JPS62103100A - ３′−アジド−ヌクレオシド類、それらの製造法、およびそれらからなる抗ビ−ルス剤 - Google Patents

３′−アジド−ヌクレオシド類、それらの製造法、およびそれらからなる抗ビ−ルス剤

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JPS62103100A
JPS62103100A JP61217871A JP21787186A JPS62103100A JP S62103100 A JPS62103100 A JP S62103100A JP 61217871 A JP61217871 A JP 61217871A JP 21787186 A JP21787186 A JP 21787186A JP S62103100 A JPS62103100 A JP S62103100A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、６′−アジド−ヌクレオシド類、それらの医
薬的に受容しうる誘導体、それら全含有する配合物、お
よび治療における、特にある種のビールスおよび細菌感
染の治療および予防のためのそれらの使用に関する。
抗ビールス化学療法の領域において、未感染宿主細胞が
損なわれないままに留まりながらビールスを攻撃するこ
との困難性のために、ビールスそれ自体と有効に斗う僅
かの医薬しか存在していない。ビールスの極度の寄生性
質で、ビールス複製のすべての必要な容易さは宿主細胞
によって提供されると長い間思われてきた。極間で異っ
ているビールスのライフサイクルのある段階はビールス
それ自体により特定され、そしてそれらの段階はそれら
が任意の対応する宿主細胞機能から著しく異っている場
合攻撃を受けやすいこと全証明しうろことが最近確立し
た。しかしながら、ビールスおよび宿主の機能間の大き
な類似性のために、有効な治療は同定することが非常に
困難と証明されてきた。
この理由で、ビールス感染の治療に適当であると同定さ
れた化合物は、通常宿主に若干の毒性を有する。従って
、理想の薬物は抗ビールス有効濃度において無毒性であ
るが、そのような治療の不存在において、化合物はよい
治療比率を有するべきであり、即ち治療が毒性である濃
度は抗ビールス活性が観察される濃度に比し著しく商い
ものである。
特別な′Ｉ＠要性が最近推定された１群のビールスは、
レトロビールスである。ＲＮＡビールスの下位群のレト
ロビールスは、複製するために、それらケτツムのＲＮ
Ａ　’ｉ　ＤＮＡに先ずゝ逆転与（ｒｅｖｅｒｓｅｔｒ
ａｎｓｃｒｉｂｅ　）　’　Ｌなければならない〔１転
写（ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ　）　’は、通常ＤＮ
ＡからのＲＮＡの合成全記述する〕。ＤＮＡの形におい
て、ビールスのデノムは宿主細胞中に合体しえて、それ
が複製のために宿主細胞の転′４／翻訳機構を完全に利
用すること全許容する。一旦合体すると、ビールスＤＮ
Ａは宿主のＤＮＡと実際上区別しえず、そしてこの状態
において、ビールスは細胞の生命と同じたけ長く存続し
５る。仁の形においては、攻撃に対し実際上不死身であ
るので、どのような処理もビールスのライフサイクルの
他の段階に向けなければならず、そして必然的にすべて
のビールス感染細胞が死滅してしまうまで継続しなけれ
ばならない。
ＨＴＬＶ　−１およびＨＴＬＶ　−ＩＩは共にレトロビ
ールスであり、そして人における白血病の原因物である
ことが知られている。ＨＴＬＶ　−１感染は特に広まっ
ており、セして各年世界的に多（の死亡に責を有してい
る。
１種のレトロビールスがまたＡＩＤＳの患者がら再生的
に単離された。それは詳細に特徴づけられているけれど
も、ビールスの国際的に同意しうる名前についてはなお
若干の論争が残っている。それは現在人Ｔ−細胞親リン
パ（１ｙｍｐｈｏｔｒｉｐｉｃ　）ビールスｌ　（ＨＴ
ＬＶ　＊　）、ＡＩＤＳ結合レトロビールス（ＡＲＶ　
）またはリンパ節障害結合ビールス（ＬＡＹ　）のいず
れかとして知られているが、国際的に同意されうる名前
は人免疫不全ビールス（ＨＩＶ　）であると予想される
。このビールス（以後ＨＩＶとして示す〕はＯＫＴ　４
表面標識を担５Ｔ−細胞に優先的に感染しそして破壊す
ることが示されており、そして現在はＡＩ　ＤＳの病因
物として一般的に受は入れられている。患者はとのＴ−
細胞の組を進行的に失って、免疫系の全体的バランスを
失ない、他の感染と斗う彼の能力を減少させ、そして彼
にしはしは致命的と証明されている日より見感染の素因
を作る。従って、ＡＩＤＳ犠牲者における死亡の通常の
原因は日より見感染によるもの、たとえはビールス的に
誘導される肺炎または癌であり、必然的にＨＩＶ感染の
結果というのではない。ＨＩＶ感染と結合する他の状態
は、本態性血小板減少症およびカポジ肉腫全包含する。
最近、ＨＩＶはまた、Ｔ４を表現するＢ−細胞、マクロ
ファージおよび中枢神経系中の非血液結合組Ｍｋ包含す
る他の組織系から回収された。この中枢神経系の感染は
、古典的ＡＩＤＳと必然的に結合するものではなく、そ
して無症状ＨＩＶ感染の患者中に見出された。ＣＮＳの
ＨＩＶ感染は、進行性脱髄と結合し、消耗、およびたと
えは脳疾患、進行性描音障害、運動失調および見当識障
害のような症状を導く。ＨＩＶ感染と結合する他の状態
は、無症状担持状態、進行性の全身性リンパ節障害（Ｐ
ＧＬ　）およびＡＩＤＳ−関連コンプレックス（ＡＢＣ
）である。
ある種の慢性の神経系感染は、レトロビールスによって
生じると今や考えられている。そのような感染は、たと
えば人における多発性硬化症、ならびにヤイの関節炎脳
炎ビールス感染およびヒツジのビスナーミテ（ｖｉｓｎ
ａ　−ｍａｅｄｉ　）感染全包含する。
報文は、各種レトロビールス、たとえばフレンド白血病
ビールス（ＦＬＹ　）　、ネズミレトロビールスに対す
る化合物の試験を記載している。たとえは、クリーブ（
Ｋｒｉｅｇ）等〔エキセゾ・セル・レス（ｇｘｐ、　Ｃ
ｅ１ｌ　Ｒｅｓ、　）、１１６、（１９７８ン２１〜２
９）〕は、〕３′−アジドー６′−デオキシチミジがイ
ンビトロ実験においてＦＬＹに対し活性であることを見
出し、そしてオスチルタグ（○ｓｔｅｒｔａｇ　）等〔
プロス・ナト・アカド・サイ（Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔ、　
Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、　）、（１９７４）７１．４９８
０〜８５）は、ＦＬｖニ関連スル抗ヒールス活性、およ
び細胞毒性の欠除に基き、３′−アジド−６′−ジデオ
キシチミジンが′″ＤＮＡＤＮＡビールス生じる疾病の
医療処置のために、ブロモデオキシウリジン全好適に置
換しうるであろう”と述べた。しかしながら、デ・クラ
ーク（Ｄｅ　Ｃ１ｅｒｑ）等〔バイオケム・ファーム（
Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍ、）、（１９８０）２９
．１８４９〜１８５１　）は、６年後に、３′−アジド
−６′−ジデオキシチミジンが彼等の試験において使用
した、たとえμワクシニア、Ｈ８ＶＩおよびパリセラ・
シースター・ビールス（ｖａｒｉｃｅｌｌａ　ｚｏｓｔ
ｅｒ　ｖｉｒｕｓ　（ＶＺＶ　）　）のようなりＮＡビ
ールスを包含するどのビールスに対しても認めつる活性
を有していないことを確定した。
細菌はまた、すべての生物体がお互いに非常に同様な生
命過程をたどフ、従って１つに対し毒性の物質は他に対
し同様に毒性であると証明されているので、治療におい
て１つの問題を提供する。
加えて、経験は、細菌の菌株が普通に使用される抗菌剤
に対し抵抗性を早暁発現することを示した。
以下に記載するある種の３′−アジドヌクレオシド類は
、ＨＩＶ感染およびグラム陰性細菌感染を包含し、普通
に使用される抗菌剤に抵抗性のダラム陰性細菌のある種
の菌株を包含するビールスおよび細菌感染、特にレトロ
ビールス感染の治療において有用であることが今や見出
された。
従って、本発明の第１の態様においては、大または動物
治療における使用のための式（１）〔式中、Ａは、９−
または１〜位において結合したチミン以外のゾリンまた
はピリミジン塩基であり、ただしＡはチミン残基ではな
い〕の化合物、またはそれらの医薬的に受容しうる誘導
体が提供される。
式（１）の化合物およびそれらの医薬的に受容しつる誘
導体は、ここに本発明に従う化合物として示す。
レトロビールス感染は患者の中枢神経系に影響し、そし
てこの関係で、本発明に従う化合物の特定の利点は、実
験が実証したように、臨床的に有効な量において血液−
脳関門を通過するそれらの能力である。
本発明に従う化合物は、レトロビールスおよびグラム陰
性細菌感染に対し特に強力な活性を有することが見出さ
れた。従って、（ａ）レトロビールスまたはグラム陰性
細菌感染の治療または予防における使用のための本発明
に従う化合物、および＜１））レトロビールスまたはグ
ラム陰性細菌感染の治療または予防のための医薬の製造
における本発明に従う化合物の使用が提供される。
ここに使用するルトロビールス感染”なる語は、その生
命周期の積分部分のために逆転写酵素を使用する任意の
ビールスを示す。
よい活性が認められた特定の細菌は、次の如くである。
ビブリオ・コレラ（Ｖｉｂｒｉｏ　ｃｈｏｌｅｒａｅ　
）、ビプリは人における旅行者下痢、尿路感染、細菌性
赤痢、チフス熱およびコレラのような疾病、そしてまた
たとえばウシの新生児腸炎、ブタの離乳後腸炎およびニ
ワトリの大腸敗血症（ｃｏｌｉｓｅｐｔｉｃａｅｍｉａ
　）のような動物疾病の原因生物。
本発明に従う化合物は、次のビールスに対し特によい活
性を有した一人で一細胞リンパ向性ビールス（ＨＴＬＶ
　）、特にＨＴＬＶ　−１、ＨＴＬＶ　−１およびＨＴ
ＬＶ　−１（ＨＩＶ　）　；ネコ白血病ビールス、つマ
感染性貧血症ビールス、ヤギ関節炎ビールスおよび他の
レンチビールス類、そしてまた他の人♂−ルス類たとえ
ばＢ型肝炎ビールス、ニジスタイン−パールビールス（
Ｅｐｓｔｅｉｎ　−Ｂａｒｒ　ｖｉｒｕｓ（ＥＢＶ　）
　）および多発性硬化症（ＭＳ）の原因物。
本発明に従う化合物はまた、カポジ肉腫（ＫＳ）および
血小板減少性紫斑病（ＴＰ）の治療において有効である
ことが見出された。それら最後の指示（Ｍ８％ＫＳおよ
びＴＰ）およびヤギ関節炎ビールスについて、本発明は
それらの治療および予防における使用のためのＡがチミ
ンである式（１）の化合物、そしてまたそれらの治療ま
たは予防のための医薬の製造における該化合物の使用を
包含する。
そのような広範囲の細菌およびビールス感染に対する本
発明に従う化合物の活性は、明らかに医薬における大き
な利点のものであり、そして新規な作用様式は、耐性発
現の機会を減少させるための配合療法におけるそれら化
合物の使用全許容する。しかしながら、６′−アジドヌ
クレオシド類は以下に記載する如き他の治療剤による強
化効果について驚（べき能力を有するので、そのような
配合は特に有用である。
６′−アジドヌクレオシド類は、広範囲の他の治療剤と
相乗的に協同作用し、それによって両方の薬剤の治療能
力全不釣合に高める。著しく少量の各化合物が治療に必
要であり、治療比率は上昇し、従っていずれかの化合物
からの毒性は減少する。
従って、本発明の更に他の態様に従えは、少くとも１つ
の他の治療剤との配合療法における使用のための、式（
１）Ａ 〔式中、Ｂは、それぞれ９−または１〜位において結合
するプリンまたはピリミジン塩基である〕の化合物、ま
たはそれらの医薬的に受容し５る誘導体が提供される。
特に、２つの活性薬剤が強化比率において存在する上記
の如き配合療法における使用のための式（１）Ａの化合
物、またはそれらの医薬的に受容しうる誘導体が提供さ
れる。
１強化比率”は、個々の成分の治療効果の合計に比しよ
り大きな治療効果を提供する、第２の治療剤に対する式
（１）　Ａの化合物、またはそれらの医薬的に受容しう
る誘導体の比率である。
最大強化を確実にするための至適比率が通常存在しうる
けれども、１つの薬剤の極めて少量であってさえも他方
の効果をある程度強化するのに充分でありえ、従って２
つの強化医薬の任意の比率が必要な相乗効果上なお所有
しうろことは、認識しうるであろう。しかしながら、最
大の相乗効果は、２つの薬剤が５００：１から１：５０
０まで、好ましくは１００：１から１：１００まで、特
定的には２０：１から１：２０まで、そして特に１０：
１から１：１０までの間に存在するときに観察される。
従って、本発明は、更に式（１）　Ａの化合物またはそ
れらの医薬的に受容しうる誘導体、および少くとも１種
の他の治療薬剤の治療配合物を提供する。
上記配合物は、ここに本発明に従う配合物として示す。
従って、上記の任意の感染または指示の治療または予防
における使用のための本発明に従う配合物、あるいは上
記の任意の感染または指示の治療または予防のための医
薬の製造におけるそのような配合物の使用が更に提供さ
れる。
本発明に従う配合物は、必要な治療効果全達成するため
に、−緒で、たとえば単一医薬製剤において、あるいは
別々に、同時または異った時間に投与される錠剤と注射
剤との組合せとして、便宜に投与しつる。
抗ビールス試験において、たとえは、アジドヌクレオシ
ド類は、インターフェロン、ヌクレオシド輸送阻害剤、
グルクロニデーション阻害剤、腎排泄阻害剤のような多
種の薬剤により、そして同じ生体に対し式（Ｉ）Ａの化
合物の如き活性全必要的に有しえない他の治療ヌクレオ
シドによってさえも強化されることが見出された。
特に好ましい型のインターフェロンはα、βおよびγで
あり、一方ヌクレオシド輸送阻害剤はジラゼプ、ジビリ
ダモール、＜５−（（４−ニトロベンゾイル）チオ）−
９−（β−二一リボフラノシル）プリン、パパベリン、
ミオフラジン、ヘキソベンジン、リドフラジンおよびそ
れらの酸付加塩のような薬剤全包含する。
プロベネシドは、それが腎排泄阻害活性およびグルクロ
ニデーション遮断活性の両方を所有するので、式（１）
　Ａの３′−アジドヌクレオシド類との配合において特
に有用である。この態様において有用な他の化合物の例
は、アセトアミノフェン、アスぎリン、ロラゼパム、シ
メチジン、ラニチジン、ゾメビラツク、クロフィブレー
ト、インドメタシン、ケトノロフェン、ナゾロキセン、
そしてグルクロニデーションにつき競合し、あるいは別
途に著しいグルクロニデーション金受ける他の化合物全
包含する。
式１（／ＩＪの３′−アジドヌクレオシド類およびそれ
らの医薬的に受容しうる誘導体は、たとえば英国特許明
細舎弟１．５２３．８６５号、米国特許明細舎弟４．３
６０．５２２号、ヨーロッパ特許明細舎弟７４３０６．
５５２３９号および１４６５１６号およびヨーロッパ特
許出願第４３４３９３号および４３４３９５号中に記載
された型のアサイタリックヌクレオシド類全包含する上
記の如き他の治療ヌクレオシド訪導体により強化され、
そして特に一般式囚〔式中、２は、水素原子、あるいは
ヒドロキシまたはアミノ基を示し； Ｘは、 （ａ）　　酸素または硫黄原子、あるいはメチレン基を
示し、そしてＹが水素原子またはヒドロキシメチレン基
金示し；または、 （ｂ）　　メチレンオキシ基（−ＱＣ）（２）　？示し
、モしてＹがヒドロキシ基を示す〕の化合物、およびそ
れらの医薬的に受容しうる誘導体全包含する。上記誘導
体の例は塩またはエステルであり、そして塩基塩、たと
えばアルカリ金属（たとえはナトリウム〕またはアルカ
リ土金属塩、および有機酸たとえば乳酸、酢酸、リンゴ
酸またはｐ−）ルエンス′ルホン酸の医薬的に受容しう
る塩、そしてまた鉱酸たとえは塩酸または硫酸の医薬的
に受容しうる塩を包含する。
本発明に従い便宜に使用しうる式（４）の化合物のエス
テルは、式囚の化合物の９−側鎖の末端位置の１方また
は両方において、ホルミルオキシまたハＣ１〜１６（た
とえはＣ１〜６）アルカノイルオキシ（たとえはアセト
キシまたはプロピオニルオキシ〕、随意に置換されてい
てもよいアラルカッイルオキシ（たとえばフェニル−ア
セトキシのようなフェニル−ｃｌ＋４アルカノイルオキ
シ）″または随意に置換されていてもよいアロイルオキ
シ（たとえばベンゾイルオキシまた扛ナフトイルオキシ
）エステル基を含有するもの全包含する。上記アラルカ
ッイルオキシおよびアロイルオキシエステル基は、たと
えば１個もしくはそれ以上のハロゲン（たとえば塩素ま
たは臭素）原子、あるいはアミノ、ニトリルまたはスル
ファミド基により置換されえ、基の了り−ル部分は炭素
原子６から１０個までを有利に含有する。
本発明に従う使用のための上記一般式（Ａ）の化合物の
特に好ましい例は、９−（（２−ヒｒロキシー１〜ヒド
ロキシメチルエトキシ〕メチル〕グアニン、２−アミノ
−９−（２−ヒドロキシエトキシメチル］プリン、そし
て特に９−（２−ヒドロキシエトキシメチル）グアニン
（アシクロビル）を包含する。後者化合物は、特に式Ｉ
囚の化合物が実施例中に記載する如き６′−アジド−６
′−デオキシチミジンであるときには、特によい強化効
果を有することが見出された。
抗菌領域において、抗生物質の巾広いスペクトルは、ア
ジドヌクレオシド類の活性の強化において有効であるこ
とがまた見出された。それらは多種の薬剤、たとえば：
ベンジルセリミジン類、たとえば英国特許明細舎弟１，
４０５．２４６号中に記載された如きたとえは２．４−
ジアミノ−５−（３’、　４’、　５’−）リメトキシ
ペンジル）ピリミジン（トリメトプリム）およびそれら
の同族体；スルホンアミド類、たとえはスルファシミジ
ン；リファンピシン：トブラマイシン；フシジン酸；ク
ロランフェニコール；クリンダマイシンおヨヒエリスロ
マイシンを包含する。
従って、更に他の態様においては、第２の薬剤が上記抗
ビールスまたは抗菌剤、あるいは薬剤の種類の少くとも
１つである、本発明に従う配合剤が提供される。
本発明に従う使用に適当な他の配合物は、第２の薬剤が
たとえはインターロイキン■、スラミン、ホスホノホル
メート、ＨＰＡ　２３．２’、３’−ジデオキシヌクレ
オシド類、たとえば７．６′−ジデオキシシチジンおよ
び７．６′−ジデオキシアデノシン、あるいはリンパ球
の数および（または〕機機能金車に増加させるためのた
とえはレパミゾールまたはチモシンのような薬剤である
ものを包含する。
本発明に従う化合物および配合物はまた、たとえば骨髄
およびリンパ球移植金包含する他の免疫調節治療との結
合において使用しうろことが認められる。
上記レトロビールス感染のあるもの、たとえばＡＩＤＳ
は、普通臼より見感染と結合している。即ち、たとえば
３′−アジド−３′−デオキシチミジン（ＡＺＴ　）と
アシクロビルの配合物は、見より見ヘルペス感染を有す
るＡＩＤＳ患者の治療に特に有用であると証明され、一
方ＡＺＴと９−（（２−ヒドロキシ−１〜ヒドロキシメ
チルエトキシ）メチル〕グアニンの配合物は、日より見
サイトメガロビールス感染を有するＡＩＤＳ患者の治療
において有用であることが認められる。
本発明に従う使用に一般に好ましい式（１）および（１
）Ａのぎリミジンは、式（ＩＩ） 〔式中、Ｒ１は、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ア
ルキルチオ、アラルコキシ、アルコキシ、シアン、アル
キルアミノまたはジアルキルアミノであり、アルキル基
は随意に結合して複素環を形成しえ； Ｒ２は、水素、アシル、アルキル、アロイルまたはスル
ホネートであり； Ｒ３は、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、トリアゾリ
ル、アルキルアミノ、アルキル基が随意に結合して複素
環を形成しつるジアルキルアミノ、アラルコキシ、アル
コキシまたはアルキルチオであＶ： Ｒ’ｉ、フルキル、置換アルキル、ハロ、パーハロメチ
ル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アルケ
ニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニルま
たは水素である〕のもの、およびそれらの医薬的に受容
しうる誘導体である。
一般式（１）において、２−から６−位までの点線は、
それら位置における単一または二重結合の存在を指示す
ることを意図し、単一および二重結合の相対位置は、置
換基ＲＡおよびＲ２がたとえはケト−エノール互変異性
しつる基であるかどうかにより決定される。
本発明に従う好ましい種類のピリミジンヌクレオシドは
、シチジン誘導体、たとえはＲ３がアミノまたはアルキ
ルアミノであシ、特に３′アジド基がエリスロ配置（１
ダウンアジド″）である式（ｎ）の化合物；６′アジド
がエリスロまたはスレオ（″′アツゾアジド″〕配置の
いずれかであるチミジンおよびウリジン誘導体（たとえ
ばＲ３がアミノまたはアルキルアミノ以外のものである
式（１）の化合物）；５Ｃおよび６０位の間が不飽和の
ヌクレオシドである。
本発明に従う使用に一般に好ましい式（Ｉ）および（１
）　Ａのプリンは、式（ＩＩ）Ａ 〔式中　ＲｅおよびＲ７は等しいかまたは異ったもので
ありえ、モしてアミノ、水素、ヒドロキシ、メルカプト
、アルキルチオ、アルコキシ、アラルコキシ、シアノま
たはアルキルアミノから選択される〕のもの、およびそ
れらの医薬的に受容しうる誘導体である。
本発明に従う好ましい種類のプリンヌクレオシドは、ア
デニン誘導体、たとえはＲ６がアミノまたは置換アミノ
である式（ＩＩ）　Ａの化合物、およびグアニン誘導体
、たとえばＲ６がアミノまたは置換アミノ以外の限定し
た如きものであり、そしてＲ７がアミノまたは置換アミ
ノである式（１）の化合物である。
上記アシル基は、下記の如きアルキルまたはアリール基
を有利に包含する。上記式（Ｉｆ）およびＧＩＧＡの化
合物に関して、上記アルキル基は、炭素原子１から８個
まで、特に炭素原子１から４個までを有利に含有し、た
とえばメチルまたはエチル基であり、随意に下記の如く
１個もしくはそれ以上の適当な置換基により置換されう
る。アラルコキシの如き基の了り−ル部分會包含する上
記アリール基は、好ましくは、下記の如き１個もしくは
それ以上の置換基によシ随意に置換されていてもよいフ
ェニル基である。上記アルケニルおよびアルキニル基は
炭素原子２から８個まで、特に２から４個までを有利に
含有し、たとえはエテニルまたはエテニルであり、随意
に下記の如く１個もしくはそれ以上の適当な置換基によ
り置換され５る。
上記アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリール
基上の適当な置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜
４アルコキシ、０１〜４アルキル、０６〜．２アリール
、０６〜．２アラルコキシ、カルボキシ、アミノ、そし
てアミノがＣ１〜４アルキルにより単一または二重艮置
換され、そして二重に置換されているとき、アルキル基
が随意に結合して複素環を形成しうる置換アミノから有
利に選択される。
更に他の種類の式（…）の好ましい化合物は％Ｒ”％Ｒ
に、Ｒ３およびＲ４の１つもしくはそれ以上が下記に限
定する如くである、即ち、 Ｈｌが水素、メルカプト、Ｃ１〜番アルコキシまたはア
ミノであり： Ｒ２が水素、メチル、０１〜２アルカノイルまたはベン
ゾイルであシ； Ｒ３がヒドロキシ、メルカプト、アミノまたは置換アミ
ノであり； Ｒ４は、Ｒ３がアミノまたは置換アミノであるとき水素
であり、そしてＲ３がアミノまたは置換アミノ以外であ
るときハロゲン、パーハロメチル、０２〜３アルキル、
０２〜３アルケニルまたは置換されたエテニルであるも
の、ならびにカル猷キシ基（たとえばサクシネート〕、
０１〜６チオエステル、随意に置換されていてもよい了
り−ルエステル、メシレート、グルクロナイド、あるい
はモノ−、ジーまたはトリーホスフェートで随意に置換
されていてもよい直鎖または分枝鎖のアルキルエステル
全包含する該化合物の５誘導体を包含する。
更に他の種類の式（Ｉｔ）　Ｂの好ましい化合物は　Ｒ
６がアミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、メルカプト、ヒ
ドロキシまたはＣＸ−ａアルコキシであり；および（ま
たは）、 Ｒ７がアミノ、０１〜４アルキルアミノまたは水素であ
るもの、ならびにカルボキシ基（たとえはサクシネー）
）、Ｃ１〜６チオエステル、随意に置換されていてもよ
い了り−ルエステル、メシレート、グルクロナイド、あ
るいはモノ−、ジーまたはトリーホスフェートで随意に
置換されていてもよい直鎖または分枝鎖のアルキルエス
テル全包含する該化合物の５誘導体を包含する。
ビールス感染の治療まｆｃは予防における使用に好適な
式（１）の化合物は、 Ｂｌがヒドロキシ、メルカプト、０１〜５アルコキシ、
アミノ、Ｃ６〜１２アラルコキシであるか、または２お
よび５′位金連結する〇−無水結合であり；Ｒ２が水素
、メチルまたはベンゾイルであり；Ｒ３がヒドロキシ、
メルカプト、アミノ、置換アミノまたはＣ６〜１□アラ
ルコキシであり：Ｒ４が限定された如くであり、ただし
式（Ｉ）におけるＡがチミン残基でない式（ＩＩ）の化
合物、およびそれらの医薬的に受容しうる誘導体である
。アジド基は、有利にはエリスロ配置である。特に好ま
しいのは、ぎリミジン塊の置換基Ｒ１〜Ｒ４の１個のみ
がチミン残基のそれ（そのＲ１およびＲ３がヒドロキシ
であり、Ｒ２が水素であり、そしてＲ４がメチルである
〕と異っている上記の如き化合物である。ビールス感染
の治療または予防における使用に好ましい式（１）の化
合物は、式（１）について上記の如きものであるが、更
にＢがチミン残基である式（Ｉ）Ａの化合物を包含し、
そして特に該化合物が３′−アジド−６′−デオキシチ
ミジンであるときである。
細菌感染の治療または予防における使用に好適である式
（１）の化合物は、 Ｒ１が酸素、硫黄、ベンジルオキシまたはメトキシであ
り； Ｒ２が水素またはベンゾイルであり； Ｒ３が上記に限定した如くであり； Ｒ４がメチルまたはハロゲンであり、ただし、式（１）
におけるＡがチミン残基でない式（ＩＩ）の化合物、お
よびそれらの医薬的に受容しつる誘導体である３′−ア
ジド基はいずれかの配置でありうるが、エリスロ配置が
特に好ましく、そして好ましい医薬的に受容しうる誘導
体は単純有機酸、好ましくは０１〜１８酸の５′エステ
ルである。
特に好ましいのは、ピリミジン環の置換基Ｂ＋Ｌ〜Ｒ′
の１個のみがチミン残基のそれ（そのＲ１およびＲ３が
ヒドロキシであり　Ｒ２が水素であり、モしてＲ４がメ
チルであるンと異っている上記の如き化合物である。
細菌感染の治療または予防における使用に好ましい式（
１）Ａの化合物は、式（１）につき上記の如きものであ
るが、更にＢがチミン残基である式（１）Ａの化合物を
包含し、そして特に核化合物が５−アジド−３′−デオ
キシチミジンであるときである。
１医薬的に受容しうる誘導体”は、任意の医薬的に受容
しうる塩、エステル、または該エステルの塩、あるいは
受容者に対する投与に際し、親３′−アジドヌクレオシ
ドあるいはそれらの治療的有効代謝物または残渣を提供
（直接または間接に）しうる任意の他の化合物を意味す
る。非エステル化合物の例は、５′−Ｃ−および２−Ｃ
−原子が酸素原子により結合してアンヒドロ基音形成す
る誘導体である。
式（１）の化合物の好ましいエステルは、エステル基の
非カルボニル部分が直鎖または分岐鎖のアルキル、アル
コキシアルキル（たとえはメトキシメチル）、アラルキ
ル（たとえはベンジル］、了り−ルオキシアルキル（た
とえばフェノキシメチル入アリール（たとえば随意にハ
ロゲン、ｃｌ−＋４アルキルまたはＣ１〜４アルコキシ
により置換されていてもよいフェニル）から選択される
カルボン酸エステル；スルホネートエステル、たとえば
アルキル−またはアラルキルスルホニル（たとえばメタ
ンスルホニル）；およびモノ−、ジーまたはトリホスフ
ェートエステルを包含する。上記化合物の任意のものに
対する任意の引用はまた、それらの医薬的に受容しうる
塩に対する引用を包含する。
上記エステルに関して、特に指示しない限り、存在する
任意のアルキル部分は炭素原子１から１８個まで、特に
炭素原子１から４個までｔ有利に含有する。該エステル
中に存在する任意のアリール部分は、有利にはフェニル
基からなる。
式（１）の化合物の医薬的に受容しうる塩およびそれら
の医薬的に受容しつる誘導体の例は、適当な塩基に由来
する塩基塩、たとえはアルカリ金属（たとえはナトリウ
ム）、アルカリ土金属（たとえはマグネシウム）塩、ア
ンモニウムおよびＮｘ４＋（そのＸはｃｌ−４アルキル
であるン、ならびに鉱酸塩、たとえば塩酸塩全包含する
。
本発明に従い使用しうる式（１）の化合物の医薬的に受
容しうる誘導体の特定の例は、モノナトリウム塩および
次の５′エステルを包含する：モノホスフエート；ジナ
トリウムモノホスフェート；ジホスフェート；トリホス
フェート；アセテート；６−メチル−ブチレート：オク
タノエート：パルミテート；３−クロロベンゾエート：
ベンゾエート；４−メチルベンゾエート：水素サクシネ
ート；ビバレート；およびメシレート。
本発明に従う化合物のあるものは、新規である。
従って、本発明は更に、次のもの以外の式（１）　Ｂ〔
式中、Ｃは、それぞれ９−または１〜位において結合し
たプリンまたはピリミジン塩基である〕の化合物、およ
びそれらの医薬的に受容しうる誘導体全提供する： ；ａ）　　Ｃがアデニン、グアニン、ウリジン、シチジ
ンまたはチミン塩基である式（Ｉ）　Ｈの化合物、およ
びそれらの５′−モノ−またはジ−トリホスフェートエ
ステル： （ｂ）　　ｃがウリジン塩基であり、そして６′−アジ
ド基がエリスロ配置である式（１）Ｈの化合物のゴー０
−アセテート、ゴー０−トリチルおよび５／　−ｏ　−
（４−メチルベンゼンスルホネート）誘導体：（Ｃ）　
　Ｃカ（１）　５−ブロモビニールウリジンまたは５−
トリフルオロメチルウリジン残基であり、そして６′−
アジド基がエリスロ配置であり：（１）ウリジン残基で
あり、そして３′−アジド残基がスレオ配置であり：そ
して（ｍ）　５−ヨウドまたは５−フルオロウリジン残
基であり、そして３′−アジド基が五すスロまたはスレ
オ配置である式（１）Ｈの化合物；ならびに該化合物の
５’−０−）リチル誘導体：（ｄ）　　Ｃが（１）５−
ブロモビニールウリジンまたはシチジン残基であり、そ
して５−アジド基がスレオ配置であり；　（ｉ）　ｓ−
フルオロシチジン残基であり、そして６′−アジド基が
エリスロ配置であり：あるいは（ｉｔｉ）　５−メチル
シチジン残基であり、そして３′（１）　Ｂの化合物； （ｅ）　　Ｃが４−クロロ−２（ＩＨ）ピリミジノンま
たは４−（ＩＨ−１，２，４−）リアゾール−１〜イル
）−２（ＩＨ）ピリミジノン（５−位において、フッ素
またはメチルにより随意に置換されていてもよい）であ
り、そして３′−アジド基がエリスロ配置である式（Ｉ
）　Ｂの化合物の５’−０−アセテートエステル； （ｆ）　　Ｃがシチジン残基であり、そして６′−アジ
ド基がエリスロ配置である式（１）Ｈの化合物の５′−
〇−（（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル〕誘
導体；および、 （ｇ）　　Ｃがアデニン残基であり、そして６′−アジ
ド基がスレオ配置である、式（１）　Ｂの化合物の５′
−〇−トリチル誘導体。
好ましい化合物は、上記に特定的に排除したもの以上の
、治療との結合における、上記のものである。
ここに活性成分としてまた示される式（Ｉ）および（Ｉ
）　Ａの化合物、ならびにそれらの医薬的に受容しうる
誘導体は、治療のために、経口、腸内、鼻内、局所（頬
側および舌下全包含する）、膣内および非経口（皮下、
筋肉内、靜豚内および皮内金包含する）全包含する任意
の適当な経路により投与しうる。好ましい経路が受容者
の状態および年令、感染の性質、ならびに選択された活
性成分により可変であることは認識しうるであろう。
一般に、適当な用量は、１日当ｖ３．０から１２０′■
／ｋＩ！受容者体重までの範囲内、好ましくは１日当り
６から９０Ｉｎ９／）ｃｐ体重までの範囲内、そして最
も好ましくは１日当り１５から６０■／に９体重までの
範囲内である。所望の用量は、好ましくは、１日を通し
て適当な間隔で投与される２、　３．４．６もしくはそ
れ以上の分割用量として存在する。
それら分割用量は、たとえは単位投薬形当り１０から１
５００■まで、好ましくは２０から１０００１ｎ９まで
、そして最も好ましくは５０から７００〜までの活性成
分を含有する単位投薬形において投与しうる。３′−ア
ジド−３′−デオキシチミジンでの実験は、用量が約１
から約７５μＭまで、好ましくは約２から５０μＭまで
、最も好ましくは約３から約３０μＭまでの活性化合物
のピーク血漿濃度を達成するように投与しなけれになら
危いこと全示唆する。これは、たとえば、随意に塩溶液
中の活性成分の０．１から５ｔｓ′ｔでの溶液の静脈注
射により、あるいは活性成分約１から約１００■／ゆま
で全含有する火剤として経口投与することにより達成し
うる。所望の血中水準は、約０．０１から約５．０ｍ９
／に＃／待時間でを提供する連続潅流により、または活
性成分約０．４から約１５１ｎｇ／に９までを含有する
間欠潅流により維持しうる。
本発明に従う配合物は、活性成分および関連する他の治
療薬剤の所望の治療量を提供するために、上記と同様に
して投与しうる。配合物の用量は、処置される状態、特
定の活性成分および関連する他の薬剤、ならびに他の臨
床的要素たとえば患者の体重および状態、ならびに配合
物の投与経路に依存しうる。上記の如く、上記に指示し
た如く、活性成分および他の治療薬剤は、同時に（たと
えは単一医薬製剤において）、または別個に（たとえは
別個の医薬製剤において）投与しえ、そして一般的に、
配合物は、局所、経口、腸内または非経口（たとえは靜
豚内、皮下または筋肉内）経路により投与しうる。
特に、第２の薬剤がヌクレオシド輸送阻害剤である本発
明に従う配合物は、常法で関連する対象者に投与しうる
。しかしながら、経口経路による投与については、１か
ら２００１１９／ｋｇ／日まで、好ましくは５から５０
１ｖ／ｋｇ／日までの活性成分の用量が一般に充分であ
る。非経口経路による投与については、１から１００！
／ｋｇ／日まで、好ましくは２から３０ｗ／に９／日ま
での活性成分の用量が一般に充分である。配合物中のヌ
クレオシド輸送阻害剤の量は、上記に特定した活性成分
の量と独立であり、そしてヌクレオシド輸送を有効に阻
害するのに充分なものであり、そして好ましくは０．１
から１００ダ／に９／日までの範囲内、そして特に１か
ら２０１９／に９／日までの範囲内である。
第２の薬剤が腎排泄阻害剤またはグルクロニデーション
阻害剤のいずれかまたは両方である本発明に従う配合物
は、関連する対象者に対し、常法で投与しつる。しかし
ながら、経口経路による投与については、１から２００
１１１９／に９／日まで、好ましくは５から５０１１１
９／に９７日までの活性成分の用量が一般に光分である
。非経口経路による投与については、１から１００ダ／
ゆ７日まで、好ましくは２から６０η／に９／日までの
活性成分の用量が一般に光分である。配合物中の腎排泄
／グルクロニデーション阻害剤の量は活性成分の量と独
立であり、そして４〜１００〜／に９７日、好ましくは
５〜６０■１ｋｇ７日、最も好ましくは１０〜４０ｑ／
Ｊ／日の範囲内で充分である。
第２の薬剤がインターフェロンである本発明に従う配合
物は、１日当り５から２５０１ｎ９／に９までにおける
活性成分を便宜に包含し：そしてインターフェロンの適
当な有効用量範囲は、１日当り体表３Ｘ１０’から１０
　Ｘ　１０’　ＩＵ／７７ｍ”体表まで、好ましくは１
日当り４Ｘ１０６から６　Ｘ　１０’　ＩＵ／ｍ２まで
である。活性成分およびインターフェロンは、インター
フェロン３　Ｘ　１０’　ＩＵ／Ｆ７！２に対し活性成
分約５■／に９からインターフェロン１日当り１０Ｘ　
１０’　ＩＵ／ｍ”に対し活性成分１日当り約２５０１
ｎ９／に９まで、好ましくはインターフェロン１日当り
　４　Ｘ　１０’　ＩＵ／ｍ２に対し活性成分１日当り
約５１１９／ｋｇからインターフェロン１日当り６×１
０６ＩＵ／７７＆”に対し活性成分１日当り約１００Ｉ
ｎ９／に９までの比率において投与しなければならない
。
インターフェロンは、好ましくは注射（たとえば皮下、
筋肉内または靜豚内〕により投与され、一方活性成分は
、好ましくは経口または注射により投与されるが、ここ
に記載した任意の様式により投与しつる。インターフェ
ロンおよび活性成分は、−緒に、または別個に投与しえ
、そして各々の１日用量は、好ましくは分割された用量
として投与されつる。
第２の薬剤が他の治療ヌクレオシＶである本発明に従う
配合物については、活性成分の適当な有効経口用量範囲
は、１日当９２．５から５０■／ゆ体重まで、好ましく
は１日当り５から１０ダ／ゆまでであり；そして第２の
治療ヌクレオシドの適当な有効経口用量範囲は、１日当
り５から１００１ｎ９７に９体重まで、好ましくは１日
当り１５から７５に！／に９までである。第２の治療ヌ
クレオシドに対する活性成分の経口投与のための比率は
、約１：１から１：１０まで、より好ましくは約１＝２
からに８までであるのが好ましい。
活性成分の適当な有効経口用量範囲は、一般に１日当り
約１．５から１５ダ／ｋｇまでであり、そして治療ヌク
レオシドの適当な有効経口用量範囲は、一般に１日当り
約５から６０■／ｋｌｉｌまでである。第２の治療ヌク
レオシドに対する活性成分の静脈内投与のための比率は
、約２＝１から１＝２０までの範囲内、より好ましくは
１：２から１＝１０までの範囲内であることが好ましい
。
配合物の両成分は、好ましくは経口または注射國より投
与され、そして−緒に、または別個に与えうる。各々の
１日用量は、分割された用量として与えうる。
第２の薬剤が抗菌剤である本発明に従う配合物について
は、活性成分の適当な有効用量範囲は、２．５から５０
ｍ９／ｋｌｉｌ／日まで、好ましくは５から１０ｒＩＩ
９／に９／日までであり、そして抗菌剤の適当な有効用
量範囲は、２から１０００１１ｇ／ｋｌＦ／日まで、好
ましくは５０から５０　ＯＮ／に９／日までの範囲内で
ある。抗菌剤に対する活性成分の好ましい比率は、２０
：１から１：５００まで、特に２：１から１：１２５ま
での範囲内にある。
３種もしくはそれ以上の治療剤を含有する配合物はここ
に特定的に記載しないけれども、そのような配合物が本
発明の１部分を形成することは認識しうるであろう。た
とえは、アシクロビルおよびプロベネシドとの５−アジ
ド−３′−デオキシチミジン（ＡＺＴ　）の配合物は、
ＡＺ’ｌ’の活性を強化し、そしてその利用性を増加す
る二重の利点を有する。
同様に、２糧もしくはそれ以上の同じ寄せ集めの第２の
治療剤との式（１）　Ａの化合物の配合物、たとえはス
ルファシミジンおよびトリメトプリムとのＡＺＴはまた
、本発明の１部分を形成する。
活性成分は単独で投与することが可能であるけれども、
それは医薬製剤として存在するのが好ましい。本発明の
製剤は、その１ａ［もしくはそれ以上の受容しうる担体
および随意の他の治療剤と一緒で、上記疼限定した如き
少くとも１檀の活性成分金包含する。各担体は、製剤の
他の成分と相容性であり、そして患者に対し有害でない
という意体において”受容し５る”ものでなければなら
ない。製剤は、経口、腸内、鼻内、局所（頬側および舌
下を包含〕、膣内または非経口（皮下、筋肉内、静脈内
および皮肉を包含）投与に適当なものを包含する。製剤
は単位投薬形において便宜に存在しえ、そして薬学の技
術分野においてよく知られている任意の方法により製造
しつる。そのような方法は、活性成分會、１棟もしくは
それ以上の補助成分を構成する担体との組合せにもって
いく工程を包含する。一般に、活性成分全液体担体また
は微細に分割した固体担体と均一なそして緊密な組合せ
にもっていき、ついでもしも必要ならば生成物を成型す
ることにより製造される。
経口投与に適当な本発明の製剤は、各々が所定量の活性
成分を含有する分離した単位、たとえばカプセル剤、カ
シェ剤または錠剤として：粉末または顆粒として；水性
または非水性液体中の溶液または懸濁液として：あるい
は水中油溶体乳剤または油中水液体乳剤として存在しう
る。活性成分はまた、乳剤、砥削またはペーストとして
存在しうる。
錠剤は、随意に１種もしくはそれ以上の補助成分と一緒
で、圧縮または成型により製造しうる。
圧縮錠剤は、随意に結合剤（たとえばポビドン、ゼラチ
ン、ヒドロキシゾロビルメチルセルロース）、滑沢剤、
不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤（たとえはナトリウムデ
ンプングリコレート、交叉結合ポビドン、交叉結合ナト
リウムカルざキシメチルセルロース）、界面活性剤また
は分散化剤と混合した、たとえは粉末または顆粒のよう
な自由流動形における活性成分を、適当な機械中で圧縮
することにより製造しうる。成型錠剤は、不活性液体希
釈剤で湿めらせた粉末化化合物の混合物ｔ１適当な機械
中で成型することによｒ）Ｊ４造しうる。錠剤は、随意
に被覆しまたは刻線を付しえ、そして所望の放出プロフ
ァイルを提供するために、たとえはヒトー′ロキシプロ
ビルメチルセルロースを各種の比率で使用して、活性成
分の緩徐なまたは制御された放出全提供するように製剤
化しつる。
口中の局所投与に適当な製剤は、賦香基剤、通常ショ糖
およびアラビアゴムまたはトラガントゴム中の活性成分
からなるロゼンジ剤；不活性基蕉たとえはゼラチンおよ
びグリセリン、あるいはショ糖およびアラビアゴム中に
活性成分からなる、パステル剤：ならびに適当な液体担
体中に活性成分からなる、含轍剤を包含する。
腸内投与のための製剤は、たとえはカカオ脂またはサリ
チレートからなる適当な基剤での坐剤として存在しうる
。
胎内投与に適当々製剤は、活性成分に加えて、この技術
分野において適当であることが知られている担体を含有
するペッサリー、タンポン、クリーム、ｒル、ペースト
、フオームまたはスフレ−として存在しつる。
非経口投与に適当な製剤は、抗酸化剤、バッファー、静
菌剤、および製剤を意図される受容者の血液と等張にす
る溶質を含有しうる水性および非水性の等張滅菌注射溶
液：ならびに懸濁化剤および濃化剤全包含しつる水性お
よび非水性滅菌懸濁液を包含する。製剤は、単位投薬ま
たは多数回投薬密封容器、たとえばアンプルおよびバイ
アル中に存在しえ、そして使用の直前に滅菌液体担体、
たとえば注射用水の添加のみを必要とする凍結乾燥状態
において貯蔵しうる。用時調製注射溶液および懸濁液は
、先に記載した種類の滅菌粉末、顆粒および錠剤から製
造しうる。
好ましい単位投薬製剤は、活性成分の先に記載した如き
１日用量または単位、１日分割用量、またはそれらの適
当な画分を含有するものである。
本発明に従う化合物はま九、動物用製剤の形における使
用のために存在しえ、それはたとえばこの技術分野にお
いて通常の方法により製造しうる。
そのような動物用製剤の例は、 （ａ）　　経口投与に適合するもの、たとえばトレンチ
（たとえば、水性または非水性の溶液または懸濁液）：
錠剤または火剤：飼料と混合のための粉末、顆粒または
ペレット；舌に対適用のためのペースト； （ｂ）　　たとえば皮下、筋肉内または靜豚内注射によ
る非経口投与に適合するもの、たとえば滅菌溶液または
懸濁液；あるいは（適当な場合）懸濁液または溶液が乳
頭を経て乳房に導入される乳房内注射： （Ｃ）　　局所適用に適合するもの、たとえは皮膚に適
用されるクリーム、軟膏またはスプレー：または（ｄ）
　　ＩＩ内に適合するもの、たとえばペッサリー、クリ
ームまたはフオーム： 全包含する。
上記の如き製剤がまた、単一または別個の製剤のいずれ
であろうと、本発明に従う配合物の提示に適当であり、
そして同様に製造し５ることは認識しつるであろう。
上記に特定的に示した成分に加えて、本発明の製剤が、
問題の製剤の型に関してこの技術分野において通常の他
の薬剤全包含しうろこと、たとえは経口投与に適当なも
のが甘味料、濃化剤および賦香剤のような他の薬剤を包
含しうることは理解されなければならない。
式（１）　Ａの化合物およびそれらの医薬的に受容しう
る誘導体は、その開示が参照によりここに合体される、
たとえば、シンセチツク・プロシーデュアズ・イン・ニ
ュークレイツク・アシド・ケミスト　リ　−（５ｙｎｔ
ｈｅｔｉｃ　　Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ　　ｉｎ　　Ｎｕ
ｃｌｅｉｃＡｃｉｄ　Ｃｈｅｍｉｓｉｒｙ　）　（１，
３２１（１９６８）、クレニツキ−（Ｔ、Ａ、　Ｋｒｅ
ｎｉｔｓｋｙ　）等〕、ジエ・メト・ケム（ｓ、　Ｍｅ
ｄ＊　Ｃｈｅｍ、　）　（２６，９８１、（１９８３）
）；ニュークレイツク・アシド・ケミストリー、インゾ
ル−ブト・アンド・ニュー・シンセチツク・プロセツシ
ズ・メンオズ・アンドテクニックス（Ｎｕｃｌｅｉｃ　
Ａｃ１ｄ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、　Ｉｍｐｒｏｖｅｄａ
ｎｄ　Ｎｅｗ　５ｙｎｔｈｅｔｉｃ　Ｐｒｏｃｅｓｓｅ
ｓ　、　Ｍｅｔｈｏｄｓ　ａｎｄＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ
　）　（１および２部、タウンゼント（Ｌ、Ｄ、　Ｔｏ
ｗｎｓｅｎｄ　）、チプソン（Ｒ，８，Ｔｉｐｓｏｎ　
）編、〔ジエ・ウィリー（Ｊ、　Ｗｉｌｅｙ　）　）　
１９７８）　；ホルビツツ（Ｊ、Ｒ，Ｈｏｒｗｉｔｚ　
）　等（シーｒ−・オルグ・ケム（Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃ
ｈｅｍ、　）、２９、（１９７５４年７月）２０７６〜
２０７８）；イマデワ（Ｍ。
ＩｍａｚａＷａ　）等〔ジエ・オルグ・ケム（Ｊ、　Ｏ
ｒｇ。
Ｃｈｅｍ、　）、４３（１５）（１９７８）３０４４〜
３０４８）：ワタナベ（Ｋ、Ａ、　Ｗａｔａｎａｂｅ　
）等〔ジエ・オルグ・ケム（Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ
、　）、４５．３２７４（１９８０））；およびグリン
スキー（Ｒ，Ｐ、　Ｇ１１ｎｓｋｉ　）等〔ジエ・ケム
・ソス・ケム・コミュン（Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　８ｏｃ、
　Ｃｈｅｍ、　Ｃｏｍｍｕｎ、　）、９１５（１９７０
））中に記載された如き、この技術分野においてよく知
られている技術全使用しまたはそれらに記載されたと同
様の技術を使用して、常法で製造し５る。
本発明は更に、式ｆＩ）の化合物およびそれらの医薬的
に受容しつる誘導体の製造法を包含し、それは、式（１
） 〔式中、Ａは上記に限定した如くであり、モしてＭは３
′−アジド基の前駆体基金示す〕の化合物またはそれら
の誘導体（たとえはエステルまたは塩〕ｔ％該前駆体基
を所望のアジド基に変換するのに役立つ薬剤と、または
条件下に反応させ；〔式中、ＲＡ、　　Ｈ：、Ｒ：、Ｒ
８、ｐｔ：　オヨＵ　Ｒ？　ｈ、それぞれ基Ｒ１％　Ｒ
２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７、あるいはそれらのた
めの前駆体基を示し、ただし式（ＩＶａ）中のＲ＾、楯
、楯およびＲ８の少くとも１つ、または式（ＩＶｂ）中
の基ＲｇおよびＲｚの少くとも１つは前駆体基を示す〕
の化合物を１該前駆体基金対応の所望基に変換するのに
役立つ薬剤と、または条件下に反応させ： （Ｃ）　　式（Ｖａ）または（ｖｂ） 〔式中、Ｒ１，Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ）は、
上記に限定した如くである〕の化合物またはそれらの機
訃的均等物を、式（Ｖａ）の化合物の１〜位または式（
ｖｂ）の化合物の９−位に所望のＩＪ　ｆフラノシル環
を導入するのに役立つ化合物と反応させ；または、 （Ｄｌ　　式（Ｉｆ）の化合物の製造のためには、式（
ｖｂ）のプリンを式（■１） 〔式中、Ｐｙは、１〜ピリミジニル基を示す〕のピリミ
ジン核と反応させ；そしてその後またはそれと同時に以
下の随意の変換の１つもしくはそれ以上を行うことから
なる： （１）式（１）の化合物が形成するとき、該化合物ｔそ
の医薬的に受容しうる誘導体に変換し：そして（１）　
　式（１）の化合物の医薬的に受容しうる誘導体が形成
するとき、該誘導体を式（１）の鋭化合物または式（Ｉ
）の化合物の別の医薬的に受容しうる誘導体に変換する
。
本発明に従う上記方法において、方法（４）から（Ｄ）
までにおける前駆体化合物の選択が主に製造することが
望まれる特定化合物によって指示され、上記薬剤および
条件がヌクレオシド合成技術の技術分野において知られ
ているものから相応して選択されることは認識しうるで
あろう。そのような変換方法の例は、案内のために以後
に記載し、そしてそれらが所望の化合物に依存し、常法
で改変しうろことは理解されるであろう。特に、たとえ
ば別途に不安定基の望ましくない反応を生じる変換が記
載されているならは、そのような基は常法で保護されえ
、引続いて変換の完了の後に保護基が除去される。
従って、たとえは、方法（４）に関し、式（ｌａ）また
は（１１））の化合物中の基Ｍは、たとえばハロゲン（
たとえば塩素）、ヒドロキシまたは有機スルホニルオキ
シ（たとえはトリフルオロスルホニルオキシ、メタンス
ルホニルオキシまたｈｐ−トルエンスルホニルオキシ）
基を示しうる。
３′−アジド基がスレオ配置である式（１）の化合物の
製造のためには、基Ｍがエリスロ配置におけるヒドロキ
シ基（その５′−ヒドロキシ基は、たとえはトリチル基
で有利に保護される）である式（ｌａ）または（１１）
）の化合物は、たとえはトリフェニルホスフィン、四臭
化炭素およびリチウムアジドで処理しつる。別途に、Ｍ
はエリスロ配置における有機スルホニルオキシ除去され
る基を示しえ、それはたとえはリチウムまたはナトリウ
ムアジドでの処理によｐスレオ配置におけるアジド基に
変換しえ、５′−ヒドロキシ基は上記の如く同様に保護
される。ゴートリチル保護基の除去は、引続いて、たと
えば緩和な酸性条件下または臭化亜鉛での処理により行
いうる。
６′−アジド基がエリスロ配置である式（Ｉ）の化合物
の製造のためには、基Ｍがスレオ配置におけるハロゲン
（たとえは塩素）基である式（ｌａ）またｔ！　（ｌｂ
）の化合物（その５′−ヒドロキシは、たとえはトリチ
ル基で有利に保護される）は、たとえばリチウムまたは
ナトリウムアジドで処理しうる。
６′−スレオ−ハロゲン（たとえは塩素）出発物質は、
たとえは対応の６′−エリスローヒドロキシ化合物ｔま
たとえはトリ７エエルホスフインおよび四塩化炭素と反
応させることにより、あるいは別途に有機スルホニルハ
ライド（たとえばトリフルオロメタンスルホニルクロラ
イド）で処理することにより対応の６′−エリスロー有
機スルホニルオキシ化合物を形成させ、それをついでた
とえば上記の如くハロゲン化することにより得られる。
別途に、式（ｌａ）ま九は（璽ｂ）の６′−スレオ−ヒ
ドロキシまたは有機スルホニルオキシ化合物は、たとｉ
ｔａト＋’＞フェニルホスフィン、四臭化炭素およびリ
チウムアジ「で処理して、対応の３′−エリスローアジ
ド化合物を形成しうる。
方法（Ｂ）に関して、以下に、式（ＩＶａ）中の前駆体
基金所望のＨＡ　、　Ｒ２、Ｒ３およびＲ４基に変換し
うる各種方法の例を示す： ａ）　　Ｒ１がアルコキシ（たとえばメトキシまたはエ
トキシ）基を示すとき、そのような化合物は、鮎が２．
５’−０−アンヒドロ結合を示す式（ｌＶａ）の対応化
合物から、便宜には炭酸カリウムの存在において、たと
えは適当な親核物質たとえはアルコキサイドでの処理に
より製造しうる；１））　　Ｒ１がメルカプト基金示す
とき、そのような化合物は、Ｒａがアルコキシ（たとえ
ばエトキシ）基を示す式（ｌＶａ）の対応化合物から、
たとえば硫化水素での処理により製造しうる； ｃ）　　Ｒ２がアルキル基金示すとき、そのような化合
物は、祿が水素原子を示す式（ｌＶａ）の対応化合物か
ら、たとえば、アルキル化剤たとえはＮ、Ｎ−ジメチル
ホルムアミドジメチルアセタールでの処理により製造し
うる： ｄ）　　Ｒ３がメルカプト基を示すとき、そのような化
合物は、Ｒａが適当な除去される基たとえば１．２．４
−）リアゾリルを示す式（ＩＶａ）の対応化合物から、
たとえはアルカリ金属（たとえばナトリウム）メルカプ
タンでの処理によＶ製造しうる： ｅ）Ｒ３がアミノ基上水すとき、そのような化合物は、
Ｒａがヒドロキシ基金示す式（ＩＶａ）の対応化合物か
ら、ボンベ中、アミノ化剤たとえはへキサメチルジシラ
デンおよび硫酸アンモニウムでの処理により製造しうる
： ｆ）　　Ｒ４がハロ（たとえばクロロ）基を示すとき、
そのような化合物は、Ｒ１が水素原子上水す式（ｌＶａ
　）の対応化合物から、ノ・ロデン化剤たとえばｍ−り
、ロロ過安息香酸での処理により製造しつる。
同様の方法そしてまたたとえば上記参考文献中に記載さ
れた方法は、式（ｌＶｔ））中の前駆体基の所望Ｒ６お
よびＲ７基への変換を行うのに使用しうる。
方法（Ｃ）に関して、これは、たとえば式（Ｖａ）また
は（Ｖｂ）の適当なピリミジンまたはプリン、あるいは
それらの塩または保護誘導体音、次式〔式中、Ｙは除去
される基、たとえはアセトキシまたはベンゾイルオキシ
またはハロ、たとえばクロロ基？示し、そして５′ヒド
ロキシ基は随意に、タトエばｐ−）ルエンスルホニルオ
キシ基により保護されうる〕の化合物で処理し、引続い
て保護基があれは除去することにより行いつる。
方法（ＤＪに関して、式（Ｖｌ））および（Ｖｌ）の化
合物の反応は、リン酸化酵素の存在において便宜に行わ
れ、そしてもしも所望ならは、３′−アジドアノマーを
常法で分離する。
式（１）の化合物が形成するとき、そのような化合物は
、式（１）の化合物音それぞれリン酸化剤たとえばｐｏ
ｃｚ３、または適当なエステル化剤たとえば酸ハライド
または無水物と反応することにより医薬的に受容しつる
ホスフェートまたは他のエステルに変換しうる。それら
のエステルを包含する式（１）の化合物は、常法で、た
とえは適当な塩基での処理によりそれらの医薬的に受容
しうる塩に変換しうる。
式（１）の化合物の誘導体が形成するとき、そのような
化合物は、たとえは加水分解により鋭化合物に変換しう
る。
以下の実施例は、説明のみを意図するものであり、そし
て本発明の範囲を限定するととｔどのようにも意図する
ものではない。実施例中で使用される１活性底分”なる
語は、式（１）または（Ｉ）Ａの化合物、あるいはそれ
らの医薬的に受容しうる誘導体を意味する。
例１ 錠剤製剤 次の製剤ＡおよびＢは、成分とポビドンの溶液との湿式
顆粒化、引続くステアリン酸マグネシウムの添加および
圧縮により製造する。
製剤Ａ （ａ）　　活性成分　　　　　　　　　　　　　　２５
０　　　２５０（ｂ）　　乳糖、Ｂ、Ｐ、　　　　　　
　　　　　　　　２１０　　　　２６（Ｃ）　　ポビド
ン、Ｂ、Ｐ、　　　　　　　　　　　　　　１５　　　
　　９（ｄ）　　ナトリウムデンプングリコレート　　
　　　２０　　　１２製剤Ｂ （ａ）　　活性成分　　　　　　　　　　　　　　　２
５０　　　２５０（ｂ）　　乳糖１５０　　　　　　　
　　　　　　　−（ｃ）　　アビセル−１０１６０２６ （ｄ）　　ポビドン、Ｂ、Ｐ、　　　　　　　　　　　
　　　１５　　　　　９（ｅ）　　ナトリウムデンプン
グリコレ−）　　　　　　２０　　　　１２（ｆ）　　
ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　５６製剤Ｃ １ｎ９／錠剤 活性物質　　　　　　　　　　　　　　１００乳糖　　
　　　　　　　　　　　　　　　２００デンプン　　　
　　　　　　　　　　　　５０ポビドン　　　　　　　
　　　　　　　　　５ステアリン酸マグネシウム　　　
　　　　　　　４次の製剤りおよびＥは、混合した成分
の直接圧縮により製造する。製剤Ｅに使用する乳糖は、
直接圧縮型のもの〔デーリイークレストー”ゼバロック
ス″（Ｄａｉｒｙ　Ｃｒｅｓｚ−’Ｚｅｐａｒｏ：ｃ″
）〕である。
製剤Ｄ 〜／カプセル 活性成分　　　　　　　　　　　　　　２５０前ゼラチ
ン化デンプンＮＦ１５　　　　　　　　１５０製剤Ｅ ■／カプセル 活性成分　　　　　　　　　　　　　　２５０乳糖　　
　　　　　　　　　　　　　　１５０アビセル　　　　
　　　　　　　　　　　１００製剤Ｆ（制御放出製剤） 本製剤は、成分（下記）とポビドンの陪液との湿式顆粒
化、引続くステアリン酸マグネシウムの添加および圧縮
により製造する。
■／錠剤 （ａ）　　活性成分　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　５００（ｂ）　　ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース　　　　　　１１２（メトセルに４Ｍプレミウム
） （Ｃ）　　乳糖、Ｂ、Ｐ、　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　５３（ｄ）　　ポビドン、Ｂ、Ｐ、０．　
　　　　　　　　　　　　　　２８（ｅ）　　ステアリ
ン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　７例　　２ カプセル製剤 製剤Ａ カプセル製剤を、上記例１の製剤りの成分を混合し、そ
して２部分硬ゼラチンカプセル中に充填することにより
製造する。製剤Ｂ（下記）は、同様に製造する。
製剤Ｂ ■／カプセル （、）　　活性成分　　　　　　　　　　　　　　　　
　　２５０（ｂ）　　乳糖、Ｂ、Ｐ、　　　　　　　　
　　　　　　　　　　１４３（ｃ）　　ナトリウムデン
プングリコレート　　　　　　　　　２５（ｄ）　　ス
テアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　２製
剤Ｃ Ｉｎ９／カプセル （ａ）　　活性成分　　　　　　　　　　　　　　　　
　　２５０（ｂ）　　マクロゴール４０００　、Ｂ、Ｐ
、　　　　　　　　　　３５０カプセル剤を、マクロゴ
ール４０００ＢＰを熔融し、活性成分を熔融物中に分散
させ、そして熔融物を２部分硬ゼラチンカプセル中に充
填することにより製造する。
製剤Ｄ 〜／カプセル 活性成分　　　　　　　　　　　　　　２５０レシチン
　　　　　　　　　　　　　　　１００落花生油　　　
　　　　　　　　　　　１００カプセル剤を、活性生分
をレシチンおよび落花生油中に分散させ、そして軟弾性
ゼラチンカプセル中に分散物を充填することにより製造
する。
次の制御放出カプセル製剤を、押出機を使用して成分ａ
、ｂおよびＣを押し出し、引続いて押出物を球形化およ
び乾燥することにより製造する。
乾燥したペレットヲついで放出制御Ｍ　（ｄ）で抜機し
そして２部分硬ゼラチンカプセル中に充填する。
〜／カプセル （ａ）　　活性成分　　　　　　　　　　　　　　　２
５０（ｂ）　　微結晶セルロース　　　　　　　　　　
　１２５（Ｃ）　　乳糖、Ｂ、Ｐ、　　　　　　　　　
　　　　　１２５（ａｌ　　エチルセルロース　　　　
　　　　　　　　１６例　　６ 注射製剤 製剤Ａ 活性成分　　　　　　　　　　　　　０．２００　、ｉ
？塩酸溶液、０．１Ｍ　　　　　適量、ｐｉ（４，０か
ら７．０まで水酸化す）　ＩＪウム溶液　０．１　Ｍ　
　適量、ｐＨ４，０から７．０まで滅菌水　　　　　　
　　適量　　　全量１０酎活性成分を水の大部分（３５
°〜４０°Ｃ）に溶かし、そして−を必要に応じ塩酸ま
たは水酸化ナトリウムで−を４．０から７．０までの間
に調節する。
バッチをついで水で所定容量とし、そして滅菌マイクロ
承−ア濾過器に通して滅菌１０１容褐色がラスバイアル
（１型）中に濾過し、そして滅菌栓およびオーバーシー
ルで密封した。
製剤Ｂ 活性成分　　　　　　　　　　　　　０．１２５　ｇ滅
菌、パイロジエン不含、ＰＬ（７ホスフエートバツフア
ー　　　　　　　　　　　　適量　全量２５１例　　４ 重ｊｔ（ｇ） 活性成分　　　　　　　　　　　　　０．２０ベンジル
アルコール　　　　　　　　　０．１０グリコフロール
７５　　　　　　　　　１．４５注射用水　　　　　　
　　　適量　全量ｓ、ｏｏｍｚ活性成分をグリコフロー
ルに溶かす。ついでベンジルアルコールを加えそして溶
解し、そして水を６１まで加える。混合物をついで滅菌
マイクロボール認過器に通して濾過し、そして滅菌６μ
容褐色がラスバイアル（１型）中に密封する。
例　　５ シロップ剤 製剤Ａ 亘量（ｇ） 活性成分　　　　　　　　　　　　　０．２５００ソル
ビトール溶液　　　　　　　　　１．５０００グリセロ
ール　　　　　　　　　　　２．００００安息香酸ナト
リウム　　　　　　　　０．００５０香料、ビーチ　１
７．４２．３１６９　　　　　　０．０１２５ｆｆ１ｇ
精製水　　　　　　　　　　　　適量　全量ｓ、ｏｏｏ
ｏｍ活性成分をグリセロールおよび大部分のａ製氷の混
合物に溶かす。安息香酸ナトリウムの水溶液をついで溶
液に加え、引続いてソルビトール溶液、そして最後に香
料を加える。容量を精製水で調節し、そしてよく混合す
る。
活性成分が溶けにくいとき、次の製剤（Ｂ）を使用する
。
製剤Ｂ １量＜ｇ＞ 活性成分　　　　　　　　　　　　　　　　０．２５０
ソルビトール溶液　　　　　　　　　　　　１．５００
グリセロール　　　　　　　　　　　　　　０．００５
分散性セルロース　　　　　　　　　　　　０．００５
安息香酸ナトリウム　　　　　　　　　　　ｏ、ｏｉｏ
祷香料 精製水　　　　　　　　　適量　全量５．０００紅ソル
ビトール溶液、グリセロールおよび１部分のｆ＃製氷を
混合する。安息香酸す）　ＩＪウムを精製水に溶かし、
モして浴液をバルクに加える。分散性セルロースおよび
香料を加えそして分散させる。
活性成分を加え、そして分散させ−る。精製水で容量を
調節する。
例　　６ 坐剤 ■／坐剤 活性成分（６６μＭ　）　＄２５０ 硬脂肪、ＢＰ（ウイテプゾルＨ１５−１７７０ダイナミ
ツトノーベル） １活性成分は、粒子の少なくとも９０％が直径６６μｍ
またはそれ以下である粉末として使用する。
ウイテゾゾルＨ１５の塊量を、スチーム−ジャケット付
パン中、最高４５℃で熔融する。活性成分を、２００μ
ｍ篩に通し、そしてカッティングベッドを付したシルバ
ーソンを使用し、滑らかな分散が達成されるまで攪拌し
つつ、熔融基剤に加える。混合分を４５℃に保ち、残り
のウイテプゾルＨ１５を懸濁物に加え、そして均一な混
合を確実にするために攪拌する。全懸濁物を、連続攪拌
しつつ、２５０μｍステンレス鋼篩に通し、そして４０
℃に冷却する。３８°Ｃから４０°Ｃまでの間の温度で
、混合物２．０２　ｇを、適当な２１プラスチツク型に
充填する。坐剤を室温ｆで冷却する。
例　　７ ペッサリー ■／ペッサリー 活性成分（６６μｍ　）　　　　　　　　　　　　２５
０無水デキストロース　　　　　　　　　　　　６８０
バレイシヨデンプン　　　　　　　　　　　　３６６ス
テアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　７上記成分
を直接混合し、そして生成した混合物の直接圧縮により
ペッサリーを製造する。
以下の実施例８〜１０は、式（１）　Ａの化合物（活性
成分）および特定する他の治療ヌクレオシドを含有する
製剤の製造を説明する。
例　　８ 注射剤 製剤Ａ ｌ　　量〜） アシクロビル　　　　　　　　　　　　４００活性成分
　　　　　　　　　　　　　２００１Ｍ　ＮａＯＨ必袈
に応じ 滅菌水　　　　　　　　適量　　全ｆｆｉ１０ｍＡ’製
剤Ｂ ′Ｎ　量（〜） ２−アミノ−９−（２−ヒドロキシ　　　　　　４００
エトキシメチル）プリン 活性成分　　　　　　　　　　　　　２００１Ｍ　Ｎａ
ＯＨ盛装に応じ 滅菌水　　　　　　　　適量　　全量１０廐上記製剤で
は、治療ヌクレオシドをＩ　Ｍ　ＮａＯＨ溶液に加え、
そして溶解するまで攪拌する。活性成分を加え、そして
溶解する。滅菌水を１０Ｍまで加える。滅菌濾過器に通
して濾過し、そして滅菌バイアル中に充填する。凍結乾
燥する。
例　　９ 錠剤 製剤Ａ ！ｊｅｔ（稽） アシクロビル　　　　　　　　　　　　　　５００活性
成分　　　　　　　　　　　　　　　１２５ポビドン　
　　　　　　　　　　　　　　　１４ナトリウムデンプ
ングリコレート２５ ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　６
製剤Ｂ ｉ　　量（Ｉｎ９） 活性成分　　　　　　　　　　　　　　　　１２５２−
アミノ−９−（２−ヒドロキシ　　　　　　１２５エト
キシメチル）プリン ポビドン　　　　　　　　　　　　　　　　　８ナトリ
ウムデンプングリコレート１２ ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　６
上記製剤ＡおよびＢでは、治療ヌクレオシドおよび活性
成分をナトリウムデンプングリコレートと混合し、そし
てポビドンの浴液で顆粒化する。
乾燥した後、顆粒をステアリン酸マグネシウムと混合し
、そして圧縮する。
例１０ カプセル剤 製剤Ａ 重量（■） アシクロビル　　　　　　　　　　　　　２５０活性成
分　　　　　　　　　　　　　　　６２．５乳糖　　　
　　　　　１７０．５ ナトリウムデンプングリコレート１５ ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　２成
分を混合し、そして硬ゼラチンカプセルに充填する。
製剤Ｂ 重量（Ｉｎ９） 活性成分　　　　　　　　　　　　　　　１２５２−ア
ミノ−９−（２−ヒドロキシ　　　　　　１２５エトキ
シメチル）プリン 乳糖　　　　　　　　１６３ ナトリウムデンプングリコレート　　　　　　　　　１
５ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　
２成分を混合し、そして硬ゼラチンカプセルに充填する
。
例１１は、インターフェロンおよび式（１）　Ａの化合
物（活性成分）を含有する製剤を説明する。
例１１ 注射剤 インターフェロン　　　　　　　　　　　　６メがＵ活
性成分　　　　　　　　　　　　　　　　２００■滅菌
バツフアー　ｐＨ７適量　全量５０＋１１フインターフ
エロンおよび活性成分を、滅菌水中に溶解する。滅菌濾
過器に通して濾過し、そして＃ｃ菌バイアルに充填する
。
以下の例１２〜１５は、ヌクレオシド輸送阻害剤、たと
えばゾビリダモールとの組合せにおいて式（１）　Ａの
化合物（活性成分）、たとえは６′−アジド−３′−デ
オキシチミジンを含有する製剤の製造を記載する。
例１２ 錠剤 重量（■） ヌクレオシド輸送阻害剤　　　　　　　　　３００活性
成分　　　　　　　　　　　　　　　　　２００乳糖　
　　　　　　　１０５ デンプン　　　　　　　　　　　　　　　　　５０ホリ
ビニールビロリジノン　　　　　　　　　２０ステアリ
ン酸マグネシウム　　　　　　　　　１０総重量６８５ 活性化合物を乳糖およびデンプンと混合し、そしてポリ
ビニールピロリジノンの溶液で湿式顆粒化する。顆粒を
乾燥し、篩過し、そしてステアリン酸マグネシウムと混
合し、ついで錠剤形に圧縮する。
例１６ カプセル剤 電量（〜） ヌクレオシド輸送阻害剤　　　　　　　　　６００活性
成分　　　　　　　　　　　　　　　　１００乳ｌ！１
１００ ナトリウムデンプングリコレート　　　　　　　　　　
　１０ポリビニール？ロリジノン　　　　　　　　　　
　　　　１０ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　
　　　　　　　６総ｌ量５２６ 活性化合物を乳糖およびナトリウムデンプングリコレー
トと温合し、そしてポリビニールピロリジノンの溶液で
湿式顆粒化する。顆粒を乾燥し、篩過し、そしてステア
リン酸マグネシウムと混合し、そして硬ゼラチンカプセ
ルに充填する。
例１４ クリーム 重量Ｃ＆） ヌクレオシド輸送阻害剤　　　　　　　　　７．５活性
成分　　　　　　　　　　　　　　　　５．００グリセ
ロール　　　　　　　　　　　　　　２．００セトステ
アリルアルコール　　　　　　　　６．７５ラウリル４
ｍＭナトリウム　　　　　　　　　　０．７５白色軟パ
ラフィン　　　　　　　　　　　　１２．５０欣体パラ
フィン　　　　　　　　　　　　　　５．００クロロク
レゾール　　　　　　　　　　　　０．１０精製水　　
　　　　　　　　　適量　全量１００．００活性化合物
を精製水およびグリセロールの混合物に浴かし、そして
７０°Ｃに加熱する。残りの成分を一緒に、７０°Ｃで
加熱する。両者を一緒に加え、そして乳化する。混合物
を冷却し、そして容器に充填する。
例１５ 静脈内注射剤 針＜ｍｙ） （１１活性成分　　　　　　　　　　　　　　　２００
ヌクレオシド輸送阻害剤　　　　　　　　６００グリセ
ロール　　　　　　　　　　　　　２００水酸化ナトリ
ウム溶液　　　適量ｐｉ（７，０〜７．５注射用水　　
　　　　　　　　適量　　全量１０酊グリセロールを若
干量の注射用水に加える。２つの活性化合物を加え、モ
してｐ［−ｉ’を水酸化す）　ＩＪウム浴液で７．０〜
７．５に調節する。芯液を追加注射用水で所定容量とす
る。無菌条件下に、浴ｇを濾過により滅菌し、滅菌アン
プルに充填し、そしてアンプルを密封する。
量（■） （２）活性成分　　　　　　　　　　　　　　　１００
ヌクレオシド輸送阻害剤　　　　　　　　１５０マンニ
トール　　　　　　　　　　　　１２５水酸化ナトリウ
ム溶液　　適量　ｐＨ８，０〜９．０注射用水　　　　
　　　　適量　全量　２．５１活性化合物およびマンニ
トールを注射用水の１部分に溶かす。−を水酸化ナトリ
ウム溶液で８．０〜９．０に調節し、そして追加注射用
水で所定容量とする。無菌条件下に、溶液ｔｌ−濾過に
より滅菌し滅菌バイアルに充填し、そして水を凍結乾燥
により除去する。バイアルを窒素の雰囲気下に密封しそ
して滅菌栓および金属カラーで閉じる。
以下の実施例１６〜１８は、グルクロニデーション／腎
排泄阻害剤、たとえばプロベネシドとの組合せにおいて
、式（１）　Ａの化合物（活性成分）たとえば３′−ア
ジド−３′−デオキシチミジンを含有する製剤の製造を
記載する。
例１６ 錠剤 重量（１ｎ９） 活性成分　　　　　　　　　　　　　　　　１００グル
クロニデーシヨン／腎排泄阻害剤　　　　　　　２００
乳糖　　　　　　　　１０５ デンプン　　　　　　　　　　　　　　　　　　５０ポ
リビニールピロリジノン　　　　　　　　　２０ステア
リン酸マグネシウム　　　　　　　　　１０総重ｉｔ　
４８５ 活性化合物を乳糖およびデンプンと混合し、そしてポリ
ビニールぎロリジノンの溶液で湿式顆粒化する。顆粒を
乾燥し、篩過し、そしてステアリン酸マグネシウムと混
合し、ついで錠剤形に圧縮する。
例１７ カプセル剤 １景（１ｎ？） 活性成分　　　　　　　　　　　　　　　　１００グル
クロニデーシヨン／腎排泄阻害剤　　　　　　　１００
乳糖　　　　　　　　　１００ ナトリウムデンプングリコレート１０ ホＩＪビニールぎロリジノン　　　　　　　　　　　　
　　１０ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　
　　　　　３総重量３２３ 活性化合物を乳糖およびナトリウムデンプングリコレー
トと混合し、そしてポリビニールピロリゾノンの溶液で
湿式顆粒化する。顆粒を乾燥し、篩過し、そしてステア
リン酸マグネシウムと混合し、そして硬ゼラチンカプセ
ルに充填する。
例１８ 量　（〜） （１）活性成分　　　　　　　　　　　　　　　２００
グルクロニデーシヨン／腎排泄阻害剤　　　　　６００
グリセロール　　　　　　　　　　　　　２００水酸化
ナトリウム溶液　追抜ｐＨ７，２〜７．５注射用水　　
　　　　　適量　　　　全量１０成グリセロールを若干
量の注射用水に加える。２つの活性化合物を加え、そし
て−を水酸化ナトリウム浴液で７．０〜７．５に調節す
る。溶液を追加注射用水で所定谷歓とする。無菌条件下
に、溶液を濾過により滅菌し、滅菌アンプルに充填し、
そしてアンプルを密封する。
Ｊｔ　（ｍ９） （２）活性成分　　　　　　　　　　　　　　　１００
グルクロニデーシヨン／腎排泄阻害剤　　　　　１５０
マンニトール　　　　　　　　　　　　　１２５水酸化
ナトリウム溶液　　適量　ｐＨ８，０〜９．０注射用水
　　　　　　　　適量　　全量２．５廐活性化合物およ
びマンニトールを、１部分の注射用水に溶かす。ｐＨを
水酸化す）　ＩＪウムｈａで８．０〜９．０に調節し、
そして追加注射用水で所定量とする。無菌条件下に、溶
液を濾過により滅菌し、滅菌バイアルに充填し、そして
水を凍結乾燥により除去する。バイアルを窒素の雰囲気
下に密封し、そして滅菌栓および金属カラーで閉じる。
例１９ 小動物用錠剤 １錠当り 活性成分　　　　　　　　　　　　　　　　１２０．０
１ｎ９トウモロコシデンプン　　　　　　　　　　　２
０．０■微結晶セルロース１００．０Ｉｎ９ ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　１．５１
１！！７活性成分、微結晶セルロースおよびトウモロコ
シデンプンを、−緒に混合する。充分なデンプン溶液を
、連続攪拌しつつ加えて湿めった塊を得、それを蜘に通
して、顆粒を得る。ステアリン酸マグネシウムを、篩で
かける。顆粒の直接圧縮により、錠剤を得る。
例２０ 飼料内置薬用顆粒 重量（ｇ） 活性成分　　　　　　　　　　　　　　　　６．０ポビ
ドン　　　　　　　　　　　　　　　　　１．０乳糖　
　　　　　　　９６．０ 水性アルコール混合物　　適量 活性成分を乳糖と混合する。これに溶解したポビドンを
含有する水性アルコールを加える。充分な水性アルコー
ルを加えて湿めった塊を得、それを篩に通して顆粒を得
、それを引続いて乾燥する。
例２１ 経口用ペースト Ｎ量（ｇ） 活性成分　　　　　　　　　　　　　　　　　２４キサ
ンタンがム　　　　　　　　　　　　　　　０．５ヒド
ロキシ安息香酸メチル　　　　　　　　　　０．１ポリ
ソルベート８００．１ 精製水　　　　　　　　　　　適量　　全量１００．３
ｍｇポリソルベート８０およびヒドロキシ安息香酸メチ
ルを大量の水に溶かす。キサンタンガムを加え、そして
分散させ、そして膨潤させる。活性成分を加え、そして
分散させ、そして所定容量に希釈する。
例２２ 軟膏 に量（９） 活性成分　　　　　　　　　　　　　　　　１２白色軟
パラフィン　　　　　　　　　　　　８８．０白色軟パ
ラフィンを６０°Ｃで熔融する。活性成分を加え、そし
て分散させ、冷却し、そして折りたたみ金属チューブに
充填する。
例２３ ジン （ａ）　　乾燥ｔリジン（２０継）中の６′−アジド−
３′−デオキシチミジンの溶液に、メタンスルホニルク
ロライド（２，７ｒｌＬｌ）を加えることにより、６′
−アジド−６′−デオキシチミジン（３，０ｇ、１１．
２ミリモル）の５′−ヒドロキシル基金メシル化した。
反応は５°Ｃで１時間進行させ、ついで氷水に注入した
。沈澱を濾過により採取した。第１工程から得られた６
′−アジド−６′−デオキシ−５′−メシルチミジン１
、ＤＭｐ（７５ｄ）中の炭酸カリウム（０，７８ｇ、５
．６ミリモル）と反応させることにより、所望生成物が
得られた。反応混合物を、油浴上、８０°Ｃで６時間加
熱し、ついで氷水に注入した。生成物を水から酢酸エチ
ルで抽出した。溶媒を真空中で除去し、そして生成した
油を、シリカゾル上ＣＨＣＪ３　：　ＭｅＯＨ（９’　
１　ｖ／ｖ　）での浴出によりフラッシュクロマトグラ
フィした。生成物は低収率で得られた。融点＝１８４〜
１８６℃。
（ｂ）　　ジメチルジチオカルバミン酸ゾヒドレートの
ナトリウム塩（０，６４２＆、３．５８ミリモル）およ
びＭｅ　ＯＨ中の１Ｎテトラブチルアンモニウムヒドロ
キサイドの溶液３．５８ｄを、ＤＭＦ　２５Ｍに加えた
。浴液を煮沸して、水およびＭｅＯＨを除去した。
冷却した後、ＤＭＦ　１５成に浴かした２、５′−〇−
アンヒドロ〜６′−アジドー３１〜デオキシチミジン（
０，８５＆、６．４ミリモル）を加えた。反応混合物を
、５５°Ｃ油浴中で１夜加熱した。反応混合物を氷水に
注入し、そして沈澱を濾過により除去した。生成物を、
濾液から酢酸エチルで抽出した。
酢酸エチルを真空中で除去し、そして生成した油を、シ
リカチル上、ＣＨＣＪ３　：　ＭｅＯＨ（９５：　５　
Ｖ／Ｖ　）での浴出によるフラッシュクロマトグラフィ
により精製した。クロマトグラフィは、シリカゾル上第
２の時間を必要とした。第２の溶出は、ＣＨ（Ｊ３：　
ＭｅＯＨ（９８：　２　ｖ／ｖ　）によった。最終ａｈ
は、０１Ｂ上、水：メタノール（３ニア）で溶出する逆
層クロマトグラフィで遂行した。収率は、２．５％であ
った。
例２４ ３′−アジド−３′−デオキシ−５′−〇−アセチルー
４−（１，２，４−トリアゾール）チミジン〔リン（Ｌ
ｉｎ　）等、ゾエ・メト・ケム（ＪｏＭｅｄ。
Ｃｈｅｍ、　）、２６．１６９１　（１９８３））（１
，４１，９，３，９ミリモル）を、アセトン１００μお
よび水３０紅に溶かし、ついでＮａ５Ｈ，ＸＨ２Ｏ０−
３９１１〔スン（Ｓｕｎｇ　）　、ジエ・クムｅソス・
ケム・コム（Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、Ｃｈｅｍ、Ｃｏｍ
ｍ、　）、５２２　、（１９８２）　］で処理した。混
合物を６０分間攪拌し、容量を１／２に減少させ、モし
てＣＨ（４３２００ｍｌで抽出した。
ＣＨＣＪ３を水１００成で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４
上で乾燥した。溶媒を真空中で除去し、そして生成した
油をシリカゾルパッド（６，５ｘ　３ｃｍ　）上に置き
、引続いてｃＨｃｔ３７５０μで溶出した。溶媒を真空
中で除去して黄色油が生成し、それを１〜ＰｒＯＨから
再結晶して、　０．６４９Ｃ１，９ミリモル；　４８．
７％）が生成した；融点＝７５〜７８℃。
例２５ ６′−アシド−６１〜デオキシ−５′−〇−アセチルー
４−チオチミジン（０，２５ｇ；　０．７６ミリモル、
例２１）を、ジオキサン５１および濃ＮＨ，ＯＨ５成の
混合物に浴かし、そして１８時間攪拌した。溶媒を真空
中で除去し、そして残渣をシリカゾルカラムに適用し、
引続いてＣＨＣｊ３／ＥＺＯＡＣ（３：　１ｖ／ｖ　）
で溶出した。適当な画分を合せ、そして溶媒を真空中で
除去して黄色油が生成し、それをＥｚ２０に溶かし、濃
縮により形晶が形成した；０．１６　Ｅｌ　（、０，５
６ミリモル；７４チ）：融点＝１１６〜１１８°Ｃ０ 例２６ ジン ３′アシド−６′−デオキシチミジン（０，５ｇ；１．
９ミリモル）およびＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドジメ
チルアセタール〔ゼムリカ（Ｚｅｍｌｉｃｋａ　）、コ
ル俳チェック・ケム・コム（Ｃｏ１１．Ｃｚｅｃｈ。
Ｃｈｅｍ、　Ｃｏｍｍ、　）、３５．３５７２（１９７
２）〕（０，９ｒＩＬｌ；　７．５ミリモル）を、ＣＨ
Ｃｌ３２０１１Ｌｌ中テ４８時間還流した。溶媒を真空
中で除去し、そして物質をシリカカラム上に置いた。Ｅ
　ｔＯＡｃ／ＣＨＣＪ３（１：　Ｉ　Ｖ／Ｖ　）での溶
出は、純物質を粘稠油として生成した；　０．２６　＆
　（０，９ミリモル、４７％）。
例２７ ６′−アシド−２−チオチミジンの合成は、２゜６′−
〇−アンヒドロー５′−トリチルチ’ｓ　シン〔フォッ
クス（Ｊ、　Ｊ、　Ｆａｘ　）、ゾエ・オルグ・ケム（
Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　）、２８．９３６　（１
９６３））から出発して、５工程反応により遂行した。
２．３’−０−アンヒドロ−５′−トリチルチミジン＜
　ｉ　ｏ、ｓ　ｇ、２２．４ミリモル）を、乾燥エタノ
ール（１，２Ｍり中のナトリウム（０，５２ｇ、２２．
４　ミｌｊモル）の離液に加え、そして反応混合物を６
時間還流した。反応混合物を冷却し、そしてＩ　Ｎ　Ｈ
Ｃｊで中和した。溶媒を真空中で除去し、そして生成し
た油をシリカゾル上、ＣＨＣＪ３　：　ＭｅＯＨ（９４
：　６　Ｖ／ｖ）での溶出によるフラッシュクロマトグ
ラフィにより精製した。１〜（２’−デオキシ−５′−
トリチル−Ｄ−リキソフラノシル）−２＝エトキシチミ
ンの３０チ収率が得られた。２−エトキシチミジン誘導
体（３，５、！ｉ’、１６．８　ミｌＪモル）を、トリ
エチルアミノ２．２Ｎを含有するＤＭＦ３５ｍＪｉＣ浴
かした。冷浴液をＨ２Ｓで飽和した。反応混合物を鋼ざ
ンベに入れ、そして９５°Ｃに加熱した。２７時間後に
、ＴＬＣは、出発物質が残留しないことを示した。反応
混合物をＮ２で数時間排気し、そして氷水に注入した。
生成物を濾過により採取し、そしてシリカゾル上、ＣＨ
ＣＪ３　／Ｍｅ　ＯＨ（９７：　３　ｖ／ｖ　）での浴
出によるフラッシュクロマトグラフィにより精製した。
１〜（２’−デオキシ−５′−トリチル−β−Ｄ−リキ
ソフラノシル）−２−チオチミンの３７％収率が得られ
た。ｐｉ−１１におけるＵＶｍａｘ　２７７　ｎｍ　　
およびｐＨ１１における２　４１　ｎｍは、２−チオチ
ミジンの形成を指示したＯ チオチミジン誘導体の６′−ヒドロキシル基を、次ノ如
くメタル化した：メタンスルホニルクロライド（６６５
ｍｊ、　３．５当量）を、５℃において、乾燥ビリシン
（１５１ｄ）中の１〜　（２’−デオキシ−５’−トＩ
Ｊチルーβ一旦−リキソフラノシル）−２−チオチミジ
ン（１，２５Ｆ）の浴液に、４回に別け６時間かかつて
加えた。反応混合物を５℃に１夜保った。反応混合物を
氷水に注入し、そして生成物を濾過により採取した。精
製は、シリカゲル上、酢酸エチル：ヘキサン（１：　１
　ｖ／ｖ　）での浴出によるフラッシュクロマトグラフ
ィにより遂行した。収率は５０チであった。
リチウムアジド（０，３，！ｉ’、６ミリモル）全乾燥
ＤＭＦ　２０計に溶かし、モして１〜（２’−デオキシ
−６′−メシル−５′−トリチル−β−Ｄ−リキソフラ
ノシル）−２−チオチミン（０，７２＆、　１．２ミリ
モル）を加えた。ＤＭＦ溶？＆を、８５℃で２．５時間
加熱した。反応混合物を氷水に注入し、そして生成物を
濾過により採取した。精製は、シリカゲル上、ＣＨＣｌ
３　：　ＭｅＯＨ（９８’　２　ｖ／ｖ　）での溶出に
よるフラッシュクロマトグラフィにより遂行した。収率
は７８チであった。ＩＲにおける２１００ｃＷＬ−１の
バンドは、アルキルアシドの存在を指示した。ＵＶは、
２−チオチミジンの存在を確証した。
最終生成物は、８０俤酢酸（５成）中の３′−アジド−
３′−デオキシ−２−チオ−５′−トリチルチミジン（
０，１、ｌｉ’　）の５′−ヒト−キシル基を、蒸気浴
上、４５分間脱保護することにより製造した。
３′−アジド−３′−デオキシ−２−チオチミジン（０
，０２１ｇ＞は、シリカゲル上、ＣＨＣｌ３　：　Ｍｅ
ＯＨ（９６：　４　ｖ／ｖ　）での溶出によるクロマト
グラフィにより、３７％収率で得られた。
例２８ ン 乾燥エタノール（２５１Ｌｔ）中の３′−アジド−３′
−デオキシ−５′−メシルチミジン（２，６，９、７，
５ミリモル）を、２当量の炭酸カリウム（１，０８ｇ、
７．５ミリモル）と５時間還流することにより、３′−
アジドー３′−デオキシ−２−エトキシチミジンを製造
した。溶液を中和し、そして真空中で油として収った。
油を、シリカゾル上、酢酸エチル：メタノールでの溶出
によるフラッシュクロマトグラフィにより精製した。所
望生成物が３９チ収率で単離された；融点＝９８〜１０
０°Ｃ０例２９ ン ６′−アジド−６′−デオキシ−２−メトキシチミジン
を、６′−アジド−３′−デオキシ−５′−メシルチミ
ジン（１，６ｇ、４．６ミリモル）から、例２５の方法
により製造した。収率は、４２ｑｂであった；融点＝４
７〜５１℃。
例６０ ソシチジン ２．５’−０−アンヒドロ−６′−アジド−３′−デオ
キシチミジン（０，３５，！ｉ’；１．４ミリモル）を
、アンモニアで予飽和したＭｅＯＨ１５ｍｇに俗かし、
そしてボンベに７７°Ｃ（油浴）で４８時間入れた〔ス
カリツク（５ｋａｒｉｃ　）　　およびマツリック−ア
ダミック（Ｍａｚｕｌｉｃ−Ａｄａｍｉｃ　）、ヘルブ
−キム・アクタ（Ｈｅ１ｖ、　Ｃｈｉｍ、　ＡＣｔａ　
）、６３．２１７９（１９８０）　）　ｏ　ＴＬＣ（６
：　１　ｖ／ｖ　Ｃ）Ｔ（Ｊ３／ＭｅＯＨ）により、反
応は不完全であった。溶媒を真空中で除去し、そして生
成した油をシリカゾルカラムに入れ、引続いてＣＨ（Ｊ
３／ＭｅＯＨ（６：　１　ｖ／ｖ　）　　で溶出した。
適当な画分を合せて、表題化合物０．１４９　（０，５
３ミリモル；６８％）が生成した；融点＝１０７〜１０
８°Ｃ０ 例６１ リジン ６′−アジド−２’　、　３’−ジデオキシウリジン（
０，２５９；　１ミリモル）を乾燥ジメチルアセトアミ
ド（ＤＭＡＣ）　２ｍ＃に６かし、０°Ｃに冷却し、そ
してＤＭＡ　Ｃ中の０．５　Ｍ　ＨＣｊ　２ｍｌ　ｆ加
えた。ｍ−クロロ過安息香酸（０，２２７，！ｉ’；１
．６ミリモル）を１０分かかつて２回に分けて加え、そ
して混合物を室温にもってきた。２時間後に、水４　ｍ
ｌを加え、そして溶液を濾過した。水性ＤＭＡＣ＠液を
Ｅｚ２０　（３ｘ　３ｍ１）で抽出し、モしてＥｚ２０
を真空中で油まで蒸発し、それをシリカゲルカラムに入
れた。ＣＨＣＪ３二ＭｅＯＨ（１５：　１　ｖ／ｖ　）
での溶出、適当な画分の組合せおよび真空中での蒸発は
、油を生成し、それをＥｕ２Ｏから結晶化して５８．５
１ｎ９（０，２ミリモル、２０％）を得た；融点＝１６
９〜１７０°Ｃ０ ＵＶ　（ｎｍ）　：　ｐＨ１においてλｃｏａｘ　＝　
２７６　（−＝　７４００）λｍｉｎ　：　２３９　（
−＝　５００）　；　ｐ）＋１３においてλｍａｘ　＝
２７４（ε＝　６４００）、λ。、。＝　２４９　（ε
＝　３８００）ＨｌＮＭＲ（ＤＭＳＤ−ｄ６）δ８．２
９　（Ｓ　、　ＩＨＸＨ６）、６．０４　（ｔ、１Ｈ，
Ｈｉ’、Ｊ　＝　５．５　Ｈｚ　）、５．４９〜５．２
９　（ｍ　　ＩＨ，５′−○Ｈ）、４．４４〜４．２０
　（ｍ　。
ＩＨ，Ｈ３’）、３−８８〜６．７１　（ｍ　ｓ　ＩＨ
、Ｈ４’　）、３．７１〜３．５３　（ｍ　、　２ＨＸ
Ｈ５’　）、２．６１〜２．３１（ｍ、２Ｈ、Ｈ２’　
）　； 元素分析値：　Ｃ０Ｈ工。Ｎ５０．（Ｊとして計算ｉ　
：　Ｃ３７，５８Ｈ３，５０Ｎ　２４．３５　（Ｊ　１
２．３２測定値：　ｃ　３７．６７　　Ｈ３，５４Ｎ　
２４．３９　ｃｔ　１２．４０例３２ リジン ３′−アジド−５−ブロモ−２’　、　３’−ジデオキ
シウリジンを、公知６′−アジド−７，３′−ジデオキ
シウリジン〔フレニラキー（Ｔ、Ａ、　Ｋｒｅｎｉｌｓ
ｋｙ　）等、ジエ・メト・ケム（Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈ
ｅｍ、　）、２６．８９１　　（１９８３））　（０，
８２７，ｌｉ’、３．３ミリモル）から、５′−ヒドロ
キシル基を無水酢酸（１ｓｔｒｉ　）で先ずアシル化し
、ついで５位を酢酸（ｏ、５紅）および臭素（０，５６
６ｇ）の添加によりブロム化することによって製造した
。赤褐色溶液を、室温で２時間攪拌した。反応混合物を
真空中で油として取り、そしてエチルエーテルと研和し
た。
油をメタノールアンモニアに溶かして、アセチル基を除
去した。所望生成物を、シリカゾル上、ＣＨ（Ｊ３：　
ＭｅＯＨ（９５：　５　Ｖ／Ｖ　）での溶出によるクロ
マトグラフィにより単離した。収率は、３２％であった
；融点＝１４８〜１４９℃。
例６６ ６′−アジド−２’　、　３’−ジデオキシ−５−ヨウ
ドウリシン ６′−アジド−２’　、　３’−ジデオキシ−５−ヨラ
ドウリジンを、２’、３’−ジデオキシ−５−ヨウドウ
リシン（１０９，２８ミリモル）から、文献〔フレニラ
キ−（Ｔ、Ａ、Ｋｒｅｎｉｚｓｋｙ　）等、ゾエ・メト
・ケム（Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　）、２６．８９
１（１９８３）Ｅ中に記載された４工程反応により製造
した；融点＝−１２６〜１６０℃。
例３４ ６′−アシド−２’　、　３’−ジデオキシ−５−トリ
フルオロメチルウリジン ６′−アジド−２’　、　３’−ジデオキシ−５−トリ
フルオロメチルウリシンを、次の４工程反応により製造
した。
２’　、　３’−ジデオキシ−５−トリフルオロメチル
ウリジン（５，０ｇ、１６．９ミリモル）の５′−ヒド
ロキシル基を、ジクロロメタン（１，４ｍ）、ピリジン
＜７０ｒｎｔ）および６Ａ分子師（５５ｇ）の愁〜液中
の出発物質に対するトリフェニルメチルクロライド（５
，６５＆、２０，３ミリモル）の添加によりトリチル化
した。反応混合物を、室温で４日間攪拌した。濾過およ
び真空中蒸発の後、油状生成物を、シリカゲル上、ＣＨ
２（Ｊ２　：　ＭｅＯＨ（９５’　５ｖ／ｖ　）での溶
出によりクロマトグラフィした。生成物画分を合せ、そ
して溶媒を真空中で除去した。
生成した油を水と研和し、そして形成した固体を濾過に
より採取した。トリフェニルホスフィン（３，２７ｇ）
を含有するジメチルアセトアミド（３０ｆｆｌｌ）中に
５′−保護ウリジｙ（３，０，！ｉ’）を浴かし、そし
７て四塩化炭素（５１）を加えることにより、６′−ヒ
ドロキシル基金クロル化した。反応混合物を室温で１夜
攪拌した。メタノールｌ　ｍｌを加えた。反応混合物を
油として取り、そしてシリカゲル上、ＣＨ２Ｃｌ２　：
　ＥｔＯＡＣ（９’　１　”■）　　での溶出によりク
ロマトグラフィした。所望生成物を油として採取した。
油、１〜　（６’−クロロ−２′−デオキシ−５１〜ト
リチル−スレオ−β−Ｄ−リボフラノシル）−５−）リ
フルオロメチルウランルを、コーリー（ｖ、Ｋｏｈｌｉ
　）　　等の方法〔テトラヘトｏ　ｙ−レターズ（Ｔｅ
ｚｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｚｔ、ｅｒｓ　）　Ｘ２１．
２６８３頁、１９８０３により、ニトロメタン（８０ｍ
ｌ）に溶かし、モしてニトロメタン（８０１ｄ）に治か
した臭化亜鉛（４，４５＆　）を加えることにより脱保
護した。反応混合物を、室温で１夜攪拌した。更に臭化
亜鉛＜　３．０　ｊ；ｌ　）を翌日に加え、そして反応
混合物を室温で１夜放置した。
緩和に加熱しつつ、臭化亜鉛（３，７９）の最終添加は
、反応を終末点に押し進めた。反応混合物を１Ｍ酢酸ア
ンモニウムに注入した。生成物を、ジクロロメタン中に
抽出した。ジクロロメタンを真空中で除去し、そして生
成した油をシリカゾル上、ＣＨ２Ｃｆ２　：　ＭｅＯＨ
（９５：　５　ｖ／ｖ　）での溶出によりクロマトグラ
フィした。最終生成物は、１〜（３’−クロロ−クーデ
オキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−５−トリフルオロ
メチルウラシル（０，４８＆、１．５６ミリモル）を、
ジメチルアセトアミド（４，８ｍ１）中のリチウムアジ
ド（０，１９１１，３，８ミリモル）で処理することに
より得られた。反応混合物を、９０℃で４時間加熱し７
た。反応混合物を油として取り、そしてシリカゲル上、
ＣＨＣＪ３　　：ＭｅＯＨ（９５：　５　ｖ／ｖ　）　
　での溶出によりクロマトグラフィした。クロマトグラ
フィは、２回目を必要とした。シリカゲル上、ＣＨ２Ｃ
ｆ２　：　ＭｅＯＨ（９７：３　ｖ／ｖ　）での溶出は
、実質的に純粋な生成物を生成した。トルエンからの結
晶化は、純生成物を１０チ収率で導いた。
例３５ ３′−アジド−７，３′−ジデオキシシチジンを、６′
−アジド−７，６′−ジデオキシウリジン（２，２＆、
７．９ミリモル）から、クレニツキ−（Ｔ、　Ａ。
Ｋｒｅｎｉｔｓｋｙ　）等の方法〔ジエ・メト・ケム（
Ｊ。
Ｍａｄ、　Ｃｈｅｍ、　）、２６．８９１　（１９８３
）］によりＨＣｊ塩として製造した。収率は、４０％で
あった：融点＝　１７４．５〜１７６．５℃。
例３６ チジン ６′−アジド−７，３′−ジデオキシ−５−メチルシチ
ジンを、３′−アジド−６′−デオキシチミジン＜　ｏ
、　ｓ　ｇ、６．０ミリモル）から、例３５の方法によ
り製造した。収率は、１９％であった。
汐１ｊ６７ スレオ６′−アジド−２’　、　３’−ジデオキシシチ
ジンの合成を、２′−デオキシウリジンから４工程で遂
行した。
２′−デオキシウリジンの５′−ヒドロキシル基ヲシン
セチツク・プロセデュアズ・イン・ニュークレイツク・
アシド・ケミストリー（５ｙｎｔｈｅｚ１ｃＰｒｏｃｅ
ｄｕｒｅｓ　ｉｎ　Ｎｕｃｌｅｉｃ　Ａｃ１ｄ　Ｃｈｅ
ｍｉｓｚｒｙ　）　、上、３２１、（１９６８）中に記
載された方法によりトリチル化した。
トリチルウリジンは、２′−デオキシ−５′−トリチル
ウリジン（５，０＆、１０，６ミリモル）１〜、トリフ
ェニルホスフィン（３，０７＆、１１．７ミリモル、１
．１当量）および四臭化炭素（３，８８＆、　１１．７
ミリモル、１．１当量）およびＤＭＦ（８０ｄ）中のリ
チウムアジド（５，２１＆、１０６ミリモル、１０当量
）で処理することにより製造した。四臭化炭素は、最後
に加えた。反応は、室温で１夜行った。
メタノール（５成）を加えた。溶液を真空中で油として
嘔り、そしてシリカゲル上、酢酸エチルでの溶出により
フラッシュクロマトグラフィした。
５′−ヒドロキシル基の脱保護は、８０％酢酸中におい
て、蒸気浴上２０分間加熱することにより行った。冷却
により、トリチルカルビノールが沈澱　　：′１、よ、
□１え。、□、いや。ア、ヶ　ｉ□ ルエーテル中に泥状化した。生成物、スレオ６′−アジ
ド−２’、３’−ジデオキシウリジンは、更に精製する
ことなく使用した。＊ｉＰ、生成物、ＨＣＪ、塩と　　
□してのスレオ６′−アジド−７，３′−ジデオキシシ
チジンはウリジン同族体から、エリスロ異性体の　　□
製造に使用したと正確に同じ方法〔クレニツキ−（Ｔ、
Ａ、　Ｋｒｅｎｉｚｓｋｙ　）等、ジエ・メト・クム（
Ｊ。
Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　）、２６．８９１、（１９８３
））により製造した。収電は、０．０２１．９，７チで
あつた。
例６８ ９−（３’−アジド−２’　、　３’−ジデオキシ−α
一旦−リボフラノシル）アデニンを、Ｎ６−オフタライ
ルアデニン（２，０９，７，７ミリモル）および６′−
アシド−３′−デオキシチミジン（１，１３，！ｉ’。
４．２ミリモル）から、イマデヮ（Ｍ、　Ｉｍａｚａｗ
ａ　）およびエクスタイン（Ｆ、　Ｅｃｋｓｚｅｉｎ　
）により記載された方法〔ジエ・オルグ・ケム（Ｊ、　
Ｏｒｇ。
Ｃｈｅｍ、　）　、４３．６０４４、（１９７８））に
より２工程で製造した；融点＝１２０〜１２２℃。
ＵＶＦＪ−１１λｍａｘ　２５８　ｎｍλｍｔｎ　２３
０　ｎｍｐＨ１３λｍａｘ　２６０　ｎｍ　Ｊｍ、ｎ　
２２９　ｎｍ元素分析値’　Ｃｌ０Ｈ１２Ｎ８０２とし
て計算値：　Ｃ４３，４８Ｈ４，３８Ｎ　４０．５６測
定１直：　Ｃ４３，２８）（４，４５Ｎ　４０．３８勿
ｊ３９ 一リボフラノシル）アデニン ９−　（３’−アジド−２’、３’−ジデオキシ−β−
ユーりざフラノシル）アデニン’ｋ、Ｎ６−オフタライ
ルアデニン（２，０＆　、７．７ミリモル）および３′
−アジド−６′−デオキシチミジン（１，１３＆。
４．２ミリモル）から、イマずワ（Ｍ、Ｉｍａｚａｗａ
　）およびエクスタイン（Ｆ、　Ｅｃｋｓｚｅｉｎ　）
により記載された方法〔ジエ・オルグ・ケム（Ｊ、　Ｏ
ｒｇ。
Ｃｈｅｍ、　）、４６．３０４４（１９７８）］により
２工程で製造した。融点＝１８４〜１８５°Ｃ０ＵＶｐ
）１１　λｍａｘ　２５７　ｎｍλｍｉｎ　２３０　ｎ
ｍＰ’　１３　　’ｍａｗ　２６０　ｎｍ　１ｍ１ｎ　
２２８　ｎｍ元素分析値：　Ｃｌ０Ｈ工２Ｎ８０２とし
て計算値：　Ｃ４３，４８Ｈ４，３８Ｎ　４０．５６測
定値：　Ｃ４３，３３Ｉ（４，４５Ｎ　４０．４１例４
０ ５′−アセチル−６′−アジド−６′−デオキシチミジ
ン（０，７５＆、２．４ミリモル）をビリシン（５酊）
に俗かし、そしてベンゾイルクロライド（１，４ｍｌ、
１２　ミＩＪモル、５当量）を室温で加えた。反応混合
物を１夜攪拌し、ついで氷水（２５（Ｍｌに注入した。
水溶液のＰＨを１に調節した。生成物をクロロホルムで
抽出し、有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そ
して濾過した。クロロホルムを除去し、そして油状生成
物をシリカゾル上、フラッシュ２口マトダラフイし、ク
ロロホルムで溶出した。生成物を油として採取した。
Ｈ”ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｄ）　：δ８．０４〜７．５
０　（ｍ　、　６Ｈ；６Ｎ−ベンゾイルおよび６Ｈ）、
δ６．１２　（ｄｄ　％Ｉ　Ｈ％　Ｊ　１１．２ａ’　
＝：　５．６　Ｈｚ　−、Ｊ　ｌ！、　２ｂ’　＝６　
、７　Ｈｚ　％　１’Ｈ）、δ４．５５〜３．９６　（
ｍ、４Ｈ；　３’Ｈ、４’Ｈ、５’Ｈ）、ａ　２．６２
〜２．５８　（ｍ　、　２Ｈ、２’Ｈ）、ａ　２．０７
　（Ｓ　１３Ｈ，５’アセチルＣＨ３）、６１．９０　
（ｄ　、　　３Ｈ。
Ｊ５”！　””　１．０　Ｈ２％　　５０Ｈ３）元素分
析値’　Ｃｘ９Ｈｘ９ＮｓＯ６トして計算（直　：　　
Ｃ５５，２Ｄ　　　Ｈ４，６３Ｎ　　１６．９４測定値
：　Ｃ５５，２９Ｈ４，６４Ｎ　１６．９６例４１ スレオ−３′−アジド−５−ブロモ−７，３′−ジブス
レ第３′−アシドー５−ブロモ−２’　、　３’−ジデ
オキシウリジンを、２′−デオキシウリジンから、５工
程反応で製造した。
トリフェニルメチル基での２′−デオキシウリジンの５
′−ヒドロキシル基の保護を、常法で行った。
３′−ヒドロキシルをメタル化した。２−デオキシ−３
′−メシル−５′−トリチルウリジン（２２ｇ、５０ミ
リモル）を、ジメチルホルムアミド（３８゜ＷＬＡ）中
Ｏ＋）！Ｊウム７ジ）”（７，８４，９，１２０ミリモ
ル、６当量）の離液に、８Ｄ℃で加えることにより、３
′−アジド基を正しい立体化学で導入した。反応は３５
時間経続した。俗液を氷水（２１）に注入し、そして沈
ｍｆｔ擁過により採収した。生成物ヲ、シリカゾル上、
クロロホルム：メタノール（１：　１　ｖ／ｖ　）で浴
出するクロマトグラフィに、Ｃ’）、５１％収率で単離
した。５′−ヒドロキシル位を、蒸気浴よ、８０％酢酸
で、２５分間脱作画した。冷却した後、トリチルヵルビ
ノールヲ歳去した。濾液を真空中で濃厚油に濃縮した。
生成物を、シリカゲル上、クロロホルム：メタノール（
８５：　１５　ｖ／ｖ　）で溶出するフラッシュクロマ
トグラフィにより単離した。スレオ−３′−アジド−２
’　、　３’−ジデオキシウリジンの５位を、エリスロ
ー３′−アジド−２’、３’−ジデオキシウリジンのブ
ロム化につき略述したと正確に同じ方法でブロム化した
。
ＵＶＰＩ−１１λｍａｘ　２８０、ａ　＝　９４００、
λｍｉｎ　２４４ε＝　２６００ 一１３λｍａ工２７６、ε＝　６７００、箱、。２５１
ε＝　３７００ ＨｌＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、　）　：δ１ｌ−８６（ｓ
　１１Ｈｌ３−ＮＨ）、ａ　８．０２　（ｓ、　　ＩＨ
，６Ｈ）、δ５．９９（ｄｄ　％　　ＩＨＸ　Ｊ１’、
２ａ’＝　３．０　Ｈｚ　；　Ｊｌ’、２ｂ’＝　７．
５Ｈｚ、１′Ｈ）、δ５．１　　（ｔ　％　　ＩＨ％　
　δ５．ＣＨ２＝　５’ＯＨ＝　５．４　Ｈｚ　、　　
５’○Ｈ）、ａ　４．４９　（ｍ、　　ＩＨ％　　３’
Ｈ）、δ　４．０５　　（ｍ　％　　ＩＨ１４’Ｈ）、
　δ　ろ、７１　　（ｍ、　　２Ｈ１５′Ｈ）、δ２−
７２　（ｍ　％　　ＩＨ１２ｂ’　）、δ２．１８　（
ｒｎ−。
１Ｈ１２ａ′） 元素分析値”　９ＨＩＯＢｒＮ５０４−０．２５Ｈ２０
−０，１Ｃ２Ｈ４０２として 計算価、’　：　Ｃ３２，２５Ｈ３，２１Ｎ　２０．４
４　　Ｂｒ　２３．３２測定値：　Ｃ３２，１７Ｈ３，
２１Ｎ　２０．３３　　Ｂｒ　２３．１９例４２ ジノン ナトリウム（０，４ｇ、１７．４ミリモル、２．６当ｍ
ｔ）’ｔ、乾燥ベンジルアルコール（１０ａ６）と室温
で１時間反応させた。２．５’−０−アンヒドロ−３１
〜アジド−６′−デオキシチミジン（１，６５ｇ、６．
６ミリモル）を加えた。反応を１時間継続した。
氷水（２５ＯｆｆｌＡ）に注入した後、−を７に調節し
そして水性層を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で抽
出（４回）した。Ｍｇ５Ｏ，で乾燥した後、酢酸エチル
を真空中で除去した。生成油を、シリカゾル上でクロマ
トグラフィし、先ず酢酸エチルでついで酢酸エチル：メ
タノール（９：　Ｉ　Ｖ／Ｖ　）で浴出した。生成物含
有画分を採取し、モして的媒を真空中で除去して、油が
生成した。油は、エチルエーテルでおおった後に結晶化
した；融点＝１２５〜１２６．５°Ｃ０ ＵＶｐ）ｌｉ不安定 Ｘ　１３　ｕｍａｘ　２５６１．　＝　１０７００、λ
ｍｉｎ　２４０１、　＝　８９００ ＨＩＮＭＲ（Ｄν５ｏ−ｄｄ）　：δ７．８　（ｄ　Ｎ
　ＩＨ％　δ６５　＝１．２Ｈｚ、６Ｈ）、ａ　７．４
９〜７．３８　（ｍ　、　５Ｈ、２−７ｘ　＝　ル）、
ａ　６．［］δ８（ｄｄ　、　　ＩＨ、、Ｊ１’、２ａ
’　＝　５．０Ｈｚ　　；　　Ｊ　１　’Ｉ　２　ｂ’
　＝　７−　ＯＨ２％　　　１′Ｈ）　、　　δ　５．
３７　　　（ｓ　　。
２Ｈ％　２０Ｈ２）、δ５．２５　（ｔ　％　ＩＨＸＪ
ｓ’ｃＨ２５’ＯＨ＝５．４　Ｈｚ　、　５’ＯＨ）、
６４．３６〜４．３２　（ｍ　、　ＩＨ、３’Ｈ）、δ
３．８５〜３．８１　（ｍ　−ＩＨ％　４’Ｈ）、δ３
．７〜６．５８　（ｍ、　２Ｈ，５’Ｈ）、δ２．５３
〜２．３４（ｍ　％　２Ｈ−、２′Ｈ）、Ｊ　１．８２
　（ｄ　％　３Ｈ％　δ５１６　＝１、Ｑ　Ｈｚ　、　
５０Ｈ３） 元素分析値’　Ｃ１７Ｈ１９Ｎ！５０４として計算値：
　Ｃ５７，１４Ｈ５，３６Ｎ　１９．６０測定値：　Ｃ
５７，０２Ｈ５，４３Ｎ　１９．５３例４６ スレオろ′−アジドー５’−ｏ−メシルチミジン（１，
０８ｇ、３．１６ミリモル）〔スレオ−６′−アジドチ
ミジンから製造〕をＥＴ、○Ｈ１ＱＱｍｚに浴かし、そ
してＮａＨＣＯ２（０，２６ｇ、６．１６ミリモル）で
還流において１８時間処理した。反応混合物を冷却し、
そして濾過した。溶媒を真空中で除去し、モして残渣を
シリカゲルカラムに入れ、引続いて９　：　１　（ｖ／
ｖ）　ＣＨＣｊ３／ＭｅＯＨで溶出した。適当な画−分
を合せ、溶媒を真空中で除去して、０．７．９（２，４
ミリモル、７５．７チ）が生成した；融点＝１２０〜１
２２°Ｃ０ ＵＶ（ｎｍ）　　ｐＨ１において箱ａｘ＝　２６０　（
ｇ　＝　９ろＤＯ）、λｍｉｎ　：　２３７　Ｃｔ　＝
　５５００　）、λ５ｈｏｕｌｄｅｒ　＝　２２１（、
＝　７５００）　；　ｐＨ１３においてλｍａｘ　＝　
２５６　（ε＝１００００）、λ□、。＝　２４０　（
ε＝７７００）。
ＨｌＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｄ）　：δ７．５８　（ｓ　
、　ＩＨ，Ｈ６）、ａ　６．０　　（ａａ、ＩＨＸ　Ｈ
１’、Ｊ　＝　２．９．４．５６　Ｈｚ）、δ５．０６
　　＜ｔ、ＩＨ，５’○Ｈ，Ｊ　＝　４．９１　Ｈｚ　
）、　δ４．５１〜４．４７　（ｍ　、　　ＩＨ、Ｈ３
’　）、　’　４．３４　（ｑ　％　　２Ｈ。
−０ＣＨ２−１Ｊ　＝　７．１４　Ｈｚ）、　８４．１
０〜４．０５　　（ｍ　。
ＩＨＸ　Ｈ４’）、　δ　３．７３　（ｚ、　　２ＨＸ
　Ｈ５’、Ｊ　＝　５．６２Ｈｚ）、　’　２−８２〜
２−７３　（ｍ　％　　Ｉ　Ｈ％　　Ｈ２ｂ’　）、　
Ｊ　２．２１〜２．１４　（ｍ　％　　ＩＨＸ　Ｈ２’
ａ）、δ１．８２　（ｓ　１３Ｈ％５ＣＨ３）、　ａ　
１．３１　　（”　ｓ　　３Ｈ％−ＣＨ２−”Ｈ３、Ｊ
＝６．６５　Ｈｚ）。
元素分析値：Ｃ工、ＨエフＮ５０４として計算値：　Ｃ
４８，８１Ｈ５，８０Ｎ　２３．７２測定値：　Ｃ４８
，５９Ｈ５，８６Ｎ　２３．６４例４４ オチミジン スレ第３′−アシド−５’−０−）ジチル−３′−デオ
キシ−４−（１，２，４−トリアゾロ）チミジン（１，
２５ｇ、２．２ミリモル）〔スン（Ｗ、Ｓｕｎｇ）、ニ
ュークレイツク・アシズ・リサーチ（ＮｕｃｌｅｉｃＡ
ｃｉｄｓ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　）、　（１９８１）、９
．６１６９の方法に従い製造〕を、アセトン１００酩お
よび水６０ｒＩＬｌに溶かし、ついでＮａ５Ｈ，ｘＨ２
Ｏ０−２２９で処理した。混合物を３時間攪拌した。容
量を半分に減少させ、そしてＣＨ（δ３３００　ｍｌで
抽出した。
ＣＨ（δ３を水５０！Ｌｌで洗浄し、　Ｎａ　２　ＳＯ
４上で乾燥しついで真空中で除去して、油が生成した。
この油を８０％ＨＯＡｃ１００１１Ｌｌに浴かすことに
より、５′−Ｏ−）　＋７チル基を除去した。溶液を蒸
気浴上２時間加熱し、ついで冷却し、水１００ｒＩＬｌ
で希釈し、そして濾過した。溶媒を真空中で除去し、そ
して油をシリカゾルカラムに入れた。２０　：　１　（
ｖ／ｖ）ＣＨ（δ３　／　Ｍｅ　ＯＨで溶出し、適当な
画分を嘔り、引続いて真空中で溶媒を除去して、０．１
８．９（０，６２ミリモル、２８％）が生成した；融点
＝６５〜６７°Ｃ０ ＵＶ　（ｎｍ）　：　ｐＨ１において”ｍａｘ　＝　３
３７　ＣＭ　＝　２０７００）λｍｉｎ　”　２８０　
（ｇ　＝　１２００）、λ５ｈｏｕｌｄｅｒ　＝　２３
８　（ε＝３４００）　； ｐ）１１３において２ｍａｘ　＝　３２０　（−＝　１
８４００）、箱□。＝２５７　（−＝　１７００）　； ＨｌＮＭＲ（ＤＭＳＯ−δ６　）　　δ　７．６３　（
ｓ　、１ＨＸ　Ｈ１’、Ｊ＝２．９３、４．８９　Ｈｚ
）、　δ　５−０６　　（ｓ　１１Ｈ％　　５’ＯＨ）
、δ　４．５０〜４．４６　　（ｔｏ　、　　ＩＨ、Ｈ
３’）、　８　４．１０〜４．０４（ｍ、　ＩＨ，Ｈ４
’）、　δ　３．７３　　（ｄ、　　２ＨＸ　Ｈ５’、
Ｊ＝５．６１　　Ｈｚ）、　Ｊ　　２．７８〜２．６８
　　（ｍ　％　　ＩＨ％　　Ｈ２ｂ’）、ａ　　２．２
０〜２−１４　　（ｍ　％　　ＩＨ％　　Ｈ２’ａ）、
　δ　２．００　　（ｓ　。
３Ｈ，５ＣＨ３） 元素分析値：　Ｃ１ｏＨ１３Ｎ５０３Ｓ０．ＩＣ２Ｈ，
Ｏ−０，２５Ｈ２０として 計算値：　（１４），９０Ｈ４，８６Ｎ　２３．９５　
　Ｓ　１０．９７測定値：　（１４），９９Ｈ４，７３
Ｎ　２３．８８　３１０．９１例４５ ３′−アシド−２’　、　３’−ジデオキシウリジンを
、ビセル（Ｖｉｓｓｅｒ　）　　の方法〔シンセチツク
・プロン−シュアズ・イン・ニュクレイツク・アンド・
ケ　ミ　ス　ト　リ　−　（５ｙｎｔｈｅｔｉｃ　　Ｐ
ｒｏｃｅｄｕｒｅｓ　　１ｎＮｕｃｌｅｉｃ　Ａｃ１ｄ
　Ｃｈｅｍｉｓｚｒｙ　）、　１巻、４１０頁〕に従い
、アシル化およびブロム化して、５′−アセチル−３′
−アジド−５−ブロモ−２’、３’−ジデオキシウリジ
ンを得た。この物質を、乾燥ピリジン中の５当量の１．
２．４−）リアゾールおよび２当ＪｉＬ１７）４−クロ
ロフェニルジクロロホスフェートと、室温で７日間反応
させて、５′−アセチル−３′−アジド−５−ブロモ−
４−（１，２，４−トリアゾリル）　−２’　、　３’
−ジデオキシウリジンを、黄色油として、中程度の収率
で得た。アンモニア飽和メタノールでの室温における処
理は、０６０１１８時間で、生成結晶の酢酸エチル再結
晶および濾過の後に、４−アミノ−６′−アジド−５−
プロモーフ、６′−ジデオキシウリジン１７６ダ（０，
５ミリモル、６．３％）を与えた；融点＝１６２〜１６
５°Ｃ（分解）。
ＵＶ（ｎｍ）：ｐ）１１においてλｍａｘ　＝　３００
．２１５（ε＝１０７００．１２１００）、λｍｉｎ　
”　２５３　（ｇ　＝　１５００）　；−１６において
λｍａ工＝　２８８　Ｃ！　＝　７３００）、λ、□。
＝２６０（ε＝　３９００） ＨＩＮｌｖｉＲ（ＤＭＳＯ−δ６　）　Ｊ　８−３　（
１９％　　ＩＨ−、Ｈ６）、ａ　７，８５　（ブロード
ｓ、、　　ＩＨ％　　４−ＮＨ２）、ａ　７．０５（ブ
ロードｓ、ＩＨ％　　４−ＮＨｚ）、δ６．０　（ｔｓ
　　１ＨｓＨ１’、Ｊ　”　５．９４　Ｈｚ）、　ａ　
５．３３　（ｔ　％　　ｉＨ，５’−ＯＨ。
Ｊ　＝　５．０１　　Ｈｚ）、　δ　４．４〜４．３　
　（ｍ　、　　ＩＨ、Ｈ３’　）、δ　３−９〜３−５
　　（ｍ　−、３Ｈ、Ｈ４’、Ｈ５’　）、　ａ　　２
．３１くノソ Ｄ、　　２ＨＳ　Ｈ２’、６．２７　Ｈｚ）。
元素分析値：　ＣｇＨ１１Ｎ６０３Ｂｒとして計算値：
　Ｃ３２，６４Ｈ３，３５Ｎ　２５．３８　　Ｂｒ　２
４．１３測定値：　Ｃ３２，５２Ｈ３，４１Ｎ　２５．
３２　　Ｂｒ　２４．０４例４６ ５−ブロモビニール−クーデオキシウリシン（ＢＶＤＵ
　）を、ジョーンズ（Ｊｏｎｅｓ　）等の方法〔テトラ
ヘドロン盛しターズ（ＴｅｚｒａｈｅｄｒｏｎＩ、９Ｚ
ｔｅｒＳ　）、４５．４４１５（１９７９））を使用し
て、同様の収率で合成した。ＢＶＤＵは、ホルビツツ（
Ｈｏｒｗｉｚｚ　）等の方法〔ゾエ・オルグ・ケム（Ｊ
、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　）、３１．２０５（１９６
６）ｌ）により、トリチル化およびメシル化した。この
生成物を還流メタノール中の当モル量の１炭酸ナトリウ
ムで処理して、３’、２−０−アンヒドロ−５−ブロモ
ビニール−２−デオキシウリジンが生成した。この生成
物を、１チ水／ジメチルホルムアミド中の６当量のリチ
ウムアジドで、１６０°Ｃにおいて処理した。粗物質を
シリカゲルクロマトグラフィし、引続いて適当な画分を
合せそして蒸発して、３′−アジド−５−ブロモビニー
ル−２’　、　３’−ジデオキシウリジンが黄金色油と
して生成した；ＵＶ　（ｎｍ）　ｓ　ｆＪ（１において
λｍａｘ　＝　２９２．２４７、λｍｉｎ　＝２７０．
２３８；ｐＨ１３においてλｍａｘ　＝　２５３．２ｍ
１ｎ＝２３８、λｓｈ　＝　２８４　；ＨｌＮＭＲ（Ｄ
ＭＳＯ−ｃｉ、　）δ旦、０６　（ｓ、１ＨＸＨ６）、
δ７．２５　（ｄ　、　ＩＨ、−ＣＨ＝＝ＣＨＢｒ　、
　Ｊ　＝　１３．４　Ｈｚ）、ａ　６．８５　（ａ　、
　ＩＨ，＝ＣＨＢｒ　ＸＪ　＝　１３．７　Ｈ２）、ａ
　６．０７　（ｔｓ　ＩＨ％　Ｈ１／、Ｊ　＝　６．３
　Ｈｚ）、ａ　５．３０（ブロード８　％　　ＩＨ％　
　５’−０Ｈ）、δ４−４２　（ｑ　％　　ＩＨ１Ｈ３
′、Ｊ＝６．３．６．１　Ｈｚ）、ａ　３．８６〜３．
８２　（ｍ　。
１ＨＸＨ，’）、ａ　３．６８〜３．５９　（ｍ　％　
２Ｈ％　Ｈ５’　）、δ２．４７〜２．３２　（ｍ　、
　　２Ｈ、Ｈ２’　）。
元素分析値：　Ｃ１１Ｈ１２Ｎ５０４Ｂｒとして計算値
：　ｃ　３６．８９　　Ｈ３，３８Ｎ　１９．５５測定
値：　Ｃ３（り、８６　　Ｈ３，４１Ｎ　１９．５１例
４７ ｈｈ化合物は、３′−アジド−５−クロロ−７゜６′−
ジデオキシウリジンと同様の方法（例６１）で製造して
、０．１５．９（０，５ミリモル、２５チ）が生成する
；融点＝６５℃。
ＵＶ　（ｎｍ）　；−１においてλｍａｘ　＝　２７８
．２１２　Ｃｅ　＝８９００）、λ□。＝　２４０　（
、＝　１６００）　；、Ｈ２Ｓにおいてλｒｎａｘ　＝
　２７５　（ε＝　６６００）、λ。、。＝２４８（ε
＝　３３００）　； Ｈ”ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．８９　（Ｓ　、
　ＩＨｌＮＨ）、δ７．９４　（ｓ　１１ＨＸＨ６）、
δ６−００　（ｄｄ％　ＩＨＸＨ１’、Ｊ　＝　２．９
３．４．６４　Ｈｚ）、８５．１　（ｔ％　ＩＨ％　　
５’ＯＨ％Ｊ　＝　５．１Ｈ２）、δ４−５［］　〜４
−４６　（ｍ　％　　１ＨＸＨ３’　）、δ４．０８〜
４．０３　（ｍ　、　ＩＨ、Ｈ４’　）、ａ　３．７１
　（ｔ　Ｎ２Ｈ，Ｈ５’、Ｊ　＝　５．３２　Ｈｚ）、
δ２．７７〜２．６７　（ｍ　。
１ＨＸＨ２’ｂ）、δ２−２３〜２．１６　（ｍ　％　
ＩＨＸＨ２’ａ）。
元素分析値：Ｃ９Ｈ１ｏＮ５０４ｃｊ、０　、ｌＨ２Ｏ
−０，ＩＣ４Ｈ８０２として 計算値：　ｃ　３７．８５　　Ｈ３，７２Ｎ　２３．４
８　Ｃｆ１Ｌｓ９測定値：　Ｃ３７，９４Ｈ３，９１Ｎ
　２３．２３　Ｃｆ１１．８６例４８ ジノン １〜　（３’−アジド−２’、３’−ジデオキシ−β−
り一エリスローベント７ラノシル）−５−メチル−２−
（ペンチルオキン）−４−（ＩＨ）−ピリミジノンを、
１〜　（３’−アジド−２’　、　３’−ジデオキシ−
β−ニーエリスローペントフラノシル）−２−（ペンジ
ルオキン）−５−メチル−４−（１Ｈ）ざリミゾノンを
製造するために使用した方法（例４２）により製造した
。最終ｉ製は、Ｃユ。上、水：メタノール（ろニア）で
浴出するＨＰＬＣによるものであった。浴媒を蒸発して
、生成物を油として採取した。
ＵＶｐ）１１　　　λｍａｘ　２５８　ｎｍ　　ε＝　
９４００、　λｍｉｎ　２３２　ｎｍε　＝　５９００ ｐＨ１３λｍａｘ　２５６　ｎｍ　　ｔ　＝　１０６０
０、　λｍｔｎ　２３９ｎｍ　　−％８２００ 廐はＤＭＳＯ−ａ、中で取った。
ＮＭＲ：　　δ　７．８１　　（ｓ、　　ＩＨ，６Ｈ）
、　δ　ｌｌｓ、０４　　（Ｚ、ＩＨ。
Ｊｌ’＋２’＝　６．７　Ｈｚ　、　　１’Ｈ）、　δ
５．２Ｂ　（ｔ、、１Ｈ，Ｊ５’ＣＨ２，５’ＯＨ＝　
５．Ｉ　　Ｈｚ　、　　５’ＯＨ）、　ａ　４．４３〜
４．３７　（＆ＩＨ，３Ｈ）、ｚ　４．２７　（ｂ　　
２ＨＸＪ２−０（１０Ｈ２，２ＣＨ２）　〜６．６Ｈｚ
％２−〇（ＣＨ２）ｌ）、　δ　３．８８〜３．８４　
　（ｍ　。
１Ｈ，４’Ｈ）、　δ　５．７０〜３−５０　　（ｍ　
％　　２Ｈ％　　５′ＣＨ２）、ａ　　２．５０〜２．
３４　　（ｍ　１２Ｈ−、２’Ｈ）、　δ　１．８０（
ｓ。
３Ｈ１５ＣＨ３）、　δ　１．７２〜１〜６８　　（ｍ
　％　　２Ｈ１２−０（ＣＨ２）　２　）、　δ　１．
３８〜１．３０　　（ｍ　、　　４）（、２−０（ＣＨ
２）３および４）、δ０．９２〜０．８７　（ｍ、　３
Ｈ，２−０（ＣＨ３）　５）。
元素分析値’　Ｃ１５Ｈ２３Ｎ５０４　”４Ｈ２０とし
て計算値：　０５２．７０　　Ｈ６，９３Ｎ　２０．４
８測定値：　Ｃ５２，６３Ｈ６゜９２　　Ｎ　２０．４
８例４９ ３′−アジド−６−ペンゾイルー６′−デオキシ−５′
−メジルチミシン ５′−アセチル−６′−アジド−６′−デオキシチミジ
ンから５′−アセチル−６′−アジド−３−ベンゾイル
−３′−デオキシチミジンを製造するための例４０にお
いて使用したと同様の方法により、６′−アジドー３−
ベンゾイル−３′−デオキシ−５１〜メシルチミジンを
３′−アジド−６′−デオキシ−５′−メシルチミジン
から製造した；融点＝８６〜８８℃。
ＵＶｐＨ１λＴｎａｘ　２５９　ｎｍε＝２１２００、
λｍｉｎ　２３０ｎｍζ＝　６４００ 一１６箱ユニ２６５　ｎｍε＝　９６００、λ１□ｎ　
２４８　ｎｍε＝　８０００ ＨＩＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８−００〜７−５８　
（ｍ　−、６Ｈ１６Ｈおよびフェニル）、δ６．１５　
（Ｚ　％　ＩＨ％　Ｊ１’Ｊ２’　〜６、Ｉ　Ｈｚ　％
　１’Ｈ）、ａ　４．５５〜４．４７　（ｍ　、　３Ｈ
；　３’Ｈおよび５’　ＣＨ２）、ａ　４．１２〜４．
１０　（ｍ、　ＩＨ，４’Ｈ）、Ｊ　３−２８　（Ｓ　
Ｎ　３ＨＮ　５’−５ｏ２ＣＨ３）、ａ　２．６５〜２
．４（ｍ　％　２Ｈ％　２’Ｈ）　、Ｊ　１〜８９　（
ｄＸ　３ＨＮ　ｔＴ５１６　＝＝　１〜３Ｈｚ　、　　
５０Ｈ３） 元素分析値”　１８Ｈ１９Ｎ５０ワＳとして計算値：　
ｃ　４８．１０　　Ｈ４，２６Ｎ　１５．５８　　ｓ　
７．１３測定値：　Ｃ４８，ＱＯＨ４，２５Ｎ　１５．
５９　８７．１０例５０ ５−ヨウビー２１〜デオキシウリジンを、ホルビッツ（
Ｈｏｒｗｉｚｚ　）等〔ゾエ・オルグ・ケム（Ｊ。
Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　）、　６１、（１９６６）、２
０５〕に従い、トリチル化およびメシル化した。この生
成物を、無水ジメチルホルムアミド中の６当楡のリチウ
ムアジドと、７４°Ｃで４８時間加熱した。
２０　：　１　ＣＨ（Ｊ３　：　ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）で
の反応混合物のシリカゾルクロマトグラフィ、引続く適
合な両分の組合せおよび蒸発は、スレオ６′−アジド−
７，６′−ゾデオキン−５−ヨウビー５′−トリチルウ
リジンを与えた。５′−ヒドロキシルを、飽和臭化亜鉛
／ニトロメタン浴液で、０°Ｃにおいて脱保護した。
９　：　Ｉ　ＣＨＣＪ３／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）を使用す
る粗生成物のシリカゲルクロマトグラフィ、引続く適当
な画分の組合せおよび蒸発は、スレオ６′−アジド−２
゜６′−ジデオキシ−５−ヨラＰウリジンを固体として
生成した；融点＝８０°Ｃ０ ＵＶ（ｎｍ）　；　ｐ）ｌ　１　　においてλｍｉｎ　
＝　２４７　；ｐＨ１３においてλｍａｗ　＝　２７７
　；λ□、。＝２５２； ＨＩＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８−３７　（８％　Ｉ
Ｈ％　Ｈ６）、ａ　６．００　（ｔ　％　ＩＨ％　Ｈ１
’、Ｊ　＝　６．１７　Ｈｚ）、６５．４〜５．６（ｍ
、１Ｈ１５′ＯＨ）、６４．４〜４．３　（ｍ　、　１
Ｂ。
Ｈ６′）、Ｊ　３．９〜３．８　（ｍ　、　ＩＨ、Ｈ４
’　）、ａ３．７〜３．６　（ｍ　％　２Ｈ％　Ｈ５’
　）。
元素分析値：　Ｃ９Ｈ１ＯＮ５０４ＩＯ，４Ｃ４Ｈ８０
２として計算値：　Ｃ３０，７３Ｈ３，２１Ｎ　１６．
９０　　Ｉ　３０．６３測定値：　Ｃ３０，９３Ｉ（３
，０９Ｎ　１６．６１　　Ｉ　３０．９４例５１ １〜（５’−０−アセテルー６′−アジド−２’、３’
−ジデオキシ−β−り一エリスローベントフラノシル）
−５−メチル−４−（１，２，４−トリアゾール−１〜
イル）−２−（ＩＨ）−ビリミゾノン５′−アセチル−
６′−アジド−３′−デオキシチミジンを、乾燥ピリジ
ン中の５当量の、１．２．４−トリアゾールおよび２当
量の４−クロロフェニルジクロロホスフェートと、室温
で１０日間反応させた。１　：　１　ＥｚＯＡｃ　／　
ヘキサン（ｖ／ｖ）を使用する粗生成物のシリカゾルカ
ラムクロマトグラフィ引続く適尚な画分の組合せおよび
蒸発は、油を生成した。ＥｔＯＡＣからの結晶化は、六
組化合物を固体２．７　ｇ（７，５ミリモル：６０％）
として生成した；融点＝１４６〜１４５℃。
ＵＶ　（ｎｍ）　Ｐ）１１においてＪｍａｘ　＝　３２
４．２４５．２１５（ε＝　９３００．１００００．２
０５００）　、λ。、ユ＝２８２．２３３　（、＝　２
１００．８２００）　；　ｐＨ１３においてλｍａｗ　
＝２７６（ε＝　６０００）、λ０、。＝　２４２　（
ｇ　＝　２０００）ＨＩＮＭＲ（ＤＭＳＯ−δ６）　Ｊ
　９．３４．８．４０　（２ｓ　、　２Ｈ％トリアゾリ
ル）、δ８．２３　（ｓ　、　　ＩＨＸＨ６）　、δ６
．１２　（ｔ、、　１ＨＸＨ１’、Ｊ　＝　６．１６　
Ｈｚ）、ａ　４．４８〜４Ａ７　（ｍ　−、４ＨＸＨ３
’、Ｈ４／、Ｈ５′）、ａ　２．３５　（８％３Ｈ，５
’−アセチル）、δ２．０７　（Ｓ　、　３Ｈ、５ＣＨ
３）元素分析値’　０１４Ｈ１６Ｎ８０４として計算値
：　ｃ　４６．６７　　Ｈ４，４８Ｎ　３１．１０測定
値：　Ｃ４６，５８Ｈ４，５１Ｎ　３１．０２例５２ −エリスローベントフラノシル）−４−ジメチルアミノ
−５−メチル−２−（ＩＨ）−ぎリミジノン ５′−アセチル−６′−アジド−３′−デオキシ−４−
（１，２，４−トリアゾリル）チミジンを、乾燥アセト
ニトリルに、窒素雰囲気下、室温で溶かした。ジメチル
アミノ２０当景を１度に加え、そして反応混合物を６０
分間攪拌した。溶媒を除去し、残漬をアンモニア飽和メ
タノールに浴かし、そして溶液を３０分間攪拌した。溶
媒を除去し、そして残渣をＥＺＯＡＣＫ溶かした。表題
化合物が浴液から徐々に沈澱し、そして濾過して、白色
固体を与えた；融点＝１５７〜１５９°Ｃ０ＵＶ（ｎｍ
）：ｐ）１１においてλｍａｘ　＝　２９９．２２４（
ε＝１４９００．７９００）　、λ工、。＝　２５４　
（、＝　２５００）　；ｐｉ−１１，３においてλｍａ
ｘ　＝　２８７　（ε＝　１４０００）、λ０、。＝２
４６　（ε＝　６８００）。
ＨＩＮＭＲ（ＤＭＳＯ−δ６）　　δ　７−６３　　（
ｓ　％　　ＩＨ、Ｈ６）、ａ　６．０６　　（ｔ　％　
　ＩＨＸＨ１’、Ｊ　＝　６．５３　Ｈｚ）、　６５．
２２（Ｚ　、　　１Ｈ、５’ＯＨ、Ｊ　＝　５．２　Ｈ
ｚ）、　２４．３７〜４．３４　　（ｍ、　１Ｈ，Ｈ３
’）、　δ　３．８３〜３．８０　　Ｃｍ　、　ＩＨ。
Ｈ４′）、　ａ　　３．６５〜３．６０　　（ｍ　％　
　２Ｈ％　　Ｈ５’　）、δ　３．０６　（ｓ　、　　
６Ｈ，Ｎ（Ｃ）ｉ３）２）、　δ　２．２９〜２．２３
（ｍ　１２ＨＸ　Ｈ２’　）、　’　　２−１１　　（
ｓ　％　　３Ｈｓ　　５−ＣＨ５）。
元素分析値’　Ｃｌ２Ｈ１ＢＮ６０３として計算イロシ
Ｌ　：　　Ｃ４８，９７Ｈ６，１６Ｎ　　２８．５６測
定値：　Ｃ４９，０６Ｈ６，２０Ｎ　２８．５０例５６ リミシノン 表題化合物を、１〜　（３’−アシド−２’　、　３’
−ジデオキシ−β−り一エリスローベントフラノシノリ
ー２−（ベンジルオキソ）−５−メチル−４（１Ｈ）−
ビリミゾノンを製造したと同様の方法（例４２）により
製造した。
ＵＶ　Ｐ）ｌ　１　（ｎｍ）　Ｊｍａｘ　２５８　　ｇ
　＝　９０００、箱、ｎ２３７　　ｇ　＝　６０００、 ｐＨ１３（ｎｍ）λｍａｘ　２５５　　ｇ　＝　１００
００、λ。ｉｎ　２３９　　ｇ　＝　８０００Ｈ１ＮＭ
Ｒ（ＤＭＳＯ−δ６　）　：δ７．７９　（ｓ　、　Ｉ
Ｈ、６Ｈ）、δ６．０２　（ｔ　％　ＩＨＸＪｌ’、２
’　〜６−３　Ｈｚ　％　１’Ｈ）、δ５−２３　Ｄ　
ｓ　ＩＨ％　Ｊ５’０Ｈ１５￥（＝５−２　Ｈｚ　％　
５’ＯＨ）、δ４．４〜４．３　（ｍ　、　３’Ｈおよ
び２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、ａ　３
−９〜３−８　（ｍ　−、ＩＨ、４’Ｈ）、ａ　３．７
〜３−５　（ｍ　１２Ｈ％　　５’Ｈ）、δ２．５〜２
．３（ｍｓ２’ｌ、δ１〜７８　（Ｓ　％　　３Ｈ％　
　５　ＣＨ３）、δ１．７〜１．５　（ｍ　１３Ｈ、２
−ＯＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２）、６０．９２
および０．８９　（ｄ　、　６ＨＸＪ　＝　６．３　Ｈ
ｚ　。
２−０（ＣＨ２）２ＣＨ（ＣＨ３）２）。
元素分析値：Ｃ工５Ｈ２３Ｎ５０４として計算イｉｆ　
　：　　Ｃ５３，４Ｄ　　　Ｈ６，８７Ｎ　　２０．７
６測定値：　Ｃ５３，１４Ｈ６，９２Ｎ　２０．６２例
５４ ロベンゾイル）−６′−デオキシチミジンベンゼン２０
ｍ１中の６′−アジド−５’−０−（４−クロロベンゾ
イル）−６１〜デオキシチミジン（０，３ｇ、０．７４
ミリモル）およびシアン化銀（０４，！ｉ’、３．０　
ミＩＪモル）の混合物に、過剰のアセチルクロライド（
２，ｔｌ、３３ミリモル）を数回に分けて加えた。ＴＬ
ＣＣＨＣｆ３　／　ＭｅＯＨ２０’　１（ｖ／ｖ　）に
より確認して出発物質が消失するまで（４時間）、混合
物を室温で撹拌した。反応混合物を酊過し、モして濾液
を減圧下に蒸発乾固した。
生成した油状残渣を、シリカゲル上クロマトグラフィし
、クロロホルム／ヘキサン１　：　１　（ｖ／ｖ）、引
続いてクロロホルムで浴出して、所望生成物０．２１ｇ
（６４チ）を油として得た。
ＵＶ　（ｎｍ　）　：　ｐＨ１においてλｍａｘ　２７
３　（ε＝　９０００）、’ｍｉｎ　２５１　（＃　＝
　６２００）　；　ｐＨ１３においてλｍａｘ　２６６
（ｇ　＝　８８００）、λｍｉｎ　２４７　（−＝　７
０００）Ｈ”ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６　）　Ｊ　１〜６
８　（５％　　３ＨＮ　　５−ＣＲ２）、ａ　２．４７
　（ｓ　、　３−ＣＯＣＨ５）、δ２．３〜２．５　（
ｍ　、　　２Ｍ）、ａ　４．１〜４．２および４．４〜
４．７　（ｍ　、　４Ｈ、３’Ｈ。
４１ｕおよび５′Ｈ）、δ６−１　（Ｚ　Ｎ　ＩＨＸＪ
ｌ’−２’＝　６．３Ｈｚ、１’Ｈ）、δ７．５〜８．
０　（ｍ　、　５Ｈ、６Ｈおよびフェニル） 元素分析値：　Ｃ１９Ｈ１８Ｎ５０．Ｃｆ−Ｑ、２ＣＨ
（Ｊ３として計算値：　Ｃ４８，８９Ｈ３，８９Ｎ　１
４．８５　（Ｊ　１２．０３測定値：　Ｃ４９，０５Ｈ
３，９４Ｎ　１４．７９　（Ｊ　１２．５＜５例５５ リジン ５−ヨウドー７，６′−ジデオキシウリジンを、ピリジ
ン中の無水酢酸（２，１当量）と、湿気を排除して室温
で２時間反応させて　ｔ２１　、３／−ジデオキシ−３
’　、　５’−ジアセチル−５−ヨウドウリシンを得た
。ヌクレオシド（１当ｆｊｋ）、シアン化カリウム（１
，６当量）および酢酸カリウム（１，３当量）を乾燥Ｄ
ＭＳ　Ｏ中で合せ、そして窒素下に９７°Ｃで２時間加
熱した。溶媒を真空中で除去し、そして残留油をシリカ
ゾルカラムに適用し、引続いて１：　Ｉ　ＣＨＣＪ３／
ＥＺＯＡＣ（Ｖ／ｖ）で浴出した。適当な画分を採取し
、合せそして蒸発して、５−シアノ−２゜３′−ジデオ
キシ−３’　、　５’−ジアセチルウリジンを得た。化
合物をアンモニア−飽和メタノールに溶かし、そしてＯ
ｏＣで１８時間攪拌した。溶媒を真空中、室温において
除去して、表題化合物の結晶を得た；融点＝１６０〜１
６２°Ｃ０ Ｕ■（ｎｍ）　：　ｐＨ１においてλｍａｘ　＝　２７
６．２１５（、〜１３５００．１１２００）、λ□、。
＝　２３８　（ｇ　＝　１７００）　；ｐｉ−１１３に
おいてλｍａｘ　＝　２７６　（ｇ　＝　１０１００）
、λ。、。
＝　２４０　（、＝３４００） Ｈ’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　：δ８．８１　（ｓ、
　１Ｈ，Ｈ６）、Ｊ　６．００　（ｚ、１ＨＸＨ１’、
Ｊ　＝　５．９４　Ｈｚ）、６５．６〜５．２１　（ｍ
　１２Ｈ％　５’０Ｈ１３’ＯＨ）、ａ　４．２８〜４
．１５　　（ｍ、　　ＩＨＸ　Ｈ３’）、　δ　ろ、８
２〜３．７７　　（ｍ　、　　ＩＨ。
Ｈ４′）、　δ　ろ−７〜５−５　　（ｍ　％　　２Ｈ
％　　Ｈ５’　）、　８　２．１８（ｔ　％　２ＨＳＨ
２’、Ｊ　＝　５．７５　Ｈｚ）。
元素分析値’　Ｃｌ０Ｈ１１Ｎ３０５０−２５Ｈ２０と
して計算値：　Ｃ４６，６１Ｈ４，５０Ｎ　１６．３１
測定値：　Ｃ４６，６７Ｈ４，７１Ｎ　１６．５４例５
６ 一スレオーペントフラノシル）−５−７１チル−２−ペ
ンチルオキシ−４−（ＩＨ）！”リミジノン２．５’−
０−アンヒドロ−１〜＜　３’−アジド−２’　、　３
’−ジデオキシ−β−Ｄ−スレオ−ペントフラノシル）
チミンを、ペンタン−１〜オール中のカリウムｔ−ブト
キサイド（０，５当量）の溶液に加えた。反応混合物を
、窒素下、室温で２時間攪拌した。溶媒を真空中で除去
し、そじて残漬をシリカゾルカラムに適用した。　２０
　’　Ｉ　ＣＨＣｆ３／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）での溶出、
引続く適当な画分の組合せおよび蒸発は、澄明な油を生
成し、それは放置により表題化合物の結晶を徐々に形成
した；融点＝１１０〜１１１℃。
ＵＶ　、（ｎｍ）　：　ｐＨ１において’ｍａｗ　＝　
２５５　（ｔ　＝　１０２００）、福０．　＝　２３７
　Ｃ１＝　６２００）、λｓｈ　＝　２２２　（ｇ＝９
０００）；　ｐＨ１３においてλｍａｘ　＝　２５１．
２２６　（、＝　１１６００９６００）、λ□、。＝２
３８（ε＝　８６００）Ｈ”ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ７．５８　（ｓ、１Ｈ，Ｈ６）、ａ　５．９８　（ａ
ａ　、　ＩＨ、Ｈ１’、Ｊ　＝　２．９８．４．８８　
Ｈｚ）、ａ　５．０７　（Ｔ、、ＩＨ１５’ＯＨ％　Ｊ
　＝５−４２　Ｈｚ）　、ａ　４．５〜４．４７　　（
ｍ　、　　ＩＨ、Ｈ３’　）、　ａ　４．３１〜４．２
５　　（ｍ　。
２Ｈ％−０ＣＨ２−）、ａ　４．１〜４．０６　（ｍ　
％　　ＩＨ％　　Ｈ４’　）、δ３．７３　（Ｚ、２Ｈ
％　　Ｈ５’、Ｊ＝　５．６２　Ｈ伝）、ａ　２．８２
〜２−７２　　（ｍ　１１Ｈ％　　Ｈ２’　）、　ａ　
２．２〜２．１４　　（ｍ　。
１Ｈｓａ２’）、　δ１〜８２　（ｓ　％　　３Ｈ％　
　５−ＣＨ５）、δ１．７５〜１．６５　（ｍ　、　２
Ｈ、ペンチル）、６１．４〜１．３　（ｍ、　４Ｈ，ペ
ンチル）、−０，９２〜０．８７（ｍ。
３Ｈ、ペンチル） 元素分析値’　Ｃ１５Ｈ２３Ｎ４０４として計算値：　
Ｃ５３，４０Ｈ６，８７Ｎ　２０．７６測定値：　Ｃ５
３，３１Ｈ６，９０Ｎ　２０．７４例５７ 衆題化合物を、１〜　（３’−アジトーク、３′−ジデ
オキシ−β−Ｄ−スレオ−ペントフラノシル）−５−メ
チル−２−ペンチルオキシ−４−（１且）−ピリミゾノ
ンにつぎ記載されたと同様の方法（４１１５６）で、ペ
ンタン−１〜オールの代りにベンジルアルコールを使用
して製造した；融点＝１６７〜１６９°Ｃ０ ＵＶ　（ｎｍ）　：　ｐＨ１において箱ａ！＝　２６６
　Ｃ１＝　９１００）、λｍｉｎ　”　２３５　（ｓ　
＝　３０００）　；　ｐＨ１３においてλｍａｘ　＝２
５６　（、＝　１１５００）、λ。、。＝　２４０　（
、＝　９６００）。
Ｈ１取Ｒ（ＤＭＳＯ−δ６　）δ７．６　（ｓ　％　Ｉ
Ｈ、Ｈ６）、ａ　７．４９〜７．３７　（ｍ　ｓ　５Ｈ
％　フェニル）、δ６．０１（ｄｄ、　ＩＨ，８１’、
Ｊ　＝　２．５２．５．［ｌ　Ｈｚ）、ａ　５．３５（
Ｓ　％　２Ｈｓベンジル）、８５．１〜５−０　（ｏｘ
　ＩＨ％５’ＯＨ）、δ４．５〜４．４　（ｍ　％　Ｉ
Ｈ％　Ｈ３’　）、ａ　４．１〜４．０　（ｍ、　ＩＨ
，Ｈ４’）、ａ　３．７７〜３．６７　（ｍ　％　２Ｈ
％Ｈ５′）、８２．８５〜２．７０　（ｍ　、　ＩＨＸ
Ｈ２’　）、δ２．２５〜２．１５　（ｍ　、　ＩＨ、
１８２’　）、ａ　１．８３　（ｓ　。
３Ｈ：　　　５−ＣＨ５）　　。
元素分析値”　Ｃ１７Ｈ１９Ｎ５０４０．２５Ｈ２０と
して計算値：　Ｃ５６，４３Ｈ５，４３Ｎ　１９．３５
測定値：　Ｃ５６，５１Ｈ５，３７Ｎ　１９．３６例５
８ ５−メチル−２（Ｉ　Ｈ）−ピリミゾノン５′−アセチ
ル−３′−アゾドーダーデオキシ−４−（１，２，４−
）リアゾリル）チミジンを、室温において、メタノール
中の０．５　Ｎナトリウムメトキサイドで２４時間処理
した。溶ｇをスルホンＭ樹脂（ＤＯＷ５０Ｗ、Ｈ“）で
−７に中和し、慟脂を濾去し、そしてｍ夜を真空中で固
体まで蒸発した。この固体を受電のＣＨＣｌ３に廖かし
、シリカケ９ルカラムに適用し、モしてＣＨＣｌ、　中
（７）　２％ＭｅＯＨでＧ出した。適当な画分を採暇し
、合せ、そして蒸発乾固して、白色固体が生成した；融
点１１９〜１２３℃。
ＵＶ（ｎｍ）：ｐｔｉｉにおいてλｍａｘ＝　２７６　
（ε＝７５００）、２ｍ１ｎ＝２３９　（ｔ＝１７００
　）；Ｐ）１１３においてλｍａｘ＝２７６　（ｅ＝６
４００　）、２ｍ１ｎ−＝　２４５　（ε＝１３００）
。
ＨｌＮＭＲ（ＤＭｓｏ−δ６）δ８．０２（８％　　Ｉ
ＨＸＨ６）、δ６．０８　　（ｔ、　　Ｉ　Ｈ，Ｈ１’
　　、Ｊ＝５．８６Ｈｚ　　）、δ５．２９　（ｔ、　
　Ｉ　Ｍ、　　５’０ＨＸＪ＝５．４８　Ｈｚ　）　、
δ４．４１〜４．５５　（ｍ、　Ｉ　ＨＸＨダ）、δろ
、９〜３−８６　（ｍ、　　Ｉ　Ｈ％　　Ｈ４’）、δ
５．８６　（ｓ、５Ｈ２４−ＯＣＨ３）、　δ　３−７
５〜３−５８　（ｍ、　　２　Ｈ，Ｈ５′）、　δ２．
４〜２．５　　（ｍ％　　２　ＨＸＨ２’）、　δ１．
８９（８、３Ｈ％　　５−　　ＣＨ３）。
元素分析［：　Ｃ１１Ｈｚ５Ｎ５０ａとして計算１＠　
：　Ｃ４６，９７Ｈ５，５８Ｎ　２４．９０測定恒：　
Ｃ４７，０６Ｈ５，４０Ｎ　２４．８６例５９ ミゾノン ５′−アセテルー５′−アジド−６′−デオキシ−４−
（１，２，４−）リア・戸すル）チミジンを、窒素雰囲
気下、室温で、乾燥アセトニトリルに溶かした。ピロリ
ジン５当敬を５分間かかつて滴下し、そして反応混合物
ｆｆ−２時間ＩＬ１４した。６媒を真空中で除去して、
油が生成した。この油を、室温でアンモニア飽和メタノ
ールに轡かし、そして４時間攪拌した。各課を真空中で
除去し、そして残渣をシリカカラムラムに適用した。２
０　：　Ｉ　ＣＨＣ４／ＭｅＯＨ（ｖ　／　ｖ　）での
６出、引続く適当な両分の組合せおよび蒸発は、表題化
合物を白色固体として与えた；Ｍ点＝１６８〜１７１℃
。
Ｕｖ（ｎｍ）：ｐ）（１においてλｍａＸ＝　２９５．
２５３（！＝１５７００．９５００）、１ｍ１ｎ＝２５
５（ε＝２６００　）；ｐ）１１５においてλｍａｘ＝
２８５（ｆｆ＝１５３００）、λｍｉｎ　＝　２４１　
（ｔ　＝７９００）。
ＨＩＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、　）δ７−５７　（Ｓ　％
　　Ｉ　Ｈ１Ｈ６）、δ６９ロ２　　（ｔｓ　　Ｉ　　
Ｈ％　　Ｈ１’　　、Ｊ＝６．５　Ｈｚ　）、δ５．２
２　（ｔｌｌ　Ｈ１５’ＯＨ％　Ｊ　＝ｓ、ｉ　５　Ｈ
ｚ　）　、δ４．４〜４．３　（ｍ、　　Ｉ　Ｈ，Ｈ３
’）、δ３．８４〜３．７７（ｍ、ＩＨＸ　Ｈ４’）、
δ５．６７〜５．５１（ｍｓ　　６　Ｈ％　Ｈ５’、４
ピロリシンＨ’ｓ）、δ２．２４（ｔ　−２Ｈ、Ｈ２’
　、Ｊ　＝６−０８　Ｈｚ　）、δ２．１４（Ｓ、、５
Ｈ，５−Ｃ’Ｈ３）、δ１〜８７〜１．７８　（ｍ。
４Ｈ，ピロリシン）。
元素分析［直’　Ｃ１４Ｈ２０Ｎ６０３として計算（直
　：　　ｃ　　５２．４９　　　Ｈ６，２９Ｎ　　２６
．２５測定匝：　Ｃ５２，５７Ｈ６，５５Ｎ　２６．１
７例６０ 乾燥アセトニトリルに溶かした５′−アセチル−３′−
アジ−−３′−デオキシ−４−（１，２，４−トリアゾ
リル）チミジンを、乾燥アセトニトリル中のベンジルア
ルコール（５当置）およびカリウムｔ−ブトキサイド（
２当量）の懸濁液に、窒素下、室温で５分間かかつて滴
下した。反応混合物を１時間攪拌し、モしてｍ媒を真空
中で除去した。
残渣全シリカゾルカラムに入れ、そして３：１ＣＨＣ２
３／　ＥｔＯＡｃ　（ｖ　／　ｖ　）で６出した。適当
な画分を取り、合せ、そして蒸発して固体を得た。固体
ｆ　ｉ　：　Ｉ　ＣＨＣｌ３　／　ｇｔＯＡｃ　（ｖ　
／　ｖ　）から再結晶し、そして生成した固＃−を濾過
して、表題化合物が生成した；融点＝１５３〜１３４’
Ｃ。
ＵＶ（ｎｍ）：ｐ）１１においてλｍａｘ＝２７６　（
ｔ＝８０００）、　λｍ１Ｈ＝　２５７　　（ε＝２０
００）；ＰＨ１５においてλｍａｘ＝２８１　（ε＝８
１００　）、λｍ１ｎ−２３７（ε＝１６００）。
Ｈ”ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）　　δ８．０５（ｓ、　
　ＩＨ，Ｈ６）、δ７．４５〜７．５５　（ｍ、　５Ｈ
％　フェニル）、δ６、口　７　　（ｔ、　　Ｉ　　Ｈ
，Ｈ１’　　、　Ｊ＝５．９４Ｈ２）、　δ５．５５（
８％２Ｈ，ペンシル）、δ５．２７（ｔ。
１　　Ｈ，５’０ＨＸＪ　＝　５．２０　Ｈｚ　　）、
　δ　４．４１〜４．３１（ｍ１１　　Ｈ％　　Ｈ５’
　）、　δ　５．９１〜３．８３（ｍ、ＩＨ，Ｈ４’）
、　δ　５−７〜３．６　　（ｍ％　　２　Ｈ％　　Ｈ
５’　）、δ　２−４〜２．５　　（ｍ、　　２　Ｈ，
Ｈ２’）、　δ　１．９（ｓ。
３Ｈ，５−ＣＨ３）。
元素分析１直：Ｃ工９Ｈ２□Ｎ５０．として計−痺１直
　：　　Ｃ５７，１４Ｈ５，５６Ｎ　　１９．６０測定
１直：　Ｃ５７，０６Ｈ５，５７Ｎ　１９．５８押ｊ６
１ ５′−アゾｌ−″−２’、３’−ゾデオキシウリジンを
、ビセル（Ｖｉｓｓｅｒ　）の方法〔シンセチツク・プ
ロジ−ツユアズ・イン・ニュクレイツク・アシドケミ　
ス　ト　リ　−（５ｙｎｔｈｅｔｉｃ　　Ｐｒｏｃｅｄ
ｕｒｅｓ　　ｉｎ　　ＮｕｃｌｅｉｃＡｃｉｄ　Ｃｈｅ
ｍｉｓｔｒｙ　）、１．４１０〕に従＾アシル化および
ブロム化して、表題化合物を得た；融点＝１１２〜１１
４℃。
ＵＶ（ｎｍ）二ｐＨ１におＡてλｍａｘ＝　２７９　、
２１０（ε＝９５００．１０６００）、２ｍ１ｎ＝２４
３（ｆｆ＝２０００）；ｐ［（１５においてλｒｒ、ａ
ｘ＝２７６（ε＝７００）、２ｍ１ｎ＝２５０（ε＝４
０１］０）。
Ｈ”ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、　）δ１１〜８８　（ｓ、
　１　Ｈ，ＮＨ）、δ８．０２（Ｓ、ＩＨ，Ｈ６）、δ
６．０８〜６．０１（ｍ％　　Ｉ　ＨｌＨ１’）、δ４
．４７〜４．４０（ｍ、ＩＨ，Ｈ３’）、δ４．２７〜
４．２４　（ｍ、　２　ＨＸＨ５’）、δ４．０５〜４
．００　（ｍ、　　１　）（、Ｈ４’）、δ２．４１〜
２．５４　（ｍ、２ＨＸＨ２’）、δ２．０９（ＳＸ　
３Ｈ１アセチル）。
元素分析１１ｉ　：　Ｃ１１Ｈｘ２Ｎｙ、０３Ｂｒとし
て計＄＋１１　　二　Ｃ３５，３１Ｈ３，２３Ｎ　　１
８．７２　　　Ｂｒ　　　２１．３６測定ＩＩＩＩ：　
Ｃ３５−２９Ｈ５，２５Ｎ　１Ｂ、６６　　Ｂｒ　　２
１．４５例６２ −スレオ−ペントフラノシル）−５−（）リプル５−ト
リフルオロメチル−２′−デオキシウリジンの５′−ヒ
ドロキシル基をトリフェニルメチル基で保護し、そして
５′−ヒドロキシル基はメシル化した。生成物（３，０
ｇ、４．９ミリモル）を、７０°Ｃにおいて、ＤＭＦ　
５　Ｑ　ｍｌ中のＬｉＮ３　Ｑ、７９と約２６時間反ら
させた。冷却した反り混合物を、催拌しつつ氷に注入し
た。固体を単離し、水で洗滌し、ソシてヘキサン／酢酸
エチル（２：１ｖ／ｖ）を使用するフラッシュクロマト
グラフィによす精製した。適当・な画分の組合せおよび
溶媒の除去は、トリチル化生成物０．８３　、！ｉ’を
与えた。これをアセトニ）　ＩＪシル中臭化亜鉛の崗和
磐液に弓かし、モして０℃で１夜攪拌した。酢酸アンモ
ニウム（１Ｍ）１００ゴを加えた後、有機層を分離し、
そして真空中で乾固した。残渣を、ＣＨＣ４／ＣＨ３０
′Ｈ（２０：ｌｖ／ｖ）を使用するフラッシュクロマト
グラフィにより精製した。両分を合せ、そして真空中で
乾固した。表題化合物の収量は０．２５９（０，８ミリ
モル、５．３％）であった；融点１１８〜１２０℃。
元素分析ＩＩ　；　Ｃｌ０Ｈ１０Ｆ３Ｎ５０４として計
算［直　二　ｃ　　３７．３９　　　Ｈ３，１４Ｎ　　
２１．８０　　　Ｆ　　１７．７４ｆｉｌｌ　定１０１
［二　Ｃヨｉ７．３１　　　Ｈ５−２５Ｎ　　２１．７
５　　　Ｆ　　１７．６０例６３ １〜　（３’−７ソｈ−２’、　５’−ジテオ＊シー　
／Ｊ　−Ｄ２′−デオキシウリジンの５７−ヒｒロキシ
ル基金保護し、そして３′−ヒドロキシＡ／基はメシル
化した。３′−メシル基金、ジメチルホルムアミｌｓ中
、８０℃において、リチウムアジド（５当凌）と２４時
間加熱することにより、配置の逆転を伴って置換した。
反応混合物を氷水に注入し、そして生成物が沈澱した。
濾過の後、湿った生成物を脱保護した＠最終精製は、ク
ロロホルム／メタノ−／’（９５：５）で溶出するシリ
カゾル上のクロマトグラフィによった。！当な両分を合
せ、そして溶媒を除去して、表題化合物が固体として生
成した；融点；１４２〜１４５℃。
例６４ ２′−デオキシウリジン（３０，９，０，１３モル）の
５′−ヒドロキシル基金、ホルビツツ（ＦＴｏｒｗｉｔ
ｚ）の方法〔ゾエ・オルグ・ケム（Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃ
ｈｅｍ、　）、３１．２０５（１９６６）Ｅによジトリ
チル化した。３′−ヒドロキシル基（１２，６Ｆ、　　
０．０２７モル）を、例６２■方法によりクロル化した
。ジメチルアセトアミ「を真空中で除去し、そして濃厚
な油全水（５０（１ｍｌ　）に注入した。生成安全、エ
ーテル（５Ｘ）で抽出した。溶媒を除去し、そして生成
した油をシリカケ９ル上でクロマトグラフィし、先ずジ
クロロメタンで、つｂでジクｏｏ）ｌタン中の１％メタ
ノールで溶出した０生成物画分を合せ、そして溶媒全真
空中で除去した。更にイＩＮすることなく、８０％酢酸
中で、蒸気浴上、２０分間加熱することにより、５′−
ヒドロキシル基金説医護した。冷却によジトリチルカル
ビノールが沈澱し、そして濾過した。濾液を真空中で磯
縮し、そしてシリカゾル上、クロマトグラフィし、酢酸
エチルで溶出した。ＨＭＰＡ中でリチウムアジド（５当
ｔ）と９０°Ｃで１夜加熱することにより、ダークロロ
を置換した。反応混合物を水【注入し、そしてクロロホ
ルムで抽出した。クロロホルムは生成９ｊヲ含有し、そ
してＭｇＳＯ４で乾燥した。クロロホルムの除去は固体
ｒ生成し、それを先ず酢酸エチル／メタノール、つ＾で
水から再結晶した。
再結晶した固体を水に弓かし、そしてＸＡＯのカラムに
適用した。水で洗滌し九後、表題化合ｖＪをエタノール
で溶出した。エタノールを真空中で除去して〜固体が生
成した；融点＝　１６６．５〜１６８．５℃０例６５ ０−β−Ｄ−ペントフラノシル−５−エチル）ウラシル ５−クロロホルキユリ−２’　−チオキシウリジン金、
２′−デオキシウリシン（１０ｇ、０．０４４モル）か
ら、ベルゲストロン（Ｂｅｒｇｓｔｒｏｎ　）およびル
ス（Ｒｕｔｈ　）の方法ｃジエ・カルブニュクル・アン
ｒ・ニュクル（Ｊ、　Ｃａｒｋ、　Ｎｕｃｌ、　ａｎｄ
　ＮｕｃＬ、）、４．２５７（１９７７））によジ製造
した。２′−デオキシ−５−エチルウリシンを、ベルゲ
ストローム（Ｂｅｒｇｓｔ、ｒｏｍ　）等の方法〔ジエ
・アム・ケム・ソｘ　（Ｊ　、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　
Ｓｏｃ、　）、１００．８１０６、（１９７８））によ
り製造した。５′−ヒ「ロキシ基は、例６２の方法によ
り保護した。例６４の方法により、３′−ヒドロキシル
基金クロル化し、そして５′−ヒドロキシル基を脱保護
した。ＨＭＰＡ中、リチウムアシド（５当歓）で５５”
Ｃにおいて１時間加熱することにより、スレオダークロ
ロ−２′。
ダーゾデオキシウリジンを、配置の逆転を年って置換し
た。表題化合物を、シリカゲル上、酢酸エチルで浴出す
るクロマトグラフィにより精製した。
適当な画分かもの溶媒の除去は、所望化合物を与えた；
融点＝　１１２．５〜１１５”Ｃ０例６６ ５−ブロモビニール−２′−デオキシウリジン（ＢＶＤ
Ｕ　）を、ジョーンズ（Ｊｏｎｅｓ　）等の方法〔テト
ラヘト０７　’レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌ
ｅｔｔｅｒｓ）。
４５．４４１５（１９７９））により、同様の収率で合
成した。ＢｖＤＵ　ｉ、ホルビッッ（Ｈｏｒｗｉｔｚ）
等の方法〔ゾエ・オルグ・ケム（Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈ
ｅｍ）、６１．２０５（１９６６））により、トリチル
化およびメシル化した。この生成物（４，２５、！ｉ’
　、６．５ミ　　リ　　モ　ル　）　　全　、　　　Ｌ
ｉＮ５　　　Ｏ，９９５、！ｉ’　　　（１９，５ミ　
　リ　　モルうを倉有するＤＭＦ　１００プに溶かし、
そして７４°Ｃで２４時間加熱した。反応混合物を氷６
００ゴに攪拌しつつ注入した。形成した固体を単離し、
そしてクロマトグラフィによりゴム状物（２，４８，９
）として精製した。８０％酢酸１００ｍ１中への６解お
よび蒸気浴上５時間の加熱による処理は、化合物を脱保
護した。冷却した反応混合物を水で希釈し、そして濾過
して、トリチルカルビノールヲ除去した。濾液の容量を
油まで減少させ、それをＣＨＣｔ３／ＣＨ３０Ｈ（９：
　１　ｙ／ｖ　）中のフラッシュクロマトグラフィにエ
フ精製した。適当な画分の組合せおよび溶媒の除去は固
体を与え、それを水性メタノールから２回結晶化した。
収量０．６６　ｇ、１．８ミリモル、２７．７％；融点
１６５〜１６６℃。
元素分析値：　Ｃ１１Ｈ１２ＢｒＮ５０４−０−５　Ｈ
２Ｏとして計算ｆｉ［：　Ｃ３５，９８Ｈ５，５７Ｎ　
１９．０７　　Ｂｒ　２１．８５屓１１定１直　：　　
Ｃ３５，９８Ｈ３，５７Ｎ　　１９．０７　　　Ｂｒ　
　２１．７６列６７ シトシン １〜　（３’−アジド−２’、５’−ゾデオキシーβ−
Ｄ−スレオ−ペントフラノシル）−２−メトキシ−５−
メチル−４（Ｈ）−ピリミジノン（０，５，Ｆ。
２ミリモル）ｔ−、アンモニアで飽和したメタノールと
、ボンベ中で組合せた。室温で６日後に、ざンベを油浴
中、６５°Ｃで４日間加熱した。反応混合換金乾固シ、
ソＬ　テＣＨＣ２３／　ＣＨ３０Ｈ（９二１　ｖ／ｖ）
からの結晶比により精製した。固体ｔｘｔ３で洗滌し、
そして空気乾燥して、生成物０．１６１．０．６ミリモ
ル（５０％）を得た；融点１５８〜１６０℃。
元素分析値二〇１ｏＨ１４Ｎ６０３１／４Ｈ２０として
計算匝：　Ｃ４４，３６Ｈ５，４０Ｎ　３１．０４測定
匝：　Ｃ４４，４２Ｈ５，３６Ｎ　３１．０４例６８ 一スレオーペントフラノシル）−３−メチルチミン ５′−トリチル−６′−スレオ−６′−アゾ）Ｆ−３’
−デオキシチミジン（１，０ｇ、１．９５ミリモル）お
よびＮ、Ｎ−ゾメチルホルムアミｒゾメチルアセタール
〔ゼムリカ（Ｚｅｍｌｉｃｋａ　）、コル・チェク・ケ
ム・＝ｒ　ム（Ｃｏ１１．　Ｃｚｅｃｈ、　Ｃｈｅｍ、
　Ｃｏｍｍ−）　、５５．６　５　７　２　、　　　（
１９７２）　　　）　　　（０，９３ｇ　、　　　７．
８　　ミ　　リモル）を、ＣＨＣｔ、　５０　ｄ中で９
６時間還流した。
俗媒の除去は油を与え、それを史にＣＨＣｌ３を使用す
るフラッシュクロマトグラフィにより精製した。
Ｍ媒の除去ぼ、泡状物０．５４　Ｆを与えた。脱保護は
、８０％酢酸５０属中の泡状物を、蒸気浴上２時間加熱
することにより行った。トリチルヵルビノールを濾過に
よ！ｌｌ除去した後、反応混合物を水で希釈した。濾液
全真空中で油として喉り、そして油を、ｃ”Ｈｃｚ３．
／ＥｔＯＡＣ（２：　１　ｖ／ｖ　）ｅ使用するフラッ
シュクロマトグラフィによ！７精製した。
弓媒を除去して、化合物を油［１，２０、Ｆとして得た
。
ＵＶｍａｘ　（ｎｍ）ｐ［（１においてλｍａｘ＝２６
７（ε＝８１００）、λ５ｈ＝２０９　（ε＝８５００
　）；ｍ１３にお＾てλｍａｘ＝　２６７　（ε＝８［
］０［１）。
Ｈ１ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ　６）　　二　δ　７−５　
６　　（ｓ　　−Ｉ　　Ｈ、、Ｈ６）　、δ６．０７　
（ｄｄ、　　１Ｈ，Ｈ１／）、δ５．１７（ＳＸ　３Ｈ
，Ｎ−ＣＨ３）、δＬ８６　（ｓＸ　３Ｈ％　　５−Ｃ
Ｈ３）。
元素分析１直”　Ｃ１ＩＨ１ｓＮ５Ｃ）４−１］、４Ｈ
ＯＡｃ−Ｑ、３Ｈ２０として計算Ｉｆｆ　：　Ｃ４５，
６２Ｈ５，５８Ｎ　２２．５４副定値：　Ｃ４５，６７
Ｈ５，６０Ｎ　２２．５７汐り６９ ２′−デオキシウリジンを、文献方法に従ｔ”ｓ５−ク
ロロメルキュリ誘導体に、９６％収率で変換した〔ベル
ゲストローム（ＢｅｒｇＳｔｒｏｍ　）およびルス（Ｒ
ｕｔｈ　）、ゾエ・カルプ−ニュクル（Ｊ、Ｃａｒｂ。
ＮｕｃＬ、’）、４．２（５７（１９７７）］。、：　
ノ主生成物５０ｇ；１．０４モル）ヲ、アクリル酸エチ
ル（１０４ｇ；１．０４モル）を含有する乾燥メタノー
ル８００ｍ、およびＭｅＯＨ（１０４ＱＩｎｌ）中のＬ
ｉ２ＰｄＣ６４の０．１　Ｎ溶液に溶かした。溶液を４
時間撹拌し、ついでＨ２Ｓで２分間処理した。懸濁液を
セライトパッドに通して濾過し、そして濾液を真空中で
蒸発乾固した。残渣をメタノールと研和して固体が生成
し、それを濾過し、そして乾燥して、白色固体２２Ｆを
得た。この生成＊を、ホロビッツ（Ｈｏｒｏｗｉｔｚ　
）　専の方法〔ジエ・カルブ・ケＡ　（Ｊ、　Ｏｒｇ、
　Ｃｈｅｍ、）、６１．２０５（１９６６）〕によジト
リチル化およびメシル化した。この物質の１部分（７，
０６ｇ、１０．９ミリモル）　ｆ　、ＮａＨＣＯ３（０
，９２ｇ；　１０．９ミリモル）ｔ−含有する乾燥Ｍｅ
ＯＨ１００ゴに塔かし、そして６時間還流した。
宕’Ｉｓ、を真空中で除去し、残渣を水と撹拌し、つ込
で濾過し、そして空気乾燥して、６．１ｇを白色固体と
して得た。この生成物を、ＬｉＮ５（１，６５、！ｉ’
　；３３．２ミリモル）ヲ含互するＤＭＦ　５　Ｑ　Ｈ
ｉ　／水１ｍｌに溶かし、そして１２５°Ｃで４時間加
熱した。反応混合物を氷２［］口Ｎ／に注入し、沈澱を
敗り、そして水で洗滌した。この物質上ついで８０％Ｈ
ＯＡ０１００ゴに尋かし、そして１００℃で４時間加熱
した。反応混合物を水で希釈し、そして沈澱を濾去した
。濾液を蒸発乾固して油８００１ｎｇ金得た。
この油２０．５　Ｎ　ＮａＯＨ２０ｒｔｔｌに纏かし、
そして室温で２時間攪拌した。浴液をｐＨ５に調節し、
沈澱を濾過し、そして空気乾燥して、表題化合物５５０
ｍｇ（１，７ミリモル）ヲ得た：融点〉２５０°Ｃ０Ｕ
Ｖ　（ｎｍ）　：　ｐＨ１におのでλｍａＸ＝５００（
ε＝２０４００）、λｍ１ｎ＝−２３０（ε＝４９００
）、λ＝２６２（ε＝１６１００） ｐＨ１５に」６いてλｍａｘ＝２９７．２６６（ｔ＝１
５６００．１４８００）、λｍｉｎ　＝　２８１．２８
８（εミ１５６０Ｄ、８６００）； ＨｌＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、　）δＢ−３７（ｓ、Ｉ　
ＨＸ　Ｈ６）、δ　７゜３０　　（Ｓ、　　ｉ　　Ｈ，
−ＣＨ＝、Ｊ＝　１　５．５　Ｈｚ　　）、δ　６−７
　ｓ　　（ａ、　　１　　Ｈ，＝ｃＨ−ｃｏｏＨＸ　Ｊ
＝１　６．９５Ｈｚ　）、　δ６−１〜６．ｏ　６（ｍ
１１　Ｈ％　　Ｈ１’）、　δ５．４１〜５゜５　７　
　（ｍ　１１　　Ｈ％　　５’　ＯＨ）、　δ　４．４
７〜４．３９　　（ｍ、　　　１　　Ｈ，Ｈろ′　）　
、　　δ　３．８　７　〜３．８　３（ｍ、　　１ＨＸ
　Ｈ４）、　δ　３．７４　　５．５８（ｍ、２ＨＸ　
Ｈ５’）、　δ２．５４〜２−８１　　（ｍ、　　２　
Ｈ，Ｅ（２’）。
元素分析１直”　Ｃｌ２Ｈ１３Ｎ５０６として計算匝：
　ｃ　４４．５９　　Ｈ４−０５Ｎ　２Ｌ６７ｆｆｌｌ
Ｊ定ｆ［：　　ｃ　　４４．４５　　　Ｈ４，０６Ｎ　
　２１．６０例７０ ２．３．４−テトラヒｒロー２，４−ゾオキン−５−ピ
リミジニル〕−２−プロペン酸 ２′−デオキシウリジンを、文献方法に逆回、５−クロ
ロメルキュリ誘導体に、９６％収率で変換した〔ベルゲ
ストローム（Ｂｅｒｇｓｔｒｏｍ　）およびルス（Ｒｕ
ｔｈ）、シエ・カルシ・ニュクル・ニュク／ｌ／　（Ｊ
、　Ｃａｒｂ、　Ｎｕｃｌ、　Ｎｕｃｌ、　）、４．２
５７、（１９７７）］。この生成物（５０ｇ、１．０４
モル）を、アクリル酸エチル（１０，４、ＳＦ、　１．
０４モル）を含有する乾燥ＭｅＯＨ８００ｒｔｔｌ、お
よびＭｅＯＨ（１０，４０ゴ）中のＬｉ２ＰｄＣｔ４の
０．１Ｎ溶液に弓かした。この溶液を４時間攪拌し、つ
いでＨ２Ｓで２分間処理した。懸濁液をセライトパラｒ
に通して濾過し、そして濾液を真空中で蒸発乾固した。
残渣をＭｅＯＨと研和して固体が生成し、それを濾過し
そして空気乾燥して、白色固体２２９を得た。
この生成物を、ホロビッツ（Ｈｏｒｏｗｉｔｚ　）　等
の方法〔ジエーオｌＬｐグ・ケＡ　（Ｊ、　Ｏｒｇ、　
Ｃｈｅｍ　）　、り　１．２０５（１９６６））により
、トリチル化およびメシル化した。この物質の１部分（
２，７９；　４．２ミリモル）を、ＬｉＮ３　（０，６
２ｇ；　１２−７ミリモル）を含有する乾燥ＤＭＦ　（
５５プ）に溶かし、モしてＮ２下、７０℃で２４時間加
熱し念。反応混合物を氷４００ゴに注入し、沈？ＩＩ　
’ｃ　’４２　！７　％そしてフラッシュクロマトグラ
フィにより）ｒｆｔ！ｌ！！シた＠５０　：　Ｉ　ＣＨ
Ｃｌ５　／　ＭｅＯＨ（ｖ　／　ｖ　）での溶出は、ア
ゾｒ中間体１．４８　、！ｉｉ’を与えた。この物質を
、５０％酢酸（１００ｍｌ）で、１００℃で３時間処理
した。水での希釈、生成した懸濁液の濾過および真空中
における濾液の蒸発は、油７１０７Ｖｅ与えた。
この油２　ＮａＯＨ５０ｍｌＫ溶かし、そして室温で２
時間攪拌した。溶液のＰ）（金３とし、沈澱を濾喉し、
そして空気乾燥して、表題化合物２４０ｍ９（０，７ミ
リモル、５０％）を得た；融点＝２５０℃ＯＵＶ（ｎｍ
）：ｐ）（１においてλｍａｘ＝３０１　（ｔ＝１９５
００）、２ｍ１Ｈ＝　２３０　（ε＝３６００）、λ５
ｈ−２４９（ε＝１２７００） ｐ）（１５においてλｍａｘ　＝　２９９．２６７（ε
＝１４００．１３２００）、１ｍ１ｎ＝　２３２．２３
９（ε＝１２００．７５６０）。
Ｈ”ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６　）δ３−１５　（ｓ、７
Ｈ，Ｈ６）、δへ３２　（ｄ、　　１　Ｈ，−Ｃ）（＝
、Ｊ　＝　１５．８７　Ｈｚ）、δ６．７８　（ｄ、　
１Ｈ，＝ＣＨ−Ｃ０ＯＨ，Ｊ＝　１５．６２Ｈｚ　）、
δ６．０１〜５．９８　（ｍ、　　Ｉ　ＨＸＨ１’）、
δ５．１１〜ｂ−９８（ｍｚ　　Ｉ　Ｈｓ　　５’ＯＨ
）、δ４．５０〜４．４５　（ｍ％　　Ｉ　ＨＸＨ！ｌ
’）、δ４．１３〜４．０８（ｍ　ｓ　　１ＨＸＨ４’
　）、δ３．８０〜３．７５　（ｍ、　　２Ｈ，Ｈ５’
）　　、　　δ　２−７　７　〜　り−６７（ｍ　１　
１　　ＨＸ　　Ｈ３つ、δ２−３０〜２．２０　　（ｍ
、　　Ｉ　　ＨＸＨ２’）元素分析匝’　Ｃｘ＋Ｈｘ３
ＮｓＯｖ−１，５Ｈ２０として計算匝：　（１４），１
５Ｈ４，６０Ｎ　１９．９９爪１ｊ定１直　：　　Ｃ４
Ｌ５８　　　Ｈ４，５０Ｎ　　２０．０１汐１１７１ （Ｅ）　−５−［Ｉ　１〜　（３’−アシド−２’、！
ｌ’−ジデ第５′−トリチルー６′−メシル−５−プロ
パノエート−２′−デオキシウリジンを、例６９の方法
に従い製造した。この物質を、ＥｔｏＨ中の１０％Ｐｄ
　／Ｃで水素化して、プロパノエート誘導体を得た。
この生成物をついで上記方法に記載したと同様に処理し
て、表題化合物金得た；融点；１１８〜１２０℃口 Ｕｖ（ｎｍ）二ｐ）Ｉ　１においてλｍａｘ＝　２６５
　（ｔ＝９９００）、２ｍ１ｎ＝２３５（ε＝５１００
）；ｐ）１１５にお匹てλｍａｘ　＝　２６５　（ｔ　
＝　７４００　）、λｍ１ｎ＝２４７（ε＝５４００）
； Ｈ’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　　δ　７．６Ｂ（ｓ、
　　ＩＨＸ　Ｈ６）、δ６．１　１〜６−０６　　（ｍ
、　　Ｉ　　Ｈ，Ｈ１’）、δ　４．４５〜４．６　５
　（ｍ、　　ｉ　　Ｈ，Ｈ３’）、　δ　３．８５〜３
．８０（ｍ％　　Ｉ　　ＨＸ　Ｈ４’）、　δ　５．６
８〜３．５５　　（ｍ、　　ＩＨ％　　Ｈ５’　） 元素分析匝：　Ｃｌ２Ｈ１５Ｎ５０６として計算［：　
ｃ　４４．３１・Ｈ４，６５Ｎ　２１．５＋４１Ｊ定１
直　：　　Ｃ４４，２６Ｈ４，６８Ｎ　　２１．４９例
７２ 臨床試験 ６′−アジド−６′−デオキシチミジン（ＡＺＴ　）を
、ＡＩＤＳ患者２名に、処１１の１および２８目に、８
時間毎に２■／ｋｇの用量で経口投与した。２および６
日月に、患者にまたゾロベネシＦ′５００ｍｇを６時ｌ
ｉ５町に与え、モしてＡＺＴの１回量を３８目に与えた
。６日月（ゾロベネシドの投与後）のＡＺＴの最大（Ｃ
ｍａｘ　）および経過（Ｃｍ１ｎ　）水準は、総才本ク
リアランス（ｃｔ／Ｆ’）における３倍減少、およびＰ
Ｂ処装の間のＡＺＴの平均半減期（ｔｔ／２）（０，８
８から１．７６時間まで）における延長を生じる１日目
の対応の水準に比し箸しく高かった。
尿中のＡＺＴグルクロナイド／　ＡＺＴの平均比率は、
ＰＢ処置後に、７．５から２．４に著しく減少した。
ＰＢの併行投与前後のＡＺＴの主要な誤動学的パラメー
ターを、表１に要約する。
表　　１ ｔＡＺＴ／ＰＢ　１０．４１６．１３０゜１５０．２５
８２９．５０１．８４２、ＡＺＴ／ＦＢ１０．００６．
４６０．２７０．５０９２１．００１．６１ｗｗＡＮ１
０−２１６．５００．２１０．５８８７５−２５１．７
＋±ＳＤ　　Ｏ，２９０，２５１Ｆ、０８０．１８６４
，７００．１６＋、ＡＺＴ　　３．７０５．７４０．０
００．５０２３３３．８００．８７２、ＡＺＴ　　３．
０４２．５１０．［］００．５１　り０２７−ＤＯＯ，
８９ＭＥＡＮ　３．ろ７３．１３０．０００．４１２６
８０．４００．８８±ＳＤ　　Ｏ，４７０，８７０，１
１００−１５４８０−１７０，０１例７３ ヌクレオシド輸送阻害剤ジピリダモール、ジラゼプおよ
び６−（（４−ニトロペンシル）チオ〕−９−β−Ｄ−
リｅ７ラノシル）ゾリンによる５′−アジドーダーデオ
キシチミシン（ＡＺＴ　）の抗フレンド白血病ビールス
（Ａｎｔｉ−Ｆｒｉｅｎｄ　ＬｅｕｋｅｍｉａＶｉｒｕ
ｓ　（ＦＬＶ　）　］活性の増強を、表２に示す＠ＦＧ
−１０細胞を、プレートに、それらがＦＬＹで感染され
る１日前に接種した。感染の１日後に、既知濃度の試験
化合物または配合物を加えたロブレートを６日間インキ
ユペートシ、培地を新鮮なマツコイ（ＭＣＣ０Ｙ　）　
５　Ａ培地に喉ジ喚え、そして他の３日間インキュベー
トシタ。プラークの５０％阻害を与える試験化合物／配
合物の濃度を、表２に示す如く決定した。ゾピリダモー
ル（１０μＭ）もジラゼプ（５μＭ）も、単独でぼどの
ような抗ビールス効果も観察されなかった。
表　　２ ＡＺＴ　　　　　　　５ ＡＺＴ＋ｉμＭジピリダモール　　　　１Ａ　７．　Ｔ
　＋　５　ｔｉ　Ｍジピリダ−ｒ＝−ルＱ、５ＡＺＴ＋
１０μＭゾビリダモール　　　０．２ＡＺＴ＋５μＭジ
ラゼプ　　　　　　　０．５ＡＺＴ＋５μＭ６−（（４
−ニトロベンジル）′５チオ〕−９−β−Ｄ−りざフラ
ノシル）プリン 例７４ −　ＩＴＰ活性 血小板数５８．０００１１１ｍ−３を存する。患者が、
血小板減少性隋斑病（血小板数＜１００．０００＋ηｌ
！−３）ｆｔ有すると診断され、そして６時間毎にＡ２
７５ｍ９／ゆ静詠内で６週間治療し、その間に彼の血小
板数Ｈ１４０，［］　００）１〜３に上昇した。治療を
ついで４週間５を／ゆ／４時間経口に変更し、４週間中
止し、その時、２週間後に９５．０００　ｖｒｗ−”へ
、そして４週間後に７０．０００　ｍｍ−３への血小板
の低下がみもれた。５週間５ｍ９７ｋｇ／４時間経口の
治療が推奨され、血小板数は１９４，０００電−３に上
昇した。２．５ダ／に９電４時間経口への減量は、血小
板数の偽かな減少を不明確に生じたが、ＩＴＰの診断の
範囲内のものではなかった。
例７５ この試験において、力献ゾ肉腫（ＫＳ）ｔ−有すると診
断された患者９名ｉ　ＡＺＴで治療し、そして次の効果
が観察された。
患者１名で完全な治癒が行われた。
患者５名は、病変の退縮を示した。
患者２名で、ＫＳは安定に留った。
患者５名で、病変は進行した＠ ２５０％の応答は、ＫＳの好ましい現行の治療、組換α
−インターフェロンでの処置で得られるＯＫ匹敵する。
例７６ ビル配合物 例７９におけると同様の方法を使用して、ＡＺＴおよび
アシクロビル（ＡＣＶ　）の配合物のＨＩＶに対するイ
ンビトロ効果を試験した。
ＡＣＶ単独は蛎かな活性を示し、１６μｙ／ゴの濃度（
試験した最大）は５０％以下の保護しか示さず、−万Ａ
ＺＴは８μＭにおいて、この方法によ！７１０［］％保
護を示した。
表３に、１００％保ｊを達成するのに必要なそれら２医
薬の配合を示す。
表　　５ −　　　〇 ８０．５ それらの結果な、ＡＣＶがＡＺＴの抗ビールス活性全約
６倍強化することを示して＾る。
例７７ 健康なＨＩＶ　Ｉ］’１１清反応陰性志願供血者の末梢
血単核Ａ胞（ＰＢＭＣ）を、ヘパリン添加血液のフィコ
ール−ハイパツク（Ｆｉｃｏｌｌ−Ｈｙｐａｑｖｅ　）
沈降により得た。細胞をフィトアグルチニン（ＰＨＡ　
）　１０μｙ／ｍｌで処理し、そして２０％午胎児［Ｉ
ＩＩ清（Ｆｅ２　）、抗生物質、ｔ−グルタミンおよび
１０％インターｏイキンー２　（Ｉ　Ｌ−２）　（エレ
クトロニュクンオニックス（Ｅｌｅｃｔｒｏｎｕｃｌｅ
ｏｎｉｃｓ　）、ベセスダ、メリーランド〕で補強した
ＲＰＭＴ　１６４０培地で生育させた。ＰＨＡ　Ｋさら
した４から６日後に、培地５　ｍｌをき胃する２　５　
ａｎ３’咎フラスコ中て細胞を４　Ｘ　１０５細胞／、
ｎｌの浸度で分散し、ついで以下に詳述する如く医薬お
よびビールスにさらした。
ビールス接種の日を０日として示す。４日月に新たな培
地を加えた。その後５かも４日月毎に細胞懸濁物の１部
を分析のために深峨し、そして無細胞培地と置換した。
実験２および４は１４日後に、実験１および３ぼ１６日
後に終了した。
ビールス貯破物は、−７０°Ｃで部分的に凍結させたＨ
ＩＶ−感染Ｈ９細胞の無細胞上澄液であった。
ビールス貯！−物の５０％ｍ織培髪感染用＠　（ＴＣＴ
Ｄ５０）は、１０５／ｍｌであった。
４つの別々の実験ヲ、昇った供血者からのＰＢＭＣ全使
用して行った。４０　Ｘｌ　［］’Ｊ胞の部分と、ビー
ルス１０５ＴＣＩＤ５ｏを含有する培地２（ＭｌＫ１時
間で懸濁し、つめで３回洗滌し、そしてビールス不バ培
地に再懸濁した。実＠２かも４までにお＾て、細胞をα
インターフェロン（ｒｒＦＮ’ｘＡ　）　存在または不
存在培池中で２４時間インキュベートし、つ込でＡＺＴ
およびビールスにさらした。ビールスば少ｇ址の培地中
にお＾て培養物に直接加え、そして洗滌しなかった。ビ
ールス接種は、実験２゜６および４例おいてそれぞれ４
Ｘ１０３．１０”お工び２×１０３ＴＣＩＤ５ｏであっ
た。医溪儂度は、各培地変化において、もとの）度が維
持されるように調節した。
すべての実験例おりて、ｒ　Ｉ　ＦＮ（ＩＡおよびＡＺ
Ｔの固定した配合物の系夕Ｉ４２倍希釈を試験した。配
合物において使用したｒＩＦＮαＡおよびＡＺＴの各Ｉ
Ｉｋ度は、参考点を提供するためのみでまた試験した。
すべての実験において複製培養物音、各浸度につめて、
ならびに感染および非感染対照について維持した。実験
１においては、ＡＺＴ　３．２μＭおよびｒＩＦＮαＡ
１２８単ｑ　７ｙｔｌ　（Ｕ　／、７１１　）、そシテ
マタこの配合物の５回の２倍希釈を試験した。
実験２および６においては、ＡＺＴ　［１，１６μＭお
Ｌびｒ工ＦＮαＡ　１２８　Ｕ／ｍ１ＸｙらびＫ　コノ
配合物の３〜４回の２倍希釈と使用した。実験４におい
てに、ＡＺＴ　Ｏｏｏ　８　ａＭおよびｒＩＦＮαＡ１
２．８１Ｊ／７ｎｌ　、ならびにこの配合物の２回の２
１跨金沢を使用した。
約１週間後に、培譬物全５から４日毎にビールスの存在
について評ＩＩＩＩｌｉシた。Ｊ胞は間接・恵投螢光に
よジＨＩＶ抗原につき評価し；上澄液は、逆１伝写酵索
（ＲＴ）、ビールス収計てつＡて、ならびに放射免疫検
定によるＨＩＶ　ｐ　２４抗原につき評価した。
配合医薬効果を計算するために、チョウ（ｃｈｏｕ）お
よびタラレイ（Ｔａ１ａｌａｙ　）の複式医薬効果分析
〔アドバンセズ・イン・エンデイム・レヤユレーション
（Ａｄｖｅｎｃｅｓ　ｉｎ　Ｅｎｚｙｍｅ　Ｒｅｇｕｌ
ａｔｉｏｎ　）、（１９８４）、２２．２７〜５５〕を
使用した。
データーはまた、医薬相互作用を評価するために、イソ
ぜログラム技ｉｆｌ　（ｉｓｏｂｏｌｏｇｒａｍ　ｔｅ
ｃｈｎｉ−ｑｕｅ）、境刈的方法によって評面した。所
望（之とえば５Ｇ％阻害）効果を惇（ＡＺＴＯａ度を水
平軸上にプロットし、そして同じ程度の効果ヲ導りｒｌ
ＦＮαＡの濃度２１礎軸上にプロットする。それらの点
に関係して線をひき、そして同じ効果を導く配置物中の
薬効の濃度をプロットする。もしもこの点が−の下に低
下するならば、配合物は相乗的と笥えもれる。
実験１において、ＡＺＴの羨度は完全に阻害的であって
、それは配合効果の判定を不可能とした。
実験２〜４において、２つの薬剤の相乗的相互作用が一
貫して覗４された（表４〜９）。相乗効果は、開用した
ビールス複製のすべての１ｌｌｌ定において証拠づけら
れ、そしてｒＴＦＮａＡ単独の効果が無祝しつると去で
も存続した。相乗効果計算く、実験２〜４からのＲＴデ
ーター、実験２および３からのビールス生成データー、
ならびに実験４からのＲＩＡデータに対し、複式医薬効
果分析を適用することによって遂行した。イソざログラ
ム法はまた、相乗作用を指示した。
表　　４ １　　Ａ　　１０５０　　０ ２　　　　Ｂ　　　４ｘ１０”　　　−２４４間　　　
０５　　　　Ｂ　　　’１０３−２４時間０４　　　　
Ｂ　　　２Ｘ１０３−２４時間　　　０ｆａｌ方ＬＡ：
　４０　ｘ　１０’Ｊ胞ｅ、ＴＣＩＤ５ｏＨｒＶ　１Ｑ
５をぎ有する培地２Ｑｍｌに！＋７−Ｃで１時間＠濁し
、ついで洗滌し、そして再懸濁した。
方法Ｂ：ビールスの指示された量は２　Ｘ　１０’細抱
であり；細胞は引読いて洗滌しなかった。
表　５ 実験２−１０日目 子均逆転写酵素ｆ［（ｃｐｍ／１０’、ａ胞Ｘ　１０３
）に対するｒＩＦＮαＡおよびＡＺＴの効果ｒｔＦＮα
Ａ（Ｕ／ｍ） ＡＺＴ（μＭ）　　０　　８　１６　５２　６４　１２
８０．０１　　１５９　８５ ０．０２　　１１０　　　　４２ ０．０４　　７１　　　　　　１０ ０．０８　　　　３１４ ０．１６　　　７　　　　　　　　　　　　１表　６ −Ｆ均ＲＴＩ直（ｃｐｍ　／　１０６訓胞Ｘ１０３）に
対するｒＩＦＮαＡ　ｔ６よびＡＺＴの効果 ｒ工ＦＮαＡ（０７ｍ１） ０．０２　　　　　５１　　　１０ ０．０４　　　　１０　　　　　　　　００．０８　　
　　　２　　　　　　　　　　　　　００．１６　　　
　５　　　　　　　　　　　　　　　　　０表　　７ 平向ＲＴＩ直（ｃｐｍ／１０’ａ胞Ｘ　１０３）に対す
るｒｒＦＮαＡおよびＡＺＴの効果 ｒｌＦＮαＡ（０７ｍ１） ０　　　　５２５４２’ ０．０−２　　　８　　１ ０．０４　　　４　　　　０ ０．０８　　　１　　　　　　　０ 表　　８ ビールス生成（ＴＣＩＤ５ｏ／　ｍｌ　）に対するｒＩ
ＦＮａＡお工びＡＺＴの効果 ｒＩＦＮａＡ（Ｕ／ｄ） ０１０５・７１０５・６１０５・３１０５・１１０５・
０．０４１０　’　　　　　　　　＜１０１・９し一→
　　ニー→ 表　　９ 実験４−１４日目 ＨＩＶ　ｐ　２４ａに対するｒＩＦＮａＡ　オ！びＡＺ
’ｒ　１７）効果ＩＦＮαＡ（Ｕ／ゴ） ０．０２　１００−２００　２．２ ０．０４　　２５−５０　　　　　　１．００．０８　
　１１．２　　　　　　　　　　０．８ａＨｒＶ　ｐ　
２４水準は、ｎｇ蛋白質／″ｎｌとして提示される 表　　１０ ＲＴデーターかも計算されたＡＺＴおよびｒＩＦＮａＡ
の配合係数 ＲＴ阻害の各種パーセント ２　　　７　　２．１４　　Ｌ］、３４　０．２３２　
　　１０　　０．３７　０，３０　０．２８３　　　６
　　０．２６　０．７５　１．５９５　　　１５　　０
．１２　０−１５　０−１７５　　　　　１６　　　＜
０．０１　　　０．０２　　０．０５４　　　８　　０
．０１　０．０３　０．０４４　　　１４　　０．０２
　０．０７　０．１２配合係数は、種々の程度のＲＴ阻
害につき等式を解くことにより決定する。配合係数匝く
１は、相乗効果策を指示する。示した配合係数匝は、等
式０式％） を使用して得た：相互専用形を使用して得た１直は、常
に僅かに低かった。
例７８ 疑似ネコ胎児肺線維芽細胞（Ｆｒ＝Ｆ−５）ｋ、ダルベ
ツコ−改変イーグル基水培池（ＤＭＥ　）を有すル多’
にスライ）’　（１０５ａ砲／ｍ／、　Ｏ−０５ｍ／穴
）に接種し、そして３７℃で１夜インキユベートした。
６２穴の各々をつＡでネコ白血病ビールス（ＦｅＬＶ　
）の４０〜６０病巣形成単位（ｆｆｕ　）で、１時間で
感染させ、その後培地を、４穴当り各種）度の５′−ア
シド−２’、３’−ジデオキシシチジンを有する新たな
りＭＥでｅ喚した。６７℃における６日のインキュベー
ションの後に、培養物ｋＦｅＬＶの産生につき間接螢光
抗原試験により検定した。
この方法によジ、５’−２’　、　５’−ジデオキシシ
チジンは、１０かも５０μＭまでの間のＴＤ５ｏを写し
た。
例７９ インビトロ抗菌相乗試験 ３′−アジド−６′−デオキシチミジンおよび８種の現
知抗菌剤（表１１に列記）を各々Ｎ、Ｎ−ジメチルホル
ムアミドで６０分間処理した。ウェルコテスト・プロス
（ＷｅＬｌｃｏｔｅｓｔ　ｂｒｏｔｈ　）　ｆ使用して
、マイクロタイター希釈を製造した。
相乗試験例先立ち、試験微生物（Ｅ、　Ｃｏ１１　ＣＮ
３１４）に対するＭＩＣ決定を、各化合物につき何個に
行った。表１１は、Ｌ　ＣｏＬｉ　ＣＮ　５１４に対す
る各医薬のＭＩＣ終末点を示す。
試験医薬または５′−アシド−３′−デオキシチミジン
の２倍系列希釈を、”平底（ＩＩａｔ−ｂｏｔｔｏｍ）
”または“イ多送（ｔｒａｎｓｆｅｒ　）　”マイクロ
タイタープレート中に、それぞれ４１！遺した。適当な
希釈をき有するプレート金組合せて、１９２希択／配合
物の１系列が生成した。化合物のみからなる対照をまた
包なした。使用し念医薬の最高濃度に、そのＭＩＣｉ直
の２倍であった（表１１）。
試験プレートに、約５　Ｘ　１’　０５ＣＦＵ　／ゴを
含有する細菌４培養物を接種し、ついで２７℃で１８時
間インキュベートした。穴を細菌生育または非生育てつ
き評点づけし、そしてＭＩＣを決定した。
１分別阻害濃度（Ｆｒａｃｔｉｏｎａｌ　１ｎｈｉｂｉ
ｔｏｒｙ　ｃｏｎ−ｃｅｎｚｒａｔｉｏｎ　）　’　（
ＦＩＣ）をＭＩＣ直から、配合物のＭＩＣｉ各単−薬剤
のＭＴＣで割算することにより計算した。分別の合計（
分別１且害濃度の合計）を、ついで計算した。約０．５
もしくはそれ以下の結果は、相乗の指標である。
表　　１１ ドプラマイシン　　　　　　　　　　　　０．４フシシ
ン酸　　　　　　　　　　　　　１０００クロランフエ
ニコール　　　　　　　　３．１クリンダマイシン　　
　　　　　　　　１００エリスロマイシン　　　　　　
　　　　２５リフアンピシン　　　　　　　　　　　６
．２６′−アシド−５′−デオキシチミジン　　　　１
．０トリメトゾリム　　　　　　　　　　　　　　０．
１２５スルフアシミジン　　　　　　　　　　６２相乗
実験の結果を表１２に示す。
表　１２ 最適ＭＩＣ（μｇ／ゴ） ドプラマイシン／　ＡＺＴ　　　０．２１０．１２５　
０．２５７シゾン酸／　ＡＺＴ　　　　　２５０１０．
０５　　０．２８クロランフエニコール／ＡＺＴ　　　
１．６１０．０６　　０−３１クリンダマイシン／ＡＺ
Ｔ　　　１２．５１０．２５　　０．５７５工＋）ｘｏ
−ｃｒイシン／ＡＺＴ　　　６−２１０−２５　　０−
５リフアマイシン／　ＡＺＴ　　　３．１１０．０６　
　０．５６トリメ　トゾリＡ　／　ＡＺＴ　　　０−０
０４１０．５　　０−５０４ス／Ｉ／　７アゾミジン／
ＡＺＴ　　　０．２５１０．１２５　０−５７５例８０ Ｉ（Ｉｖ活性 ５′−アジドヌクレオシド類（医薬）のインビトロ活性
を２つのセルラインで検定した；Ｈ９（ＨＩＶ複製に許
容性であるがＨＩＶの細胞変性効果に対し部分的に抵抗
性である、ＯＫＴ　４”　Ｔ−セルライン）およびＴＭ
５（破傷風トキソイドに特異性の、致死的に照射された
Ｔ（ＴＬＶ　−１により不滅化され、そして急速生育お
よびＨＩＶの細胞変性効果に対する感受性につき選択さ
れたＴ−セルクローン）。
阻害検定は次の如く行った：　ＴＭ３細胞を抗原＋照射
（４０００ｒａｄ　；　４０　（）ｙ　）新昨自己由来
末梢血単核細胞（ＰＢＭ　）により刺激し、そして検定
の６日前に、インターロイキシ２［ＩＬ−２、レシチン
除去；セルラー・プロダクツ（Ｃｅ１ｌｕｌａｒＰｒｏ
ｄｕｃｔｓ　）、バッファロー、ニューヨーク〕１５％
（Ｖ／Ｖ　）を含有する完全培地中で培養した。
ＡＴＨ８細胞は、抗原刺激なしに使用した。ポリプレン
２μｇ　／　ｔｒｔｌに対する３０分間の予４出の後、
標的Ｔ−＋！ｆｌ胞（２Ｘ　１０５）ｋペレット化ｊ、
　、ＨＩＶに４５分間さらし、新たな培地２ｒＩＬＩＶ
ｃ再懸濁し、そして培ｌｚ・α中、５％ＣＯ２含有湿空
気中【おいて５７℃でインキュベートした。対照細Ｊ泡
は同様に処理したが、ビールスにはさらさなかつ念。細
胞を工Ｌ−２および医薬に連続的にさらした。この検定
系におｈてＡＴＨ８細胞を使用したとき、細胞当ｖ５個
のビールス粒子がビールスの最小細胞変性用量であった
。細胞培養実験において、致死的照射（１０，０００ｒ
ａｄ　）　シたＨＩＶ　ＲＦ　−１ｉ−誘導Ｈ９ｍＡ胞
または未感染Ｈ９細胞５Ｘ１０’を標的Ｔ細胞２　Ｘ　
１０’に加えた。各種時点で、４生細胞を、トリバンプ
ルー染料排除法により、顕微鏡下に血球計で計数した〇 結果を表１３に示す。
表　　１５ ５′−アジド−２’、３’−ジデオキシシチジン　　　
　　　１０ダーアソ１〜５−ブロモー２’　、　３’−
ジデオキシウリジン　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　５５′−アジド−５−ブロモ−２′、５′−ジ
デオキシシチジン　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　５（Ｅ）−５−（１〜（３’−アシド−２’、
３’−ゾデオキシ−β−ニーエリスローペントフラノシ
ル）−１，２，３，４−テトラヒｒロー２，４−ジオキ
ソ−５−ピリミジニルクー２−プロペン酸　　　　１０
０例８１ 表１４は、各種細菌に対する３′−アジドヌクレオシド
類のインビトロ抗１活性を、壷小阻害濃度（ＭＩＣ）で
実証する。
使用した標準はトリメトプリム（ＴＭＰ　）であり、そ
して使用した培地は、７％融融解ママ血液加えたウェル
コテスト感受性試験寒天（ＷｅＬＬｃｏｔｅｓｔｓｅｎ
ｓｉｔｉｖｉｔｙ　Ｔｅ５ｔ　Ａｇａｒ　）であった。
＃田１．÷（ｋを鞠に１次の叡のでふみ：へ　？−？　
　　　　？−−？− △ Δ ）＾■ぐ少ソ ２）５′−アジド−５′−デオキシ−５′−〇−アセチ
ルー４−チオチミジン ５）５′−アシド−５′−デオキシ−２−デオキシ−２
−チオチミジン ４）５′−アセテルー３′−アシド−３−ベンゾイル−
３′−デオキシチミジン ５）１〜（５’−０−アセチル−３′−アゾげ一２′。
シル）−５−メチル−４−（１，２，４−トリアゾール
−１〜イル）−２（ＩＨ）−ピリミジノン６＞１〜（５
’−アシ団−２’、３’−ジデオキシ−β−り一エリス
ローベントフラノシル）−２−（ベンジルオキソ）−５
−メチル−４−（ＩＨ）−ピリミジノン ７）３′−アシド−５′−デオキシ−２−メトキシチミ
ジン ８）３′−アジド−５−ゾロモー２’、３’−ジデオキ
′ワリンノ

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 （１）有効成分として、式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ａは、９−または１−位において結合するチミ
    ン以外のプリンまたはピリミジン塩基である〕の化合物
    、またはそれらの医薬的に受容しうる誘導体からなる治
    療剤。 （２）Ａがシチジン誘導体、チミン誘導体またはウリジ
    ン誘導体であり、そしてアジド基が￥エリスロ￥配置に
    おけるものである、特許請求の範囲第１項に従う治療剤
    。 （３）Ａがチミン誘導体またはウリジン誘導体であり、
    そしてアジド基が￥スレオ￥配置におけるものである、
    特許請求の範囲第１項に従う治療剤。 （４）該化合物が式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中、Ｒ＾１は、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、
    アルキルチオ、アラルコキシ、アルコキシ、シアノ、ア
    ルキルアミノ、ジアルキルアミノであり、アルキル基は
    随意に結合して複素環を形成しえ； Ｒ＾２は、水素、アシル、アルキル、アロイルまたはス
    ルホネートであり； Ｒ＾３は、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、トリアゾ
    リル、アルキルアミノ、アルキル基が随意に結合して複
    素環を形成しうるジアルキルアミノ、アラルコキシ、ア
    ルコキシまたはアルキルチオであり； Ｒ＾４は、アルキル、置換アルキル、ハロ、パーハロメ
    チル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アル
    ケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル
    または水素である〕を有するもの、またはそれらの医薬
    的に受容しうる誘導体である、特許請求の範囲第１項か
    ら第３項までのいずれかに従う治療剤。 （５）Ｒ＾１がヒドロキシ、メルカプト、Ｃ＿１＿〜＿
    ４アルコキシまたはアミノであり； Ｒ＾２が水素、メチル、Ｃ＿１＿〜＿２アルコキシまた
    はベンゾイルであり； Ｒ＾３が水素、メルカプト、アミノまたは置換アミノで
    あり；そして Ｒ＾４は、Ｒ＾３がアミノまたは置換アミノであるとき
    水素であり、そしてＲ＾３がアミノまたは置換アミノ以
    外のものであるとき水素、パーハロメチル、Ｃ＿１＿〜
    ＿３アルキル、Ｃ＿２＿〜＿３アルケニルまたは置換エ
    テニルである、特許請求の範囲第４項に従う治療剤。 （６）Ａがアデニン誘導体またはグアニン誘導体である
    、特許請求の範囲第１項に従う治療剤。 （７）該化合物が式（II）Ａ ▲数式、化学式、表等があります▼（II）Ａ 〔式中、Ｒ＾６およびＲ＾７は、等しいかまたは異つた
    ものでありえ、そしてアミノ、水素、ヒドロキシ、メル
    カプト、アルキルチオ、アルコキシ、アラルコキシ、シ
    アノまたはアルキルアミノから選択される〕を有するも
    の、またはそれらの医薬的に受容しうる誘導体である、
    特許請求の範囲第１項および第６項のいずれかに従う治
    療剤。 （８）Ｒ＾６がアミノ、Ｃ＿１＿〜＿４アルキルアミノ
    、メルカプト、ヒドロキシまたはＣ＿１＿〜＿４アルコ
    キシであり；そして、 Ｒ＾７がアミノ、Ｃ＿１＿〜＿４アルキルアミノまたは
    水素である、特許請求の範囲第７項に従う治療剤。 （９）特許請求の範囲第１項から第８項までのいずれか
    に従う、抗グラム陰性細菌剤。 （１０）特許請求の範囲第１項から第８項までのいずれ
    かに従う、抗レトロビールス剤。 （１１）特許請求の範囲第１０項に従う、抗ヒトレトロ
    ビールス剤。 （１２）特許請求の範囲第１０項に従う、抗動物レトロ
    ビールス剤。 （１３）特許請求の範囲第１０項に従う、抗レンチビー
    ルス剤。 （１４）特許請求の範囲第１０項、第１１項および第１
    ３項のいずれかに従う、抗−ＨＴＬＶ、−Ｂ型肝炎また
    は−ＥＢＶ剤。 （１５）、特許請求の範囲第１４項に従う、抗−ＨＴＬ
    Ｖ− I またはＨＴＬＶ−II剤。 （１６）特許請求の範囲第１０項、第１１項および第１
    ３項のいずれかに従う抗−ＨＩＶ剤。 （１７）特許請求の範囲第１項から第８項までのいずれ
    かに従う、抗−ＡＩＤＳ剤。 （１８）特許請求の範囲第１項から第８項までのいずれ
    かに従う、抗−ＡＲＣ剤。 （１９）特許請求の範囲第１項から第８項までのいずれ
    かに従う、抗−ＰＧＬ剤。 （２０）特許請求の範囲第１項から第８項までのいずれ
    かに従う抗−ＡＩＤＳ担持状態剤。 （２１）第１の有効成分として、式（ I ）Ａ▲数式、
    化学式、表等があります▼（ I ）Ａ 〔式中、Ｂは、それぞれ９−または１−位において結合
    するプリンまたはピリミジン塩基である〕の化合物、ま
    たはそれらの医薬的に受容しうる誘導体、および第２の
    有効成分として少くとも１つの他の治療剤からなる治療
    剤。 （２２）２つの有効成分が相乗作用割合で存在する、特
    許請求の範囲第２１項に従う治療剤。 （２３）第２の有効成分がグルクロニデーシヨン阻害剤
    および（または）腎臓排泄阻害剤である、特許請求の範
    囲第２１項および第２２項のいずれかに従う治療剤。 （２４）第２の有効成分がプロベネシド、アスピリン、
    アセトアミノフェン、ロラゼパム、シメチジン、ラニチ
    ジン、ゾメピラツク、クロフイブレート、インドメタシ
    ン、ケトプロフェンまたはナプロキセンである、特許請
    求の範囲第２３項に従う治療剤。 （２５）第２の有効成分がヌクレオシド移送阻害剤であ
    る、特許請求の範囲第２１項および第２２項のいずれか
    に従う治療剤。 （２６）第２の有効成分がジラゼプ、ジピリダモール、
    ６−〔（４−ニトロベンゾイル）チオ〕−９−（β−￥
    Ｄ￥−リボフラノシル）プリン、パパベリン、ミオフラ
    ジン、ヘキソベンジン、リドフラジンまたはそれらの酸
    付加塩である、特許請求の範囲第２５項に従う治療剤。 （２７）第２の有効成分が他の治療ヌクレオシドである
    、特許請求の範囲第２１項および第２２項のいずれかに
    従う治療剤。 （２８）第２の治療ヌクレオシドが式（Ａ）▲数式、化
    学式、表等があります▼（Ａ） 〔式中、Ｚは、水素、ヒドロキシまたはアミノであり；
    そして、 Ｘは、 （ａ）酸素または硫黄原子、あるいはメチレン基であり
    、そしてＹが水素原子またはヒドロキシメチレン基であ
    り；または、 （ｂ）メチレンオキシ基（−ＯＣＨ＿２）であり、そし
    てＹがヒドロキシ基である〕を有し、またはそれらの医
    薬的に受容しうる誘導体である、特許請求の範囲第２７
    項に従う治療剤。 （２９）第２の有効成分が９−〔（２−ヒドロキシ−１
    −ヒドロキシメチルエトキシ）メチル〕グアニン、２−
    アミノ−９−（２−ヒドロキシエトキシメチル）プリン
    または９−（２−ヒドロキシエトキシメチル）グアニン
    である、特許請求の範囲第２８項に従う治療剤。 （３０）第２の有効成分が抗菌剤である、特許請求の範
    囲第２１項および第２２項のいずれかに従う治療剤。 （２）第２の有効成分が２，４−ジアミノ−５−（３′
    ，４′，５′−トリメトキシベンジル）ピリミジンまた
    はその同族体、スルファジミジン、リフアンピシン、ト
    ブラマイシン、フシジン酸、クロランフエニコール、ク
    リンダマイシンまたはエリスロマイシンである、特許請
    求の範囲第３０項に従う治療剤。 （３２）式（ I ）Ａの化合物またはその医薬的に受容
    しうる誘導体におけるＢがチミン残基である、特許請求
    の範囲第２１項および第２２項のいずれかに従う治療剤
    。 （３３）式（ I ）Ｂの化合物が３′−アジド−３′−
    デオキシチミジンである、特許請求の範囲第３２項に従
    う治療剤。 （３４）第２の有効成分が９−（２−ヒドロキシエトキ
    シメチル）グアニンである、特許請求の範囲第３３項に
    従う治療剤。 （３５）特許請求の範囲第９項から第２０項までに記載
    した人間または動物疾病のいずれかの治療または予防に
    おける使用のための、特許請求の範囲第２１項から第３
    ４項までのいずれかに従う治療剤。 （３６）カポジ肉腫、ヤギの関節炎脳炎、ネコの白血病
    、多発性硬化症または血小板減少性紫斑病の治療または
    予防における使用のための、特許請求の範囲第２１項か
    ら第３４項までのいずれかに従う治療剤。 （３７）下記のもの以外の式（ I ）Ｂ ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）Ｂ 〔式中、Ｃは、それぞれ９−または１−位において結合
    するプリンまたはピリミジン塩基である〕の化合物、お
    よびそれらの医薬的に受容しうる誘導体： （ａ）Ｃがアデニン、グアニン、ウリジン、シチジンま
    たはチミン塩基である式（ I ）Ｂの化合物、およびそ
    れらの５′−モノ−または５′−トリホスフエートエス
    テル； （ｂ）Ｃがウリジン塩基であり、そして３′−アジド基
    が￥エリスロ￥配置におけるものである式（ I ）Ｂの
    化合物の５′−Ｏ−アセテート、５′−Ｏ−トリチルお
    よび５′−Ｏ−（４−メチルベンゼンスルホネート）誘
    導体； （Ｃ）Ｃが、（ｉ）５−ブロモビニールウリジンまたは
    ５−トリフルオロメチルウリジン残基であり、そして３
    ′−アジド基が￥エリスロ￥配置におけるものであり；
    （ｉｉ）ウリジン残基であり、そして３′−アジド基が
    ￥スレオ￥配置におけるものであり；および（ｉｉｉ）
    ５−ヨウドまたは５−フルオロウリジン残基であり、そ
    して３′−アジド基が￥エリスロ￥または￥スレオ￥配
    置におけるものである式（ I ）Ｂの化合物、ならびに
    該化合物の５′−Ｏ−トリチル誘導体； （ｄ）Ｃが、（ｉ）５−ブロモビニールウリジンまたは
    シチジン残基であり、そして３′−アジド基が￥スレオ
    ￥配置におけるものであり；（ｉｉ）５−フルオロシチ
    ジン残基であり、そして３′−アジド基が￥エリスロ￥
    配置におけるものであり；あるいは（ｉｉｉ）５−メチ
    ルシチジン残基であり、そして３′−アジド基が￥スレ
    オ￥または￥エリスロ￥配置におけるものである式（
    I ）Ｂの化合物； （ｅ）Ｃが４−クロロ−２（１Ｈ）ピリミジノンまたは
    ４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−
    ２（１Ｈ）ピリミジノン（５−位においてフッ素または
    メチルにより隨意に置換されていてもよい）であり、そ
    して３′−アジド基が￥エリスロ￥配置におけるもので
    ある式（ I ）Ｂの化合物の５′−Ｏ−アセテートエス
    テル （ｆ）Ｃがシチジン残基であり、そして３′−アジド基
    が￥エリスロ￥配置におけるものである式（ I ）Ｂの
    化合物の５′−Ｏ−〔（４−メトキシフエニル）ジフエ
    ニルメチル〕誘導体；および、 （ｇ）Ｃがアデニン残基であり、そして３′−アジド基
    が￥スレオ￥配置におけるものである式（ I ）Ｂの化
    合物の５′−Ｏ−トリチル誘導体。 （３８）特許請求の範囲第１項から第８項までのいずれ
    かに記載した如き、第３７項に特許請求した式（ I ）
    Ｂの化合物、またはそれらの医薬的に受容しうる誘導体
    。 （３９）特許請求の範囲第１項から第８項までのいずれ
    かに記載した化合物の製造法において、 （Ａ）式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 〔式中、Ａは、特許請求の範囲第１項に限定した如くで
    あり、そしてＭは、３′−アジド基のための前駆体基を
    示す〕の化合物を、該前駆体基を所望のアジド基に変換
    するのに役立つ薬剤と、または条件下に反応させ；また
    は、 （Ｂ）式（IVａ）または（IVｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼（IVａ）▲数式、化
    学式、表等があります▼（IVｂ） 〔式中、Ｒ＾１＿ａ、Ｒ＾２＿ａ、Ｒ＾３＿ａ、Ｒ＾４
    ＿ａ、Ｒ＾５＿ａおよびＲ＾７＿ａは、それぞれ特許請
    求の範囲第４項および第７項に限定した如き基Ｒ＾１、
    Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾６およびＲ＾７あるいは
    それらのための前駆体基を示し、ただし、式（IVａ）中
    のＲ＾１＿ａ、Ｒ＾２＿ａ、Ｒ＾３＿ａおよびＲ＾４＿
    ａの少くとも１つ、または式（IVｂ）中の基Ｒ＾６＿ａ
    およびＲ＾７＿ａの少くとも１つは前駆体基を示す〕の
    化合物を、該前駆体基を対応の所望の基に変換するのに
    役立つ薬剤と、または条件下に反応させ；または、 （Ｃ）式（Ｖａ）または（Ｖｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖａ）または▲数
    式、化学式、表等があります▼（Ｖｂ） 〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾６およ
    びＲ＾７は、特許請求の範囲第４項および第７項に限定
    した如くである〕の化合物またはそれらの機能的等価物
    を、式（IVａ）の化合物の１−位または式（IVｂ）の化
    合物の９−位に所望のリボフラノシル環を導入するのに
    役立つ化合物と反応させ；または、 （Ｄ）式（ I ）の化合物のＡがプリン残基であるとき
    、式（Ｖｂ）のプリンを式（VI） ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） 〔式中、Ｐｙは、１−ピリミジニル基を示す〕のピリミ
    ジン核と反応させることのいずれか；そして、その後ま
    たはそれと同時に、次の随意の変換の１つもしくはそれ
    以上を行うことからなる方法：（ｉ）式（ I ）の化合
    物が形成されるとき、該化合物をそれらの医薬的に受容
    しうる誘導体に変換し；そして、 （ｉｉ）式（ I ）の化合物の医薬的に受容しうる誘導
    体が形成されるとき、該誘導体を式（ I ）の親化合物
    または式（ I ）の化合物の別途の医薬的に受容しうる
    誘導体に変換する。 （４０）そのための医薬的に受容しうる担体と一緒で、
    活性成分として特許請求の範囲第１項から第３６項まで
    のいずれかに従う薬剤からなる医薬製剤。 （４１）無菌である、特許請求の範囲第４０項に従う製
    剤。 （４２）注射による投与に適合した、特許請求の範囲第
    ４１項に従う製剤。 （４３）経口投与に適合した、特許請求の範囲第４０項
    に従う製剤。 （４４）錠剤またはカプセル剤の形における、特許請求
    の範囲第４３項に従う製剤。 （４５）活性成分を、そのための医薬的に受容しうる担
    体との組合せにもつていくことからなる、特許請求の範
    囲第４０項から第４４項までのいずれかに従う製剤の製
    造法。 （４６）特許請求の範囲第９項から第２０項まで、およ
    び第３５項に記載した状態のいずれかの治療または予防
    における使用のための、特許請求の範囲第４０項から第
    ４４項までのいずれかに従う製剤。
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