CZ162996A3 - Substituted fluorenyl compounds and pharmaceutical compositions based thereon - Google Patents

Substituted fluorenyl compounds and pharmaceutical compositions based thereon Download PDF

Info

Publication number
CZ162996A3
CZ162996A3 CZ961629A CZ162996A CZ162996A3 CZ 162996 A3 CZ162996 A3 CZ 162996A3 CZ 961629 A CZ961629 A CZ 961629A CZ 162996 A CZ162996 A CZ 162996A CZ 162996 A3 CZ162996 A3 CZ 162996A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
ethyl
dimethoxyfluoren
pharmaceutically acceptable
substituted fluorenyl
group
Prior art date
Application number
CZ961629A
Other languages
English (en)
Inventor
Brett T Watson
Katherine S Takaki
Joseph P Yevich
James R Epperson
George N Karageorge
Karen L Leboulluec
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of CZ162996A3 publication Critical patent/CZ162996A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/17—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/20—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a carbon atom of an acyclic unsaturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/50—Oximes having oxygen atoms of oxyimino groups bound to carbon atoms of substituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
    • C07B59/001—Acyclic or carbocyclic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/17—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/18—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C233/60—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/08—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
    • C07C2603/10—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings
    • C07C2603/12—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings only one five-membered ring
    • C07C2603/18—Fluorenes; Hydrogenated fluorenes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Substituované fluorenylové sloučeniny a farmaceutické prostředky na jejich bázi
Oblast techniky
Vynález se týká substituovaných fluorenylových sloučenin, zejména fluorenylových sloučenin obsahujících amidoethylový substitueht v poloze C9, jako takových a pro léčbu chorob a farmaceutických prostředků na jejich bázi. Tyto sloučeniny vykazují melatonergické vlastnosti, takže se předpokládá, že by mohly být užitečné při léčbě poruch spánku, například poruch vyvolaných přeletem časových pásem.
Dosavadní stav techniky
Melatonin [N-acetyl-5-methoxytryptamin] je hormon syntetizovaný a vylučovaný převážně epifýzou. Hladina melatoninu vykazuje cyklický denní průběh, přičemž je nejvyšší během období tmy denního cyklu světlo-tma. Melatonin se podílí na transdukci fotoperiodické informace a zdá se, že moduluje různé neurální a endokrinní funkce obratlovců, včetně regulace reprodukce, tělesné hmotnosti a metabolismu fotoperiodických savců, regulace denních rytmů a modulace retinální fyziologie.
Na základě nedávno podanýchdůkazů je zřejmé, že melatonin vykazuje své biologické účinky prostřednictvím specifických receptorů. Za použití biologicky účinného radioizotopem značeného agonisty [125I]-2-jodmelatoninu byly identifikovány receptory s vysokou afinitou vůči melatoninu v centrálních nervových systémech různých druhů živočichů. Byla publikována sekvence jednoho z takových receptorů s v
vysokou afinitou vůči melatoninu klonovaného z žabích dermálních melanofcrú (Ebisawa et al., Proč. Nati. Acad. Sci.
9i: 6133-6137, 1994). Pomocí autoradiografických studií v savčím mozku byla distribuce receptorů melatoninu lokalizo- vána do malého počtu specifických struktur. Přestože existují značné rozdíly v rozdělení receptorů melatoninu, dokonce i mezi velmi příbuznými druhy, nejvyšší hustota vazebných míst je přítomna v diskrétním jádře hypothalamu. U člověka bylo pomocí vazebných zkoušek se [125I]-2-jodmelatoninem zjištěno, že v hypothalamu dochází k vazbě výhradně v suprachiasmatickém jádře, což vede k velmi odůvodněnému předpokladu, že recetory melatoninu jsou lokalizovány v rámci biologických hodin člověka.
Bylo zjištěno, že podáváním exogenního melatoninu je možno synchronizovat denní rytmy krysy (Cassone et al.,
J. Biol. Rhythms, 1:219 až 229, 1986). U člověka bylo podávání melatoninu použito k léčbě poruch spánku vyvolaných časovým posunem při cestování tryskovými letadly, jejichž předpokládanou příčinou je desynchronizace denních rytmů (Arendt et al., Br. Med. J. 292: 1170, 1986). Použití jedné dávky melatoninu pro vyvolání spánku člověka je nárokováno v mezinárodní patentové, přihlášce PCT WO 94/07487 (Wurtman).
Místa vázající melatonin byla nalezena v několika různých tělesných tkáních, tj. v sítnici, superchiasmatickém jádře, slezině atd. Melatonin tedy vykazuje více fyziologických účinků, není vysoce selektivní a vykazuje značný potenciál prq^vytvářeni ved 1 ej š í ch^úé 1 nkŮT°Agon řsty^měla^~ -ton-i-nu—by-měly-js-ír-rtež*1 melatonin á měly’ by mít méně vedlejších účinků.
Metabolický profil melatoninu může být kromě toho problematický v tom, že se tato sloučenina rychle degraduje in vivo a její orální biodostupnost je často nízká a pro3 měnlivá. Vhodné agonisty melatoninu by měly překonat tyto nevýhody a měly by představovat produkty s předvídatelnější účinností.
Agonisty melatoninu by měly být užitečné zejména pro léčbu poruch spánku a jiných chronobiologických poruch. Dále by měly být také užitečné pro další studie interakcí receptorů melatoninu, jakož i pro léčení chorob ovlivnitelných účinností melatoninu, jako jsou deprese, poruchy vyvolané přeletem časových pásem, syndrom práce na směny, poruchy spánku, glaukom, poruchy reprodukce, rakovina, imunitní poruchy a neuroendokrinní poruchy.
V US patentu č. 5 206 377 (McAffee) jsou popsány sloučeniny vykazující melatonin-antagonistickou účinnost, jejichž struktura odpovídá obecnému vzorci 1
kde Rlt představuje alkanoylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku? Rp, představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo popřípadě substituovanou fenylskupinu? R2 představuje atom vodíku nebo fenylsubstituovanou alkylenskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a R3, R4, R5 a Rg představuje vždy • ai-kylskupinu sl až, 6 atomy_uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo popřípadě substituovanou fenoxyskupinu. Sloučeniny popsané v tomto patentu neobsahují N-amidoethylové substituenty.
Stamm et al. popisují v Chem. Ber. 111, str. 2665 až 2666 (1978) amidoethylaci fluorenu N-acylaziridiny za vzniku sloučenin obecného vzorce 2
KNC(O)Z ,.- _,..- -, . — —- - ~~· kde Z představuje ethoxyskupinu, difenylaminoskupinu, diethylaminoskupinu nebo fenylskupinu.
Assithianakis et al. popisují v Arch. Pharm. sv. 320 (1987), str. 604 až 608 sloučeniny obecného vzorce 3
kde Z představuje atom vodíku nebo hydroxyskupinu a R představuje atom vodíku nebo atom bromu.
Hansen et al. popisují v patentové publikaci EP 0215297A2 sloučeniny obecného vzorce 4
Ar
HN— C— C— N— C— I I II I /\ R4 Rs O R6 R7 R
N—R9 alkylen )-9H-fluoren-9-yl (4) kde Ar představuj e popř í padé_subst-i tuo vanou^f en yj.skupinu a — R^—až—R^—prsaotayuje^atom^vodiktrTiebo^ríižšír alkylskupinu. Tyto dipeptidy jsou užitečné jako analgetika.
Severin et al. popsali v Chem. Ber. sv. 110 (1977) str. 491 až 498 přípravu fluorenylethylaminu vzorce 5
(5)
V žádné z výše citovaných publikací nejsou zveřejněny sloučeniny podle tohoto vynálezu.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou vé sloučeniny obecného vzorce I substituované fluorenylo-
kde
X představuje atom vodíku, atom halogenu, hydroxyskupinu nebo skupinu vzorce OZ;
představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce ~(CH2)m~CF3, kde m znamená číslo 0 až 2; CD3; nebo
O-alkyl kde m’ představuje číslo 1 až 3;
n představuje číslo 1 nebo 2; a
R představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, alkenyl6 skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, halogensubstituovanou alkylskupinu s l až 6 atomy uhlíku nebo ' a-lkoxysubstituovanou alkylskupinu, v níž jak alkoxylový, tak alkylový zbytek obsahuje 1 až 6 .. · 4 • - atomů uhlíku.
Předmětem vynálezu jsou dále prostředky na bázi těchto sloučenin a použití těchto sloučenin.
Melatonergická činidla podle vynálezu vykazují ve srovnání s podobnými činidly několik výhod. Dobře se projevují při zkouškách demonstrujících afinitu k vazebným místům pro melatonin, které se nacházejí v humánním suprachiasmatickém jádře (SCN). Mnohé z těchto sloučenin vykazují hodnotu IC50 pro vazbu melatoninu 250nM nebo nižší.
Sloučeniny podle vynálezu jsou agonisty, což lze stanovit na základě jejich schopnosti blokovat forskolinem stimulovanou akumulaci cyklického AMP v určitých buňkách, podobně jako to činí melatonin. Mnohé z těchto sloučenin jsou také schopny ovlivňovat rytmy aktivity hlodavců, což ukazuje, že mají schopnost moderovat denní rytmy savců.
- Tyto a další výhody vynálezu budou zřejmější z následujícího podrobného popisu a připojených nároků.
Nová melatonergická činidla podle vynálezu mají strukturu odpovídající obecnému vzorci I
X představuje atom vodíku, atom halogenu, hydroxyskupinu nebo skupinu vzorce OZ;
Z představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce “(CH2^m“CF3' m 2naiaena číslo 0 až 2; CD3; nebo ~(CH2)m--«fy kde m’ představuje číslo 1 až 3;
n představuje číslo 1 nebo 2; a
R představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, halogensubstituovanou alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxysubstituovanou alkylskupinu, v níž jak alkoxylový, tak alkylový zbytek obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku.
Pod označením alkoxyskupina se v kontextu tohoto popisu rozumějí alkylové zbytky vázané přes kyslík obsahující rozvětvený nebo přímý řetězec. Z alkoxyskupin se největší přednost dává methoxyskupině; ' — Pod označením alkylskupina se rozumějí zbytky obecného vzorce Cn·Η(2η'+ΐ) s rozvětveným nebo přímým řetězcem, jakož i cyklické skupiny obecného vzorce cn'H(2n'-l)' n' představuje počet atomů uhlíku v těchto skupinách. Všechny alkylové skupiny ve zbytcích R nebo Z, s výjimkou cyklických alkylskupin, obsahují 1 až 6 atomů uhlíku. Přednostní alkylové skupiny zahrnují methylskupinu, ethylskupinu, isopropylskupinu, n-propylskupinu, cyklopropylskupinu a cyklobutylskupinu.
Pod označením alkenylskupina se rozumějí jednomocné zbytky -s· přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahuj ící jednu nenasycenost a přinejmenším dva atomy uhlíku. Tyto zbytky mají složení odpovídající vzorci cn»H(2n-l)' kde n představuje počet přítomných atomů uhlíku. Předností alkenylovou skupinou je vinylová skupina.
J
Alkoxysubstituované fenylskupiny ve sloučeninách podle vynálezu budou obsahovat 7 až 10 atomů uhlíku. Mohou být připojeny ke kruhu fluorenového zbytku prostřednictvím jedné až tří methylenových skupin (-CH2-). Přednost se dává (methoxyfenyl)propylovým substituentům.
Alkoxysubstituované alkylskupiny ve sloučeninách podle vynálezu obsahují celkem 2 až 8 atomů uhlíku. Kterákoliv z alkylskupin může mít přímý, rozvětvený nebo cyklický řetězec, jak to bylo uvedeno výše. Přednostní skupinou tohoto typu je methoxymethylskupina.
Pod označením halogen se rozumí chlor, brom, fluor nebo jod. V každé halogensubstituované alkylskupině budou obvykle přítomny 1 až 3 halogenové substituenty. Přednostními halogenovými substituenty jsou atomy chloru a fluoru. Jako příklady vhodných halogenmethylskupin je možno uvést chlormethylskupinu a trifluormethylskupinu.
’^“^2ZZZ=ŽS_o-znaěenim--^Djk-se3Sczumi-’de'úxer řum.
Symbol m může nabývat hodnoty 0, 1 nebo 2 a označuje počet methylenových skupin. Přednostní hodnotou symbolu m je číslo 1.
Symbol m' může nabývat hodnoty 1, 2 nebo 3, a přednostně se jedná o číslo 3.
Symbol n může nabývat hodnoty l nebo 2, přednostně se jedná o číslo 1.
Jedna přednostní skupina sloučenin obecného vzorce I zahrnuje sloučeniny, kde Z představuje methylskupinu a X představuje atom vodíku nebo methoxyskupinu. Z těchto sloučenin se dává přednost sloučeninám obecného vzorce I, kde R představuje methylskupinu, n-propylskupinu, methoxymethylskupinu, isopropylskupinu nebo vinylskupinu. Jako konkrétní příklady několika sloučenin z této skupiny je možno uvést:
N-[2-( 2-methoxyf luoren-9-yl)ethyl jbutanamid;
N-[2-( 2-methoxyf luoren-9-yl) ethyl ] acetamid;
N-[ 2-(2-methoxyf luoren-9-yl) ethyl j-2-propenamid?
N-[ 2-( 2,7-dimethoxyf luoren-9-yl) ethyl jme thoxyacetamid; a N-[ 2-( 2,7-dimethoxyf luoren-9-yl) ethyl 3-2-methylpropanamid.
Druhou přednostní skupinou sloučenin obecného vzore I jsou sloučeniny, v nichž Z představuje methylskupinu a X představuje methoxyskupinu. Takovými sloučeninami jsou:
N- [ 3- (2,7-dimethoxyfluoren-9-yl)prop-l-yl]propanamid;
N-( 3-( 2,7-dimethoxyf luoren-9-yl )prop-l-yl jbutanamid;
N- [ 3 - ( 2,7-dimethoxyf luoren-9-yl)prop-l-yl3acetamid?
- N- [ 3- ( 2,7-dimethoxyf luoren-9-yl) prop-l-yl 3 cyklobutankarboxamid; .............
N-[ 3-( 2,7-dimethoxyf luoren-9-yl )prop-l-yljcyklopropankarboxamid;
N- [ 3 - (2,7-dimethoxyfluoren-9-yl)ethyl ]but-2-enamid; a
N- [ 3- (2,7-dimethoxyf luoren-9-yl)ethyl)cyklopentankarboxamid.
Ze sloučenin z výše definované druhé skupiny je možno jako přednostní sloučeniny uvést:
N-[2-(2,7-dimethoxyfluoren-9-yl)ethyl]butanamid; ____________ r ?
JN-[ 2-(2,7-dimethoxyf luoren-9-yl)ethyljpropanamid;
N-[2-(2,7-dimethoxyf luoren-9-yl) ethyl ] cyklopropankarboxamid; N- [2-(2,7-dimethoxyfluoren-9-yl)ethyl]acetamid;
N-[ 2-( 2 , 7-dimethoxyf luoren-9-yl)ethyl]cyklobutankarboxamid a N-[2-(2,7-dimethoxyfluoren-9-yl)ethyl]chloracetamid.
Třetí přednostní skupinou sloučenin obecného vzore
I jsou sloučeniny, v nichž Z představuje methylskupinu, X představuje alkoxyskupinu nebo alkoxyfenylalkylskupinu a R představuje alkylskupinu.
Ještě další přednostní skupinu tvoří sloučeniny, v nichž X představuje skupinu OZ, konkrétně pentafluorethoxyskupinu.
Sloučeniny Obecného vzorce I také zahrnují všechny své solváty, zejména hydráty.
Do rozsahu vynálezu spadají také geometrické a optické isomery, které se vyskytují v důsledku strukturní asymetrie. Oddělování jednotlivých isomerů se může provádět různými způsoby, které jsou odborníkům v tomto oboru známé.
Sloučeniny podle vynálezu se připravují podle následujícího obecného schématu. , _______~
Obecné schéma syntézy
Et3N
CH3CN
RCOCI kde
Et3N
CH3CN
RCOCI
1) Raney-Ni, H2 EtOH, EtOAc, NH4OH
2) HCl
X představuje atom vodíku, atom halogenu nebo alkoxyskupinu;
Z představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce -(CH2)m-CF3, kde m znamená číslo 0 až 2; CD3; nebo ~ ...... .. .......... O-alk/l a - --kde m' představuje číslo 1 až 3;
n představuje číslo 1 nebo 2;
- 12 THF představuje tetrahydrofuran; a
DMSO představuje dimethylsulfoxid.
Příslušný fluorenon se převede na α,β-nenasycený nitril, který se potom katalyticky redukuje za vzniku hydrochloridu ethylaminu. Alternativně se a,β-nenasycený nitril může cyklopropanovat a potom redukovat za vzniku hydrochloridu propylaminu. Amin obou typů se potom převede na požadovaný amid za použití některého z acylačních postupů, které jsou k dispozici. Aplikace postupu znázorněného v tomto schématu je podrobněji popsána dále.
Fluorenony jsou obchodně dostupné nebo je lze připravit podle následujícího obecného schématu.
Obecné schéma syntézy fluorenonů
Pd(dba)3
Y= H nebo .Me._________:---------- ---------- -- 1) pokud Y=H, alkylace se provádí sloučeninou R'X, za přítomnosti báze
2) 1NNaOH, EtOH O
R'O.
λ\
R'= alkyl nebo alkylaryl
Vhodně substituovaný o-bromester se kopuluje s fenylboronovou kyselinou za použiti palladia, jako katalyzátoru, za vzniku bifenylového meziproduktu, který lze alkylovat na kyslíku, pokud jeden z aromatických kruhů obsahuje volnou fenolovou skupinu. Ester se potom hydrolyzuje na kyselinu, která se cyklizuje na požadovaný fluo13 renon. Aplikace postupu znázorněného v tomto schématu je podrobněji popsána dále.
Podávání
Sloučeniny podle vynálezu je možno podávat pacientům vyžadujícím melatonergickou léčbu, tj . pacientům postiženým poruchami spánku a podobnými poruchami, různými způsoby. Může se tedy použít aplikace orální, transdermální, subkutánní, intravenosní, intramuskulární, rektální, bukální, intranasální a okulární cestou.
Sloučeniny podle vynálezu se zpravidla zpracovávají na farmaceutické prostředky. Přitom se jedna nebo více sloučenin podle vynálezu mísí s farmaceuticky vhodnými množstvími jednoho nebo více konvenčních farmaceutických excipientů. Takové prostředky se potom podávají požadovanou cestou. Prostředky obvykle obsahují jeden nebo několik nosičů nebo ředidel. Jako vhodné nosiče je možno uvést pevné látky, polopevné látky a kapaliny, které jsou mísitelné nebo jinak kompatibilní s účinným činidlem nebo činidly tak, aby byly schopny dopravit účinné látky pacientovi nebo hostiteli
Jako vhodné nosiče je možno uvést laktosu, dextrosu, sacharosu, sorbitol, mannitol, škroby, klovatinu, fosforečnan vápenatý, algináty, tragant, želatinu, křemičitan vápenatý, mikrokrystalickou celulosu, polyvinylpyrrolidon, celulosu, vodu, škrobový sirup, methylcelulosu, methyl- a propylhydroxybenzoát, mastek, stearan hořečnatý, minerální oleje apod. Také se může použít směsí těchto látek.
Jako jiné užitečné excipienty je možno uvést mazadla, smáčedla, gelotvorné přísady, emulgátory, konzervační činidla, barvicí činidla, parfémy, látky zvyšující aroma, sušidla apod. Také se může použít směsí těchto látek.
Farmaceutické prostředky budou obvykle obsahovat sloučeninu nebo sloučeniny podle vynálezu v množství od asi 0,10 do asi 10 %, přičemž vhodné množství excipientu nébo excipientů leží v rozmezí od 90 do 99,9 %-hmotnostního. Výše ' · uvedená množství jsou pouze ilustrativní.
Úroveň dávkování bude diktována potřebami pacienta a posouzením ošetřujícího lékaře. Pro léčbu poruch spánku nebo denního rytmu však budou obvykle přicházet v úvahu dávky v rozmezí od asi 0,1 do asi 100 mg/den.
Přestože sloučeniny podle vynálezu přicházejí v úvahu především pro léčbu humánních pacientů, může se jich použít i k léčbě jiných subjektů, tj. zvířat, přednostně savců.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Uvedené příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují. V těchto příkladech jsou ilustrovány především sloučenin spadající do rozsahu tohoto vynálezu, způsoby jejich výroby a jejich biologické účinky. Teploty jsou udávány ve stupních Celsia a hodnoty teplot tání ne jsoukorigovány.Pod _ _ označením NMR se v příkladech uvádějí spektrální charakteristiky nukleární magnetické resonance, tj. hodnoty chemického posunu (S) vyjádřené v dílech na milion dílů (ppm), oproti tetramethylsilanu (TMS, jako referenčnímu standardu). Relativní plocha zjištěná pro různé posuny v NMR^spektráinich=datechOdpovíďá=počťu voďlkovvch_a-tomů— určiréno funkčního typu v molekule. Povaha chemických posunů, pokud se týče jejich multiplicity, je označena následující zkratkami: bs (široký singlet), s (singlet), m (multiplet), d (dublet) a t (triplet). Ve spektrálních údajích se také používá některých zkratek, které mají obvyklý význam, tj. DMSO-dg představuje deuterodimethyl15 sulfoxid a CDC13 představuje deuterochloroform. Infračervené spektrální údaje (IR) obsahují pouze hodnoty absorpčního vlnočtu (cm-1) vykazující identifikační hodnotu pro určité funkční skupiny. Při stanovení infračervených spekter se analyzovaných sloučenin používá v substanci nebo v podobě filmu nebo ve směsi s bromidem draselným, jako ředidlem. Hodnoty elementární analýzy jsou uváděny v proceň těch hmotnostních.
Pokud není uvedeno jinak, rozumí se, že všechny procentické údaje uváděné v příkladech jsou hmotnostní a jsou vztaženy na celkovou hmotnost směsi.
Jak již bylo uvedeno výše, uvádějí následující příklady podrobné popisy výroby sloučenin obecného vzorce I Odborníkům v tomto oboru je zřejmé, že tyto popisy lze různým způsobem modifikovat, jak co do použití materiálů, tak co do použití postupů, a přitom se získají jiné sloučeniny spadající do rozsahu tohoto vynálezu. Výše uvedený popis včetně příkladu provedení umožňuje odborníkům v tomto oboru provádět vynález v celém jeho rozsahu.
Vhodné výchozí látky, jako je 2-hydroxy-9'-f luorenon, pocházejí z obchodních zdrojů. 2,7-Dihydroxy-9-fluorenon byl vyroben způsoby popsanými v Andrews et al., Journal of Medicinal Chemistry, 1974, 17, 882 a Agařwal, Journal of Medicinal Chemistry, 1967, 10, 99 nebo bylo použito také obchodí ho produktu....
Příklady provedení vynálezu
Přiklad l ~~ Hýdřochlorid 2-[9-(2-methoxyfluorenyl)Jethylaminu
Roztok 2-hydroxy-9-fluorenonu (0,042 mol), uhličitanu draselného (0,20 mol) a methyljodidu (0,042 mol) v acetonitrilu se přes noc zahřívá ke zpětnému toku. Reakční směs se ochladí a rozpouštědlo se odstraní za sníženího tlaku. Pevný zbytek se rozpustí v methylenchloridu, roztok se promyje nasyceným roztokem uhličitanu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odstraní se rozpouštědlo. Vzniklá pevná látka se identifikuje jako 2-methoxy-9-fluorenon. K suspenzi natriumhydridu (1,61 g, 0,067 mol) v tetrahydrofuranu (200 ml) se při teplotě místnosti injekční stříkačkou přidá diethylkyanomethylfosfonát (7,43 g, 0,042 mol). Reakční směs se 15 minut míchá, načež vznikne světle žlutý roztok. K tomuto roztoku se přikape roztok 2-methoxy-9-fluorenonu (8,89 g, 0,042 mol) v tetrahydrofuranu (100 ml). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Za sníženého tlaku se odpaří rozpouštědlo a zbytek se rozpustí v methylenchloridu, roztok se promyje vodou, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Oranžový pevný zbytek se rozpustí v acetonitrilu a roztok se promyje hexanem. Acetonitrilový roztok se zkoncentruje, přičemž se získá oranžová pevná látka, kterou je podle ^H NMR α,β-nenasycený nitril, ve výtěžku 79 %. Roztok/suspenze α,β-nenasycené kyanosloučeninyL^CV,X2^,g,^0,,.0 3 3^mol*)^,=ox-idusaÍpTatíčirtého°(0777”g)T*~=== —tr±chlormsthanu^r2J^nri-)—v^etňandl^ (IŠcPml) šě z a tlaku vodíku (345 kPa) 16 hodin třepe v Parrově hydrogenačním zařízení. Poté se reakční směs přefiltruje a filtrát se Zkoncentruje za sníženého tlaku. Pevný bílý zbytek se promyje etherem a za vakua vysuší. Získá se bílá pevná látka (69 %).
Příklad 2
Hydrochlorid 2-[9-(2,7-dimethoxyfluorenyl)]ethylaminu
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí postupem, jaký je popsán v příkladu 1 pro hydrochlorid 2-(9-(2roethoxyfluorenyl)]ethylaminu, za použití 2,7-dihydroxy-9fluorenonu, jako výchozí látky.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 2,0 HZ, 2H), 7,85 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 2H), 3,90 - 4,10 (m, 1H) , 3,85 (S, 6H) , 2,50 - 2,60 (m, 2H), 2,10 - 2,30 (m, 2H).
Při alternativním postupu se potřebný intermediární .2,7-dimethoxyfluorenon vyrobí způsobem popsaným dále. Methyl2-brom-5-methoxybenzoát (1,60 g, 6,53 mmol), 4-methoxyfenylboronová kyselina (1,30 g, 8,55 mmol) a tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(o) (0,20 g, 0,22 mmol) se přidají k dimethoxyethanu (25 ml) a 2M uhličitanu sodnému (25 ml). Reakční směs se míchá 16 hodin při teplotě zpětného toku a poté dekantuje. Zbytek se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní v rotačním odpařováku. Získá se 1,50 g kondenzačního produktu (5,51 mmol, výtěžek 84 %). Tento ester (10,80 g, 39,70 mmol) se hydrolyzuje 1N hydroxidem sodným (80 ml) v refluxujícím ethanolu (500 ml). Ochlazená reakční směs se extrahuje methylenchloridem a poté okyselí 1N kyselinou chlorovodíkovou. Kyselý roztok se extrahuje methylenchloridem. Organické vrstvy se spojí, vysuší a zkoncentrují v rotačním odpařováku. Získá se 9,00 g (34,88 mmol, výtěžek 88 %) kyseliny. 9,00 g (34,88 mmol) této kyseliny se rozpustí v thionylchloridu (250 ml) a vzniklý roztok se 6 hodin za míchání vaří pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí na teplotu okolí a v rotačním odpařováku se odstraní rozpouštědlo. Získá se 8,20 g 2,7-dimethoxyfluorenonu (34,17 mmol, výtěžek 98 %) ve fromě červené pevné látky.
Příklad 3
2-methoxy-7-pentoxyfluorenon . - Methyl-2-brom-5-hydroxybenzoát (9,30 g, 40,26 mmol), 4-methoxyfenylboronová kyselina (6,54 g, 34,00 mmol) a tris(dibenzylídenaceton)dipalladíum(0) (0,30 g, 0,33 mmol) se přidají k dimethoxyethanu (75 ml) a 2M uhličitanu sodnému (75 ml). Reakční směs se 16 hodin míchá při teplotě zpětného toku a poté dekantuje. Zbytek se promyje ethylacetátem.
Spojené organické vrstvy se vysuší síranem horečnatým a rozpouštědlo se odstraní v rotačním odpařováku. Získá se 9,45 g kondenzačního produktu (36,64 mmol, výtěžek 91 %).
Kondenzační produkt (1,06 g, 4,10 mmol) se alkyluje tak, že se na něj působí 16 hodin při 75’C pentyljodidem (1,16 g, 5,85 mmol) a uhličitanem draselným (.1,38 g, 10,00 mmol) v dimethylformamidu. Ochlazená reakční směs se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Ze spojených organických vrstev se v rotačním odpařováku odstraní rozpouštědlo, čímž se získá alkylovaný produkt. Tento alkylovaný produkt se hydrolyzuje působením 1N hydroxidu sodného (10 ml) v refluxujícím ethanolu (50 ml) tak dlouho, dokud chromatografie.na tenké . vrstvě neukáže^, že zmýdeInovací reakce úplné proběhla.
Ochlazená reakční směs se okyselí 1N kyselinou chlorovodíkovou a směs se extrahuje methylenchloridem. Organické vrstvy se vysuší síranem horečnatým a zkoncentruji v rotačním odpařováku. Získaná kyselina se rozpustí v thionylchloridu (50 ml) za zahřívání na 65’C po dobu 30 η1ηυ^.^νζη^3»1ν^Γοζ^Ό^3ί6=π=°==== —oč KlSdi^na ~£eplo£u—o ko-lí—a—thřon vlchlorxd^^ge^oáštran fv~ro^ tačním odpařováku. Zbytek se rozpustí v methylenchloridu (50 ml) a k roztoku se přidá chlorid hlinitý (0,67 g, 5,00 mmol). Reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě okolí a poté rozloží tak, že se přidá do kádinky, která obsahuje 100 ml 1N kyseliny chlorovodíkové a led. Methylenchloridová vrstva se oddělí a kyselá vrstva se promyje methylenchloridera. Spojené organické vrstvy se vysuší síranem horečnatým a rozpouštědlo se odpaří v rotačním odpařováku. Získá se 1,05 g 2-methoxy-7-pentoxyfluorenonu (3,55 mmol, výtěžek 87 %) ve formě červené pevné látky.
1H NMR (300 MHz, CDC13): & 7,28 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,14 (s, 2H), 6,93 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 3,96 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 3,82 (S, 3H), 1,80 (p, J = 7,6 Hz, 2H), 1,42 (m, 4H), 0,93 (t, J =7,5 HZ, 3H).
Příklad4
Hydrochlorid 3-[9-(2,7-dimethoxyfluorenyl)Jpropylaminu
Natriumhydrid (0,6 g, 22 mmol) se promyje hexanem a pod atmosférou dusíku suspenduje ve 20 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Během 15 minut se k suspenzi po částech pomalu přidá diethylkyanomethylfosfonát (2,8 g, 16 mmol). Po dokončení přídavku se heterogenní směs změní na čirý roztok. Tato reakční směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti a poté se k ní po částech přidá roztok ketonu (4,2 g, 16 mmol) ve 30 ml tetrahydrofuranu. Získaná směs se přes noc vaří pod zpětným chladičem. Surová reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a poté nalije do 150 ml vody. Vodná směs se extrahuje několikrát vždy 40 ml dichlormethanu. Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku za vzniku vínově červené pevné látky. Vzniklého a,β-nenasyceného nitrilu (3,9 g) se použije pro následující reakci. ’’
Natriumhydrid (1,1 g, 44 mmol) se promyje hexanem a pod atmosférou dusíku suspenduje ve 100 ml bezvodého dimethylsulfoxidu. K dobře míchané heterogenní reakční směsi se přidá dávka trimethysulfoxoniumjodidu (9,9 g, 45 mmol). Vzniklý roztok se míchá, dokud neustane tvorba pěny. Reakční směs se ochladí na -60’C a během 20 minut se k ní po částech přidá roztok a,β-nenasyceného nitrilu ve 40 ml bezvodého dimethylsulf oxidu . Poté se reakční směs zahřeje na teplotu místnosti a přes noc míchá. Surová reakční směs se pomalu _ nalije do nasyceného roztoku chloridu amonného a k získané směsi potom přidá ethylacetát. Vodná vrstva se extrahuje několikrát ethylacetátem a spojené organické frakce se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Vyrobený světle hnědý olej se přečistí mžikovou chromatografií za použiti gradientu ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se požadovaný nitril v celkovém výtěžku po 2 stupních 43 % (2,1 g, teplota tání 131 až 133’C, světle žlutá pevná látka).
1H NMR (300 MHz, CDC13): δ 7,58 (m, 2H), 6,91 (m, 3H), 6,42 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 2,33 (m, 1H), 2,11 (m, 2H) 13C NMR (75 MHz, CDClg): δ 158,8, 158,7, 144,9, 142,2,
120,2, 117,8, 114,1, 112,9, 106,8, 104,9, 55,5, 34,8, 21,7, 14,8
FTIR (KBr): 2333, 2237, 1623, 1582, 1470 cm1
Analýza pro C18H15NO2: vypočteno: C 77,96, H 5,45, N 5,05 nalezeno: C 77,80, H 5,49, N 5,00
Výše popsaný nitril (4,3 g) se rozpustí ve 200 ml směsi ethanolu a ethylacetátu v poměru 1 : 1 a 20 ml hydroxidu amonného. Vzniklá směs se hydrogenuje 4 hodiny za přítomnosti Raneyova niklu (monitorování se provádí chromátografií na tenké vrstvě za pou žit i ^smés i^ethy-Iace tá t u °°==^ár^hexanu jy_pomě-ru—1—:—Γύτ-j^k^zelučního^^&iníďialT^Surová^^měs se přefiltruje, filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se znovu rozpustí v dichlormethanu a acetonitřilu. Roztok se vysuší síranem hořečnatým a přefiltruje. Filtrát se za sníženého tlaku zkoncentruje do sucha. Vzniklá pevná látka se rozpustí v methanolu a acetonitřilu a k roztoku se přidá koncentrovaná kyselina chlorovodíková (0,52 ml, 17 mmol). Takto vyrobená směs se zkoncentruje do sucha. Bílý pevný zbytek se trituruje s hexanem, odfiltruje a vysuší. Produkt se získá ve 46% výtěžku (2,3 g, teplota tání 218 až 221’C) 1H NMR (300 MHz, CDC13): S 7,64 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,14 (d, 2H, J = 2Hz), 6,90 (dd, 2H, J = 8,3, 2,0 Hz), 3,95 (t,
1H, J = 5,2 Hz), 3,81 (s, 6H), 2,66 (t, 2H, J = 8,8 Hz) ,
2,12 - 2,05 (9m, 2H), 1,30 - 1,20 (m, 2H) 13C NMR (75 MHZ, CDClg): 5 158,3, 147,9, 133,5, 119,8,
112,8, 110,3, 55,3, 46,3, 28,9, 22,9 FTIR (KBr): 3425, 2946, 1243 cm“1 Analýza pro C18H21NO2.HCl.0,15 H20: vypočteno: C 67,03 , H 6,97 , N 4,34 nalezeno: C 66,85, H 7,03, N 4,21.
Příklad 5
Obecný postup
N-[2-(2,7-dimethoxyfluoren-9-yl)ethyl]propanamid
Hydrochlorid 2-(9-(2,7-dimethoxyfluorenyl)]ethylaminu (0,0083 mol) se suspenduje v acetonitrilu (150 ml ) . K získané suspenzi se přidá přebytek triethylaminu (0,024 mol). Takto vyrobená směs se míchá tak dlouho, dokud se výchozí látka zcela nerozpustí, načež se k ní přidá pro.....pionylchlorid(0,0083 mol). Reakční směs se míchá přes noc, načež se z ni za sníženého tlaku odstraní acetonitril.
Zbytek se promyje přebytkem vody a extrahuje dichlormethanem. Organická vrstva se oddělí, vysuší síranem hořečnatým a přefiltruje. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá pevná látka, která po překrystalování ze směsi ethylacetátu a hexanu má teplotu tání 139 až 140’C. Příbuzné sloučeniny se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu nebo vysoce účinnou kapalinovou chromatografií s reversními fázemi.
1H NMR (300 MHZ, CDClg): δ 7,52 (d, J = 8,3Hz, 2H), 7,06 (d, J = 2,4 HZ, 2H), 6,87 (dd, J = 8,3, 2,3 Hz, 2H), 4,87 (bs, 1H), 3,98 (t, J = 5,1-HZ, 1H),'3,83 (s, 6H), 3,04 (m, ěH), 2,29 (q, J = 6,6 Hz, 2H), 1,96 - 1,82 (m, 2H), 0,92 (t, J = 7,6 Hz, 3H) 13C NMR (75 MHZ, CDC13): δ 173,4, 158,8, 147,7, 133,9,
119,9, 113,0, 110,1, 55,6, 45,7, 36,1, 31,9, 29,5, 9,49 IR (KBr): 3260, 1640, 1240 cm1
MS (DCI) m/e MH+ = 326
Analýza pro C20H23NO3:
vypočteno: C 73,82, H 7,12, N 4,30 nalezeno: C 73,63, H 7,17, N 4,22
Příklady 6 až 31
Následující sloučeniny se rovněž vyrobí obecným postupem popsaným v příkladu 5 za použití vhodných hydrochloridu aminů a chloridů kyselin.
Příklad
Sloučenina
t.t.(’C)
N-[2-(2-methoxyfluoren-9-ylethyl]- 97 až 99 butanamid
N-[2-(2,7-dimethoxyfluoren-9-yl)ethyljcyklopropankarboxamid 152 až 153
N-[2-(2,7-dimethoxyfluoren-9-yl)- ____ ethyl ]acetamid——~~~ ~ ~~ ._ _........ΊΑ1
N— C 2—(2,7-dimethoxyfluoren-9-yl)ethyl]methoxyacetamid 94 až 95
N-[2-(2,7-dimethoxyfluoren-9-y1)ethyl]butanamid 126
11 N-[2-(2-methoxyfluoren-9-yl) ethyl3-2-propenamid 143 až 145
12 N-[2-(2-methoxyfluoren-9-yl) -
ethyl]acetamid 133 až 135
13 N-[ 2-( 2,7-dimethoxyfluoren-9-yl)ethyl]cyklobutankarboxamid 145 až 146
14 N—[ 2-( 2,7-dimethoxyf luoren-9-yl)ethyl]-2,2-dimethylpropanamid 88 až 89
15 N-[2-( 2,7-dimethoxyfluoren-9-yl)— ethyl]-2-methylpropanamid 145 až 146
16 N-[2-( 2,7-dimethoxyf luoren-9-yl)ethyl]chloracetamid 122 až 123
17 N- [ 2- (2,7-dimethoxyfluoren-9-yl) ethyl]cyklopentankarboxamid 155 až 156
18 N—(2-( 2,7—dimethoxyfluoren-9-yl)ethyl]but-2-enamid & 130 až 132
19 N-[ 3-( 2,7-dimethoxyfluoren-9-yl)prop-l-y 1 ] cykobutankarboxamid 110 až 113
20 N- [ 3 - ( 2,7-dimethoxyf luoren-9-y 1) prop-l-yl]acetamid 139 až 141
21 N-(3-(2,7-dimethoxyf luoren-9-yl)prop-l-yl]butanamid 88 až 90
22 N- [ 3 - (2,7-dimethoxyf luoren-9-yl) prop-l-yl3propanamid 120 až 122
23 N- [ 3- (2,7-dimethoxyf luoren-9-yl) — —-
prop-l-yl 3 cyklopropankarboxamid 141 až 142
24 N- [ 2- (2-fluor-7-methoxyfluoren-9y1)ethyl 3 propanamid 72 až 73
25 N-[2-(2,7-di (methoxy-D3) f luoren9-yl)ethyl 3 acetamid 141 až 143
I
N-(2-(2,7-di(methoxy-D3)fluoren9 -y 1)ethyl]propanamid
138 áž 140
N-[2-(2,7-di(methoxy-Dg)fluoren9-yl)ethyl]cyklopropankarboxamid 13 3 až 136'
N-[2-(2,7-di(methoxy-D3 )fluoren9-yl)ethyl]butanamid 117 až 120
N-[2-(2-ethoxy-7-methoxyfluoren9-yl)ethyl]propanamid 95 až 98
N-[2-(2-hydroxy-7~methoxyfluoren9-yl)ethyl]propanamid 50 až 60
N-[2-(2,7-diethoxyfluoren-9-yl)ethyl]propanamid 225 až 228
Příklad 32
N-2—( 2-methoxy-7-(l-pentoxy) )fluoren-9-yl)ethylpropanamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí postupem popsaným v příkladu 5 za použití propionylchloridu.
ΧΗ NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,53 (d, J = 8,3 Hz, 2H) , 7,02 (S, 2H), 6,88 (d,J = 8,3 Hz, 2H), 4,90 (bs, 1H), 3,95 (m, 3H) , 3,84 (s, 3H), 3,04 (m, 2H), 2,30 (q, J = 5,3 Hz, 2H) , 1,87 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,77 (m, 2H), 1,43 (m, 4H), 0,94 (t, J = 7,5 Hz, 6H) 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 173,8, 158,6, 158,2, 147,6, 134,1, 133,8, 119,8, 113,5, 113,0, 110,7, 110,1, 68.2, 55,5 A5r6v=3 6νθ7=3ττ72
Analýza pro' C24H3 NO 3 .0,25 H20:
vypočteno: C 74,68, H 8,23, N 3,63 nalezeno; C 74,57 , H 8,20, N 3,68
Příklad 33
N--2-(2-methoxy-7- (3 - (3-methoxyfenyl )propox-l-yl)) fluoren9-yl)ethylpropanamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí postupem popsaným v příkladu 5 za použití propionylchloridu.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,54 (d, J = 8,3 Hz, 2H) , 7,21 (t, J = 7,8 HZ, 2H), 7,03 (s, 2H), 6,91 - 6,73 (m, 4H), 4,92 (bs, 1H), 4,01 (m, 3H) , 3,90 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,06 (q, J = 6,2 Hz, 2H), 2,82 (t, J = 7,9 Hz, 2H) , 2,28 (q, J = 6,6 HZ, 2H), 2,12 (p, J = 7,8 Hz, 2H) , 1,89 (q, J = 7,6 Hz, 2H) , 0,95 (t, J = 7,6 Hz, 3H) 13C NMR (75 MHz, CDC13): δ 173,4, 158,8, 158,1, 147,7,
143,2, 133,9, 130,4, 128,4, 120,9, 118,8, 114,7, 114,2,
112.5, 112,0, 111,2, 110,2, 109,9, 109,2, 67,3, 56,5, 53,2,
46.5, 36,1, 32,2, 31,9, 30,8, 29,4, 10,4, 8,7
Analýza pro C2gH33NO4.0,67H2O:
vypočteno: C 73,85, H 7,34, N 2,97 nalezeno: C 73,81, H 7,02, N 2,84
Příklad 34
Měření melatonergické vazby
1. Reakční činidla
a) 50 mM Tris pufr obsahující chlorid hořečnatý (12,5mM) a EDTA (2mM) o pH 7,4 při 37’C; — - = ,
b) promývací pufr: 20mM Tris báze obsahující chlorid hořečnatý (2mM o pH 7,4 při teplotě místnosti);
c) melatonin (koncová koncentrace 10“5M);
d) 2-[125I]-jodmelatonin (koncová koncentrace ΙΟΟρΜ), zdroj: NEN
2. Příprava membrány
Receptorová cDNA (humánní ML1A) se subklonuje do pcDNA3 a zavede do buněk NIH 3T3 za použití Lipofectaminu. Transformované buňky NIH 3T3, které jsou resistentní vůči geneticinu, se izolují a potom se provede izolace a charakterizace jednotlivých kolonií exprimuj.ících vysokou koncentraci 2-[125I]-jod melatoninu. Buněčné pelety se zmrazí při -80 C pro další použití. Pro přípravu membránových homogenátů se pelety nechají roztát na ledu a resuspendují se v pufru TME s obsahem Tris báze, chloridu hořečnatého a EDTA (pH 7,4 při 37*C) doplněném aprotininem, leupeptinem a fenylmethylsulfonylfluoridem. Potom se buňky homogenizují a odstředí. Výsledná peleta se homogenizací resuspenduje v TME a zmrazí. V den pokusu se malý alikvotní vzorek nechá roztát na ledu a resuspenduje v purfu TME.
3. Inkubace
Jedna hodina při 37’C; reakce se ukončí filtrací.
Tento postup je založen na metodě popsané v Reppert, I
S. M., Weaver, D. R. a Ebisawa, R. (1994) Neuron, 13, 1177 1185 (1994). í i
s
V následující tabulce jsou uyedena^vazebná^data^pro“ “^některé vy brané šJLoucen-i-nv— obecnéhoTVzórc^T^-Tato^datáT^^ ukazují užitečnost těchto sloučenin.
Vazebná data zvolených sloučenin obecného vzorce I
Příklad Sloučenina číslo
Vazebná afinita*
N-[2-(2,7-dimethoxyfluoren-9-yl)ethyl]propanamid
N-[2—(2—methoxyfluoren-9-ylethyljbutanamid
N-[2-(2,7-dimethoxyfluoren-9-yl) ethyl]methoxyacetamid
N-[2-(2-methoxyfluoren-9-yl)ethyl]-2-propenamid
N-[2-(2,7-dimethoxyfluoren-9-yl)ethyl]cyklobutankarboxamid
N—[2-(2,7-dimethoxyfluoren-9-yl)ethy13 — 2,2-dimethylpropanamid
N-[3-(2,7-dimethoxyfluoren-9-yl)prop-l-yl]acetamid
N-(2-(2-ethoxy-7-methoxyfluoren9-yl)ethyl]propanamid +++ ++ ++ +4+++ +
++ ++ * +++ = IC50 < lOnM; ++ = IC50 < lOOnM; + = IC50 < 500nM;
Příklad 35 Měření funkční účinnosti r _
Akumulace cyklického AMP v intaktních buňkách: Melatonin Buňky:
Z nádoby z buňkami se odstraní médium a buňky se promyjí podle potřeby Hankovým solným roztokem nebo PBS. Potom se buňky z nádoby vyjmou a přidá se k nim dostatečné množství média, aby koncentrace buněk zjitěná počítáním v hemocytometru byla 4-x 10?./ml. Při nanášení buněk na misky se v médiu používá dialyzovaného nebo tepelně inaktivovaného fetálního telecího séra (FBS). Do každé jamky se umístí 1 ml buněčné suspenze a 2 ml média. Buňky se inkubují přes noc.
Roztoky:
1. Zásobní roztok: samotné médium (bez séra a přísad) +
HEPES 20mM
2. Roztok IBMX: médium/HEPES + lmM IBMX
3. Zkušební roztok: 90 % zásobního roztoku + 10 % roztoku
IBMX
Do každé jamky se umístí 3 ml zkušebního roztoku pro preinkubaci a 3 ml zkušebního roztoku pro zkoušku. Pokus za určitých podmínek se provádí vždy ve třech reprodukcích.
4. Roztoky léčiv:
a) základní zkušební roztok + DMSO
b) stimulace forskolinem: koncová koncentrace ΙΟμΜ
c) forskolin + kompetitor (melatonin): ΙΟμΜ koncová koncentrace forskolinu+požadovaná.koncentraceReakce:
Všechny zkoušky se provádějí ve třech replikacích při 37C. Misky s buňkami se během reakce uchovávají v mělké vodní lázni o teplotě 37’C. Z jamek se odstraní médium a přidají se vždy 3 ml preinkubačního média. Po 10 minutách se tento roztok odstraní a přidají se vždy 3 ml roztoku léčiva. Po 10 minutách se médium odstraní a reakce se zastaví kyselinou chlorovodíkovou. Vzorky se nechají stát přinejmenším 1 hodinu při teplotě místnosti. Z každé jamky se odebere 1 ml, vloží do zkumavky mikrocentrifugy a odstředěním se odstraní plovoucí buňky. Po zředění 1 : 100 se provede radioimunoesej (RIA).
V následující tabulce jsou uvedena data vnitřní aktivity pro některé vybrané sloučeniny obecného vzorce I. Tato data ukazují užitečnost těchto sloučenin.
Funkční data zvolených sloučenin obecného vzorce I
Příklad Sloučenina číslo
I.A.
N- [ 2-(2,7-dimethoxyfluoren-9-yl)ethyl]propanamid
1,14
N- [ 2-(2,7-dimethoxyfluoren-9-yl)ethyl]butanamid
1,15
N- [ 2-(2,7-dimethoxyfluoren-9-yl)ethyl]cyklopropankarboxamid
1,02 *1.A. (vnitřní aktivita) =* Emax zkoušené sloučeniny/Emax melatoninu
Emax = maximální účinek vzorce I kde

Claims (20)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Substituované fluorenylové sloučeniny obecného (I) představuje atom vodíku, atom halogenu, hydroxyskupinu nebo skupinu vzorce OZ;
    představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce -(CHgi^-CFg, kde m znamená číslo 0 až 2; CD3; nebo “(CH2)m.
    O-alkyl
    I JAiOINiSVlA , 0H3An~3Awgyd , aw •nad kde m' představuje číslo 1 až 3;
    představuje číslo 1 nebo 2; a
    9 6 JA '9 0 oi^oa představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy .uhlíku» θ θ čyklóálkýlskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, alkenyl- .f.o skupinu se 2 áž 4 atomy uhlíku, halogensubstituo-“”“' vanou alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxysubstituovanou alkylskupinu, v níž jak alkoxylový, tak alkylový zbytek obsahuje 1 až 6 .atomů, uhlíku;· a jejich farmaceuticky vhodné solváty.
  2. 2. Substituované fluorenylové sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde alespoň jedna ze skupin X a ZO představuje methoxyskupinu a jejich farmaceuticky vhodné solváty.
  3. 3. Substituované fluorenylové sloučeniny podle nároku 2 obecného vzorce I, kde R představuje methylskupinu, ethylskupinu, n-propylskupinu, cyklopropylskupinu, cyklopentylskupinu, cyklobutylskupinu nebo chlormethylskupinu a jejich farmaceuticky vhodné solváty.
  4. 4. Substituované fluorenylové sloučeniny podle nároku 3, zvolené ze souboru zahrnujícího
    N-[ 2-( 2,7-dimethoxyf luoren-9-yl) ethyl ]cyklopentankarboxamid; N-[2—(2-methoxyf luoren-9-yl )ethyl ]butanamid?
    N-[2-(2-methoxyfluoren-9-yl)ethyl]acetamid;
    N-[2-(2,7-dimethoxyfluoren-9-yl) ethyl ] butanamid;
    N- [ 2- (2,7-dimethoxyf luoren-9-yl) ethyl jpropanamid;
    N- [ 2- (2,7-dimethoxyfluoren-9-yl) ethyl ] cyklopropankarboxamid ? N- [ 2- (2,7-dimethoxyf luoren-9-yl) ethyl ]acetamid;
    N-[ 2- ( 2-ethoxy-7-methoxyfluoren-9-yl)ethyl jpropanamid;
    N-[2-(2-hydroxy-7-methoxyf luoren-9-y 1) ethyl ]propanamid;
    N-[ 2-( 2,7-dimethoxyf luoren-9-yl) ethyl jcyklobutankarboxamid; a N-[2-(2,7-dimethoxyf luoren-9-yl) ethyl jchloracetamid a jejich farmaceuticky vhodné solváty.
  5. 5. Substituované fluorenylové sloučeniny podle nároku 2 obecného vzorce I, kde R představuje methoxymethylskupinu, methylvinylskupinu, vinylskupinu, isopropylskupinu nebo terč.butylskupinu a jejich farmaceuticky vhodné solváty.
  6. 6. Substituované fluorenylové sloučeniny podle nároku 5, zvolené ze souboru zahrnujícího
    N-[2-( 2,7-dimethoxyf luoren-9-yl)ethyl]but-2-enamid;
    N-[2-( 2-methoxyf luoren-9-yl)ethyl ] -2-propenamid;
    N-[2-(2,7-dimethoxyfluoren-9-yl)ethylJmethoxyacetamid;
    N-[2-(2,7-dimethoxyfluoren-9-yl)ethyl]-2-methylpropanamid; a N-[2-(2,7-dimethoxyfluoren-9-yl)ethyl]-2,2-dimethylpropanamid;
    a jejich..farmaceuticky vhodné solvátý.
  7. 7. Substituované fluorenylové sloučeniny podle nároku 2 obecného vzorce I, kde n představuje číslo 2 a jejich farmaceuticky vhodné solváty.
  8. 8. Substituované fluorenylové sloučeniny podle nároku 7, zvoleně ze souboru zahrnuj ícího
    ·./**« ·'.
    N-(3-(2,7-dimethoxyfluoren-9-yl)prop-l-yl]propanamid;
    N-[3-(2,7-dimethoxyfluoren-9-yl)prop-l-yl]butanamid;
    N-[3-(2,7-dimethoxyfluoren-9-yl)prop-l-yl]acetamid;
    N-[3-(2,7-dimethoxyfluoren-9-yl)prop-l-yl]cyklobutankarboxamid;
    N-[3-(2,7-dimethoxyfluoren-9-yl)prop-l-yl]cyklopropankarboxamid;
    a jejich farmaceuticky vhodné solváty.
  9. 9. Substituované fluorenylové sloučeniny podle nároku 2 obecného vzorce I, kde X představuje atom fluoru, n-pentýloxyskupinu nebo skupinu vzorce a^j^jich^f armaeeutioky“vhodné^sd^lvát_y-._——-—
  10. 10. Substituovaná fluorenylové sloučenina podle nároku 1. kterou je N-(2-(2-methoxyfluoren-9-yl)ethyl]butanamid nebo jeho farmaceuticky vhodný solvát.
  11. 11. Substituovaná fluorenylová sloučenina podle nároku 1. kterou je N-(2-(2,7-dimethoxyfluoren-9-yl)ethyl]propanamid nebo jeho farmaceuticky vhodný solvát.
  12. 12. Substituovaná fluorenylová sloučenina podle nároku 1. kterou je N-[2-(2,7-dimethoxyfluoren-9-yl)ethyl)cyklobutankarboxamid nebo jeho farmaceuticky vhodný solvát.
  13. 13. Substituovaná fluorenylová sloučenina podle nároku 1. kterou je N-[2-(2,7-dimethoxyfluoren-9-yl)ethyl]chloracetamid nebo jeho farmaceuticky vhodný solvát.
  14. 14. Substituovaná fluorenylová sloučenina podle *>· -nároku 1. kterou je N-[2-(2,7-dimethoxyfluoren-9-yl)ethyl]butanamid nebo jeho farmaceuticky vhodný solvát.
  15. 15. Substituovaná fluorenylová sloučenina podle nároku 1. kterou je N-[2-(2,7-dimethoxyfluoren-9-yl)ethyl3acetamid nebo jeho farmaceuticky vhodný solvát.
  16. 16. Substituovaná fluorenylová sloučenina podle nároku l. kterou je N-[2-(2,7-dimethoxyfluoren-9-yl)ethyljcyklopropankarboxamid nebo jeho farmaceuticky vhodný solvát
  17. 17. Substituované fluorenylové sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde X představuje skupinu OZ, kde Z znamená pentafluorethylskupinu a jejich farmaceuticky ™ Vhodné solváty.
  18. 18. Substituované fluorenylové sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde X představuje skupinu OZ, kde Z znamená skupinu CD3 a jejich farmaceuticky vhodné solváty.
    - 34
  19. 19. Substituované fluorenylové sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné solváty pro léčbu poruch spánku u savců.
  20. 20. Farmaceutický prostředek pro léčbu poruch spánku, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství substituované fluorenylové sloučeniny podle nároku 1 nebo jejího farmaceuticky vhodného solvátu a vhodné množství farmaceuticky vhodného nosiče.
CZ961629A 1995-06-06 1996-06-05 Substituted fluorenyl compounds and pharmaceutical compositions based thereon CZ162996A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US48615395A 1995-06-06 1995-06-06

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ162996A3 true CZ162996A3 (en) 1997-01-15

Family

ID=23930815

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ961629A CZ162996A3 (en) 1995-06-06 1996-06-05 Substituted fluorenyl compounds and pharmaceutical compositions based thereon

Country Status (16)

Country Link
US (1) US5736578A (cs)
EP (1) EP0747345A3 (cs)
JP (1) JPH08333315A (cs)
KR (1) KR970001311A (cs)
CN (1) CN1145895A (cs)
AR (1) AR004666A1 (cs)
AU (1) AU697037B2 (cs)
CZ (1) CZ162996A3 (cs)
HU (1) HUP9601537A3 (cs)
IL (1) IL118428A0 (cs)
NO (1) NO962233L (cs)
NZ (1) NZ286630A (cs)
PL (1) PL314638A1 (cs)
SG (1) SG48454A1 (cs)
TW (1) TW323272B (cs)
ZA (1) ZA964128B (cs)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998038991A1 (en) * 1997-03-05 1998-09-11 Bristol-Myers Squibb Company Polycyclic ethyl alkylamide melatonergic agents
US6372779B1 (en) * 1997-12-29 2002-04-16 Ortho Pharmaceutical Corporation Anti-inflammatory compounds
MXPA03000032A (es) * 2000-06-29 2003-08-19 Neurosearch As Uso de derivados de oxindol 3-sustituidos como moduladores de los canales de potasio kcnq.
US7066774B2 (en) * 2004-06-30 2006-06-27 Emerson Electric Co. Electrical connector and sleeve apparatus and method of assembly
CN104844400B (zh) * 2015-04-13 2017-03-22 南京邮电大学 一种9‑芴酮类及其t型寡聚苯撑骨架类化合物的制备方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4282170A (en) * 1980-04-17 1981-08-04 Eli Lilly And Company 9-Carbamoyl-9-(2-cyanoethyl)fluorenes
US4508735A (en) * 1983-09-21 1985-04-02 Eli Lilly And Company Anti-arrhythmic N-alkanoylaminoalkyl fluorenes
EP0215297A3 (en) * 1985-08-14 1989-07-19 G.D. Searle & Co. Substituted dipeptide amides
US5495047A (en) * 1991-07-10 1996-02-27 Merck, Sharp & Dohme (Ltd.) Fused tricyclic compounds, pharmaceutical compositions containing them and their use in therapy
US5206377A (en) * 1991-12-05 1993-04-27 Whitby Research, Inc. Compounds useful as antiproliferative agents
RU2051151C1 (ru) * 1992-01-16 1995-12-27 Дзе Дюпон Мерк Фармасьютикал Компани Азотсодержащие гетероциклические производные флуорена
US5449683A (en) * 1992-10-01 1995-09-12 Massachussetts Institute Of Technology Methods of inducing sleep using melatonin

Also Published As

Publication number Publication date
ZA964128B (en) 1997-01-09
JPH08333315A (ja) 1996-12-17
EP0747345A3 (en) 1997-07-30
US5736578A (en) 1998-04-07
AR004666A1 (es) 1999-03-10
PL314638A1 (en) 1996-12-09
TW323272B (cs) 1997-12-21
HUP9601537A3 (en) 1997-11-28
NO962233D0 (no) 1996-05-31
KR970001311A (ko) 1997-01-24
EP0747345A2 (en) 1996-12-11
HUP9601537A2 (en) 1997-01-28
MX9602065A (es) 1997-09-30
IL118428A0 (en) 1996-09-12
NO962233L (no) 1996-12-09
SG48454A1 (en) 1998-04-17
AU697037B2 (en) 1998-09-24
AU5471696A (en) 1996-12-19
HU9601537D0 (en) 1996-07-29
NZ286630A (en) 1997-11-24
CN1145895A (zh) 1997-03-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6037362A (en) Tricyclic compounds and drug compositions containing the same
US6071970A (en) Compounds active at a novel site on receptor-operated calcium channels useful for treatment of neurological disorders and diseases
AU675262B2 (en) Aminomethylindans, -benzofuranes and -benzothiophenes
PL191027B1 (pl) Pochodna α,α-dipodstawionej aryloalkiloaminy, kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie α,α-dipodstawionej aryloalkiloaminy
JP2008013556A (ja) 新規ナフタレン化合物、その製造法、およびそれを含有する薬学的組成物
KR100335169B1 (ko) 포화 고리를 갖는 신규한 트리시클릭 화합물 및 이를포함하는 의약 조성물
JPH11263761A (ja) 新規なナフタレン化合物、それらの製造方法、及びそれらを含む医薬組成物
CZ162996A3 (en) Substituted fluorenyl compounds and pharmaceutical compositions based thereon
EP0891344A1 (fr) Antagonistes du recepteur alpha 1-adrenergique
EP0848699B1 (en) Benzocycloalkene compounds with melatonine receptor binding affinity, their production and use
JP3908798B2 (ja) ベンゾシクロアルケン類、その製造法および剤
EP0771791A1 (en) Ethylamino carbazole melatonergic agents
JP3124242B2 (ja) 新規な３環性化合物
JPH08268987A (ja) テトラリニル−，及びインダニル−エチルアミド誘導体
MXPA96002065A (en) Ethylamide fluorens and improved method for your manufacture
US6028112A (en) Spirocyclopropyl fluorenes as melatonergic agents
CA2178361A1 (en) Ethylamido fluorenes and improved method of making same
WO1998052554A1 (en) Spirocyclopropyl fluorenes as melatonergic agents
JP2006117699A (ja) ベンゾシクロアルケン類、その製造法および剤
JPH0995475A (ja) ベンゾシクロアルケン類、その製造法および剤
HK1008980B (en) Compounds active at a novel site on receptor-operated calcium channels useful for treatment of neurological disorders