CZ164295A3

CZ164295A3 - Purine derivatives

Info

Publication number: CZ164295A3
Application number: CZ951642A
Authority: CZ
Inventors: Jesper Rosenvaenget Lau; Lars Jacob Stray Knutsen; Malcolm Sheardown; Anker Jon Hansen
Original assignee: Novo Nordisk As
Priority date: 1992-12-23
Filing date: 1993-12-21
Publication date: 1996-01-17
Also published as: FI953127L; HU9501856D0; AU5809394A; IL108119A0; US5484774A; WO1994014832A1; PL175029B1; FI953127A7; JPH08504777A; EP0675896A1; CA2152341A1; NO952508L; KR960700260A; BG61607B1; PL309610A1; AU690532B2; DK155292D0; NZ259323A; ZA939663B; HUT72409A

Description

Purinové deriváty

Oblast techniky

Γ

Xk

-
•*Z' TJ
x?

ςπ G	CD
22 π	_
z.	X
o c σ
^! ΓΤη	t-O
< -r	tri
“í O

C?

O oc

Oť

Předkládaný vynález se týká terapeuticky účinných N-substituovaných derivátů adenosinu, substutiovaných v poloze 2 purinu a jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí, způsobů příprav uvedených látek, způsobů zmírňování onemocnění léčitelných cestou adenosinových receptorů, sloučenin použitelných v uvedených způsobech a jejich farmaceuticky přijatelných solí.

Dosavadní stav techniky

Adenosin je přirozeně se vyskytující purinový nukleosíd, od něhož lze odvodit řadu antagonistních látek adenosinových receptorů, které mají značný význam při léčbě lidských onemocnění (Life Sciences, 1991, 49, 1435-1453; Journal of Medicinal Chemistry, 1992, 35; 407-422; Annual Reports in Medicinal Chemistry, 1993, 28, 295-304).

Ukázalo se, že adenosin má řadu významných účinků na savčí centrální nervový systém (CNS) (dnnuai Reports in Medicinal Chemistry, 1988, 23, 39-48; ňdenosine in Nervous System, T.W. Stone, Ed., Academie Press Ltd., London 1991), zvláště v podmínkách neuronového stresu, kde pravděpodobně působí jako endogenní neuroprotektant (Progress in Neurobiology, 1988, 31, 85-108, Trends in Pharmacological Sciences, 1992, 11, 439-445). Například bylo prokázáno, že koncentrace adenosinu významně roste v některých mozkových oblastech při epileptickém záchvatu nebo neuronové ischemix/anoxii (Srain Research, 1990, 516, 248-256).

V několika posledních letech bylo prokázáno, že centrálně působící antagonistní látky adenosinových receptorů, nebo sloučeniny zvyšující extracelulární hladiny adenosinu, vykazují tzv. neuromodulátorové účinky (Trends in

Neurosciences, 1984, 164-168). Tyto sloučeniny ovlivňují uvolňování neurotransmiterů v oblastech centrálního nervového systému (Annual Reviev in Neuroscience, 1985, 8, 103-124; Trends in Neurosciences, 1984, 164-168) v nichž dochází excitační aminokyseliny, CNS (Nátuře, 1985, 316, onemocnění (European 261-265; Journal Therapeutics, 1982,

Pharmacology, v podmínkách

Experimantel Journal .of k výrazné inhibici uvolňování kyseliny glutamov.é . (glutamát) v 184-150), zvláště v ischeroických podmínkách (Journal of Neurochemistry, 1992, 58, 1683-1690).

Proto u některých onemocnění CNS lze , neuromodulační účinky zprostředkované adenosinovými receptory využít terapeuticky. Jedná se například o léčbu konvulsivních Journal of Pharmacology, 1991, 1952, of Pharmacology and 220, 70-76; European

1993, 242, 221-228), prevenci neurodegenerace mozkové anoxie/ischemie (Neuroscience Eetters, 1987, 83, 287-293; Stroke, 1988, 19, 1133-1139; Neuroscience, 1989, 30, 451-462; Pharmacology of Cerebral Ischaemia 1990, (Kriegelstein,J, and Oberpichler, H., Eds., Wissenschaftliche VerlagsgeselIschaft mbH:· Stuttgart, 1990, pp 439-448; Trends in Pharmacological Sciences 1992, 11, 439-445) nebo použití jako purinergních činidel při zmírňování bolesti (European Journal of Pharmacology, 1989, 162, 365-369; Neuroscience

Lětters, 1991, 121, 267-270).

'Adenosinové receptory představují podtřídu (Pí) skupiny purin hukletidových a nukleosidových receptorů známých jako purinoreceptory. Tuto podtřídu lze dále rozdělit do dvou receptorových typů označovaných Ai a Az. Byl prováděn široký výzkum se záměrem identifikovat selektivní ligandy příslušející k uvedeným místům. Pro adenosinové receptory Ai a A2 existují selektivní ligandy a byl vypracován přehled o strukturně-aktivitních' závislostech ligandů (Eiochemical Pharmacology,

Comprehensive Medicinal Chemistry, referenčních 2467-2481;

(Hansch, C., různých 1986,35, Volume 3,

Sammes, P.G. and Tayor, J.B., Eds., Pergamon Press PLC: 1990, pp 601-642). Mezi známými antagonisty adenosinových receptorů, vykazujícími vyšší selektivitu pro receptory Ai než pro A2 jsou sloučeniny, kde aminofunkce adeninového jádra je substituována cykloalkylovou skupinou, například

N-cyklopentyladenosin (CPA) a N-cyklohexyladenosin (CHA) (Journal of Medicinal Chemistry, 1985, 28, 1383-1384} nebo

2-chlor-N-cyklopentyladenosin (CCPA) (Naunyn-Schtniedeberg 's Arch. Pharmacol. 1988, 337, 687-689}.

V odborné literatuře byla publikována řada příkladů N-heteroalkyl substituovaných analogů adenosinu selektivních k Ai. Některé z nich jsou označovány jako N-6 nebo N⁶-substituované deriváty adenosinu, ale podle nomenklaturního návrhu American Chemical Society lze sloučeniny adenosinu substituované v poloze 6-amino označovat jako N-substituované driváty adenosinu.

Existují podklady pro další podrozdělení adenosinových receptorů na podtypy A2a, A2b (o vyšší a nižší afinitě), A3 a A4. Přehled o tomto nejnovějším třídění lze nalézt v (Journal of Biological Chemistry, 1992, 267, 6451-6454; Grug

Development Research, 1993, 28, 207-213; Trends in

Pharmacological Sciences 1993, 290-291}. Receptory A3

Academy of Sciences of the USA, jsou zodpovědné za některé kardiovaskulární účinky příslušných ligandů (British Journal of Pharmacology, 1993, 109, 3-5}.

farmakologické vlastnosti N-thienylalkyl adenosinových derivátů byly publikovány (např. Nucleosides and Nucleotides, Nucleosides and Nucleotides·, 1991, 10,

Canadian Journal of Pharmacology, 1986, 333, byly popsány 2-substituované deriváty (Bioorganic and Medicinal (Proceedings of National 1992, 89, 7432-7436}

Syntéza a a N-pyridylalkyl v odborné literatuře 1992, 11, 1077-1088;

1563-1572;

313-322}. Nedávno

N-piperidinyladenosinové

Chemistry Letters, 1993, 3, 2661-2666}.

Též byly popsány některé N-ímidazolylalkyl a N-indolylalkyl adenosinové deriváty (Life Sciences, 1987, 41, 2295-3202; Justus Liebigs Annelen der Chemie 1976, 4,

745-761; Chemical <£ Pharmaceutical Bulletin, 1974, 22,

1410-1413; Biochemical Pharmacology, 1974, 23, 2883-2889}.

Dále byly publikovány různé studie týkající se oblasti

6-amino substituovaných adenosinů, které zahrnují N-heteroalkyl substituenty (Journal of Medicinal Cheniistry 1986, 29, 989-996; Naunyn-Schmiedeberg’s ňrch. Pharmacol. 1986, 333, 313-322; Biochemical Pharmacology, 1986, 35, 2467-2481).

Některé modifikované adenosinové deriváty obsahující řadu N-heteroalkyl substituentů byly uvedeny v patentových nárocích několika patentů a patentových přihlášek. Například EP 0 232 813 A2 se týká N-heteroarylcykloalkylmethyl adenosinů, které mají použití jako analgetika, antipsychotika, sedativa, antihypertensiva a antianginalia.

US 4,600,707 popisuje N-benzothieny1 aďenosiny a odpovídající N-oxidy a S-dioxidy, které mají použití jako antipsychotika.

V dokumentu WO 8504882 jsou nárokovány N-heteroarylethy1 adenosiny jako srdeční vasodilatátory. Některá podobná analoga obsahující N-heteroalkyl adenosinové sloučeniny jsou zahrnuta v Ger. Offen. DE 2147314, Ger. Offen. DE 2139107, EP 0 243 776 A2, EP 0 423 777 A2, US 4,340,730 a - US 1,164,580 , ale uvedené dokumenty nezahrnují zmínky o případných farmakologických účincích na CNS.

PCT-publikace WO 9205177 a USP 3,901,876 popisuje N-substituované adenosinové deriváty s hypotesivními.účinky, ale žádný· z nich nebyl substituován v poloze 2.

Použití antagonistů adenosinových receptorů jako cerebrálních neuroprotektantů je nárokováno v následujících patentech '· a patentových publikacích: W0 90/05526, EP 0490818A1, US 5,187,162, EP 526866A1, US 5,219,839, WO 93/08206, W0 93/23417 a W0 93/23418.

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález se týká nových adenosinových analogů které se váží in vitro k adenosínovému receptorů Ai a vykazují in vitro vyšší selektivitu k receptorů Ai než k receptorovému podtypu A2 (popis postupu viz European Journal of

Pharcnacology, 1993, 242, 221-226). Navíc jsou předkládané sloučeniny relativně vysoce lipofilní ve srovnání s adenosinovými analogy nesubstituovanými na aminoskupině nebo v poloze 2. Tato vlastnost umožňuje uváděným sloučeninám vhodný prostup mozkovými krevními barierami a podporuje případné použití těchto sloučenin jako léčiv CNS i jiných poruch v rámci předkládaného vynálezu.

Nebyla však vyloučena možnost, že některé z uváděných sloučenin mohou být substráty pro nukleosid-specifický aktivní transportní systém přes mozkové krevní bariery. I tato. vlastnost podporuje případné použití těchto sloučenin jako léčiv CNS i jiných uvedených výše poruch. V některých případech bylo na zvířecích modelech prokázáno, že spolupodání antagonistů periferně účinných adenosinových receptorů může snížit očekávané vedlejší účinky na kardiovaskulární systém závislé na použité dávce, pokud je adenosinový antagonist použit jako neuroprotektant (Journal of Molecular Neuroscience, 1990, 2, 53-59). Tento způsob snižování vedlejších účinků lze též aplikovat během terapeutického použití antagonistů adenosinových receptorů uváděných v předkládaném vynálezu.

Předkládaný vynález též zahrnuje prekursory léčiv na bázi výše popsaných adenosinových derivátů. Mezi tyto prekursory patří například estery cukerné části adenosinu, jak je uvedeno dále.

Sloučeniny předkládaného vynálezu jsou purinové deriváty obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli:

R¹ YR^B

HN R⁴

I I 7 R-O O-R (I) kde

X představuje halogen, amino, trifluormethyl, Ci-e-alkyl, Ci-e-alkoxy, Ci-e-alkylthio, kyano, Ci-6-alkylamino nebo Ci- 6-dlaikylamino;

R¹ představuje H nebo přímý či rozvětvený Ci-e-alkyl nebo trifluormethyl;

R⁴ představuje H nebo přímý či rozvětvený Ci-e-alkyl;

nebo R¹ a R⁴ spolu vytvářejí cyklobutylový, cyklop.entylový nebo cyklohexylový kruh;

Y představuje 0, S, SO2, NH nebo N-alkyl;

R⁵ představuje skupinu obecného vzorce XI nebo XII:

(XIO kde A představuje -NH-, -0- nebo -S-;

B představuje -CH- nebo -N-;

C představuje -CH- nebo -N-;

který je případně substituován R⁸ představujícím H, fenyl, Ci-e-alkyl, trifluormethyl, amino, hydroxy, Ci-e-alkoxy, kyano nebo halogen;

R⁶ představuje H, benzoyl nebo Ci-e-alkanoyl; a R⁷ představuje H, benzoyl nebo Ci-e-alkanoyl.

V některých případech obsahuje skupina

R¹ YR®

HNR⁴ jeden nebo více asymetrických uhlíkových atomů navíc k asymetrickým centrům již přítomným v ribózové části těchto adenosinových antagonistů. Předkládaný vynález zahrnuje všechny výsledné diastereoizoroery a jejich směsi.

Mezi sloučeniny předkládaného vynálezu patří i řada . odpovídajících fyziologicky přijatelných solí. Jsou to adiční soli odvozené od anorganických nebo organických kyselin, např. acetáty, fumaráty, glutaráty, glutakonáty, hydrochloridy, laktáty, maláty, methansulfonáty, fosfáty, salicyláty, sukcináty, sulfáty, sulfamáty, tartaráty a para-toluensulfonáty. V některých případech lze izolovat solváty volných nukleosidů nebo adičních solí s kyselinami, např. hydráty nebo alkoholáty.

Mezi sloučeniny předkládaného vynálezu patří například: fis, trans]-N-(2 —[(2-Benzothiazolyl) thio]cyklobutyl]-2-chloradenos in [IR,trans] -N-[2-[(2-Benzothiazolyl)thio]cyklobutyl]-2-chloradenos in [1S,cis]-N-[2-[(2-Benzothiazolyl)thio]cyklobutyl]-2-chloradenosin [IR,cis]-N-[2-[(2-Benzothiazolyl)thio]cyklobuty1]-2-chloradenosin [1S,trans]-N-[2-[(2-Benzothiazolyl)thio]cyklohexyl]-2-chloradenosin [IR,trans]-N-[2-((2-Benzothiazolyl)thio]cyklohexyl]-2-chloradenos i n [1S,cis]-N-[2-[(2-Benzothiazolyl)thio]cyklohexyl]-2-chloradenosin lIR,cis}-N-12-[(2-Benzothiazolyl)thio]cyklohexyl]-2-chloradenos in N—[(R)-1-(2-Benzothiazolyl)thio-2-propyl]-2-methoxyadenosin N-[(R)-l-(2-Benzothiazolyl)oxy-2-propyl]-2-chloradenosin

2-Chlor-N-[(R)-1-(6-hydroxy-2-benzothiazolyl)thio-2-propy1]adenos in

Podle pozorování na zvířecích modelech lze očekávat, že sloučeniny obecného vzorce I, které působí jako antagonisté adenosinových receptorů, budou použitelné při léčbě některých poruch centrálního nervového systému jako je například úzkost, neuronová ischemie/anoxie, konvulsivní poruchy (např. epilepsie) a neurodegenerace (včetně Parkinsonovy choroby) u lidí. Léčba zahrnuje, poruchy .související s přerušením krevního toku do některých mozkových oblastí, k němuž dochází např. při traumatickém poranění hlavy, srdeční zástavě a mrtvici.

Dále lze předpokládat, že sloučeniny obecného vzorce I budou použitelné jako analgetika při snižování hl.adiny volných mastných.kyselin v plazmě, nebo jako kardiovaskulární činidla, např. pro léčbu ischemie myokardu.

Předkládaný vynález dále zahrnuje způsoby příprav výše uvedených sloučenin:

Způsob A

Sloučeninu obecného vzorce I lze připravit reakcí látky obecného vzorce II, kde L představuje odstupující skupinu jako je např. halogenový atom (např. chlór, bróm) nebo trimethylsilyloxy skupina, R² a R³ jsou shodné nebo rozdílné a představují H nebo chránící skupinu např. benzoyl-, ρ-toluoyl-, Ci-e-alkanoyl (např. acetyl-) a 2,3-0-(1-methyl)ethyliden nebo substituovaný silyl (např. trimethylsilyl nebo t-butyldimethylsilyl) (popis viz Nucleic ňcid Chemistry, Townsend L.B. and Tipson, R.S., eds., John Wiley and Sons lne., 1936, 3. and earlier volunes), s aminovým derivátem obecného vzorce III připraveným postupy známými v této oblasti techniky (viz např. W0 93/08206 a WO 93/23418) fV YR^e

za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV. V případech, kdy R²a R³ nejsou H, je nutno zařadit ještě další krok odstranění chránících skupin ze sloučeniny obecného vzorce IV; jsou-li skupiny R² a R³ např. Ci-6-alkanoyl- nebo benzoyl-, vhodné deprotekční podmínky zahrnují methanolický amoniak, roztok uhličitanu alkalického kovu v methanolu, alkoxid.alkalického kovu v odpovídajícím alkoholu. Jsou-li chránícími skupinami např. alkylsilyly nebo arylsilyly, vhodné deprotekční podmínky zahrnují např. reakci s tetraalkylamoniumfluoridy nebo kysele či bazicky katalyzovanou hydrolýzu.

Způsob B

Sloučeninu obecného vzorce I, kde X představuje -NH-R⁹ , S-R⁹ nebo -0-R⁹, kde R⁹ je Ci-6-alkyl, lze připravit reakcí látky obecného vzorce V

R¹ YR®

I I 7 R-O O-R (kde L je stejné jako bylo definováno výše ve způsobu A) s nukleofi lem, např. Ci- 6-alkylaminem (případně v přítomnosti vhodné - báze) nebo s aniontem (Ci-6-alkoxid nebo Ci - 6-thioalkoxid ) za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV. V případech, kdy R² a R³ představují H, lze získat sloučeninu obecného vzorce I přímo. V případech, kdy R² a R³ nejsou H, je nutno zařadit ještě další krok odstranění chránících skupin např. Ci-e-alkanoy1- nebo benzoyl- ze sloučeniny obecného vzorce IV; příklady deprotekčních podmínek byly uvedeny ve způsobu A. Při některých reakcích zahrnujících nukleofilní substituci sloučeniny obecného vzorce V aniontem (Ci-e-alkoxid nebo Ci-e-thioalkoxid), může v přítomnosti Ci -6-alkanoylové nebo benzoylové skupiny v poloze R² a R³docházet částečné nebo úplné deprotekci těchto chránících skupin. V případech, kdy dochází pouze k částečné deprotekci, je nutno odstranění chránících skupin dokončit podle způsobu

II

A.

Způsob C

Sloučeninu obecného vzorce I lze připravit reakcí látky obecného vzorce VI (kde B představuje

nebo L jak bylo definováno výše) s diazotačním činidlem (jako je např. 3-methylbutyl nitrit) za vzniku diazo-intermediátu, který může dále reagovat s řadou substrátů (jako jsou např. chloroform, tetrachlorethan, trimethylsilylchlorid, bromoform nebo kyselina fluorboritá) jak je uvedeno dále, se záměrem zavést skupinu X do sloučeniny obecného vzorce VII. V případě, kde B představuje skupinu L, je nutno zařadit ještě další reakční krok nahrazení B sloučeninou obecného vzorce III za vzniku sloučeniny IV.

V případech, kdy R^z a R³ nejsou H, nebo alespoň jedna z nich není H, je nutno zařadit ještě další krok odstranění chránících skupin ze sloučeniny obecného vzorce IV; příklady deprotekčních podmínek byly uvedeny ve způsobu A.

Sloučeniny obecného vzorce Ci-e-alkanoyl- nebo benzoyl-, lz· jako sloučeniny obecných vzore představují Ci- 6-alkanoyl- nebo R² a R³ liší od R⁶ a R⁷ ,

Ci- 6-alkanoylem nebo benzoylem oblasti techniky.

, v nichž R⁶ a R⁷ představuji připravit podle postupů A-C IV a VII, v nichž R² a R³benzoyl-. V případech kdy se lze R² a R³ nahradit vodíkem postupy známými v příslušné

Způsoby stanoveni charakteru vazby na adenosinové receptory in vitro byly popsány [Adenosine Receptors, (Cooper, D.M.F. and Londos, C,, eds.) Alan R. Liss, lne., New York, 1988, 43-62}.

Z hodnocení účinků těchto sloučenin na základních zvířecích modelech vyplývá, že sloučeniny předkládaného vynálezu vykazují požadované účinky na centrální nervový systém. Působí například jako antikolvulsiva, mají vliv na vnímání bolesti u zvířat a vykazují cerebroprotektivní účinky při laboratorních pokusech na zvířatech u nichž byla vyvolána cerebrální ischemie. Navíc mohou tyto sloučeniny vykazovat účinky jako neuroprotektiva v případech cerebrálního edému a traumatického poranění hlavy a mohou ochranně působit při ischemii myokardu.

Stanovení charakteru vazby na adenosinové receptory Ai a As in v i tro

Afinita nových sloučenin předkládaného vynálezu k adenosinovému receptoru Ai byla stanovena přesně podle postupů uvedených v literatuře s použitím [³ H]-(R)-PIA[N-(R)-l-feny1-2-propyl)adenosinu] jako radioligandu (NaunynSchmiedeber? 's Arch. Pharcnacol. 1980, 313, 179-187). Afinita k receptorům A2 byla stanovena s použitím radioligandu [³H]-CGS 21680 (European Journal of Pharmacology, 1989, 168, 243-246), a hodnoty pro representativní sloučeniny (pouze jedno meření) jsou uvedeny dále v tabulce. Pro srovnání jsou uvedeny i hodnoty in vitro vazby referenčních standartu CPA a (R)-PIA k receptorům. Plně jsou použité postupy posány v (European Journal of Pharmacoloqy, 1993, 242, 221-228).

Epileptický záchvat u myší vyvolaný DMCM, I.P.30 min

DMCN (methyl 6,7-dimethoxy-4-ethyΙ-β-karbolin-3-karboxylát) je inverzní antagonistní látka benzodiazepinového receptoru pravděpodobně vyvolávající epileptický záchvat oslabením inhibice komplexu GABA receptor/benzodiazepin receptor/chloridový ionofor.

Postupy mg/kg DMCM rozpuštěného v 0,02 N HC1 (1 mg/ml) bylo podáno i.p. v objemu 300 ul samcům NMRI myší o hmotnosti 20 + 2 g. Tím byly vyvolány dvě různé odpovědi: a) u něktrých zvířat došlo ke krátké ztrátě vzpřimovacích reflexů, nebo schopnosti zaujmout vzpřímenou polohu s mírným klonusem, b) u ostatních docházelo k silným klonickým a tonickým křečím všech končetin často následovaných úmrtím. DCMC bylo podáno 30 min po intraperitoneální injekci testované sloučeniny. Latentní doba počátku silných klonických a tonických křečí a smrti je 15 min po podání DMCM. Každá testovaná sloučenina byla podávána alespoň v 5 dávkách skupině po 8 myších na dávku. Tento postup je podrobně uveden v (European Journal of Pharmacoloqy, 1993, 242, 221-228).

Výsledky provedených testů se sloučeninami předkládaného vynálezu jsou uvedeny v tabulce 1.

Tabulka 1

Testovaný adenos inový antagonist (příklad č.)	Vazba k receptem Ai (Ki , nmol)	Vazba k receptoru A2 (Kí , nmol)	Poměr A1 /A2
13	3,4	2570	756
23	4,5	170	38
15	7	950	136
3	9	990	110
22	10	1000	100
27	14	4970	355
CPA	1,2	192	161
(R)-PIA	1,9	116	61

Sloučeniny předkládaného vynálezu spolu s běžnými adjuvans, nosičem nebo ředidlem a pokud je to žádoucí ve formě farmaceuticky přijatelné příslušné adiční soli, lze spojit do formy farmaceutického přípravku a příslušné jednotkové dávky. Farmaceutické přípravky lze použít jako pevné lékové formy např. tablety nebo plněné kapsle, nebo jako kapaliny např. roztoky, suspenze, emulze, elixíry nebo kapsle plněné uvedenými kapalinami, vše pro orální podávání, nebo jako čípky pro rektální podávání; nebo ve formě sterilních injekčních roztoků pro parenterální podávání (včetně subkutánní injekce a infuze). Tyto farmaceutické přípravky a jejich jednotkové dávkové formy mohou obsahovat běžné přísady v obvyklých množstvích a případně další aktivní složku. Uvedená jednotková dávková forma obsahuje účinné množství některého z antagonistů adenosinových receptoru úměrně k zamýšlenému rozmezí denní dávky. Representativní lékovou formou jsou tablety obsahující 10 mg účinné složky nebo siřeji 10 až 100 mg na jednu tabletu.

Sloučeniny předkládaného vynálezu tedy lze použít k přípravě farmaceutických přípravků, např. určených pro orální a parenterální podání savcům včetně lidí, v souladu s běžnými farmaceutickými postupy.

Běžnými excipienty jsou farmaceuticky přijatelné organické nebo anorganické nosiče, vhodné pro parenterální nebo enterální aplikaci, které nepůsobí negativně na účinné složky.

Příkladem vhodného nosiče jsou např. voda, solné roztoky, alkoholy, polyethylenglykoly, polyhydroxyethoxylovaný kastorový olej, želatina, laktóza, amylóza, magnesium stearát, talek, kyselina křemičitá, monoglyceridy a diglyceridy mastných kyselin, estery mastných kyselin s pentaerytritem, hydroxymethylcelulóza a polyvinylpyrrolidon.

Farmaceutické přípravky lze sterilizovat a míchat s pomocnými činidly, emulsifikátory, solemi pro ovlivňování osmotického tlaku, pufry a/nebo barvivý apod., pokud nepůsobí negativně na účinné složky.

Pro parenterální aplikaci jsou zejména vhodné injekční roztoky nebo suspenze, výhodně vodné roztoky obsahující účinnou složku rozpuštěnou v polyhydroxylovaném kastorovém oleji. Pohodlnými jednotkovými dávkovými formami jsou ampule.

Pro orální použití jsou zejména vhodné tablety, dražé nebo kapsle obsahující uhlovodík a/nebo talek jako nosič nebo pojivo a pod., výhodným nosičem je laktóza a/nebo obilný škrob a/nebo bramborový škrob. V případech, kde lze použít sladký nosič je vhodnou lékovou formou syrup, elixír a pod.

Obecně se připravují jednotkové dávkové formy s obsahem 0,05 až 100 mg sloučeniny předkládaného vynálezu ve farmaceuticky přijatelném nosiči na jednu jednotku.

Dávkové množství sloučenin předkládaného vynálezu podávané pacientům, např. lidem, je 0,1 až 300 mg/den, výhodně 10 až 100 mg/den.

. Typická tableta připravená běžným tabletovacím postupem obsahuje:

Účinná složka	5,0	mg
Lactosum	67,0	mg Ph.Eur.
Avicel™	31,4	mg
Amberlite™IRP 88	1,0	mg
Magnesii stearas	0,25	i mg Ph.Eur

Jako látky působící proti bolesti nebo konvulsivním poruchám a při prevenci neurodegenerace v podmínkách anoxie/ischemie, jsou sloučeniny předkládaného vynálezu velmi výhodné při léčbě souvisejících příznaků u savců, podávány v množství dostatečném pro svou antagonistní recéptorovou aktivitu. Sloučeniny předkládaného vynálezu lze tedy podávat zvířatům i lidem, kteří vyžadují léčbu antagonisty adenosinových receptorů, pokud je to žádoucí i ve formě příslušných farmaceuticky přijatelných adičních solí (např. hydrobromid, hydrochlorid nebo sulfát, připravených běžnými postupy tj. odpaření roztoku volné báze a kyseliny do sucha), doprovázené farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem, výhodně ve formě farmaceutického přípravku, cestou orální, rektální nebo parenterální (včetně subkutánní), v množství účinném pro antagonistní receptorovou aktivitu, v každém případě v množství dostatečném pro léčbu anoxie, traumatického poranění, ischemie, migrény nebo jiných bolestivých příznaků, epilepsie nebo neurodegenerativních poruch. Vhodné dávky se pohybují v rozmezí 1 až 100 mg na den, 10 až 100 mg na den nebo 5 až 25 mg na den, podle cesty podání, formy podání, léčebného záměru, stavu pacienta, jeho tělesné hmotnosti a rozhodnutí ošetřujícího lékaře či veterináře.

Příprava sloučenin obecného vzorce I je dále ilustrována následujícími příklady.

Příklady provedení vynálezu

Vysvětlivky pro následující text: TLC je tenkovrstevná' chromatografie, THF je tetrahydrofuran, TFA je kyselina trifluoroctová, b.t. je bod tání. Uvedené body tání nejsou korigovány. Struktury sloučenin byly potvrzeny analýzou 400 MHz NMR spekter (representativní píky jsou uvedeny) a případně mikroanalýzou. Sloučeniny použité jako výchozí jsou bud běžně známé, nebo je lze připravit známými postupy.. Sloupcová chromatografie byla prováděna postupem dle Still, W.C. a kol., Journal of' Organic Chemistry, 1997, 43, 2923, na silikagelu Merck 60 (Art 9385). HPLC byla prováděna na přístroji Waters model 510 spojeným systémovým modulem s Waters 490 detektorem s širokým rozsahem vlnových délek, na sloupci s reverzní fází C18 (250 x 4 mm, 5 um, 100 A; průtok 1. ml/min). Retenční časy jsou udány v minutách.

Příklad 1 ¹

2-Chlor-N-[(R)-l-(2-thiazolyl)thio-2-propyl]adenosin

Titulní sloučenina byla připravena obecným postupem uvedeným ve způsobu A.

2¹,3¹,5'-tri-0-Benzoyl-2-chlor-N-[(R)-1-(2-thiazoly i)thio-2-propyljadenosin

K suspenzi

-propanolu (4,0 g, mmol) a (50 ml)

2~[(R)-N-tert-butyloxykarbonyl]araino-l23 mmol), 2-raerkaptothiazolu (2,9 g, trifenylfosfinu (7,3 g, 28 mmol) v suchém toluenu byl přikapán roztok pod dusíkem diisopropylazokarboxylátu (4,9 g, 28 mmol) v suchém toluenu (30 ml). Reakční směs byla a přefiltrována. Filtrát byl míchána 40 hodin při 20 °C odpařen do hustého oleje a přečištěn flash'¹ chromatografií. Elucí směsí rozpouštědel heptan/ethylacetát (3:2) byl získán 2-[2-(R)-N-tert-butyloxykarbonylamino-l-propylthio]thiazol (3,0 g, 48 %) jako olejovitá látka, TLC Rf 0,33 [heptan/ethylacetát (3:2)].

K roztoku 2-[2-(R)-N-tert-butyloxykarbonylamino-1-propylthio]thiazolu (3,0 g, 11 mmol) v ethylacetátu (30 ml) byl přidán 6 N roztok kyseliny chlorovodíkové v suchém ethylacetátu (15 ml). Po 20 hodinách stání při laboratorní teplotě byla reakční směs zfiltrována a získán surový 2-[(R)-2-aminopropyl-l-propylthio]thiazol dihydrochlorid jako hygroskopická sůl (2,3 g).

K roztoku 9-(2,3,5-tri-0-benzoy1-β-D-ribofuranosy1)-2,6-dichlor-9H“purinu (1,5 g, 2,4 mmol) v suchém dioxanu výše uvedený 2-[(R)-2-aminopropyldihydrochlorid (1,5 g, 7,1 mmol) a triethylamin (0,78 g, 7,7 mmol) při 20 °C. Reakční směs byla míchána 40 hodin při 50 °C, zakoncentrována do žlutého oleje

A

Elucí směsí rozpouštědel (1:1) byl získán titulní

2' ,3' ,5'-tri-O-benzoyl-2-chlor-N-[(R)-1-(2-thiazoly1)thio-2-propyljadenosin (1,2 g, 63 %) ve formě pevné pěny, TLC Rf 0,19 (SiOz; heptan/ethylacetát (1:1)].

(50 ml) byl přidán -1-propylthio]thiazol a chromatografována. heptan/ethylacetát

2-Chlor-N-[(R)-1-(2-thiazolyl)thio-2-propyl]adenosin

2¹,3',5'-tr i-O-Benzoyl-2-chlor-N-[(R)-l-(2-thiazolyl)thio-2

-propyl]adenosin (1,2 g, 1,5 mmol) byl rozpuštěn v methanolickém amoniaku (25 ml) (saturovaném při -10 °C) a reakční směs byla míchána 40 hodin při 20 °C. Poté byla reakční směs zahuštěna na olej při sníženém tlaku a chromatografována eluční směsí dichlormethan/ethanol/ /amoniak (90:10:1), Byl získán titulní 2-chlor-N-[(R)-l-(2-thiazolyl)thio-2-propylJadenosin (0,32 g, 46 %) ve formě pevné pěny. ¹H NMR (DMSO-de) δ 1,31 (3H, d, CHCH3), 3,95 (1H, q, H-4'), 4,12 (1H, q, H-3'), 4,51 (1H, q, H-2'), 5,07 (1H, t, 5’-0H), 5,22, 5,50 (2H, 2d, 2'- a 3'-OH), 5,82 (1H, d, H-l'), 7,63 (1H, d, Ar-H), 7,72 (1H, d, Ar-H), 8,41 (1H, s, H-8), 8,48 (1H, d, N-H),

Pro Ci6Hi9C1N604S2.H20 vypočteno C, 41,1; H, 4,3; N, 18,0. Nalezeno: C, 41,2; H, 4,3; N, 17,4 %.

Příklad 2

2-Chlor-N-[(R)-l-(l-methyl-2-imidazolyl)thio-2-propylJadenosin

Titulní sloučenina byla připravena postupem A jak je uvedeno výše v příkladu 1 reakcí (R)-l-(l-methy1-2-imidazolyl)thio-2-propylamin hydrochloridu (2,30 g, 11,1 mmol) [připraveného postupem popsaným v příkladu 1 z 2-merkapto-l-methylimidazolu (3,31 g, 29 mmol) a 2~[(R)-N-éert-butyloxykarbonyl]amino-l-propanolu (5,08 g, ‘29 mmol) a následné acidolýzy] s 9-(2,3,5-tri-0-benzoyl-D-D~ -ribofuranosyl )-?2,6-dichlor-9H-purinem (2,46 g, 5,5 mmol), následovanou debenzoylací přečištěného produktu v methanolíckém amoniaku. Tímto postupem byl připraven 2-chlor-N-[(R)-1-(1-methy1-2-imidazolyl)thio-2-propylJadenosin (1,1 g, 43 %) jako pevná pěna po chromatograf i i . ,¹ H NMR (DMSO-de) δ 1,28 (3H, d, -CHCHs), 3,53-3,60 (1H, m, H-5’a), 3,63-3,70 (1H, m, H-5'b), 3,95 (1H, q, H~4’), 4,13 (1H, q,

H-3'), 4,51 (1H, q, H-2¹), 5,07 (1H, t, 5'-0H), 5,22, 5,50 (2H, 2d, 2'- a 3*-0H), .5,82 (1H, d, H-l'), 6,92 (1H, s, Ar-H), 7,20 (1H, s, Ar-H), 8,40 (1H, s, H-8), 8,55 (1H, d,

N-H). HPLC retenční čas 19,3 min [gradient 20-80 % acetonitri1/voda (obsahující 0,1 % TFA)J.

Pro Ci 7H22CIN7O4S.Ηξ0 vypočteno C, 43,1; H, 5,1; N, 20,7; Nalezeno: C, 43,4; H, 5,0; N, 20,7 %.

Příklad 3

2-Chlor-N-{(R) — 1 — [5-methyl-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)]thio-2-propylJadenosin

Titulní sloučenina byla připravena postupem A jak je uvedeno výše v příkladu ’ 1 reakcí

2-[(R)-2-amino-l-propylthio]-5-methyl-[l,3,4]-thiadiazol hydrochloridu (1,01 g, 4,47 mmol) [připraveného alkylací 2-merkapto-5-me.thyl-( 1,3,4)-thiadiazolu (1,32 g, 10 mmol)

- [ (R)—N— tert-butyloxy.karbony 1 ] amino-l-propyl methansulfonátem (3,04 g, 12 mmol) a následnou acidolýzou] s 9-(2,3,5-tri-O-benzoyl-B-D-ribofuranosyl)-2,6-dichlor-9H-purinem (2,36 g, 3,73 mmol), následovanou debenzoylací h

přečištěného produktu, v methanolickém amoniaku. Tímto postupem byl připraven titulní 2-chlor-N{(R)-l-[5-methy1-(1,3,4-thiadiazol-2-yl) ] thio-2-propyl}adenosin (0,94 g, 53 $>) jako pevná pěna po chromatografi i . ¹H NMR (DMSO-de) δ 1,35 (3H, d, -CHCHa ) , 2,67 (3H, s, -CH3 ) , 3,53-3,61 (2H, m, H-5'b)., 3,96 (1H, q, H-4'), 4,14 (1H, q, H-3'), 4,52 (1H, q, H-2¹), 5,07* (1H, t, 5'-0H), 5,22, 5,50 (2H, 2d, 2'- a 3'-0H), 5,83 (1H, d, H-l'), 8,33-8,46 (2H, m, H-8 a N-H). HPLC retenční čas 9,9'min [gradient 20-80 % acetonitril/voda (obsahující 0,1 % TFA)].

Příklad 4

N-[(R)-l-(2-Benzoxazolyl)thio-2-propyl]-2-chloradenosin

Titulní sloučenina byla připravena postupem A jak je uvedeno výše v příkladu 1 reakcí

2-[(R)“2~amino-l-propylthio]benzoxazol hydrochloridu (1,7 g.

mmol) [připraveného alkylací 2-merkaptobenzoxazolu (3,5 g, 23 mmol) 2-[(R)-N-tert-butyloxykarbonyl]amino-l-propyl methansulfonátem (7,2 g, 30 mmol) a následnou acidolýzou] s 9-(2,3,5-tri-0-benzoy l-|3-D-r i bof uranosyl )-2,6-dichlor-9H-purinem (2,7 g, 6 mmol), následovanou deacylací přečištěného produktu v methanolátu sodném. Tímto postupem byl připraven titulní N-[(R)-l-(2-benzoxazolyl)thio-2-propyl]-2-chloradenosin (0,37 g, 28 %) jako pevná pěna po chromatografii. Ή NHR (DMSO-de) δ 1,38 (3H, d, -CHCH3),

3,40-3,75 (4H, ra, H-5’a, H-5'b a -CHz-), 3,94 (1H, q, H-4'), 4,12 (1H, q, H-3’), 4,52 (1H, q, H-2'), 5,06 (1H, t, 5'-0H), 5,22, 5,49 (2H, 2d, 2'- a 3'-0H), 5,82 (1H, d, H-l') ,

7,26-7,35 (2H, m, Ar-H), 7,53-7,64 (2H, m, Ar-H), 8,39 (1H, s, H-8), 8,48 (1H, d, ΪΓ-Η).

Pro C2 o H2 i CINs Os S . 0,25 EtOH vypočteno C, 48,8; H, 4,5; N-, 16,6. Nalezeno: C, 48,6; H, 4,5; N, 16,5 %.

Příklad 5

N-[(R)-l-(2-Benzothiazolyl)thio-2-propyl ]-2-chloradenosin

2-[ (R.)-2-amino-l-propylthio]benzothiazol hydrochloridu (1,7 g, 5,7 mmol) [připraveného Mitsunobu reakcí jak je uvedeno v příkladu 1 z 2-[(R)-N-řert-butyloxykarbonyl]amino-1-propanolu (2,5 g, 14 mmol) a 2-merkaptobenzothiazolu (2,3 g, 14 mmol) s následnou acidolýzou] s 9-(2,3,5-tri-O-benzoyl-β-D-ribofuranosyl)-2,6-dichlor-9H-purinem (2,8 g, 4,5 mmol), následovanou debenzoylací přečištěného 2 ' ,3 ' ,5¹-tri-0-benzoy1-2-chlor-N-[(R)-l-(2-benzothiazoly1)thio-2-propylJadenosinu v methanolickém amoniaku (200 ml) (syceném při -10 °C). Tímto postupem byl připraven titulní 2-chlor-N-[(R)-l-(2-benzothiazolyl)thio-2-propylJadenosin (1,05 g, 24 %) (po chromatografi i). ¹H NHR (DMSO-de) δ 1,38 (3H, d, -CHCHa) , 3,50-3,68 (4H, m, H-5'a,

H-5'b a -CH2-), 3,95 (1H, q, H-4'), 4,12 (1H, q, H-3'), 4,51 (1H, q, H-2'), 5,07 (1H, t, 5'-0H), 5,22, 5,50 (2H, 2d, 2'a 3'-OH), 5,83 (1H, d, H-l'), 7,34, 7,45 (2H, 2t, Ar-H),

7,85, 7,98 (2H, 2d, Ar-H), 8,40 (1H, s, H-8), 8,53 (1H, d,

N-H), HPLC retenční čas 16,6 min (gradient 20-80 acetonitri1/voda (obsahující 0,1 % TFA)].

Pro C20H21CIN6O4S2.0,5 EtOH vypočteno C, 47,4; H, 4,5; N, 15,8. Nalezeno: C, 47,3; H, 4,5; N, 15,8 %.

Příklad 6

N-[(S)-1-(2-Benzothiazolyl)thio-2-propy1]r2-chloradenosin

Titulní sloučenina byla připravena postupem A jak je uvedeno výše v příkladu 1 ‘'reakcí 2[ (S)-2-amino-l-propylthio]benzothazol. hydrochloridu (1,1* g,

4,2 mmol) [připraveného v příkladu l z

-1-propanolu (3,35 g, (3,5 g, 20 mmol)

Mitsunobu reakcí jak je uvedeno 2-[(S)-N-tert-butyloxykarbony1]amino20 mmol) a 2-m'erkaptobenzothiazolu s následnou acidolýzou] s 9-(2,3,5-tri-O-benzoyl-S-D-ribofuranosy1)-2,6-dichlor“9H-purinem (2,8 g, 4,5 mmol), následovanou debenzoylací přečištěného 2',3 ' ,5'-tri-0-benzoyl-2-chlor-N-[(S)—l—

-(2-benzothiazolyl)thio-2-propyl]adenosinu v methanolátu sodném. Tímto postupem byl připraven titulní

2-chlor-N-[(S)-l-(2-benzothiazoly1)thio-2-propyl]adenosin (0,88 g, 49 %) (po chromatografi i). ¹H NMR (DMSO-de) δ 1,38 (3H, d, -CHCH3 ) , 3,50-3,68 (4H, m, H-5'_a, H-5'b a -CHz-), 3,95 (1H, q, H-4¹), 4,12 (1H, q, H-3'), 4,51 (1H, q, H-2'), 5,07 (1H, t, 5'-0H), 5,22, 5,50 (2H, 2d, 2'- a 3'-0H), 5,83 (1H, d, H-l'), 7,34, 7,45 (2H, 2t, Ar-H), 7,85, 7,98 (2H, 2d,

Ar-H), 8,40 (1H, s, H-8), 8,52 (1H; d, N-H). HPLC retenční čas 20,1 min [gradient 20-80 S acetonitri1/voda (obsahující 0,1 % TFA) J.

Pro C2 o řÍ2 1 CINe 04 S2 . 1,5 H2O vypočteno C, 44,8; H, 4,5; N, 15,7. Nalezeno: C, 44,9; H, 4,1; N, 15,2 *.

Příklad 7

N-[(R)-l-(2-Benzothiazolyl)thio-2-propyl]-2-bromadenosin

Titulní sloučenina byla připravena postupem A jak je uvedeno výše v příkladu

2-[(R)-2-amino-l-propylthio]benzothazol (1,07 g, 3,6 mmol) (připraveného jak je naznačeno v příkladu 5) s 2-brom-9-(2,3,5-tri-0-acetyΙ-β-D-ribofuranosy1)-6-chlor-9H-purinem (viz W0 93/08206; Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 1993, 3, 2661-2666) (1,48 g, 3,0 mmol), a následnou deaylací přečištěného 2’,3',5'-tri-O-acetyl-2-brora-N-[(R)-1-(2-benzothiazoly1)thio-2-propyl]adenosinu v methanolíckém roztoku methanolátu sodného. Tímto postupem byl připraven titulní N-((R)-l-(2-benzothiazoly1)thio-2-propyl]-2-broraadenosin (0,20 g, 14 $) jako pevné pěny po chromatografi i. ¹H NMR (DMSO-de) δ 1,38 (3H, d, -CHCH3),

3,50-3,77 (4H, m, H-5’a, H-5’b a -CHz-), 3,94 (1H, q, H-4’),

4,12 (1H, q, H-3’), 4,51 (1H, q, H~2'), 4,70 <1H, m, -CHCH3 ) , 5,05 (1H, t, 5’-OH), 5,22, 5,49 (2H, 2d, 2'- a 3'-0H), 5,83 (1H, d, H-l’), 7,36, 7,46 (2H, 2t, Ar-H), 7,86, 7,99 (2H, 2d,

Ar-H), 8,40 (1H, s, H-8). HPLC retenční čas 6,74 min (gradient 20-80 % acetonitri1/voda (obsahující 0,1 % TFA)].

reakcí hydrochloridu

Pro C2 o H2 1 BrNe O4 S2 . 0,1 H2O vypočteno C, 43,3; H, 3,8; N,

15,1. Nalezeno: C, 43,7; H, 4,3; N, 14,7

Příklad 8

N-[(R)~l-(2-Benzothiazolyl)thio-2-propyl] - 2-methyladenosin

Titulní sloučenina byla připravena postupem A jak je uvedeno výše v příkladu 1 reakcí 2-[(R)-2-amino-l-propylthio]benzothazol hydrochloridu (0,89 g, 3,0 mmol) (připraveného jak je naznačeno v příkladu 5) s 9-(2,3,5-tr i-0-acetyl-|3-D-r ibof uranosyl )-6-chlor-2-methyl-9H-purinem (1-07 g,

2,5 mmol) [připraveného z 2-methylinosinu (Journal of Organic Chemistry, 1967, 32, 3258-3260) standartními postupy acylace a chlorace]. Deaylace přečištěného 2' , 3 ¹ ,5 ¹ -tri-0-acety 1-N-[ (R)-l-(2-benzothiazolyl)thio-2-propyl]-2-methyladenosinu v methanolickém roztoku methanolátu sodného vedla k titulnímu

N-[ (R)-1-(2-benzothiazoly 1) thio-2-propy 1 ]-2-methylad'enos'í nu (0,28 g,· 11 %) (po chromatografi i). Ή NMR (DMSO-de) S 1,40 (3H„ d, -CHCH3),, 2,30 (3H, s, -CH3.) , 3,50-3,77 (4H, m, H-5'a, H-5'b a -CHz-), 3,98 (1H, d, H-4¹ ) , 4,13 (1H, d, H-3¹), 4,63 (1H, q, H-2'), 4,86 (1H, br, -CHCH3), 5,19, 5,42 (2H, 2d, 2'a 3*-0H), 5,70 (1H, t, 5'-0H), 5,85 (1H, d, H-l'), 7,3'6, 7,47 (2H, 2t, Ar-H), 7,80-7,96 (2H, m, Ar-H), 8,0 (1H, T, N-H), 8,26 (1H, s, H-8), 8,52 (1H, s, N-H). HPLC retenční čas 22,4 min . [gradient 20-80 % acetonitril/voda . (obsahující 0,1 % TFA)].

Pro Czo Hz 4 NeO4S2 . H20 vypočteno C, 49,8; H, 4,8; N, 16,6. Nalezeno: C, 49,9; H, 5,1; N, 16,4 %.

Příklad 9

N-[(R)-1-(2-Benzothiazolyl)thio-2-propyl]-2-methylthioadenosin

Titulní sloučenina byla připravena postupem A. 9-(2,3,5-tri-O-Acetyl-B-D-ribofuranosyl)-2-amino-6-chlor-9H-purin (4,0 g, 9,3 mmol) (Uucleic Acid Chemistry, Townsend L.B, and Tipson, R.S., eds., John ffiley and Sons lne., 1986, 3, 144) byl rozpuštěn v acetonitrilu (100 ml). K roztoku byl přidán isoamylnitrit (10,84 g, 93 mmol) a raethyldisulfid (4,14 ml, 46 mmol) a reakční směs byla zahřívána na olejové lázni při 100 °C 2 hodiny. Vyvíjející se plyn byl oxidován hypochloritem a přečištěna prováděná ochlazena, odpařena na silikagelu. Eluce následně směsí

Reakční směs byla flash chromatografií dichlormethanem a dichlormethan/methanol (100:1) vedla k

9-(2,3,5-tri-O-acetyl-0-D-ribofuranosyl)-6-chlor-2-methylthio-9H-purinu (3,1 g, 72 %) ve formě pevné bílé pěny. ¹H NHR (DMSO-de) δ 2,12, 2,14, 2,18 (9H, 3s, 2', 3' a 5'-0-acetyl CH₃), 2,66 (3H, s, -SCH3), 4,28-4,51 (3H, m, H-5'a, H-5'b a H-4’), 5,66 (1H, t, H-3'), 6,0 (1H, t, H-2¹), 6,13 (1H, d, H-l'), 8,11 (1H, s, H-8).

Výše popsaný 9-(2,3,5-tri-O-acetyl-B-D-ribofuranosyl)-6-chlor-2-methylthio-9H-purin (0,5 q, 1,1 mmol) se nechal reagovat

2-[(R)-2-amino-l-propylthio]benzothazol hydrochloridem (0,5 g, 1,5 mmol) (postupem uvedeným v příkladu

Deacylace přečištěného 2 ' ,3¹,5¹-tri-O-acetyl-N-[(R) — 1-(2-benzothiazoly1)thio-2-propyl]-2-methylthioadenosinu v methanolickém amoniaku (200 ml) (syceném při -10 °C) vedla k titulnímu N-[(R)-l-(2-benzothiazolyl)thio-2-propy 1 ]-2-methylthioadenosinu (0,085 g, 16 9s) ve formě pevné bílé pěny po chromatografi i. ¹H NMR (3H, d, -CHCH3) , 2,31 (3H, s, -SCHa), (DMSO-de) δ 1,39 3,46-3,71 (4H, m,

H-5'a, H-5'b a

H-3'), 4,60 (1H, t, 5'-OH), 5,22,

H-l'), 7,31-7,53 (2H,

-CHz-), 3,92 (1H, q, H-4'), 4,14 (1H, q, q, H-2'), 4,70-4,91 (1H, m, -CH), 5,05 (1H, 5,45 (2H, 2d, 2'- a 3'-0H), 5,83 (1H, d, m, Ar-H), 7,84-8,00 (2H, 2d, Ar-H),

8,10 (1H, d, N-H), 8,25 (1H, s, H-8).

Příklad 10

N-((R)-1-(2-Benzothiazoly1)thio-2-propyl]-2-(dimethylamino)adenosin

Titulní sloučenina byla připravena postupem B reakcí N-[(R)-l-(2-benzothiazoly1)thio-2-propyl]-2-chloradenosinu (1,02 g, 2,0 mmol) (příklad 5) v dimethylformamidu (10 ml) za vzniku N-[(R)-1-(2-benzothiazoly1)thio-2-propy1]-2~

-(dimethylamino)adenosinu (0,12 g, 12 %) jako pevné bílé pěny po chromatografi i. ¹H NMR (DMSO-de) δ 1,38 (3H, d, -CHCHa), 2,92 (6H, s, -N(CH3)z), 3,40-3,72 (4H, m, H-5'a, H“5'b a -CH2-), 3,88 (1H, q, H-4'), 4,15 (1H, q, H-3'), 4,65 (1H, q, H-2'), 4,72-4,85 (1H, m, -CH-), 4,89 (1H, t, 5'-OH), 5,14,

5,36 (2H, 2d, 2'- a 3'-OH), 5,75 (1H, d, H-l¹), 7,35-7,46 (2H, m, Ar-H), .7,50 (1H, d, N-H), 7,84-7,99 (2H, 2d, Ar-H),

7,94 (1H, s, H-8). HPLC retenční čas 16,8 min [gradient

20-80 % acetonitri1/voda (obsahující 0,1 $ TFA)].

Pro Cz2H26N704S2. 0,5 H20 vypočteno C, 50,2; H, 5,2; N, 18,6. Nalezeno: C, 50,5; H, 5,7; N, 18,2

Příklad 11

N- [ (R)-l-(2-Benzothiazolyl) th io-2-propyl ] -2 - (ethy lamino?)adenos in

Titulní sloučenina byla připravena postupem B reakcí N - [(R)-1-(2-benzothiazolyl)thio-2-propyi]-2-bromadenosinu (0,24 g, 0,35 mmol) (příklad 7) s 70 % vodným ethylaminem (0,23 g) v dioxanu (10 ml) -v zatavené zádobě při 100 °C za vzniku N-[(R )-1-(2-benzothiazolyl)thio-2-propy1]-2-(ethylamino)adenosinu jako pevné bílé pěny po chromatografi i.

¹H NMR (DMSO-de) δ 1,04 (-3H, br t, -NCH2CH3), 1,42 (3H, d,

-CHCH3), 3,20 (3H, br m, -NCH2CH3), 3,55-3,80 (4H, m, H-5’_a,

H-5'b a -CH2-), 3,95 (1H, q, H-4'), 4,15 (1H, q, H-3'), 5,16, 5,41 (2H, 2d, 2'- a 3'-0H), 5,79 (1H, d, H-l'), 6,22 (1H, t, -NHCH2CH3), 7,43, 7,54 (2H, 2t, Ar-H), 7,98 (1H, s, H-8). HPLC retenční čas 17,0 min [gradient 20-80 % acetonitri1/voda (obsahující 0,1 % TFA)].

Příklad 12

2-Am ino-N-[(R)-l-(2-benzothiazolyl)thio-2-propyl]adenos i n

Titulní sloučenina byla připravena postupem A jak je uvedeno v příkladu 1 reakcí

2-[(R)-2-amino-l-propylthio]benzothiazol hydrochloridu (připraveného podle příkladu 5) (7,13 g, 24 mmol) s 2-amino-9-(2,3, 5-tri-0-acetyl-(3-D-ribofuranosyl)-6-chlor-9H-purinem (8,56 g, 20 mmol) (JVucleíc ňcid Chemistry, Townsend L.B, ad Tipson, R.S,, eds., John ffiley and Sons lne., 1986, 3, 144}, Deaylace části přečištěného

2' ,3',5'-tri-0-acetyl-2-amino-N-[(R)-l-(2-benzothiazolyl)thio2-propyl)adenosinu v methanolickém roztoku methanolátu sodného vedla k titulnímu 2-amino-N-[(R)-l-(2~benzothíazolyl)thio-2-propylJadenosinu (0,71 g, 19 %) ve formě pevné bílé pěny po chromatografii. ¹H NMR (DMSO-de ) δ 1,34 (3H, d, -CHCH3 ) ,

3,50-3,73 (4H, m, H-5'_a, H-5'b a -CH2-), 3,90 (1H, g, H-4’), 4,10 (1H, d, H-3'), 4,51 (1H, q, H-2¹), 5,11, 5,37 (2H, 2d, 2'- a 3'-0H), 5,40 (1H, t, 5'-0H), 5,73 (1H, d, H-l¹), 5,79 (1H br, -NH2 ) , 7,36, 7,47 (2H, 2t, Ar-H), 7,92 (1H, S, H-8),

8,0 (1H, d, N-H). HPLC retenční čas 13,5 min [gradient

20-80 % acetonitri1/voda (obsahující 0,1 % TFA)].

Příklad 13

N-[(R)-l-(2-Benzothiazolyl)thio-2-propyl]-2-fluoradenosín

Titulní sloučenina byla připravena postupem C reakcí 9-(2,3,5-tri-0-acetyl-B-D-ribofuranosyl)-2-amino-6-chlor-9H-purinu (viz příklad 9) (0,45 g, 0,73 mmol) postupem diazotace/kys. fluoroboritá uvedeným dříve v (WO 93/08206; Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 1993, 3,

2661-2666} za vzniku 2',3',5'-tri-O-acetyl-N-[(R)-1-(2-benzothiazolyl)thio-2-propyl]-2-fluoradenosinu (0,19 g, 43 %). Následná deaylace v methanolickém roztoku methanolátu sodného vedla titulnímu N-[(R)-1-(2-benzothiazolyl)thio-2-propyl](0,088 g) (po chromatografíi). ¹H NMR -CHCH3), 3,50-3,79

-2-fluoradenos inu (DMSO-de} δ 1,37 (3H, d, (4H, m, H-5'_a,

H-5'b a -CH2-), 3,95 (1H, d, H-4'), 4,13 (1H, m, H-3'), 4,51 (1H, q, H-2'), 4,67 (1H, br, -CHCH3), 5,07 (1H, t, 5’-OH), 5,23, 5,50 (2H, 2d, 2'- a 3'-OH), 5,79 (1H, d, H-l¹), 7,37, 7,48 (2H, 2t, Ar-H), 7,85, 7,79 (2H, 2d, Ar-H), 8,36 (1H, s, H-8), .8,58 (1H, d, N-H). HPLC retenční čas 18,9 min (gradient 20-80 % acetonitri1/voda (obsahující 0,1 $ TFA)].

Pro C20H2 1FNÓO4 S2 .1,25 Ή2 O ’ výpóčtěho C, 46,6; H, 4,1; N, 16,3. Nalezeno: C, 46,5; H, 4,5; N, 16,3 %.

Příklad 14.

N-((3)-2-(2-Benzothiazolyl )thio-l-propyl]-2-chloradenosin (S)-(2-Benzothiazolyl)thio-l-propylamin (1,5 g,

5,0 mmol) (připravený postupem uvedeným v příkladu 1 z (S)-2-hydroxypropylaminu) reagoval s 9-(2,3,5-tri-O-acetyl-R-D-ribofuranosyl)-2,6-dichlor-9H-purinem (1,49 g, 2,4 mmol) v dioxanu (20 ml) v přítomnosti triethylaminu (2,77 ml, 20 mmol) za vzniku 9-(2',3',5'-tri-O-acetyi-N-[(S)-2-(2-benzothiazolyl)thio-l-propyl] -2-chloradenosinu. Následná deacylace v methanolickéra amoniaku (syceném při -10 °C) vedla k titulnímu

N-[(S)-2-(2-benzothiazolyl)thio-l-propyl]-2-chloradenosinu (0,78 g, 47 %) ve formě pevné pěny po chromatografi i. ¹H NMR (DMSO-de) δ 1,52 (3H, d, -CHa), 3,56 (1H, ABX, H-5’a), 3,68 (1H, m, H-5'b), 3,73-3,91 (1H, m, -C-H), 3,84-3,92 (1H, m,

-C-H), 3,96 (1H, q, H-4'), 4,15 (1H, m, H-3’), 4,53 (ÍH* dd, H-2'), 5,08 (1H, t, 5'-0H), 5,23, 5,50 (3H, 3br, 2'a 3'-0H), 5,84 (1H, d, H-l'), 7,36, 7,47 (2H, 2d, Ar-H),

7,83, 7,99 (2H, 2d, Ar-H), 8,40 (1H, s, H-8), 8,72 (1H, t,

N-H). HPLC retenční čas 17,8 min [gradient 20-80 % acetonitri1/voda (obsahující 0,1 % TFA)].

Pro C2oH21CINeO4S2.0,5 H20.0,l EtOAc vypočteno C, 46,5; H, 4,4; N, 16,0. Nalezeno: C, 46,6; H, 4,4; N, 15,8 %.

Příklad 15 ,Ν-[(R)-1-(2-Benzothiazolyl)thio-2-butyl]-2-chloradenosín

2-[(R)-2-amino-l-butylthio]benzothiazol hydrochloridu (7,13 g, 24 mmol) s 9-(2,3,5-tri-0-acetyl-(3-D-ribofuranosyl)-2,6-dichlor-9H-purinem (1,57 g, 3,5 mmol). Deaylace přečištěného 2',3',5'-tri-O-acetyl-2-chlor-N-[(R)-1-(2-benzothiazolyl)thio-2-butylJadenosinu v methanolickém roztoku methanolátu sodného vedla k titulnímu N-[(R)-l-(2-benzothiazolyl)thio-2-butyl]-2-chloradenosinu (0,93 g, 51 3s) (po chromatografi i) . Ή NMR (DMSO-ds) č 1,33 (3H, d,

-CH2CH3 ), 1,65-1,86 (2H, m, -CH2CH3), 3,95 (1H, q, H-4'), 4,14 (1H, d, H-3'), 4,48-4,62 (2H, m, H-2' a CHCH2CH3), 5,07 C1H, t, 5'-0H), 5,22, 5,50 (2H, 2d, 2¹- a 3 '-OH) ,~5 '-OH),

5,83 (1H, d, H-l'), 7,34, 7,45 (2H, 2t, Ar-H), 7,84, 8,0 (2H,

2d, Ar-H). HPLC retenční čas 21,8 min [gradient 20-80 % acetonitri1/voda (obsahující 0,1 % TFA)].

Pro C21H23CINeO4S2 vypočteno C, 48,2; H, 4,4; N, 16,1. Nalezeno: C, 47,9; H, 4,5; N, 15,7 %.

Příklad 16

N-[l-(2-Benzothiazolyl )thio-3-methyl-2-butyl]-2-chloradenosin

Titulní sloučenina byla připravena postupem A jak je uvedeno v příkladu 1 reakcí 2-[2-amino-3-methy1-1-butylthio]benzothiazol hydrochloridu (1,37 g, 4,2 mmol) s 9-(2,3,5-tri-O-acetyl-S-D-ribofuranosyl)-2,6-dichlor-9H-purinem (1,57 g, 3,5 mmol), Deaylace přečištěného 2',3',5'-tri-0-acetyl-2-chlor-N-[l-(2-benzothíazolyl)thio-3-methyl-2-butylJadenosinu, v metha30 nolickém roztoku methanolátu sodného vedla ke směsi diastereoizomerú titulního N-[1-(2-benzothiazolyl)thio-3-methyl-2-butyl]-2-chloradenosinu (0,69 g, 37 %) ve formě pevné pěny (po chromatografi i). Ή NMR (DMSO-de) δ 0,97-1,05 (6H, m, -CH(CH3)2), 2,0-2,13 (1H, m, -CH(CřÍ3)2), 3,50-3,70 (3H, m, H-5'_a, H-5'b a -CH-), 3,88-3,97 (2H, m, H-4’ a CH-), 5,06 (1H, 2t, 5’-0H), 5,21, 5,50 (2H, 2d, 2'- a 3’-0H), 5,32 (1H, dd, H-l'), 7,36, 7,46 (2H, 2t, Ar-H). HPLC retenční čas 23,8 min [gradient 20-80 % acetonitrí1/voda (obsahující 0,1 % TFA) ] . .

Pro C22H2sC1Νθ04S2 vypočteno C, 49,2; H, 4,7; N, 15,7. Nalezeno: C, 49,3;. H, 5,0; N, 15,4

Příklad 17

N- [ 3- (2-Benzothiazolyl.) thio-1,1,1-tr if luor-2-propy 1 ]-2-chloradenosin

Titulní sloučenina byla připravena postupem A.,

2-(N-tert-butyloxykarbonyl)araino-l,1,1-trifluor-3-propanol byl připraven reakcí kyseliny 2-hydroxymethyl-l,1,1-trifluor-3-propionové (3,16 g, 20 mmol) s difenylfosforylazidem (5,5 g, mmol) v tert-butanolu. Výsledný 4-(trifluormethyl)oxazidin-2-on dále reagoval s kyselinou chlorovodíkovou za vzniku 2-amíno-3,3,3-trifluorpropanolu. Tento amin byl za standartních podmínek (viz příklad 18) chráněn skupinou N-Boc za vzniku N-tert-butyloxykarbonyl)amino-l,1,1-trifluor-3-propanolu (0,65 g), TLC Rf 0,37 [SiOz ;

ethylacetát/cyklohexan (1:1)].

N-[3-(2-Benzothiazoly1)thio-1,1,1-trifluor-2-propyl]-2-chloradenosin byl připraven obecným postupem A jak je uvedeno v příkladu 1 reakcí 2-[(R)-2-amino-l,1,1-trifiuor-2-propylthio]benzothiazol hydrochloridu (0,13 g, 0,47 mmol) [připraveného Mitsunobu reakcí jak je uvedeno v příkladu 1 z výše uvedeného N-tert-butyloxykarbonyl)amino-l,1,1-trifluor-3-propanolu a 2-merkaptobenzothiazolu s následnou acidolýzou] s 9-(2,3,5-tri-O-acetyl-B-D-ribofuranosyl)-2,6-dichlor-9H-purinem (0,21 g, 0,45 mmol). Deacylace přečištěného 2',3',5^,-tri-0-acetyl-N-[3-(2-benzothiazolyl)thio-1,1,1-trifluor-2-propyl]-2-chloradenosinu v methanolickém amoniaku (20 ml) (syceném při -10 °C) vedla k titulnímu N-[3-(2-benzothiazolyl)thio-l,1,1-trifluor-2-propyl]-2-chloradenosinu (0,12 g, 45 %) (po chromatografi i) [směs (R)& (S)-diastereoizomerů]. ¹H NHR (DMSO-de) δ 3,39-3,49 (1H, m, -CH), 3,58, 3,68 (2H, ABX, H-5'a a H-5'b), 3,98 (1H, q, H-4') 4,11-4,18 (2H, m, H-3 a -CH-), 4,47-4,56 (1H, m, H-2¹), 5,08 (1H, t, 5'-0H), 5,18-5,28 (1H, m, -CHCH2 ) , 5,27 , 5,57 (-2H,

2d, 2’- a 3’-OH), 5,94 (1H',' d, ' H-l¹ ),' 7”, 0’8 , ” 7,30”(’3H·, * 3d,

Ar-H), 7,71 (1H, d, Ar-H), 8,75 (1H, s, H-8), 8,79 (1H, d,

N-H).

Příklad 18 trans-N-[2-(2-Benzothiazolyl)thio]cyklopentyl-2-chloradenosin trans-N-(tert-Butyloxykarbony1)-2-hydroxycyklopentylamin (viz W0 93/23418) byl připraven jako směs enantiomerů reakcí cyklopenťen epoxidu (8,0 g, 95,1 mmol) s 25 % vodným amoniakem (35 ml) v zatavené skleněné nádobě při 110 °C 1,5 hodiny. Reakční směs byla ochlazena a odpařena na polovinu, při 0 °C byl přidán po kapkách IN roztok hydroxidu sodného (95 ml) a THF (100 ml) a reakční směs byla míchána 18 hodin při laboratorní teplotě.Fáze byle odděleny, vodná vrstva promyta ethylacetátera (100 ml). Spojené organické fáze byly promyty solným roztokem (100 ml), sušeny (MgSCH ) a odpařeny. Pevný zbytek byl rekrystalován ze směsi heptan/ethylacetát (10:1) (55 ml) za vzniku analytického vzorku trans-N-(tert-butyloxykarbony1)-2-hydroxycyklopentylaminu (4,06 g, 21 %), b.t. 103-105 °C.

Pro C10H19NQ3 vypočteno C, 59,7; H, 9,5; N, 7,0. Nalezeno: C, 59,6; H, 9,8; N, 7,0

Trans-N-(tert-butyloxykarbony1)-2-hydroxycyklopentylamin (24,7 g, 123 mmol) (připravený postupem dle příkladu 11) byl rozpuštěn v THF (500 ml), přidána kyselina.4-nitrobenzoová (20,51 g, 123 mmol) a trifenylfosfin (48,28 g, 184 mmol). Po té byl po kapkách přidán roztok diethylazodikarboxylátu (32,06 g, 184 mmol) v THF (250 ml). Reakční směs byla míchána 18 hodin při laboratorní teplotě, odpařena a přečištěna flash chromatografií. Eluce směsí cyklohexan/ethylacetát (4:1) vedla k intermediátu 4-nitrobenzoylesteru, pevné látce (25,5 g) TLC Rf 0,52 (S1O2; ethylacetát/cyklohexan (1:1)].

Připravený ester byl suspendován ve směsi raethanol (180 ml) a 25 ΐ vodný amoniak, reakční směs míchána při laboratorní teplotě 70 hodin, odpařena a přečištěna flash chromatografií. Eluce směsí cyklohexan/ethylacetát (4:1) vedla k cis-N-[éert-butoxykarbonyl-2-hydroxycyklopentylaminu (11 g, 44 %), který při odpařování krystaloval (b.t. 64-65 °C).

trans-N-[ 2 - (2-Benzothiazolyl)thio]cyklopentyl-2-chloradenosin.

Výše uvedený cis-N-[tert-butoxykarbonyl-2-hydroxycyklopentylamin byl převeden na trans-N-.[ tert-butoxykarbony 1-2-hydroxycyklopentylamin hydrochlorid sledem reakcí uvedeným v příkladu 1 (tj. Mitsunobuova tvorba thioetheru jejímž výsledkem je inverse v poloze 2, následovaná acidolýzou skupiny N-Boc).

Tento trans-N-[tert-butoxykarbony1-2-hydroxycyklopentylamin hydrochlorid (1,0 g, 3,0 mmol) reagoval

9-(2,3,5-tri-O-acetyΙ-β-D-ribofuranosyl)-2,6-dichlor-9H-purinem (1,34 g, 3,0 mmol) v přítomnosti triethylaminu (1,66 ml) podle postupu uvedeného v příkladu 1. Deacylace přečištěného [transJ-2¹,3',5'-tri-O-acety1-N-[3-(2-benzothiazolyl )thio]-cyklopentyl-2-chloradenosinu v methanolickém amoniaku (200 ml) (syceném při -10 °C) vedla ke směsi diastereoizomerů titulní sloučeniny, HPLC retenční čas 24,1 a 24,82 min [isokraticky 35 % acetonitril/ 65 % voda (obsahující 0,1 % TFA)]. čistý trans-N-[2-(2-benzothiazolyl)thio]cyklopentyl-2-chloradenosin diastereoizomer (0,11 g,

%) byl získán ve formě pevné pěny (po krátké chromatografi i). ¹H NMR (DMSQ-d6 ) δ 1,65-2,62 (6H, 5m, -CHíCHzCHř-), 3,51-3,58 a 3,62-3,69 (2H, ABX, H-5'a a H-5'b), 3,94 (1H, br q, H-4') 4,13 (1H, br q, H~3'), 4,28 (1H, q, -CH-), 4,49 (1H, q, H~2'), 4,68 (1H, m, -CH-) 4,62 (1H, q, H-2') 5,07 (1H, t, 5'~0H), 5,22, 5,50 (2H, 2d, 2'- a 3'-0H), 5,82 (1H, d, H-l'), 7,35, '7,45 (2H, 2d, Ar-H), 7,79, 7,98 (2H, 2d, Ar-H), 8,40 (1H, s, H-8), 8,71 (1H, d, N-H). HPLC retenční čas 24,82 min [gradient 20-80 % acetonitril/voda (obsahující 0,1 % TFA)].

Pro C22H23CIN6O4 S2 .0,5 EtOH vypočteno C,. 49.,5.; H,. 4,7; .N,

15,1. Nalezeno: C, 49,1; H, 4,8; N, 14,9 %.

Příklad 19 c is-N-[2-[(2-Benzothiazolyl)thio]cyklopenty1]-2-chloraďěnosin trans-N-(tert-Butyloxykarbony1)-2-hydroxycyklopentylamin (viz příklad 16) byl převeden, na cis-N-(tert-butyloxykarbonyl)-2-hydroxycyklopentylamin hydrochlorid sledem reakcí popsaných v příkladu 1 (tj. tvorba thioetheru Mitsunobuovým postupem vedoucí k inverzi polohy 2 u cyklopentanu, následovaná acidolýzou Boc-skupiny) (viz též WO 93/23418).

ci s-N-(tert-Butyloxykarbony1)-2-hydroxycyklopentylamin hydrochlorid (1,5 g, 4,6 mmol) byl smíchán s 9-(2,3,5-tri-0-acetyl-B-D-ribofuranosyl)-2,6-dichlor-9H-purinem (2,0 g, 4,5 mmol) v přítomnosti triethylaminu (2,49 ml) podle postupu uvedeného v příkladu 1. Deacylace přečištěného [cis]—2¹,3',5'-tri-O-acetyl-N-[2-[(2-benzothiazolyl)thio]-cyklopentyl]-2-chloradenosinu v methanolickém roztoku methanolátu sodného vedla ke směsi diastereoizomerú (2:1) cis-N—[2-[(2-benzothiazolyl)thio]cyklopentyl]-2-chloradenosinu (0,89 g, 38 %) ve formě pevné pěny po chromatografi i. (DMSO-d6) δ 1,62-2,45 (6H, 5m, -CHzCH2CH2-),

3,52-3,60	(1H,	ID, H-5’a),	3,64-3,	70 (1H,	m, H-5'b), 3,94	(1H,
br q, H	-4’ )	4,11 (1H,	br q,	H-3¹),	4,62 (1H, q, H-	2’ ),
5,75-5,83	(1H,	2m, H-l'),	7,26-7,	94 (4H,	4m, Ar-H),

Příklad 20

N-[(R)-l-(6-Amino-2-benzothiazolyl)thio-2-propyl]-2-chloradenosin

6-amino-2-[(R)-2-amino-l-propylthio)benzothiazol hydrochloridu (2,51 g, > 7,2 mmol) (připraveného Mitsunobu reakcí jak je uvedeno v příkladu . 1 z 2-[(R)-N-tert-butyloxykarbony1]amino-1-propanolu (13,1 g, mmol) a 6-amino-2-merkaptobenzothiazolu (13,7 g, 75 mmol) s následnou acidolýzou] s 9-(2,3,5-tri-0-acetyl-(3-D-ribofuranosyl)-2,6-dichlor-9H-purinem. , <2,68 g, 6,0 mmol), následovanou deacylací přečištěného 2' ,3' ,5’-tri-0-acety1-N-[ (R)-1-(6-amino-2-benzothiazoly1)thio-2-propy1]-2-chloradenosinu v methanolickém amoniaku (200 ml) (syceném při -10 °C). Tímto postupem byl připraven titulní

N-[(R)-l-(6-amino-2-benzothiazolyl)thio-2-propyl]-2-chloradenosin (1,97 g, 63 %) (po chromatografi i). ¹H NMR (DMSO-de) δ 1,36 (3H, d, -CHCHa), 3,50-3,71 (4H, m, H-5'a, H-5'b a -CH2-), 3,95 (1H, q, H-4'), 4,14 (1H, d, H-3'), 4,53 (1H, q, H-2'), 4,63 (1H, m, -CH), 5,08 (1H, t, 5'-0H), 5,22, 5,50 (2H, 2d, 2'- a 3’-0H), 5,83 (1H, d, H-l'), 6,71, 6,99, 7,53 (3H, 3d, Ar-H), 8,41 (1H, s, H-8), 8,52 (1H, d, N-H). HPLC retenční čas 10,29 min [gradient 20-80 ΐ acetonitril/voda (obsahující 0,1 % TFA)].

Příklad 21

2-Chlor-N-[(R)-1-(6-ethoxy-2-benzothiazoly1)thio-2-propyl]adenosin δ 1,32-1,40 (6H,

H-5’_a, H-5'b a

2-[(R)-2-amino-l-propylthio]-6-ethoxybenzothiazol hydrochloridu (3,8 g, 11,1 mmol) [připraveného Mitsunobu reakcí jak je uvedeno v příkladu 1 z 2-[(R)-N-tert-butyloxykarbonylJamino-l-propanolu (3,5 g, mmol) a 6-ethoxy-2-merkaptobenzothiazolu (4,23 g, 20 mmol) s následnou acidolýzou] s 9-(2,3,5-tri-0-acetyl-S-D-ribofuranosyl)-2,6-dichlor-9H-purinem (1,1 g, 2,5 mmol), následovanou deacylací přečištěného 2',3',5'-tri-0-acetyl-2-chlor-N-[(R)-l-(6-ethoxy-2-benzothiazolyl)thio-2-propyl·]adenosinu v methanolickém roztoku methanolátu sodného. Tímto postupem byl připraven titulní

N-[(R)-l-(6-ethoxy-2-benzothiazoly1) thio-2-propyl]-2-chloradenosin (0,22 g, 17 !fe) (po chromatografi i). ¹H NMR (DMSO-de) m, -CH2CH3 a -CHCHa), 3,44-3,81 (4H, m,

-CHz-), 3,97 ČÍM] q, H-4'), 4,08 (2H, q,

-CH2CH3), 4,14 (1H, d, H-3'), 4,53 (1H, q, H-2'), 4,68 (1H, m, -CH), 5,09 (1H, t, 5'-0H), 5,23, 5,51 (2H, 2d, 2'- a 3'-0H),

7,57, 7,74 (3H, 3d, Ar-H), 8,42

N-H). HPLC retenční čas 22,4 min

5,83 (1H, d, H-l'), 7,06, (1H, 5, H-8), 8,53 (1H, d, [gradient 20-80 % acetonitril/voda (obsahující 0,1 % TFA)],

Pro Czz HzsCINeO5S2.0,5 Hz 0 vypočteno C, 47,2; H, 4,8; N, 14,5. Nalezeno: C, 47,3; H, 4,9; N, 14,3 %.

Příklad 22

2-Chlor-N-[(R)-l-(5-chlor-2-benzothiazolyl)thio-2-propyl]adenosin ' '

Titulní sloučenina byla připravena postupem A jak je uvedeno výše v příkladu 1 reakcí 2 - [ (R) -2-amino-l-propyl.th i o ] -5-chlorbenzothiazol hydrochloridu (0,5 g, 1,5 mmol) [připraveného Mitsunobu reakcí jak je uvedeno v příkladu 1 z 2-[(R)-N-tert-butyloxykarbonylJamino-1-propanolu (1,75 g, 10 mmol) a 5-chlor-2-merkaptobenzothiazolu (2,02 g, 10 mmol) s následnou acidolýzou] s 9-(2,3,5-tri-0-acetyl-(3-D-ribof uranosyl )-2,6-dichlor-9H-purinem (0,54 g, 1,2 mmol), následovanou deacylací přečištěného 2 ' , 3 ' , 5 ¹-tri-0-acety1-2-chlor-N-[ (R)-1- (5-chlor-2-benzothiazolyl)thio-2-propyl]adenosinu v methanolickém roztoku methanolátu sodného. Tímto postupem byl připraven titulní N-[(R)-l-(5-chlor-2-benzothiazolyl)thio-2-propyl]-2-chloradenosin (0,30 g, 46 %) jako pevná látka

b. t,	145 °C (po chromatografi i). ¹H NMR (DMSO-de) δ 1,39	(3H,
d,	-CHCH3 ) , 3,45-3,78 (4H, m, H-5'a, H-5'b a -CH2-),	3,96
(1H,	q, H-4’), 4,14 (1H, t, H-3'), 4,52 (1H, t, H-2'),	4,72
(1H,	m, -CH), 5,84 (1H, d, H-l’), 7,41 (1H, dd, Ar-H),	7,94	-
(1H,	s, Ar-H), 8,42 (1H, s, H-8), 8,52 (1H, d, N-H).	HPLC	’.ť?
retenční čas 23,58 min [gradient 20-80 % acetonitri1/voda

(obsahující 0,1 % TFA)].

Pro C2oH2o Clí Ne 04S2 . 1,0 H20 vypočteno C, 42,8; H, 3,9; N, 15,0. Nalezeno: C, 42,9; H, 3,8; N, 14,8 %.

Příklad 23

2-Chlor-N-[(R)-l-(2-thienyl)thio-2-propy1]adenosin

2-[(R)-2-amino-l-propy1thio]thiofen hydrochloridu (0,63 g,

3,0 mmol) [připraveného Mitsunobu reakcí jak je uvedeno v příkladu 1 z 2-[(R)-N-tert-butyloxykarbonyl]amino(7,53 g, 43 mmol) a 2-merkaptothiofenu (5,00 g, s následnou acidolýzou] s 9-(2,3,5-tri-0-acety1-0-D-ribofuranosyl)-2,6-dichlor-9H-purinem (1,12 g, 2,5 mmol), následovanou deacylací přečištěného 2 ¹,3',5'-tri-0-acetyl-2-chlor-N-[(R)—l—(2—

-thienyl)thio-2-propyljadenosinu v methanolickém roztoku

-1-propanolu 43 mmol) methanolátu sodného. Tímto postupem byl připraven titulní 2-chlor-N-[(R)-i-(2-thienyl)thio-2-propylJadenosin (0,95 g, 82 %) ve formě pevné pěny (po chromatografi i). ¹H NMR (DMSO-de) δ 1,26 (3H, d, -CHCH3), 2,95-3,18 (2H, ABX, -CH2-S-), 3,55 a 3,61 (2H, ABX, H-5'_a, H-5'b), 3,95 (1H, q, H-4'), 4,14 (1H, t, H-3’), 4,44 (1H, m, -CH), 4,54 (1H, t, H-2'),- 5,84 (1Ή, d, H-l'), 7,03 (TH/ t, Ar-H), ' 7,23 , 7,61 (2H, 2d, Ar-H), 8,38 (1H, d, N-H), 8,42 (1H, s, H~2). HPLC retenční čas 19,5 min [gradient 20-80 % acetonitrí1/voda (obsahující 0,1 % TFA)J.

Pro Ci 7-H2 o CINs O4-S2 -vypočteno- C, - 44,6 ; -H,- -4,4-;-- N > -1-5-,3.

Nalezeno: C, 44,2; H, 4,5; N, 15,0 %.

Příklad 24 • I»·*.**·'

2- Chlor-N-[(R )-l-(4-methyl-l,2,4-triazo1-3-yl) thio-2-prbpyl]adenosin

Titulní sloučenina, byla připravena postupem A jak je uvedeno výše v příkladu 1 reakcí

3- [(R)-2-amino-l-propylthioJ-4-methyl-l, 2,4-triazol hydrochloridu (0,56 g, 2,2 mmol) [připraveného Mitsunobu reakcí jak je uvedeno v příkladu 1 z 2-[(R)-N-tert-butyloxykarbony1]amino-l-propanolu. (3,5 g, mmol) a 3-merkapto-4-methy1-1,2,4-triazolu (2,3 g, 20 mmol) s následnou acidolýzou] s 9-(2,3,5-tr i -0-acetyl-(3-D-r ibof uranosyl )-2,6-dichlor-9H-purinem (1,0 g, 2,2 mmol), následovanou deacylací přečištěného 2',3',5'-tri-O-acetyl-2-chlor-N-[(R)-1-(4-methyl-1,2,4-.tr í azol-3-yl) thio-2-propyl ] adenosinu v methanolickém roztoku methanolátu sodného. Tímto postupem byl připraven titulní 2-chlor-N-[(R)-1-(4-methyl-l,2,4-triazol)thio-2-propylJadenosin (0,17 g, 17 %) ve formě pevné pěny (po chromatografi i). Ή NMR (DMSO-d6) δ 1,24 (3H, d, -CHCH3), 3,56, 3,67 (2H, ABX, H-5’a, H-5'b), 3,95 (1H, q,

H-4'), 4,14 (1H, br q, H-3'), 4,15-4,42 (2H, m, -CHz-S-), 4,52 (1H, br q, H-2'), 4,80 (1H, m, -CHCH3), 5,07 (1H, br, 5'-OH), 5,22, 5,50 (2H, 2br, 2'~ a' 3'-0H), 5,82 (1H, d, H-l'), 8,33 (1H, d, N-H), 8,39, 8,41 (2H, 2s, H-2 a Ar-H). HPLC retenční Čas 7,79 min [gradient 20-80 % acetonitri1/voda (obsahující 0,1 % TFA)].

Příklad 25 k

N-[(R)-l-(2-Benzimidazolyl)thio-2-propyl]-2-chloradenosin

Titulní sloučenina byla připravena postupem A jak je reakcí hydrochloridu reakcí jak je uvedeno výše v příkladu

3-[(R)-2-amino-l-propylthio]benzimidazol (0,63 g, 2,2 mmol) [připraveného Mitsunobu uvedeno v příkladu 1 z 2-[(R)-N-tert-butyloxykarbonyl]amino-1-propanolu (1,75 g, 10 mmol)· a- 3-merkaptobenzimidazolu (1,5 g, 10 mmol) s následnou acidolýzou] s 9-(2,3,5-tri-0-acetyΙ-β-D-ribofuranosyl)-2,6-dichlor-9H-purinem (1,0 g, 2,2 mmol), následovanou deacylácí přečištěného 2 ' ,3 ¹ ,5 ' - tri-O-acety-l-2-chlor-N- [ (R) — 1-(2-benzimidazolyl)thio-2-propyl]-2-chloradenosinu v methanoiíckém amoniaku (200 ml) (syceném při -10 °C). Tímto postupem byl připraven titulní

N-[(R)-1-(2-benzimidazoly1)thio-2-propyl]-2-chloradenosin (0,52 g, 51 %) b.t. 213-215 °C (po chromatografi i a trituraci v dichlormethanu). NMR (DMSO-de) δ 1,38 (3H, d, -CHCH3),

3,95 (1H, q, H-4’), 4,12 (1H, br q, H-3'), 4,42-4,.70 (2H, m, -CHCH3 a H-2'), 5,07 (1H, br, 5'-0H), 5,22, 5,50 (2H, 2 br,

2'- a 3'-0H), 5,82 (1H, d, H-l'), 7,04-7,57 (4H, 2m, Ar-H),

8,42 (1H, s, H-2), 8,73 (1H, d, N-H). HPLC retenční čas 13,7 min [gradient 20-80 $ acetonitril/voda (obsahující 0,1 % TFA)].

Příklad 26

2-Chlor-N-[(R)-l-(4-feny1-2-thiazolyl)thio-2-propyl]adenosin

3-[ (R)-2-amino-l-propylthio]-fehylthiažo’l hydrochloridu (1,15 g, 4,0 mmol) [připraveného Mitsunobu reakcí jak je uvedeno v příkladu 1 z 2-[(R)-N-tert-butyloxykarbonyl]amino-1-propanolu (2,72 g, 15,5 mmol) a 3-merkapto-4-fenylthiazolu (3,0 g, 15,5 mmol) s následnou acidolýzou] s 9-(2,3,5-tri-O-acetyΙ-β-D-ribofuranosyl) - 2,6-dichlor-9H-purinem (1,5 g, 3,35 mmol), následovanou deacylací přec i štěného 2¹ ,3' ,5'-tri-0-acety1-2-chlor-N-[(R)-l-(4J

-fenyl-2-thiazolyl)thio-2-propyl]adenosinu v methanolickém roztoku methanolátu sodného. Tímto postupem byl připraven titulní 2-chlor-N-[ (R )-1 - (4-f enyl-2-thiazolyl')^r'thio-2~

-propyl ] adenos in (0,36 g, .20 as) ve formě pevné pěny (po chromatografi i). ¹H NMR (DMSO-de) δ 1,37 (3H, d, -CHCH3), 3,4-3,73 (2H, m, H-5’a, H-5’b a -CH2-S-), 3,94 (1H, q, H-4'), 4,13 (1H, q, H-3 ¹ ) , 4,52 (1H, q, H-2’), 4,71 (1H, Dl, -CHCH3 ) , 5,06 (1H, t, 5’-OH), 5,22, 5,50 (2H,· 2br, 2'- a 3'-0H), 5,83 (1H, d, H-l’), 7,33, 7,42 (3H, dt, Ar-H), 8,41 (1H, s, H-2),

8,47 (1H, d, N-H). HPLC retenční čas 18,99 min [gradient

20-80 % acetonitri1/voda (obsahující 0,1 % TFA)].

Příklad 27

2- Chlor-N-{(R)-1-[5-fenyl-(1,2,4-tríazol-3-y1)]thio-2-propy1}adenosin

Titulní sloučenina byla připravena postupem A jak je uvedeno výše v - příkladu 1 reakcí

3- [(R)-2-amino-l-propylthio]-5-fenyl-l,2,4-triazol l

hydrochloridu (0,50 g, 1,8 mmol) [připraveného Mitsunobu reakcí jak je uvedeno v příkladu 1 z 2-[(R)-N-tert-butyloxykarbonyl]amino-l-propanolu (2,0 g,

11,4 mmol) a 3-merkapto-5-fenyl-1,2,4-triazolu (2,0 g, mmol) s následnou acidolýzou] s 9-(2,3,5-tri-0-acetyl-B-D-ribofuranosyl)-2,6-dichlor-9H-purinem (0,75 g, 1,7 mmol), následovanou deacylací přečištěného 2',3',5'-tri-0-acetyl-2-chlor-N-{(R)-l-[5-feny1-(l,2,4-triazol-3-yl)]thio-2-propy1jadenosinu v raethanolickém roztoku methanolátu sodného. Tímto postupem byl připraven titulní _; 2-chlor-N-{(R) — 1—[5-fenyl-(1,2,4-triazol-3-y1)]thio-2-propyl}adenosin (0,21 g, 24 %) ve formě pevné pěny (po chromatografii). Ή NHR (DMSO-de) δ 1,34 (3H, d, -CHCHa), 3,37-3,70 (4H, m, .,-CHz-, H-5'a, H-5'o), 3,95 (1H, q, H-4¹), 4,14 (1H, t, H-3'), 4,53 (1H, t, H-2'), 4,59-4,69 (1H, m, -ČHCHs), 5,07 (1H, t, “ 5'-0H), 5,22, 5,50 (2H, 2br, 2'- a 3'-0H), 5,83 (1H, d, > H-l'), 7,43-7,56 (3H, m, Ar~H), 7,90, 8,0 (2H,.m, Ar-H), 8,40 (1H, s, H-2), 8,42 (1H,. d,. N-H>.. HPLC retenční čas 14,5 min [gradient 20-80 % acetonitril/voda' (obsahující 0,1 % TFA)],

Pro C2 1 Hz 3 CINs 04 S . 1,0 H20.0.15 C7 H1 6 vypočteno C, 48,0; H, 5,0; N, 20,3, Nalezeno: C, 48,2; H, 4,8; N, 20,2 %.

Příklad 28

N-[(R)-2-(2-Benzothiazolylthio)-l-ethyl]-2-chloradenosin

2-(2-Benzothiazolylthio)-l-ethylamin dihydrochlorid byl připraven standartním syntetickým postupem Mitsunobuovou reakcí mezi a 2-merkaptobenzothiazolem, hydrátem. Tento amin

N-(2-hydroxyethyl)ftalimidem následovanou rekací s hydrazin dihydrochlorid reagoval dále s 9-(2,3,5-tri-0-acetyl-β-D-ribofuranosyl)-2,6-dichlor-9H-purinem (0,79 g, 1,7 mmol), a následovala deacylace přečištěného 2',3',5'-tri-O-acetyl-2-chlor-N-[(R)-2-(2-benzothiazolylthio)-l-ethylJadenosinu v methanolickém roztoku methanolátu sodného. Tímto, postupem byl připraven titulní

N-[(R)-2-(2-benzothiazolylthio)-l-ethyl]-2-chloradenosin ' ve formě pevné pěny (po chromatograf i i) . ’Η NMR (DMSO-de) δ 3,54-3,60 a 3,64-3,71 (4H, m, -CH2-, H-5'a, H-5'b), 3,42 (2H, q, -CHz-), 3,96 (1H, d, H-4'), 4,15 (1H, q, H-3'), 4,52 (1H, q, H-2'), 5,08 (1H, t, 5'-0H), 5,22, 5,51 (2H, 2d, 2'a 3'-0H), 5,85 (1H, d, H-l'), 7,38, 7,48 (2H, 2t, Ar-H),

7,85, 8,02 (2HŽ 2d, Ar-H),’ 8,43*(1H, s,' H-8), '8,68 (ΊΗ, t, N-H). HPLC retenční čas 18,5 min [gradient 20-80 % acetonitril/voda (obsahující 0,1 % TFA)].

Příklad 29 ' ....... ..............................

N- [ (R )-l - (2-Benzothiazolylamino)-2-propyl ]-2-chloradenosin.

2-[(R)-N-terc-butyloxykarbonylamino]-l-propylamin byl připraven standartním syntetickým postupem z (R)-N-terc-butyloxykarbonylamino-l-propanólu Mitsunóbuovou reakcí s ftalimidem následovanou rekací s hydrazin hydrátem.. Tento amin (0,52 g, 3,0 mmol) a 2-chlorbenzothiazol (0,76mg, 4,5 mmol) byly rozpuštěny· v dioxanu (20 ml) a triethylamínu (0,83 ml, 6,0 mmol). Reakční směs byla zahřívána na 50-°C 18 hodin, odpařena a přečištěna flash chromatografií eluční směsí heptan/ethylacetát (10:3). Byl získán olejovitý 2 - [(R)-2-(N-terč-butyloxykarbonylamino)-l-propylamino)benzothiazol (0,09 g, 10 x), TLC Rf 0,31 [S1O2; hexan/ethylacetát/ (10:3)].

2-[(R)-(2-Amino-l-propyl)benzothiazol trihydrochlorid (0,065 g, 70 Sfe), b.t. 226-226 °C, byl následně připraven hydrolýzou ve směsi 6 N kyseliny chlorovodíkové a ethylacetátu (2 ml), postupem uvedeným v příkladu 1. Tento 2-[(R)-(2-amino-l-propyl)benzothiazol trihydrochlorid (0,06 g, 0,19 mmol) reagoval dále s 9-(2,3,5-tri-O-acetyΙ-β-D-ribofuranosyl)-2,6-dichlor-9H-purinem (0,127 g, 1,2 mmol), s následnou deacylací přečištěného

2',3',5'-tri-0-acetyl-N-[(R)-1-(2-benzothiazolylamino)-242

-propyl]-2-chloradenosinu v methanolickém roztoku methanolátu sodného (odstranění 2' a 3’-0-acetyl skupin) a ethylamínem v ethanolu. Tímto postupem byl připraven titulní N-[(R)-l-(2-benzothiazolylamino)-2-propyl]-2-chloradenosin (0,027 g, 29 %) ve formě pevné pěny (po chromatograf i i.). ¹H NMR (DMSO-de) δ 1,25 (3H, d, -CHCH3), 3,52-3,70 (4H, m, H-5'a, H-5'b a -CHz-), 3,94 (1H, d, H-4’), 4,12 (1H, q, H-3'), 4,52 (1H, q, H-2’), 4,53-4,62 (1H, m, -CHCH3), 5,07 (1H, t, 5'-0H), 5,22, 5,48 (2H, 2d, 2'- a 3'-0H), 5,84 (1H, d, H-l·'), 7,01, 7,22 (2H, 2t, Ar-H), 7,43, 7,66 (2H, 2d, Ar-H), 8,14 (1H, t, N-H), 8,41 (1H, s, H-8), 8,44 (1H, d, N-H) . HPLC retenční Čas 10,7 min [gradient 20-80 % acetonitri1/voda (obsahující 0,1 % TFA)].

Příklad 30

N-[(R)-1-(2-Benzothiazolylsulfonyl)-2-propy1]-2-chloradenos in

2-[(R)-2-(N-terc-butyloxykarbonylamino)-l-propyl]sulfonyl)benzothiazol byl připraven oxidací 2-[(R)-2-(N-terc-butyloxykarbonylaraino)-l-propylthio)benzothiazolu (viz příklad 5) (0,55 g, 1,7 mmol) Oxonem na

Montmorillionitovém nosiči. Oxidací vznikla směs sulfonyl a sulfinyl derivátů, 2-[(R)-2-(N-terc-butyloxykarbonylamino)-1-propylsulfonyl)benzothiazol byl izolován chromatografíčky. Odštěpení chránících skupin bylo provedeno za standartních podmínek chlorovodíkem v ethylacetátu. Výsledný 2-[ (R)-2-aminopropyl-l-propylsulfonyl]benzothiazol hydrochlorid (0,088 g, 0,4 mmol) reagoval dále s 9-(2,3,5-tri-O-acetyl-R-D-ribofuranosyl)-2,6-dichlor-9H-purinem (0,18 g, 0,4 mmol), s následnou deacylací přečištěného

2' , 3',5'-tri-O-acety1-N-[(R)-l-(2-benzothiažolylsulfonyl)-2-propyl]-2-chloradenosin v methanolickém roztoku methanolátu sodného. Tímto postupem byl připraven titulní

N-[(R)-l-(2-benzothiazolylsulfony1)-2-propy1]-2-chloradenosin ve formě pevné pěny (po chromatografi i). ¹H NMR (DMSO-de) δ

1,83	(3H, d, -CHCH3)	, 3,55-3,66 (4H, ABX, H-5'_a, H-5’b), 3,96 *
(1H,	q, H-4'), 4,17	(1H, q, H-3'), 4,59 (1H, q, H-2'), *5,08
(1H,	t, 5'-OH), 5,24	, 5,68 (2H, 2d, 2'- a 3'-0H), 5,95 (1H, d,
H-l ' )	, 7,34, 7,47	(2H, 2t, Ar-H), 8,14 (1H, t, N-H), 8,71

(1H, s, H-8), HPLC retenční čas 13,5 min [gradient 20-80 % acetonitril/voda (obsahující 0,1 % TFA)].

Příklad 31

5'-O-Acety1-2-chlor-N-[(R)—1—(6-ethoxy-2-benzothíazolyl)thio-2-propylJadenosin

Částečná deacylace přečištěného 2¹,3',5¹-tri-O-acety1-N-[(R)-1-(6-ethoxy-2-benzothiazolyl)thio-2-propy1]adenosinů (popsaného v příkladu 19) v methanolickém roztoku methanolátu sodného vedla k titulnímu 5'-0-acetyl-2-chlor-N-[(R)-l-(6-ethoxy-2-benzothiazolyl)thio-2-propyl[adenosinů (0,070 g, 18 ve formě pevné pěny (po chormatografi i). ¹H

NMR (DMSO-de) δ 1,34-1,41 (6H, m, -CH2CH3 a -CHCH3), 2,03 (3H, s, -COCH3), 4,60 (1H, q, H-2'), 4,68 (1H, m, -CHCH3 ) ,

5,42, 5,62 (2H, 2d, 2'- a 3’-OH), 5,86 (1H, d, H-l'), 7,04 (1H, dd, Ar-H), 7,57, 7,72 (2H, 2d, Ar-H) 8,38 (1H, S, H~8), 8,52 (1H, d, N-H). HPLC retenční čas 25,6 min [gradient 20-80 % acetonitril/voda (obsahující 0,1 % TFA)).

Pro C24H27ClNeOeS2.1,5 H20.0,2 C7H14 vypočteno C, 48,9; H,

5,0; N, 13,5. Nalezeno: C, 48,7; H, 4,9; N, 13,4 %.

Příklad 32

5¹-O-Acetyl-2-chlor-N-[(R)-l-[5-feny1-1,2,4-triazol-3-yl)]thio -2-propy1}adenos in

Částečná deacylace přečištěného 2 ¹ ,3',5¹-tri-O-acety1-2-chlor-N-{(R)-l-[5-fenyl-(l,2,4-triazol-3-yl)]thio-2-propyl}44 adenosinu (popsaného v příkladu 27) v methanolickém roztoku methanolátu sodného vedla k titulnímu 5'-O-acety1-2-chlor-N-((R)-l-[5-feny1-1,2,4-triazol-3-y1)]thio-2-propy 1}adenosinu (0,035 g, 8 &) ve formě pevné pěny (po chromatografi i). ⁴H NMR (DMSO-de) δ 1,34 (3H, d, -CHCHa), 2,02 (3H, s, -COCHa), 4,53-4,68 (2H, q, H-2' a -CHCH3), 5,40, 5,61 (2H, 2d, 2'á 3'-0H), 5,86 (1H, d, H-l'), 7,38-8,01 (5H, 3m, Ar-H), 8,37, (1H, s, H-2). HPLC retenční čas 16,9 min [gradient 20-80 & acetonitrí1/voda (obsahující 0,1 % TFA)].

> I ¹

- 45Í 7; re '-f

I ^ <= O -I <

Co ><

O

C/>

i·' 'M j

Oc ní (

LD

ΟΊ

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY >

1. Sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná sůl,

R¹ YR^b

X.

<l>

vyznačující se X představuje halogen, Ct-6-alkyl, Ci-s-alkoxy, i ra , ze amino, trifluormethyl, Ci-e-alkylthio, kyano,

Ci-e-alkylamino nebo Ci-e-dialkylamino;

R¹ představuje H nebo přímý či rozvětvený Ci-6-alkyl nebo trifluormethyl;

R⁴ představuje H nebo přímý či rozvětvený Ci-6-alkyl;

nebo

R⁴ spolu vytvářejí cyklobutylový, cyklopentylový nebo cyklohexylový kruh;

Y představuje 0, S, SOz, NH nebo N-alkyl;

R⁵ představuje skupinu obecného vzorce XI nebo XII:

kde A předstabuje -NH-, -0- nebo -S-; B představuje -CH- nebo -N~;

C představuje -CH- nebo -N-;

který je případně substituován R⁸ představujícím- H, fenyl, Ci-6-alkyl, trifluormethyl, amino, hydroxy, Ci-e-alkoxy, kyano nebo halogen;

R⁶ představuje H, benzoyl nebo Ci-s-alkanoyl; a R⁷ představuje H, benzoyl nebo Ci-e-alkanoyl.
2. Sloučenina podle nároku 1, vyznačující se t i m , že R^s je skupina obecného vzorce XI.
3. Sloučenina podle nároku 1, vyznačující se t í m , že R⁵ je skupina obecného vzorce XII.
4. Sloučenina podle nároku 1, vyznačující se tím, že-B představuje -N-.
5. Sloučenina podle nároku 1,. vyznačující se t í m , že A představuje -S-.
6. Sloučenina podle nároku 1, vyznačující se t í m , že A představuje,-S- a X je halogen.
7. Sloučenina podle nároku 6, vyznačující se t í m , že Y představuje -S-, R⁶ je vodík a R⁷ je vodík.
8. Sloučenina podle nároku 7, vyznačující se t í m , že X je chlór.
9. Sloučenina podle nároku 1, zvolená ze skupiny látek: 2~Chlor-N-[(R)-l-(2-thiazolyl)thio-2-propy1]adenosin 2-Chlor-N-[(R)-l-(l-methyl-2-imidazolyl)thio-2-propyl]adenos in

2-Chlor-N-{(R)-l-[5-methyl-(l,3,4-thiadiazol-2-yl)thio2-propyl}adenosin

Jí- [ (R )-l- (2-Benzoxazoly 1) thio-2-propyl ] - 2-chlor adenos i n N-[(R)-l-(2-Benzothiazolyl)thio-2-propyl]-2-chloradenosin

N-[(S)-l-(2-Benzothiazolyl)thio-l-propy1]-2-chloradenosin N-[(R)-1-(2-Benzothiazolyl)thio-2-propy1]-2-bromadenosin N-[(R)-1-(2-Benzothiazolyl)thío-2-propy1}-2-methyladenosin N-[(R)-1-(2-Benzothiazolyl)thio-2-propy1]-2-methylthioadenosin

N-[(R)-l-(2-Benzothiazoly1)thio-2-propyl]-2-(dimethyl. amino.)adeno.sin-.................

N-((R)-l-(2-Benzothiazolyl)thio-2-propyl]-2-(ethylamino)adenosin

2~Amino-N-[(R)-l-(2-benzothíazolyl)thio-2-propyl]adenosin , N-[(R)-1-(2-Benzothiazoly1)thio-2-propyl]—2—fluoradenosin N-[(S)-1-(2-Benzothiazolyl)thio-l-propy1]-2-chloradenosin N-[(R)-l-(2-Benzothiazolyl)thio-2-butyl]-2-chloradenosin

J

N-[(R)-l-(2-Benzothiazolyl)thio-3-methyl-2-butyl]-2-chloradenosin

N-[3-(2-Benzoth.iazolyl ) th io.-l, 1,1-trif luor-2-propyl ]-2-chloradenosin trans-N-[2 —[(2-Benzothiazolyl)thio]cyklopenty1]-2-chloradenos in c is-N-[2-[(2-Benzothiazoly1)thio]cyklopentyl]-2-chloradenosin

N-[(R)-1-(6-Amino-2-benzothiazolyl)thio-2-propy1]-2-chloradenosin

2-Chlor-N-[(R)-l-(6-ethoxy-2-benzothiazolyl)thio-2-propy1]adenosin

2-Chlor-N-[(R)-l-(5-chlor-2-benzothiazolyl)thio-2-propy1]adenosin

2~Chlor-N-[(R)-l-(2-thienyl)thio-2-propyl]adenosin

2-Chlor-N-((R)-l-(4-methyl-l,2,4-triazol-3-yl)thio-2-propy1] adenosin

N-[(R)-l-(2-Benzimidazolyl)thio-2-propyl]-2-chloradenosin 2-Chlor-N-[(R)-l-(4-fenyl-2-thiazolyl)thio-2-propyl]adenosin 2-Chlor-N-{(R)-l-(5-fenyl-l,2,4-triazol-3-yl)]thio-2-propyl} adenosin

N-[2-Benzothiazolyl)thio-l-ethyl]-2-chloradenosin

N-[(R)—1-(2-Benzothiazolyl)amino-2-propy1]-2-chloradenosin

N-[(R)-1-(2-Benzothiazoly1)sulfonyl~2-propyl]-2-chloradenos i

5 ' -O-Acetyl-2-chlor-N- [ (R) — 1 — (6-ethoxy-2-benzothiazolyl)thio-2-propyl]adenosin

5¹-0-Acetyl-2-chlor-N-{(R)-l-[5-feny1-1,2,4-triazol-3-yl)]thio-2-propyljadenosin flS,trans]-N-[2-[(2-Benzothiazoly1)thio]cyklobutyl]-2-chloradenosin.

(IR,trans]-N-[2-[(2-Benzothiazoly1)thio]cyklobuty1]-2-chloradenosin í1S, cis]-N-[2-[(2-Benzothiazoly1)thio]cyklobutyl]-2-chloradenosin [IR,c is]-N-[2-[(2-Benzothiazoly1)thio]cyklobutyl]-2-chloradenosin [1S,trans]-N-[ 2 - [(2-Benzothiazoly1)thio]cyklohexyl]-2-chloradenosin [IR,trans]-N-[2-[(2-Benzothiazoly1)thio]cyklohexyl]-2-chloradenosin [lS,cis]-N-(2~[(2-Benzothiazolyl)thio]cyklohexyl]-2-chloradenosin [IR,cis]-N-[2 — f(2-Benzothiazolyl)thio]cyklohexyl]-2-chloradenosin

N-[(R)—1—(2-Benzothiazolyl)thio-2-propyl]-2-methoxyadenosin N-[(R)-1-(2-Benzothiazolyl)oxy-2-propyl]-2-chloradenosin 2-Chlor-N-[(R)-l-(6-hydroxy-2-benzothiazolyl)thio-2-propyl]adenosin, nebo příslušné farmaceuticky přijatelné soli.
10. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce 1, vyznačující se tím,že zahrnuje kroky:

a) reakce Sloučeniny obecného vzorce II, (II) kde X má výše uvedený význam, L je odstupující skupina a R^z a R³ jsou stejné nebo odlišné a představují vodík, benzoyl-, Ci- 6-alkanoyl, s aminovým derivátem obecného vzorce III,

R¹ YR^e >-< <1H)

H,N R kde R¹,R⁴ a R⁵ mají výše uvedený význam, za vzniku sloučeniny předkládaného vynálezu, kde

R⁶ a R⁷ v obecném vzorci I jsou stejné nebo odlišné a představují vodík, benzoyl-, Ci-6-alkanoy1, nebo

b) reakce sloučeniny obecného vzorce II,

R-O O-R (II) kde X má výše uvedený význam, L je odstupující skupina a R² a R³ jsou stejné nebo odlišné a představují vodík, benzoyl-, Ci- 6-alkanoyl, trimethylsilyl nebo t-butyldimethylsilyl, s aminovým derivátem obecného vzorce III,

R¹ YR^e (»!>

H_aN R⁴ kde R¹,R⁴ a R⁵ mají výše uvedený význam, za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV,

R¹ YR ® . HN R* (IV) kde X, R¹,R²,R³,R⁴ a R⁵ mají výše uvedený význam a reakce sloučeniny obecného vzorce IV s vhodným deprotekčním

činidlem jako je methanolický amoniak, roztok uhličitanu alkalického kovu v alkoholu nebo tetraalkylamonium fluorid, za vzniku sloučeniny předkládaného vynálezu, kde R⁶ a R⁷ v obecném vzorci I představují vodík, nebo

c) reakce sloučeniny obecného vzorce V, kde L, R¹ ,R⁴ a R⁵ mají výše uvedený význam a R² a R³ jsou nezávisle, na - sobě. vodík·,... benzoyl-^--nebo-C-i - e-alkanoyl, s nukleofilem XH, kde X představuje Ci-e-alkylamino, Ci-6-dialkylamino nebo Cf-6-alkoxy, za vzniku-sloučeniny předkládaného vynálezu, nebo ‘ · ιΠ.·**· '· .

d) reakce sloučeniny obecného vzorce V, kde L, R',R⁴ a R⁵ mají výše uvedený význam a R² a R³ jsou nezávisle na sobe vodík, benzoyl- nebo Ci-b-alkanoyl, s nukleofilem XH, kde X představuje Ci-6-alkylamino nebo Ci-6-alkoxy, za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV,

R¹ YR^e rf-O O-R² (IV) kde R¹,R^Z,R³,R⁴ a R⁵ mají výše uvedený význam a X představuje Ci-e-alkylamino nebo Ci-e-alkoxy a reakce sloučeniny obecného vzorce IV s vhodným deprotekčním činidlem jako je methanolický amoniak, roztok uhličitanu alkalického kovu v alkoholu nebo tetraalkylamonium fluorid, za vzniku sloučeniny předkládaného vynálezu, kde R⁶ a R⁷ v obecném vzorci I představují vodík, nebo

e) reakce sloučeniny obecného vzorce VI, (VI) kde B představuje

R¹ YR° kde Y, R¹ ,R⁴ a R⁵ mají výše uvedený význam a R² a R³ jsou vodík, benzoyl- nebo Ci-6-alkanoyl, s diazotačním činidlem jako je 3-methylbutylnitrit, za vzniku diazo-intermediátu, který dále reaguje s chloroformem, tetrachlorethanem, trimethylsilylchloridera, bromoformem nebo kyselinou fluorboritou za zavedení skupiny -X ďo sloučeniny předkládaného vynálezu, nebo

f) reakce sloučeniny obecného vzorce VI, kde R² a R³ mají výše uvedený význam kde B představuje kde Y, R¹ , R⁴ a R⁵ mají výše uvedený význam a R² a R³ jsou vodík, benzoyl- nebo Ci-e-alkanoyl, s diazotačním činidlem jako je 3-methylbutylnitrit, za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV, kde X, R¹,R^Z,R³,R⁴ a R⁵ mají výše uvedený význam a reakce sloučeniny obecného vzorce IV s vhodným deprotekčnímu činidlem jako je methanolický amoniak, roztok uhličitanu alkalického kovu v alkoholu nebo tetraalkylamonium fluorid, za vzniku sloučeniny předkládaného vynálezu, kde R⁶ a R⁷ v obecném vzorci I představují vodík, nebo

g) reakce sloučeniny obecného vzorce VI,

B (VI) kde B je odstupující skupina L mající výše uvedený význam a R² a R³ jsou vodík, benzoyl- nebo Ci-e-alkanoyl, s diazotačním činidlem jako je 3-methylbutylnitrit, za vzniku intermediátu, který dále reaguje s chloroformem, tetrachlorethanem, trimethylsilylchloridem, bromoformem nebo kyselinou fluorboritou za zavedení skupiny -X do sloučeniny obecného vzorce II,

L

R-O O-R (II) kde X, L, R² a R³ mají výše uvedený význam a reakce sloučeniny obecného vzorce II s aminovým derivátem obecného vzorce III

R¹ YR^e

Z—< , <'>

H_aN A* kde R¹,R⁴ a R^s mají výše uvedený význam, za vzniku sloučeniny předkládaného vynálezu, nebo

h) reakce sloučeniny'obecného vzorce VI,

B (VI) kde B je odstupující skupina L mající výše uvedený význam a R² a R³ jsou vodík, benzoyl- nebo Ci- 6-alkanoyl, s diazotačním činidlem jako je

3-methylbutylnitrit, za vzniku intermediátu, který dále reaguje s chloroformem, tetrachlorethanem, trimethylsilylchloridem, bromoformem nebo kyselinou fluorboritou za zavedení skupiny -X do sloučeniny obecného vzorce II, kde X, L, R² a R³ mají výše uvedený význam a reakce sloučeniny obecného vzorce II s aminovým derivátem obecného vzorce III

R¹ YR^a

010

Η^Ν R* kde R¹ , R⁴za a R⁵ mají výše uvedený význam, vzniku sloučeniny obecného vzorce IV, kde X, R¹ ,R²,R³,R⁴ a R⁵ mají výše uvedený význam a reakce sloučeniny obecného vzorce IV s vhodným deprotekčním činidlem jako je methanolický amoniak, roztok uhličitanu alkalického kovu v alkoholu nebo tetraalkylamoniura fluorid, za vzniku sloučeniny předkládaného vynálezu, kde R⁶ a R⁷ v obecném vzorci I představují vodík, nebo £

i) reakce sloučeniny obecného vzorce II, (II) kde X ' má výše uvedený význam, L je odstupující skupina a R² a R³ jsou stejné nebo odlišné.a představují benzo.ylnebo Ci-e-alkanoyl, s aminovým derivátem obecného vzorce III,

R¹ YR⁵ >—< (lil)

H_aN R^4, kde R¹,R⁴za a R⁵ mají výše uvedený význam,' vzniku sloučeniny obecného vzorce IV, kde X, R¹ ,R^Z,R³,R⁴ a R⁵ mají výše uvedený význam a reakce sloučeniny obecného vzorce IV s vhodným deprotekčním činidlem jako je methanolický amoniak, roztok uhličitanu alkalického kovu v alkoholu nebo tetraalkylamonium fluorid, za vzniku sloučeniny předkládaného vynálezu, kde R⁶ v obecném vzorci I představuje benzoyl- nebo Ci-e-alkanoyl, nebo

j) reakce sloučeniny obecného vzorce V, kde L, R¹,R⁴ a R⁵ mají výše uvedený význam a R² a R³ jsou stejné nebo odlišné a představují vodík, benzoyl- nebo Ci-e-alkanoyl, s nukleofilem XH, kde X představuje Ci-e-alkylamino nebo Ci-6-alkoxy, za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV, kde R¹,R^Z,R³,R* a R⁵ mají výše uvedený význam a X představuje Ci-6-alkylamino nebo Ci-B-alkoxy a reakce sloučeniny obecného vzorce IV s vhodným deprotekčním činidlem jako je methanolický amoniak, roztok uhličitanu alkalického kovu v alkoholu nebo tetraalkylamonium fluorid, za vzniku sloučeniny předkládaného vynálezu, kde R⁶ v obecném vzorci I představuje benzoyl- nebo Ci-6-alkanoyl, nebo

k) reakce sloučeniny obecného vzorce VI, kde R^z a R³ jsou stejné nebo odlišné c Ci-s-alkanoyl, 4 a představují vodík, benzoyl- nebo B t 4 řf-o o-i a B představuje n¹ yr⁸ HN R* - I

kde Y, R¹,R⁴ a R⁵ mají výše uvedený význam a R^z a R³ jsou vodík, benzoyl- nebo Ci-e-alkanoyl, s diazotačním činidlem jako je 3-methylbutylnitrit, za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV, kde X, R¹,R²,R³,R⁴ a R⁵ mají výše uvedený význam a reakce sloučeniny obecného vzorce IV s vhodným deprotekčním činidlem jako je methanolický amoniak, roztok uhličitanu alkalického. kovu. v alkoholu nebo tetraalkylamonium fluorid, za vzniku .sloučeniny předkládaného vynálezu, kde R⁶ v .obecném., vzorci I představuje benzoyl- nebo Ci- 6-alkanoyl, nebo

1) reakce sloučeniny obecného vzorce VI,

B kde B je odstupující skupina L mající výše uvedený význam a R² a R³ jsou stejné nebo odlišné a představují benzoylnebo Ci-e-alkanoyl, s diazotačním činidlem jako je

3-methylbutylnitrit, za vzniku intermediátu, který dále reaguje s chloroformem, tetrachlorethanem, trimethylsilylchloridem, bromoformem nebo kyselinou fluorboritou za zavedení skupiny -X do sloučeniny obecného vzorce II, (II) kde X, L, R² a R³ mají výše uvedený význam a reakce sloučeniny, obecného vzorce II s- aminovým derivátem obecného vzorce III n¹ yr“ (III)

H_aN R* kde R¹ , R⁴za a R⁵ mají výše uvedený význam, vzniku sloučeniny obecného vzorce IV, kde X, R¹ ,R² ,R³,R⁴ a R⁵ mají výše uvedený význam a reakce sloučeniny obecného vzorce IV s vhodným deprotekčním činidlem jako je methanolický amoniak, roztok uhličitanu

12.

alkalického kovu v alkoholu, roztok alkoholátu alkalického kovu v alkoholu něho tetraalkylamonium fluorid, za vzniku sloučeniny předkládaného vynálezu, kde R⁶ v obecném vzorci I představuje benzoyl- nebo Ci-e-alkanoyl.

Farmaceutický přípravek, vyznačující se t í m , že jako aktivní složku obsahuje sloučeninu podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl a farmaceuticky přijatelný nosič.

Farmaceutický přípravek vhodný pro léčbu poruch centrálního nervového systému, vyznačující

Λ se t í m , že obsahuje jako aktivní složku sloučeninu podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl a farmaceuticky přijatelný nosič.

13 .

14.

Farmaceutický přípravek podle nároků. 11 nebo 12, v y z načující se t í m , že je ve formě orální složky. dávkové jednotky obsahující 1 až 200 mg účinné Způsob léčby poruch centrálního nervového systému v y z načuj ící se tím , že zahrnuje podání

15.

účinného množství sloučeniny podle nároku 1 pacientovi trpícímu příslušnou poruchou.

Způsob léčby poruch centrálního nervového systému vyznačující se tím, že zahrnuje podání účinného množství sloučeniny podle nároku 1 pacientovi trpícímu příslušnou poruchou ve formě farmaceutického přípravku, který dále obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo.

Použití sloučeniny podle nároku 1 pro přípravu farmaceutického výrobku na zmírnění poruch centrálního nervového systému léčitelných cestou adenosínových receptorů.

17. Použití sloučeniny podle nároku 1 při přípravě farmaceutického výrobku určeného na léčbu onemocnění kardiovaskulárního systému.