 7 atomy uhlíku, aryloxyalkylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, aryíthioalkylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, arylaminoalkylskupinu se 2 až 4' atomy xůilíku v alkylové části, arylsulfinylalkylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, ary lskupinu,· arylalkylskupinu s l až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aryloxyarylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo arylthíoarylalkylskupinu s I až 6 atomy uhlíku v alkylové části’, přičemž arylová část výše uvedené aryloxyalkyl-, arylthioalkyl-, arylaminoalkyl-, arylsulfinylalkyl-, aryl-, arylalkyl-, aryloxyarylalkyl- a arylthioarylalkýlskupiny je popřípadě substituována až maximálním počtem substituentů, které jsou nezá? visle zvoleny ze souboru zahrnujícího halogen, kyanoskupinu, alkylskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, alkenyloxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, halogensubstituovanou alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogensubstituovanou alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylskupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, aminokarbonylskupinu a alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
A představuje alkylenskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, • alkenylenskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu vzorce -CHCHj)^-;
Y nezávisle představuje vždy halogen, halogensubstituovanou alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až;6 atomy uhlíku nebo alkenyloxyskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku; m představuje číslo s hodnotou 2, 3 nebo 4;
n představuje číslo s hodnotou 0, 1, 2 nebo ,3;
přičemž popřípadě přítomné substituenty Y a spojovací skupina A jsou připojeny k aromatickému kruhu, a jejich farmaceuticky vhodné soli.
2. Indol inylsubstituované deriváty N-hydroxymočoviny a hydroxamové kyseliny obecného vzorce I podle nároku 1, kde R1 představuje aminoskupinu; R4 představuje fenylskupinu, fenoxyalkylskupiňu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, fenylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, fenoxyfenylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, monosubstituovanou fenylskupinu nebo (monosubstituovanou fenyl)alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž substituent fenylových zbytků'3e zvolen ze rsouboru zahrnujícího halogen, kyanoskupinu, alkylskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, trifluormethylskupinu a skupinu vzorce OCF2; A představuje alkylenskupinu a n představuje číslo 0.
3. Indolinylsubstituované deriváty Ň-hydroxyroočoviny a hydroxamové kyseliny obecného vzorce I podle nároku
2, kde R4 představuje fenylskupinu, benzy lskupinu, 3-fenylpropylskupinu, monosubstituovanou fenylskupinu, monosubstituovanou benzylskupinu nebo monosubstituovanou 3-fenylpropýlskupinu.
4. Indolinylsubstituované deriváty N-hydroxymočoviny a hydroxamové kyseliny obecného vzorce I podle nároku
3, kde R4 představuje fenylskupinu, benzylskupinu nebo methoxybenzylskupinu.
5. N-(l-benzylindolin-5-yl )methyl-N-hydroxymočovina.
6. N-hydroxy-N-{l-(3-methoxybenzyl)indolin-5-yl}methylmočovina.
*
7. N-hydroxy-N-(l-fenylindolin-5-yl)methylmočovina.
8. Farmaceutický prostředek pro léčbu alergických nebo zánětlivých chorob savčích subjektů, vyznačují c i' s e tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství indolinylsubstituovaného derivátu N-hydroxymočoviny nebo hydroxamové kyseliny podle nároku 1 a farmaceuticky vhodný.nosič.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4197242A JP2661841B2 (ja) | 1992-07-23 | 1992-07-23 | インドリン誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ15995A3 true CZ15995A3 (en) | 1995-09-13 |
Family
ID=16371216
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ95159A CZ15995A3 (en) | 1992-07-23 | 1993-06-10 | Indolinyl substituted derivatives of n-hydroxyurea and n-hydroxamic acid as well as pharmaceutical preparations based thereon |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0651743B1 (cs) |
| JP (1) | JP2661841B2 (cs) |
| KR (1) | KR950702533A (cs) |
| CN (1) | CN1085894A (cs) |
| AT (1) | ATE161250T1 (cs) |
| AU (1) | AU675654B2 (cs) |
| BR (1) | BR9306762A (cs) |
| CA (1) | CA2140344C (cs) |
| CZ (1) | CZ15995A3 (cs) |
| DE (1) | DE69315841T2 (cs) |
| DK (1) | DK0651743T3 (cs) |
| ES (1) | ES2110101T3 (cs) |
| FI (1) | FI104068B1 (cs) |
| GR (1) | GR3025809T3 (cs) |
| HU (1) | HUT70182A (cs) |
| IL (1) | IL106359A0 (cs) |
| MX (1) | MX9304441A (cs) |
| NZ (1) | NZ253881A (cs) |
| PL (1) | PL307229A1 (cs) |
| SK (1) | SK8695A3 (cs) |
| TW (1) | TW227556B (cs) |
| WO (1) | WO1994002459A1 (cs) |
| YU (1) | YU50893A (cs) |
| ZA (1) | ZA935304B (cs) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU8870191A (en) * | 1990-10-02 | 1992-04-28 | Stat-Tech International Corporation | Electric charge discharge and dissipation device |
| AU4400597A (en) * | 1996-10-08 | 1998-05-05 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Indole derivatives |
| US5952322A (en) * | 1996-12-05 | 1999-09-14 | Pfizer Inc. | Method of reducing tissue damage associated with non-cardiac ischemia using glycogen phosphorylase inhibitors |
| CA2337859A1 (en) * | 1998-07-17 | 2000-01-27 | Fuji Yakuhin Kogyo Kabushiki Kaisha | Novel agents for treating allergic diseases |
| US7229986B2 (en) | 2000-05-16 | 2007-06-12 | Takeda Pharmaceutical Company Ltd. | Melanin-concentrating hormone antagonist |
| CN101331117B (zh) * | 2005-11-04 | 2012-09-05 | 阿米拉制药公司 | 5-脂氧合酶活化蛋白（flap）抑制剂 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2059408T3 (es) * | 1987-02-10 | 1994-11-16 | Abbott Lab | Un proceso para la preparacion de un compuesto. |
| IE903206A1 (en) * | 1989-09-07 | 1991-03-13 | Abbott Lab | Indole-, benzofuran-, and benzothiophene-containing¹lipoxygenase-inhibiting compounds |
| KR900016822A (ko) * | 1990-04-20 | 1990-11-14 | 하라 레이노스께 | 슬라이드 프로젝터 |
| US5132319A (en) * | 1991-03-28 | 1992-07-21 | Merck Frosst Canada, Inc. | 1-(hydroxylaminoalkyl) indole derivatives as inhibitors of leukotriene biosynthesis |
-
1992
- 1992-07-23 JP JP4197242A patent/JP2661841B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-06-10 EP EP93915230A patent/EP0651743B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-10 CA CA002140344A patent/CA2140344C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-06-10 BR BR9306762A patent/BR9306762A/pt not_active Application Discontinuation
- 1993-06-10 DK DK93915230.2T patent/DK0651743T3/da active
- 1993-06-10 ES ES93915230T patent/ES2110101T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-10 WO PCT/US1993/005391 patent/WO1994002459A1/en not_active Ceased
- 1993-06-10 AT AT93915230T patent/ATE161250T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-06-10 PL PL93307229A patent/PL307229A1/xx unknown
- 1993-06-10 NZ NZ253881A patent/NZ253881A/en unknown
- 1993-06-10 AU AU45291/93A patent/AU675654B2/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-06-10 DE DE69315841T patent/DE69315841T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-06-10 CZ CZ95159A patent/CZ15995A3/cs unknown
- 1993-06-10 SK SK86-95A patent/SK8695A3/sk unknown
- 1993-06-12 TW TW082104672A patent/TW227556B/zh active
- 1993-07-15 IL IL106359A patent/IL106359A0/xx unknown
- 1993-07-22 FI FI933307A patent/FI104068B1/fi not_active IP Right Cessation
- 1993-07-22 HU HU9302126A patent/HUT70182A/hu unknown
- 1993-07-22 ZA ZA935304A patent/ZA935304B/xx unknown
- 1993-07-22 MX MX9304441A patent/MX9304441A/es unknown
- 1993-07-22 CN CN93108985A patent/CN1085894A/zh active Pending
- 1993-07-22 YU YU50893A patent/YU50893A/sh unknown
-
1994
- 1994-01-25 KR KR1019940700233A patent/KR950702533A/ko not_active Withdrawn
-
1997
- 1997-12-30 GR GR970403456T patent/GR3025809T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR950702533A (ko) | 1995-07-29 |
| AU4529193A (en) | 1994-02-14 |
| MX9304441A (es) | 1994-07-29 |
| WO1994002459A1 (en) | 1994-02-03 |
| DE69315841D1 (de) | 1998-01-29 |
| JPH0641068A (ja) | 1994-02-15 |
| CA2140344C (en) | 1997-08-26 |
| GR3025809T3 (en) | 1998-03-31 |
| ZA935304B (en) | 1995-01-23 |
| HU9302126D0 (en) | 1993-10-28 |
| HUT70182A (en) | 1995-09-28 |
| FI104068B (fi) | 1999-11-15 |
| ES2110101T3 (es) | 1998-02-01 |
| DK0651743T3 (da) | 1998-02-02 |
| BR9306762A (pt) | 1998-12-08 |
| AU675654B2 (en) | 1997-02-13 |
| TW227556B (cs) | 1994-08-01 |
| CN1085894A (zh) | 1994-04-27 |
| SK8695A3 (en) | 1995-07-11 |
| IL106359A0 (en) | 1993-11-15 |
| JP2661841B2 (ja) | 1997-10-08 |
| FI104068B1 (fi) | 1999-11-15 |
| ATE161250T1 (de) | 1998-01-15 |
| CA2140344A1 (en) | 1994-02-03 |
| YU50893A (sh) | 1996-07-24 |
| EP0651743A1 (en) | 1995-05-10 |
| EP0651743B1 (en) | 1997-12-17 |
| NZ253881A (en) | 1996-01-26 |
| DE69315841T2 (de) | 1998-04-09 |
| FI933307A0 (fi) | 1993-07-22 |
| FI933307L (fi) | 1994-01-24 |
| PL307229A1 (en) | 1995-05-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8258175B2 (en) | Isoindolin-1-one derivatives | |
| US5716967A (en) | Isoxazoline compounds as antiinflammatory agents | |
| EP1373219A1 (fr) | Thiohydantoines et leur utilisation dans le traitement du diabete | |
| CZ283965B6 (cs) | 2-thioindolové, 2-indolinthionové a polysulfidové sloučeniny, 2-selenoindolové, 2-indolinselenonové a selenidové sloučeniny a farmaceutické prostředky na jejich bázi | |
| IE54667B1 (en) | Dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents, processes for their production, and pharmaceutical compositions containing them | |
| FR2674522A1 (fr) | Nouveaux derives de l'indole, procedes de preparation et medicaments les contenant. | |
| EP0546164A1 (en) | Indole derivatives, pharmaceutical compositions and methods of treating neurological and psychiatric disorders | |
| JPH075560B2 (ja) | 新規なヒドロキサム酸、ｎ−ヒドロキシ尿素誘導体およびそれらの用途 | |
| EP0213006B1 (fr) | Nouveaux dérivés du dihydro-2,3 benzofuranne, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| HU198479B (en) | Process for producing 1-substituted imidazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
| US5110831A (en) | Vinylogous hydroxamic acids and derivatives thereof as 5-lipoxygenase inhibitors | |
| HUT53073A (en) | Process for producing substituted indole, benzofurane and benzothiophene derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| CZ15995A3 (en) | Indolinyl substituted derivatives of n-hydroxyurea and n-hydroxamic acid as well as pharmaceutical preparations based thereon | |
| FR2477150A1 (fr) | Nouveaux derives heterocycliques, procedes pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les comportant | |
| EP0782568A1 (fr) | Ethers aromatiques derives d'indoles comme "5ht1-like" ligands | |
| US5541218A (en) | Indolinyl N-hydroxyurea and N-hydroxamic acid derivatives as lipoxygenase inhibitors | |
| US5326883A (en) | Oxime ether derivatives having lipoxygenase inhibitory activity | |
| US5026861A (en) | Substituted 1,5-dihydro-4-(N-methylhydroxylamino)-2H-pyrrol-2-ones | |
| US20040162276A1 (en) | Indazole or indole derivatives, and use thereof in human medicine and more particularly in oncology | |
| FI79709C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1-pyridyloxi-2 eller 3-indolylalkylamino-2-propanolderivat. | |
| KR20020087942A (ko) | 항염증 활성이 있는 신규 이미다졸 유도체 | |
| PT94750A (pt) | Processo para a preparacao de benzoxazolonas 4,5,6,7-tetra-substituidas | |
| FR2592882A2 (fr) | Nouveaux amides substitues, leur preparation et les medicaments qui les contiennent | |
| EP0705261A1 (fr) | Naphtyridines antiproliferatives | |
| EP0412014A1 (fr) | Dérivés benzothiaziniques, leur préparation et leurs applications comme médicaments ou comme intermédiaires de synthèse de médicaments |