CZ16696A3

CZ16696A3 - 2,9-disubstituted purin-6-ones, process of their preparation, pharmaceutical composition such compounds and their use

Info

Publication number: CZ16696A3
Application number: CZ96166A
Authority: CZ
Inventors: Ulrich Dr Niewohner; Erwin Dr Bischoff; Helmuth Dr Schutz; Elisabeth Dr Perzborn; Matthias Dr Schramm
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1995-01-19
Filing date: 1996-01-18
Publication date: 1996-08-14
Also published as: BG100292A; SG50401A1; HUP9600106A3; SK8096A3; DE19501482A1; AR002953A1; TNSN96006A1; SV1996000006A; BR9600147A; CA2167353A1; TNSN96007A1; PL312354A1; TR199600028A2; HU9600106D0; NO960223D0; PE64996A1; CO4700523A1; FI960225A0; FI960225A7; IL116769A0

Description

Vynález se týká 2,9-disubstituovaných purin-6-onů, způsobu jejich výroby, farmaceutického prostředku tyto látky obsahujícího a jejich použití v léčivech, obzvláště pro 'ošetřeni' zané^Ú^thr omboemboT i ckýčn^one^íjCTiěřťr^s-jrdc c·—« a oběhového systému a onemocnění urogenitálního systému.

Dosavadní stav techniky

Z publikace J. Pharm. Sci., 74 (10), 1082-85/ 1985 a J. Hetero. Chem. 19 (1), 33-40, 1982 jsou známé některé * 2-fenyl-substituované 6H-purin-6-ony.

t * * » _t ⁵ Kromě toho jsou popsané ΙΗ-9-methyl-substituované pur.iny a oxazolopyrimidiny (viz například Khim.-Farm. Zh.

(4), 26-8 a Bull. Chem. Soc. Jap. 43 (12), 3509-13

Dále jsou zrx^rné z JP 47 021 434 9-substituované hypoxanthiny.

_v Také jsou známé purinové deriváty s regulujícím účinϊ - . , ......

kem na růst rostlin a 2-substituované 9-(4-methylbenzyl)„-9H-puriny^s anrirhinoyirovýni účinkem (viz Egypt. J . Chem. ,

Vol. Data 1990. 33 (3), 243-53, 1991 a J. Med. Chem. 32 (1), 218-24, 1989) .

Fosf odiesterasy . (.PPE) _hraj i _ významnou. _rol.i_y _regu-^._.......

láci intracelulární hladiny cGMP a cAMP. Z dosud popsaných fosfodiesterasových isoenzymových skupin PDE I až PDE V [nomenklatura podle Beava a Reifsyňdéra (viz Běavo,

J: A. a Reifsynder,' D.'Η.Ύ Trends in Pharmacol. Sci. 11,

150-155 /1990/)] jsou Ca-calmodulinem aktivované PDE I , cGMP stimulovaťelné PĎÉ.II a cGMP specifické PDE V v podstatě zodpovědné za metabolismus cGMP . Na základě různého rozdělení těchto cGMP metabolisovatelných PDE ve tkáních by se měla zvyšovat vždy podle rozdělení odpovídajícího isoenzymu ve tkáních hladina.cGMP v odpovídající tkání. Toto může vést ke secifickému antiagregatorickému¹, antispastickému, cévně dilatačnímu., ant i arytmickému a/nebo protizánětlivému účinku..

Podstata vynálezu ’ *

Předmětem předloženého vynálezu jsou 2,9-disubstituované purin-6-ony obecného vzorce I

ve kterém

Ί)

iI *1

R^{* 1} značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu se až 10 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná fenylovou skupinou, která sama může být substituovaná atomem halogenu, nitroskupinou, kyanoskupínou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atomy, značí vodíkový atom, hydroxyskupinu, azidovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, nebo 2naČí’ skupinu -O-SO2R5 přičemž značí přímou” nebo rozvétvěnóu^_aXkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu, značí vodíkový atom nebo

O -3

R a R značí společně zbytek =0 ,

R^ značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou

I alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy a ”A značí zbytek vzorce

nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až uhlíkovými atomy, nebo -.-1- . * ' . --.

cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, nebo fenylovou skupinu, které jsou popřípadě až dvakrát stejně nebo různě substituované atomem halogenu, karboxylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, nitroskupinou, kys.noskup i nou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxykarbonylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 5 uhlíkovými atomy, které samy mohou být substituované fenylovou skupinou,a/nebo jsou.cykleny popřípadě substituované fenylovou skupinou, .která .sama může.být substituovaná-přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinou s až 5 uhlíkovými atomy, a jejich tautomery a soli.

Látky podle předloženého vynálezu se mohou také vyskytovat jako soli. V rámci předloženého vynálezu jsou výhodné fyziologicky neškodné soli.

Fyziologicky neškodné soli mohou být soli sloučenin podle předloženého vynálezu s anorganickými nebo organickými kyselinami. Výhodné jsou soli s anorganickými kyselinami, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina bromo·* vodíková, kyselina fosforečná nebo kyselina sírová, nebo s organickými karboxylovými nebo sulfonovými kyselinami, jako je například kyselina octová, kyselina maleinová, kyselina funiatova, kyselina jablečná, kyselina citrónová, kyselina vinná, kyselina mléčná, kyselina benzoová, kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina fenylsulfonová, kyselina toluensulfonová nebo kyselina naftálendišulfonová.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce

I se mohou vyskytovat v různých stereochemických formách, které se chovají buď jako obraz a zrcadlový obraz (enantiomery), nebo ne jako obraz a zrcadlový obraz (diastereomery) . Vynález se týká jak antipodů, tak také racemických

L forem a diastereomerních směsí. Racemické formy se dají

- stejně jako diastereomery známým způsobem rozdělit na stereoisomerně jednotné součásti.

•V

i.

Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I ve kterém r! značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu se 2 až 8 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substi= ^,r -f ooyi glriipi..ooiy^-.1c~t‘.ará_:-^sania^jnůž&-bvt^subz stituovaná atomem fluoru, chloru nebo bromu, nitroskupinou, kyanoskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy,

R^ značí vodíkový atom, hydroxyskupinu, azidovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, nebo značí skupinu -O-SO2R5 přičemž r5 značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu .5' * s až. '3 uhlíkovými atomý/nebo fenylovou skupíznačí vodíkový atom nebo _a ^;R^ značí společně zbytek =0 ,

R značí vodíkový atom nebo přímou nebo alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými

A značí zbytek vzorce

rozvětvenou atomy a

-------- D nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s áž _l r. TPT V * * uhlíkovými atomy, nebo cyklopropyjLovou., cyklopentylovou; cyklohexylovou, cykloheptylovou nebo fenylovou skupinu, které jsou popřípadě až dvakrát stejně nebo různě substituované atomem fluoru, chloru nebo bromu, karboxylovou skupinou, nitroskupinou, hydroxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxykarbonylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, které samy mohou být substituované fenylovou skupinou á/nebo jsou cykleny . popřípadě substituované fenylovou skupinou, která sama může být substituovaná přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinou s až 4 uhlíkovými atomy;

a jejich tautomery a soli.

Obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I ve kterém

R¹ značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu se 2 až 7 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná fenylovou skupinou, která sama může být substituovaná atomem fluoru, chloru nebo bromu, nitroskupinou, kyanoskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 3 Uhlíkovými atomy,

značí vodíkový atom. hydroxyskupinu, azidovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy, nebo značí skupinu -O-SO2R5

S·'. přičemž

I ^K

Značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy.nebo fenylovou skupinu, značí vodíkový atom nebo

R^ a R^ značí společně zbytek =0 ,

R^ značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy ·a

A značí zbytek vzorce :>

nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až

---------——---------18-uhlíko.vými^afomy, nebo ___________

......cyklópřopylovou, cyklopentylovou,- cyk-lohexyloyou.,. .cy-. ..

.kloheptylovou nebo . .

’ fe H fenylovou skupinu, které jsou popřípadě· až dvakrát stejně nebo různě substituované atomem fluoru, chloru nebo bromu, karboxylovou skupinou, nitroskupinou, hydroxyskúpinou nebo přímou_snebo rozvětvenou alkylovou, alkoxýkarbonylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 3 uhlíkovými atomy, které samy mohou být substituované fenylqyou skupinou a/nebo jsou cykleny popřípadě substituované řenylovou skupinou, která sama může být substituovaná přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinou s až 3 uhlíkovými atomy, a jejich tautomery a soli.

Předmětem předloženého vynálezu je dále způsob výroby

2,9-disubstituovaných purin-6_Tonů obecného vzorce I , jehož podstata spočívá v tom, že sé nejprve sloučeniny obecného vzorce II ve kterém mají R

převedeou reakcí se sloučeninami obecného vzorce II

A -CO - Cl .(III), ve kterém má A výše uvedený význam, v inertních rozpouštědlech a za přítomnosti base na sloučeniny obecného vzorce IV

Pro první krok způsobu podle předloženého-vynálezu jsou vhodná inertní organická rozpouštědla, která se za daných reakčních podmínek nemění. K těmto patří výhodně ethery, jako je například diethylether, dioxan, tetrahydrofuran, 'glykolmonomethylether a glykoldimethylether, ’ „ halogenované uhlovodíky, jako je například dichlormethan, trichlormethan, tetrachlormethan, dichlorethylen a trichlorethylen a dále ethylester kyseliny octové, toluen, acetonitril, triamid kyseliny hexamethylfosfórečné pyridin a aceton.

Samozřejmé je také možné použít směsí uvedených rozpouštědel. Obzvláště výhodný je tetrahydrofuran, toluen nebo py- f ridin. ’

Jako ba$e .qsou vhodné všeobecně hydridy nebo alkoholáty alkalických kovů, jako je například hydrid sodný nebo terč.-butylát draselný, nebo cyklické aminy, jako je například piperidin, pyridin, -dimethylaminopyridin nebo alkylaminy s 1 až 4 uhlíkovými atomy, jako je například triethylamin. Obzvláště výhodný je hydrid sodný, pyridin nebo dimethylaminopyridin.

Base se všeobecně používají v množství 1 mol až 4 * mol, výhodně . 1,2 mol až 3 mol, .vztaženo na jeden mol sloučeniny obecného vzorce II.

Reakční teploty se mohou všeobecně pohybovat v širokém rozmezí, obvykle še pracuje v rozmezí -20 °C áž 200 °C, výhodně 0 °C až 25 °C .

Při jedné·variantě se reakce provádí v pyridinu, do kterého se přidá katalytické množství DMAP . Popřípadě se může ještě přidat toluen.

Jako rozpouštědla pro cyklisaci jsou vhodná obvyklá organická rozpouštědla. K těmto patří výhodně alkoholy, j q nan ří klad _ me t hy lalkoholethylalkohol, _ prop y laika hol, isopropylalkohol nebo butylalkohol, ethery, jako je například dioxan nebo tetrahydrofuran, nebo dimethylformamid nebo dimethylsulfoxid. Obzvláště výhodně se používají alkoholy, jako je methylalkohol, ethylalkohol, propylalkohol nebo isopropylalkohol. Rovněž tak je možno použít směsí uvedených rozpouštědel.

V!

Jakobase pro cyklisaci přicházejí všeobecně v úvahu obvyklé anorganické base. K těmto patří výhodně hydroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako je například hydroxid sodný, hydroxid draselný nebo hydroxid barnatý, uhličitany alkalických kovů, jako je například uhličitan sodný; uhličitan draselný nebo hydrogenuhličitan sodný·· alkoholá-tý.-alkalických ko.vů,..jako.ije například______ methanolát sodný, methánolát draselný, ethanolát sodný, ethanolát draselný nebo terč.-butylát draselný. Obzvláště výhodný je uhličitan draselný a hydroxid sodný.

' Všeobecně se při cyklisaci používá base v množství 2 mol až ž mol, výhodně 3 mol áž 5 mol, vztaženo na jeden mol slouče- niny obecného vzorce IV .

Cyklisace se provádí všeobecně při teplotě v rozmezí 0 °C až 160 °C , výhodně za varu použitého rozpouštědla.

Cyklisace se všeobecně provádí za normálního tlaku, je však ale také možné pracovat za zvýšeného nebo sníženého tlaku, například za tlaku v rozmezí 0,05 až 0,5 MPa .

Reakce s chloridy alkylsulfonových kyselin probíhá, když se vychází z odpovídajících volných hydroxylových kyselin, v některém z výše uvedených rozpouštědel a v.některé z basí, výhodně s dichlormethanem a triethylaminem při teplotě v rozmezí -t20 °C až, 20 °C , výhodně při 0 °C a za normálního tlaku.

Zavádění azidového zbytku se provádí všeobecně reakcí odpovídajících alkylsulfonyloxysubstituovaných sloučenin s azidem. sodným v některém z výše uvedených rozpouštědel, výhodně v dimethylformámidu, při. teplotě v rozmezí 50 °C až 120 °C , výhodně 100 °C a za normálního tlaku.

Ketony se vyrobí z odpovídajících hydroxysloucenin pomocí známých metod (Schwernova oxidace).

Enantiomérně čisté sloučeniny.: jsou dostupné pomocí známých metod, například chromatografií racemických sloučenin obecného vzorce I na chirálních fázích.

Sloučeniny obecného vzorce III jsou známé.

Sloučeniny obecného vzorce IV jsou z větší části nové a mohou se například vyrobit výše popsaným způsobem.

Sloučeniny obecného vzorce II jsou z větší části nové a mohou se například vyrobit tak, že se

2-amino-2-kyanoacetamid vzorce V

nechá reagovat se sloučeninami obecného vzorce VI

ve kterém mají R¹, R², R² a výše uvedený význam, *

v inertních rozpouštědlech a ža přítomnosti triethylortho * * * formiátu.

Jako rozpouštědla pro jednotlivé kroky způsobu jsou vhodná obvyklá inertní organická rozpouštědla, která se za daných reakčních podmínek nemění. K těmto patří výhodně ethery, jako je například diethylether, dioxan, tetrahydrofuran, glykolmonomethylether a 'glykold imethy lether, uhlovodíky, jako je například benzen, toluen, xylen, hexan, cyklo....... hexan.nebo ropné. frakce., ..halogenované uhlovodíky, jako je například dichlormethan, trichlormethan, tetrachlorraethan, dichlorethylen, trichlorethylen nebo chlorbenzen a dále ethylester kyseliny octové, acetonitril, triamid kyseliny hexamethylfosforečné, dimethylformamid, aceton nebo dimethoxyethan. Samozřejmě je také ,možné použít směsí uvedených rozpouštědel. Obzvláště výhodný je acetonitril.

Reakční teploty se mohou všeobecně pohybovat v širokém rozmezí, obvykle se pracuje v rozmezí 0 °C až ISO °C, výhodně 30 °C až 150 °C .

Kroky způsobu podle předloženého vynálezu se všeobecně provádějí za normálního tlaku, je však ale také možné pracovat za zvýšeného nebo sníženého tlaku, například za tlaku v rozmezí 0,05 až 0,5 MPa .

Sloučeniny vzorce V jsou známé (viz Logemann, G. Shav, Chemistry and Industry, 1980 (13), 541-542).

Aminy obecného vzorce VI jsou částečně známé nebo nové a potom se mohou vyrobit pomocí známých metod (viz L. R. Krepski a kol., Synthesis, 1986, 301-303) .

Sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného.vzorce I á Ia vykazují nepředpokládatelné cenné farraakologické spektrum účinku.........' ’ ? *

Tyto sloučeniny inhibují jednu nebo více c-GMP inetabo lisujících fosfodiesteráz (PDE I , PDE II a PDE V). Toto vede k diferenciovanému vzestupu c-GMP. Zvýšení hladiny c-GMP může vésf k antithrombotickému, vasodilatorickému, aritiarytmickému a/nebo protizánětlivému účinku. Selektivita je spoluurčována rozdělením isoenzymů ve tkáních.

kromě toho zesilují sloučeniny podle předloženého vynálezu účinek substancí, jako je například EDRF (Endothelium derived relaxing factor) a ANP (atrial natriuretic peptíde) , které zvyšují hladinu c-GMP.

Mohou se tedy použít v léčivech pro ošetření zánětlivých onemocnění, jako je například astma, zánětlivých dermatos, pro ošetření vysokého krevního tlaku, stabilní a instabilní angíny, onemocnění periferních a kardiálních. cév á arytmií, pro ošetření troraboerabolytických onemocnění a aíschemií, jako je infarkt myokardu, mozková mrtvice, transistorické ,a‘ischeinícké ataky, angína pectoris, poruchy periferního prokrvení, potlačení restenos, jako po trombolysních terapiích, pércutánních transluminálních angioplastiích (PTA) a býpassu, pércutánních transluminálních „ koronárních angioplastiích (PTCA) a bypassu, pro ošetření septického šoku a onemocnění urogenitálního systému, jako je například_hypertrofie_prostaty, impotence a ínkontinence.

Aktivita fosfordiesteráz (PDE) c-GMP stimulovatelná PDE II , c-GMP inhibovatelná PDE III a c-AMP specifická DDE-IV byly isolovány z vepřového nebo hovězího srdečního myokardu. Ca-Cal-modulinstimulovatelná PDE I byla isolována z vepřové aorty nebo vepřového mozku. C-GMP-speciíická PDE V byla získána z vepřového tenkého střeva, vepřové aorťy a/neba lidských krevních destiček. Čištěni se provádí pomocí aniontové výměnné chromatografie. na MonoQ® Pharmacia v podstatě podle metody M. Hoeyho a Milés D. Houslayho, BioChemical Pharmacology, díl40,193-202(1990).

Stanoveni,enzymové aktivity se provádí v testovací vsázce 100 μΐ vé 20 mM Tris/Hcl-pufru pH 7,5 , který obsahuje, .5 mM MgCl2 , 0,1 mg/ml albuminu z hovězího séra a buď 800 Bq ^HcGMP nebo ³HcAMP . Konečná koncentrace odpovídajících nukleotidů je .10“^ raol/1 . , Reakce se nastartuje přídavkem enzymu, množství enzymu je odměřeno tak, aby během inkubační doby 30 minut zreagovalo asi 50 % substrátu. Aby se otestovala cGMP stimulovatelná PDE II, použije se substrát ^HcAMP a do vsázky se přidá 10^ neznačené cGMP . Aby seotestovala Ca-calmodulinzávislá PDE

L

I . přidá-se do reakční--vsázky l-μΜ CaCl^ a 0,1’ μΜ calmodulinu. Reakce se ukončí přídavkem 100 μΐ acetonitrilu, který obsahuje 1 mM cAMP a 1 mM AMP . 100 μΐ reakční vsázky se rozdělí na HPLC a štěpné produkty se on line kvantitativně stanoví pomocí průtokového scintilačního počítače. Měří se koncentrace substrátu, při které se., rychlost reakce sníží o 50 % .

Tabulka

Inhibice fosfodiesteráz iii vitro

Př.	PDE I	PDE II	PDE V
	IC₅₀(pM)	Ι0^5θ(μΜ)	IC₅₀(gM)
5	¹⁰	3	• - g, , 50
8	40	2
14	4 —	0,6 S	0,3
20	1	0,4	1
25 .	3	.. 0,1	r- 10

Sloučeniny se zkoušejí na anxihypertensivní aktivitu na narkotisovaných prasatech.

Anxihypertensivní aktivita se měří po intravenosní aplikaci na SHR-krysách.

Pro stanovení cyklických nukleotidů se odejme tkáň srdce a aorty a bezprostředně po tom se hluboce zmrazí. Vzorky se pod kapalným dusíkem rozemelou na prášek / extrahují se 70% ethylalkoholem a stanoví se obsah cCMP a cAMP pomocí komerčních radioimunoassay (Ameršham).

__ Erekci vyvolávající účinek se měří na narkotisovaných králících (C. G. Stief a kol., Vorld Journal Urologystr. 233-236).

Substance se aplikují v dávkách 0,1 až 10 mg/kg buď '

přímo do corpus cavernosum, nebo’ intraduodenálně, rektálně, orálně, transdermálně nebo intravenosně.

’ Nové účinné látky se mohou pomocí známých způsobů převést na obvyklé přípravky, jako jsou tablety',· dražé, pilulky, granuláty, aerosoly, sirupy, emulse, suspense a’roztoky, za použití inertních, netoxických, farmaceuticky vhodných nosičů nebo rozpouštědel. Při tom by měla být přítomná terapeuticky účinná sloučenina v koncentraci, asi 0,5 až 90 __________% hmotnostních celkové směsi, to znamenáv“množštv ÍT kťéré' je dostatečné k tomu, aby se dosáhlo udávaného účinku.

Přípravky se například vyrobí rozptýlením účinné látky v rozpouštědlech a/nebo nosných látkách, popřípadě za ., použití emulgačních a/nebo dispergačních činidel, přičemž například v případě vody jako zřeďovacího činidla se popři18 pádě mohou použít jako pomocné rozpouštěcí prostředky organická rozpouštědla.

Aplikace se provádí obvyklými způsoby, výhodně orálně, parenterálně, transdermálně, perlinguálně nebo intravenosně. .

---- Všeobecně se ukázalo pro dosažení požadovaných výsledků jako výhodné podávat účinné látky obecného vzorce I při intravenósní aplikaci 'v*. celkovém množství asi 0;01 až asi 10 mg/kg , výhodně asi 0,1 mg/kg až 10 mg/kg tělesné hmotnosti.

l· l

Může být případně potřebné od výše uváděných množství upustit, a sice v závislosti na tělesné hmotnosti popřípadě na typu aplikace, na tíži onemocnění, ale také na individu• ♦ ální Snášenlivosti vůči medikamentu, popřípadě na druhu a typu přípravku a na okamžiku, popřípadě intervalu, při kterém aplikace probíhá. Tak může být v některých případech dostatečné, vycházet z nižších než výše uvedených minimálních množství, zatímco v jiných případech se musí » uvedená horní hranice překročit. V případě aplikace větších množství je možno doporučit rozdělení této dávky na několik jednotlivých dávek během dne.

f

Příklady provedení vynálezu ₍

Výchozí látky * v

Všeobecný pracovní předpis pro syntesu 1-substituovaných 5-acylamino-imidazol-4-karboxaraidy (vzorec IV)

Metoda A * mmol 1-substituovaného 5-aminoⁱ-imidazol-4-karboxamidu a 15 mmol hydridu sodného (60% disperse v minerál2 ním olej i)(popřípadě 30 mmol hydridu sodného, pokud R znáči hydroxyskupinu) se v 50 ml absolutního tetrahydrofuranu míchá^-pó~^_dóbu ”3Hodin™pri™tepTote™20’“C-ftěžko— - rozpustné imidazoly se až 3 hodiny refluxují). Při teplotě 20 °C se přikape 10 mmol chloridu kyseliny (popřípadě 20 mmol při přítomnosti hydroxylové skupiny) ve 2,5 ml absolutního tetrahydrofuranu a reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se potom ve vakuu odpaří, získaný zbytek se vyjme do 50 ml ethylesteru kyseliny octové a vytřepe se 50 ml vody. Organická fáze se oddělí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a rozpouštědlo se ve vakuu odpaří. Získaný zbytek se čistí rekrystalisací nebo mžikovou chromatografií.

Metoda B ;

mmol 1-substituovaného 5-amino-imidázóÍ-4-karboxamidu se rozpustí ve 20 ml vysušeného pyridinu. Po přídavku 50 mg 4-dimethylaminopyridinu (DMAP) se přikape 2 mmol chloridu kyseliny (popřípadě 22 mmol, pokud R značí hydroxylovou skupinu) při teplotě 20 °C (pevné chloridy kyseliny se rozpustí v malém množství absolutního ' JUT toluenu). Reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 20 °C , v některých případech je potřebné jednohodinové až dvouhodinové zahřátí na teplotu 50 °C (DC-konF trola) . Vsázka se potom vlije do 100 ml ledové vody a třikrát -se vytrepe vždy 50' ml” ethýlésteru kyseliny octové. Spojené ethylacetátové fáze se promyjí dvakrát 1 n kyselinou chlorovodíkovou a jednou nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve- vakuu se zahustí. Získaný zbytek se čistí pomocí mžikové chromatografie .nebo rekrystalisací........ .........

Pomocí obou těchto způsobů se vyrobí 1-substituované 5-acylamino-imidazol-4-karbóxamidy, uvedené v následující tabulce I :

Tabulka

Př.	A	R⁴	R*	R¹	metoda	výtěžek (%)	^Rf⁺
I	-ch₃	,CH₃;	0	n-Hexyl	A	³³	0,40
			-cAch₃
Π	-C(CH₃)₃	ch₃	0 X -O^C{CH₃)₃	n-Hexyl	A	28	0,45
III	-h-C₁₇H_3J	ch₃	0 X -0	n-Hexyl	B	50	0,48
IV	-c₆h₃	CHj	0 X •0 C.H,	n-Hexyl t	A .	19	0,39
v	-4-Cl-C_eH_Sl	CHj	“ŮX	n-Hexyl	A	15	0,40

,·*	Př.	A	R⁴	R*	R¹	metoda	výtěžek (%)	1
XIV	-O	H	H		B	38,7
XV	-O-*	H	H	*	B	15,7
XVI f		H	H		B	18,3
	XVII	CMe -ó	H	H		B '	44,7
:\	XVIII	MeO	H	H		B		—~ -———— -
XIX		H	H	*	B	48
XX		H	H		B	34,8
XXI	—	H	H		B	14,5	~~—...

XXII		H	H		B	11,4
XXIII		H	H	^£sO_	B	28,7

~ ' -......- ··“··· - - - - - .. .... .._____________

Pr.	A	R* .	R’	R¹	metoda	ýtéSek ·(%)	+ ^Rf
XXIV	CMa	H	H		B,	H,7
XXV	xx:>	’h	H K .		B	ί 4
XXVI -		H -	H - ’ ·		B- *	’ Τ''	T--
XXVII	“O^-81	H	H		B '4 *	45 1	.0,41 <

pohyblivá fáze : dichlormethan/methylalkohol 10 : 1‘

Výrobní příklady

Všeobecný pracovní předpis pro syntesu 2,9~disubstituovaných purin-6-onů (vzorec I)

Metoda A mmol 1-substituovaného 5-acylamino-iinidazol-4-karboxamidu a 5 mmol uhličitanu draselného se vaří ve 20 ml ethylalkoholu a 10 ml vody přes noc pod zpětným chladičem, Rozpouštědlo se potom vé vakuu odpaří, získaný zbytek se vyjme do 20 ml ethylesteru kyseliny octové a vytřepe se nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se odse zahustí. Získaný zbytek se čistí rekrystalisací nebo mžikovou chromatografií.

Metoda B (dle EP 0 526 004) mmol 1-substituovaného 5-acylamino-imidazól-4-karboxamidu, 5 mmol uhličitanu draselného a 1 ml 30% roztoku peroxidu vodíku se vaří v - 10 ml ethylalkoholu, přes noc pod zpětným chladičem (DC-kontrola). ) Další zpracování se provádí analogicky jako podle předpisu A .

Podle těchto předpisů se vyrobí 2,9-disubstituované purin-6-onyuvedené—v -následující „tabulce_l—_,____________

4 P • -P	u 0 ÍS Ό	θ ~ £J CN	u 0 NT 00	>?- Oi >	00 cn * O	v A 0
4: O ><1) í? x-x ‘Λ χθ > x-x	C\ rr V	m «1 O 'O	cs ; ΓΊ	eo σΓ ·' v	c\ 00'	M
metoda	<	<	<;	<	<	<ť
tí	9 I o X 0 1*4 X 0 1	9 X 0 P* X 0 ř» X u	9 X u Ρ» X 0 n X 0	Z 9, X o n X o	9 X 0 fi X o X 0	9 •ř. X O X O X O
Cí	X	X		X	,·._,	X
T tí	3?	x .	X	X- ’	X	X
	0	^xjj	0	0 2	γ	Y
* Jí. CL	Os	0		. , - v C<	m	v

t •vl

• __P ....... -P	•o O 00 CM		-ϋ---------- 0 «Λ C> CS	o------ O m cs	O........ 0 νη C\ «*	-Q- --------- 0 es 00
		J

<1)
>N .
><D ¹ -i-⁵ O		..·. ._r. . .. . .	. o .. ....	'\0 .....-		s©
	«/T		os		r·*	es
>	en ·.		es		η , . <'	v
					“
flj
Ό
O
P
<D
E	<			<		<
		>		Γι		ΓΊ
				V	\zý	T
	'm		’p*	L	’ťí	L
	I		X	X	z	X
	o		o	o	o	o
	Pí		Pí		Pí
	X		X	X	X	X
	o		o	o	o	o
	n		Pí		Γί
	X		X	‘ X	X	X -
Pí	(J		o »	o 1	0 1	g
				»
	E		E		RaM	s
pí	E	E	.'^a · ,	ís	E ’
			Z A*		« s	_ΛΖ\_Λ
			0 Q	0	o O	O 0
			\|		2 J	\ ¹ /
	F		1-	\Z	o J.
	1 ' *	1 * M	-A,	1	X. ,..	- z ~ \
		\o	I i	'«xJ	1 Ij	\\ //
		o	V			v v
<			1		i

>L
CL, .
			es	n	’Τ	ΙΛ
	es		es	cs	cs	CS

/i)

A-

P ř í k 1 a d 29

9- (2-methansulf onyloxy-3-nonyl) -2-cyklohexyl-purin-6=cn

0,36 g (1 mmol) 9-(2-hydroxy-3-nonyl)-2-cyklohexyl-purin-6-onu (příklad 6) a 0,3 ml triethylaminu se míchá v 5 ml absolutního dichlormethanu při teplotě 0 °C . Potom se přikape 0,1 ml chloridu kyseliny methansulfonové, rozpuštěného ve 2,5 ml absolutního dichlormethanu. Po 30 minutách při teplotě 0 °C se reakční směs vytřepe 10 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 10 ml 2 n roztoku kyseliny chlorovodíkové a 10 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného, rozpouštědlo se ve vakuu odpaří a získaný zbytek se čistí pomocí mžikové chromatografie za použití směsi ethylacetátu, dichlormethanu a methylalkoholu jako elučního činidla.

Výtěžek : 0,198 g (45,2%)

Rf = 0,52 (dichlorrnethan/methylalkohol 10 : 1) *·

Příklad 30 ,

9-(2-methansulfonyl-6-fenyl-3-hexyl)-2-cyklohexyl-purin-6-on

V názvu uvedená sloučenina se vyrobí analogicky jako je popsáno v příkladě 29 , když se vychází z 9-(2-hydroxy-6-fenyl-3-hexyl)-2-cyklohexyl-purin-6-onu (příklad 8). Výtěžek : 89,7 %

R^=0,5_(dichlormethan/methylalkohol 10 : 1).

Příklad 31 < ¢,

9-(2-azido-3-nonyl)-2-cyklohexyl-purin-6-on f

__________0 ,.3.81 .g. (0 ,.87,. nnaol) 9- (2-methajisuHony^xy-3-nonyí) - -2-cyklohexyl-purin-6-onu (příklad 29) a 0,113 g (1,74 mmol) azidu sodného se míchá přes noc v 5 ml absolutního dimethylformamidu při teplotě 100 °C . Potom se ochladí na teplotu 20 °C , smísí se se 30 ml ethylesteru kyseliny octové a dvakrát se promyje vždy 50 ml vody a jednou 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Po vysušení pomocí * Λ bezvodého síranu sodného se rozpouštědlo ve vakuu odpaří a získaný zbytek se čistí pomocí mžikové chromatografie (eluční činidlo : dichlormethan/methylalkohol 30 : 1)

Výtěžek : 0,311 g (92,8 %)

-Rf = 0,55 -(dichlormethan/methylalkohol 10 : 1) . '

Příklad 32

9- (2-azido-6-fenyl-3-hexyl) -2-cyklohexyl-purin-6-on *

.....—'--ir-.· ·' 5

V názvu uvedená sloučenina se vyrobí analogicky jako je popsáno v příkladě 31 , když se vychází z 9-(2-methan. sul f ony 1 oxy - 6 - f eny 1 - 3 he xy 1) - 2 - cy k 1 ohexy 1 - pur in-6 - onu ( příklad 30) .

Výtěžek : 0,372 g (78,2 %)

Rf = 0,54 (dichlormethan/methylalkohol 10 : 1) .

Př í k 1 a d :^; 33

9- (2-oxo-3-nonylj -2-cyklohexyl-purin-6-on

O ·

K 0,15 ml oxalylchloridu v 5 ml absolutního dichlormethanu se při teplotě -60 °C přikape 0,2 ml absolutního dimethylsulfoxidu ve 3 ml absolutního dichlormethanu a reakční směs se míchá po dobu 20 minut při teplotě -60 °C . Potom se pomalu přikape 540 mg (1,5 mmol) 9-(2-hydroxy-3-nonyl)-2-cyklohexyl-purin-6-onu (příklad 6) ve 3 ml dichlormethanu a míchá se po dobu jedné hodiny při teplotě -60 °C . K tomuto roztoku se přikape 1 ml tríethylamínu ve 3 ml dichlormethanu, reakční směs se nechá zahřát na teplotu místnosti, přidá se 7 ml vody a Organická fáze se oddělí, o—fá-7P.cfl..nnTnm__nrnmví e_10_ ml_2. n_ kvseliny_ chlor o***·*· J-w.kw.TT- —— H---I i I I „pvodíkové a 10 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Získaný zbytek se čistí pomocí mžikové chromatografie (eluční činidlo : dichlormethan/methylalkohol 40 : 1) . Výtěžek : 0,416 g (77,4 %) = 0,47 (dichlormethan/methylalkohol 10 : 1) .

Příklad 34

9-(2-oxo-6-feny1-3-hexyl)- 2-cyklohexyl-purin-6-on

V názvu uvedená sloučenina se vyrobí analogicky jako je popsáno v příkladě 33 , když se vychází z 9-(2-hydroxy -6-fenyl-3-nonyl)-2-cyklohexyl-purin-6-onu (příklad 8) .

Výtěžek : 48,8 % ^Rf

0,48 (dichlormethan/methylalkohol 10

1) ·

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. 2,9-disubstituované purin-6-ony obecného vzorce I nad í (I),

JAIOINISVIA 0Η3ΛΟ’ 3 ÁWS'dd ovy o

9 6 Ί 8 L

I | OTROCI ve kterém

Τ·3 r! značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu se
2 až 10 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná fenylovou skupinou, která sama může být substituovaná atomem-halogenu, nitroskupinou, kyanoskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atomy,

R^ značí vodíkový atom, hydroxyskupinu, azidovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, nebo značí skupinu -O-SO2R5

b. if .. i·.

přičemž

R⁵ značí přímou nebo rozvětvenou’alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy nebo fěnylóvou Skupinu, . . .

značí vodíkový atom nebo o 3 _ _ ....._______- ......«---------R á R znáči společně zbytek =0 ,

R^ značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až .4 uhlíkovými atomy- a

A .. . značí, zb.ytek vzorce nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 20 uhlíkovými atomy, nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, nebo ‘ fenylovou skupinu, které jsou popřípadě až dvakrát stejně nebo různě substituované atomem halogenu, karboxylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, niťroskupinou, kyanoskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxykarbonylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 5 uhlíkovými atomy, které samy mohou být substituované fenylovou skupinou a/nebo jsou cykleny popřípadě substituované fenylovou skupinou, která sama může být substituovaná přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinou s až 5 uhlíkovými,atomy, a jejich tautomery a soli.

2. ' 2,9-disubStituované purin-6-ony podle ňároku 1 obecného vzorce I ve kterém , 37 r! značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu se 2 až 8 uhlíkovými atomy, která je .popřípadě substituovaná fenylovou skupinou, která sama může být substituovaná atomem fluoru, chloru nebo bromu, nitroskupinou, kyanoskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy, r2 značí vodíkový atom, hydroxyskupinu, azidovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, nebo značí skupinu -O-SO2R5 .r přičemž

R^ značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu,

R^ značí vodíkový atom nebo *

- · ..... . - -A ’ ...

R^ a R^ značí společně zbytek =0 ,

R^ značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy a nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 19 uhlíkovými atomy, nebo cyklopropylovou, cyklopentylovou, cyklohexylovou, cykloheptylovou nebo fenylovou skupinu, které jsou popřípadě až dvakrát stejně nebo různě substituované atomem fluoru, chlo.j* r-_xu- _neb’o'břoinď, karboxylovou skupinou, nitroskupinou, hydroxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxykarbonylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až_ 4^uhlíkovými atomy,, které samy mohou býtsubstituované fenylovou skupinou a/nebo jsou cyklený . , . . popřípadě., substituované -fenylovou skupinou,, která sama může být substituovaná přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinou s až 4 uhlíkovými atomy, a jejich tautomery a soli.
3. 2,9-disubstituované purin-6-ony podle nároku 1 obecného vzorce I

..·’ ' ÍZ ve kterém * “ *ii>

R?· značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu se

2 až 7 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná fenylovou skupinou, která sama může být substituovaná atomem fluoru, chloru nebo bromu, nitro. , skupinou, kyanoskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou,.skupinou s až 3 uhlíkovými atomy,

R značí vodíkový atom, hydroxyskupinu, azidovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až

3 uhlíkovými atomy, nebo značí skupinu -O-SO2R5 ♦

přičemž

Λ

R^ značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu, značí vodíkový atom · . nebo a značí společně zbytek =0 ,

R^ značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy a nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 18 uhlíkovými atomy, nebo cyklopropylovou, cyklopentylovou, cyklohexylovou, cykloheptylovou nebo fenylovou skupinu, které jsou popřípadě až dvakrát stejně nebo různě substituované atomem fluoru, chloru nebo bromu, karboxylovou skupinou, nitroskupinou, hydroxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou álkylovou, alkoxykarbonylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 3 uhlíkovými atomy, které samy mohou být _____...... _________substituované, „fenylovou..skupinou_a/_nebo„jsou cykleny________ popřípadě substituované fenylovou skupinou, která sama může být substituovaná přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinou š až 3 uhlíkovými atomy, '* a jejich tautomery a soli. * . _ .
4. _^.2,9-disubstituované purin-6-ony^podle_nároku l_až 3_____ _ pro terapeutické použití.
5. Způsob výroby 2,9-di'substituovaných purin-6-onů obecného vzorce I podle nároků 1 až 3 ,

-v y-z-n—a-č-u j- -í--c í- -se- t^_í * Hry že--se nejprve slouče'niny obecného vzorce II

O ve kterém ma j í R^, R^, a výše uvedený význam, *

převedeou reakcí se sloučeninami obecného vzorce II . A - CO - Cl (III), <í . _i J ve kterém má A výše uvedený význam, ’ ' . · s ¹ v inertních rozpouštědlech a za přítomnosti base na slouče> * niny obecného vzorce IV ,

J v

ve kterém mají A, R¹, R², R³ a R⁴ výše uvedený význam, a ve druhém kroku se v inertních rozpouštědlech a za přítomnosti base cyklisují, a substituenty R^, R², R² a R⁴ . se acylací, oxidací a/nebo výměnou azidu zavádějí, popřípadě derivatisují.
6. Léčivo, obsahující 2,9-disubstituované purin-6-ony podle nároků 1 až 3 .
7. _Léčivo podle nároku 6 pro ošetření zánětů, thromboembolických onemocnění jakož i onemocnění srdce a krevního oběhu.
8. Použití 2,9-disubstituovaných purin-6-onů podle nároků 1 až 3 pro výrobu léčiv.
9. Použití podle nároku 8 pro výrobu léčiv pro ošetření zánětů, thromboembolických onemocnění jakož i onemocnění srdce a krevního oběhu.
10 Léčiva podle nároku 6 a 7m pro ošetření impotence.