CZ165595A3

CZ165595A3 - Aqueous injectable preparation for radiodiagnosis

Info

Publication number: CZ165595A3
Application number: CZ951655A
Authority: CZ
Inventors: Ernst Felder; Haen Christoph De
Original assignee: Bracco Spa
Priority date: 1992-12-24
Filing date: 1993-12-20
Publication date: 1995-12-13
Also published as: JP3585233B2; DE69318727T2; ITMI922964A1; IS4114A; US5695742A; HU9501850D0; EP0675738A1; ZA939666B; ITMI922964A0; FI953124A7; AU5833294A; FI953124L; NO952533D0; CA2152480A1; DE675738T1; JPH08505134A; HUT72304A; MX9400185A; ES2077554T1; FI953124A0

Description

Vodný injektovatelný prostředek pro radiodiagnostiku

Oblast techniky

Vynález se týká injektovatelných vodných prostředků, obsahujících kontrastní činidla, nepropustná pro záření, vhodná pro rentgenové zpodobení lidského nebo živočišného těla.

Jeden z upřednostňovaných aspektů tohoto vynálezu se zabývá zejména injektovatelnými vodnými roztoky směsí neiontových a vodou rozpustných jodovaných aromatických sloučenin, s výhodou tvořených:

a) sloučeninami obsahujícími aromatické jádro, substituovanými nejméně třemi atomy jodu, které budou nyní označované jako monomery nebo monomerní sloučeniny,

b) sloučeninami, obsahujícími nejméně dvě aromatická jádra, vzájemně variabilně navázaná, z nichž každé je substituované nejméně třemi atomy jodu, které budou nyní označované jako dimery nebo dimemí sloučeniny.

Kromě sloučenin typu a) a b) vynález také zahrnuje další možné směsi s obsahem derivátů, nepropustných pro záření, s molekulovými strukturami tvořenými třemi nebo více polyjodovanými aromatickými jádry.

Dosavadní stav techniky

Prostředky, obsahující rentgenová kontrastní činidla (CM) byly již dlouho užívány ke zvýšení kontrastu obrazu lidských a živočišných tělních dutin při rentgenových vyšetřeních. Ze starších produktů nepropouštějící záření, ktreré byly testovány, je nutné zmínit deriváty prvků, jako je Ba, Bi a Ta. Později však bylo zjištěno, že určité „ třídy „ vodou rozpustných * hromovaných - a/nebo jodovaných organických sloučenin jsou jako kontrastní činidla pro cévní systém daleko vhodnější.

-2Deriváty 2,4,6-trijodobenzenu se obecně užívají jako jodované aromatické sloučeniny, neprostupné pro rentgenové záření, ježto jejich zbývající polohy 1,3,5 jsou substituovány vhodnými organickými substituenty k získání dostatečné rozpustnosti ve vodě, koncentrace jódu v hodnotě 300-450 g/l nebo vyšší a dobré “snášenlivosti;-----^--------------------—---------------------------------------------——

K dosažení dobré rozpustnosti lze například na aromatické jádro navázat karboxylová skupiny, které pak mohou vytvářet sole. Tyto sloučeniny představují tak zvaná iontová jodovaná kontrastní činidla. Typickým příkladem je kyselina diatrizóová (3,5»oiáeeiárriiuo-2_t4;6-irijodobenzoGvá-kyss!!ria) a její megluminová-sůl, užívaná zvláště v angiografii. Je vodou vysoce rozpustná a má poměrně nízkou molekulovou hmotnost. Tyto rysy umožňují použití injektovatelných roztoků o vysokém obsahu jódu a s nízkou viskozitou, což je nezbytné pro dobré rentgenové znazomovam.

Roztoky iontových kontrastních médií však bohužel vykazují vysokou toxicitu. Kromě toho jsou hyperosmotické vůči plazmě (přítomnost iontů značně zvyšuje osmolalitu a tím i osmotický tlak ve srovnání s jinými fysiologíckými tekutinami), což může po injikaci u pacientů vyvolávat bolestivé účinky. Ostatní nevýhody, týkající se iontových kontrastních činidel, se opírají o přítomnost silných koncentrací kladných protiiontů (Na⁺, Ca²⁺ á dalších): důsledkem je zvýšení osmotického zatížení, tj. množství podávaných osmolů na dávku. Je známo, že silné osmotické zatížení působí zvýšení toxicity. Ňadto se v důsledku zvýšení objemu plazmy mohou projevit kardiovaskulární účinky.

K překonání těchto obtíží byla vyvinuta neiontová iodovaná činidla, jejichž substituenty aromatického jádra nemají ionizovatelné skupiny. V takovém případě je dostatečná rozpustnost ve vodě zajišťována vysoce hydrofilními neutrálními skupinami v polohách 1,3,5 aromatického jádra. Příklady sloučenin, patřících k posledně zmíněné třídě činidel, neprostupných pro záření, představují iopamidol (BRACCO) neboli N, N bis»[2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)“ethyl]-2,4,6-trijodo-5-3-laktamidoisoftalamid, a iomeprol (BRACCO), neboli N,N'-bis-(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-trijodo-5-{N-methylhydroxyacetyIamino)-isoftalamid, aniž by se omezovaly pouze na ně.

Bez ohledu na zlepšení, dosažená u neiontových aromatických trijodovaných derivátů, stále přetrvává nutnost snížit ósmolalitu příslušných injikovatelných prostředků, neprostupných pro záření, aby bylo dosaženo osmotického tlaku, blížícího se hodnotě v krvi. Ošmolalita je běžný termín, používaný k uvedení molality do vzájemného vztahu s osmotickým tlakem. Je skutečností, že silně koncentrované roztoky různých jodovaných derivátů mohou vykazovat hodnoty osmolality příliš vysoké, než aby mohly být lidským tělem tolerovány. Například roztok o osmolalitě 1 osmol/kg H₂O (=1 000 mosmol/kg) může vytvářet osmotický tlak 25,5 atm nebolí 2,58 MPa, tedy o fysioiogicky nepřijatelné hodnotě. Cestou ke snížení osmolality, kdy je celkový obsah jódu ve vodném roztoku udržován v žádoucím rozmezí, je výhodná molekulární agregace. Jinou cestou je zvýšení počtu atomů jódu v molekule, například kovafentním navázáním dvou nebo více trijodovaných aromatických jader dohromady prostřednictvím vhodných alkylenových můstků/ funkčně substituovaných či nesubstituovaných, čímž vznikají tak zvané oligomemí nebo dimemí struktury. V takových případech však viskozita uvedených sloučenin obvykle dosahuje hodnot, převyšujících 8-14 mPa.s. Toto rozmezí je obecně považováno za nejvyšsí přípustnou mez pro podávání záření nepropouštějících roztoků pomocí kaíetru Jakovou rychlostí. která je slučitelná se zobrazováním cévního systému.

Pokud se týká výše zmíněných obtíží, k disposici je široká bibliografická dokumentace, zahrnující technické články, patenty a knihy. Dosti užitečnými dokumenty mohou být knihy: X-Ray Contrast Media U. Specka, vydavatel Medical Division, Department of Medical Information, Schering AG (SRN); Pharmaceuticals in Medical Imaging autorů D. P. Swansona a spol., vydavatel Mc Millan Rubl. Co. 1990; Radiocontrast Agents M. Sovaka, vydavatel Springer Verlag 1984 a Kontrastmitte! in der radiologíschen Diagnostik M. Elkeho a spoluautorů, vydavatel

-4G. Thieme Verlag Stuttgart, New York 1992.

Tabulka 1 předkládá údaje, zjištěné už dříve u některých dobře známých jodovaných kontrastních činidel, které se týkají odpovídajících hodnot osmolality a viskozitý jejich vodnýctvroztokůvzávislosti-na určitých -koneentracích-jódu.-Písmena-------- _ i, ni, m, d udávají strukturní charakteristiku sloučeniny (i = iontová, ni = neiontová, m = monomer, d - dimer).

Tabulka 1

sloučenina nebo roztok média	struktura	jód (g/i)	osmolalita H₂O (mosmol/kg)	viskozita při 37°C (mPa. s)
krev	-		-	290	4
diatrizoát (meglumin)	i	m	282	1 500	4
ioxaglát	i	d	320	580	7,5
iopromid	ni	m	: 300	630	4,6
iopamidol	ni	m	300	620	4,5
iomeprol	ni	’m	300	521	4,5
iohexol	ni	m	300	690	6,1
metrizamid	ni	m	300	485	6,2
ioversol	ni	m	320	702	5,8
iogulamid	ni	m	300	1040	9,6
iodixanol	ni	d	300	200	8,7
iodecol	ni	d	300	320	7,2
iotrol	ni	d	300	320	8,1
iofratol	ni	d	300	141	8,5
EP-23992 B (sloučenina A, Příkl. 15)	ni	d	300	184	7,4

-5Údaje v Tabulce 1 ukazují, že ve srovnání s krví (přibližně 300 mosmol/kg) je úroveň osmolality stále příliš vysoká, navzdory posunu od iontových k neiontovým kontrastním sloučeninám, které, pokud se používá koncentrace jódu ve výši asi 300 g/l, značně snižují osmolalitu injektovatelných roztoků. Cestou k dalšímu snížení osmolality k hodnotám obdobným jako v krvi nebo nižším je použití jodovaných sloučenin ve formě dimerů. Na druhé straně je ovšem jejich viskozita příliš vysoká pro-většinu diagnostických aplikací, vyžadujících rychlé injektování prostředků, nepropustných pro záření, do cévního systému. Je nutné si pamatovat, že při rentgenovém cévním zobrazování je rychlost rozdílení jódu velmi důležitá. Tato rychlost se vyjadřuje v gramech jódu za sekundu při 37°C (g jódu/s), zatímco injekční tlak činí v případě méně invasivních katetrů (tj. Cordis.4F) asi 61,2 atm nebo 6,20 MPa. Rychlost rozdílení jódu obvykle závisí na koncentraci roztoku a na měrné rychlosti proudění, která je ve vzájemném vztahu s viskozitou a typem proudění.

Kromě toho jsou v některých případech roztoky dimerů hypotonické, což k dosažení isotonicity s krví vyžaduje přidání solí k těmto prostředkům.

Patentová přihláška GB-A-2050167 (Mallinckrodt) nárokuje možnost získání rentgenových prostředků nepropustných pro záření, vykazujících při koncentraci jódu v hodnotě 34“40 hmotnostních % viskozitu nižší než 9-10mPa.s při 37°C, přípravou roztoků, obsahujících směs iontových a neiontových kontrastních činidel. Je však skutečností, že tento přistup nepřekonává dříve zmíněné obtíže, neboť zůstává nezbytným neutralizovat kladné protiionty. Výsledkem je, přes možnost získat přijatelnou úroveň viskozity, zvýšení osmolality a osmotického zatížení.

Dalšími dokumenty, které lze uvést jako citaci k současnému stavu tohoto oboru, jsou; US 3701771, US 4396598, US 5019271, WO 92/09562, WO 92/13636, W089/08101, EP 390242, EP 437444, EP 306364. Ovšem žádný z nich neposkytuje uspokojivou odpověď na výše uvedené obtíže.

-6Podstata vynálezu

Tento vynález poskytuje důležité a významné výhody v oblasti injektovatelných prostředků jódovaných kontrastních médií k rentgenovému ^_zobrazování.^_Nepředvídaně-a-překvapivě-bylo -zjištěno,-že-injektovatelné- -vodnéprostředky, obsahující směsi neiontových jódovaných sloučenin monomemího typu (a) a dimemího typu (b), mají nejen střední osmolalitu, srovnatelnou s roztoky čistých sloučenin (a) a (b) a vykazují také isoosmolalitu nebo isotoničnost s plazmou, ale mají také nižší viskozitu než se očekávalo a nižší toxicitu než odpovídající^ roztoky čistých- látek- (a)-a ={b). Navíc během injikace zabezpečují výhodnou rychlost rozdílení jódu prostřednictvím méně invasivních katetrů.

Sloučeniny (a) mají s výhodou strukturu, kterou udává následující obecný vzorec (Ip^- ' “ ~

(I) kde;

A, B, D, které jsou stejné nebo rozdílné, představují skupiny -CONCRJR, či -N(R)’C0-R2, kde

R je H nebo rovný či větvený alkylový zbytek (C^Cg), volitelně substituovaný 1-5 OH skupinami a/nebo alkoxy- a/nebo hydroxyalkoxyskupinami,

R, je rovný či větvený alkylový zbytek (Cj-Cg), volitelně substituovaný 1-5 OH skupinami a/nebo alkoxy- a/nebo hydroxyalkoxyskupinami nebo jednou ze dvou skupin-NH-CO-R! či .-CO-N(R)R,, nebo je R₁ zbytkem sacharidu, nebo jsou R, a R, brány dohromady, alkylenovým řetězcem (C₃-Ó₇), který může být přerušen atomem O, S či N, ,

-7je rovný či větvený alkylový zbytek (Ο,-Οθ), volitelně substituovaný 1-5 OH skupinami a/nebo alkoxy- a/nebo hydroxyalkoxyskupinami a může rovněž obsahovat oxoskupinu.

Sloučeniny (b) mají s výhodou následující vzorec (II)

kde:

A, B, D, které jsou stejné nebo odlišné, mají stejný význam jako ve vzorci I, E, které je stejné nebo odlišné, je zvoleno ze skupin -CO-N(R)-, -N(R)-CO-,

-NCCOR^-, kde R má stejný význam jako ve vzorci (I) a R₃ je alkylový zbytek (C^Cj), volitelně substituovaný 1~2 OH skupinami neboalkoxya/nebo hydroxyalkoxyskupinami,

X je kovaléntní vazba nebo rovný či větvený alkylenový řetězec (C^CJ, který může být substituován 1-6 OH skupinami a/nebo skupinami -CO-NHR, a může být také přerušen skupinami -0-, -S-, -N- či -N(R)-CO, kde R má stejnýyýznamjakojve vzorci I.-----~~ ~

Z monomerů typu (a) se dává zvláštní přednost sloučeninám, uvedeným v Tabulce 2.

Z dimerických sloučenin typu (b) se zvláštní přednost dává sloučeninám, uvedeným v Tabulce 3.

ML·. ..* Ά *—“+ — ~ ** . . *. ,*-r- *

ϋ

I z

z

I

1 1 l t 1 f d i Z 1	1 1 1 1 I í Z 1 O i				1 l 1 t I í 1 t	) 1 X t O 1 CM 1 X t U 1	e £ O cm X u
U 1	CM 1	v	X		I	*—> 1	-
	Z t	£	0	X	1	X 1	X
£ 1	u t	O	CM	o	1	O 1	o
0 1	O 1	ÍN	X	CM	1	*** 1	W*
X \|	u t	X	u	X	1	X 1	X
Z 1		u	0	u	1	o o i	0 o
“O“ ·Ί_	—	-o-	--U-- 1	—CM	-\|—	-<—CM—1-	<--O---
O I	£ 1	u	z	1	1 X 1	1 X
U 1	3 1	X	z.	u	1	Z-U 1	X.U
X 1 z 1	Z 1 1 I	Z t	1		1 l	1 1 1	1

»

Tabulka 2 - sloučeniny typu (a), jimž se dává přednost □

UJ £

θϋ £

Z . 1

1 1		l *		1 X 1	l X 1	X
1	X	1	X	O 1	0 1	o
• v	_ . Λν.	V	<g\.	ťM 1 _		1N
1	CM	1	cm	x i	X 1	X
CM 1	X	1	X	υ i	U 1	u
M I	u	1	υ	- i	*** 1
X 1		1		x i	X 1	X
0 1	X	1	X	o »	0 1	o
CM 1	0	»	o	i	1	**
X 1		1		X 1	S 1	X
U i	X	1	X	υ i	U 1	u
	υ	1	u	CM 1	CM 1	CM
X 1	CM	1	CM	X 1	S 1	X
(-1 1	. 3E.	I	p	ri i	U i	O
X 1	u	1	u C	Z 1	z t	Z
z t	z	1	Z-£	o i	O 1	O
0 1	0	1	O	U i	υ t	υ
U 1	u	1	u	1 1	t t	1

Ž* Z o ’řr o;

c S g ra O

x i o I	1 (	1 X l	1 X 1	v 1 X 1	* X 1	X
(Μ 1	l	0 1	O 1	O l	O 1	o
X 1	1	CM 1	CM \|	CM 1	CM 1	CM
U >	CM 1	X 1	X 1	X 1	X 1	X
d i	1	U 1	U 1	U 1	υ i	u
1	X 1	λ. \|	I	“ 1	f
x i	O 1	X 1	X 1	X 1	X 1	X
0 1	CM I	o i	O 1	o i	O 1	O
X 1	X I	** 1	1	** 1	** i
U 1	U (	X 1	X 1	X 1	< X 1	X
0 i	*·’ \|	U 1	U 1	U 1	U 1	u
X X 1	x t	CM 1	CM 1	CM l	CM 1	CM
υ-υ i	U 1	X 1	X 1	X I	X t	X
X 1	X l	U l	U 1	U i	u i	u
£ 1	Z 1	Z 1	Z 1	z i	z 1	• z
0 1	0 1	0 1	O 1	O I	0 l	o
u >	υ i	U i	U 1	U 1	υ i	u
i 1 1	1 1 1	«	t 1 1	1 l 1	1 I 1	1

®

VO

» 1 1

o

1 1

ev

I 1

d

( 1

CM 1

1 t

o

1

CM

Ό

1

l

O

1

|

«4

CM

1

d

1

H

1 Φ

d

1

V

1

m

1

O

E

VO

l

0

Ol

1 «4

MP

1 Ό

O

1 d

1

0v

1 d

O

β

1

•

*0

1

1 β

1

1 -H

1

( 0

d

1 d

1

1 0

1

N

CM

1

-4

ve

1 ki

0v

1 E

4ř

I o

d

1 0

Θ

1 44

d

•4

»4

1

E

ve

1 &

4P

1 0

d

1 b

d

t X

o

i ε

b

1

<c

«4

i e>

ve

1 u

d

1 0

d

I Φ

»4

I ®

d

a

(4

t

o,

O

1 E

s

t fi,

d

1 >

d

1 X

ve

1 0.

01

t)

d

I

0

ve

1 0

d

1 0

d

1 0

ee

1 0

ve

t 0

05

E

w

1

««4

l

·-»

1 «rt

>»*

1

1 4*

—>

1 d

—

s o

IN

Z u

o

O z o u < N I <

Z t I

Z_U I z , I II

-9.

i i z

1	O 1 1	X
1	ΓΝ 1 \|	0
1	Z 1 1	IN
X 1	O i i	X
O 1	ml i	υ
(N 1	1 1	v
Z 1	X 1 1
u <	O 1 1	X
1	Z 1 1	0
Z 1	U 1 Z 1	z
0 1	— 1 Ol	υ
	Ol IN 1	0
X 1	U 1 Z I	u
U 1	0 1 0 u 1	X
IN 1	U 1 4 <N 1	z
X 1	X 1 1 X 1	1
U 1	z I z_u 1
1 1	III 1 1 1

z o

N z

u z

Tabulka 2 - pokračování

1 1	1 X I	1 s I	- X
1	O 1	0 1	0
1	IN 1	IN 1	(N
X 1	X 1	X 1	X
0 1	U 1	U 1	υ
IN 1	** 1	v t	v
X 1	X 1	«·. \|
U 1	O l	X 1	X
[	' 1	O 1	0
X 1	X 1	w t
0 l	U l	X 1	X
w \|	<N 1	U 1	υ
X 1	X 1	O 1	0
0 U 1	υ i	υ i	u
4 IN \|	Z 1	X 1	X
1 X 1	O 1	Z 1	Z
Z.U t	U 1	1 1	1

X o

M

X u

N

X u

z o

υ

I

X 1	X 1 O 1	1 1
O 1	IN 1	I
IN 1	X 1	1
X 1	U 1	1
U 1		1
λ I	X 1	1
X 1	O 1	1
o-~r	Ser I	1
1	X 1	1
X 1	O 1	1
U 1	IN 1	1
Μ 1	X 1	« 1	0)
X 1	O i	X 1	X
U 1	X 1	X 1	X
Z 1	Z 1	Z 1	z
0 1	O 1	O 1	O
U 1	U 1	υ i	u
1 1 1	1 1 !	1 1 t	1

- 1	·—> j		a I «Μ*
O 1	IN 1		l_ v <N
1 1 «	1 1	1	1 Ό 1
ΟΙ 1 Ό	Ol 1	m	1 v
V \|	00 \| P4	r-	1 E P*
1 l E	1 1 0	1	1 « 1
Ol I «	-Η 1 U	f-l	1 0 «”<
m i	ia i 3	ίρ	1 3 »
•M *4 t 3	r* i *-t	Oi	1 m Oi
1 Οι I Dl	IA 1 Di	m	1 D* m
w σι i o	P*· i o	*£>	1 0 10
W <— t —1	·— 1 -η		1 ·—

l 1 1 1 1 1 1 1 1 1 O 1 4 1	o	1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1	o	11 v 1! 1 li r ť If ii I! \|l L li
V 1	4	1	4	í
X 1	1	I	I	I
*** I	X	1	X	(1
z 1 1 1 1 1 1 1 1 1	z		z	tl
	1 1 I 1 1		It 11 £ » H tl
1 1 1 1 1 X 1 O 1 IN 1 X 1 U 1 ‘W 1 X 1 O 1	u	1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 t 1 1 1	u	II c ť r 1 i 1 1 1 1 1 1 1 1 1
X 1	4	1	4	t
O 1		1		1
0 1	0	1	v	1
U 1	X	1	X	1
X 1		1		1
Z 1	z	1	z	1
1 1	1	1	1	1
1 1 1 1 1 1 1 1 1	X	1 1 1 1 1 I 1 1 1 1 1	3 o (N X	1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
1	o	1	u	t
1	IN	1	m	t
1	X	1		f
1	u	1	X	t
1	VI	1	O	1
1	**	1	X X	1
X \| /Λ .... 1	X	t	u o	1

IN X	X u	cw 3 X U-U	1 1 t
u		X	1
CN	CN	z	1
X	X	o	[
υ	u	u	1
X	3	CM	1
z	z	X	J
o	O	u	1
’ υ	tj	' X	1
1	1	z	I
		o	»
		u	1
		1	1
			1
			1
			I
			1
	- ©	o	1
tt Ol	v	o	1
Ό r*	50	«Α	1
Ή 1	«Μ I	IN 1	t
e ín		m	1
3 10	O CD	O 10	1
m m	ř- Oi	f- Ol	1
Di io	1 M9	1 V	1
0 Vi	ft.	Ou 10	1
	X —	X —	1

s o

CM o .

O υ

o u

x z

J.

-10-
	v « i £ 1	1		1
	t O 1	1		f
	1 CM 1	1		1
	1 X f	M t		t	X
	Ί U 1	—r	. .. H.		- o
		X 1		1	CM
	1 X t	O 1		1	X
	1 0 1	N 1		1	υ
	1 — X 1	X 1		1
	1 X 0 1	U 1		1	X
0	t υ « i	(M \|		1	o
<	1 X X 1	X 1		1
	) υ-υ i	υ i	fN	1	X
o	i x i	o—» 1	X	1	υ u
Σ	i z i	z t	z	1	< cm
	1 o 1	O 1	O	1	1 X
z	I u i 1 1 1	U t	U	1	Z_U
1	1 1	1	9	1

Tabulka 2 - pokračováni

I

	I	X	1		1	1		1
		O	1	X	1	X 1		1
		CM	1	0	1	O 1		1
		S	1	CM .	1	CM l		t
		u	1	X	1	X 1	CM	1	X
		n	1	4J-	i	“w ^: Í	-
			l		1	1	X	1	CM
		X	1	X	l	X 1	o	1	X
		o	1	o	t	O 1	CM	1	u
o		X	l		(	— a i	X	1	X X
	u		s o	1	X 0 1	υ	1	u-o
LU			l	U <M	1	U CM 1	CM	t	CM
	0	1	X X	1	X X 1	X	1	X
Qí	CQ	υ	1	υ-υ	1	LMJ 1	υ	1	u
O	co	1 1	X z	l 1	X . .1 Z 1	z	1	X z
N		X	1	“O	Ί	-o i-	—U	-i—	-O-
>		Z	1 1	u 1	1 1	U 1 1 1	u í	1 i	υ 1

X . Q

PM

X

O

X o

X o u < fS

-I—SI

	X © CM X u	IX 1 1 0 1 1 CM 1 1 X 1 1 U 1	CM	1 1 s l o 1 CM 1 X i υ	1 1 1 1 X t o
X	¹ IK*	1. «* J	X	1	1 PM
o	X	1 X 1	o	1 X	1 X
CM	O	1 O i	CM	1 o	1 u
X		X 1 *- X 1	X	1 ’	1 **
u	X	0 t X 0 1	u	1 X	1 X
CM	u	CM 1 u CM 1	CM	1 u	1 o
X	X	X 1 X X 1	X	1 CM	1 *—
u	U-U 1 □=>© 1	u	1 X	1 X
X	X	1 X 1		1 o ©	1 0 u
z	z	1 Z 1	Z	1 z_z	1 < CM
o	0	1 0 l	o	1 o	1 1 X
υ	u	1 U 1	υ	« u	1 Z-U
1	1	1 1 1 b	1	1 1 t	1 1

>

Φ

N

C

P* φ

c

Φ

O)

cn i 1 1 © 1

»* i *- ř* 1 46 i 1

CM 1 1 1 O 1

*“4

O 1 t ! * 1

qga Mp

»n 1 © CM

(M

t=i 1

r*

46 |

- -

v

an 1

©

1

0

C*>

1

r-

1

©

( 1

©

1

n

1 t

•Ό

1

f*

\e

©

Η t

eo

<v

n

φ |

“*c

t*4

l

rM

1

*-C

γ-

©

cí 1

1

v

1

©

Φ I

£

»=J

1

&

^4

i

o

ιο

*x

f*·

©

1

© 1

CM

1

CM

9

cn

1

r- i

1

©

1

CL.

© 1

sn

©

1

0

©

1

Os¹

o

fr.

f*· 1

o

1

ω

Γ- 1

0

C-

1

o

r-

1

w

<-C

z

tas I

>

u

1

ta> l

«Μ

1

-M

<_

1

tal

Tabulka 3 - sloučeniny typu (b), kterým se dává přednost

O

UJ

O

N >

>

Φ

N '03

C

Φ

C

Φ

O ‘6 tj

UJ

I >5 ω

O

I ffi

OC w

<

o

	1	1		1			1	o	1	o	r O
	1	1		1			1	n	t	u	1 u
	1	1		1	w		(	X	1	X	1 X
	1	1		1	/ \		1	u	I	z	1 z
	1	1		(	/ >	l	I	ÍN	«	IN	1 ÍN
X	1	1		1	/	\	1	1 X	1	sc	1 z
0	1	í		1			1	Z-U	1	u	l u
(N	1 1 0	1		1	IN	ÍN	1	)	1	X X	1 X X
X	1 Z-<	1	1 v	t	X	X	(	o	1	CJ-O	l U-O
u	1 IN	t	z_x	1	υ	u	1	U X	1	IN	1 IN
X X	1 X	1	o	1	(N	IN	1	<N o	1	X	t X
υ-ο	i υ	1	u	3	X	X	I	X IN	1	u	1 u
IN	1 X X	1	IN	1	u	u	1	u x	1	X	1 X
X	1 u o	l	X	1	o	o	1	o υ	1	z	t z
u	1 (N	1	u	1	o	u	1	U IN	t	o	i 0
X	I X	1	0	l	X	X	1	1 X	1	u	l u
z	i u υ	1	U Φ	1	z	z	1	z„u	1	1	r i
o	I z-<	t	Z_X	1	1	1	1	1	1

n

X u

X

O

X u

o

U

X

I

X o

IN

X υ

X o

X υ

(N

X u

X z

o υ

o (N

O — X X O υ π x x o-u X z o u I

X

O ín

X u

X o

X u

IN

X u v Ζ-Σ O u I (N

X o

(N

ÍN 1	X 1	X
X 1	O 1	o
U 1	ÍN \|	SN
^v 1	X 1	X
X 1	U 1	u
U I	o i	0
X 1	U 1	υ
z 1	X 1	X
0 >	Z 1	z'
U 1	1 1	1

1 1 1 1 (N 1	s 0 ÍN X u	1 1 X 1 O t <N 1 s 1 u	1 1 X 1 0 1 IN 1 X i υ	1 1 1 1 1 1 1 1 1 IN 1	X 1 O t ÍN I X 1 U 1	ťM
X 1	X		1	I X 1	3 1	X
0 1	0	1 X	1 X	1 O 1	0 1	0
ÍN 1		1 o	1 0	1 ÍN I		ÍN
X 1	X	1 — X	l **	* X t	X 1	X
U ]	u	1 X 0	1 X	1 U 1	CJ 1	. . —fj—
I	IN	1 u «	1 u	1 · \|	IN t
X 1	X	1 X X	1 IN	1 X 1	X 1	X
U 1	u	1 tuu	1 X	i υ i	O 1	u
X 1	X	1 X	t υ «	1 X 1	X t	X
z t	z	1 z	t z_x	1 z 1	Z 1	z
0 1	o	1 o	1 0	I o 1	0 1	o
U 1	υ	1 u	1 u	1 U 1	U 1	u
1 t	l	1 1	1 1	1 1 1	1 I	1

t

V l

« 1

1

·—' |

1

«“·

1

*4

co

»4

n

1

IN 1

1

e

)

(N

1

oi

1

Ol

1

n

1

1 1 _

1

»

1

I

»

1

ve

4ř

ve

ř*

ve

1

»4 i

4P

1

n

1

m

1

es

O

es

P*

1

1 0

«Ν |

IN

1

ih

1

n

1

o

1

o

I

0

o

i e

1 *

1

1 H

l

1 »4

1

o

x.

Ov

Jj

ve

I «

Ol 1 f4

O

1 9

r-

1 0

in

1

(N

o

ÍN

Ol

«

VO

1 X

n i o

ř-

t a

VO

1 u

N

1

ov

IN

Ov

5u

»4

, —4

n i u

i a

r-

1 4>

O

1

ΙΊ

•M

Ν’

1 Ό

IN | 43

Ov

1 +J

*4

1 Ό

r4

1

O

o

•V

0

<4

1 0

ον i o

ř*

1 0

CD

1

Z

<4

Z

*4

c >O >ϋ (C u

je.

O

Q.

I řO (6 ££ (6

			X		1 1			X
		t	o		1	1	1	o
		0	Ol		1	o	O	Ol
		υ	. . X		1	u	O	X
		X	u			X	• X · ·	Ό
		x z x	1 0		1 1 0	z	z	i O
		O Ol O	ζ-υ	I «	1 Z-X	ÍM	ťN	z-u
		(MS es	(M	z«x	1 o	X	s	es
		X O X	X	o	1 u	u	u x	X
		υ-υ-υ	u	υ	1 oi	Ol	NO	O
		es	OlX	Ol	1 X	X	X es	Ol x
	UJ	X	X O	X	1 u	u	U X	X O
	t	u	U N	υ	1 0	X	1 u	U Ol
	X	X	(MI	o	1 U 0	z	Z Ol	Ol s
	LIJ	z	X u	υ «	1 Z-S	o	O s	X o
		0	υ o	Z-X	1 1	u	u-u	u o
		υ . .1._____	Z-U _.l........	i	1 1	1	1	z-u
					1 1 1 1 1 1 X			X
			X	s	1 0			O
			o	o	1 Ol		X	Ol
			Ol	Ol	1 X	X	o	X
			X	X	1 u	o	Ol	u
			u	u	1 ***	Ol	X
					1 X	X	u	X
			X	s	1 o	u	A	o

			o	o	1 ***	-		—
					1 X	X	O	X
_		X	X	X	1 u	0		u
		o	u	u	1 oi	***	X	Ol
		es	Ol	Ol	1 X	s	u	X
u		X	X	X	1 u	υ	Ol	u
tt (		υ	u	u	1 X	es	X	X
UJ	u	o	X	X	1 z	X	U 0	z
Et	ffl	υ	z	z	1 o	u o	z_<	o
O	U4	z	0	0	1 U	Z-<	1	u
	z	u	u	1 1	1		1
N		1	1	1	1 1
>					1 1 1 I 1
			X		1 1 1 1 1			X
		o	0	as	1 X			O
		řs	Ol	o	1 o			Ol
		X	X	Ol	1 Ol	s	X	X
		u	u	s	1 X	O	o	U
				ω	1 u	Ol	es
		X	X			X	X	X
		O	0	a	1 X	U	U	o
				o	1 0		**
		X	X		1 — X	X	X	X
		υ	υ —	X	1 X o	o	o	U
		(S	NO	u	1 U N			Ol
	<	X	X o	Ol	1 X X	X	X	X
		u	U ©	X	1 u-u	υ	u	U
		X	X f*	u v	1 X	Ol	Ol	X
		z	Z H	z_s	t z	X	2	Z
		o	0	o	1 0	υ o	u υ	O
		u	u a	u	i υ		z_<	u
		l		1	1 1 1 1 1 1 1 1	1	1	1

>

Φ

N

C .9 o ω

c ©

Z?

N

Z ct ω

<

o

***. C«

1 1 **

v 1 —‘ 04 1

Η 1

>^;v í*

t

Ο»

·-·

04

1

1 0*

H

1 'ř

1 1

v

1 1

Ol

® 1

Ol

V4

1

Ol

«-t

40

o

1 0*

1

i w

Ο· 1

40

04 1

o*

1 1

0»

1

04

1

S

o

1 04

<g>

1 oi

s= |

04

Ό t

ΙΛ I

es

1

04

v

O

1 B3

O

i S

1 1

00

1 1

o

4© 1

o

40

1

m

ffi

M

o

1 V

1

1 o

řM t

O

<M |

1 1

Μ»

1

es

t

Ol

o

1 04

H

1 e-4

04 |

ιή

e“4 1

m

04 1

Ift

©4

1

o

w

04

es

1 *

»

1 O

ř* l

e

o- 1

os

n i

es

04

1

©

*

n

1

Ol

1

es l

es i

O

1

pM

1

04

O

v

i a

«

1 Cb

es l

&

N 1

04 |

O

04

1

&

s

Z

p«4

i a

0-

i ω

«Η 1

ω

<-4 1

S

04 |

Z

©4

1

a

o«

1 **

C—, |

—« 1

w

“ 1

—-

ω

1

v

»-·

-13Ke kontrastním prostředkům podle tohoto vynálezu, kterým se dává zvláštní přednost, patří následující směsi jodovaných monomerů a dimerů : iopamidol/iofratol; iomeprol/iofratol; iomeprol/sloučenina A (EP 23992 B: Příkl.15); iopamidol/sloučenina A; iohexol/iodixanol; iopromid/iodecol; iopromid/iotrol; iomeprol/íodecol; iomeprolZiodixanol; iopentolZiodixanol a všechny jejich kombinace.

V prostředcích podle tohoto vynálezu mohou být poměrné podíly sloučenin - (a)-a-(b) bez omezení proměnlivě v rozmezí, které uvádějí nároky (tj, (a) a (b) jsou ve směsi přítomny v takovém poměru, že, množství jódu v (b) se může pohybovat mezi 10 a 90 hmotnostními % a lépe mezi 20 a 75% celkového obsahu jódu v prostředku), přičemž zvolené hodnoty zásadně závisí na specifickém diagnostickém použití a na požadovaných vlastnostech injektovatelného prostředku. Některé z nich lze zmínit: koncentraci jódu, osmolalitu, viskozitu, distribuční tok v oběhu nebo v jiných tělních dutinách, retenční čas v orgánech, které mají, být vyšetřovány, vylučování a způsoby eliminace. Charakteristické údaje, týkající se výše uvedených parametrů, jsou uvedeny v následujících pokusných příkladech.

Prostředky podle tohoto vynálezu, v nichž je směs Činidel (a) a (b), neprostupných pro záření, úplně rozpuštěna za vzniku koncentrace jódu 200-450g/I či vyšší, jsou zvláště vhodné k angiogragickému zobrazování malých cév, tj. v mozku a cerebrospinálních dutinách, vyžadujícímu injikaci kontrastní kapaliny s nízkou viskozitou._________—

Podle způsobu použití se viskozita udržuje mezi 4 a 12 mPa.s, zatímco osmolalita se může pohybovat od 250 do 500 mosmol/kg. Zvláště překvapivá byla skutečnost, že směsi sloučenin (a) a (b) podle tohoto vynálezu jsou snáze přijatelné (tolerovatelné), zvláště neurotropně, než by bylo možné očekávat při podání jednotlivých složek. Důvod této neočekávané značné výhody nemá zatím vysvětlení.

Účinnost prostředků podle tohoto vynálezu je dovršena a zvýšena přidáním

-14řady přídavných látek, zejména stabilizačních činidel, látek řídících rozpouštění, pufrů (např. TRIS) nebo i biologicky přijatelných minerálních solí.

Přídavnými látkami prostředků podle tohoto vynálezu jsou látky obecně -známé-a-používané ve farmaceutických postupech:--------------------Jako příklad, nevymezující všechny možnosti, lze mezi zvláště upřednostňovanými přídavnými látkami uvést následující sole a sloučeniny; halldy, uhličitany, hydrouhličitany, sírany, Na*, Mg²*, Ca²*, fosforečnany, tromethamol, EDTA, cmjta.hepann^hirudin,' yiycerol, polyethylenglykol, dcxtrsprc pcdobne.

V průběhu přípravy prostředku podle tohoto vynálezu se různé přísady s výhodou postupně rozpouštějí ve vhodném vodném médiu. Jeden z postupů, jimž ^eTiáva^řědndstrjéTapňkiáelThbžné shmoútnásledovně;^--

Jedna nebo více jódovaných sloučenin - monomerů a dimerů - se postupně rozpustí v destilované vodě za možného přidání přídavných látek. Výsledný roztok se ultrafiltruje za použití porézní kalibrované membrány, tak jak je popsáno v následujících příkladech. Poté se provede sterilizace podle standardních postupů k přípravě rentgenových kontrastních Injektovatelných prostředků.

Další aspekty tohoto vynálezu jsou šířeji popsány v následujícím oddíle.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Injektovatelný kontrastografický prostředek byl připraven přidáním následujících složek do vody: 246,3 g iomeprolu (0,324 mol), 342,2 g iofratolu (0,234 mol), 0,8 g tromethamolu, 0,36 g koncentrovaně HCI. Výsledná směs byla nejprve doplněna na 11 a poté ultrafiltrována pomocí celulózové membrány Amicon® Y10 (10 000 Daltonú) k zajištění apyrogenity [při teplotě 45±5°C, tlaku 5 kg/cm² a

-15rychlosti permeačního proudění 55 ml/sj. Poté byla provedena sterilizace, trvající 30 minut při 120°C. Výsledný roztok, obsahující 300 g jódu v 1 litru, byl označen jako iomeprol/iofratol 300. Podobným způsobem byl připraven také roztok, označený jako iomeprol/iofratol 320, za použití 255,6 g iomeprolu (0,366 mol), 373,8 g iofratolu (0,256 mol), 0,79 g tromethamolu a 0,38 g koncentrované HCI (obsah jódu = 320 g/l).

- Kromě toho byly připraveny dva kontrolní roztoky o objemu 1 I. Obsahovaly 0,8 g tromethamolu a 0,36 mg HCI jako doplněk následujících kontrastografických činidel:

Γ s označením iofratol 300, obsahující 576,1 g/l iofratolu

2° s označením iomeprol 350, obsahující 714,4 g/l iomeprolu.

Intracerebrální toxicita uvedených roztoků byla stanovena za použití myší obou pohlaví a podle pokusného postupu, popsaného J. T. Litchfieldem a spoluautory v Pharmacol. Exp. Ther. 96, 99,1949.

Hodnoty LD_M , vyjádřené v g (jódu)/kg, byly následovně:

iomeprol/iofratol 300 > 1,5 iomeprol/iofratol 320 >1,6 iomeprol 350 = 1,30 (1,18-1,44) iofratol 300—-= 0,65(0,57-0,73)

Jak je zřejmé z předcházejících údajů, hodnoty LD^ u směsí iomeprol/iofratol byly překvapivě vyšší než hodnoty, které byly předvídány z údajů dvou kontrolních roztoků. Přesné hodnoty nebylo bohužel možné stanovit, neboť větší objemy nelze zvířatům podávat z technických důvodů.

Příklad 2~ ~

Roztok iomeprol/iofratol 300 (11) se připravuje podle postupu, popsaného

-16v Příkladu 1.

Uvedený roztok vykazuje newtonovské hydrodynamické chování, hodnotu viskozity (měřenou při 37°C) 6,24 mPa.s a osmolatitu přibližně 300 mosmol/kg -(osmometnckou-metodou-tlaku-páry)----------------------------------------_:—

Rychlost distribuce jódu Q (vyjádřená v g jódu 7s) se měří pomocí šestidírkového, devadesáticentimetrového katetru typu prasečí ocásek (pigíail) Cordis® 4F při teplotě 37°C a tlaku asi 58,5 atm nebo 5,92 mPa. Stejným způsobem se měří hodnoty Q u kontrolních ícztoků-iomeprslu^QO a iofratolu 300= Výsledné hodnoty jsou uvedeny v následující tabulce:

roztok	Q (g jódu/s)	osmolalita (mosmol/kg)	.
iomeprol/iofratol 300	3,79	300
iomeprol 300	4,13	517
iofratol 300	3,43	141

Ve srovnání s roztokem čisté látky jsou výhody směsi jasné: osmolalita je téměř stejná jako v krvi, zatímco rychlost proudění katetrem je vyšší než u čistého dimeru a poněkud nižší než u čistého monomeru, který je silně hyperosmolální.

Příklad 3

Roztok (1 I), obsahující směs 178,12 g iomeprolu (0,234 mol) a 596,35 g iofratolu (0,408 mol) se připraví podle postupu, popsaného v Příkladu 1.

Výsledný roztok (označený jako iomeprol/iofratol 400) vykazuje obsah jódu 400 g (jódu)/l.

Podle postupu, popsaného v Příkladu 1, se připraví dva kontrolní roztoky:

-17iomeprol 400: 798,95 g iomeprolu v 1 I roztoku (400 g (jódu)/l) iofratol 400; 767,45 g iofratolu v 1 I roztoku (400 g (jódu)/l).

Viskozita těchto roztoků se měří při 37°C pomocí viskozimetru Haake CV100.

Získané výsledky (iomeprol/iofratol 400 = 14,3 mPa.s; iomeprol 400 = 13,6 mPa.s; iofratol 400 = 30,8 mPa.s) ukazují, že viskozita směsi se překvapivě podobá viskozitě samotné méně viškóžrií složky (monomeru), a je nižší než hodnota, vypočítaná z uvažovaných příspěvků obou složek v poměru jejich zastoupení ve směsi, vyjádřeného moiámím podílem.

Příklad 4

Další prostředky byly připraveny podle vynálezu za použití dvojice sloučenin uvedených níže, v koncentracích, poskytujících roztoky o obsahu jódu přibližně 300 g (jódu) na 1 litr. Poměr složek byl u každého jednotlivého případu uvažován tak, aby bylo u každého prostředku dosaženo podobné hodnoty osmolality jako v krvi.

Připraveny byly následující směsi, potvrzující dříve diskutované neočekávané přednosti ve srovnání s roztoky každé jednotlivé složky se stejným obsahem jódu:

Iphexol/iodixanol;-iopromid/iodecol;-iopromid/iotrol; ioměprol/ioděcolf iomeprol/iodixanol; iopentol/iodixanol.

Claims

1. Vodný, injektovatelný prostředek, vhodný k získání zobrazení při rentgenových vyšetřeních, vyznačující se tím, že obsahuje směs rozpuštěnouvevodném'médiu; kterou tvoří: — ---------------——--·· (a) organická sloučenina, obsahující aromatické jádro, jodované ve třech polohách, nesoucí ve zbývajících polohách přímé nebo větvené organické zbytky, které jsou funkčně substituované, (b) organická sloučenina, obsahující nejméně dvě trojnásobně jodovaná aromatická ⁷ jádra, která jsou dohromady kovaienině vázána v jedné poloze,-která není substituována jódem, prostřednictvím rovného nebo větveného a funkčně substituovaného organického zbytku, přičemž jsou tato aromatická jádra ve zbylých polohách dále substituována organickými zbytky, jak bylo dříve ^—definováno pro sloučěňiřňT(á), a uvedené sloučeniny (a) a (b) jsou ve směsi přítomny v takovém poměru, že množství jódu, obsažené ve sloučenině (b), může představovat 10 až 90 hmotnostních %, lépe pak 20 až 75 % celkového množství jódu, přítomného v prostředku.

2. Vodný, injektovatelný prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že sloučeniny (a) mají obecný vzorec (I) (I) kde:

A, B, D, které jsou stejné nebo rozdílné, představuj skupiny -CONfRJR, či -N(R)-C0-R2, kde <1

-19t i R je H nebo rovný Či větvený alkylový zbytek (Ο,-Cg), volitelně substituovaný ¹ 1-5 OH skupinami a/nebo alkoxy- a/nebo hydroxyaikoxyskupinami, ) R, je rovný či větvený alkylový zbytek (C₂-Cg), volitelně substituovaný 1-5 OH skupinami a/nebo alkoxy- a/nebo hydroxyaikoxyskupinami nebo jednou ze ‘ dvou skupin -NH-COR, či -CO-NfRJR,, nebo je R, zbytkem sacharidu, nebo jsou R, a R, brány dohromady, alkylenovým řetězcem (C₃-C₇), který může být přerušen atomem O, S či N,

Řj je rovný či větvený alkylový zbytek (Ο,-Cg), volitelně substituovaný i-5 ÓH skupinami a/nebo alkoxy- a/nebo hydroxyaikoxyskupinami a může rovněž obsahovat oxoskupinu.

3. Vodný, injektovatelný prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že sloučeniny (b) mají obecný vzorec (II) | kde:

fl', * A, B, D, které jsou stejné nebo odlišné, mají stejný význam jako ve vzorci I,

E, které je stejné nebo odlišné, je zvoleno ze skupin -CO-N(R)-, -N(R)-CO-, -NCCORJ-, kde R má stejný význam jako ve vzorci (I) a Rg je alkylový zbytek (C^Ca), volitelně substituovaný 1-2 OH skupinami nebo alkoxy- a/nebo hydroxyaikoxyskupinami,

X je kovalentní vazba nebo rovný či větvený alkylenový řetězec (Ο,-Cg), který může být substituován 1-6 OH skupinami a/nebo skupinami-CO-NHR, a který může být také přerušen skupinami -0-, -S-, -N- Či -N(R)-CO, kde R má

-20--------stejnývýznam jákbve vzorči'1.

4. Vodný, injektovatelný prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že sloučenina (a) je zvolena z:

iopamidolu, metrizamidu. ..iodamidu.-iomeprolu—iopromidu -ioversolu—ioglunidu? iosimidu, iohexolu, iogulamidu, a sloučenina (b) je zvolena z: iotrolanu, iodixanolu, iofratoiu, 1,3-bis-[N-(3,5-bis-(2,3-dihydroxypropylaminokarbonyl)-2,4,6-trijodofenyl)-N-hydroxyacetylaminó]-propanu.

5. Vodný, Jniektovateiný prostředek podle nároků-1-až-4_;=v y-z n a č u-j í c í se tím, že ošmolalita se pohybuje mezi 250 a 600 mmoi/kg, lépe mezi 280 a 400mmol/kg a zvláště mezi 280 a 320 mmol/kg.

__-

6.Vodný, Jnjektovaíelnýprostředek-podlenároku1_vyznačujíeíse tím, že dále obsahuje přídavné látky, vybrané z pomocných látek, stabilizačních činidel, činidel řídících rozpouštění, činidel působících proti srážení a vodou rozpustných minerálních solí, které jsou fysioiogicky přijatelné.

7. Vodný, injektovatelný prostředek podle nároku 6, v y z n a Č u j í c í s e tím, že minerální sole jsou zvoleny z halidů, uhličitanů, hydrouhličitanů, síranů, fosforečnanů sodíku, draslíku, hořčíku a vápníku.

8. Vodný, injektovatelný prostředek podle nároku 6, vyznačující se tím, že protisrážlivé činidlo je zvoleno z heparinu a hirudinu.

9. Vodný, injektovatelný prostředek podle nároku 6, vyznačující se tím, že pomocné látky jsou zvoleny z glycerolu, polyethylenglykolu a dextranu.

10. Vodný, injektovatelný prostředek podle nároku 6, vy,z n ač u j í c í se tím, že stabilizační látky jsou zvoleny z tromethamolu, EDTA, EDTA.CaN^ a fosforečnanu sodného.

-21 I f

11. Vodný, injektovatelný prostředek podle nároku 1, vyznačující se i

11 m , ze celková koncentrace dvou sloučenin (a) a (b) poskytuje koncentraci jódu v hodnotě 200-450 g (jódu)/l nebo vyšší, zatímco osmolalita je udržována na 0,8 až 1,5 násobku fysiologické hodnoty.