CZ167792A3 - 1-methylcarbapenem derivatives process of their preparation and use - Google Patents

Description

1-tHeŤhylkarbapenemove deriváty, zoůsob ívýroby a -farmaceutické f t ío---c.f -'· ^!~ i prostředky s jejich obsahem ;

Oblast techniky jí

Vynález se týká-skupiny nových 1-methylkarbapenemových derivátů, která mají velmi dobrou antibiotickou účinnost a také velmi dobrou stálost in vivo. Vynález se rovněž týká způsobu výroby těchto látek a farmaceutických prostředků s jejich obsahem, vhodných pro léčbu bakteriálních infekcí.

Dosavadní stav techniky

Karbapenemové sloučeniny jsou velmi dobře známou skupinou látek, příbuznou penicilinu, tyto látky již byly užívány nebo byly navrhovány pro použití jako antibiotika, jejich základní strukturu je možno vyjádřit vzorcem Λ

V tomto vzorci je označeno číslování těch poloh, které jsou v karbapenemovýcn sloučeninách důležité, jde o číslování, bažně v oboru užívané. Toto číslování bude^užíváno také pro sloučeniny podle vynálezu. Podle doporučení International .· t. Union of Purs and Appliad· Chemistry (IUPAC),. Commission on ilomenclature of Organic Chemistry, mají uvedené sloučeniny semisystematický název, v němž se užívá, jako základní jméno název karbapenemové struktury.

Karbapenemová antibiotika,, která neobsahují žádný substituční v poloze 1 jsou potenciálně velmi významnou skupinou uvedených látek vzhledem k tomu, že jejich .antibakteriální v

účinnost je výjimečně vysoká. Naneštěstí jsou tyto látky chemicky nestálé a mimoto jsou in vivo citlivá k působení dehydropeptidázy I. Dehydropeptidáza I je enzym, který hydrolyzuje beta-laktamový kruh v karbapen-emcvých antibiotikách' a který existuje ve tkáni savců, například v kůře ledvin.

Ode o en2ym, zodpovědný za extensivní metaboliz.aci celé řady jinak cenných beta-laktamových' antibiotik u živočichů včetně člověka, takže dochází k vysokému· poklesu použitelnosti těchto látek. Přes uvedené nevýhody mají' tato antibiotiká S-karbapenemov-ou strukturou- rostoucí .použití přiTěčbě —bakterrá±nícn™rnféíxcí^Typickym'ab š žným antibiotikem tohoto typu je thienamycin, který je možno vyjádřit vzorcem 3

Metabolismus antibiotika in vivo je možno prokázat tím, že se jen velmi malé množství nezměněné látky, objeví v moči, na rozdíl od velkého množství me-tabolický.ch produktů, jak bylo prokázáno například pro thienamycin' v publikacích H. Kropp a další, Antimicrob. Agents·, Chemother., 22, 62 (19-32), a

S. R. Norrby a další, tamtéž, 23, 300' (.1933)*

Přestože bylo prokázáno, že karbapsnemové' sloučeniny, které nesou substituent v poloze 1 (jde obvykle o 1-methylovou skupinu) nepodléhají účinku dehydropeptidázy I in viv.o, rada sloučenin, tohoto typu,, která byl'a až’ dosud připravena, nemá dostatečný účinek. Bylo by proto velmi žádoucí nalézt karbapenamové antibiotikum,.které by. spojovalo dobrou účinnost th.ienamycinu s odolností proti dehydro.peptidáze I in vivo.

Celá řada karbapenemových sloučenin je známa. Některé z těchto látek byly popsány například v evropských patentových spisech č. 126 587, 182 213 a 333 175. V evropském patentovém spisu č. 182 213 a také v evropském patentovém spisu č. 333 175 se popisují sloučeniny, v nichž je thiopyrrolidinylevá skupina a její substituent na atomu uhlíku v kruhu vázán alkylenovou skupinou, tyto látky se tedy liší od

JP dále popsaných sloučenin podle vynálezu v tom smyslu, že ne₄ existuje vazná karbonylová skupina. Na druhé straně sloučeniny, které byly popsány v evropském patentovém spisu č. 126 587 F jsou karboxylové thiopyrrolidinylové beta-laktamové deriváty a představují tedy nejbližší sloučeniny, velmi příbuzné dále popsaným sloučeninám podle vynálezu. Nové látky však mají podstatně vyšší účinnost než všechny dosud známé deriváty s podobnou strukturou.

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tvoří skupina nových 1-methylkarbapenemových derivátů, v*

Tyto sloučeniny mají antibiotickou účinnost·, vyšší než dosud známé látky.

Současně mají nové deriváty podle vynálezu velmi dobrou odolnost proti působení dehydropeptidázy I invivo.

Novou skupinu sloučenin podle vynálezu je možno vyjádřit * obecným vzorcem I l

í;

kde

R----znamena--^:-----------------------------------— —------------ ' atom vodíku, nesubstituovanou alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, substituovanou alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 ato mů uhlíku a substituovanou alespoň' jedním substituentem ze skupiny a), tak jak bude dále uvedeno, alkenylovou skupinu o 2 až 6 atomech uhlíku, alkinylovou skupinu o 2 až 6 'atomech uhlíku nebo skupinu obecného vzorce -C< = NH)rí⁰, kde R° znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu o.l až 6 atomech uhlíku a

A znamená některou ze skupin následujících obecných vzorců Al, A-2, A3, A4, A5,._: A6,-A7 nebo Λ3;

(A7) „2

R znamena atom vodíku, nesubstituovanou alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, substituovanou alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6

.. ' 'Ά — atomů uhlíku a substituovanou alespoň jedním substi- · · - · ·· tuentsm ze skupiny substituentů b), tak jak bude dále definováno, alkeny lovou skup i nu (,0...2 'až 6 atomech ”3uhlíku”,' . ~ . , Λ alkinylovou skupinu‘o”2 až· 6 atomech uhlíku nebo '' *·’ skupinu obecného vzorce -C(=NH)R , kde R znamená atom vodíku, nesubstituovanou alkylovou * skupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, substituovanou alkylovou skupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, substituovanou alespoň jedním substituentem z dále uvedené skupiny c) _______ .nebo..cykloalk.y.lov.ou-skupinu· o -3 až-J-atomech-uhlí-ku v..........- -—kruhu,

4 7 ^f|

R , R a R se nezávisle volí ze skupiny:

atom vodíku, nesubstituovaná alkylová skupina, obsahující 1 až 6' atomů uhlíky, substituovaná alkylová skupina, obsahující 1 až 6 atomů _______uhlíku a,_siibstit.uojLaAá,.ales_P_oň...j_edním..s.u.b.sti.t.u.en.t.e.m_z..d.ál.e.

uvedené skupiny d), atom halogenu, hydroxyskupina, ^J karboxylové skupina, skupiny obecných vzorců--CO.NR^aR^b, -DCO.NR^aR^b a -MR^aR^b, a b kde-R a--R--znamenají -nezávisl-e na sobě-atomy- vodíku, alkylové zbytky o 1 až 4 atomech uhlíku nebo kyanoskupiny, znamená atom vodíku,' nesubstituovanou alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, substituovanou alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů. uhlíku a substituovanou alespoň jedním substituentem z dále uvedené skupiny a), __alkenylovou skupinu o.2 až 6 atomech uhlíku nebo_ alkinylovou skupinu o 2 až 6 atomech uhlíku, znamená atom vodíku nesubstituovanou alkylovou skupinu, obsahující Γ až 6 atomů uhlíku, substituovanou alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a substituovanou alespoň jedním substituentem ze skupiny a), tak jak bude dále uvedena, nebo skupinu obecného vzorce -C(=NH, kde R^ znamená atom vodíku, nesubstituovaný alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, substituovanou alkylovou skupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, substituovanou alespoň jedním substituentem z dále uvedené skupiny c) nebo cykloalkylovou skupinu o 3 až 7 atomech v kruhu, nebo a R společně tvoří skupinu obecného vzorce __._rcH.. ------------------------------kde W znamená jednoduchou meziuhlíkovou vazbu, atom kyslíku, _:___9? . ____??__ atom síry nebo skupinu obecného vzorce καε k znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku a sa t znamenají nezávisle na sobě celá čísla 1, 2 nebo 3, znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu o 1 až 6 atomech uhlíku,' „12

R znamena a + nm wnrlPzn

------ , « j nesubstituovaoou alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, substituovanou alkylovou skupinu, obsahující.1 až 6 atomů uhlíku a substituovanou alespoň jedním substituen_____ tem .z dále uvedené skupiny a),------—- - . - - — · alkenylovou skupinu o 2 až 6 atomech uhlíku, alkinylovou skupinu o 2 až 6 atomech . uhlíku .nebo ₌.

skupinu obecného vzorce rC(=NH)R¹¹, kde R¹^ znamená atom vodíku, nesubstituovanou alkylovou skupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, substituovanou alkylovou skupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, substituovanou aleI spon jedním substituentem z dále uvedené skupiny c) nebo cykloalkylovou skupinu o 3 až 7 atomech uhlíku v kruhu,

15

R ,_a -R- znamena-j-í-nezá-vis-l-e--na--sobě-a-tomy-vodíku -nebo -alkyj. lové skupiny o 1 až 6 atomech uhlíku, „16 , . ¹

R znamená atom vodíku, nesubstituovanou alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, substituovanou alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 ... atomů. jj_h.l.í.k.u_a...su.b.s.t.i.t.u.o.v.ano.u._a.l,e.s.po.ň_j-e.dní m. subs-tituentem z dále uvedené skupiny c) nebo cykloalkylovou skupinu o 3 až 7 atomech uhlíku v kruhu,

13 R a R .'znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, nesubstituovanou alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 a’tomů uhlíku., substituovanou alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 > atomů uhlíku a substituovanou alespoň jedním substi·?

tuentem z dále uvedené skupiny a), nebo

18

R a R^x spolu tvoří skupinu obecného vzorce -(Cnpq-Y-ÍCHPrkde Y znamená jednoduchou meziuhlíkovou vazbu^ atom

---------23_ kyslíku, atom síry nebo skupinu oebcného vzorce = NR , ’ 23 kde R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu o 1 ‘ až 6 atomech uhlíku a q a r znamenají nezávisle na sobě celá čísla 1, 2 nebo 3,

IQ ΟΠ O T

R¹ , R^z a R^z znamenají nezávisle na sobě atomy, vodíku-neboj alkylová skupiny o 1 až 6 atomech uhlíku, ‘ý

Z znamená imidazolylovou, triazolylovou nebo tetrazolylovou skupinu a d znamená celá číslo 0 nebo 1, e, f, i, j a k znamenají nezávisle celá číslo 1 nebo 2, g, 1 a m· znamena jí nezávisle celá čísia 0,. 1 nebo 2 a nap znamenají nezávisle celá čísla 1, 2 nebo 3, za předpokladu, že v případě, že A znamená skupinu obecného vzorce Al, aměňa j-p-R 2-- -^3----^4. -y- ěcFfňý “ á'ť ony vod í ku~ v~pr'í-p'a d ě“'ž e R¹ znamená atom vodíku a

........ J Λ____. ____

- R~, R' a R ' neznamenájí.všechny atomy vodiku v prípaoe, ze * 2

R znamená alkylovou skupinu, • substituenty a) se volí ze skupiny hydroxyskupina, karboxylová skupina, kyanoskupina, atom halogenu, atom kyslíku (za vzniku oxoskupiny), alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku a skupiny obecných vzorců -CO.IJR^aR^b, -OCO.NR^aR'^=> a -HR^aR^l3, .

h kde R a R mají svrchu uvedený význam, a substituenty b) se- volí ze skupiny:

hydroxyskupina, <

karboxylové skupina, kyanoskupina, atom halogenu, alkoxyskupina o 1 až.6 atomech uhlíku, ⁷ skupiny obecných vzorců -CO.NR^aR^b, -OCO.NR^aR^ a -NR^aR^b, b * v nichž R a R mají svrchu uvedený význam, sulf SiTioyio v a skupina', ureidoskupina, s‘ul'f oskupina, alkanoylová skupina o 1 až 6 atomech uhlíku, v alkanoylaminoskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, alkanoyloxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, alkylthioskupina o-1 - až 6 atomech uhlíku-,.....-........ ’ alkylsulfinylová skupina o 1 až 6 atomech uhlíku, a ť, alkylsulfonylová skupina o 1 až 6 atomech uhlíku, substituenty c) se volí ze skupiny:

atom halogenu, alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku a cy.kl.o.a.l kýlová.. skupina 0..3- až -7 ..atomech uhlíku v kruhu a· - · substituenty d) se volí ze skupiny:

hydroxyskupina, kyanoskupina, skupiny obecných vzorců -CO.NR^aR&, -OCO.NR^aR^b a -NR^aR^b , kde h

R a R mají svrchu uvedený význam, karboxylová skupina,.

atom '.halogenu a alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, jakož i farmaceuticky přijatelné soli a estery těchto látek.

Podstatu vynálezu tvoří rovněž farmaceutické prostředky, které obsahují nosiče, ředidla nebo pomocné látky a jako svou ú č i ηnou s1 u ž ku^artti bi o.ti kumze skup i πy.sl.o.ucenin obecn é_hcL_yz_prce I nebo jejich solí a esterů, přijatelných z farmaceutického hlediska.

Sloučeniny' podle vynálezu a farmaceutické prostředky s jejich obsahem-je možno užít k léčení nebo profylaxi mikrobiálních, zvláště bakteriálních infekcí u živočichů, například u savců jako u člověka, živočichům se podává účinné množství antibiotika ze skupiny sloučenin obecného vzorce I a je-, jich- farmaceutický přijatelných solí a esterů.

Podstatu vynálezu tvoří rovněž způsob výroby nových sloučenin obecného vzorce I, který bude dále podrobněji popsán.

V případě, že vs sloučeninách podle vynálezu znamená ,1 „2 „3 _n4 „6 „7 „8 „9 „10 „11 některý ze symbolů R' ,12- „13

R , R , R , R ,

22 23

R^Z^,R^£Z nebo

R\ RS¹⁷,

R , R

R¹’.

R ,18 ,16

R^At·, R^x, R^U,. fT', R' , R alkylovou skupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, může jít o skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 6, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku, příkladem těchto skupin mohou být tifethyl?- etthyl,.....u’f□ jjyy tSOprúpyj?; utrtyy 3’ckvbtřtyty tcTc-bu ty-I·,· pentyl, isopentyl, neopentyl, 2-methylbutyl, 1-ethylpropyl, 4-methylpentyl, 3-methylpentyl, 2-methylpentyl, 1-methylpentyl, 3-, 3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, hexyl a isohexyl. Z uvedených skupin jsou výhodné zejména skupiny, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, výhodné jsou methyl,, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl a. terč.butyl, ne j výhodně jší- je methyl.

κ¹⁵,

V případě, že R° znamená alkylový zbytek o 1 až 6 atomech uhlíku, může rovněž jít o alkylový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 6, s výhodou 1 až 4 atomech uhlíku, příkladem těchto zbytků mohou být methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek.butyl, terč.butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 2-methylbutyl, 1-ethylpropyl, 4-methylpentyl, 3-methylpentyl, 2-methylpentyl, l_methylpentyl,

3,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,1-dimethylb.utyl1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, hexyl a isohexyl. 2 těchto skupin jsou výhodné alkylové skupiny o 1 až 4 a zvláště o 1 až 3 atomech uhlíku, a tc methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl.a terč.butyl, zvláště methyl, ethyl nebo propyl, nejvýhodnějši skupinou je methyl.

V případě, že některý ze symbolů r\ R², R³, R⁴, R⁶, R⁷,.

R³, R⁹, R¹⁰, R¹², R¹³, R¹⁰, R¹⁷ nebo R ¹⁸ znamenají substituovanou alkylovou skupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, může jít o skupinu s přímým ..nebo rozvětveným, řetězcem, s výhodou. a. skupinu s přímým řetězcem o 1 až 6, s výhodou 1 až 4 atomech uhlíku, jako příklad je možno uvést methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek.butyl, terč.butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl a isohexyl. Z.těchto skupin jsou výhodné alkylové skupiny o 1 až 3 atomech uhlíku,, s výhodou methyl, ethyl, a propyl a zvláště methyl a ethyl. Substituenty je možno volit ze svrchu uvedených skupin substituentů a), b), c) a d), příklady budou dále uvedeny. Neexistuje žádné zvláštní omezení, -pokud je o počet substituentů- a-ž na počet substituovatelných poloh a popřípadě až na sterické zábrany. Obvykle jsou výhodné až 3 substituenty, nejvýhodnější je vsak substituce jediným substituentem.

Ί ? a ] 9

V případě, že některý ze symbolů R , R , R nebo R znamená alkenylovou skupinu o 2 až 6 atomech uhlíku, může jít o skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující až 6, s výhodou 3 nebo 4 atomy _:uhlíku,' jako příklady, těchto

13..skupin je možno uvést vinyl, allyl, 2-methylallyl, 1-propenyl, isopropenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 1-pentenyl,

2- pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 1-hexenyl, 2-hexenyl,

3- hexenyl, 4-hexenyl a 5-hexenyl, z těchto skupin jsou výhodnými skupinami vinyl, allyl, 2-methylallyl, 1-propenyl, isopropenyl a butenyl, nejvýhodnějšími skupinami jsou allyl a methylallyl.

* 12 3 12

V případě, že některý ze symbolů R¹, R , R^a nebo R znamenají alkinylovou skupinu o 2 až 6 atomech uhlíku, může jít o skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující 2 až 6, s výhodou 3 nebo 4 atomy uhlíku, příkladem těchto ,,skupr .mohou být ethinyl, propargyl (2-propinyl), 1-propinyl,

1-butinyl, 2-butiny.l, 3-butinyl, 2-methyl-2-propinyl, l-pen_' tinyl, 2-pentinyl, 3-pentinyl a 4-pentinyl, přičemž výhodnými skupinami jsou propinylové a butinylové skupiny, nejvýhodnějšími skupinami jsou propargyl a 2-methyl-2-propinyl.

V případě, že některý ze symbolů R^, R^, R^ nebo.

substituent ze skupiny c) znamená cykloalkylovou skupinu, může táto skupina obsahovat 3 až 7 atomů uhlíku v kruhu a příkladem těchto skupin mohou být cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a cykloheptyl, přičemž výhodnými skupinami jsou cyklopropyl, cyklobutyl a cyklopentyl a ne jvýhodně jší z i. těchto skupin je cyklopropyl.

V případě, že některý ze symbolů R^, R*, R^z, substituent _substituent c). nebo substituent

d) znamená atom halogenu, může jít o atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, výhodný je zejména atom fluoru, chloru nebo bromu a nejvýhodnější jsou atomy fluoru nebo chloru..

V případě, že některý ze symbolů R nebo R znamená alkylovou skupinu, může jít o alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 4 atomech uhlíku, příkladem těch14 to skupin mohou být methyl, ethyl, butyl, propyl, isopropyl, ísobutyl, sek.butyl a terč.butyl. Z těchto skupin jsou výhodné alkylové skupiny, obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku, nejvýhodněj3 b ší jě methylová skupina. Symboly R a R však s výhodou oba znamenají atomy vodíku. Výhodnými skupinami obecných vzorců -C0.NR^aR^, -DCQ.NR^aR^b a -HR^aR^b· mohou být aminoskupina, methylaminoskupina, ethylaminoskupina, propylaminoskupina, butylarriinoskupina, dimethylaminoskupina, diethylaminoskupina; methylethylaminoskupina, meth.ylbutylaminoskupina, karbamoyl, methylkarbamoyl·, ethylkarbamoylpropylkarbamoyl, butylkarbamoyl, dimethyikarbamoyi,. diethyIkarbamoyi,. methyiethylkarbamoyi^⁷ V methylbutylkarbamoyl, karbamoyloxyskupina, methylkarbamoyloxy- , skupina, ethylkarbamoyldxyskupina,. propylkarbamoyloxyskupina, butylkarbamóyloxyskupina, dimethyikarbamoyioxyskupina, diethylkarbamoyloxyskupina, methylethylkarbamoyloxyskupina a methylbutylkarbamoyloxyskupina, z těchto skupin jsou výhodnými skupinami aminoskupina, karbamoylová skupina a karbamoyloxyskupina.

...................3 9’- . _. _Λ . ........- -V případě, že R a R společně tvoří skupinu obecného vzorce -()_g-W-(CH^)j.-, W znamená jednoduchou meziuhlíkovou vazbu, atom kyslíku,,· atom· síry nebo skupinu obecného vzor22 22 ce =NR , kde R znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku a s a t znamenají nezávisle celá čísla 1, 2 nebo 3.

V tomto případě mohou symboly R a R spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány tvořit heterocyklickou skupinu, obsahující dusík. S výhodou v případě, že W znamená jednoduchou meziunlíkovou vazbu, je s + ť celé číslo 3 až 6, s výhodou 3 až 5 a zvláště 4 nebo 5. V případě, že W znamená atom kyslíku, atom síry nebo skupinu obecného vhorce =NR , znamená s + t 5 výhodou celé číslo 2 až 5, zvláště 2 až 4 a nejvýhodnéji 3 nebo 4.

Za těchto výhodnýdhcpodmínek.znamenají symboly s a t s výhodou celá čísla 1 nebo 2. Příkladem uvedených skupin mohou být

--A-. .....

-CCH₂)₅-,

-(ch₂)-o-(ch₂)₂-,

-(CH₂)₂-O-(CH₂)₂-,

-(CH₂)-S-(CH₂)₂-, (CH₂)₂-S-(CH₂)₂-,

-<.CH₂)-NH-(CH₂)₂-, ____-(CH₂)₂-NH-(CH₂)₂-,__ ______ __ (CH₉)-NMe-(CH_?)₂- a

-(CH₂)₂-NMe-(CH₂)₂-, kde Me znamená methylovou skupinu.

15

V případě, že R a R. společně tvoří skupinu obecného vzorce -(CH₂)_q-Y-(CH₂)_r-, Y znamená jednoduchou meziuhlíkovou vazbu, atom kyslíku, atom síry nebo skupinu obecného vzorce = Nr2\ kde'R^ _znamená atom vodíkunebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku-a q a r znamenají nezávisle na sobě celá čísla 1, 2 nebo 3. V tomto případě tvoří R¹ a·· R^x , spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány heterocyklickoú skupinu, obsahující dusík.

S výhodou v případě, že Y znamená jednoduchou meziuhlíkovou vazbu, znamená součet q + r celé číslo 3 až 6, zvláště 3 až 5 a nej výhodněji. 4 nebo 5. V případě, že Y znamená atom kyslíku, atom síry nebo skupinu obecného vzorce =NR , znamená součet q + r s výhodou 2 až 5, zvláště 2 až 4 a nejvýhodnšji 3 nebo 4. Za těchto výhodných podmínek znamenají symboly q a r š výhodou celé číslo 1 nebo 2. Příkladem' mohou.být následující skupiny:

-Cch₂)₄-,

-(ch₂)₅-, -(CH₂)-0-(CH₂)₂-„

- CCH₂)₂-0-(CH₂)₂-,· -(CH₂)-5-ÍCH₂‘)₂-, -(CH₂)₂-5-(CH₂)₂-, -CCrf^rHH-CCK^-;.

-(ch₂)₂-nh-(ch₂)₂-,

L L’ L

-(CH₂)₂-HMe-(CH₂)₂-, kde Me žaamaeá methylovou skupinu.

V případě, že substituent a), substituent b), substituent c) nebo substituent d) znamená alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, může jít o skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 6, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku, příkladem’-’ těchto skupin mohou být methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, isopropoxyskupina, butoxyskupiha, isobutoxyskupina, sek-butoxyskupina, terč.butoxyskupina,. pentyloxyskupina, isopentyloxyskupina, neopentyloxyskupina, 2-metny.lbutoxyskupina,

1-ethylpropoxyskupina4-methylpentyloxyskupina, 3-methylpentyloxyskupina, 2-methyIpentyloxyskupina, . 1-méthyIpenty1oxyskupina, 3,3-dimethylbutoxyskupina, 2,2-dimethylbutoxy_s.ky.P-in a.». - l,.l-.d.ime.thy.lb.uio.xys.kup.ina, 1 ,-2--d i methy Ibutoxy skupin ay1,3-dimethylbutoxyskupina, 2,3-dime thyl butoxyskupina, 2-etnylbutoxyskupina,, hexyloxyskupina a isohexyloxyskupina. Z těchto skupin jsou· výhodné alkoxyskupiny o 1 až 3 atomech uhlíku, s výhodou methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, isopropoxyskupina, butoxyskupina, isobutoxyskupina a terč.butoxyskupina, zvláště methoxyskupina, ethoxyskupina a. propoxyskupina, nejvýhodnější’ je methoxyskupina.

. — Ah_p ř-í p a d ě-, -ž-e- s u b s-t-i-tu e nt—b-Vz n am e n á^a l’k a n o yl’o v o □ ďk ú pl~n ΰ, obsahuje tato skupina 1 až 6, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku, příkladem těchto skupin mohou být formyl, acetyl,· p.ropionyl, butyryl, isobutyryl, pivaloyl, valeryl,. isovaleryl a hexanoyl, výhodnými skupinami jsou acetyl a propionyl, nejvýhodnější skupinou je acetyl.

............ V. případě,. že substituent b) znamená alkanoyl aminoskupinu, obsahuje tato'skupina 1 až 6, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku, jako příklady :těchto skupin je možno uvést formylaminoskupinu, acet.ylaminoskupinu, propionylaminoskupinu, . Putyrylaminoskupinu, isobutyrylaminoskupinu, pivaloylaminoskupinu, valerylaminoskupinu, isovalerylaminoskupinu a hexanoylaminoskuoinu, výhodnými skupinami jsou acetylamiňoskupina a pro-, pionylaminoskupina, nejvýhodnější z těchto skupin je acetylaminoskupina.

V případě, že substituent b) znamená alkanoyloxyskupinu, obsahuje tato skupina 1 až 6, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku, příkladem těchto skupin mohou být formyloxyskupina, acetyloxyskupina, propionyloxyskupina, butyryloxyskupioay isobutyryloxyskuoina, pivaloyloxyskupina, valeryloxyskupina, isovaleryloxyskupina a hexanoyloxyskupina, z těchto skupin jsou výhodné acetyloxyskupina a propionyloxyskupina, nejvýhodnější je acetyloxyskupina.

V případě, že substituent b) znamená al-kylthioskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, může rovněž jít o skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 6, s výhodou 1 aš atomy uhlíku, příkladem těchto skupin mohou být methylthioskupina, ethylthioskupina, propylthioskupina, isopřopylthioskupina, butylthioskupina, isobutylthioskupina, sek.butylthioskupina, terč.butylthioskupina, pentylthioskupina, isopentylthioskupina, neopentylthioskupina, 2-methylbut.ylthioskupina, l-ethylpropylthioskupina, 4-methylpentyíthioskupina,

3-methylpentylthioskupina, 2-methylpentylthioskupina, 1-methyl p e π ty 1 xlTiosrkUfTřna^ 3, J-tujiiě thyl outý NthioskupúríTag Sp/ř-dú-ín-c-th-y-i“butylthioskupina, 1,1-dimethylbutylthioskupina, 1,2-dimethylbutylthioskupina, 1,3-dimethylbutylthioskupina, 2,3-dimsthylbutyithioskupina, 2-ethylbutylthioskupina, hexylthioskupina a isohexylthioskupina. Z těchto skupin jsou výhodné ty alkylthio skupiny, které obsahují 1 až 4 a zvláště 1 až 3 atomy uhlíku, s výhodou tedy jde o methylthioskupinu, ethylthioskupinu, propylthioskupinui isopřopylthioskupina, botylthioskupinu, iso18 butylthioskupinu, a terč.butylthioskupinu, zvláště výhodné jsou methylthioskupina, ethylthioskupina a propylthioskupina, nej výhodnější je methylthioskupina.

V případě, že substituent b) znamená alkylsulfinylovouskupinu, obsahující .1 až 6 atomů uhlíku.,. může rovněž jít -o skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až ____6, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku, příkladem těchto skupin —· mohou být methylsulfinyl, ethylsulfinyl, propylsulfinyl, isopropylsulfinyl, butylsulfinyl, isobutylsulfinyl, sek.cutylsuiíinyl, terč.butylsulfinylpentyisuifinyl, isopentylsulfinyl, neopentyIsulfiny1, 2-methylbutyIsulfinyl,

1-ethylpropyIsulfinyl, 4-methylpentylsulfinyl, 3-methylpentylsulfinyl, 2-methylpentylsulfinyl, 1-methýlpentylsulfinyl, 3f3-dimethylbutylsulfinyl, 2,2-dimethylbutylsulfinyl, 1,1-dimethylbutylsulfinyl, 1,2-dimethylbutylsulfinyl, 1,3-di- . methylbutylsulfinyl, 2,3-dimethylbutylsulfinyl, 2-ethylbutylsulfinyl, hexylsulfinyl a isohexylsulfiny1. 2 těchto skupin

-jsou--v-ý-hodné- ty--a-l-k-y-1 sul-f-i nylové--skupinykteré^obsahuji”l·' až 4, s výhodou 1 až 3 atomy uhlíku, výhodnými skupinami tedy jsou methylsulf inyl, ethylsulf inyl., propylsulfinyl, isop.ropyÍT sulfipyl, butylsulfinyl, isobutylsulfinyl a terč.butylsulfinyl, zvláště výhodné jsou methylsulfinyl, ethylsulfinyl a propylsulf inyl,. ne jvýhodně jší je methylsulfinyl.

V případě, že substituent b) znamená alkylsulf.onylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, může rovněž jít o. -skupi-nu- -s-pfímým~n'ehO“rO‘z'veťvenýní“řeťězcěmj “δϊιΤέηΰ jičí”'l až' 6, s' výhodou 1 až 4 atomy uhlíku, příkladem těchto 'skupin mohou být methylsulfonyl', ethylsulf ony 1, propylsulf onyl, isopropy Isulf onyl, butylsulfonyl, isobutylsulfonyl, sek.butylsulfonyl, terč.butylsulfonyl, pentyisuifonyl, isopentylsulfonyl, neopentylsulfonyl, 2-methylbutylsulfonyl, 1-ethyIpropylsulfonyl, 4-methylpentylsulfonyl, 3-methylpentylsulfony 1,

2-methylpentylsulfonyl,- 1-methylpentylsulfonyl·,· 3,3-dimethy1butýIsulfonyl, 2,2-dimethylbutylsulfonyl, 1,1-dimethylbutyl19 sulfonyl, 1-2-dimethylbutylsulfonyl, 1-3-dimethylbutylsulfonyl, 2,3-dimethylbutylsulfony 1, 2-ethylbutylsulfonyl, hexylsulfonyl a isohexylsulfonyl. Z těchto skupin jsou výhodné ty alkylsulfonylové skupiny, které obsahují 1 až 4, s výhodou 1 až 3 atomy uhlíku, výhodnými skupinami tedy jsou methylsulfonyl, ethylsulf onyl, propylsulf ony 1 ,· isopropylsulfonyl, butylsulfonyl, isobutylsulfonyl a terč.butylsulfonyl, zvláště výhodné, jsou met hylsulf ony 1e t h y 1 sul f ony 1. a pr op y 1 s u 1 f o -______ nyl, oejvýhodnější je methylsulfonyl.

Sloučeniny obecného vzorce I obsahují karboxylovou skupinu v poloze 3 karbapenemové struktury, mimoto mohou tyto látky obsahovat ještě jednu nebo větší počet dalších karbo 3 4 7 xylových skupin v závislosti na významech symbolů R , R , R , substituentu a), substituentu b) a substituentu d). I tyto. karboxylové skupiny mohou tvořit soli a estery· a soli a este-. ry tedy rovněž tvoří podstatu vynálezu. Neexistuje žádné zvláštní omezení, pokud jde o povahu těchto solí a exterů za předpokladu, že v případě, že jsou tyto látky určeny pro léčebné použití, musí být přijatelné z farmaceutického hlediska. V případě ·,-že •jšoukly to látky určeny pro jiné než léčebné použití, například jako meziprodukty pro výrobu dalších, obvykle účinnějších sloučenin, neplatí ani toto omezení. V případě esterů je obvykle výhodný zbytek esteru, který podléhá hydrolýze v těle savců, jak je v oboru dobře známo. Zásadně je však možno u-ž-í-t - j a k ý k o-l-i-v-'e s-t-e r-o-v ý- -z by t-ek za- p ř ed ρ o k 1 a du·,· - -ž e- -j e- f ar.-.....maceuticky přijatelný v případě, že je sloučenina určena k léčebným účelům,_jak již bylo svrchu uvedeno. Příkladem vhodných esterových skupin mohou být:

alkylové skupiny o 1 až 20, s výhodou 1 až 6 atomech uhlíku, tak jak byly uvedeny ve významu R^ a podobně a vyšší alkylové skupiny, tak jak je v oboru.známo, například heptyl, oktyl, nony.1, decyl, dodecyl, tridecyl,. pentadecyl, „oktadecyl, nonadecyl a ikosyl, nejvýhodnějšími skupinami jsou methylová, ethylová a terc.butylová skupina, cykloalkylové skupiny o 3 až 7 atomech uhlíku, například ty skupiny, které jsou uvedeny jako příklady skupin ve významu .R^ _a podobně, aralkylové skupiny, v nichž alkylová část obsahuje 1 až -3 atomy uhlíku a· arylová část je aromatická skupina o^: až 14 atomech uhlíku v uhlíkovém kruhu nebo kruzích, popřípadě ubstituovaná, avšak v případě,že je substituována, obsahuje aiespoň jeden substituent zdále'uvedené skupiny substituentů e), přesto že nesubstituované skupiny jsou výhodnější. Příkladem těchto aralkylových skupin mohou být benzyl, fenethyl, 1-fenylethy1, 3-fenylpropyl, 2-fenylpropyl, 1-naftylmethyl, 2-naftylmethyl, 2-(1-nafty 1)ethyl, 2-(2-naf tyl )ethy 1,. benznydryl, tj. difsnylmethyl, trifenylmethyl, bis-(o-nitrofenyl)methyl, 9-anthrylniethyl,

2,4,6-trimethylbenzyl, 4-brombenzyl, 2-nitrobenzy1, 4-nitrobenzyl,-3-nitrObenzyl, -4-methOxybenzyl a piperonyl;·

I alkenylové skupiny, například ty, které byly uvedeny jako příklady svrchu ve významu symbolu a podobně, tyto skupiny mohou být substituovaná nebo nesubstituované, avšak v.případě, že jsou substituovány, obsahují alespoň jeden, substituent, který se volí ze svrchu uvedené skupily substituentů a), příkladem nesubstituovaných skupin mohou-být ty skupiny, které byly uvedeny svrchu v případě symbolu

- R¹výh odnými- skup-i námi v tom to -smyslu -jsou al-ly-1,- 2- chlorallyl, a 2-methylallyl, halogenovaná alkylové skupiny, obsahující 1 až 6, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku, v nichž alkylová část byla definována svrchu v případě alkylových skupin pro symbol a podobně, atomem halogenu může být atom chloru, fluoru, bromu nebo jodu,, uvedenými skupinami mohou tedy být například 2,2,2-trichlorethyl, 2-halogenethy1, například

2-cnlorethy1, 2-fluorethyl, 2-bromethyl.nebo 2-jodethyl,

2,2-dibromethyl a 2,2,2-tribromethyl, substituovanou silylalkyiovou skupinu, v níž alkylová část je definována svrchu v případě symbolu R^ a silylová skupina obsahuje až tři substituenty ze skupiny alkylová skupina o 1 až 6 atomech uhlíkus a fsnylová ska-rpina, tyto skupiny jsou nesubstituované nebo obsahují alespoň jeden substituent z dála ^uvedené skupiny substituontů e), například 2-trimethylsilylethyl, fenylovou skupinu, v níž fenylový zbytek je nesubstituovaný nebo je substituovaný, s výhodou alespoň jednou alkylovou skupinou o 1 až 4 atomech uhlíku nebo acylaminoskupinou, jde tedy například o fenyl, follyl nebo. benzamidofenyl, fenacylovou skupinu, která může být nesubstituované nsbo může být substituována, jako substituent je vázán alespoň jeden substituent z dále uvedené skupiny e),-jde tedy například' o'fénacyl nebo o p-bromfenacy1, cyklickou a acyklickou terpenylovou skupinu, například geranyl, neryl, linalyl, ftylyl, methyl, zvláště m- a p-menthyl, dále' thujyl, caryl, pinanyl, bornyl, notcaryl, noroinanyl, norbornyl, methenyl, kamfenyl a norbornenyl, alkoxymethylovou skupinu, jejíž alkoxylová část obsahuje 1 až 6, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku a může být dále sub stituována ještě další nesubstituovanou alkoxyskupinou, může tedy jít například o metnoxymethyl, ethoxymethy1, propoxymethyl, isopropoxymethyl, butoxymethyl nebo methoxyethoxymethyl, alifatickou acyloxyalkylovou skupinu, v níž acylovou skupinou je s výhodou alkanoylová skupina, zvláště alkanoylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku a alkylová část obsahuje 2 až 6, s výhodou 2 až 4 atomy uhlíku, jde tedy například o acetoxymetnyl, propionyloxy ΰΐ c thyl, butyryloxyíiiethyX; ísobuiyryloxymethy 1, pivaloyloxymethyl,

1-pivaloyloxyethy1, 1-acetoxyethyl, 1-isobutyryloxyethyl,

1-pivaloyloxypropyl, 2-msthyl-l-pivaloyloxypropyl, 2-pivaloyloxypropyl, 1-isobutyryloxyethyl, 1-isobutyryloxypropyl, 1-acetoxyprop.yl, l-acetoxy-2-methylpropy1, 1-propianyloxyethyl, 1-propionyloxypropy1, 1-acetoxypropyl a 1-cutyryloxyetnyl, - - . . . .

alifatické acyloxyalkylové skupiny, substituované cykloalkylovou skupinou, v nichž acylovou skupinou je s výhodou alkanoylové skupina, zvláště alkanoylové skupina, obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinou je skupina, obsahující 3 až 7 atomů uhlíku a alkylovou částí je alkyl, obsahující 1 až 6, s výhodou 1 až 4 ato-. my uhlíku, jde tedy například o (cyklohexylacetoxy)metnyl,

1- (cyklohexylacetoxy)ethyl, 1-(cyklohexylacetoxy)propyl,

2- methyl-l-(cyklohexylacetoxy)propy1, (cyklopentylacetoxy)metnyl, l-(cyklopentylacetoxy.)ethyl, l-(cyklopentylacetoxy)propyl a 2-methyl-l-(cyklopentylacetoxy)propyl, alkoxykarbonyloxyalkylovou skupinu, zvláště l-(alkoxykarbony loxy )ethylovou. skupinu, v níž alkoxylová část obsahuje 1 až 10, s.výhodou 1 až 6 a zvláště 1 až 4 atomy uhlíku a alkylová část obsahuje 1 až 6, s v ýhodou 1 až 4 atomy uhlíku, jde tedy například o í-methoxykárbonyl-oxyetnyl\ 1-ethoxykarbonyloxyethyl, 1-propoxykarbonyl-. oxyethyl, 1-isopropoxy.karbonyloxyethyl, 1-butoxykarbonyloxyethyl, 1-isobutoxykarbonyloxyethyl, 1-sek.butoxykarbony loxy ethyl , 1-terč.butoxykarbonyloxyethyl, l-(l-ethyl·propoxykarbonyloxy)ethyl a 1-(1,1-dipropylbutoxykarbonyloxy)ethyl, může jít. také o jiné alkoxykarbonylalkylové skupiny, v nichž jak alkoxylová, tak alkylová část obsahují 1 až 6, s výhodou 1 áž .'4'atomy uhlíku, jde tedy například o 2-methyl-l-(isopropoxykarbonyloxy)oropy1, 2-(isooropoxykarbony 1oxy)propyl, i sodroooxykarbonyloxymethy1, terč.butoxykarbonyloxymethy1, methoxykarbonyloxymethyl a ethoxykarbonyloxymethyl, cyklo,a.lkylkarbony loxy alkylovou a cykloalkyloxykarbonyloxyalkylovou skupinu, v níž cykloalkylová část obsahuje 3 až 10, s výhodou 3 až 7 atomů uhlíku, přičemž jde o monocyklickou nebo pólycyklickou skupinu, popři pádě sub— stituovanou alespoň jedním, s výhodou pouze jedním alkylovým zbytkem, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, například zvoleným ze svrchu uvedených alkylových zbytků a alkylová část obsahuje 1 až 6, s výhodou 1' až 4 atomy uhlíku a je možno ji volit ze svrchu uvedených alkylových skupin, zvláště výhodnými skupinami v tomto významu jsou methyl, ethyl, nebo propyl, jde tedy například o 1-methylcyklohexylkarbonyloxymethyl, l-methyIcyklohexyloxykarbonyloxymetnyl, cyklopentyloxykarbonylo-xymethyl, cyklopentylkarbonyloxymethyl, 1-cyklohexý.loxykarbonyloxyethyl, 1-cyklohexylkarbonyloxyethy1, 1-cyklooentyloxykarbony1oxyethyl, l-cyklopentylkarbonyloxyethyI, 1-cykloheotyloxykarbonyloxyethyl, 1-cykloheptylkarbonyloxyethy1, 1-methylcyklopentylkarbonyloxymethyl, 1-methyl-cyklopentyl oxykarbonyloxymethyl, 2-methyl'-l-(.l-methylcyklohexylkarbonyloxy)propyl, l-(1-methyIcyklohexylkarbonyloxy)propyl,

2- (1-me thy loy klohexy lkarbony 1 o xy.jp ropy 1, l-(cy.klohexylkarbonyloxy)propyl, 2-(cyklohexyíkarbonyloxy)propyi“ 2-methy 1-1- (methy loy klopenty lkarbony! oxy) propyl·, 1-(1-------1 - .O·- 1 ~ HIC Vlij lby Λ1 Upcil υ/ΧΓΚαχυυΐΐγχυΛ / / pt yu; x^\ x m w v «,f j - x pentylkarbonyloxy)propyl, 1-(cyklopsntylkarbonyloxy)propyl, 2-Ccyklopentylkarbonyloxy )‘propyl, l-(methylcyklobenzylkarbony loxy) ethyl, 1-(1-methy 1'cyk lopentylkarbonyloxy)propyl, adamantyloxykarbonyloxymethyl, admantylkarbonyloxymethy1, 1-adamantyloxykarbonyloxy.ethyl a 1-adamantylkarbonyloxyethyl, cykloalkylalkoxykarbonyloxyalkylové skupiny, v nichž alkoxyskupina obsahuje jediný substituent, kterým je cykloalkylová skupina o 3 až 10, s výhodou 3 až 7 atomech uhlíku a jde tedy o monocyklickou nebo polycyklickou skupinu, jako je například cyklopropylmethoxvkarbonyloxymethyl, cyklobutylmethoxykarbonyloxymethyl, cyklopentyl_ methoxykarbonyloxymethyl, cyklonexylmethoxykarbonyloxymethyl, l-(cyklopropylmethoxykarbonyloxylethyl, l-(cyklobutylmethoxykarbonylcxy)ethyl, l-(cyklopentýlmethoxykarbonyloxy)ethyl a l-(cyklohsxylmethoxykarbonyloxy)ethyl, tsrpenylkarbonyloxyalkylové a terpenyloxykarbonyloxyalkylová skupiny, v nichž terpenylová část má- svrchu uvedený význam, s výhodou běží o cyklickou terpenylovou skupinu, například jde, o l-(mentyloxykarbonyloxy)ethyl, l-(mentylkarbonyloxy)ethyl, mentyloxykarbonylmethy1, mentylkarbonyloxymsthyl, l-(3-pinanyloxykarbonyloxy)ethyl, l-(3-pinanylkarbonyloxy)ethyl, 3-pinanyloxykarbonyloxymethyl a

3-pinanylkarbonyloxymethy1,

5-alkyl nebo 5-fenyl, 'popřípadě substituované' alespoň jedním substituentem ze skupiny e), nebo (2-oxo-I,3-dioxolen-4-yl)alkylová skupiny, v nichž každá alkylová část, které mohou být stejné nebo různé, obsahuje! až 6, s.výhodou 1 až 4 atomy uhlíku, jde tedy. například-o· (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methyl, (5-feny1-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl, (5-isopropyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)HIC t, i I y ± , \,J^_ LClC.UU Lýl-i-OxO-l , J-UlU,X0lCI|-4-yi>Ilie LI I y 1 , d

1-(5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)ethyl a další skupiny, zvláště takové, které se snadno odštěpí in vivo, jako ftalidyl, indanyl nebo 2-ox.o-4,5,6,7-tetrahydro-1,3-benzodioxolen-4-yl.

Zs svrchu uvedených skupin jsou zvláště výhodné ty skupiny, které je možno snadno odstranit in vivo a nejvýhodnější jsou alifatické acyloxyalkylové skupiny, alkoxykarbonyloxyalkylové skupiny, cykloalkylkarbonyloxyalkylove skupiny, ftalidylová skupina a (5-substituov.aná-2-oxo-l, 3-dioxolen-4-yl )methylová skupina.

,Λι ___V případě karboxylových skupin ve významu jednotlivých symbolů r\ R^ a , substituentu a), substituentu b) a substituentu d) jsou výhodnými esterovými skupinami alkylová skupiny, to znamená, že je karboxylové skupina nahrazena alkoxykarbonylovou skupinou, například methoxykarbonylovou,. ethoxykarbonylovou nebo propoxykarbonylovou skupinou.

Substituenty e) je možno volit z následujících skupin:

alkýlové skupiny, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,, například ty skupiny, které byly svrchu uvedeny pro symboly R^a a R^b, alkoxyskupiny, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku·, například methoxyskupina,.ethoxyskupina, propoxyskupina, isopropoxyskupina, butoxyskupina, isobutoxyskupina·,' tsrc.butoxyskupina a sek.butoxyskupina, halogenalkylové skupiny,, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,

--------v... n..lch-2— al-k.y-lo-v-á· - Čá-5-t^m.á--v-ý-z.n.a n.,—k-t er-ý_b.y-l—s.vxcn.u~u.v.e.d.3.n---------3 b pro významy symbolů R , a R a atom halogenu-mávýznam, který byl svrchu uveden ve vztahu k symbolu R^, jde tedy například o chlormethyl, fluormethyl, brómmethyl, jodmethyl, 2-chlorethyl, 2-fluorethyl, 2-bromethyl, 2-jodethyl, trif luormethyl, 2,2,2-trif luorethyl, 2,.2,2-trichlorethyl, 3-fluorpropyl a 4-chlorbutvl álkylendioxyskupiny,' obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, například- methylendioxyskupina, ethylenoioxyškupina,

- 26 propylendioxyskupina, nebo trimethylendioxyskupina, atom nalogenu, ve významu, krerý uyl svrchu uveden pro symbol R^ a podobné, kyanoskupina a nitroskupina.

Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny, které je možno vyjádřit obecným vzorcem Ia

(Ia) kde

R¹ a A mají svrchu uvedený význam a 5

R znamená atom vodíku nebo esterovou skupinu, s výhodou takovou esterovou skupinu, kterou je možno hydrolyzovat in vivo, zvláště alifatickou acyloxyalkylovou skupinu, alkoxykarbonyloxyalkylovou skupinu, cykloalkylkarbonyloxyalkylovouskupinu, ftalidylovou skupinu nebo (5-substituovanou-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methýlovou skupinu.· __________________________. ________________ jy.,._______________ .

Zvláště výhodným významem pro R je atom vodíku, (5-substituovaná-2-oxo-l,3-dioxolen-4-y1)methylová skupina,

1-methylcyklohexylkárbonyloxymethylová skupina, 1-isopropoxykarbonyloxyethylová skupina a 1-cyklohexylkarbonyloxyethylová skupina.

51oučeniny podle vynálezu mohou také tvořit soli se zásadami. Příkladem těchto solí mohou být soli s alkalickými kovy, například soli sodné, draselné nebo lithné, dále soli s kovy alkalických zemin, například soli barnaté nebo vápenaté, soli s dalšími kovy, například soli horečnatá nebo hlinité, soli s organickými bázemi, například soli s trietnylaminem, aiisooropylaminem, cyklohexylaminem nebo dicyklohexylaminem a soli s bazickými aminokyselinami, například s lysinem nebo argininem. V případě, že sloučenina podle vynálezu obsahuje ve své molekule také bazické skupiny, může tvořit adiční soli s kyselinami. Příkladem adičních solí s kyselinami mohou být soli s anorganickými kyselinami, zvláště s nalogenovodíkovými kyselinami, jako jsou kyselina chlorovodíková, bromovodíková, jodovodíková a fluorovodíková, dála může jít o soli s kyselinou dusičnou, kyselinou uhličitou, sírovou nebo fosforečnou, dále může jí o soli s nižšími alkylsulfonovými kyselinami, jako jsou kyselina methansulfonová, kyselina trifluormethansulfonová nebo kyselina sthansulfonová a o soli s arylsulfonovými .kyselinami, například s kyselinou benzensulfonovou nebo p-toluensulfonovou, dále může jít o soli s organickými karboxylovými kyselinami, jako jsou kyselina octová, kyselina fumarová, kyselina vinná, kyrf selina štavelová, kyselina· maleinová, kyselina jablečná, kyselina jantarová, kyselina benzoová, kyselina mandlová, kyselina askorbová, kyselina mléčná, kyselina glukonovš nebo kyselina citrónová a také o soli s aminokyselinami, například s kyselinou glutamovou nebo asparagovou.

___Výhodnými skupinami a atomy ve významu symbolu mohou být atom vodíku, alkylové skupiny, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, například methylová, ethylová a propylová skupina, dále substituované alkylová skupinyobsahující 1 až 3 atomy uhlíku, v nichž se substituent volí z dále uvedené skupiny substituentu a ), dále alkenylové skupiny o 3 až 4 atomech uhlíku, například allyl, alkinylové skupiny o 3 nebo 4 atomech uhlíku jako oropargylová skupina a také íormimidoylová a acetaimidoylová skupina.

Jako substituenty ze skupiny a ) ie možno uvést hydroxyskupinu, karboxylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, karbamoyloxyskupinu, kyanoskupinu, atom halogenu, například fluoru, alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku,, například methoxys.kupinu nebo ethoxyskupinu, dále aminoskupinu a také mono- a dialkylaminoskupiny, v nichž alkylové části obsahují 1 až 3 atomy uhlíku, může tedy jít například o methylaminoskupinu nebo dimethylaminoskup i nu.

Ve sloučeninách obecného vzorce I a Ia a taká v solích a esterech těchto sloučenin, při jatelných, .z . farmaceutického hlediska v. případě', že A znamená¹ skupinu Al je výhodná,’ aby n znamenalo celé číslo 2 nebo 3.

V tomtéž případě je- výhodným významem pro symbol f?

atom vodíku.,, alkylová skupina, obsahující 1 'až 3 atomy uhlíku, na----- --pří kl-ad.·-me-t-hy-1-,·;--ethyl--nebo--propyiv-------------------------------- substituovaná alkylová skupina, obsahující.1 až 3 atomy uhlíku, v níž se substituent volí z dále uvedená'skupiny b ), jde.tedy například o substituovaný methyl, ethyl nebo propyl, alkenylová .skupina, obsahující 3 nebo 4 atomy uhlíku, jde.například-o allyl, eikřnyToVá· skupina o 3'nebo 4 atomech unlfku, jtíe”nápříklad o prooargyl, nebo skupina obecného vz.orce = z

R^J znamená' atom·- vodíku, nesubstituovaný alkylový. zbytek .ρ 1 až .3 atomech uhlíku hapříkl.ad .methyl nebo ethyl, substituovaný alkylový zbytek·, obsahující 1 až 3 atomy unlíku, substituentem je alespoň jeden substituent ze skupiny atom halogenu, alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku a cykloalkylové skupina o 3 až 6 atomech uhlíku, například chlormethylová skupina, methoxymethylová skupina nebo cyklopropylmethylová skupina nebo cykloalkylové skupina o 3 až 6 atomech uhlíku v kruhu,, například cyklopropylová skupina.

Substituenty b ) se volí z následující skupiny:

hydroxyskupina, karboxylové skupina, karbamoylová skupina, karbamoyloxyskupina, .

kyanoskupina, sulfamoylová skupina, ureidoskupina,

F sulfoskupina, alkoxyskupina, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, například methoxyskupina, alkoxykarbonylové skupina, obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, například methoxykarbonylová skupina, alkanoylová skupina, obsahující 2 sž 4 atomy uhlíku, například acetylová skupina, alkanoylaminoskupina, obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, například acetamidoskuoina, alkanoyloxyskupina, obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, například acetoxyskupina, aminoskupina, mono- a di-alkylaminoskupina, v nichž alkylová skupina nebo každá alkylová skupina obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku, jde tedy například o methylaminoskupinu nebo dimethylaminoskupinu, .....

alkylthioskupina, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, například methylthioskupina, alkylsulfinylová skupina, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, například methylsulfinylová skupina, alkylsulfonylová skupina, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, například methylsulfonylová skupina, mono- a. di-alkylkarbamoylová skupina, v'níž alkylová sku........, — -ping. nebo-každá alkylová . skupina ...obsahuje .1 až.3. atomy..

uhlíku, jde tedy například o methylkarbamoylovou nebo dimethylkarbamoylov.ou skupinu a mono- a di-alkylkarbamoyloxyskupinu, v nichž alkylová část- nebo každá alkylová část obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku, jde tedy například o methylkarbamoyloxyskupinu nebo dimethyIkarbamoyloxyskup inu.

. ............J-li.mp tp„ .v__př_í pádě, ž e._A znamená skui pi nu_,obecného_ vzo rce A1, mohou R^-5 a R-⁴ stejné nebo různé znamenat atom vodíku, alkylovou skupinu, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, jako methyl nebo ethyl, hydroxyskupinu, karboxylovou skupinu, karbamoylovou sku pinu nebo substituovanou alkylovou skupinu, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku a substituovanou alespoň jedním substituentem, který se volí ze skupiny hydroxyskupina, alkoxýskupina o 1 až 3 atomech uhlíku, aminoskupina, karbamoylová skupina a atomy halogenu, jde tedy například o hydroxymethyl, methoxymethyl, aminomethyl, karbamoylraethyl nebo fluormethyl.

Velmi výhodnými sloučeninami obecných vzorců I a la a jejich solí a esterů, přijatelných z farmaceutického hlediska, v nichž A znamená skupinu vzorce Al jsou ty sloučeniny, v nichž n znamená 2, r! znamená atom vodíku, methylovou skupinu, fluormethylovou skupinu, formimidoylovou skupinu nebo acetimidoylovou skupinu,

R znamená atom. vodíku,, 2-hydroxyethylovou skupinu, 2-karbamoylethylovou skupinu, karboxymethylovou skupinu, karbamoylmethylovou skupinu, 2-fluorethylovou skupinu, formimidoylovu. skupinu nebo acetimidoylovou skupinu a

R³ a r\ stejné nebo různé znamenají atom vodíku, methyl, karbamoylovou skupinu, kyanoskupinu, karboxylovou skupinu, hydroxymethylovou skupinu, fluormethy lovou skupinunebo aminomethylovou skupinu.

Další výhodnou skupinou sloučenin obecných vzorců I a la a jejich solí a esterů, přijatelných z farmaceutického hlediska, v nichž A znamená skupinu vzorce Al jsou ty látky, v nichž n znamená 3, r! znamená, atom vodíku, methylovou skupinu, fluormethylovou skupinu, formimidoylovou skupinu nebo acetimidoylovou skupinu·, o

R znamená atom vodíku, methylovou skupinu, formimidoylovou Skupinu, acetimidoylovou skupinu, karboxymethylovou skupinu, karbamoylmethylovou skupinu, 2-hydroxyethylovou skupinu nebo 2-fluorethylovou skupinu a

R³ a r\ stejné- nebo různé znamenají atom vodíku, methylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, karboxylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, karbamoyloxyskupinu, hydroxymethylovou. skupinu, fluormethylovou skupinu nebo aminomethylovou skupinu.

Nejvýhodnější skupinou sloučenin obecných vzorců I a Ta a také solí a esterů těchto sloučenin, přijatelných z far;-, maceutického hlediska, v nichž A znamená skupinu vzorce Al jsou ty Pátky, v nichž

n. znamená 2,

R znamená atom vodíku, methylovou skupinu, formimidoylovou skupinu nebo acetimidoylovou skupinu,

R. . znamená atom- vodíku, 2-hydroxyethylovou skupinu, karboxy . ...... -,θ-thyiovou skupinu,~formi¥idQýlovou~skupinu nebo acetimidoylovou skupinu,

R.·⁵' znamená atom vodíku a 4

R znamená methylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, kyano skupinu, hydroxymethylovou skupinu, fluormethylovou skupinu nebo aminomethylovou skupinu.

Další velmi výhodnou skupinou sloučenin obecných vzorců

I a Ia a solí a esterů těchto látek, přijatelných z farmaceutického hlediska, v nichž A znamená skupinu vzorce Al jsou ty sloučeniny, v nichž n znamená 3,

R·¹ znamená atom vodíku, methylovou skupinu, formimidoylovou skupinu nebo acetimidoylovou skupinu,

R znamená formimidoylovou skupinu, acetimidoylovou skupinu karboxymethylovou skupinu, 2-hydroxyethylovou skupinu ne bo 2-fluorethylovou skupinu a

4

R . a R ., stejné nebo různé znamenají atom vodíku, hydroxyskupinu, aminoskupinu nebo kyanoskupinu.

V případě, že A ve sloučeninách obecného vzorce I nebo

Ia- a v solích a esterech těchto látek, přijatelných z farmaceutického hlediska znamená skupinu vzorce 42, d znamená celé číslo 0 nebo lam znamená celé číslo 0, 1 nebo 2, jsou výhodným významem pro R? následující skupiny;

atom vodíku, karboxylová skupina, kbrbamoylóv.á skupina, » alkylová.skupina, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, například methyl, ethyl nebo propyl, nebo *l substituovaná alkylová skupina, obsahující 1 až 3 atomy * uhlíku, v níž se substituent volí ze skupiny hydroxyskupina, alkoxylová skupina, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, například methoxyskupina nebo ethoxyskupina, 'ť dále karbamoylová skupina, karboxylová skupina a kyanoskupina ze jména běží □ substituovaný methyl, ethyl nebo propyl.

V případě', že A znamená skupinu vzorce Λ2, je výhodným 8 t* významem pro R některá z následujících skupin:

atom vodíku, •iV alkylová skupina, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, například methyl, ethyl nebo propyl, substituovaná alkylová skupina, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,,, například substituovaný methyl, ethyl nebo propyl, v těchto skupinách še substituent volí ze skupiny hydroxylová skupina, alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku, například methoxyskupina nebo ethoxyskupina, dále karbamoylová skupina.,, karbamoyloxyskupina, karboxylová skupina, kyanoskupina, aminoskupina nebo atom halo. genu, například atom fluoru nebo chloru,

J alkenylová skupina, obsahující 3 nebo 4 atomy uhlíku, například allylová skupina nebo alkinylová skupina, obsahující 3 nebo 4 atomy uhlíku, například. prop.argy.lová skupina.

- 34 g

V tomto případě má R s výhodou význam některé z následujících skupin:

atom vodíku.

alkylová skupina, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, například methyl, ethyl nebo propyl, substituovaná alkylová skupina, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, například substituovaný methyl, ethyl nebo propyl, v nichž se substituent’ volí ze skupiny hydroxylová skupina, alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku, například methoxyskupina nebo ethoxyskupina, dále karbamoylová skupina, karbamoyloxyskupina, karboxylové skupina, kyanoskupina, aminoskupina nebo atom halogenu, například fluoru nebo chloru, nebo skupina obecného vzorce -C(=UH)Rθ, kde R¹^ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu o 1 až 3 atomech uhlíku, například methyl,, ethyl nebo propyl, substituovanou alkylovou skupinu,, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, například substituovaný methyl, ethyl nebo propyl, v nichž se substituent volí ze skupiny alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku, například methoxyskupina nebo ethoxyskupina, nebo atom halogenu, například atom fluoru nebo chloru, cykloalkylovou skupinu o 3 až 6 atomech uhlíku, například cyklopropyl nebo cyklobutyl nebo alkylovou skupinu, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, jako je methyl neboethyl·, substituovanou jednou cykloalkylovou skupinou, obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, jde tedy o cyklopropylmethylovou skupinu, cyklopropylethylovou skupinu nebo cyklobutylmethylovou skupinu.

9

Výhodné jsou také ty sloučeniny, v nichž R a R spolu tvoří skupinu obecného vzorce -(CH2)_sW-CCH2)» kde W znamená jednoduchou meziuhlíkovou vazbu, atom 22 kyslíku, atom síry nebo skupinu vzorce =NR , kde 22

R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, například methylovou nebo ethylovou skupinu, s znamená celé číslo 1, 2 nebo 3 a t znamená 2.

Zvláště výhodou skupinu sloučenin obecného vzorce I nebo Ia, v nichž A znamená skupinu vzorce A2, jakož i solí a esterů těchto sloučenin, přijatelných z farmaceutického hlediska tvoří ty sloučeniny podle vynálezu, v nichž d znamená celé číslo 0 nebo 1, m znamená celé číslo 0, 1 nebo 2, r! znamená atom vodíku, methylovou skupinu, fluormethýlovou skupinu, formimidoylovou skupinu nebo acetimidoylovou skupinu,

R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, například methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, kyanoskupi-. nu, atom halogenu, například atom fluoru nebo atom chloru, karboxylovou skupinu, karbamoylovou skupinu nebo hydroxymethylovou skupinu,

Ω

R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, například methylovou skupinu nebo ethylovou. skupinu, fluormethýlovou skupinu, ksrbamoylmethylovou skupinu, karboxymethylovou skupinu, alkenylovou skupinu., obsahující 3 nebo A atomy uhlíku, například allylovou skupinu, alkinylovou skupinu, obsahující 3 nebo 4 atomy uhlíku, například propargylovou skupinu, 2-halogenethylovou skupinu, například 2-fluarethylovou skupinu, 2-hydroxyethylovou skupinu, 2-alkoxyethylovou skupinu s alkoxylovou částí, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, například 2-methoxyethylovou skupinu nebo 2-aminoethylovou skupinu,

R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, obsahující 1 až 3-atomy uhlíku, například methylovou skupinu nebo' ethylovou síupinLT, fluormethylovou skupinu, karbamoylmethylovou skupinu, karboxymethylovou skupinu, formimidoylovou skupinu, acetimidoylovou skupinu, 2-halogenethylovou skupinu, například 2-fluoretnylovou skupinu,

2-hydroxyethylovou skupinu, 2-alkoxyethylovou skupinu, v níž alkoxylová část obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku, například 2-methoxyethylovou skupinu nebo 2-aminoethylovou skupinu,· nebo

9

R a R společně tvoří některou z následujících skupin -(ch₂)₄-,

-(CH₂)₅-, .

-CCH₂)₂0(CH₂)₂-,

-(CH₂)₂scch₂)₂-,

-(CH₂)₂NH(CH₂)₂- nebo -(CH₂ )₂NCH₃(CH₂)₂-.

Nejvýhodnější skupinou sloučenin podle vynálezu, v nichž

A znamená skupinu vzorce A2 jsou ty sloučeniny obecného vzorce I a Ia a jejich soli a estery, přijatelné z farmaceutického hlediska, v nichž cí znamená O, m znamená celé číslo 1 nebo 2,

R¹ znamená atom vodíku, methylovou skupinu, fluormethylovou skupinu, formímidoylovou skupinu nebo acetimidoylovou skupinu,

R⁷ znamená atom vodíku,

Q

R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, například methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, karbamoylmethylovou skupinu, karboxymethy lovou skupinu, 2-fluorethylovou skupinu nebo 2-hydroxyethylovou skupinu a

R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, obsahující 1 až 3 atomy uhlík, například methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, formimidoylovou skupinu, acetimidoylovou skupinu nebo 2-fluorethylovou skupinu.

V případě sloučenin podle vynálezu, v nichž A v obecném vzorci Inebo Ia, znamená skupinu vzorce A3, 1 znamená celéčíslo 0, 1 nebo 2 znamená R⁷ s výhodou atom vodíku nebo alkylovou skupinu, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, například methyl, ethyl nebo propyl.

rH s výhodou znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, například methyl, ethylnebo propyl.

R také s výhodou znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, například methyl, ethyl nebo propyl, substituovanou alkylovou skupinu, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, například substituovanou methylovou, ethylovou nebo propylovou skupinu, v nichž se substituent volí ze skupiny hydroxyskupina, alkoxylová skupina, obsahující. 1 až 3 atomy uhlíku, například methoxyskupina nebo ethoxyskupina, karbamoylová skupina, kar-bamoyloxyskupina, karboxylová skupina, kyanoskupina, aminoskupina nebo atom halogenu, například atom fluoru nebo chloru, aTkeňýrová skupina, obsahující 3 nebo 4 atomy uhlíku, například allylová skupina, alkinylové skupina, obsahující 3 nebo 4 atomy uhlíku, například propargylová skupina nebo skupina obecného vzorce -C(=NH)r1\ _v němž r!·⁵ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, obsahující 1 až .3 atomy uhlíku, například methylovou, ethylovou nebo propylovou'skupinu, substituovanou.alkylovou skupinu, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, například substituovanou methylovou, ethy lovou nebo propylovou skupinu, v nichž se substituent. volí ze skupiny alkoxyskupina, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, například methoxyskupina nebo ethoxyskupina a atom halogenu, například fluoru nebo chloru, cykloalkylovou skupinu, obsahující 3.až 6 atomů uhlíku, například cyklopropylovou nebo cyklobutylovou skupinu nebo alkylovou skupinu, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, například methylovou nebo ethylovou skupinu^ substituovanou jednou cykloalkylovou skupinou, obsahující’3 -až-6 atomů uhlíku, jde tedy o cyklopropylmethylovou, cyklopropy1et hy1 o vo u^:nebo . cyk l ob utylneth y 1 ovou sku p i nu.

Zvláště výhodnou skupinou sloučenin podle vynálezu, v nichž A znamená skupinu obecného vzorce A3 jsou ty sloučeniny obecného vzorce I nebo Ia, jakož i jejich soli a estery, přijatelné z farmaceutického hlediska, v nichž znamená celé číslo 0, 1 nebo .2, • r! znamená atom vodíku, methylovou skupinu, fluormethylovou skupinu, formimidoylovou skupinu nebo acetyimidoylovou • skupinu,

R? znamená atom vodíku, rH znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, obsahující $ 1 až 3 atomy uhlíku, například methylovou nebo ethylovou skupinu'a

0'

R . znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, obsahující 1 až .

atomy uhlíku, například methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, fluormethylovou skupinu, karbamoyImethylovou skupinu, karboxymethylovou skupinu, alkenylovou skupinu, obsahující 3 nebo 4 atomy uhlíku, například all.ylo_t vou skupinu, alkinylovou skupinu, obsahující 3 nebo 4 atomy uhlíku, například propargylovou skupinu, formimidoylovou skupinu, acetimidoylovou skupinu, 2-halogenethylovou skupinu, například 2-fluorethylovou skupinu, hydroxyethylovou skupinu, 2-alkoxyethylovou skupinu, v níž alkoxylová část obsahuje 1 až 3 atomy, uhlíku,, například 2-methoxyethylovou skupinu, nebo 2-aminoethylovou skupinu.

•

Hejvýhodňější skupinou sloučenin podle vynálezu, v nichž . A znamená skupinu obecného vzorce A3, jsou ty sloučeniny obec-» ného vzorce I a Ia a soli- a estery těchto sloučenin, přijatelné z farmaceutického hlediska, v nichž jí' znamená celé číslo 1 nebo 2, r! znamená atom vodíku, methylovou skupinu, fluormethylovou skupinu, formimidaylovou skupinu nebo acetimidoylovou skupinu,

R⁷ znamená atom vodíku,

R^ znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu a 12

R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, obsahující 1 až '3 atomy uhlíku, například methylovou skupinu nebo ethy_ lovou skupinu, fXuormethylovpu_skupinu, karbamoylmethy- — lovou skupinu, karboxymethylovou skupinu, formimidoylovou skupinu, acetimidoylovou skupinu, 2-fluorethylovou skupinu nebo 2-hydroxyethylovou skupinu,

V případě těch sloučenin podle vynálezu, v nichž A znamená ve vzorci I nebo la skupinu obecného vzorce A4, znamená i celé číslo 1 nebo 2. R¹ a R¹ , stejné nebo různé, mohou s výhodou znamenat atom vodíku nebo alkylovou skupinu, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, například methyl, ethyl, nebo propyl.

'

Mimoto jsou pro R výhodné následující významy:

atom vodíku, alkylová skupina, obsahující 1 ež 3 atomy uhlíku, například methylová, ethylová nebo propylová skupina, substituovaná alkylová skupina, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, například substituovaná methylová, ethylová nebo propylová skupina, v-nichž se substituent volí ze skupiny alkoxylová skupinaobsahující 1 až 3 atomy uhlíku,, například methoxyskupina nebo eth.oxyskupina a atom halogenu, například atom fluoru nebo chloru, cykloalkylová skupina, obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, například cyklopropylová nebo cyklobutylová skupina nebo alkylová skupina, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, například methylová nebo ethylová skupina, substituovaná jednou cykloalkylovou skupinou, obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, například cyklopropylmethylová skupina, cyklopropylethylová skupina nebo cyklobutylmethylová skupina.

Zvláště výhodnou skupinou sloučenin podle vynálezu, v nichž A znamená skupinu obecného vzorce A4 tvoří ty sloučeniny obecného vzorce I nebo Ia, v nichž i znamená celé číslo 1 nebo 2, a r\ θ _R16 _{se nez}ávisle volí ze skupin atom vodíku a.

alkylová skupina, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, například, methylová skupina nebo ethylová skupina, zvláště vý hodná je methylová skupina.

Nejvýhodnějsi skupinou sloučenin podle vynálezu, v nichž

A znamená skupinu obecného vzorce A4, jsou ty sloučeniny obec ného vzorce I a Ia a soli a estery těchto sloučenin, přijatel ných z farmaceutického hlediska, v nichž i znamená 1 a r\ R¹^ r-*-⁵ a R¹^ _se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku a methylová skupina.

V případě sloučenin podle vynálezu, v nichž A znamená skupinu obecného vzorce A5 v obecném vzorci I a Ia, znamená T 7 ' 1A p celé číslo 1, 2 nebo 3, s výhodou 2. R a R , stejné nebo různé, znamenají s výhodou některou z následujících skupin atom vodíku, alkylová skupina, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, například methyl, ethyl nebo propyl,

- 42 substituovaná alkylová skupina, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, například substituovaná methylová, ethylová nebo propylová skupina, v nichž se substituent volí ze sku.p4.ny hydroxyl o vá. skupina, alkoxylová skupina, obsahující 1 až 3 atomy, uhlíku, například methoxyskupina nebo ethoxyskupina a atomy halogenu, například atom fluoru nebo chloru.

13

V těchto látkách mohou R a R s výhodou tvořit skupinu obecného vzorce............. ......

-CCH₂)_q-Y-(CH₂.)_r-, kde Y znamená jednoduchou meziuhlíkovou vazbu, atom 23 kyslíku nebo skupinu obecného vzorce = HR , v němž 23

R znamená' atom .vodíku nebo alkylovou skupinu, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, například methylovou nebo ethylovou skupinu a q a r znamenají celá čísla 2 nebo 3.

Zvláště výhodnou skupinu sloučenin podle vynálezu, v nichž

A znamená skupinu obecného vzorce A5 jsou ty sloučeniny obecného vzorce I nebo Ia a jejich soli.nebo estery, přijatelné z farmaceutického hlediska, v nichž p znamená 2,

R¹ znamená atom vodíku, methylovou skupinu, fluormethylovou skupinu, formimidoylovou skupinu nebo acetimidoylovou skupinu a

18

R a R , stejné nebo různé, znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, například methylovou nebo ethylovou skupinu, 2-halogenethylovou skupinu, například 2-fluorethylovou skupinu nebo 2-hydroxy ethylovou skupinu, nebo

R^Í7 a R¹³ spolu tvoří některou z následujících skupin:

-Cch₂)₄-, ’(ch₂)₅-,

-CCK₂)₂0(CH₂)₂-,

-(CH₂)₂S(CH₂)₂-,

-(CH₂ )₂íJH(CH₂ )₂- nebo

-(CH₂)₂NCH₃(CH₂)₂-.

Nejvýhodnější skupinou, sloučenin podle vynálezu, v nichž ·*

A znamená skupino-obecného vzorce A5 jsou ty sloučeniny obecného vzorce I a'Ia a soli-a estery těchto látek, přijatelné z farmaceutického hlediska, .v’nichž ρ znamená 2,

R^{* 1} znamená atom vodíku, methylovou skupinu, fluormethylovou skupinu,, formimidoylovou skupinu nebo acetimidoylovou skupinu, ^: a i 7 τ o

R a R , stejné- nebo různé, znamenají atom vodíku nebo methylovou' skupinu.

.........V-.p.ř.í p.a.d ě-.sloučeniň._po.dle „yyná 1 ezu,~ v nichž v_ ob e c ném vzorci I a Ia znamená A skupinu obecného vzorce A6, znamenají jak nezávislé na sobě celá čísla 1 nebo-2, s výhodou každý z těchto symbolů * ' znamená 2.

9

R s výhodou znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, například methylovou nebo ethylovou skupinu.

Zvláště výhodnou.skupinou sloučenin podle vynálezu, v nichž Λ znamená skupinu obecného vzorce A6, jsou ty sloučeniny obecného vzorce I a Ia a soli a estery těchto látek, přijatelné z farmaceutického hlediska, v nichž jak znamenají 2, znamená atom vodíku,. methylovou skupinu, fluormethylovou skupinu, formimidoylovou skupinu nebo acetimidoy^lovou skupinu a s» výhodou znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,' například methylovou nebo ethylovou skupinu. _:

Nejvýhodnější skupinu sloučenin podle'vynálezu,' v. nichž ‘ A znamená skupinu obecného-vzorce A6 jsou ty sloučeniny obecného vzorce I a Ia, a soli a estery těchto sloučenin, přijatelné z farmceutického hlediska, v nichž ' jak znamenají 2 a 1 19

R a J? _ se nezávisle volí ..ze_skup.i.ny,í.atOm,.v.o.d_:ík.U--e. .methylová-- skupina.

*1

V případě sloučenin podle vynálezu,, v nichž A. v. obecném vzorci I a Ia znamená skupinu obecného vzorce A7, znamená g celé číslo 0, 1 nebo 2, s výhodou 1 nebo 2.

V těchto sloučeninách znamená Z s výhodou 1-imidazolylovou skupinu, 1,2,4-triazol-l-ylovou skupinu, nebo 1,2,3-tri_.....^β.ζ.οίΓ-Ι-γ-Ι.ον,Ο-υ.-εΧ.υρ.ι.ηυ.- --------------* ----- ------Zvláště výhodnou skupinou sloučenin podle vynálezu, v nichž A znamená akupinu obecného vzorce A7 jsou ty sloučeniny obecného vzorce I nebo Ia a soli a estery těchto sloučenin, přijatelné z farmaceutického hlediska, v nichž g znamená celé číslo 0, 1 nebo 2,

i.

i znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu a

Z znamená -ylovou

1-imidazolylovou skupinu, 1,2,4-triazol-lskupinu nebo 1,2,3-triazol-l-ylovoU skupinu.

Nejvýhodnější skupinou sloučenin podlé vynálezu, v nichž v obecném vzorci I nebo Ia znamená A skupinu obecného vzorce A7 a solí a esterů těchto sloučenin, přijatelných z -f-armacetrti-ckóho—h lediska jsou—ty— slouů-enlny podle vyná-l-ezu, v nichž g znamená celé číslo 1 nebo 2, r! znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu a znamená 1-imidazolylovou skupinu., 1,2,4-triazol-l-ylovou skupinu nebo 1,2,3-triazol-l-ylóvou skupinu.

V případě těch sloučenin podle vynálezu, v nichž A v obecném vzorci .1 nebo Ia znamená skupinu obécnéh.o vzorce A8 znamenají symboly e a f nezávisle na sobě celé číslo 1 nebo 2, s výhodou každý z nich znamená I.

21

R a R , které mohou být stejné nebo různé, s výhodou znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, například methylovou, ethylovou nebo propylovou skupinu.

Zvláště výhodnou skupinou sloučenin podle vynálezu, v

PÍC.h-ž~A—ZP3m5-Pá—P.Q.n.ó.h.0_u7nřp.o..Afl -4 SOU tu. g^nnřpnjnv obecného vzorce I nebo Ia, jakož i jejich, soli a estery, přijatelné z farmaceutického hlediska, v nichž e a f znamenají celé-číslo 1, r! znamená atom vodíku, methylovou skupinu, fluormethylovou skupinu,, formimidoylovou skupinu nebo.acetimidoylovou skupinu, a

21

R a R , stejné nebo různé, znamenají atom vodíku, nebo alkylovou skupinu, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,, například methylovou, ethylovou nebo propylovou skupinu,

Nejvýhodnější skupinou sloučenin podle vynálezu, v nichž A znamená skupinu .obecného vzorce ΑΘ, jsou ty -sloučeniny ..obecného -vzorce I a Ia a soli a estery těchto sloučenin, přijatelné z farmaceutického hlediska,.v nichž e a f znamenají celé číslo.1

znamená atom vodíku
20	zna.mená	atom	vodíku
21	znamená	atom	vodíku

nebo methylovou .skupinu, a .

nebo methylovou skupinu.

V případě všech těchto sloučenin, včetně výhodných slou- ’ cenin a nejvýhodnějších sloučenin, tak jak byly svrchu uvedeny,, jsou zvláště výhodné ty látky, v nichž R^ znamená atom v.o.dí ku., - to -znamená -slouěeni-ny· obecněno-vzorceΓ..................

Sloučeniny podle vynálezu.vždy obsahují ve své molekule několik asymetrických atomů uhlíku a mohou proto tvořit optické isoméry. Přesto že všechny takové isoméry jsou v přihlášce představovány jediným molekulovým obecným vzorcem, Zahrnuje vynález jak jednotlivé izolované isoméry, tak jejich směsi včetně racemátů. V případě, že se použijí stereospecifické způsoby výroby, nebo se jako výchozí látky užijí opticky aktiv- - -n-f -sl-οuěeni-nyje^-njožno přfmo“’ zíškáf‘jeďňotTivá 'iTórneryT~Na druhé, straně v případě,, že se připraví směs isomerů, je-možno jednotlivé isoméry obvyklými postupy pro dělení směsí různých isomerů.

Z možných isomerů jsou zvláště výhodné ty látky, v nichž- mají atomy-uhlíku Stejnou konfiguraci jako atomy uhlíku ve . -thienamyclnu, to -znamená -konfiguraci R v poloze 1, konfiguraci 5S,' 6S -v polohách 5 a .6 a konfiguraci R v nydroxysubsti47 tuované poloze alfa, jde o polohu 6 v postranním řetězci těchto sloučenin.

Specifickými příklady sloučenin podle vynálezu mohou být zejména ty sloučeniny obecného vzorce I, v nichž jsou různé substituenty dále definovány v následujících tabulkách 1 až S. V těchto tabulkách jsou užity následující zkratky:

Ac	acetyl
Acim	acetimidoyl
All	allyl
Azp	perhydroazepinyl ¢= homopiperazinyl)
Azt	azetidinyl
Car	karbamoyl
Et	ethyl
Foim	formimidoyl
Imaz	imidazolidinyl
Imid	imidazolyl
Me	methyl
Mec	methoxykarbonyl
Mor	morfolinová skupina
píp	piperidyl
Piz	p.iperazinyl
Prg	propargyl (= 2-propinyl)
Pyrd	pyrrolidinyl
Sam	sulf amoyl
Thz	perhydro-1,4-thiazin-4-yl (= thiomor
	skupina
Ur	ureidoskupina

Ta bulka 1 slóuč.

č.	R1	A
1-1	Me	1-Azp
1-2	H	4-(HOÓC.CH )-1-Azp
1-3	Et	1-Azp
1:4	2-FEt	1-Azp
1-5-------·	---2-HOEfe—------	---------1-Azp------ — -
1-6	All	1-Azp
1-7	H	4-(2-HOEt)-1-Azp
1-8	H	4-(CarCH2)-1-Azp
1-9	H	4-(2-CarOEt)-1-Azp
l'-10	H	4-(3-sulfoPr)-1-Azp
1-11	H .	4-Acim-l-Azp.
1-12	H	4 -Foim-1-Azp
1-13-	HOOC.CH2-	1-Ázp
1-14	CarCH2-	1-Azp
1-15'	2-CarOEt	1-Azp
1-16	Me	4-(HOOC.CH2)-1-Azp
1-17-	Me	4-(CarCH2)-1-Azp -
1-18	Me	4-(2-CarOEt)-1-Azp
1-19	Me	4-Me-1-Azp
1-20 '	H	4-(2-FEt)-1-Azp
1-21	Me·	4-(2-FEt)-1-Azp
1-22	Me	4-(3-sulfoPr)-1-Azp·
1-23	Me	4-All-l-Azp
1-24	Me	4-Et-l-Azp
1-25	Prg	1-Azp
1-26	• H‘	4 -Prg-l-Azp
1-:27	NC.CH2-	1-Azp
1-28	H;	. 4-(NC.CH )-1-Azp

Tabulka 1 - pokrač.

slouč. č·.

1-29	Et	4-(HOOC.CH2)-1-Azp
1-30	2-FEt	4-(HOOC.CH2)-1-Azp
i-rr	2-HOEt	4-(HOOC.CH )-1-Azp
1 - 32	Car.CH2-	4-(HOOC.CH2)-1-Azp
1-33'	All '	4-(HOOC.CH2)-1-Azp
1-34 '	HOOC.CH2-	4-(HOOC.CH2)-1-Azp
1-35	H	4-(SamCH2)-1-Azp
1-36- ‘	2-NH2Et	1-Azp
1.-37	2-NH 3t	4-(HOOC.CH2)-1-Azp
1--38·	H	4-(2-NH2Et)-1-Azp
1-3.9·	H	4-[2-NH(Me)Et]-1-Azp
1-40.	H.	4-(2-NMe2Et)-1-Azp
1-.4-1	H	4-(AcCH2)-1-Azp
1-42 '	H	,4-(2-AcOEt)-1-Azp
1-43	2-MeOEt	1-Azp
1-44	H-	4-(2-MeOEt)-1-Azp
1 - 4'5	2-NMe2Et.	1-Azp
1-46	2-NH(Mé)Et	1-Azp
-1-47	H .....	- -4-(2-UrEt)-1-Azp - -·
1 -4 8-	, H	4-[2-NH{Ac)EtJ-1-Azp
1-49	H .	4-(MecCH2)-1-Azp
1-50	H	4-(MeS.CH )-1-Azp
1-51-	- , ..	. 4- (MěŠO.CH2) -1-Azp ' ...../
1-52	H	4-(MeSO2.CH2)-1-Azp
1-53	Me	4-[(MeCar).CH2)-1-Azp
1-54	Me	4 -[2 -(diMeCar)Et]-1-Azp
1-55	Me	4-[2-(MeCarO)Et]-1-Azp
1-56 -	Me	4 -[2 -(diMeCarO)Et]-1-Azp

Tabulka 1 - pokrač.

slouč.

č.	R1	A
1-57	Me		4 -Foim-1-Azp
1-58	Me		4-Acim-1-Azp
' 1-59	' Et		4-Acim-1-Azp
1-60	Me		í-piz
1-61	Me		4-Me-l-PÍZ
1-62	H		4- (.HOOC.CH2) -l-.Piz
1-63	H		4-(CarCH )-1-Piz
1-64	H		4- (2-CarOEt)-1-Piz
1-65	H ,		4-(2-HOEt)-1-Piz
1-66	H		3-Me-l-Piz
1-67 .	H		3,5-diMe-l-Piz
1-60	H		2,5-diMe-l-Piz
1-69	Me		3-Me-l-Piz
1-70	H		4-(HOOC.CH2)-3-Me-l
1-71	H	. *«	4- (3-sulfoPr) -l-Piz
1-72	Me		. 4-(HOOC.CH2)-1-Piz
1-73	Me		,3-Me-4-(HOOC.CH2)-1
1-74	' H '		4-Foim-1-Piz =4 1
1-75	H		4-Acim-1-Piz
1-76	. Me		4 - Foim.-1- Pi z
1-77	Me		4-Acim-1-Piz
1-78	H'		3-Me-4-Foim-1-Piz
1-79	H		3-Me-4-Acim-1-Piz
1-80	Me		3,5-diMe-l-Piz
1-81	Me '		2-, 5-diMe-l-Piz
1-82	Et		l-’Piz
1-83	Et		3-Me-l^Piz
1-84	2-HOEt		1-Piz

Tabulka 1 - pokrač.

slouč.

č.

1-85	2-HOEt	3-Me-1-Piz
1-86	HOOC.CH2-	1 - Piz
1 - 37	ΗΟΠΓ ΓΗ -
1-88	CarCH2-	1 - Piz
1-89	CarCH2-	3-Me-I-Piz
1-90	Me	3 -Me-4.·· Foim-1- Piz
1-91	Me	3-Me-4 -Acim-1-Piz
1-92	H	3-CH2F-l-Piz
1-93	Me	3-CH2F-1-Píz
1-94	2-FEt	1-Piz
1-95	2-FEt	3 -Me-1 -Piz’
1-96	All	1 - Piz
1-97	All	3-Me-1-Piz
1-98	2-NH2Eb	1-Piz
1-99	2-NH2Et	3-Me-l-Piz
1-100/	• H	4-(2-NH Et)-1-Piz
1-101	Me '	4-(2-NH2Et)-1-Piz
1-102	H	2-Me-1 -Piz
1-103	H	2-Me-4-Fóim-1-Piz
1-104	H	2 - Me - 4 - Ac im-1-P i z
-1-105-	- H-------------- -	-----------2- 5-.· d iMe - 4 - Fó i rň -1'
1-106	H	2,5-diMe-4 -Acim-1
1-107	H...........	3.5- d iMe - 4 - F.o

1-108 ň 1-109 H 1-110 H 1-111 H 1-112 H

3-Car-1-Piz

2- Car-l-Piz

3- HOOC-1-Piz

3-KOMe-l-?iz

3-Car-4-Foim-l-Piž

Tabulka 1 - pokrač.

cl miň

R‘

1-113' 1-114	H H	3-Car-4-Acim-1-Piz 3-(MeO.CH2)-4-Foim-l-Piz
1-115 ”	H	3-(MsO.Ch'2)-Y-Acim-l^PÍz’ _
1-116	H	• 3-(NH2.CH2)-1-Piz
1-117	H	3-(CarCH )-1-Piz
. 1:118 ...	.. H... .. ·	3-(CarCH2)-4-?oim-l-Piz
1-119	H	4- (Et.C (=NH)-] - 1-Piz
1-120	H	4-[CH2Cí.C(=NH)-]-1-Piz
1.-121 ,	H	4-[MeO.CH2.C(=NH)-]-1-Piz.
1-122	H	4-ÍSt.C(=NH)-]-1-Azp
1-123	H	4-[CH2CI.C(=NH)-]-1-Azp
1-124	H	4-[MeO.CH2.C(=NH)-]-1-Azp
1-125	H	4 -ícPř.CH2.C(=NH)-]-1-Pi z
1-126	H	4-[cPr.C(=ŇH)-1-Piz
1-127	H'	4-IcPr.CH2,e(=NH)-]-1-Azp
1-128	H	4- [cPr.C (=NH).-] -1-Azp :
1-129	H	3-Acim-1-Imaz
1-130	H	3-Foim-l-Imaz
1-131	H	3,3-diMe-1-Piz
1-132	H	6-HO-l-Azp
1-133	H	4-Foim-6-HO-1-Azp
1-134	H	4 -Ac im-6 - HO-1-Azp
1-135	H	3-KOMe-4-Foim-1-Piz
1-136	H	3-HOMe-4-Acim-1-Piz
\-l37	H	4-Acim-6-F-l-Azp
1-138	H	4-Foim-6-F-l-Azp
1-139	u	6-NH2-1-Azp
1-14Ό	H	3-CH-F-4-Acim-1-Piz

Tabulka 1 - pokrač.

ouč

č.

1-141 1-142 1-143	H H . H	3-CH2F-4-Foim-l-PÍz 3-CN-4-Acim-l-Piz 3 -CN-4 - Foim-1 -Riz—
1-144	H	4 -Foim-6 -CN-1 - Azp
1-145	Tí	4-Acim-6-CN-1-Azp
1-146	H	4 -Foim-6 -CarO-1 -Azp
1-147	H	6-CarO-l-Azp
1-148	Me	3-Acim-1-Imaz
1-149	ch2f-	4-Acim-1-Piz
1-150	ch2f.	4-Foim-l-Piz
1-151	ch2f-	4-Acim-l-Azp
1-152		4-Foim-1-Azp
1-153	CH2F-	3-Me-4-Acim-1-Piz
1-154	CH2 f-	3-Me-4-Foim-l-Piz
1-155	. CH F-	2-Me-4-Acim-1-Piz
1-156	cV.	2-Me-4-Foim-1-Piz
1-157	CH2F-	1 - Azp
1-158	ch2f-	6-HO-l-Azp
1-159	ch2 f-	1-Imaz
1-160	ch2f-	3-KOMe-l-Piz
.1 -.161.	.CH2?r .	.. l-.Pi-z · - -.....
1-162	CH2F-	3-Me-l^Piz
1-163	ch2f.	3,3-diMe-l-Piz
1-164··	ch2f-	2-Me-l-Piz
1-165	ch2f-	2,5-diMe-l-Piz
1-166	Foim	1-Piz
1-167	Acim	1-Pi-z
1-168	Foim	4-Foim-l-Piz

Tabulka 1 - pokrač.

slouč. č.	R1 -	A
1-169	Foim	4-Acim-l-Piz
1-17 0. .. .	Acim.. ,	_________4-Foim-1-Piz______
1-171'	Acim	4-Acim-1 - Piz
'1-172	Foim	1-Azp
...... Ί - -· Ί C ......	Acim .-	. -..-1-Azp . ....... ...........
1-174'	Foim	4-Foim-1-Azp ' ......
1-175	Foim .	.4-Acim-1-Azp
1-176	Acim	4-Foim-1-Azp
1-177	Acim '	;4-Acim-l-Azp '
1-173	Foim	3;Me-l-Piz ·
1-179	Foim .	2 -Me-1-P i z
1-180	Acim	3-Me-1-Piz
. - 1.--1.31.......	...A.cim.,.	........-2..:Me.-.i.-_Piz...... ........ ... ................
1-132	Foim	. 3 -HOMe-1^Piz
1-133	Acim.	3-HOMe-l-Piz
.'1-184	CH2F-	3-HOMe-l-PiŽ“
1-185	H	2-.HOMe-4-Acim-1-Piz
1-186	H	2-HOMe-4-Foim-1-Piz
1-187	Foim,......	2-HOMe-4-Foim-„l-Piz
;1-188	.Me	' 2-Me-4-Acim-1-Piz . ---
1.-189	Me	2 -Me- 4 -Foim-1 -Piz
	—	----------------------- . . .

*

Ta bulka 2 slouč.

č.	R1	A
2-1	H	3-(Acim.NH)-1-Pyrd
2.-2	H	3-(Foim.NH)-1-Pyrd
2-3	H	3-(Acim.NMe)-1-Pyrd
2-4	H	3-(Foim.NMe)-1-Pyrd
2-5	H	3-NH(Et)-1-Pyrd
2-6	H	3-NH(Me)-1-Pyrd
2-7	H	3-NEt2-1-Pyrd
2-8	H	3-NH(2-FEt)-1-Pyrd
2-9	H	3-NH2-l-Pyrd
2-10	H	3-NMe2*l-Pyrd
2-11	H	3-(1-Pyrd)-1-Pyrd
2-12	H	3-Mor-1-Pyrd
2-13	H	3-Thz-1-Pyrd
2-14	H	3-[N(Acim)(2-FEt)]-1-Pyrd
2-15	H	3-[N(Foim) (2 -FEt)]-1-Pyrd
2-16 '	H	3-[Et.C(=NH)-ΝΉ-]-1-Pyrd
2-17	H	3-[CíCH2.C{=NH)-NH-]-1-Pyrd
2-18	H	3-(MeO.CH2.C(=NH)-NH-]-1-Pyrd
2-19	H	4-(Acim-NH-)-1-Pip
2-20-	H	4 -(Foim-NH-)-1-Pip
2-21	H	4-[Acim-N(Me)-)-1-Pip
2-22	H	4-[Foim-N(Me)-]-1-Pip
2-23	H	3-(Acim-NH-)-1-Pip
2-24	H	3-(Foim-NH-)-1-Pip
2-25	H	4-(Acim-NH-CH2-)-1-Pip
2-26	H	4-(Foim-NH-CH2-)-1-Pip
2-27	H	4 -(Acim-NMe-CH2-)-1-Pip
2-28'	H'	4-(Foim-NMe-CH2-)-1-Pip

Tabulka 2 - pokrač.

slouč.

č.	R1	a.
2-29	H	3-(N(Foim)(2-FEt)]-1-Pyrd
2-30	H	3 -[N(Foim) (All)] -1-Pyrd
2-31	H	3-[N(Foim)(Prg)]-1-Pyrd
2-32	- H	3 -[cPr.CH2.C(=NHj. NH- ] -1-Pyrd
2-33	H	3- (c?r.C(=NH).NH-] -1-Pyrd
2-34	H	4- [cPr.CH2.C(=NH) .NH-]-1-Pip
2-35	H	4-[cPr.C(=NH).NH-]-1-Pip
2-36	H	4-[MeO.CH2.C(=NH)-NH-)-1-Pip
2-37	Me	3-NH2-1-Pyrd
2-38	Me	3- (Acim-NH-) -1-Pyrd·
2-39	Me	3-(Foim-NH-)-1-Pyrd
2-40	H	3-[(CarCH2)(Acim)N-]-1-Pyrd
2-41	H	3- [(CarCH2) (Foim)N-1 -1·Pyrd
2-42	H	3-[(2-FEt)(Acim)N-]-1-Pyrd
2-43	H	3 - [ (2-FEt) {Foim)N-]-1-Pyrd
2-44	H	3-í(2-HOEt)(Acim)N-)-1-Pyrd -
2-45	H..	3-[ (2-HOEt) (Foim)N-]-1-Pyrd' ’
2-46	H	3- (1-Piz)-1-Pyrd
2-47	H	3-(4-Me-l-Piz)-1-Pyrd
2-48	H	4- [(2-FEt) (Acim) N-].-1-Pip
2-49	H	4-[(2-FEt) (Foim)N-]-1-Pip
2-50	H	4-[(CarCH2)(Foim)N-]-1-Pip
2-51	H	4-[(2-HOEt)(Foim)N-]-1-Pip
2-52	H-	3- [ {'2-FEt) (Foim)N-) -1-Pip
2-53	H	3- [ (2-HOEt) (Foím)N-] -1-Pip
2-54	H	3-[(CarCH2)(Foim)N-)-1-Pip
2-55	H	3-NH2-l-Azt
2-56	H	3-(Foim-NH-)-1-Azt

Tabulka 2 - pokrač.

slouč.

r* w *	R1	A
2-57	H	3-(Acim-NH-)-1-Azt
2-58	K	3-(NH2.CH2)-1-Pyrd
2-59	H	3-[(Acim-NH-)CH2]-l-Pyrd
2-60	H	3-[(Foim-NH-)CH ]-1-Pyrd
2-61	H	3-(NH2.CH )-1-Azt
2-62	H	3-[(Acim-NH-)CH2]-1-Azt
2-63	H	3- [ (Foim-NH-)CH2]-1-Azt
2-64	Me	3-NH2-1-Azt
2-65	Me	3 -(Acim-NH-)-1-Azt
2-66	Me	3-(Foim-NH-,-1-Azt
2-67	Me	4-(Acim-NH-)-1-Pip
2-68	Me	4 -(Foim-NH-)-1-Pip
2-69	Me	3-(Acim-NH-)-1-Pip
2-70	Me	3-(Foim-NH-)-1-Pip
2-71	H'	3-NH2-4-HO-l-Pyrd
2-72	Me	3-NH2-4-HO-l-Pyrd
2-73	H	3-(Acim-NH-)-4-HO-l-Pyrd
2-74	H	3-(Foim-NH-)-4-HO-1-Pyrd
2-75	H	4-NH2-3 - HO-1-Pip
2-76	H	3-NH2-4-HO-l-Píp
2-77	H	4-(Acim-NH-}-3-HO-1-PÍD
2-78	H	4-(Foim-NH-)-3-HO-l-Pip
2-79	H	3-· (Acim-NH-) - 4-HO-1-Pip
2-80	H	4- (Acim-NH-) .-2-Car-1-Pyrd
2-81	H	4-(Acim-NH-)- 2-KOMe-1-Pyrd
2-82	H	4-(Acim-NH-)-2-Me-l-Pyrd
2-S3	H	4-(Acim-NH-)-2-CH2?-l-?yrd
2-84.	H	4-(Acim-NH-)-2-CN-1-Pyrd

Tabulka 2 - pokrač.

slouč č.

R'

2-85	H	4-(Acim-NH-)-2-CH2CN
2-86	H	3 -CarO- 4 -NMe2-1-Pyrd
2-87	ch2f-	3 -NH2-1-Pyrd
2-88	· CH-2F- ·	3-NH -4-HO-l-Pyrd-

-₂“₈-₉— CH₂F- ^~3“'(Ac inFNH-) -T-~Pýřd

2-90	ch2f-	3 -(Foim-NH-)-1-Pyrd
2-91	ch2.f-	. 3-(Acim-NH-)-i-Azt
2-92	ch2f-	3-(Foim-NH-)-1-Azt
2-93	ch2f-	3-NH2-l-Azt
2-94	ch2f.	4-NH2-1-Pip
2-95	CH2F-	3-NH2-l-PÍp
2-96	CH2F-	3-NH2-4-HO-l-PÍp
2-97	ch2f-	4-NB2-3-HO-1-Pip
2-98	CH2F-	3-NH(Me)-1-Pyrd
2-99	Foim	3-NH2-l-Pyrd
2-100	Acim	3 -NH2.- 1-Pyrd
2-101	Foim	3-{Foim-NH-)-1-Pyrd
2-102	Foim	3-(Acim-NH-)-1-Pyrd
2-103	Acim	3 -(Foim-NH-)-1-Pyrd
2-104	Acim	3-(Acim-NH-)-1-Pyrd
2-105	Foim	3-NH2-l-Azt-
2-106	Acim	3-NH2-l-Azt
2-107	Foim	3-(Foim-NH-)-1-Azt
2-108	Foim	3-(Acim-NH-)-1-Azt
2-109	Acim	3- (Foim-NH-) -1-Azt
2-110	Acim	3-(Acim-NH-)-1-Azt
2-111	Foim	3-NH'(Me) -1-Azt
2-112	Acim	3-NH(Me)-1-Azt

Tabulka 2 - pokrač.

slouč.

c.	R1	A
2-113	Foim	* 3-(Foim-NMe)-l-Pyrd
2-114	Foim	3-(Acim-NMe)-l-Pyrd
2-115—	—Acim-	3- CFoim-NMe)-l-Pyrd
2-116	Acim	3-(Acim-NMe)-l-Pyrd
2-117	Foim	4-(Acim-NH)-1-Pip
2-118	Foim	4-(Foim-NH)-1-Pip
2-119	Acim	4 -(Acim-NH)-1-Pip
2-120	Acim	4 -(Foim-NH)-1-Pip
2-121	ch2f-	4-(Acim-NH)-1-Pip
2-122	ch2f-	4-(Foim-NH)-1-Pip
2-123	Foim	4-NH2-l-Pip
2-124	Acim	4-NH2-1-Pip
2-125	Foim	3-NH2-l-PÍp
2-126	Acim	3-NH2-l-Pip
2-127	Foim	3 -(Acim-NH)-1-Pip
2-123	Acim	3-(Acim-NH)-1-Pip
2-129	Foim	3-(Foim-NH)-1-Pip
2-13 0-	Acim	3-(Foim-NH)-1-Pip

Tabulka 3 slouč.

č.	R1	A
3-1	H	* -N(3-Pyrd)Me
3.-2 .	... - H	-NH(l-Foim-3-Pyrd)
3-3	H	-NH(l-Acim-3-Pyrd)
3-4	H	-N(1 -Foim-3 -Pyrd)Me
3-5		-N(i-Acim-3-Pyrd)Me. .________
3-6	H	-NH(3-Pyrd) ' ' '
3-7	H	-NH(l-Acim-4-PÍp)
3-8	•H	' -NH (1-Foim-4 - Pip.)
3-9	H '	-N(l-Acim-4-Pip)Me
3-10	“ H	-N(l-Foim-4-Pip)Me
3-11	H	-NH(1-Acim-3-Pip)
3-12	H .	-NH(1-Foim-3-Pip)
3-13-	. H ..	_-N(l.-Acim-_3 - Pip) Me
3-14	H	-N(l-Foim-3-Pip)Me
3-15	H	-NH(l-Me-3-Pyrd)
3-16.	H-,	-NH [1-(2-FEC)-3,-Pyrd]
3-17	H	-NH[1-(2-HOEt)-3-Pyrd]
3-18	H	-NH(1-(Car.CH2)-3-Pyrd]
3-19	H	-NH{1 -[cPr.C{=NH)-]- 3-Pyrd}
3-20	H	-NH{1- t£Pr.CHž.C(=NH) - ] - 3-Pyrd.)
3-21	H	-NH{1-[MeO.CH2.C(=NH)-)-3-Pyrd)
- 3 --22 -	K-	• -NH(UAn-..3:.?yrd) . .
3-23	H	-NH(l-Prg-3-Pyrd)
3-24	Me	-NH(3-Pyrd)
3-25	Me	-NH(i-Foim-3-Pyrd)
3-26	Me	-NH(l-Acim-3 -Pyrd)
3-27	H	-NH(3-Azt)
3-28	H	-ΝΉ (1-Foim-3-Azt).

Tabulka 3 - pokrač.

slouč.

č.

<	3-29 3-30	H Me	-NH(1-Acim-3-Azt) -NH(3-Azt)
•	3-31	Me	-NH(l-Acim-3-Azt)
	3-32	Me	-NH(l-Foim-3-Azt)
#1	3-33	Me	-NH(l-Acim-4-Pip)
	3-34	Me	-NH(l-Foim-4-Pip)
	3-35	ch2f-	-NH(3-Pyrd)
.p*··	3-36	ch2f-	-NH(3-Azt)
ř.”'	3-37	Foim	-NH(3-Pyrd)
	3-38	Acim	-NH(3-Pyrd)
	3-39	Foim	-NH(1-Foim-3 -Pyrd)
	3-40	Foim	- NH (l - Acim·- 3 - Pyrd)
ι'.Ί	3-41	Acim	- NH (.1 - Foim - 3 - Pyrd )
	3-42	Acim	-NH(1-Acim-3 -Pyrd)
-)	3-43	.Foim	-NH(3-Azt)
	3-44	Acim	-NH(3-Azt)
	3-45	Foim	-NH(1-Foim-3-Azt)
	3-46	Acim	-NH(l-Foim-3-Azt)
	3-47	Acim	-NH(1-Acim-3-Azt)
-	3-48	Foim	-NH(l-Acim-3-Az.t). - ..

Tabulka 4

slouč.

c.	R1	A
4-1	H	-NH-CH2CH2-NH-CH*NH		Ϊ»
4-2	_________H .. __ _	- NH - CH2 CK2 - NH - C. { =NH) - Me
4-3	H ·	-NH-CH CH2-NMe-CH=NH		«ί
4-4	H	-NH-CH CH2-NMe-C(=NH)-Me .
-4- 5		-NMe-CH„CH„-NMe-CH=NH . z z .....	• .7=? .·’ -	Š'
4-6	H	' -NMe-CH2CH2-NMe-C(=NH)-Me
4-7	Me	-NH-CH2CH2-NH-CH=NH		'1*'
4-8	Me	-NH-CH2.CH2-NH-C.(=NH) -Me

Tabulka 5 slouč.

č.

R¹

5-1 rj

-N N

NHMe

5-2

H rj

-N N V-7

5-5 λΎ

-N N

NH.

5-6

5-7

NH

5-8

NH,

5-9

Me.

N N \_J

5-10

Meslouč.

č.

<11

5-12

5-13

5-14

5-15

5-ló.

5-17

5-18

5-19

5-20

- 64 Tabulka 5 - pokrač.

Rl

Me

Me ch₂f —

CH₂F

Foim

..Foim

Acim

Acim

Foim.

Acim

NHMe r(

-N N r~\

N . NH / \—/

-N N V _^NMe₂ r~\ ' .

N N \_y rX

-N N

V ,NHMe rl

-N N V

NMej

-N N V rte

-N N V

NMe,

NH,

-N Nvy

NHMe / W —N- N

V ^r' —N N

V

NHMe

- 65 Tabulka 6 slouč.

Λ* R^l A

—N

Tabulka 7

	slouč.
G .	R1	A
	7-1	H	3 - {1 - Imid) -1 -Pyřd'
•	7-2	H	3- (1,2,4 - triazol-l-yl),-l-Pyrd '
	_7-3	H	-3- (-1-7-2,3-^trra'zol - ITýl) -1 - Pyrd
»	7-4	H	4 -{i -Imid)-1-Pip
*	7-5	H	4 - (1,2,4 -1 riazol-1 - yl )· -1- Pip
	7-6	H	4-(1,2,3 - triazol -1-yl )-1 - Pip
>	7-7	Me	3-Íl-Imid)-1-Pyrď
4.7	7-a	Me,	4- (l-Imid) -I-Pip.

	7.-9	Me	4- (1,2,4-triazol-l-yl)'-1- Pip·
-1	7-10	Me	3 -(1,2,4-triazol-l-yl)-1-Pyrd
	7-11	H	3-(1-Imíd)-1-Azt
	7-12	H	3-(1,2,4-triazol-1-yl)-1-Azt
	7-13	H	3-(1-Imid)-1-Pip
	7-14	H	3 - (1,2,4 - triazol-l-yl) - 1-Pip-

Ρ

Tabulka slouč

č.

R¹ A

Tabulka 8 - pokrač.

slouč.

^č· Rl ' A

Ze svrchu uvedených látek jsou výhodnými sloučeninami sloučeniny č. 1-1, 1-2, 1-7, 1-3, 1-11, 1-12, 1-20, 1-57,

1-53, 1-60, 1-62, 1-64, 1-65, 1-66, 1-63, 1-69, 1-74, 1-75,

1-76, 1-73, 1-79, 1-82, 1-90, 1-102, 1-103, 1-104, 1-111,

1- 132, 1-166, 1-163, 1-172, 2-1, 2-2, 2-3,, 2-4, 2-9, 2-10,

2- 19, 2-20, 2-23, 2-37, 2-33, 2-39, 2-67,2-99, 2-102, 3-2,

3- 6, 4-1, 4-2, 5-1, 6-1, 7-1, 7-2 a 3-l.a výhodnějšími sloučeninami jsou sloučeniny č. 1-1, 1-2, 1-7, 1-11, 1-12, 1-20,

1- 57, 1-60, 1-65, 1-66, 1-74, 1-75, 1-76, 1-77, 1-73, 1-79, X-102, Γ-103,J.-1Q4, 1-111,1-132, 1-163, 2-1, 2-2,_2-3, 2-4,

2- 9, 2-1'Q, 2-19, 2-20, 2-23, 2-37, 2-33, 2-39, 2-67, 2-997

3- 2, 3-6, 4-1; 5-1, 7-1 a 7-2. Nejvýhodnějšimi sloučeninami jsou následující látky:

1-1. Kyselina 2-/2-(l-homopiperazinylkárbpnyl)-l-msthyl'Íh ‘ * pyrrolTdirr-4-ylthio/-6-(l-hydrox_íy.ethyl')-l7methyl-l- /

-karoapen-2-em-3-karboxylová,

1-2. Kyselina 2-/2-(4/karboxymethýlhomopiperazin-l-ylkarbonylípy rrol idi π-4-y lthio/- 6- (1-hy dro xy ethyl )-l-meth.y 1-1- karb apen-2-em-3-karboxylová,

1-7. Kyselina 2-/2-/4-(2-hydroxyethyl)homopioerazin-l-yl-karbony1/pyrrolidin-4-ylthiΌ/-6-(1-hydroxyethy1)-1-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylová,

1-11. Kyselina 2-/2-(4-acetimidoylhomopiperazin-l-ylkarbonylípy rrol i din-4-y1thió/-6-(1-hydroxyethyl)-i-methy1-1-karbapen-2-em-3-karboxylova,

1-12. kyselina 2-/2-(4-formimidoylhomopiperazin-l-ylkarbonyl). pyrrolidin-4-ylthio/-6-(l-hydroxyethyl)-l-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylová,

1-57. kyselina 2-/2-(4-forminiidoylhomopiperazin-l-ylkarbonyl)-l-ntethylpyrrolidin-4-ylthío/-6-(l-hydroxyethyl)-1-methy l-l-karbapen-2-em-3-kárboxylová

1-60. kyselina 2-/l-methyl-2-(piperazin-l-ylkarbonyl)pyrrolidin-4-ylthio/-6-(l-hydroxyethyl)-l-methy1-1-karbapen-2-em-3-karboxylová, _lr£L._k yis el i n a 2 -/2-/4-(’ 2-hydroxyethyl) p i ρ er a zí η -1 - y 1 B karbony 1/pyrrol i din-4-y Ithio/-6-(1-hydroxy ethyl )-!' methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylová, ' 1-66. kyselina 2-/2-(3-methylpiperazin-l-ylkarbonyl)pyrrolidin-4-ylthio/-6-(l-hydroxyethyl)-l-rneťhyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylová,

T

1-74. kyselina 2-/2-(4-formimidoylpiperazih-l-ylkarbonyl)pyrrolidin-4-y1thio/-6-(1-hydroxyethyl)-1-methy1-1-karbapen-2-em-3-karboxylová,

,.,j 1-75. kyselina 2-/2-(4-acetimidoylpiperazin-l-ylkarbonyl)pyrrolidin-4-yIthio/-6-(1-hydroxyethyl)-1-methy1-1-karbapen-2-em-3-karboxylová,

1-76. kyselina 2-/2-(4-formimidoylpiperazin-l-ylkarbonyl)-1-methylpyrrolidin-4-y1thio/-6-(1-hydroxyethyl)-l. --------------- -methyl-I-karb'apen-2-ěm-3-karboxyÍová, *

1-77. kyselina 2-/2-(4-acetimidoylpiperazin-l-ylkarbonyl)-. -l-methYlpyrrolidih-4-ylthio/-6-(l-hydroxyéthyl)-l-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylová,

Oi

1-78. kyselina 2-/2-(4-f ormimidoyl-3-methy.lpiperazin-l-yl-karbony1)pyrrolidin-4-yIthio/-6-(1-hydroxyethy1)-1«1

-methy1-1-karbapen-2-em-3-karboxylová,

- ?2 1-79. kyselina 2-/2-(4-acetaimidoyl-3_i-methylpiperazin-l-ylkarbonyl)pyrrolidin-4-ylthio/-6-(l-hydroxyethyl)-l-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylová,

1-120. kyselina 2-/2-(2-methylpiperazin-l-ylkarbonyl)pyrralidin-4-ylthio/-6-(l-hydroxyethyl)-l-methyÍ-l-karbapen-2-em-3-karboxylová,

1-103. kyselina 2-/2-(4-formimidoyl-2-methy lpiperazih-l-yl-’ karbonylJpyrroli din-4-ylthio/-6-(1-hydroxyethyl)-l-msthyI-l-karbapen-2-em-3-karboxylová,

1-104. kyselina 2-/2-(4-acetimidoyl-2-methylpiperazin-l-ylkarbonyl)pyrrolidin-4-ylthio/-6.(l.hydroxyethyl)-l-methy1-1-karbapen-2-em-3-karboxylové,

pyrrol idin-4-ylthio/-S-(1-hydroxyethy1)-l-methy1-1-ka r bap.e.n-2-e.m-3-kar boxy lová,

1- 163. kyselina 2-/l-formimidoyl-2-(4-formimidoylpiperazin-l-ylkarbonyl)pyrrolidin-4-ylthio/-6-(l-h.ydroxyethyl)-l-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylová.,

2- 1. kyselina 2-/2-(3-ac.etimidoylaniinopy.rrolidin-l-ylkar.bonyl)-pyrrolidin-4-ylthio/-6-(l-hydroxyethy.l)-l-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylové,

2-2. kyselina 2-/2-(3-formimidoylaminopyrrolidi.n-l-y.lkarbo.nyl)pyrroli din-4-ylthio/-6-(1-hydroxyethyl)-l-methy1-1-karbapen-2-em-3-karboxylová,

2-9. kyselina’2-/2-(3-aminopyrrolidin-l-ylkarbonyl)pyrrolidin-4-y1thio/-6-(1-hydroxyethy1)-l-methyl-lřkarbapen-2-em-3-karboxylov.á,

2-19. kyselina 2-/2-(4-acetimidoylaminopiperidin-l-ylkarbonyI)-pyrrolidin-4-ylthio/-6-(l-hydroxyethyl)-l-methy1-1-karbapen-2-em-3-karboxylová,

2-37. kyselina 2-/2-C3-aminopyrrolidin-l-ylkarbonyl)-l-methylpyrrolidin-4-ylthio/-6-(l-hydroxyethyl)-l-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylová,

2-38. kyselina 2-/2-(3-acetimidoylaminopyrrolidin-l-ylkarbonyl)-1-methylpyrrolidin-4-ylthio/-6-(1-hydroxyetnyl)-1-methy1-1-karbapen-2-em-3-karboxylová,

2-39. kyselina 2-/2-(3-formimidoylaminopyrrolidín-l-ylkarbonyl)-l-methylpyrrolidin-4-ylthio/-č-(l-hydroxý~ ethy1)-l-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylová,

2- 67. kyselina 2-/2-(4-acetimidoylaminopiperidin-l-ylkarbonyl)-l-methylpyrrolidin-5-ylthio/-6-(l-hydroxyethyl)-l-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylová,

3- 2. kyselina,2-/2-(l-formimidoylpyrrolidin-3-ylkarbamoyl)pyrrolidin-4-ylthio/-6-(1-hydroxyethyl)-1-methy1-1-karbapen-2-em-3-karboxylová,

5-1. kyselina 2-/2-(.3-dimethylamino-l,2,5,6-tetrahy'dropyrazin-l-ylkarbonyl)pyrrolÍdin-4-ylthio/-6-(1-hydroxyethyl)-1-methy1-1-karbapen-2-em-3-karboxylová.

Sloučeniny podle vynálezu je možno připravit celou řadou postupů, které byly obecně již popsány, de například možno postupovat tak, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce II

kde __znamená ochrannou-skupinu na karboxy-lov-é^skuplně, oríkla-_________ dy budou dále uvedeny a

8

R znamená a.lkansulfonyloxyskupinu, arylsulf ony.loxyskupinu, dialkylfosforyloxyskupinu, diarylfosforyloxyskupinu, tak 25 jak budou dále podrobněji uvedeny pro symbol R nebo 27 27 skuinu obecného vzorce 0)R , kde-R znamená alkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, acetamidoalky-· W* lovou skupinu, acetamidoalkenylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aromatickou heterocyklickou skupinu, se sloučeninou obecného vzorce III ι,^ί----^H\

čím kde

1

R znamená kteroukoliv ze skupin ve významu R nebo tytéž -·- skupiny_r-v-nichž aktivní čá-s-ti -jsou chráněny a A znamená kteroukoliv ze Skupin nebo.atomů ve významu A nebo tytéž atomy nebo skupiny, v nichž aktivní část je chráněna, načež se v případě potřeby z výsledného produktu odstraní jakékoliv ochranné přítomné skupiny.

Ve svrchu uvedených vzorcích znamená R ochrannou skupinu na karboxylové skupině. Příkladem těchto skupin mohou být alkylové skupiny, například methylová, ethylová a terc.butylová skupina, aralkylové skupiny, například benzylová, benzhydrylová (difenylmethylová), 4-nitrobenzylová a 2-nitrobenzylová skupina, alkenylové skupiny, například allylová, 2-chlorallylová a 2-methylallylová skupina, halogenované alkylové skupiny, například 2,2,2-trichlorethylová, 2,2-dibromethyloyá a 2,2,2-tribromethylová skupina a

2-trimethylsilylethylová skupina;.

A a R mají tentýž význam, jaký byl svrchu uveden

- 26 oro symboly A a R nebo v případě, že A nebo R vyžaduje použití ochranných skupin, jsou tyto skupiny nebo atomy ochrannými skupinami opatřeny. Příkladem těchto- ochranných skupin mohou být jakékoliv skupiny, běžně užívané pro ochranu hydroxyiové skupiny, iminoskupiny, aminoskupiny a karboxýlové skupiny, jde například o p-nitrobenzyloxykarbonylovou ' a p-nitrobenzuylbvou skupinu. V oboru je známá velká rada těchto skupin a je možno užít jakoukoliv ochrannou skupinu,, schopou chránit aktivní skupinu v tomto typu sloučeniny.

znamená:

alkylovou skupinu, s výhodou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, například methylovou, ethylovou, propylovou nebo isopropylovou skupinu, halogenovanou alkylovou n- rr. ^, τ u , ψ. +rtl I· · «Λ skupinu, s výhodou· obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, například fluormethylovou, chlormethylovou, fluorethylovog, chloreťhyiovou, fluorpropylovou, diíluormethylovou, difluorethylovou, dichlore.thylovou, trifluormethylovou nebo trifluorethylovou skupinu, acetamidoalkylovou skupinu, například 2-acetamidoethylovou skupinu, acetamidoalkenylovou skupinu, například 2-acetamidovinylovou skupinu, arylovou skupinu, například fenylovou nebo naftylovou skupinu, popřípadě substituovanou jedním až třemi následujícími substituenty, které mohou být stejné nebo různé: atom fluoru, -chloru a bromu, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, isopropoxyskupina, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, terč.butoxykarbonyl, karbamoy-1, mono- á di-alkylkarbamoylová skupina, kde alkylovou částí může být například methyl, ethyl nebo propyl, dále nitroskupina, hydroxyskupina a kyanoskupina, nebo aromatickou heterocyklickou skupinu, například pyridylovou nebo pyrimidinylovou skupinu, popřípadě substituovanou jedním až třemi substituenty z následující skupiny : atom fluoru, chloru a bromu.,, methyl, ethyl, propyl nebo isopropyl.

Způsob výroby sloučeniny podle vynálezu bude ve svém výhodném provedení podrobněji popsán v následujících reakčních schématech A a 3:

- 1 5

Ve svrchu uvedených vzorcích mají symboly ,4 , R , R ,

742627 25

R~ , R a R svrchu uvedený význam a R má dále uvedený význam.

R znamená: sulfonylovou nebo fosforylovou skupinu, například alkansulfonylovou skupinu, jako methansulfonylovou, trifluormethansulfonylovou, ethansulfonylovou, propansulfonylovou, isopropansulfonylovou nebo butansulfonylovou skupinu, dále arylsulfonylovou skupinu, například fenylsulfonyl, tollylsulfonyl nebo naftylsulfonyl, dialkylfosforylovou skupinu, například dimethylfosforylovou , diethylfosforylovou, dipropylfosforylovou, diisopropylfosforylovou, dibutylfosforylovou nebo dipentylfosforylovou skupinu, nebo diarylfosforylovou skupinu, například difenylfosforylovou nebo ditolylfosforylovou skupinu.

Ve stupni Al reakčního schématu A se připravuje- sloučenina obecného vzorce V tak, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce IV s anhydridem kyseliny alkansulfonové, anhydridem kyseliny arylsulfonové, dialkylfosforylhalogenidem nebo diarylfosforylhalogenidem za přítomnosti baze za vzniku sloučeniny obecného vzorce V.

Příkladem reakčních činidel, která je možno užít v tomto stupni mohou být anhydridy alkansulfonových kyselin, například anhydrid kyseliny methansulfonové, anhydrid kyseliny trifluormethansulfonové nebo anhydrid kyseliny ethansulfonové, dále je možno užít bezvodé anhydridy arylsulfonových kyselin, například bezvodý anhydrid kyseliny benzensulfonové nebo bezvodý nhydrid kyseliny p-toluensulfonové, dále lze užít taká dialkylfosforylhalogenidy, například dimethylfosfory 1 chlorid nebo diethylfosforylchlorid a také diarylfosforylchloridu, jako difenylfosforylchlorid nebo difenylfosforylbromid. Z těchto činidel jsou zvláště výhodnými látkami anhydrid kyseliny. p-toluensulfonové nebo difenylfosforylchlorid.

- 90 Reakce se obvykle a s výhodou provádí za přítomnosti rozpouštědla. Neexistuje žádné zvláštní omezení, pokud jde o povahu použitého rozpouštědla za předpokladu, že toto rozpouštědlo nemá žádný nepříznivý účinek na průběh reakce nebo na použité reakční složky a že je schopno tyto reakční složky alespoň do určité míry rozpouštět. Příkladem vhodných rozpooštědel.'mohou být halogenované uhlovodíky, zejména alifatické halogenované uhlovodíky, například methylenchlorid,

1,2-dichlorethan nebo chloroform, nitrily, například acetonitril a také amidy, zvláště amidy nasycených alifatických kyselin, jako N,H-dimethylformamid nebo N,H-dimethylacetamid.

Neexistuje' rovněž žádné zvláštní omezení, pokud jde o povahu baze, která se při reakci používá za předpokladu, že tato baze nemá žádný nepříznivý účinek na ostatní části molekuly, zejména na beta-laktamový kruh. Výhodnými příklady v

použitelných baží mohou být organické baze, zvláště terciární aminy, například triethylamin, diisopropylethylamin nebo 4-dimethylaminopyridin.

Reakce může probíhat ve velmi širokém teplotním rozmezí, přičemž přesná reakční teplota není pro průběh způsobu podle vynálezu kritická. Obvykle probíhá reakce snadno a úspěšně při poměrně'nízkých teplotách, při nichž je možno potlačit vznik vedlejších reakcí, například při teplotním rozmezí -20 až 40 °C. Doba, jíž je zapotřebí k dovršení reakce se rovněž může pohybovat ve velmi širokém rozmezí v závislosti na celé řadě faktorů, zejména na reakční teplotě a na povaze použitých reakčních činidel a také na povaze rozpouštědla. Avšak za předpokladu, že se reakce provádí za svrchu uvedených výhodných podmínek, stačí obvykle k ukončení reakce doba 10 minut až 5 hodin. Takto získaná reakční směs se pak ve stupni Λ2 reakčního schématu A dále zpracovává působením sloučeniny obecného vzorce III za přítomnosti baze bez jakékoliv izolace meziproduktu nebo bez čištění sloučeniny obecného vzorce V. Neexistuje žádné zvláštní omezení, pokud jde o povahu baze, která je v tomto stupni použita, jako výhodné příklady baží je možno uvést organické baze, zvláště terciární aminy, například .triethylamin nebo diisopropylethylamin a také anorganické zásady, například uhličitan draselný nebo uhličitan sodný..

R.eakce móže probíhat ve velmi širokém teplotním rozmezí, přičemž přesná reakční teplota není pro průběh způsobu podle vynálezu kritická. Obvykle probíhá reakce snadno při teplotě v rozmezí -20 °C až teplotě místnosti. Doba, jíž je zapotřebí k dovršení reakce se rovněž může pohybovat ve velmi širokém rozmezí v závislosti na celé radě faktorů, zejména na reakční teplotě, na' povaze reakčních složek a také na povaze použitého rozpouštědla. Avšak za předpokladu, že se reakce provádí za svrchu uvedených výhodných podmínek, bude k ukončení reakce obvykle dostatečná doba 30 minut až 103 hodin.

Po ukončení reakce je možno požadovaný výsledný produkt obecného vzorceVI z reakční směsi izolovat obvyklými postupy. Příkladem může být například postup,, při němž se nejprve reakční směs odpaří pddestilováním rozpouštědla, s výhodou za sníženého tlaku, k získanému odparku se přidá organické rozpouštědlo·, nemísitslné s vodou, organická fáze se promyje vodou a nakonec se organické rozpouštědlo oddestiluje. V případě potřeby, je možno takto získanou' výslednou látku dále čistit některým z běžných postupů, například překrystalováním, presrážením nebo různými chromatografickými postupy, zejména chromatografií na sloupci nebo preparativní chromatog.rafií ná tenká vrstvě.

Další možný postup spočívá v tom, že reakční směs, získanou v tomto stupni je možno přímo užít jako výchozí produkt pro následující stupně, aniž by byla ze směsi izolována sloučenina obecného vzorce VI.

Ve stupni A3 je v případě potřeby možno sloučeninu obecného vzorce VI, získanou ve stupni A2, převést na derivát volné karboxylové kyseliny tak, že se obvyklým způsobem odstraní ochranná skupina na karboxylové skupině, představovaná symbolem R²⁴. Reakce, užitá k odstranění ochranné sku24 piny. ve významu.. R . . bude ..samozřejmě záviset na povaze použité ~ocn r a π π é sk upiny·, ^: zásadně je- všakmožno už í t jak o uk o 1 i v_-------reakci, obecně známou pro odstranění ochranných skupin ze sloučenin uvedeného typu.

Například v případě, že substituentem na sloučenině 24 obecného vzorce VI, představovaným symbolem R je ochranná skupina, kterou je možno odstranit redukcí, například halogenovaný alkyl, aralkyl nebo benzhydryl, je možno s výhodou reakci provádět tak, že se sloučenina obecného vzorce VI uvede do styku s redukčním činidlem. Výhodnými příkla- i dy redukčních činidel, která je možno použít pro tuto reakci, mohou být: zinek a kyselina octová v případě, že ochrannou skupinou na karboxylové skupině je například halogenovaná alkylová skupina, jako 2,2-dibromethyl, nebo 2,2,2-trichlor- ¹ ethyl. V případě, že ochrannou skupinou jě aralkylová skupina, například benzylová, 4-nitrobenzylová nebo benzhydrylová skupina, je výhodným prostředkem pro provedení redukce vodík za přítomnosti katalyzátoru, jde tedy o katalytickou redukci, například za'přítomností paladia na aktivním uhlí nebo sir-¹' niku alkalického kovu, například sirníku sodného nebo sirníku draselného. Reakce se obvykle· a s výhodou provádí za přítomnosti rozpouštědla. Neexistuje žádné zvláštní omezení, pokud jde o povahu použitého rozpouštědla za předpokladu, že toto rozpouštědlo nemá žádný nepříznivý vliv na průběh reakce nebo na použité reakční složky a že je schopno tyto reakční složky alespoň do určité míry'rozpouštět. Příkladem vhodných rozpouštědel mohou být alkoholy, například methanol nebo ethanol, ethery, například tetrahydrofuran nebo dioxan, alifatické kyseliny, například kyselina octová a směsi vody s jedním nebo větším počtem těchto organických rozpouštědel.

Reakce může probíhat ve velmi širokém teplotním rozmezí přičemž přesná reakční teplota není pro průběh způsobu podle vynálezu kritická. Obvykle probíhá reakce snadno a dobře při teplotě 0 °C až teplotě místnosti. Doba, jíž je zapotřebí k dovršení reakce se rovněž může pohybovat ve velmi širokém rozmezí v závislosti na celé řadě faktorů, zejména na reakční teplotě a na povaze použitých reakčních činidel i použitého rozpouštědla. Avšak za předpokladu, že se reakce provádí za svrchu uvedených výhodných podmínek, stačí k ukončení reakce obvykle doba 5 minut až 12 hodin.

Po ukončení reakce je možno požadovaný výsledný produkt z reakční směsi izolovat obvyklým způsobem. De například mož no postupovat tak, že se reakční směs zfiltruje k odstranění nerozpustného podílu a pak se z filtrátu oddestiluje použité rozpouštědlo.

Takto získaný výsledný produkt js v případě potřeby možno ještě dále čistit při použití některého z běžných postupů, například překrystalovaním nebo různými cnromatografickými postupy, zejména je možno užít chromatografii na sloupci nebo preparativní chromatografií na tenké vrstvě.

V případě potřeby je možno odstranit ochrannou skupinu na krboxylové skupině svrchu uvedeným způsobem a karboxylovou skupinu pak převést na esterovou skupinu, schopnou hydrolýzy in vivo, získaný.ester je pak možno čistit obvyklým způsobem ve formě soli, přijatelné z farmaceutického hlediska.

Λ / .

V případě, že A' nebo R^z obsahují ochrannou skupinu n hydroxylové skupině, iminoskupině, aminoskupině nebo karboxylové skupině, například, p-nitrobenzyloxykarbonylovou skupinu nebo p-nitrobenzylovou skupinu, je možno odstranit ochrannou skupinu současně se svrchu popsaným odstraněním ochranné skupiny na karboxylové skupině, zejména v případě, že R-⁴ je p-nitrobenzylová skupina.

Druhý z výhodných postupů, vhodný zejména pro získání sloučenin obecného vzorce Ia je znázorněn ve svrchu uvedeném reakčním schématu 3.

Sloučenina obecného vzorce VII, která je užita v tomto reakčním schématu jako výchozí látka, může být zís.kána například podle zveřejněného japonského patentového spisu Kokai 5ho č. 62-30781.

Ve stupni 31 tohoto reakčního schématu se připravuje sloučenina obecného vzorce VI tak, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce VII s merkaptanem obecného vzorce III za přítomnosti' baze. Reakce se obvykle a s výhodou provádí za přítomnosti rozpouštědla. Neexistuje žádné zvláštní omezení, pokud jde o povahu použitého rozpouštědla za předpokladu, že toto rozpouštědlo nemá žádný nepříznivý účinek na průběh reakce nebo na použitá reakční složky- a že je schopno reakční složky alespoň do určité míry rozpouštět. Příkladem vhodných rozpouštědel pro toto použití mohou být estery, například ethylacetát, ethery, například tetrahydrofuran, nitrily, například acetonitril, amidy, zvláště amidy nasycených alifatických kyselin, například Ν,Ν-dimethylformamid, sulfoxidy, například dimethylsulfoxid, a také voda a směsi dvou- nebo většího -počtu uvedených rozpouštědel. Ne-... . existuje také žádné zvláštní omezení, pokud jde o povahu baze, použité k zlepšení:průběhureakce za předpokladu, že tato baze nemá žádný nepříznivý účinek na další části molekuly, zejména na beta-laktamový kruh. Příkladem vhodných baží mohou být organické baze, zvláště terciární aminy, jako diisopropylethylamin, triethylamin, N-meťhylpiperidin nebo 4-dimethylaminopyridin, ale také anorganické zásady, zvláště uhličitany a hydrogenuhličitany alkalických kovů, jako uhličitan draselný nebo hydrogenuhličiťan sodný.

Reakce může probíhat ve velmi širokém teplotním rozmezí, přičemž přesná reakční teplota není pro průběh způsobu podle vynálezu kritická. Obvykle reakce probíhá snadno a dobře při poměrně nízké teplotě, při níž je možno potlačit vznik vedlejších reakcí, například při teplotě v rozmezí -20 až 40 °C. Doba, jíž je zapotřebí k dovršení reakce se rovněž může pohybovat ve velmi širokém rozmezí v závislosti na celé radě faktorů, zejména na reakční teplotě, na povaze reakčních činidel a na použitém rozpouštědle. Avšak za předpokladu, že se reakce provádí za svrchu uvedených výhodných podmínek, je k ukončení reakce obVykl-e dostatečná doba 15 minut až 75 hodin.

Po ukončení reakce je možno požadovaný výsledný produkt obecného vzorce VI z reakční směsi izolovat některým z obvyklých postupů.

Sloučeniny obecného vzorce Ia je možno připravit z takto získaných sloučenin obecného vzorce VI tak, že se odstraní ochranné skupiny, které mohou být přítomny ve skupinách, představovaných symboly A* a R , jak'je popsáno podrobněji v reakčnim schématu Λ, současně je možno odstranit jakékoliv další ochranné skupiny v případě,· že je sloučenina obsahuje nebo je možno převést v případe potřeby karboxylovou skupinu, zbavenou ochranné skupiny na esterovou skupinu, která může být nydrolyzovánain vivo.

Sloučeniny obecného vzorce lap připravené svrchu popsaným způsobem je pak možno převést na soli, přijatelné z farmaceutického hlediska při použití postupů, obvyklých v chemii beta-laktamových antibiotik.

Merkapta.n o,be.c.n.éh.o vzorce III, který je užit jako výchozí materiál v obou svrchu uvedených reakčních schématech je možno připravit postupy, které byly uvedeny ve zveřejněných japonských patentových přihláškách Kokai Hei č. 2-28180 a Kokai Hei č. 2-3687 a také ve zveřejněných japonských přihláškách Hei č. 3-27059 a Hei č. 3-131545.

SloučenYny ρo dl e 'vynálezu mají áeImi dobrou anti b a k t e riální účinnost a současně velmi široké antibakteriální spektrum a jsou schopné působit inhibici účinnosti enzymu beta-laktamázy na rozdíl od většiny sloučenin typu thienamycinu, které podléhají metabolizaci v organismu savců. Sloučeniny podle vynálezu mají mimoto velmi dobrou stálost proti působení enzymu dsnydropeptidázy I, o níž je rovněž známo, že katalyzuje inaktivaci sloučenin typu thienamycinu. Sloučeniny podle vynálezu mají velmi silnou antibakteriální účinnost proti široké škále pathogenních bakterií včetně gram-positivních bakterií,, jako jsou například Staphylococcus aureus, a Bacillus subtilis, i včetně gram-negativnícn bakterií, jako jsou Escherichia coli, čeleď Shigella , Střep' ' v ' * * tococcus pneumoniae., čeleď Próteus, čeled Serratia, čeded Enterobacter,'čeleď Klebsiella a čeleď Pseudomonas, sloučeniny js.u účinné také proti anaerobním bakteriím, například proti Bacteroides fragilis. . ...

Antibakteriální účinnost účinných látek byla stanovena zřeďovací metodou na agarových plotnách a byla stanovena minimální inhibiční koncentrace pro sloučeniny podle vynálezu proii široké^škáje...běžných^pathogenních bakterií. Sloučeniny podle vynálezu byly číslovány v souvisloti s číslem některého z následujících příkladů, v němž byla popsána výroba zkoumané látky. Sylo prokázáno, že sloučeniny č. 1,- 4,.5, 6, 11, i

15, 23, 37, 42, 43, 44, 45, 50, 54, 55, 61 a 66 byly účinnější než antibiotikum imipenem proti kmenům Escherichia coli NIHJ, Klebsiella pneumoniae 346 a Pseudomonas aeruginosa 1001. Tytéž látky měly obvykle taká velmi dobrou účinnost proti kmeni Staphylococcus aureus 209P, podobnou účinnosti imipenefnu.

Výsledky, prokazují, že sloučeniny podle vynálezu mají antibakteriální účinnost, která je obvykle vyšší než účinnost imipenemu, avšak mimoto jsou na rozdíl od imipenemu odolné proti působení enzymů dihydropeptidázy I a betalaktamázy.

1-methy.lkarbapenemové: deriváty podle vynálezu je tedy možno použít jako cenné látky pro léčbu a profylaci infekcí, způsobených uvedenými pathogenními bakteriemi. Sloučeniny je možno podávat v jakékoliv běžné lékové formě pro tento účel, přesná forma bude záviset na léčeném onemocnění, na věku a stavu nemocného a na dalších faktorech, jak je v oboru známo. Například pro perorální podání je možno sloučeniny zpracovat na tablety,.kapslegranuláty, prášky nebo sirupy, pro parenterální podání může jít o injekční prostředky pro nitrožilní nebo nitrosvalovou aplikaci. Dávka bude záviset na věku, hmotnosti, příznacích choroby a stavu nemocného, na způsobu podání a intervalech mezi dávkami a může se pohybovat v širokém rozmezí. Pro dospělého člověka může jít o dávku 100 až 3000 mg ve formě jednotlivé dávky nebo rozděleně.

Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, v nichž bylo NMR-Spektrum v deuteriumoxidu prováděno při použití tstramethylsilanu jako zevního standardu, v ostatních rozpouštědlech byl tetramethylsilan užit jako vnitrní standard. Při měření rozměrů částic je užito Tylerova standardu. .... ....

Příklad 1

Kyselina (15,5S,6S)-2-/(2S,4S)-2-(4-acetiniidoylpiperazin-l-yl-karbonyl)pyrrolidin-4-ylthio/-6-/(lR)-l-hydroxyethyl/-l-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylová

l(a) 4-nitrobenzy.l (IR,5S,65)-2-/(2S,45)-2-/4-(H-4-nitrobenzyloxykarbonylacetimidoyl)piperazin-l-yl-karbonyl/-l-(4-nitrobenzyloxykarbDnyl)pyrrolidin-4-ylthio/~6-/(IR)-1-hýdroxyethyl/-1-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylá t

127 mikrolitrů difenylfosforylchloridu a Γ08 mikrolitrů diisopropylethylaminu se přidá po kapkách.za chlazení ledem, k roztoku 210 mg 4-nitrobenzýl-(IR, 5R , 6S)-6-/(IR )-l-hy droxyethyl/-l-methyl-2-oxo-l-karbapenam-3-karboxylatu ve.2,6 ml . bezvodého acetonitrilu a výsledná směs se za stejné teploty míchá 1 hodinu. Ha konci této doby, roztok 450 mg (2S,4S)-4-merkapto-.2-/4-nitrobenzy loxy karbony láce t imi doyl/pipe raz in-1-y1-karbony1/-1-(4-nitrobenzyloxykarbony1)pyrrolidintrifluormethansulfonátu, připraveného jak. popsáno v ..přípravě 1, ve.....

2,4 ml bezvodého acetonitrilu a 274 mikrolitrů diisopropylethylaminu se současně po kapkách přidá ke směsi při chlazení ledem a směs se ponechá stát při stejné teplotě přes noc.

Reakční směs se pak koncentruje odpařením za sníženého tlaku a koncentrát se zředí ethylacetátem. Zředěný roztok se promyje positppně vodou a vodným roztokem chloridu sodného, potom se suší nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se pak odstraní destilací za sníženého tlaku a výsledný zbytek se .přečistí chromatografii na sloupci pres 100 ml silikagelu 60 (Merck Art č. 9335) s užitím objemové směsi 10 : 5 : 2 ethylaeetátu, methylenchloridu a methanolu jako elučního činid la. Ty frakce, jež obsahují výslednou sloučeninu se smísí a koncentrují odpařením za sníženého tlaku, čímž vznikne 120 mg výsledné sloučeniny jako amorfní pevné látky.

IR-spektra- (K8r): cm¹: 1772, 1709, 1663, 1607, 1562,

1521, 1495, 1431, 1405, 1346, 1291, 1261, 1210.

NMR-spektra (CDClj, 270 MHz): 1,27 a 1,23 (2H, 2 dublet, = 7,33 a 6,84 Hz), 1,3 <3H, dublet, 3 = 5-,86 Hz), 1,60 (1H, široký singlet), 1,86 - 2,03 (1H, multiplet), 2,26 a

2,31 (3H, 2 singlet), 2,60 - 2,78 (1H, multiplet)3,25 4,28 (15H, multiplet), 4f, 65 - 4,30 (1H, multiplet), 5,04 5,52 (6H, multiplet), 7,41 - 7,67 (6H, multiplet), 3,17 3,24 (6H, multiplet).

l(b) Kyselina (lR,5S,6S)-2-/(2S,4S)-2-(4-acetimidoylpiperaz in-l-y lkarbony Dpyrrol idi n-4-yl thio/-6-/( IR)-1-hy droxyethyl/-l-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylová

114 mg 4-nitrobenzyl (1R,5S,6S)-2-/(2S,4S)-2-/4-(N-4-nitrobenzyloxykarbonylacetimidoyl)piperazin-.l-yl-karbonyl/-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidin-4-ylthio/-6-/(lR)-1-hydroxyethyl/-1-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylátu , připraveném jak popsáno ve svrchu uvedeném stupni a), se rozpustí v 6 ml objemové směsi 2 : 1 tetrahydrofuranu a vody a hydrogenuje se dvouhodinovým probubl.áváním vodíkem za tep1-oty- místnosti v přítomnosti 300 mg 1-0 % hmotnostní ch.pal-adia na aktivním uhlí. Na konci této doby se katalyzátor odfiltru90 je a filtrát se promyje s diethyletherem. Výsledný roztok se koncentruje odpařením za sníženého tlaku a zbytek se přečistí chromatografií na sloupci v reversní fázi přes 5 ml Cosmo Sil (obchodní známka pro výrobek IJacalai

Tesque) s použitím jako elučního činidla, 20 % (objemové) vodného methanolu. Frakce obsahující výslednou sloučeninu se smísí, koncentruji odpařením za sníženého tlaku a lyofilizují se, čímž vznikne 13 mg výsledné sloučeniny jako prášek.

UV-spektrum (H_o0) A nm: 300*.

— -------------------2— max - — ~

IR-spektrum (KBr),Λ _v cm^-1: 1753, 1603, 1447, 1385, 1284, max

1251.

HMR-spektrum (270 MHz, 0₂0, s užitím tetradeuterovaného trimethyIsilylpropionátu sodného jako vnitřního standardu) ppm: 1,22 (3H, dublet, J = 6,84 Hz), 1,30 (3H, dublet, = 6,35 Hz), 1,53 - 1,68 ' (1H, multiplet), 2,36 (3H, singlet),

2,66 - 2,78 (1H, multiplet), 3,02 -„3,18 (2H, multiplet),

3,34 - 3,45 (2H, multiplet), 3,65 - 3,93 (9H, multiplet),

4,10 (1H, triplet, 0 = 3,06 Hz), 4,19 - 4,30 (2H, multiplet).

Příklad 2

Kyselina (IR, 5S,6S)-2-/(2S, 4.5)-2-(.4-acetimidoylhom.opiperazin-l-ylkarbonyl)pyrrolidin-4-ylthio/-6-/(lR)-l-hydroxyethyl/-l-methy1-1-karbapen-2-em-3-karboxylová .

ČQOH

,κ

2(a) 4-nitrobenzyl (lR,5S,6S)-l-/(2S,4S)-2-/4-(N-4-nitrobenzyloxykarbonylacetimidoyl)homopiperazin-l-yl-karbonyl/-l-(4-ni trobenzy.loxykarbonyl) pyrrol idin-4-yithi0/-6-/(IR)-1-hydroxyethyl/-l-methy1-1-karbapen-2-em-3-karboxylát z

mikrolitrů difenylfosfonylchloridu a 70 mikrolitrů diisopropylethylaminu se po kapkách, přidá, za chlazení ledem, k roztoku 136 mg 4-nitrobenzyl-(lR,5R,6.S)-6-/(lR)-l-hydroxyethyl/-l-methyl-2-oxo-l-karbapenam-3-k3rboxylátu v 1,7 ml bezvodého acetonitrilu, a výsledná směs' se míchá při stejné teplote jednu hodinu. Na konci této doby, roztok 296 mg (23, 4S)-4-merkapto-2-/4-(N-nitrobenzylox'ykarbonylacetimidoyl)homopiperazin-l-yl-karbony 17-1-(4-nittobenzyloxykarbonyl)pyrrolidintrifluormethansulfonátu (připravený jak'· popsáno v přípravě 2) v 1,5 ml bezvodého acetonitrilu a 179 ^ul diisopropyled ethylaminu se současně po kapkách přidá ke směsi, při chlazení ledem a takto získaná směs se míchá. 3 hodiny.při stejné teplotě Reakční směs se pak koncentruje odpařením za sníženého tlaku- a výsledný zbytek se zpracuje a přečistí stejným způsobem jak je popsáno v příkladu l(a), Čímž vznikne 148 mg výsledné sloučeniny jako prášek.

IR-spektrum (KBr), cm^-1: 1773, 1-709, 1657, 1607, 1561,

1521, 1496, 1429, 1405, 1346, 1305, 1278* 1210.

NMR-spektrum (CDClj, 270 MHz): ppm: 1,27- (3H, dublet, 3 =

7,33 Hz), 1,37 (3H, dublet, 3 = 6,35 Hz), 1,42 - 2,20 (4H-, .

multiplet), 1,28 a 2,39 (3H, 2 singlet), 2,60. - 2,79 (1H, multiplet), 3,25 . 4,35 (15H, multiplet), 4,62 - 4,83 (1H, multiplet), 5,05 - 5,52 ,.(6H, multiplet), 7,42 -_7,67 (6H, multiplet), 3,15 - 8,24 (6H, multiplet).

2(b) Kyselina (lR,5S,6S)-2-/(2S,45)-2-(4-acetimidoylhomopiperazin-l-ylkarbonyl)pyrrolidin-4-ylthio/-6-/(IR )-1-hydroxyethyl/-l-methy1-1-karbapen-2-em-3-karboxylová

144 mg 4-nitrobenzyl (1R,5S,6S)-2-/(2S,4S)-2-/4-(N-4-nitrobenzyloxykarbonylacetimidoyl)homopiperazin-l-ylkarbonyl/-l-(4-nitrobenzyloxykarbony1)pyrrolidin-4-ylthio/-6-/(lR)-l-hydroxyethyl/-1-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylatu, připraveného, jak popsáno ve svrchu uvedeném stupni (a), se rozpustí v 7,5 ml ;objemové směsi 2 : 1 tetrahydrofuranu a vody, hydrogenuje se 1,5 hodinovým probubláváním vodíkem za teploty místnosti v prítomnsti 375 mg 10 % (hmotnostních) paladia na aktivním uhlí. 11a konci této doby se reakční směs zpracuje a přečistí stejným postupem jak je popsáno v příkladu l(b), čímž vznikne 24 mg výsledné sloučeniny jako prášek.

UV-spektrum (H_o0) > nm: 293. ^r 2 * max

IR-spektrum ?KBr), ^Cfn 1754, 1597 , 1450, 1333, 1233 ,

1259 . __

NMR-spektrum (270 MHz, 0₂0, s užitím tetradeuterovaného trimethylsilylpropianátu sodného jako vnitřního standardu), ppm:

1,22 (3H, dublet, 0 = 6,34 Hz), 1,30 (3H, dublet, 0 = 6,35 Hz),

1,33 - 1,63	(1H,	multiplet),	1,35	- 2,	04	(2H,	multiplet),
2,31 a 2,36	(3H,	2 singlet),	2,67	- 2,	32	(1H,	multiplet),
2,03 - 3,18	(2H,	multiplet),	3,34	- 3,	47	(2H,	multiplet),
3,64' - 3,96	(9H,	multiplet),	4,09	(1H,	triple	t, 0 = 3,06,
4,19 - 4,30	(2H,	multiplet).

Příklad 3

Kyselina (lR,53,6S)-2-/(2S,4S)-2-/(3S)-4-acetimidoyl-3-methylpiperazin-l-ylkarbonyl./pyrrolidin-4-ylthio/-6/(lR)-l-hydroxyethyl/-l-methy1-1-karbapen-2-em-3-karboxylová.

3(a) 4-nitrobenzyl (IR,5S,65)-2-i(2S,4S)-2-/(35)-4-(N-4-nitrobenžyloxykarbonylacetimidoyl)-3-raethylpiperazin-l-ylkarbonyl/-l-(4-nitrobsnzyloxykarbonyl)pyrralidin-4-ylthio/-6-/ClR)-l-nydroxyethyl/-l-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylát /Ul difenylfosforylchloridu á 72/Ul diisopropylethylaminu se po kapkách přidá, při chlazení ledem, k roztoku 14Q'mg

4-nitrobenzyl (lR,5R,6S)-6-/(lR)--l-hydroxyethyl/-l-methyl-2-oxo-l-karbapenam-3-karboxylátu v 1,8 ml bezvodého acetonitrilu a výsledná směs se míchá jednu hodinu při stejné teplotě;· Roztok 290 mg (2S,4S)-4-merkapto-2-/(3S)-4-(N-4-nitrobenzyloxykai'bonylacetimidoyl)~3-methylpiperazin-l-ylkarbonyl/-l-('4-nitrobenzyloxykarbony1)pyrrolidintrifluormethansulfonátu, připraveného jak popsáno v přípravě 3) v 1,6 ml bezvodého acetonitrilu a 182 ^ul diisopropylethylaminu se současně po kapkách přidá ke směsi, při chlazení ledem a takto získaná směs se ponechá stát při stejné teplotě přes noc. Na konci této doby se reakční směs' zpracuje a přečistí stejným postupem jak je popsán v příkladu l(a), čímž vznikne 113 mg výsledné sloučeniny jako prášek.

3(b) Kyselina (IR,5S,6S)-2-/(2s,4S)-2-/(3S)-4-acetimidoyl-3-methylpiperazin-l-ylkarbonyl/pyrrolidin-4-ylthio/-6-/(lR)-l-hydroxyethyl/-l-methyl-l-karbapen-2-em-3....... -karboxylová . — . ... .......... ...

mg. 4-nitrobenzyl (lR,5S,6S)-2-/(2S,4S)-2-/(3S)-4- (N-4-ni trobenzy loxy karbony láce timidoyl ).-3-me.thy lpi perazin-1-ylkarbony1/-1-(4-nitrobenzyloxykarbony1)-pyrrol idin-4. .. -ylthi0./-6-./.(IR)-.l.-h.y.drox.y.ethyl./-.l-methyl-lrkarbap.en-2.-em- _

-3-karboxylátu, připraveného jak popsáno ve svrchu uvedeném stupni (a), se rozpustí ve 4,1 ml objemové směsi 2:1 tetrahydrofuranu a vody, a hydrogenuje se' dvouhodinovým p.robubláváním vodíkem v přítomnosti 210 mg 10 ¾ (hmotnostních) paladia· na aktivním-uhlí. Na konci této doby se reakční směs zpracuje a přečistí stejně jako v postupu popsaném v příkladu l(b), čímž vznikne 14 mg výsledné sloučeniny jako prášek.

UV-spektrum (H„0) .2 nm: 299.

max ^:TR-7s p'e lět-r u m-- (-Κ Β τ’) enT—T6 4-2yT-TTIAA'8 iTBSv-Trížírz max

1283, 1249.

NMR-sppktrum*(270 MHz, D₂0, s použitím tetradeuterovaného trimethylsilylpropionátu sodného jako vnitřního^standardu), ppm: 1,20 - 1,35 (9H, multiplet), 1,51 -.1,72 (1H, multiplet),

2,34 (3H, široký singlet), 2,66 - 2,86 (1H, multiplet), 3,02 3,20 C2H, multiplet),. 3,25 - 3,47 (2H, multiplet), 3,48 - 4,33 (11H, multiplet).

Příklad 4

Kyselina (lR,5S,6S)-2-/(2S,4S)-2-(4-foTmimidoylpiperazin-l-ylkarbonyl)pyrrolidin-4-ylthio/-6-/(lR)^l-hydroxye.thyl/-l-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylová

4(a) 4-nitrobenzyl (lR,5S,6S)-2-/2-/4-(N-4-nitrobenzyloxykarbonylformimidoyl)piperazιπ-1-ylkarbonyl/-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidin-4-ylthio/-6-/(lR)-.l-hydroxyethyl/-l-methyl-l-karbapen-2-em.*3-karboxý.lát mikrolitrLi difenylfosforylchloridu a 84 mikrolitrů diisopropylethylaminu se po kapkách přidá při chlazení ledem, k roztoku 16.2 mg 4-nitrobenzyl (IR,5R,65)-6-/(IR)-l-hydroxyethyl7'-T-meťhyi-2-oxa-l-karbapenam-3-karboxylátu ve 2 ml bezvodého acetonitrilu a výsledná směs se jednu hodinu míchá při stejné teplotě. Roztok 337 mg (25,4S)-4-merkapto-2-/4-(N-4-nitrobenzyloxykarbonylformidoyl)piperazin-l-ylkarbonyl/-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidintrifluormethansulfonátů, připraveného jak popsáno v přípravě 4(2), v 1,8 ml bezvodého acetonitrilu a 212 mikrolitrů diisopropylethylaminu se pak současně po kapkách přidá ke směsi, při chlazení ledem a směs se ponechá stát:pri stejné teplotě přes noc. Reakční směs se. pak zpracuje a přečistí stejným postupem jak je popsán v příkladu l(a), čímž vznikne 110 mg výsledné sloučeniny jako prášek .

IR-spektrum (ΚΒϋ), 4 cm~9 1774, 1709, 1660, 1604, 1520,

IJi σ X

1345 .

NMR-spektrum (COCl-j, 270 MHz), ppm: 1,26 a 1,28 (3H, 2 dublet, 3 = 7,3 Hz), 1,36 (3H, dublet, 3 = 6,4 Hz), 1,80 - 2,10 (1H, multiplet), 2,60 - 2,80 (1H, multiplet), 3,25 - 4,30 (15H, multiplet), 4,70 - 4,85 (1H, multiplet), 5,15 - 5,53 (6H, multiplet), ’ 7,40 - 7,70 (ÓH, multipelt), 3,15 -8,26 (6H, multiplet), 3,48 a 8,53 (1H,. 2 singlety).

4(b) Kyselina (IR,5S,65)-2-/(25,4S)-2-(4-formimidoýlpiperazin-l-ylkarbonyl)pyrrol-i-din--4-ylthio/-6-/(lR)-l-hydroxyethyl/-l-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylová mg 4-nitrobenzyl (lR,5S,6S)-2-/2-/4-(N-4-nitrobenzyloxakarbonylformimidoyl)piperazin-l-ylkarbonyl/-l-(4-nitrobenzy loxy kar bony Dpyrrolidi n-4-yl thio/-6-/(IR )-l-hy droxy ethy 1/-l-methyl-l-kenbapen-2-em-3-karboxylátu, připraveného jak popsáno ve. svrchu uvedeném stupni (a), se rozpusti v 5 ml objemové směsi 2 : 1 tetrahydrofuranu a vody, a hydrpgenuje se dvouhodinovým probubláváním vodíkem při teplotě místnosti v na_L aktivním _ uhlí. Ha konci této doby se směs zpracuje a čistí stejným pestupem jak je popsán u příkladu l(b), čímž vznikne 12 mg výsledné sloučeniny jako prášek.

UV-spektrum (H«0) .Λ nm: 299.

max

I

IR-spektrum (KBr), ýj cm^: 1756, 1711, 1647, 1539, 1448, 1333, 1248.

NMR-spektrum (270 MHz, 0₂0, s použitím tetradeuterovaného tr.imethylsilylpropionátu sodného jako vnitřního standardu), ppm: 1,21 (3H, dublet, 3 = 7,3 Hz), 1,30 (3H, dublet, 3 =

6,4 Hz), 1,63 - 1,74 (1H, multiplet), 2,70 - 2,32 (1H, multiplet), 3,06 - 3,26 (2H, multiplet), 3,34 - 3,46 (2H, . multiplet), 3,55 - 3,90 (9H, multiplet), 4,14 - 4,31 (3H, multiplet), 7,92 (1H, singlet).

Příklad 5

Kyselina (IR,5S,6S)-2-/(2S,4S)-2-(4-formimidoylhomopiperazin -l-ylkarbonyl)pyrrolidin-4-ylthio/-6-/(lR)-l-bydroxyethyl/-1-methy1-1-karbapen-2-em-3-karboxylová

5(a) 4-bitrobenzyl (lR,5S,6S)-2-/(2S,4S)-2-/4-(M-4-nitrobenzyloxykarbonylformimidoyl)homopiperazin-l-yl-karbonyl/-l-(4-nitrobenzyloxykarbony1)pyrrolidin-4-ylthio/-6-/(lR)-l-hydroxyethyl/-1-methyl-1-karbapen-2-em-3-karboxylát

90-mikrolitrů difenylfosforylchloridu a 77 mikrolitrů diisopropylethylaminu se po kapkách přidá, při chlazení ledem, k roztoku 150 mg 4-nitrobenzyl (IR,5R,6S)-6-/(lR)-l-: -hydroxyethy1/-1-methyl-2-oxo-l-karbapenam-3-karboxylátu v 1,9 ml bezvodéhoi acetónitrilu a výsledná směs se při stejné teplotě jednu hodinu míchá.· Roztok 316 mg (2S,4S)-4-merkapto-2/A*-(N. -4-ni t robenz y loxy kar bony lf ormimidoyl )homopipera z in-1-ylkarbony1/-1-(4-nitrobenzyloxykarbony 1)pyrrolidintrifluormethansulfonátu, připraveného jak popsáno v přípravě 5(1), v 1,7 ml bezvodého acetónitrilu a 195 mikrolitrů diisopropylethylaminu- se potom přidá současně po kapkách ke směsi, při chlazení ledem a směs se ponechá při stejné teplotě stát přes noc. Na konci této doby se reakční směs zpracuje a přečistí stejným postupem jak je popsáno v příkladu Kb), čímž vznikne 105 mg výsledné sloučeniny jako prášek

IR-spektrum (K3r),Á_max ^-¹. 1773, 1703, 1657, 1601,

1521, 1346, 1209, 1161.

NMR-spektnum (CDCly, 270 MHz), ppm: 1,22 - 1,38 (6H, multiplet), 1,30 - 2,13 (3Ή, multiplet), 2,60 -.2,80 (1H, .multiplet)·, 3,22 - 4,30 (15H,‘multiplet), 4,60 - 4,72 (1H, multi'*, i plet), 5,10 - 5,53 (6H, multiplet), 7,39 - 7,63 (6H, multiplet), 8,14 - 8,25(6H, multiplet), 8,32 - 8,57 (1H, multiplet).

5(b) Kyselina (-lR,55,65K2-/(2S,45)-2-(4-fomimidoylhomopiperazin-l-ylkarbonyl)pyrrolidin-4-ylthioP-6-/(lR)-1-hydroxyethyl/-!-methy1-1-karbapen-2-em-3-karboxylová mg 4-nitrobenzyl (lR,5S,6S)-2-/(25,4S)-2-/4-(N-4-nitrobenzyloxykarbonyiformimidoýl) h o m o plpěražΓη -1-y1karůony1/-1-(4-nitr obenzy loxykar bony Dpyrrol idi n-4-ylthio/-6-/(IR)-l-nydroxYethyl/-1-methy1-1-karbapen-2-em-3-karboxylátu, připraveného jak popsáno ve svrchu uvedeném stupni (a), se rozpustí v 4,5 ml objemové směsi 2 : 1 tetrahydrofuranu a vody, a hydrogenuje se dvouhodinovým probubláváním vodíkem při teplotě místnosti v přítomnosti 230 mg 10 % (hmotnostních) paladia na aktivním uhlí. Na konci této doby reakční směs se zpracuje a čistí stejným postupem ják je popsáno v příkladu . l(b), čímž vznikne 13 mg výsledné sloučeniny jako prášek.

UV-spektrum (H_o0) Λ·___ν nm: 293. z max

IR-spektrum (K9ř)., yl cm 1754, 1706, 1633 , 1538, 1383.

Κι o X

NMR-spektrum (270 MHz, D₂0, s užitím tetradeuterovaného trimethyIsilylpropionátu sodného jako vnitřního standardu) ppm:

1,21 (3H,’ dublet, 0 = 7,3 Hz), .1,30' (3H, dublet, 0 = 6,4 Hz),

1,45

2,67

5,30

4,02

7,84

1,62 (1H, multiplet), 1,90 2,93 (1H, multiplet), 3,03 3,47 (2H, multiplet), 3,60 4,16 (lHj multiplet), 4,20

7,93 a 7,96 (1H, 3 singlety).

2,02 (2H, 3,20 (2H, 3,97 (9H, 4,31 (2H, multipleit)., multiplet), multiplet), multiplet),

Příklad 6

Kyselina (lR,5S,6S)-2-Z(2S,4S)-2-Z(3S)-4-formimidoyl-3-methy1-piperazin-l-ylkarbonylZpyrroli din-4-ylthioZ-6-Z(lR)-l-hydroxyethylZ-l-methyl-l-karbapen-2-ero-3-karboxylová

6(a) 4-nitrobenzyl (lR,55,6S)-2-Z(.25,4S)-2-Z(3S)-4-(N-4-nirrobenZyloxyk_;arbonylformimidoyl)-3-methylpiperazin-l-ylkarbonylZ-l-(4-nítrobenzyloxykarbonyl)-pyrrolidin-4-ylthioZ-6-Z(IR)-1-hydroxyethy1-1-methyl-1-karbapem-2-em-3-karboxylát mikrolitrů difenylfosforylchloridu a 17 mikrolitrů diisopropylethylami.nu se po.kapkách·přidá, při chlazení ledem, k roztoku. 138 mg-4-nitrobenzyl (lR,53,6S)-6-Z(lR)-l- hy dr oxy e thy 1 Z-1-me thy l.-2-o xo-1-kar bapenam-3-kar boxy 1 átu v

1,7 ml bezvodého acetonitrilu a výsledná směs se jednu hodinu míchá při stejné teplotě. Roztok 290 mg (2S,4S)-4-merkapto-2-Z(3S)-4-(N-nitrobenzyloxykarbonylformimidoýl)-3-methyl100 piperazin-l-ylkarbony1 )pyrrolidintrifluormethansulfonátu, připraveného jak popsáno v přípravě 6, v 1,5 ml bezvodého acetonitrilu a 179 mikrolitEů diisopropyiethylamin se pak současně po kapkách -přidá k výslednému roztoku, při chlazení ledem, a takto získaná směs se při stejné teplotě ponechá stát přes noc. Na konci této doby se reakční směs zpracuje a čistí stejným postupem jak je popsán v příkladu l(a), čímž vznikne 108 mg výsledné sloučeniny jako prášek.

6(b) Kyselina (IR, 5S_, 6SK2-/(2S, 45)-2=./.( 3S)-4-f ormimidoyl-3-methylpiperazin-l-ylkarbonyl/pyrrolidin-4-ylthio/-6-/(lR)-l-bydroxyethyl/-l-methyl-l-karbapem-2-em-3-karboxylová mg 4-nitrobenzyl (lR,5S,6S)-2-/(2S,4S)-2-/(3S)-4-(N-4-nitrabenzyloxykarbonylformimidoyl)-3^methylpiperazin-1-ylkarbony1/-1-(4-nitrobenzylaxykarbony1)pyrrolidin-4-y1thio/-6-/(lR)-i-hydroxyethyl/-l-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylátu, připraveného jak popsáno ve svrchu uvedeném stupni (a), se rozpustí ve 4,5 ml objemové směsi 2 : 1 tetrahydrofuránu a vody, a hydrogenuje dvouhodinovým probubláváním vodíkem při teplotě místnosti v přítomnosti 220 mg 10 % (hmot nostních) paladia na aktivním uhlí. Reakční směs se pak zpra-;. cuje a čistí stejným postupem jak je popsán v příkladu l(b), čímž vznikne 16 mg výsledné sloučeniny jako prášek. UV-spekttum O^^^max ^nm:

IR-spektrum (Κ3τ),λ cm¹: 1754, 1705, 1645, 1591, 1447,

1336, 1253.

NMR-spektrum (270 MHz, D₂0, s užitím tetradeuterovanéhortrimethýlsilylpropiohátu“sodného jako vnitřního standardu), ppm:

1,17 - 1,43 (9H, multiplet), 1,.52 - 1,73 (1H, multiplet),

2,66 - 2,87 (1H, multiplet), 3,01 - 3,26 <2H, multiplet),

5.33 - 3,48 (2K, multiplet), 3,48 - 4,43 (11H, multiplet),

7.34 a 7,95 (1Ή, 2 singlety).

101

Příklad 7

Hydrochlorid kyseliny (lR,5S,6S)-2-/(2S,4S)-2-(2-methyl-l-piperazinylkarbonyl)pyrrolidin-4-ylthio/-6-/(IR)-l-hydroxye thy 1-1-me thy l-l-karbapen-2-em-3-karboxy love

7(a) 4-nitrobenzyl (lR,5S,6S)-2-/(2S,4S)-2-/2-methyl-4-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-l-piperazinylkarbonyl/-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidin-4-ylthio/-6-/(IR)-l-hydroxyethyl/-1-methyl-l-karbapem-2-em-3-karboxylát

0,67 ml dif enylf osf orylchl.oridu a 0,56 ml diisopropy.lethylaminu se přidá po kapkách, při chlazení ledem, k roztoku 1,05 g 4-nitrobenzyl (IR,5R,6S)-6-/(lŘ)-l-hydroxyethyl/-l-methyl-2-oxo-l-karbapenam-3-karboxylátu v 10 ml bezvodého acetonitrilu a výsledná směs se při stejné teplotě 1 hodinu, míchá. Roztok 1,93 g (2S,4S)-4-merkapto-2-/2-meťhyl-4-(4-. -nitrobenzyloxykarbonyl)-l-piperazinylkarbonyl/-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyUpyrrolidinu, připraveného jak.je popsáno v přípravě 7, v 10 ml bezvodého acetonitrilu a. 0,56 ml diisopropylethylaminu se pak současně po kapkách přidá ke směsi při teplotě mezi 2 a 10 °c a takto získaná směs se 90 minut míchá, při chlazení ledem, pak se ponechá- při stejné-teplotě

102 stát pres noc. Ma konci této doby se reakční směs koncentruj je odpařením za sníženého tlaku a zbytek se zředí ethylacetátem. Zředěný roztok se promyje postupně vodou a vodným roztokem chloridu sodného. Ethylacetátový\roztok se potom suší nad bezvodým síranem horečnatým, a rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku. Výsledný zbytek se přečistí chromatografii na sloupci přes silikagel 60 (Merck Art Ho. 9335) s použitím jeho elučního činidla objemové směsi 95 : 5 ethylaeetátu a methanolu, čímž vznikne 2,43 g výsledné sloučeniny jako amorfní pevná látka.

IR-spektrum (KBr), Z cm 1775, 1708, 1655, 1606, 1522, lila X

1434, 1346.

NMR-spektrum (CDClj, 270 MHz) ppm: 1,23 (3H, dublet, 0 = 7,32 '~~RT)T’l, 3’6~C3 H7-dubl-e-tT-3’6,3 5 H-z-)-,—----l-_r4-7-(-3.H^_m.u.l±i-_ plet), 1,66 - 2,06 (1H, multiplet), 2,47 -.5,15 (17H, multiplet), 5,20 - 5,52 (6H, multiplet), 7,43 - 7,52 (4H, multiplet), 7,65 (2H, dublet, 0 = 8,79 Hz), 8,23 (4H, 2 dublety, = 3,29 Hz), 7,17 - 8,25 (2H, multiplet).

7(b) Hydrochlorid kyseliny (lR,5S,6S)-2-/(25,4S)-2-(2-methyl-l-piperazinylkarbonyl)pyrrolidin-4-ylthio/-6-/(lR)-l-hYdroxyethyl/-l-methyl-l-karbapem-2-em-3-karboxylové

2,48 g 4-nitrobenzyl (lR,5S,6S)-2-/(2S,4S)-2-/2-msthyl^ -4-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-l-piperazinylkarbonyl/-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidin-4-ylthio/-6-/(lR)-l-hydroxyethyl/-1-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxyiátu, připraveného jak popsáno ve svrchu uvedeném stupni (a), se rozpustí ve 30 ml objemové směsi 1 : 1 tetrahydrofuranu a vody a pak se přidá 2,9 ml 1H vodné kyseliny chlorovodíkové a směs se hydrogenuje 2,5 hodinovým probubláváním vodíkem při teplotě místnosti za přítomnosti 2,5 g 10 % (hmotnostních) paladia ^u na aktivním uhlí. Katalyzátor se odfiltruje, filtrát se promyje s diethyletherem..Výsledný vodný roztok se koncentruje

4'

103 odpařením za sníženého tlaku a zbytek se přečistí chromatografií na sloupci v reversní fázi skrze 125 ml Cosmo Sil 75C^g -PREP (obchodní známka pro výrobek Nacalai Tesque) s použitím vody, jako elučního činidla. Frakce obsahující výslednou sloučeninu se smísí, koncentrují se odpařením, za sníženého tlaku a lyofilizuji se k poskytnutí 440 mg výsledné sloučeniny jako prášku.

IR-spektrum (KBr), Λ _v cm’¹: 1760, 1655, 1593, 1447, 1334 lil 3 X

1237.

NMR-spektrum (270 MHz, D2O, s užitím tetradeuterovaného trimethylsilylpropionátu sodného jako vnitřního standardu), ppm: 1,21 (3H, dublet, 0 = 7,32 Hz), 1,23 (3H, dublet, = 6,35 Hz), 1,34 - 1,51 (3H, multiplet), 1,92 - 2,07 (1H, multiplet), 2,99 - 3,55 (9H, multiplet), 3,69 - 4,65 (6H, multiplet), 4,72 - 4,95 (1H, multiplet).

UV-spektrum (H_o0) A nm: 296. z max

Příklad 8

Hydrochlorid kyseliny (1R,5Ξ,6S)-2-/(2S,4S)-2-(3-methy1-1 -piperaziny lkarbony 1/pyrrol i din-4-yl thio/-6-/(IR )-l-hy diroxy ethyl/-1-me thyl-l-karbapen-2-em-3-karboxy lové

104

B(a) 4-nitrobenzyl (lR,5S,6Š)-2-/(2S,4S)-2-/3-methyl-4-(4-nitrobenzylo'xykarbonyl)-l-piperazinylkarbonyl/-l-(4-nitrobenzyloxyk3rbonyl)pyrrolidin-4-ylthio/-6-/(IR)-1-hydroxyethy1/-1-methy1-l-karbapem-2-em-3-karboxylát

0,60 ml difenylfosforylchloridu a 0,51 ml diisopropylethylaminu se přidá po kapkách, při chlazení ledem, k roztoku 0,96 g 4-nitrobenzyl (IR,5R,6S)-6-/(lR)-l-hydroxyethyl/-l-methyl/-2-oxo-l-karbapenani-3-karboxylátu v 10 ml bezvodého acetonitrilu a výsledná směs se míchá 40 minut při stejné teplotě. Roztok 1,55 g (2S,4S)-4-merkapto-2-/3-methyl-4-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-l-piperazinylkarbony1/-1-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidinu, připraveného jak popsáno v přípravě 8, ve 20 ml bezvodého acetonitrilu a 0,46 ml diisopropylethylaminu se potom současně přidají po kapkách ke směsi za taploty mezi 2 a 7 °C a směs se při stejné teplotě nechá stát přes noc. Na konci této doby, reakční směs se koncentruje odpařením za sní zeného ' tlaku a zbytek se zředí ethylacetátem. Zředěný roztok s ě~p o s t ΰ p hě ^-p r orný j e ~v o d o u a ” v o dn ý m' r o z tok em ^- Oh Γο rl~ du sodného a potom se suší nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku. Výsledný zbytek se čistí chromatografií na sloupci skrze 250 ml silikagelu 60 (Merck Art. No. 9385), s použitím jako elučního činidla objemové směsi 95 : 5 ethylacetátu a methanolu, čímž vznikne 1,93 g výsledné sloučeniny jako amorfní pevná látka.

IR-spektrum (KBr), cm¹: 1775, 1706, 1659, 1607, 1522, max

1430, 1406, 1346.

NMR-spektrum (COCl-j), 270 MHz), ppm: 1,16 - 1,38 (6H, multiplet), 1,3.6 (3H, dublet, 3 = 6,35 Hz), 1,80 - 2,07 (ÍH, multiplet), 2,63 - 4,31 (17H, multiplet), 5,09 - 5,52 (6H, multiplet), 7,27 - 7,52 (4H, multiplet), 7,65 (2H, dublet, 0 =

8,30 Hz), 8,22 (4H, dublet, 0 = 8,79 Hz), 8,16 - 3,25 (2H, multiplet).

105

8(b) Hydrochlorid kyseliny (IR,5S,6S)-2-/(25m4S)-2-(3-methyl-1-piperazinyIkarbony1/pyrrol i din-4-ylthio/-6-/(1R)-1-hydroxyethyl-l-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylové

1,97 g 4-nitrobenzyl (lR,55,6S)-2-/(2S,4S)-2-/3-methyl-4-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-l-piperazinylkarbonyl/-l-(4-hitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidin-4-ylthio/-6-/(lR)-l-hydroxyethyl/-l-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylátu, připraveného jak popsáno ve svrchu uvedeném stupni (a), se rozr'· pustí ve 40 ml objemové směsi 1 : 1 tetrahydrofuranu a vody a pak se přidá 2,3 ml 1H vodné kyseliny chlorovodíkové a směs se hydrogenuje dvouhodinovým probubláváním vodíkem při teplotě místnosti v přítomnosti 2,0 g 10 % (hmotnostních) paladia na aktivním uhlí. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se promyje diethyletherem. Potom se koncentruje odpařením za sníženého tlaku, a výsledný zbytek,se přečistí chromatografií na . sloupci v reversní fázi přes 100 ml Cosmo Sil 750^^-PREP (obchodní známka výrobku Nacalai Tesque), s použitím vody jako elučního činidla. Frakce obsahující výslednou sloučeninu se smísí, koncentrují odpařením za sníženého tlaku a lyofiliz.ůjí se, čímž vznikne 320 mg výsledné sloučeniny jako prášek.

IR-spektrum’ (KBr), Λί cm ^r ’ max

1263.

1760, 1660, 1594, 1453, 1336,

UV-spektrum (H^O) -^_η3χ nm: 296.

NMR-spektrum (270 MHz, 0₂0, s použitím tetradeuterovaného trimethylsilylpropionátu sodného jako vnitrního standardu), ppm: 1,21 (3H, dublet, 3 = 7,33 Hz), 1,28 (3H, dublet, 3 =

6,35 HZ), 1,36 - 1,40 (3H, multiplet), 1,97 - 2,07 (1H, multiplet), 3,01 -.3,67 (9H, multiplet), 3,77 - 4,53 (6H, multiplet), 4,72 - 4,95 (1H, multiplet).

106

Příklad 9

Hydrochlorid kyseliny (1R,5S,6S)-2-/(2Síí'4S)-2-/(2S)-2-methyl-l-piperazinyikarbonyl/-pyrrolidinT4-ylthio/-6-/(ÍR)-. -1-hydroxyethy1/-1-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylová

9(a) 4-nitrobenzyl (lR,5S,6S)-2-/(2S,4S)-2-/(3S)-2-methyl-4-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-'l-piperazinylkarbonyl/-l-(4-bitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidin-4-ylthio/-6-/(IR)-1-hydroxyethyl/-l-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylát mikrolitrů difenylfosforylchloridu a 43 mikrolitrů diisopropylethylaminu se po kapkáoh přidají, při chlazení ledem, k roztoku 39 mg 4-nitrobenzyl (IR,5R,65)-6-/(lR)-l-hydroxyethyl/-l-methyl-2-oxo-l-karbapenam-3-karboxylátu v 1,0 ml bezvodého acetonitrilu a výsledná směs se jednu hodinu míchá při stejné teplotě. Roztok 168 mg (2S,4S)-4-mérkapto-2-/(2S)-2-methyl-4-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-l-piperazinylkarbonyl/-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidind, připraveného jak popsáno v přípravě 9, v 0,5 ml bezvodého acetonitriiu á 48 mikrolitrech diisopropylethylaminu se· současně přidají po kapkách ke směsi, při chlazení ledem. Směs se pak jednu, hodinu míchá při stejné teplotě, potom se nechá stát při stejná teplotě, p.čes noc. Na konci této doby reakční směs se zpracuje

107 a čistí stejrjým postupem jak je popsáno v příkladu 7(a), čímž vznikne 205 mg výsledné sloučeniny jako prášek.

9(b) Hydrochlorid kyseliny (IR,5S,65)-2-/(25,4S)-2-/(2S)-2-methyl-l-pipeΓazinylkaΓb.onyl/ρyΓΓolidin-4-ylthio/-6-/(IR)-l-hydroxyethy1/-1-methy1-1-karbapen-2-em-3karboxylová

205 mg 4-nitrobenzyl (lR,5S,6S)-2-/(2S,45)-2-/(2S)-2-methyl-4-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-l-piperazinylkarbonyl/-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidin-4-ylthio/-6-/(IR)-1-hy íJroxy ethyl/-1-me thy 1-1-karbapen-2-em-3-karboxy lá tu, připraveného jak popsáno ve svrchu uvedeném stupni (a), se rozpustí ve 3 ml objemové směsi 1 : 1 tetrahydrofuranu a vody, potom se přidá 240 mikrolitrů IN vodné kyseliny chlorovodíkové a.směs se hydrogenuje. dvouhodinovým probubláváním vodíkem při teplotě místnosti v přítomnosti 253 mg 10 % (hmotnostních) paladia na aktivním uhlí. Reakční směs se zpracuje a čistí stejným postupem jak je popsán v příkladu 7(b), čímž vznikne 30 mg výsledné sloučeniny jako prášku.

UV-spektrum (H_o0) A nm: 296.

Z f»ax

IR-spektrum (KBr)', cm“¹: 1759, 1653, 1591 , 1447 , 1334,

ΓΠ3Χ

1237.

NMR-spektrum (270 MHz, D₂.0, s použitím tetradeuterovaného; trimethylsilylpropionátu sodného jako vnitrního standardu), ppm: 1,21 (3H, dublet, 3 = 6,33 Hz), 1,23 (3H, dublet, 3 =

6,35 Hz), 1,35 a 1,50 (3H, 2 dublety, 3 = 6,33 Hz), 1,33 2,11 (1H, multiplet), 2,97 - 3,60 (OH, multiplet), 3,47 (1H, dublet dubletě, 3 = 6,35 a 2,93 Hz), 3,63- 3,90 (2H, multiplet), 4,03 - 4,13 (1H, multiplet), 4,20 - 4,29 (2H, multiplet),

4,33 - 4,93 (2H, multiplet).

- 10B Příklad 10

Hydrochlorid kyseliny (IR,55,65)-2-/(25,4S)-2-/(2R)-2-methyl-1-piperazinylkarbony1/pyrrolidin-4-ylthi0/-6-/( IR)-l-hydroxyethyl/-1-methy 1-1-k a rhapen-2-em-3-k ar boxy lové

10(a) 4-nitrobenzyl (IR,5S,6S)-2-/(2S,4S)-2-/(2R)-2-methyl-4-(4-nitrobenzylpxykarbonyl)-l-piperazinylkarbonyl/-1-(4-nitroben2yloxykarbonyl)pyrrolidin-4-ylthio/-6-/(1R)-1-hydroxyethyl/-1-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylát mikrolitrů difenylfosforylchloridu a 31 mikrolitrů diisopropylethylaminu se po kapkách přidá při chlazení ledem, k roztoku 58 mg 4-nitr.obenzyl (IR,5R,65)-6-/(lR)-l-hydroxy* ethyl/-l-methyl-2-oxo-l-karbapenam-3-karboxylátu v'1,0 ml bezvodého acetonitrilu a výsledná směs se jednu hodinu při stejné teplotě míchá. Roztok 109 mg (2S,4S)-4-merkapto-2-/(2R)-2-methy1-4-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-l-piperazinylkarbony1/-1-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidinu, připraveného- jak je popsáno v přípravě 13, v 0,5 ml bezvodého acetonitrilu a 31 mikrolitrů diisopropylethylaminu se pak současně po kapkách přidá ke směsi při.teplotě 5 až 10 °C a takto získaná směs se 30 minut.míchá při chlazení ledem, potom se ponechá při stejné teplotě stát přes noc. Na^: konci této doby.se reakční směs zpra

109 cuje a čistí stejným postupem jak je popsáno v příkladu 2(a), čímž vznikne 132 mg výsledná sloučeniny jako prášek.

10(b) Hydrochlorid kyseliny (1R,55,65)-2-/(2S,4S)-1-f(2R)-2-methy1-1-piperazinylkarbony1/pyrrol idin-4-ylthio/-6-/(IR )-l-hýdroxyethy l/-l-me.thy l-l-karbapen-2-em-3-karboxylové

132 mg 4-nitrobenzyl (lR,5S,6S)-2-/(2S,4S)-2-/(2R)-2-methy1-4-(4-nitrobenzyloxykarbony!)-l-piperazinylkarbony1/-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyDpyrrolidin-4-ylthio/-6-/(lR)-l-hydroxyethyl/-l-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylátu, při-. praveného jak popsáno ve svrchu uvedeném stupni (a), se rozpustíve 3 mlobjemovésměsi Ί^L: b tetrahydrofuranu a vody, a potom se přidá 160 mikrolitrů 1H' vodné kyseliny chlorovodíkové a směs se hydrogenuje dvouhodinovým probubláváním vodíkem při teplotě místnosti a za přítomnosti 150 mg 10 % (hmotnostních) paladia na aktivním uhlí. Na konci této doby se. reakční směs zpracuje a čistí stejným postupem jaký je popsán v příkladu 7(b), čímž vznikne 23 mg výsledné sloučeniny jako prášek.

UV-spektrum CH^O) nm·: -296.

Příklad 11

Hydrochlorid kyseliny (lR,5S,6S)-2-/(2S,4S)-2-/(3S)-3-raethyl-'l-piperazinylkarbónyl/pyrrolidin-4-ylthio/-6-/ClR)-l-hydroxyethyl/-l-methyl-l-karbapen-2-em-3-kar.boxylové

110

ΓΗ η

Η

CH

CH

Η

' ΤΙ (aT AFhiťřobenžýT (IR,, 5S, 65)^1-/(3S)-3-methy 1-4-( 4-ni trobenzy loxykarbony 1)-l-piperazinylkarbony1/-l-(4-nitrobsnzyloxykarbonyl)pyrrolidin-4-yl,thio/-6-/(lR)-l-hydroxyethyl/-1-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxy lát mikrolitrů difenylfosforylchlóridu a 43 mikrolitrů diisopropylethylaminu se po kapkách přidá, při chlazení ledem, k roztoku 80 mg 4-nitrobenzyl (IR., 5R,65)-6-/(lR)-l-hydroxyethyl/-1-methy1-2-oxo-l-karbapenam-3-karboxylátu v

1,4 ml bezvodého acetónitrilu a výsledná směs se 50 minut při stejné teplotě míchá. Roztok 130 mg (25,45)-4-merkapto-2- / (35)-3-meťnyl-4 - (4-nitr.obenzyloxykarbonyl)-l-piperazinylkarbonyl)-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidinu, připraveno jak je popsáno v přípravě 14, v 1,5 ml bezvodého acetónitrilu a 33 mikrolitrech diisopropylethylaminu se pak současně.po kapkách přidá ke směsi, při chlazení ledem, a směs se při stejné teplotě míchá 2 hodiny,, potom se ponechá při stejnéteplotě stát přes noc. Ua konci této doby se reakční směs zpracuje a čistí stejným postupem jak je popsán v příkladu 8(b), . čímž vznikne 170 mg. výsledné sloučeniny, jako prášek.

ll(b) Hydrochlorid kyseliny. (1R, 55.,6S)-2-/(.25,4.5)-2-/(3.S)-3-methyl-l-piperazinylkarbonyl/pyrrolidin-4-ylthio/-6-/(lR)-l-hydroxyethyl/-l-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylové

111

170 mg 4-nitrobenzy1 (lR,5S,6S)-2-/(2S,45)-2-/(3S)-3-methyl-4-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-l-piper3ZÍnylkarbonyl/ -1-(4-nitrobenzyloxykarbony1/pyrrolidin-4-ylthio/-6-/(IR)-l-hydroxyethyl/-l-methy1-1-karbapen-2-em-3-karboxylátu, připraveného jak je popsáno ve svrchu uvedeném stupni (a), se rozpustí v-3.:,5 ml objemové směsi 1 : 1. tetrahydrofuranu a vody, potom se přidá 0,19 ml IN vodné kyseliny chlorovodíkové a směs se hydrogenuje 2,5 hodinovým probubláváním vodíkem za teploty místnosti a v přítomnosti 170 mg 10 ’-s (hmotnostních) paladia na aktivním uhlí. Ná konci této doby se reakční směs zpracuje a čistí stejným postupem jak je popsán v příkladu 3(b), čímž vznikne 25,0 mg výsledné sloučeniny jako prásek.

UV-spektrum (H-O) nm: 296.

z max

IR-spektrum (KBr), -/! 1761 , -1660,-1594, 1-453, 1385, íTl 3 X

1262.

NMR-spektrum (270 MHz, D₂0, ^s použitím tetradeuterovaného trimethylsilylpropionátu sodného jako vnitřního standardu), ppm: 1,20 (3H, dublet, 0 = 7,32 Hz), 1,23 (3H, dublet, 3 =

6,35 Hz), 1,36 - 1,40 (3H, multiplet)·, 1,99 - ·2,07 (1H, multiplet), 3,04 - 3,63 (9H, multiplet), 3,76 - 4,50 (6H, multiplet), 4,72 - 4,93 (1H, multiplet).

Příklad 12_j

Hydrochlorid kyseliny (IR, 5 5,65)-2-/(2S, 43)-2-/(3.R)-3-me thyl -1-piperazinylkarbony 1/pyrrolidin-4-ylthio/-6-/(IRj-l-hydroxy ethyl/-1-methy1-1-karbapen-2-em-3-karboxy1ové

112

CH

Η ,HČ1

12(a)_- 4-ni±E0benz-.Yl <lR,5S,6S)-2-/(25_ř4S)-2-/(3R)-3-msthyl-4-(4-nitrobenzyloxykarbony.l)-l-piperazinyikarbOQyl/-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidin-4-ylthio/-6-/(IR)-1-hydroxy ethyl/-l-methyl-l-karbapen-2-eni-3karboxylát mikrolitrů difenylfosforylchloridu a 47- mikrolitrů diisopropylethylaminu se po kapkách přidá., při.' chlazení ledem, k roztoku 87 mg 4-nitrobenzyl (IR, 5R, 6S)-6-/(lR)-l<-hydrox.yethyl/-l-methyl-2-oxo-l-karbapenam-3-karboxylátu v 1,0 ml bezvodého acetonitrilu a výsledná směs se jednu hodinu při stejné teplotě míchá. Roztok 145 mg (23,4S)-4-meřkapto-2-/(3R)-3-methy1-4-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-1-piperazinylkarbonyl/-1-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrol i dinu, připraveného jak popsáno v přípravě 12, ve 2,0 ml bezvodého acetonitri lu a 42 mikrolitrů diisopropylethylamin.u se pak 'současně po kapkách přidá ke směsi, při chlazení ledem,, a směs se jednu hodinu při stejné teplotě míchá, potom se při stejné teplotě nechá stát přes noc. Na konci této doby se reakční -směs zpracuje a čistí stejným postupem jak je popsán -v příkladu 8(a), čímž vznikne 175 mg výsledné sloučeniny jako., amorf ní pevná látka.

113

12(b) Hydrochlorid kyseliny (IR,5S,6S)-2-/(2S,4S)-2-/(3R)-3-methy1-1-piperazinylkarbonyl/pyrrolidin-4-ylthio/-6-/ (lR)-l-hydroxyetnyl/-l-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylové

175.mg 4-nitroben2y1 (IR, 5S, 6S)-2-/(2S, 4S)-2-/(3.R)-3-methy1-4-(4-nitrobenzyloxykarbony1)-l-piperazinylkarbonyl/- l-(4-nitrobenzyloxy karbony 1) pyrrol idin-4-yltřiio/-6-/(IR)-l-hydroxyethy1/-1-methyl-1-karbapen-2-em-3-karbo* xylátu, připraveného jak popsáno ve svrchu uvedeném stupni (a), se rozpustí v 35 ml objemové směsi 1 : 1 tetrahydro furanu a vody, potom se přidá 0,20 ml ÍH vodné kyseliny chlorovodíkové, a směs se hydrogenuje dvouhodinovým orobubláváním vodíkem při teplotě místnosti a za přítomnosti L75 mg 10 % (hmotnostních) paladia na aktivním uhlí. Ha kon ci této doby ss reakční směs zpracuje a Čistí stejným, postu pem jak je popsán v příkladu 3(b), čímž vznikne 28,0 mg výsledná sloučeniny jako prášek.

UV-spektrum (H_o0) ,/V nm: 296.

max

Příklad 13

Hydrochlorid kyseliny (IR, 5S, 65)-2-/( 2S, 45)-2-( trans-2,5.^ -dimethyl-l-piperazinylkarbonyl)pyrrolidin-4-ylthio/-6-/(lR)-l-hydroxyethyl-/-l-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylové

CH

CH

CH

HCl

CH3

114

13(a) 4-nitrobenzyl (1R,5S,6S)-2-/(2S,4S)-2-/1rans-2,5-dimethyl-4-(4-nitrobenzyioxykarbonyl)-l-piperazinylkarbonyl/-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidin-4-ylthio/-6’/(IR)-1-h-ydr oxy ethyl/-!-methy 1-1-karbapen-2-em-3-karboxylát

150 mikrolitrů difenylfosforylchloridu a 127 mikrolitrů diisopropylethylaminu se po kapkách přidá, při chlazení ledem,, k roztoku 243 mg kyseliny (IR,5R,6S)-6-/(lR)-l-hydroxyethyl/“l-methyl-2-oxo-l-kaTbapenam-3-karboxylove ve 3 ml bezvodého acetonitrilu a výsledná směs se jednu hodinu při stejné teplotě míchá. Roztok 533 mg (2S,4S)-4-merkapto-2-/trans-2,5-di-; methy1-4-(4-nitrobenzyioxykarbony1)-1-piperazinylkarbonyí/-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidinu, připraveného jak popsáno v přípravě 13, ve 2,5 ml bezvodého acetonitrilu a 132 nmikrolitrů diisopropylethylaminu se pak současně po kapkách přidá ke směsi oři teplotě mezi 0 a 5 °C, a směs se při chlazení ledem dvě hodiny míchá, potom se nechá stát přes noc v ledničce. Na konci této doby se reakční směs zpracuje a čistí stejným postupem, jak je popsán v příkladu 7(a), čímž vznikne 231 mg výsledné sloučeniny jako prášek.

13(b) Hydrochlorid kyseliny (IR,5S,6S)-2-/(2S,4S)-2-(trans-2,5-dimethyl-l-piperazinylkarbonyl)pyrrolidin-4-ylthio/-6-/(IR)-1-hydroxyethyl/-1-methy1-1-karbapen-2-em-3-karboxylové

281 mg 4-nitrobenzyl (lR,5S,6S)-2-/(2S,4S)-2-/trans-2,5-dimethyl-4-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-l-piperazinylkarbonyl/~ -l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidin-4-ylthi/-6-/(lR)-l-hydroxyethyl7rl-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylátu, připraveného jak je popsáno’ve svrchu uvedeném stupni (a), se rozpustí v 6 ml objemové směsi 1 : 1 tetrahydrofuranu a vody, potom, se přidá 323 mikrolitrů 111 vodné kyseliny chlorovodíkové a směs se hydrogenuje dvouhodinovým probubláváním vodíkem

115 při teplotě místnosti v přítomnosti 0,3 g 10 % (hmotnostních) paladia na aktivním uhlí. Ha konci této doby se reakční směs zpracuje a čistí stejným postupem jak je popsán v příkladu 7(b), čímž vznikne 29 mg výsledné sloučeniny jako prášek.

UV-spektrum (H₀Q)-3 nm: 296,5.

Z m 9 x

UV-spektrum (KBr), Λ cm^-^: 1762, 1656, 1592, 1455, 1336, m 3 x

1139.

HMR-spektrum (270 MHz, 0₇0. s použitím tetradeuterovaného trimethylsilylpropionátu sodného jako vnitřního standardu), ppm: 1,20 (3H, dublet, 0 = 7,32 Hz), 1,23 (3H, dublet, = 6,35 Hz), 1,35 (3H, dublet, 0 = 7,32 Hz), 1,41 a 1,46.

(3H, 2 dublety,' 0 = 6,34 Hz), 1,92 - 2,03 ClH, multiplet),·

2,96 - 3,65 (6H, multiplet), 3,47 (IH, dublet dubletu, = 6,35 a 2,93 Hz), 3,76 - 3,90 (3H, multiplet), 4,00 4,15 (IH, multiplet), 4,20 - 4,41 (3H, multiplet), 4,75 4,33 (IH, multiplet).

Příklad 14

Hydrochlorid kyseliny (IR,55,6S)-2-(cis-3,6-dimsthyl-l-pie perazinylkarbonyDpyrrolidi n-4-ylthio/-6-/(IR ).-l-hy droxyethyl/-l-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylové

CH

COOH

116

I4(a) 4-nitrobenzyl (lR,5S,6S)-2-/(2S,4S)-2-(cis-3,5ⁱ-dimethyl-l-piperazinylkarbonyl)-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)pyr.ralidin-4-ylthio/-6-/(lR)-l-hydroxyethyl/-l-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylát rnikrolitrů dif enylfosf orylchloridu a 73 rnikrolitrů diisopropylethylaminu se přidá po kapkách, při chlazení ledem, k roztoku 152 mg 4-nitrobenzyl (1R,5R,6S)-6-/(1R)-1-hydroxyethyl/-1-methy1-2-oxo-l-karbapenam-3-karboxylátu v.e .2 ml bezvodého acetonitrilu-a výsledná směs se jednu hodinu při stejné teplotě míchá. Na konci této doby, se po kapkách současně přidá ke směsi za chlazení ledem 176 rnikrolitrů diisopropylethylaminu a roztok 230 mg (2S,4S)-4-merka.pt o-2- (cis-3,5-dimethy 1-1-piperaz iny lkarbonyl )-1-( 4-nitrobenzyloxykarbonyDpyrrolidinu, připraveného jak popsáno v přípravě 14 v 1,3 ml bezvodého acetonitrilu. Směs se pak 5 hodin při stejné teplotě míchá a potom se ponechá přes noc“ stát v lednici. Reakční směs se pak zbaví rozpouštědla destilací za sníženého.tlaku a výsledný zbytek se smísí s vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a pak se extrahuje ethylacetátem. Extrakce se suší nad bezvodým síranem horečnatým a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Výsledný zbytek se zpracuje a čistí stejným postupem jak je popsán v příkladu 8(a), čímž vznikne 224 mg výsledné sloučeniny jako prášek.

14(b) Hydrochlorid kyseliny (IR,55,6S)-2-/(2S,4S)-2-(cis-3,5-dimethyl-l-piperazinylkarbonyl)pyrrolidin-4-ylthio/-6-/(lRj-l-hydroxyethyl/-l-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylové

Celé množství 4-nitrobenzyl (1R, 55,65)-2-/.(2S, 4S)-2- (cis-3,5-dimethyl-l-piperazinylkarbonyl/-l-(4-nitrobenzyloxyka.r bonyl )pyrrolidin-4-ylthio/-6-/(lR)-l-hydroxy ethyl/-1-methyl-l-'karbapen-2-em-3-karboxylátu, připraveného jak poA

117 psáno ve svrchu uvedeném stupni (a), se rozpustí ve 4 ml objemové směsi 1 : 1 tetrahydrof uranu a vody, potom se přidá' 261 mikrolitrú IN vodné kyseliny chlorovodíkové a směs se hydrogenuje dvouhodinovým probubláváním vodíkem při tpelotě místnosti za přítomnosti 0,2 g 10 % (hmotnostních) paladia na aktivním uhlí. Na konci této doby, se reakční směs zpracuje a čistí stejným postupem jak je popsáno v příkladu 3(b), čímž vznikne 27 mg výsledné sloučeniny jako prášek.

UV-spektrum (H_o0) Λ nm: 296,5. z m 3 x

IR-spektrum (KBr) J\ _Λ cm^-^: 1761, 1661 , 1599, 1459, 1386, max ’

1268.

NMR-spektrum (270 MHz, D₂0, při používání tetradeuterovaného trimethylsilyIpropionátu sodného jako vnitrního standardu), ppm: 1,20 C3H,' dublet, 0 = 7,32 Hz), 1,23 (3H, dublet,

J = 6,35 Hz), 1,35 - 1,39 (6H, multiplet), 1,96 - 2,06 (1H, multiplet), 2,72 - 3,53 (9H, multiplet), 3,75 - 4,29 (5H, multiplet), 4,53 - 4,94 (1H, multiplet).

Příklad·'· 15 ' -

Hydrochlorid kyseliny (1R,5S,6S)-2-/(2S,4S)-2-/4-(2-hydroxyethyl)-l-homopiperazinylkarbonyl/pyrrolidin-4-ylthio/-6-/( IR)-1-hydroxyethyl/-l-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxy lová

COOH'

H . HCl

118

15(a) 4-nitrobenzyl (lR,5S,6S)-2-/(2S,4S)-2-/4-(2-4'-nitrobenzyloxykarbonyloxyethyl)-l-homopiperazinylkarbonyl/-l-(4-nitrobenzy loxy karbony l)pyrrolidin-4-ylrh ío_/ ^/-6-/(lR)-l-by droxye thyl/-l-methyl-l- kar bapen-2-srn-3-karboxylát

460 mikrolitrů difenylfosforylchloridu a 390 mikrolitrů diisopropylethylaminu se po kapkách přidá, při chlazení ledem, k roztoku 761 mg 4-nitrobenzyl (IR,5R,65)-6-/( IR)-l-hydroxyethy1/-1-methy1-2-oxo-1-karbapenam-3-karboxylatu v TO mlbezvodého 'acetonitrilu a výsledná směs se při stejné teplotě jednu hodinu míchá. Na konci této doby se současně po kapkách ke směsi přidá při chlazení ledem 730 mikrolitrů diisopropylethylaminu a roztok 2,2 g (25,4S)-4-merkapto-2-/2-(4-nitrobenzýloxykarbonyl)oxyethyl/-l-homopiperazinylkarbonyl/-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidintrifluormethansulfonátu, připraveného jak popsáno v přípravě 15, v 5 ml bezvodého acetonitrilu a směs se při stejné teplotě míchá přes noc. Rozpouštědlo se pak odstraní destilací za sníženého tlaku a výsledný zbytek se smísí s vodným roztokem- hydrogenuhličitanu sodného. Směs se pak extrahuje ethylacetátem. Extrakt se suší nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženéhotlaku.. Výsledný zbytek se čistí chromatografií na sloupci přes 50 g silikagelu (produkt Merck, 230 až 400 mesh) s použitím jako elučního činidla objemové směsi 9 : 1 ethylacetátu a methanolu. Frakce obsahující výslednou sloučeninu*se smísí a koncentrují se odpařením za sníženého tlaku, čímž vznikne 357 mg výsledné sloučeniny jako prášek.

IR-spektrum (K3r),2 cm*¹: 17,63, 1750,. 1710, 1649 ,

1522, 1347, 1260.

NMR-spektrum (CDCl^ 270 MHz), ppm: 1,27 (3H, dublet, 0 = 7,3 Hz), 1,36 (3H, dublet, 0 = 6,0 Hz), 1,30 - 2,05 (3H, multiplet),

119

2,40 - 3,00 (7H, multiplet), 3,23 - 3,73 (7H, multiplet),

4,00 - 4,29 (5H, multiplet), 4,61- 4,77 (1H, multiplet),

5,03 - 5,53 (6H, multiplet), 7,42 - 7,67 (6H, multiplet),

3,16- 3,25 (6H, multiplet).

15(b) Hydrochlorid kyseliny (lR,53,6S)-2-/(2S,4S)-2-/4-(2-hydroxyethyl)-l-homopiperazinylkarbonyl/pyrrolidin-4-ylthio/-6-/(lR)-l-hydroxyethyl/-l-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylové

350 mg 4-nitrobenzyl (IR,55,6S)-2-/(2S,45)-2-/4-(2,4 -nitrobenzyloxykarbonyloxyethyl)-l-homopiperazinylkarbonyl/-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidin-4-ylthio/-6“/(lR)-1-hydroxyethy1/-1-methyl-l-karbapen-2-em-3-k3rboxylátu, připraveného jak popsáno ve svrchu uvedeném stupni (a), se rozpustové· 20-ml ob-jemové-směsi 3 : -2--tetr.ahydr.0furanu a vody, potom se přidá 0,33 ml 1·! vodné kyseliny chlorovodíkové a směs se pak hydrogenuje dvouhodinovým probubláváním vodíkem při teplotě místnosti a v přítomnosti 0,5 g 10 % (hmotnostních) paladia na aktivním uhlí. Na konci této doby se katalyzátor odfiltruje a filtrát se extrahuje s diethyletherem. Zbývající vodná vrstva se koncentruje odpařením za sníženého tlaku a výsledný zbytek se.přečistí chromatografií na sloupci Lobar (produkt Merck, LiChroprer RP-B, size 3), s použitím vody jako elučního činidlaFrakce obsahující výslednou sloučeninu ss smísí, koncentrují se odpařením za sníženého tlaku a lyofilizují se, k poskytnutí 105 mg výsledné sloučeniny jako bezbarvého prášku.

IR-spektrum (KBr),Λ___v cm 1759, 1652, 1595, 1460, 1373; rn a x

1236.

NMR-spektrum (270 MHz, 0^0, s použitím tetradeuterovaného trimethy-lsilylpropionátu sodného jako vnitřního standardu), ppm: 1,21 (3H, dublet, 3 = 7,3 Hz), 1,23 (3H, dublet, = 6,4 Hz), 1,96 - 2,10 (1H, multiplet), 2,25 - 2,34 (2H, multiplet·)·, 3,00 --3,15 (1H, multiplet.).; 3,33- 3,5.4 (6H,

120 multiplet), 3,66 - 3,34 ( 7H, multiplet), 3,91 - 3,96 (2H, multiplet), 4,04 - 4,13 <1H, multiplet), 4,20 - 4,29 (2H, multiplet), 4,31 - 4,91 (IH, multiplet).

Příklad 16

Hydrochlorid kyseliny (lR,5S,6S)-2-/(2S,4S)-2-(4-karbamaylmethyl-l-nomopiperazinylkarbonyl)pyΓΓolidίn-4-ylΐhio/-ó/( IR )-l-hydroxy ethy l-l-methyl-l-karbapen-2-.em-3-karbox.y lové.

ló(a) 4-nitrobenzyl (lR,5S,65)-2-/(2S,45)-2-C4-karbamoylmethyl-l-homopiperazinylkarbanyl)-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidin-4-ylthio/-6-/(lR)-l-hydroxyethyl/-l-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxy.l.át

2,45 ml difenylfosforylchloridu a 2,05 ml ůiisopropylethylenaminu se po kapkách přidá při chlazení ledem, k roztoku 3,93 g 4-nitrobenzy.l (IR, 5R,6R)-6-/(lR)-l-hytíroxyethyl/-l-methyl-2-oxo-l-karbapenam-3-karboxylátu ve 40 ml bezvodého acetonitrilu a výsledná směs se jednu hodinu při stejné teplotě míchá. Ha konci této doby, se 1,35 ml diisopropylethylaminu a roztok 4,03 g (2S,4S)-4-merkapto-2-(4-karb3moyl'methy l-l-honropiperazinylkar bonyl/-l- (4-ni trobenzyloxy karbonyl )pyrrolidinu, připraveného jak popsáno v přípravě 16, ve 30 ml bežvodého acetonitrilu.současně přidá po kapkách ke směsi, při chlazení ledem, a směs se jednu hodinu při stejné teplotě míchá. Reakční směs se pak zředí 130 ml.acetonitrilu

-121 a 200 ml vody, potom se přidá 1,85 g hydrogenuhličitanu sodného. Takto získaná směs se přečistí chromatografií na sloupci v reversní fázi přes 500 g Cosmo Sil 75C^_g-PREP (obchodní známka pro výrobek ÍJacalai Tesque), s použitím jako elučního činidla 50 % (objemově) vodného acetonitrilu. Frakce obsahující výslednou sloučeninu se smísí a koncentrují se k poskytnutí 6,05 g výsledné sloučeniny jako prášku.

IR-spektrum (KBr),

-ί cm max

1772, 1703, 1521, 1346.

HMR-spektrum (hexadeuterovaný dimethylsulfoxid, 270 MHz): ppm:

1,14 -	1,20	(6H,	multiplet),	1,59 -	1,75	(3H,	multiplet),
2,30 -	3,02	(6H,	multiplet),	3,13 -	3,33	(2H,	multiplet),
3,42 -	3,70	(5H,	multiplet),	3,75 -	4,00	(2H,	multiplet),
4,10 -	4,23	(2H,	multiplet),	4,63 -	4,33	(1H,	multiplet),
5,05 -	5,49	(6H,	multiplet),	7,03 -	7,22	(2H,	multiplet),
7,54 —	.7,74	(4H,	multiplet),	3,20. -	3,2 5	(4H,.	multiplet).

16(b) Hydrochlorid kyseliny (lR,53,6S)-2-/(25,4S)-2-(4-karbamoylmethyl-l-homopiperazinylkarbonyl)pyrrolidin-4-ylthio/-6-/(lR)-1-hydroxyethyl/-1-methy1-1-karbapen-2-em-3-kar.bpxylové

200 mg 4-nitrobenzyl (IR,55,65)-2-/(25,4S)-2-(4-karbamoylmethy1-1-homopiperazinylkarbony1)-1-(4-nitrobenzyloxykarbony 1)pyrrolidin-4-ylthi0/-6-/(IR)-l-hydroxyethyl/-1-methy1-. -l-karbapen-2-em-3-karboxylátu, připraveného jak popsáno ve svrchu uvedeném stupni (a) se rozpustí ve'20 ml objemové směsi 1 : 1 tetrahydrofuranu a vody, potom se přidá 0,13 ml IN vodné kyseliny chlorovodíkové ke směsi, která se pak hydrogenuje dvouhodinovým probubláváním vodíkem při teplotě místnosti a za přítomnosti 0,3 g 10 % (hmotnostních) paladia na aktivním uhlí. Katalyzátor se pak odfiltruje a filtrát ss extrahuje s dietnyletherem. Vodná vrstva se koncentruje odpařením za sníženého tlaku a výsledný zbytek se přečistí chromatografií přes sloupec (Lobar, produkt Merck, LiChroprep RP-3, size B) s užitím

122 vody jako elučního činidla. Frakce obsahující výslednou sloučeninu se smísí, koncentrují se odpařením za sníženého tlaku a lyofilizují se, čímž vznikne 30 mg výsledné sloučeniny jako bS2-D-3rvý práSGrC.

UV-spektrum (H_Q0): A nm: 297.

’ max

Příklad 17

Hydrochlorid kyseliny (IR, 5S, 6S)-2-/(2S, 4S)-2-(-4-acetimidoyT-piperazin-l-ylkarbonyl)pyrrolidin-4-ylthio/-6-/(lR)-l-hydroxyethyl/-l-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylové

17(a) 4-nitrobenzyl (1R, 5S, 6S)-2-/(2S, 4S)-2-/4- (ií-4-hitrobenzyloxykarhonylacetamidoyl)piperazin-l-ylkarbonyl/-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidin-4-ylthio/-6-/(IR)-l-hydroxyethy1-1-methy1-1-karbapen-2-em-3-karboxylát

1,45 ml difenylfosforylchloridu a 1,22 ml diisopropyl- . ethylaminu se po kapkách přidá, při chlazení ledem, k roztoku 2,43' g 4-nitrobenzyl (IR,5R,6S)-6-/(lR)-l-nydroxyethyl/-l-methyl-2-oxo-l-karbapenam -3-karboxylátu ve 25 ml bezvodého acetonitrilu a výsledná směs se 30 minut při stejné teplotě míchá. Roztok 3,99 g (2S,45)-4-merk-apto-2-/4-(N-4-nitrobenzylo xy'k ar bony láce timidoyl )piperazin-l-yl karbony 1/-1- (4-nitrobenzyl123 oxykarbonyDpyrrolidinu, připraveného jak popsáno v přípravě 17, v 15 ml bezvodého acetonitrilu a 1,22 ml diisopropylethylaminu se současně po kapkách přidá ke směsi, při chlazení ledem, a· směs se při stejné teplotě míchá pres noc. Ma konci této doby, reakční směs se koncentruje odpařením za sníženého tlaku a výsledný roztok ss zředí ethylacetátem. Zředěný roztok se promyje postupně vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou a s vodným roztokem chloridu sodného. Ethylacetátová vrstva ss pak suší nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií na sloupci pres silikagel, s použitím objemové směsi 6:4 ethylacetátu a acetonitrilu jako elučního činidla. Frakce obsahující výslednou sloučeninu se smísí a koncentrují k poskyt nutí 5-:17 g výsledné sloučeniny jako prášku.

^Spektrální údaje této sloučeniny^jsou.identické s údaji pro sloučeninu připravenou jak popsáno v příkladu l(a).

17(b) Kyselina (lR,5S,65)-2-/(2S,4S)-2-(4-acetimidoylpiperazin-l-ylkarbonyl )pyrrolidin-4-ylt‘nio/-6-/(lR )-l-hydroxy-ethyl/-l-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylová

5,10 g 4-nitrobenzyl (lR,5S,65)-2-/(25,4S)-2-/4-(N-4-nitrobenzyloxykarbonylacetamidoyDpiperazin-l-ylkarbonyl/-l-(4-ⁱnitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidin-4-ylthio/-6-/(lR)-l-hydroxyethy1/-l-methy1-1-karbapen-2-em-3-karboxylátu, připraveného jak popsáno ve svrchu uvedeném stupni (a), se rozpustí ve 100 ml objemové směsi 6 : 4 tetrahydrofuranu a vody, a směs ss hydrogenuje 2,5 hodinovým probubláváním vodíkem za teploty místnosti v přítomnosti 5,0 g 10 ⁵í (hmotnostních) paladia na aktivním uhlí. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se promyje s dietnyletherem a pak ss koncentruje odpařením pod sníženým tlakem. Výsledný zbytek se přečistí chromatografií na sloupci v reversní fázi přes 250 ml Cosmo Sil 75C^g-PREP (obchodní známka pro výrobek Nacalai Tesque) s užitím vody, 5 ^?s (objemo124 vých) vodného acetonitrilu a 7 % (objemových) vodného acetonitrilu v'tomto poradí jako elučního činidla. Frakce obsahující výslednou sloučeninu se smísí, koncentrují odpařením za sníženého tlaku- a ly-ofilizu jí k poskytnutí 940 mg výsledné sloučeniny jako prášku.

Spektrální údaje této sloučeniny jsou identické s údaji sloučeniny připravené jak popsáno v příkladu 1(b).

17(c) Hydrgchlo.r.id_ kyseliny (lR,,5S,6S-)-2-/(2S,4S)-2-(4-acetimidoylpiperazin-l-ylkarbonyl)pyrrolidin-4-yl thio/-6-/(1Ř)-l-hydroxyethyl/-1-methyl-l-karbapem-2-em-3-karboxylové

200 mg kyseliny (1R, 5 S, 6 S) - 2-/(2 S, 4 S) - 2 - (4 - a c e t i m i do y 1 piperazin-l-ylkarbonyl )pyΓΓolidin-4-ylthio/-6-/(lR)-l-hydΓOχ.yethyl/-l-methyl-l-karbaρen-2-em-3-kaΓboxylové , připravené jak popsáno ve svrchu uvedeném stupni (b), se rozpustí v 5 ml vody, potom se přidá 0,43 ml IN vodné kyseliny chlorovodíkové. Výsledná směs.se zpracuje a přečistí chromatografií na sloupci v reversní fázi přes 30 ml Cosmo Sil 75C^g-PREP (obchodní známka oro výrobek ífacalai Tesque) s použitím vody jako elučního činidla. Frakce- obsahující výslednou sloučeninu se smísí a lyofilizují k poskytnutí 149 mg výsledné sloučeniny jako prášku.

IR-spektrum (K3r), ·ν _o •cm¹:' 1756, 1656, 1620',' 1450 , '1332 , ' Π 3 X

1252.

UV-spektrum -(0,,0-. , ) - nm:

max

UHE-spektrum (D_o0, 270 MHz),

297.

ppm: 1,21 (3H, dublet,. 0 = 7,.3. Hz),. .. *

1,29 (3H, dublet, J = 6,4 Hz), 1,97 - 2,07 (1H, multiplet),

2,35 a 2,36 (3H, 2 singlety), 3,02 - 3,14 (1H, multiplet),

3,31 - 3,43 (1H, multiplet), 3,45 - 3,53 (-2H, multiplet),

3,63 - 3,33 (9H, multiplet), 4,03 - 4,12 (1H,. multiplet),

4,20 - 4,30 (2H. multiplet), 4,32 - 4,90 (1H, multiplet).

125

Příklad 13

Hydrochlorid kysaliny (IR,5S,6S)-2-/C2S,43)-2-/(33)-3-aminopyrrolidin-l-ylkarbonyl/pyrrolodin-4-ylthio/-6-/(lR)-l-hydroxyethyl/-l-methy1-1-karbapen-2-em-3-karboxylové

I3(a) 4-nitrobenzyl (lR,5S,65)-2-/<2S,4S)-2-/(3S)-3-(4-nitrobenzyloxykarbonyDaminopyrrolidin-l-ylkarbonyl/-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidin-4-ylthio/-6/(1R )-lⁱhydroxyethyl/-l-methyl-l-karbapen-2-em-3-·· -karboxylát

453 mikrolitrů difenylfosforylchloridu a 331 mikrolitrů diisopropylethylaminu se pd kapkách přidá, při chlazení ledem, k roztoku 760 mg 4-nitrobenzyl (IR,5R,65)-6-/91R)-l-nydroxyethyl/-l-roethyl-2-oxo-l-karbapenam-3-karboxylatu v 6 ml bezvodého acetonitrilu a výslendá směs se jednu hodinu při stejné teplotě míchá. Roztok 1,26 g (2S,4S)-4-merkapto-2-/(3S)-3-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)aminopyrrolidin-l-^fylkarbonyl/-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidinu, připraveného jak je popsáno v přípravě 13, v 5 ml bezvodého acetonitrilu a 364 mikro litrů diisopropylethylaminu se pak současně po kapkách přidá ke směsi, při chlazení ledem a směs se při stjené teplotě 3 hodiny míchá. Na konci této doby, se rozpouštědlo odstraní destilací.za sníženého.tlaku a výsledný roztok se zředí 70 ml

126 ethylacetátu. Zředěný roztok se pak promyje postupně vodou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a nayceným roztokem chloridu sodného v uvedeném pořadí, Promytý organický roztok se pak suší nad bezvodým síranem horečnatým, a rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku. Výsledný zbytek se přečistí chromatografií na sloupci přes silikagel, s použitím objemové směsi 4 : 96 methanolu a ethylacetátu- jako elučního činidla, čímž vznikne 1,01 g výsledné sloučeniny jako prásek.

IR - s p e k tru m (K 3 r), λζθ _χ cm’¹: 337 7,1774,1113, 164 8, 1607, '

1521, 1346, 852, 736.

NMR-spektrum (hexadeuterovaný dimethylsulfoxid, 270 MHz), ppm:

1,15 -	1,13	(6H,	multiplet),:	.1,70 -	2,20	(2H,	multiplet),
2,77 -	2,35	(1H,	multiplet.),	3,12 -	4,27	(14H,	multiplet),
4,49 -	4,64	(1H,	multiplet)·,	5,05 -	5,49	(7H,	multiplet),
7,43 -	7,32	(6H,	multiplet)	8,17 -	3,25	(6H,	multiplet).

13(b) Hydrochlorid kyseliny(lR,5S,6S)-2-/(2S,4S)-2-/(35)-3-aminopyrrolidin-l-ylkarbonyl/pyrrolidin-4-ylthio/-6-/(IR)-1-hydroxyethyl/-l-methy1-1-karbapen-2-em-3-karboxylov.é

1,0 g 4-nitrobenzyl (IR,5S,6S)-2-/(2S,4S)-2-/(3S)-3-(4-ni trobenzyl oxy karbony 1 )am-ir)opyrrólidin-l-ylkarbonyl/-l- (4-nitrobenzyloxykarbonyl) pyrrol i din-4-y lthi 0/-6-/( IR )-l-hydro-... xyethyl/-1-methy1-1-karbapen-2-em-3-karboxylátu, připraveného jak je popsáno ve svrchu, uvedeném stupni (a), se rozpustí v 30 mlobjemové směsi 2 : 1 tetrahydrofuranu a vody, potom se přidá 1,0 ml 1H vodné kyseliny chlorovodíkové, a směs se hydrogentije. dvouhodinovým probubláváním vodíkem při teplotě místnosti v přítomnosti 1,5 g 10 % (hmotnostních) paladia na aktivním uhlí. Katalyzátor.se odfiltruje a filtrát se. promyje diethyletherem. Promytý vodný roztok se koncentruje odpařením za sníženého tlaku a zbytek se přečistí ..chromatograf ií na

127 sloupci v reversní fázi pres Cosmo Sil 75C^-PREP (obchodní známka pro výrobek Nacalai Tesque) s užitím vody jako elučního činidla. Frakce obsahující výslednou sloučeninu se smísí, koncentrují se odpařením za sníženého tlaku a lyofilizují se k poskytnutí 169 mg výsledné sloučeniny jako prášek.

IR-spektrum;(KBr):. ^_max cm 3397, 1753, 1653, 1587, 1465, 1336.

NMR-spektruro (270 MHz, 0₂θ’ ³ užitím tetradeuterovaného trimethylsilylpropionátu sodného jako vnitřního standardu), ppm:

1,21

1,97

2,36

3,32

3,57

4,20 (3H, dublet

- 2,19 (1H,

- 2,60 (1H,

- 3,43 (1H,

- 3,90 (5H,

- 4,29 (2H, = 7,32 Hz), 1,29 (3H, multiplet), multiplet), multiplet), multiplet), multiplet),

2,21 -	- 2,29
3,02 -	- 3,14
3,45 -	3,53
3,93 -	- 4,17
4,63 -	- 4,32

dublet, 3 = 6,35 Hz) (1H, multiplet), (1H, multiplet), (2H, multiplet), (2H, multiplet), (1H, multiplet).

Příklad 19

Hydrochlorid kyseliny (IR,5S,6S)-2-/(2S,4S)-2-/(35)-pyrrolidin -3-ylaminokarbonyl/pyrrolidin-4-ylthio./-6-/(lR)-l-hydroxye thy 1/-1-roe thy l-l-karbapen-2-.em-3-k3řboxy lové

128

19(a) 4-nitrobenzyl (lR,5S,6S)-2-/(2S,4S)-2-/(3S)-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidin-3-ylaminokarbonyl/-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidin-4'Tylthio/-6-/(lR)-1-hydroxyethy1/-1-methyi-l-karbapen-2-em-3-karboxylát

253 mikrolitrů difenylfosforylchloridu a 212 mikrolitrů diisopropylethylarainu se přidá po kapkách.při chlazení ledem, k roztoku 420 mg 4-nitrobenzyl (IR,5R,6S)-6-/(lR)-l-hydroxy~ ethyl/-l-methyl-2-oxo-l-karbopenam-3-karboxylátu v 4*2. ml bezvodého áčětonitrilú a výsledná směs'se jednu hodinu při ‘ stejné teplotě míchá. Roztok 913 mg (25,4S)-4-merkapto-2-/(35)-1-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidin-3-ylaminokarbonyl/-l-(4_nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidinu, připraveného jak je popsáno v přípravě 19, v 5 ml bezvodého avetonitrilu a 404 mikrolitrech diisopropylethylaminu se pak současně po kapkách přidá ke směsi při chlazení ledem, a směs. se 7 hodin při stejné teplotě míchá a pak se ponechá při stejné) teplotě stát přes noc. Na konci této doby se přidá 101 mikrolitrů diisopropylethylaminu a směs se při stejné teplotě jednu hodinu míchá. Reakční směs se pak zpracuje a čistí stejným.postupem jak je popsáno v příkladu 18(a), čímž vznikne 504 mg.výsledné sloučeniny jako prášek.

IR-spektrum (KSr), cm”¹ : 3335, 1775, 1709, 1607, 1522, max ’

1346, 353, 737.

NMR-spektrum (hexadeuterovaný dimethylsulfoxid, 270' MHz), ppm

1,15 -	1,13	(6H,	multiplet),	1,69 -	2,07	’(3H,	multiplet),
2,60 -	2,30	(1H,	multiplet),	3,10 -	3,70	(?H,	multiplet),
3,30 -	4,35	(6H,	multiplet),	5,15 -	5,48	(6H,	multiplet),
7,57 -	7,73	(6H,	multiplet),	3,21 -	3,33	(6H,	multiplet).

19(b) Hydrochlorid kyseliny (IR,5S,6S)-2-/(2S,4S)-2-/(3Š)-pyrrolidin-3-ylaminokarbonýl/pyrrolidin-4-ylthio/-6-/(IR) -1-hy droxy ethyl/-1-me thy l-l-karbapen-'2-em-3-karbo xylové

129

475 mg 4-nitrobenzyl (lR,5S,6S)-2-/(2S,4S)-2-/(3S)-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)pYrrolidin-3-ylaminokarbonyÍ/-l- (4-ni trobe nzy loxykarbonyl)pyrrolidin-4-ylthiú/-6-/ (IR )-1-¹ -hydroxyethyl/-1-methy1-1-karbapen-2-em-3-karboxylátu, připraveného jak je popsáno ve svrchu uvedeném stupni (a), še rozpustí .v 15 ml objemové směsi 2 , 1 tetrahydrofuranu a vody, potom se přidá 0,45 ml IN vodné kyseliny chlorovodíkové, a směs' se hydrogenuje dvouhodinovým probubláváním vodíkem pří teplotě místnosti za přítomnosti 1 g 10 % (hmotnostních).paladia na aktivním uhlí. Na konci této doby se reakční směs zpracuje a čistí stejným postupem jako je popsaný v příkladu 18(b), čímž vznikne 46 mg výsledné sloučeniny jako prásek.

IR-spektrum (KBr), _v cm’¹ : 3367, 1760, 1683, .1558, 1390, m 3 x

1281..

NMR-spektrum (270 MHz, D₂0, s použitím tetradeuteřovaného trimethylsilylpropionátu sodného jako vnitrního standardu), ppm: 1,21 (3H, dublet, J = 7,33 Hz), 1,23 (3H, dublet,, = 6,35 Hz), 2,04 - 2,24 (2H, multiplet), 2,33 - 2,4.6 ·

(ÍH,	multiplet),	2,	88 -	3,00	(ÍH,	multiplet),	3,31 -	3,56
(6H,	multiplet),	3,	59 -	3,67	(ÍH,	multiplet),	3,77 -	3,84
(ÍH,'	multiplet),	4,	04 -	4,13	(ÍH,	multiplet),	4,20 -	4,29
(2H,	multiplet),	Aí	47 -	4,56	(2H,	multiplet).

Příklad 20

Hydrochlorid kyseliny (lR,5S,óS)-2-/(25,4S)-2-/(3R)-pyrrolidin-3-ylaminokarbonyl/pyrrolidin-4-ylthio/-6-/(IR)-l-hydroxyethyl/

-l-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylové no α

2Q(a) 4-nitrobenzyl (lR,5S,6S)-2-/(2S,4S)-2-/(3R)-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyDpyrrolidin-3-ylaminokarbonyl/_ -l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidin-4-ylthio/-6-/(IR)-1-hydroxyethyl/-1-methy1-1-karbapen-2-em-3-kafboxylát

Podle postupu podobnému způsobu popsaném v příkladu 19(a), ale s ižitím 1,06 g.(2S,4S)-4-merkapto-2-/(3R)-l-(4-nitrobenzyloxykarbony1)pyrrolidin-3-ylaminokarbony1/-1-(4-nitrobenzyloxykarbonyDpyrrolidinu, připraveného jak je popsáno v přípravě 20, místo (2S,4S)-4-merkap.to-2-/í3S)-l-(4-nitrobenzyloxyk arbony Dpyrrol-i.din-3-y laminokarbony 1/-1-( 4-ni trobenzyi oxykarbónyl)pyrrolidinu, se získá 540 mg výsledné sloučeniny jako prášek.

20(b) hydrochlorid kyseliny (lR,5S,6S)-2-/(2S,4S)-2-/(3R)-pyrrolidin-3-yl-aminokarbonyl/pyrrolidin-4-ylthio/-6-/(lR)-l-hydroxyethyl/-l-metnyl-l-karbapen-2-em-3,karboxylové

500 mg 4-nitrobenzyl (1R,5S,65)-2-/C2S,4S)-2-/(3R)-1-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidin-3-ylaminokarbonyl/-l-(4-nitrobenzylo'xykarbonyl)pyrrolidin-4-ylthio/-6-7(lR)-l-hydroxyethy1/-1-methy1-1-karbapen-2-em-3-karboxylátu, pripraveného jL3.k popsáno ve svrchu- uvedeném stupni (a), se

131 rozpustí ve 20 ml objemové směsi tetrahydrofuranu a vody, potom se přidá 0,47 ml IN vodné kyseliny chlorovodíkové a směs se hydrogenuje dvouhodinovým probubláváním vodíkem při teplotě místnosti' v přítomnosti 1 g 10 % (hmotnostních) paladia na aktivním uhlí., Reakční směs se pak zpracuje a přečistí podle stejného postupu jak je popsán v příkladu 13(b), čímž vznikne 43 mg výsledné sloučeniny jako prášek.

UV-spektrum (H_?0) ^niax ^nn1: ^97.

Příklad 21

Hydrochlorid kyseliny (IR,5S,65)-2-/(25,4S)-2-/(35)-3-dimethylaminopyrrolidin-l-yikarbonyl/pyrrolidin-4-ylthio/-ó-/(lR)-l-hydroxyethyl/-!-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylové

21(a) 4-nitrobenzyl (1R,55,65)-2-S,4S)-2-/(3S)-3-dime thy1aminopyrro1 idiη-1-ylkarbony1/-1-(4-nitrobenzy1................. θ _{χ r} θ_{η y} ý p’_r ό ff dlO^Tryi-ftTi^o/^ó^V (IR ^l^hyciTďřyethy1/-1-methyl-1-karbapen-2-em-3-karboxylát

830 mikrolitrů difenylfosforylchloridu a 740 mikrolitrů diisopropylethýlamino se přidá po kapkách, při chlazení ledem, k roztoku 1,46 g 4-nitrobenzyl (IR,5R,6S)-6-/(IR)-l-hydroxyethyl/-l-methyl-2-oxo-l-karbapenam-3-karboxylatu ve 12 ml bezvodého acetonitrilu á,-výsledná· směs se míchá O,5 hodiny.

132 za stejné teploty. Roztok 1,70 g (2S,4S)-4-merkapto-2-/(3S)-. -dimethylaninopyrrolidin-1-ylkarbony1/-1-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidintrifluorsulfonátu, připraveného jak je popsána v přípravě 21, v 8 ml bezvodého acetonitrilu a 700 mikrolitrú diisopropylethylaminu se pak současně přidá po kapkách ke směsi, při chlazení ledem, a směs se 2,5 hodiny při stejné teplotě míchá. 11a konci této doby se reakční směs zpracuje a čistí stejným postupem jak je popsán v příkladu 13(a), čímž vznikne 1,65;g výsledné sloučeniny jako prášek.

IR-spektrum (K3r), 5) cm“¹:, .1773, 1711, 1650., 1607 , 1522, 1346, 854, 733.

UMR-spektrum (hexadeuterovaný dimethylsulf oxid., 270 MHz), ppm: 1,15 (3H, dublet, 0 = 3,43 Hz), 1,13 (3H, dublet,

J = 3,90 Hz), 2,09 (2H, dublet, J = 3,3 Hz), 2,17 (1H, singlet), 2,70 - 3,93 (17H, multiplet), 3,95 - 4,08 (1H, multiplet), 4,11 - 4,20 (1H, multiplet), 4,23 - 4,29 (1H, multiplet), 4,55 - 4,66 (1H, multiplet), 5,06 - 5,75 (4H, multiplet), 7,53 - 7,74 (4H, multiplet), 8,21 - 3,25 (4H, multiplet).

21(b) Hydrochlorid kyseliny (lR,5S,6S)-2-/(2S,4S)-2-/(’3S)-3-dimethylaminopyrrolidin-l-ylkarbonyl/pyrrolidin-4-ylthio/-6-/(lR)-l-hydroxyethyl/-l-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylové

-306 mg 4-nitrobenzyl (lR,5S,6S)-2-/(2S,4S)-2-/(3S)-3-dimethylaminopyrrolidin-l-ylkarbony1/-1-(4-πitrobenzyloxykarbony Dpyrroli din-4-ylth 10/-6-/( IR )-l-hydroxyethyl/-l-methyl-l-karbapen-2-em-3-karbaxylátu, připraveného jak popsáno ve svrchu uvedeném stupni (a), se rozpustí ve 12 ml objemové směsi 2 : 1- tetrahydrof uranu- a vody, potom se přidá - 0,38 ml IN vodné kyseliny chlorovodíkové a směs se hydrogenuje dvouhodinovým probubláváním vodíkem při teplotě místnosti v přítomnosti 600 mg 10 % (hmotnostních) paladia na aktivním uhlí. Reakční směs se pak.Zpracuje a přečistí stejným postu133 pem jak je popsán v příkladu 18Cb), čímž vznikne 19 mg výsledné sloučeniny jako prášek.

IR~spektrum (KBr), \í cm^-·'’: 3385, 1764, 1656, 1553, 1466, ’ max ’ * ’ *

1375.

NMR-spektrum (270 MHz, 0₂^» ^s použitím tetradeuterovaného trimethyIsilylpropionátu sodného jako vnitřního standardu), ppm: 1,22 (3H, dublet, J = 7,32 Hz), 1,23 (3H, dublet, = 6,35 Hz), 1,95 - 2,10 (1H, multiplet), 2,15 - 2,35 (3H, multiplet), 2,5 - 2,7 (1H, multiplet), 2,96 - 2,97 (6H, multiplet), 3,03 - 3,15 (1H, multiplet), 3,37 - 3,43 (1H, multiplet), 3,46 - 3,52 (2H, multiplet), 3,56 - 3,70 (2H, multiplet), 3,73 - 4,11 (6H, multiplet), 4,15 - 4,30 (2H, multiplet).

Příklad‘22

Hydrochlorid kyseliny (lR,5S,6S)-2-/(25,4S)-2-/(3S)-3-methylaminopyrroli din-1-ylkarbony1/pyrrolidin-4-ylthio/-6-/(1R)-1-hydroxyethy1/-1-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylové

22(a) 4-nitrobenzyl (1R,5S,6S)-2-/(25,4S)-2-/(3Ξ)-3-N-methyl-N-(4-nitrobenzylóxykarbonyl)aminopyrrolidin-l-ylkarbonyl/-l-(4-nitrobenzylóxykarbonyl)pyrrolidin-4-ylthio/-6-/(lR)-l-'hydroxyethyl7-l-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylát

134

Podle postupu podobného způsobu popsaném v příkladu

13(a), ale s užitím 320 mg (2S,4S)-4-merkapto-2-/(3S)-3-N-methyl-H-C4-nitrobenzyloxykarbonyl)aminopyrrolidin-1-y1karbonyl/-l-(4-nitrobenzyloxykarbony1)pyrrolidinu, připraveného jak popsáno v přípravě 22, místo (3S,4S)-4-. -merkapto-2-/(3S)-3-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)aminopyrrolidin-l-ylkarbonyl/-l-(4-nitrobenzyloxykarbonylpyrrolidinu, se získá 630 mg výsledné sloučeniny.

(b) Hydro chlor id kysel iny (1R, 5 S, 65)-2-/(25,4 S) - 2 - / (3,5)-3-methylaminopyrrolidin-l-ylkarbonyl/pyrrolidin-4-ylthio/;-6-/(lR)-l-hydraxyethyl/-l-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylové

530 mg 4-nitrobenzyl (IR,5S,65)-2-/(25,4S)-2-/(3S)-3- N-me thy 1-11-(4-nitrobenzyloxykarbony1)aminopyrrolidin-1-ylkarbonyl/-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl/pyrrolidin-4-ylthio/-6-/(IR)-1-hydroxyethy1/-l-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylátu, připraveného jak popsáno ve svrchu uvedeném stupni (a), se rozpustí ve 12 ml oljemové směsi 1 : 1 tetra hydrofuranu a vody, potom se přidá 0,55 ml lil vodné kyseliny chlorovodíkové a směs se hydrogenuje dvouhodinovým probubláváním vodíkem při teplotě místnosti za přítomnosti 700 mg 10 % (hmotnostních) paladia na aktivním uhlí. Ha kon ci této doby se reakční směs zpracuje a přečistí stejným po stupem jak je popsán v příkladu 13(b), čímž vznikne 53 mg výsledné sloučeniny jako prášek.

UV spektrum (H_o0) Λ max nm: 297.

135

Příklad 23

Kyselina (lR,5S,6S)-l-/(2S,'4S)-2-/(35)-acetamidoylaminopyrrolidin-I-ylkarbonyl/pyrrolidin-4-ylthio/-6-/(lR)-l-hydroxyethyl/-l-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylové

23(a) 4-nitrobenzyl (lR,5S,6S)-2-/(2S,4S)-2-/(3S)-3-(N-4-nitrobenzyloxykarbonylacetamidoylamino)pyrrolidin-l-ylkarbonyl/-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidin-4-ylthio/-6-/(lR)-l-hydroxyethyl/-l-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylát

231 rnikrolitrů difenylfosforylchloridu a 194 rnikrolitrů diisopropylethylaminu, při chlazení ledem, se po kapkách přidá k. roztoku 334 mg 4-nitrobenzyl (IR,5R,65)-6-/(lR)-l-hydroxyethyl/-l-methyl-2-oxo-l-karbapenam-3-karboxylátu v 6 ml bezvodého acetonitrilu a výsledná směs se 45 minut při stejné teplotě míchá. Roztok 652 mg (2S,4S)-4-merkapto-2-/(3S)-3-(N-4-nitrobenzyloxykarbonylacetimidoylamino)pyrrolidin-l-ylkarbonyl/-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyDpyrrolidinu, připraveného jak pópsájňo~ v p r'ípΞ a v ě 2 3, v e Ti^r^^TtoTTrtT ilu 'a ' TS “5~miKrxF litrů diisopropylethylaminu se pak současně po kapkách přidá ke směsi a směs se 3 hodiny při stejné teplotě míchá. Na konci této doby se reakční směs koncentruje odpařením za sníženého tlaku. Výsledný roztok se zředí ethylacetátem a zředěný roztok se promyje vodou a vodným roztokem chloridu sodného.

136

Ethylacetátový roztok se suší nad bezvodým síranem horečnatým a rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku. Výsledný zbytek se přečistí chromatografií na sloupci pres si- . likagel, s užitím objemové směsi 9:9:1 methylenchloridu, ethylacetátu a methanolu jako elučního činidla. Frakce obsahující výslednou sloučeninu se smísí a koncentrují se, čímž vznikne 510 mg výsledné sloučeniny jako prášek.

IR-spektrum (KBr), ή_ηθ_χ cm’¹: 1774, 1709, 1654, 1607, 1551, 1521, 1441, 1404, 1346. ...

MMR-spektrum (hexadeuterovaný dimethylsulfoxid + 0₂0, 270 MHz), ppm: 1,15 (3H, dublet, 3 = 6,35 Hz), 1,16 (3H, dublet, .3 = 7,32 Hz)., 1,60 - 2,23 (2H, multiplet), 2,10 (3H, singlet),

2,69 - 2,93 (IH, multiplet), 3,10 - 4,72 (14H, multiplet),

5,04 - 5,51 (6H, multiplet)·, 7,46 - 7,'76 (6H, multiplet),

8,14 - 3,23 (6H, multiplet).

23(b) Kyselina (lR,5S,6S)-l-/(2S,4S.)-2-/(35)-acetimÍdoylami rtapyrrol idin-l-yl karbony l/pyrrol i din-4-yl thi o/-6-/(IR)-l-hydroxyethyl/-1-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylová

500 mg 4-nitrobenzyl (lR,5S,6S)-2-/(2S,4S)-2-/(3S)-3-(H-4-nitrobenzyloxykarbonylácetimidoylamino)pyrrolidin-l- yl kar bony 1/-1- ('4-ni trobenzyloxy kar bonyl) pyr rol i di n-4-ylthi o/-6-/(lR)-l-hy droxye thyl/.- 1-methyl- 1-kar bapen-2-em-3¹-karboxylátu,;*připraveného jak je pópsáho ve svrchu uvedeném stupni (a), se rozpustí v 16 ml objemové směsi 1:1 tetrahydrofuranu a vody, a směs se hydrogenuje dvouhodinovým probubláváním vodíkem při teplotě místnosti v přítomnosti 400 mg 10 (hmotnostních) paladia. na. aktivním uhlí. Potom se katalyzátor-odfiltruje a filtrát se promyje s diethyletherem. ' Vodná vrstva se. koncentruje odpařením za sníženého tlaku a koncentrát se čistí chromatografií na sloupci v reversní fázi přes 20 ml Cosmo Sil.VSC^g-PREP (výrobek Nacalai Tesque), a užitím 6. % (objemových) vodného acetonitrilu jako elučního

137 činidla. Frakce obsnaující výslednou sLoučenínu se smísí, koncentrují ss odpařením za sníženého tlaku a lyofilizují se, čímž vznikne 136 mg výsledné sloučeniny jako prásek.

UV-SDektrum (H„3) ů nm: 293.

O max

I2-suektrum (K3r), ,7_nax cm^-1: 1756, 1632, 1 590, 1451,

1336, 1233, 1259.

UMP-spektrum (270 Hz, D^O, s užitím tetradeuterovaného trimethylsilylpropiona tu sodného jako vnitrního standardu), ppm: 1,22 (3H, dublet, 3 = 7,32 Hz), 1,30 (30, dublet,

J = 6,35 Hz), 1,57 - 1,71 (1H, multiplet), 1,97 - 2,51 (2H, multiplet), 2,32 a 2,25 (3H, 2 singlety), 2,64 2,31 (1H, multiplet), 3,05 (1H, dublet dubletů, 3 = 12,21 a 3,91 Hz), 3,13 (1H, dublet dubletu, J - 12,21 a 5,36 Hz), 3,43 (1H, dublet dubletů, 0 = 6,35 a 2,24 Hz), 3,32 - 4,06 (7H, multiplet), 4,22 (1H, dublet dubletu, 3 = 9,23 a 2,44 Hz), 4,13 - 4,43 (2H, multiplet).

Příklad 24

Kyselina (lR,5S,65)-2-/(2S,45)-2-/(33)-foriiiinidoylaminopyrrolidin-l-ylkarbonyl/pyrrolidin-4-ylthio/-6-/(lP)-l-hydroxyethyl./-l-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylová

133

4(a) 4-nitrobenzyl (lR,5S,6S)-2-/(2S,4S)-2-/(35)-3-(h-4-nitrobenzyloxykarbonylformimidoylafníno)pyrrolidin-l-ylkarbonyl/-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidin-4-ylthio/-6-/(lR)-l-hydroxyethyl/-l-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylát

250 mikrolitrů difenylfosforylchloridu a 210 mikrolitrů diisopropylamino se po mapkách přidá při chlazení leden, k roztoku 417 mg 4-nitrobenzyl (17,52,65)-6-/(13)-l-hydroxyethyl/-l-m3thyl-2-oxo-l-k3rbap3nan-3-karboxylátu v 3 ml bezvodého acetonitrilu, a výsledná směs se jednu hodinu při stejné teplotě míchá. Roztok 659 mg (25,45)-4-merkapto-2-/(3S)-3-(H-4-nitrobenzyloxykarbonylformimidoylamino)pyrrolidin-l-ylkarbonyl/-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidinu, připraveného jak popsáno v přípravě 24, v 7 ml bezvodého acetonitrilu a 210 mikrolitrech diisopropylathylsminu se potom současně po kankách přidá ke směsi, při chlazení ledem, a směs so jednu hodinu při stejné teplotě míchá a pak se při stejné teplotě nechá stát přes noc. ha konci této doby se reakční snes zpracuje a čistí stejným postupem jak je popsáno v příkladu 23(a), čírnž vznikne 593 mg výsledná sloučeniny jako prášek.

IR-spektrum (KBr), J cm 1772, 1707, 1655, 1635, 1521, iTI 9 x

1444, 1346, 1210, 1136, 1111.

OMR-spektrum (COCl·^ + 270 MHz): ppm; 1,25 (3H, dublet,

- 7,32 Hz), 1,36 (3H. dublet. 0 = 6.35 Hz), 1,75 - 2,30 (4H, multiplet), 3,22 (1H, multiplet), 5,12

4,32 (12H, multiplet), 4,40 - 4,65 (6H, multiplet), 3,06 - 3,31 (6H, multiplet), 3,42 (1H, singlet).

139

24(b) Kyselina (1R,5S,65)-2-/(25,4S)-2-/(35)-firmimidoy1aminopyrrolidin-l-ylkarbonyl/pyrrolidin-4-ylthio/-6-/(lR)-l-hydroxyethyl/-l-nethyl-l-karbapen-2-sn-3-^arboxylová

573 mg 4-nitrobenzyl (12,55,63)-2-/(23,43)-2-/(35)-3-(N-4-nitrobsnzyloxykarbonylforninidoylamino)pyrrolÍdin-l-ylkarbonyl/-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidin-4-ylthio/-6-/(lR)-l-hydroxyethyl/-l-methyl-l-karbapen-2-=n-3-karooxylatu, připraveného jak popsáno ve svrchu uvedeném stupni (a), se rozpustí ve 20 ml objemové směsi 1 : 1 tetranydrofuranu a vody, a směs se hydrogenuje dvouhodinovým probubláváním vodíkem při teplotě místnosti v přítomnosti 450 mg 10 % (hmotnostních) paladia na aktivním uhlí. Ha konci této doby se reakční směs zpracuje a čistí stejným postupem jak je popsán v příkladu 23(b), čímž vznikle 125 mg výsledné sloučsniony jako prásek.

OV-soektrum (!L0) nm: 300.

n a x

IR-spektrum (K3r), cm'¹ : 1755, 1634 , 1592, 1455 , 1 333, m 3 x

1236, 1260, 1132, 1143.

HMk-spektrum (270 MHz, D^o, s použitím tetradeuterovaného trimethylsilylpropionátu sodného jako vnitrního standardu), □pn: 1,22 (3H, dublet, 0 - 7,32 Hz), 1,30 (3H, dublet, = 6,35 Hz), 1,53 - 1,75 (1H, multiplet), 1,73 - 2,53 (2H, multiplet), 2,64 - 2,36 (1H, multiplet), 3,07 (1H, dublet dubletu, 0 = 12,21 a 3,91 Hz), 3,21 (1H, duolet dubletu, J = 12,21 a 5,36 Hz), 3,32 - 4,12 (3H, multiplet), 4,17 - 4,53 (3H, multiplet), 7,30, 7,32, 7,95 a 7,96 (1H, sin glety).

140

Kyselina (lR,55,65)-2-/(2S,4S)-2-/(3R)-l-formimidoylpyrrolidin-3-ylaminokarbonyl/pyrrolidin-4-ylthio/-6-/(iŘ)-l-hydroxyethyl/-l-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylová

/^H

25(3) 4-nitrobsnzyl (1R,55,65)-2-/(25,45)-2-/(35)-1-(N-4-nitrobenyloxykarbonylformimidoyl)pyrrolidin-3-ylaminokarbonyl/-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrro1 i din-4-y1thi0/-6-/(IR)-1-nydroxyethyL/-1-methy1-1-karbapen-em-3-karboxylát

225 mikrolitrů difenylfosforylchloridu a 139 mikrolitrů diisopropylethylaminu se přidá po kapkách při chlazení ledem, do roztoku 374 mg 4-nitrobenzyl (IR,5R,65)-6-/(1R)

-l-hyrlrnxyfithyl/-l-methyl-2-oxo-l-karbapenam-3-karboxylátu v 5 ml bezvodého acetonitrilu a výsledná směs se jednu hodinu pri stojní

Roztok 620 mg (25,4S)-4-merkapto-2- /(35)-1- (IJ-4-nitrobenzy loxy karbony Iformimídoyl )pyrrc lidin-3-ylkarbonyl/-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidinu, připraveného jak popsáno v přípravě 25, v 5 ml· bezvodého acetonitrilu a 189 mikrolitrů diisopropylethylaminu se současně přidá po kapkách ke směsi, oři chLazení ledem, a směs

141 se jednu hodinu při stejné teplotě míchá a potom se ponechá při stejné teplotě stát přes noc. Na konci této doby se reakční směs zpracuje a čistí stejným postupem, jak je popsáno v příkladu 23(a), čímž vznikne 250 mg výsledné sloučeniny jako prášek.

IR-spektrum (KBr), V cm¹: 1774, 1710, 1605, 1520, 1450,

1346,.1220, 1157, 1108.

NMR-spektrum (CDCl-j + D₂0, 270 MHz), ppm: 1,27 (3H, dublet, = 7-,32 Hz), 1,36 (3H, dublet, 3 = 6,35 Hz), 2,01 - 2,38 (2H, multiplet), 3,23 - 4,62 (14H, multiplet), 5,10 - 5,36 (6H, multiplet), 5,37 - 5,52 (1H, multiplet), 7,42 - 7-63 (6H, multiplet), 3,11 - 3,23 (6H, multiplet), 8,63 (1H, singlet).

25(b) Kyselina (1-R, 5S, 6S)-2-/(2S, 4S)-2-/(3R)rl-.f ormimidoyl-. pyrrolidin-3-ylaminokarbonyl/pyrrolidin-4-ylthio/-6/(ÍR )-l-hydroxyethyl/-l-methy1-1-karbapen-2-em-3-karboxylová

205 mg 4-nitrobenzyl (lR,5S,6S)-2-/(2S,4S)-2-/(35)-l-(N-4-nitrobenZyloxykarbonylformimidoyl)pyrrolidin-3-ylaminokarbony1/-1-(4-nitrobenzyloxykarbony1)pyrrol i din-4-y1thi0/-6-/(IR)-1-hydroxyethyl/-l-methyl-karbapen-2-em3-karboxylátu, připraveného jak popsáno ve svrchu uvedeném stupni (a), Se rozpustí ve 12 ml objemové směsi 1 : 1 tetrahydrofuranu a vody a směs se hydrogenuje dvouhodinovým probubláváním vodíkem při teplotě místnosti v přítomnosti 160 mg ~10 % (hmotnostních) paladia na aktivním uhlí. Na konci táto doby se reakční směs zpracuje a přečistí stejným postupem jak. je. popsán v příkladu 23(b), čímž vznikne 50 mg výsledné sloučeniny jako prášek.

UV-spektrum (H₂q) _nm.,

142

IR-spektrum (K8r), ^_mgx cm^-1: 1754, 1710, 1657, 1586, 1449, 1427, 1386, 1285, 1262, 1182, 1146.

NMR-spektrum (270 MHz, D^Q, s užitím tetradeuterovaného trimethylsilylprópionátu sodného jako vnitrního standardu), ppm: 1,21 (3H, dublet, 0 = 7,32 Hz), 1,30 <3H, dublet, = 6,35 Hz), 1,75 - 3,04 (5H, multiplet), 3,31 - 4,95 (12H, multiplet), 8,01 a 8,03 (1H, 2 singlety).

Příklad 26 ...

Kyselina (lR,5S,6S)-2-/(2S,4S)-2-/(3S)-l-acetimidoylpyrrolidin-3-ylaminokarbonyl/pyrrolidin-4-ylthi0/-6-/(IR)-> .

-1-hydroxyethy1/-1-methy1-1-karbapen-2-em-3-karboxylová

26(a) 4-nitrobenzyl (IR,55,6S)-2-/(2S,4S)-2-/(3S)-l— -(N-4-nitrobenzyloxykarbonylacetimidoyl)pyrrolidin-3-yl-aminokarbonyl/-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrr.olidin-4-ylthio/-6-/(lR)-l-hydroxyethyl/-1-methy1-1-karbapen-2-em-3-karboxylát

Podle postupu podobnému způsobu popsanému v příkladu

23(a), ale s užitím 422 mg 4-nitrobenzyl (lR,5R,6S)-6-/(lR)-1-hydroxyethy1/-1-methy1-2-oxo-1-karbapenam-3-karboxylátu

143 a 717 mg (2S,4S)-4-merkapto-2-/(3S)-l-(N-4-nitrobenzyloxykarbonylacetimidoyl)pyrrolidin-3-ylaminokarbonyl/-1-(4-nitrobenzyloxykarbonyljpyrrolidinu, připraveného jak papsa'no v přípravě 26, se získá 535 mg výsledné sloučeniny jako prášek.

26(b) Kyselina (lR,5S,6S)-2-/(2S,45)-2-/(35)-l-acetaimidoylpyrrolidin-3-ylaminokarbonyl/pyrrolidin-4-ylthio/-6-/(IR)-l-hydroxyethyl/-1-methy1-1-karbapen-2-em-3-karboxylová

Podle postupu podobnému, způsobu popsanému v příkladu

23(b), ale s užitím 523 mg 4-nitrobenzyl (IR,5S,6S)-2-/(2S, 4S)-2-/(3S)-l-(N-4-nítrobenzyloxykarbonylacetimidoyljpyrrolidin-3-ylaminokarbonyl/-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrroloidin-4-yltbio/-6-/(lR)-l-hydroxyethy1/-1-methy1-1-karbapen-2-em-3-karhoxylátu, připraveného jak popsáno ve svrchu uvedeném stupni (a), se získá 12S mg výsledné sloučeniny jako prášek.

UV-spektrum (H₉Q) _v ^ππ,:

Z říi o X

Příklad 27

Kyselina 91R,5S,6S)-2-/(2S,4S)-2-/(3R)-l-formimidoylpyrrolidin-3-ylaminokarbonyl/pyrrolidin-4-ylthio/-6-/(lR)-l-hydroxyethyl/-1-methy1-1-karbapen-2-em-3-karboxylová

144

27(a) 4-nitrobenzyl (1R,5S,6S)-2-/(2S,4S)-2-/(3R)-l-(H-4-riiťrobenzyloxykarbonylformimidoyl)pyrrolidin-3-ylaminokarbony.l/-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidin-4-yl.tjio/-6-/(lR)-l-hydroxyethyl/-l-methyl-l-karba.pen-2-em-3-karboxylát

Podle postupu podobnému způsobu popsanému v příkladu

23(a), ale s užitím 464 mg 4-nitrobenzyl (IR, 5R, 6'5)-6-/(lR)-1-hydroxyethy1/-1-methy1-2-oxo-1-karbapenam-3-karboxylátu a 73.9 mg (2S,4S)-4-merkapto-2-/(3R)-l-(N-4-nitrobenzyloxykarbonylforraimíďoyl)pyrroli din-3-ylaminokarbony1/-1-(4-nitrobenzyloxykarbohyl/pyrrolidinu, připraveného jak je popsáno v.přípravě 27, se získá 543 mg výsledné sloučeniny jako prášek (bj Kyselina (1R,5S, 6S)-2-/(2S, 4S)-2-/(3RM-f ormimidoyl-.. pyrrolidin-3-ylaminokarbony1/pyrrolidiπ-4-ylthio/-6-/(IR)-1-hydroxyethyl/-l-methyl-l-karbapen-2-em-3-karbo.xylová

Podlé postupu podobnému způsobu popsanému v příkladu

23(b), ale s užitím 530 mg 4-nitrobenzyl-(lR,55,6S)-2-/(2S,

45)-2-7 (3R )-l - (N-4-nitrobenzy loxykarbony lf ormimidoyl )pyrro^· lidin-3-y1aminokarbony1/-1-(4-nitrobenzy1oxykarbony 1)pyrroli din-. 4-yl thio/-6-/( IR)-1-hy droxy ethy 1/-1-methy 1-1-karbapen-2-em-3-karboxylátu, připraveného jak popsáno ve svrchu uvede145 ném stupni (a), se získá 133 mg výsledné sloučeniny jako prášek.

UV-spektrum (H„0),”^ ,nm: 300/ ί max

Příklad 23

Hydrochlorid kyseliny (lR,5S,6S)-2-/(2S,4S)-2-/H-methyl-N-/(3S)-3-pyrrolidinyl)karbamoyl/pyrrolidin-4-ylthio/-6-/(lR)-l-hydroxyethyl/-l-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylové

23(a) 4-nitrobenzyl ClR,5S,6S)-2-/(2S,45)-2-/N-methyl-H-/(35)-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidin-3-yl/kárbanoy1/-1-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidin-4-y Ithl.o/-6-/.(IR) -1-hydro.xy ethyl /-1-methy 1-1-kar bapen-2-em-3-karboxylát

Podle postupu podobnému způsobu popsanému.v příkladu

19(b), ale s užitím 1,09 g (25,4S)-4-merkapto-2-/(N-methyl-11-/( 3S)-1- (4-nitrobenzyl oxy karbony 1) pyr rol i din-3-y 1 /kar bamoyl/-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidinu místo (2S,45)- 4?-roerkaptQ-2-/(35)-1- (4-ni trobenzyloxykarbonyl )py rrolidi n-3-ylaminokarbony1/-1-(4-ni trobenzyloxykarbonyl)pyrrolidinu, se získá 550 mg výsledné sloučeniny jako prášek.

146

23(b) Hydrochlorid kyseliny (lR,55,65)-2-7(2S,4S)-2-/N-methyl-N-/(3S)-3-pyrrolidinyl )karbamoy l/pyrrolidin-4-y 1 thio/-6-/(lR)-l-hydroxyethyl/-l-nethy1-1-karbapen-2-sm-3-kar.boxy lové

500 mg. 4-nitrobenzyl (IR,5S,6S)-2-/(25,4S)-2-_N-methyl-N-/(3S)-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-pyrrolidin-3-yl/karbamoy1/-1-(4-nitrobenzy1oxykarbonyDpyrrolidin-4-ylthio/-63 -/(lR)-l-hydroxyethyl/-l-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylátu, připraveného jak popsáno ve svrchu- uvedeném stupni (a), se rozpustí ve'20 mí objemovésměsi 1 :í tetrahydrofuranu”a vody, potom se přidá 0,45 ml IN vodné kyseliny chlorovodíkové a směs se hydrogenuje dvouhodinovým probubláváním vodíkem při teplotě místnosti a za přítomnosti 700 mg 10 % (hmotnostnich) paladia na aktivním uhlí. Na konci táto doby se reakční směs zpracuje a čistí postupem stejným jak popsáno v příkladu 13(b), čímž vznikne 30 mg výsledné sloučeniny jako prášek.

UV-spektrum (H„0) nm: 297.

Z * (13 X

Příklad 29

Kyselina (lR,5S,6S)-2-/(2S,4S)-2-/N-methyl-N-/('3S)-l-formimidoylpyrrolidin-3-yl)karbamoyl/ρyΓΓolidin-4-ylthio/6-/(lR )-l-hydroxyethyl/-l-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylůvá

H

147 29(a) 4-nitrobenzyl (1R,5S,6S)-2-/(25,4S)-2-/N-methy1-N-/(35)-1-(N-4-nitrobenzyloxykarbonylformimidoyl)-pyrrolidin-3-yl/karbamoyl/pyrrolidin-4-ylthio/-6-/(lR)-l-hydroxyethyl/-l-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylát

Podle postupu podobnému způsobu popsaném v příkladu

23(a), ale s užitím 400 mg 4-nitrobenzyl (IR,5R,65)-6-/(IR)-1-hydroxyethyl/-1-methy1-2-oxo-l-karbapenam-3-karboxylátu a 679 mg (2S,4S)-4-merkapto-2-/H-methyl-ll-/(3S)-(N-4-nitrobenzyloxykarbonylformimidoyl)pyrrolidin-3-yl/karbamoyl/-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidinu, připraveného jak je popsáno v přípravě 29, se získá 420 mg výsledné sloučeniny jako prášek.

29(b) Kyseliny (lS,5S,6S)-2-/(2S,4S)-2-/N-methyí-N-/(3S)-l-formimidoylpyrrolidin-3-yl)karbamoyl/pyrrolidin-4-yl thio/-6-/(IR )-l-hydroxyethyl/-l-methyl-l-.karbapen-2-em-3-karboxylová.

Podleupostupu podobnému způsobu popsaném v příkladu

23(b), ale s užitím 410 mg 4-nitrobenzyl (1R,5S,65)-2-/(2S, 4S)-2-/N-methy1-N-/(3S)-l-(H-4-nitrobenzyloxykarbonylformimi doyl)pyrrolidin-3-yl/karbamoyl/pyrrolidin-4-ylthio/-6-/(lR)-l-hydroxyethyl/-l-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylátu, připraveného jak je popsáno ve svrchu uvedeném stupni (a), se získá 104 mg výsledné sloučeniny jako prášek,

UV-spektrum (H₂0) nm: 299.

- 143 Příklad 30

Hydrochlorid kyseliny (lR,5S,6S)-2-/(2S,4S)-2-(3-karbamo.yl-1-piperazinyikarbonyl)pyrroli din-4-ylthi0/-6-/(IR)-l-hydroxyethy1/-1-methy1-1-karbapen-2-em-3-karboxylové

30(a) 4-nitrobenzyl (IR,55,6S)-2-/(23,4S)-2-/3-karbamoyl-4-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-l-piperazinylkarbonyl./-l-(4-ni trobenzy loxykarbony 1) pyrrolidin-4·? yl thi o/-6-/(IR)-1-hydroxyethyl/-1-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylát

0,78 ml difenylfosforylchloridu a 0,65 ml diisopropylethylaminu se po kapkách přidá, při chlazení ledem, k roztoku 1,23.g 4-nitrobenzyl (IR,5R,6S).6./(IR)-l-hydroxyethyl/-1- -methyl-2-oxo-l-karbapenam-3-karboxylátu ve 20 ml bezvodého acetonitrilu a výsledná směs se jednu hodinu při stejné teplotě míchá. Roztok 2,11 g (2S,4S)-4-merkapto-2-/3-karbamoyl- 4-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-l-piperazinylkarbony1/-1-(4-nit.robenzylpxykarbonyDpyrrolidinu, -připraveného, jak je Dopsáno v přípravě 30, ve 20 ml bezvodého acetonitrilu a 0,59 ml diisopropylethylaminu se pak současně přidá se směsi, při chla zení ledem, a směs se 90 minut míchá při teplotě chlazení ledem a potom se míchá dalších 90 minut při teplotě místnosti. .

149

Na konci teto doby se reakční směs zpracuje a čistí stejným postupem, jak je popsáno v příkladu 7(a), čímž vznikne 2,38 g výsledné sloučeniny jako prášek-. - *- .

30(b) Hydrochlorid kyseliny (lR,5S,65)-2-/(2S,4S)-2-(3-karbamoyl-l-piperazinylkarbonyl)pyrrolidin-4-ylthio/-6-/(IR)-1-hydroxyethyl/-1-methyl-1-karbapen-2-em-3-karboxylové

2,33 g 4-nitrobenzyl (lR,5S,6S)-2-/(2S,45)-2-/3-karbamoyí-4-nitrobenzyloxykarbonyl)-l-piperazinylkarbonyl/-l-(4-nitrobenzyloxykarbony1)pyrrolidin-4-ylthio/-6-/(IR)-l-hydroxyethyl/ -l-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylátu, připraveného jak popsáno ve svrchu uvedeném stupni (a) se rozpustí ve 25 ml ob- jemové směsi 1 : 1 tetrahydrofuranu a vody, potom se přidá

2,7 ml INvodné kyseliny chlorovodíkové .a, směs. se hydrogenuje dvouhodinovým probubláváním vodíkem za teploty místnosti a v přítomností 2,33 g 10 % (hmotnostních) paladia na aktivním uhlí. Ha konci této doby se reakční směs zpracuje a čistí stejným postupem jak popsáno v příkladu 7(b), čímž vznikne.

160 mg . výsledné sloučenin y jako prášek.

IR-spektrum <K3r), ý cm¹: 1759, 1693, 1662, 1450, 1383, 1266.

NMR-spektrum (270 MHz, 0^0, s použitím tetradeuterovaného trimethylsilylpropionátu sodného jako vnitřního standardu), ppm: 1,21 (3H, dublet, 0 = 7,32 Hz), 1,28 (3H, dublet, = 6,35 Hz), 2,04 - 2,10 (1H, multiplet), 3,01 - 5,03 (16H, multiplet).

UV-spektrum (l-LQ) Λ nm; 297.

z max ·

150 Příklad 31

Hydrochlorid kyseliny (IR,5S,6S)-2-/(2S,4S)-2-/4-(2-fiuorsthyl)-l-homopi pera zinylkarbony1/pyrrolidin-4-ylthio/-ó-i(IR)-1-hydroxyethyl/-1-methy1-1-karbapen-2-em-3-karboxylové

31(a) 4-nitrobenzyl (IR, 55,65)-2-/(25,4S)-2-/4-(2-fluorethyl)'-1-homopiperazinylkarbony1/-1-(4-nitrobenzyloxykarbony l)pyrrolidin-4-y1thio/-6-/(IR)-1-hydroxyethy1/-1-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylát

1,37 ml difenylfosforylchloridu a 1,15 ml diisopropylethylaminu se po kapkách přidá, při chlazení ledem, k roztoku

2,33 g (2S,4S)-4-msrkapto-2-/4-(2-fluoréthyl)-l-homopiperazinylkarbony1/-1-(4-nitrobenzyloxykarbonyDpyrrolidintrifluormethansulfonátu, připraveného jak je popsáno v přípravě 31, v 57 ml bezvodého· acetonitrilu 'a 3,40 ml diisopropylethylaminu se pak současně přidá po kapkách, při chlazení' ledem, ke směsi a směs se jednu hodinu za stejné teploty míchá a potom se při stejné teplotě nechá přes noc stát. Na konci této doby se reakční směs zpracuje a čistí stejným postupem jak je popsán, v příkladu .. 15(a), čímž vznikne 2,96 g- výsledná sloučeniny jako prásek.

151

IR-spektrum (K8r), cm’¹: 1773, 1710, 1647, 1522, 1346, max

1206.

NMR-spektrum (CDCl-j, 270 MHZ): ppm: 1,25 - 1,40 (6H, multiplet), 1,73 - 2,02 (3H, multiplet), 2,45 - 3,05 (7H, multiplet),

3,24 ,. 3,88 (8H, multiplet), 4,01 - 4,78 (6H, multiplet),

5,03 - 5,54 (4H, multiplet), 7,42 - 7,67 (4H, multiplet),

3,17 - 3,25 (4H, multiplet).

31(b) Hydrochlorid kyseliny (lR,5S,6S)-2-/('2S,4S)-2-/4-(2-fluorethyl)-l-homopiperazinylkarbonyl/pyrrolidin-4-ylthio/-6-/(IR)-1-hydroxyethyl/-1-methyl-1-karbapen-2-em-3-karboxylové

500 mg 4-nitrobenzyl (IR,53,6S)-2-/(2S,45)-2-/4-(2rf luore thy 1.).-1-homopiperazinylkarbony 1/-1-( 4-nitrobenzy Ιο xy karbony 1) pyrrolidin-4-ylthio/-ó-/(lR)-l~hydroxyethyl/-l-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylátu, připraveného jak popsáno ve svrchu uvedeném stupni (a), se rozpustí ve 12 ml objemové směsi 1 : 1 tetrahydrofuranu a vody, potom se přidá 0,62 ml IN vodné kyseliny chlorovodíkové, a směs se hydrogenuje dvouhodinovým probubláváním vodíkem při teplotě místnosti v přítomnosti 500 mg 10 h (hmotnostních) paladia na aktivním uhlí. Na konci této doby se reakční směs zpracuje a Čistí stejným postupem jak je popsán v příkladu 15(b), čímž vznikne 96 mg výsledné sloučeniny jako prášek.

IR-spektrum (KBr), cm ¹: 1763, 1653, 1460, 1384, 1284.

’ m a x

UV-spektrum (H^O) ^_max nm: 297.

NMR-spektrum (D0, 270 MHz)’,⁷ ppmfΊ, 2 2~T3Ff,“cluUl*etO~=“ly3-----Hz), 1,23 (3H, dublet, 3 = 6,4 Hz), 2,00 - 2,12 (IH, multiplet), 2,22 - 2,38 (2H, multiplet), 3,02 - 3,16 (IH, multiplet), 3,36 - 4,16 (15H, multiplet), 4,20 - 4,30 (2H, multiplet), 4,76 - 4,98 (3H, multiplet).

152

Příklad 32

Hydrochlorid kyseliny (IR,5S,65)-2-/(25,4S)-2-/(3S)-3-(imidazol-i-yl )-pyrToiidin-i-yikarbonyI/pyrroIidin-4-ylthio/-6-/(IR)-1-hydroxyethyl/-l-methy1-1-karbapen-2-em-3-karboxylové

32(a) 4-nitrobenzyl (lR,55,6.S)-2-/(2S,4S)-2-/(3S)-3-(imi- . dazol-l-yl)pyrrolidi'n-l-ylkarbonylP-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)p.yrrolidin-4.-ylthio/-6-/(lR)-l-hydroxye thyl/-1-me thy l-l-karbapen-2-eni-3-karboxylát

970 mikrolitrů difenylfosforylchloridu a 310 mikrolitrů diisopropylaminu se po. kapkách přidá, při chlazení ledem.,, k roztoku 1,60 g.4-nitrobenzyl· (IR,5R,65)-6-/(lR)-l-hydroxyethyl/-l-methyl-2-oxo-l-karbapenam-3-karboxylátu v 16. ml bezvodého acetonitrilu a výsledná směs se za stejných podmínek míchá 30 minut. Roztok 1,9 g (25‘, 4S)-4-merkapto-2-/('3S)-3-(imidazol-1-yl)pyrrolidin-1-ylkarbony1/-1-(4-nitrobenzy1oxykarbonyl)pyrrolidinu, připraveného jak je popsáno v přípravě 32, ve 22 ml bezvodého acetonitrilu a 770 mikrolitrů diisopropylethylaminu-se pak současně přidá po kapkách ke směsi a směs -se dvě hodiny· míchá při-chlazení ledem a pak se' ponechá stát při 4 °C přes noc. Ha konci této doby se reakční směs zředí ekvivlantním množstvím vody a smísí s 300 mg hydrogenuhličitanu sodného; Takto získaná směs se přečistí chromatografií na sloupci v reverzní- fázi přes 300 g Cosmo

-153 Sil 75C|g-PREP (obchodní známka pro výrobek Nacalai Tesque) s použitím objemové směsi 1 : 1 acetonitrilu a vody. jako elučního činidla. Frakce obsahující výslednou sloučeninu se smísí a koncentrují se odpařením za sní zeného'tlaku, čímž vznikne 2,31?g výsledné sloučeniny jako prášek.

IR-spektrum (K3r), cm 1773, 1709 , 1656, 1521, 1346.

ίΠα X

NMR-spektrum (CDCl-j, 270 MHz): ppm: 1,25 - 1,39 (6H, multiplet), 2,00 - 2,30 (4H, multiplet), 3,25 - 4,96 (13H, multiplet), 5,05- 5,53 (4H, multiplet)6,32 - 3,29 (11H, multiplet).

32(b) Hydrochlorid kyseliny (IR ,'5S, 65)-2-/(25,4S)-2-/( 35)- 3-(imidazol-l-y1)pyrrolídin-l-ylkarbony1/pyrrolidin-4-ylthio/-6-/(ÍR)-l-hyd.rox.yethyl/-l-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylové.

200 mg 4-nitrobenzyl ClR,5S,6S)-2-/(25,4S)-2-/(3S)-3-(imidazol-l-yl )py r rol i din-l-y Ikarb.ony 1/.-1-( 4-nitrobenzy Ιο xykarbony1)pyrroli din-4-ylthi0/-6-/(IR)-1-hydroxyethyl/-l-methyl-l-karbapen-2-e.m-3-karbOxyIátu, připraveného jak popsáno ve stupni (a), se rozpustí ve směsi 15 ml tetrahydrofuranu a 10 ml vody, a roztok se silně míchá. 1,7 hodin a při teplotě mezi 28 a 30 °C ve vodíkové atmosféře a v přítomnosti 0,3 g 10 % (objemových) paladia na aktivním uhlí. Na konci této doby se katalyzátor odstraní filtrací a filtrát se třikrát promyje, pokaždé 20 ml diethyletheru. Výsledný vodný roztok se koncentruje odpařením.za sníženého tlaku a zbytek se čistí chromatografií na sloupci v reverzní fázi pres 20 ml

Frakce obsahující výslednou sloučeninu se smísí a lyofilizují se, čímž vznikne 17 mg výsledné sloučeniny jako bezbarvý prášek.

UV-spektrum (H_o0) =3 nm: 297. z ni a x

154

Příklad 33

Hydrochlorid kyseliny (lR,5S,ÓS)-2-/(2S,4S)-2-/(3S)-3-(1,2, A-isiazoDl-yDpyrrolidin-l-ylkarbonyl/pyrrolidin-4-ylthio/-6-/(IR)-1-hydroxyethyl/-1-methy1-1-karbapen-2-em-3-karboxy love

33(a) 4-nitrobenzyl (lR,5S,65)-2-/(.2S,4S)-2-/(3S)-3-(l,2v4-triazol-l-yi)pyrrolidin-l-ylkarbonyl/-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidin-4-ylthio/-6-/(lR)-l-hydroxyethyl/-l-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylát

290 m ikrolitrů difenylfosforylchloridu a 250 rnikrolitrů diisopropylethylaminu se po kapkách přidá, při chlazení ledem, k roztoku 436 mg 4-nitrobenzyl (IR,5R,6S)-6-/(lR)-l-hydroxyethyl/-l-methyl-2-oxo-l-karbapenanu-3-karboxylátu v 5 ml 'bezvodého acetonitrilu a výsledná směs ss jednu hodinu míchá, při stejné teplotě. Roztok 690 mg (25,4S)-4-merkapto-/(35)-(l,2,4-triazol-l-yl)-pyrrolidin-l-ylkarbony1/-1-(4-nitrobenzyioxykarbonyl)pyrrolidinu, připraveného jak je popsáno v přípravě .33, ve 4 ml bezvodého acetoni-trilu a 230 rnikrolitrů diisopropylethylaminu se pak současně přidají po kapkách ke směsi a směs se při stejné teplotě míchá 4 hodiny. Ha konci této do•by se reakční směs zpracuje a čistí stejným postupem jak je

155 □opsáno v příkladu 13(a), čímž vznikne 744 mg výsledné sloučeniny jako prásek.

IR-spektrum (K3r), ^θχ ^{cm :} 3401, 1772, 1709, 1655, 1607, 1522, 1346, 054, 730.

NMR-spektrum (hexadeuterovaný dimethylsulfoxid, 270 MHz) ppm: 1,14- 1,20 (6H, multiplet), 1,'50 - 1,70 (1H, multiplet),

2,30 - 2,50 ClH, multiplet), 2,70 - 2,95 (1H, multiplet),

3,10 - 4,30 (14H, multiplet), 4,51 - 4,70 ClH, multiplet), 5,05 - 5,49 (5H, multiplet), 7,43 - 7,74 (4H, multiplet),

3,15 - 3,27 (4H, multiplet), -3,52 - 3,63 ClH, multiplet).

33(b) Hydrochlorid kyseliny (lR,5S,63)-2-/(2S,4S)-2-/(3S)-3-(1,2,4-triazol-l-yl)pyrrolidin-l-ylkarbonyl/pyrro-1idin-4-ylthio/-6-/(1R)-1-hydroxyethyl/-1-methy1-1-karbapen-2-2m-5-karboxylové

523 mg 4-nitrobenzyl (1R,5S,65)-2-/(25,4S)-2-i(35)-3-(l,2,4-triazol-l-yl)pyrrolidin-l-ylkarbonyl/-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidin-4-ylthio/-6-/(lR)-l-hyďroxyethy1/-1-methy1-1-karbapen-2-sm-3-karboxylátu, připraveného jak je popsáno ve svrchu uvedeném stupni (a) se rozpustí v 10 ml objemové směsi 1 : 1 tetrahydrofuranu a vody, potom se přidá 0,63 ml IN vodné kyseliny chlorovodíkové a směs se hydrogenuje dvouhodinovým probubláváiaím vodíkem za teploty místnosti a za' přítomnosti 1 g 10 ‘-5 (hmotnostních) paladia na aktivním uhlí. Na konci táto doby se reakční směs zpracuje a Čistí stejným postupem jak je popsán v příkladu 13(b),· čímž vznikne 35 mg výsledná sloučeniny jako prášek.'

UV-spektrum (l-LQ) ~⁷í _v nm: 297. l Γη a x

156 Příklad 34

Hydrochlorid kyseliny (lR,5S,6S)-2-/f.2S,45)-2-/(3R)-3^;-amihopyrrolidin-l-ýlkarbonyl/pý.rrolidin-4-yÍthio/-.6-/(l.R )-l-hydr oxye thyl/-l-me thy 1-1-kar bapen-2-em-3-kar boxy lové-

________34(a) 4-nitrobenzyl (IR,5S,65)-2-/(25.45)-.2-/(,3.R )-.3-.. .. ....

(4-nitrobenzy1oxykarbony1)aminopyrrolidin-l-ylkarbonyl/-l-(4τηΐtrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidin- .

. . . .-4-ylthÍD./-.6-/.(.l..R.)j=.l-hydroxyethyl/-l- me-t-hyl—1-— ---—

-karbapen-2-em-3-karboxylát

Podle postupu podobnému způsobu popsanému v příkladu I3(a), ale s užitím 950 mg (25,4S)-4ⁱmerkapto-2-/(3R)-3-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)aminopyrrolidin-l-yl-karbonyl/-l-(4- nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidinu místo (2S.4S)-4-mp.rkap-______ to-2-/(3S)-3-(4-nitrobenzyloxokarbonyl)aminopyrrolidin-l-yl- * karboyl/-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidinu, se získá

760 mg výsledné sloučeniny jako prásek. *

34(b) Hydrochlorid kyseliny (1R, 55,6S)-2-/(25,.4S)-2-/(3R)-3-aminopyrrolidin-l-yikarbonyl/pyrrolidin-4-ylthio/-6-/(lR)-l-hydroxyethyl/-l-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylové

157

730 mg 4-nitrobenzyl (1R,5S,6S)-2-/(25,4S)-2-/(3R)-3-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)aminopyrrolidin-l-ylcarbony1/-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidin-4-ylťnio/-6-/(lR)-1-nydroxyethy1/-1-methy1-1-karbapen-2-em-3-karboxylatu, připraveného jak popsáno ve svrchů uvedeném stupni (a), se rozpustí ve 20 ml objemové směsi 1 : 1 tetrahydrofuranu a vody, potom se přidá 0,75 ml 1U vodné kyseliny chlorovodíkové a směs se hydrogenuje dvouhodinovým probubláváním vodíkem při teplotě místnosti a v přítomnosti 1,0 g 13 % (hmotnostních) paladia na aktivním uhlí. Ha konci táto doby se reakční směs zpracuje a čistí stejným postupem jak je popsán v příkladu 13(b), čímž vznikne 123 mg výsledné sloučeniny jako prášek. UV-spektrum (H₉0) •^_nax nm: 297.

Příklad 35

Kyselina (lR,5S,63)-2-/(2S,4S)-2-/(3R)-3-acetimidoylpyrrolidin-l-ylkarbonyl/pyrrolidin-4-ylthio/-6-/(lR)-l-hydroxyethy1/-1-methy1-1-karbapen-2-em-3-karboxylová

H

153 (a)_.»._55,65)-2-/.( 2.5_, 4.S).-2_r./(.3-R)--3.-.(N.-.. .

-4-nitrobenzyloxykarbonylacetimídoylamino)pyrrolidin-l-ylkarbonyl/-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrro'lldin-4-y lthío/-6 - /.(IR)-. 1-hydroxyethyl /-1-methy 1-1-karbapen-2-em-3-karboxylát . . ...

Podle postupu podobnému způsonu popsaném v příkladu 23(a), ale s užitím 92 mg 4-nitrobenzyl (1R., 5R, 6S)-6-/(1R)-l-hydroxyethyl/-l-methyl-2-oxo-l-karbapenam-3-karboxylátu a 156 mg (2S,4S)-4-merkapto-2-/(3R)-3-(N-4-nitrobenzyloxykarbonylácetimidoylamino)pyrrol i din-1-ylkarbony1/-1-(4-nitrobenzyloxykarbony 1)pyrrolidinu, připraveného jak je popsáno v přípravě 35, se získá 125 mg výsledné sloučeniny jako prášek.

35(b) Kyseliny (lR,5S,6S)-2-/(2S,45)-2-/(3Ř)-3-acetimitioylpyrroÍidin-Í-ylkarbonyÍ/pyrrolídin-4-ylthio/-6-/(lR)-l-hydroxyetnyl/-l-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylová

Podle postupu podobného způsobu popsanému v příkladu 23(b), ale s užitím 123 mg 4-.nitrobenzyl (1-R,-55,65)-2-/(25-, 4S)-2-/(3R)-3-(H-4-nitrobenzyloxykarbonylacetimidoylamino)pyrrolidiπ-1-ylkarbony1/-1-(4-nitrobenzyloxykarbany ljpyrrolidín-4-ylthio)-6-/(lR)-l-hydroxyethyl/-l-metnyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylátu, připraveného jak popsáno ve svrchu uvedeňsm stupni (a). se získá 31-mg v y ξ 1 s d n s £ 1 o li c s a í π y j

Ί n 1/ A ’’ rt n Á X « .!< JQAU pt dbCtS

UV-spektrum: (H_o0) A nm: 299.

max

IR-spektrum: (KBr),. J on¹: 1755, 1631 , 1590, 1452 , 1336,

1234, 1263.

NMR-spektrum (273 MHz, ³ použitím tetradeuterovaného trimethylsilylpropionátu sodného vnitrního standardu), ppm:

1,22 (3H, dublet, J = 7,33 Hz), 1,30 (3H, dublet, 3 = 6,3-5 Hz)

1,-57 - 1,73 (1H, multiplet), 2,06 - 2,46'(2H, multiplet),

159

2.24 (3H, singlet), 2,64 - 2,84 (1H, multiplet), 3,00 3.25 (2H, multiplet), 3,33 - 3,90 (7H, multiplet),

3,95 - 4,09 (1H, multiplet), 4,17 - 4,42 (3H, multiplet).

Příklad 36

Kyselina (IR,55,6S)-2-/(2S-4S)-2-/(38)-3-formimidoylaminopy rrolidin-l-ylkarbonyl/pyrrolidin-4-ylthi of-6-j(IR)-l-hydroxyethy1/-1-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylová

36(a) 4-nitrobenzyl (1R, 5S, 6S)-2-/(2S, 4S)-2-/(3R)-3-(N-4-nitrobenzyloxykarbonylformimidoylamina)pyrrolidin-l-ylkarbonyl/-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidin-4-ylthi0/-6-/(IR)-l-hydroxyethy1/-1-methy1-1-karbapen -2-em-3-karboxylát

Podle postupu podobnému způsobu' popsanému v příkladu

23(a),. ale s užitím 120. mg 4-nitrobenzyl(lR,5R,6S)-6-/(lR)-1-hydroxyethyl/-1-methyl-2-oxo-l-karbapenam-3-karboxylátu a 192 mg (25,4S)-4-merkapto-2-/(3R)-3-(N-4-ni trobenzyloxykarbo nlformimidoylamino)pyrrolidin-l-ylkarbonyl/-l-(4-nitrobenzyl o x y.k a r bony 1 )p y rro í’ id inu7P ř i prav en éh o* ja k * j e ” p óp s á n o * v * p ř í -* pravě 36, se. získá 172 mg výsledné sloučeniny jako prášek.

160

6 ( b) _K y s e 1 i π a (IR, 5 S, _6 S )_- 2 - / (2 S ,_4 S) - 2 - / (3 R) - 3 - f oř mi. d i d o y .1 .aminopyrrolidin-l-ylkarbonyl/pyrrolidin-4-ylthio/-6-/(lR)-l-hydroxyethyl/-l-methyl-l-karbapen-2-em-3''-karboxylová .......’ ............ . -_r-.. . ......-............

Podle postupu 2 '3'Cb)j ale s u žTfí m podobnému způsobu popsaném v příkladu 165 mg 4 nitrobenzyl (IR,5Ξ,63)-2/(2S,4S)-2-/(3R(-3-(N-4-nitrobenzyloxykarbonylformimidoylamino)pyrrolidin-l-ylkarbonyl/-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)Pyrrolidin-4-ylthio/-6-/(IR )-l-hydroxyethyl/-l-methyl-1-karbapen-2-em-3-karboxylatu, připraveného jak popsáno ve svrchu uvedeném stupni (a), se získá 33 mg výsledné sloučeniny jako prášek.

UV-spektrum (HO) λ nm: 300. z m 3 x __________°ř.í.k.l.a.d_.3-7________________.-------------------------— . — ----------— — ____ ^Hy^drocblorid kyseliny ..-.(.1 R,,. 5S,.6..S)-2-/_(.2.S,_4.S.).^.2-(.3=hy-dr.o.x.y.——

----m e-th-y-1—1—p-i-p e-r a z-i n yl k ar bon y 1) py r rol rdi n -4-y 1 thio /-T-7'(TR')^~

-1-hydroxyethy1/-1-methy1-1-karbapen-2-em-3-karboxylové

COOH

161

37(a) 4-nitrobenzyl (IR,5S,6S)-2-/(2S,45)-2-/3-(4-nitrobenzyl kárbonyloxymethyl)-4-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-l-piperazinylkarbonyl/-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-pyrrolidin-4-ylthio/-6-/(lR)-l-hydroxyethyl/-l-metnyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylát mikrolitrů difenylfosforylchloridu a 33 mikrolitrů diisopropylethylaminu se po kapkách přidá, při chlazení ledem, k roztoku 73 mg 4-nitrobenzyl (lR,5R,6S)-6-/(lR)-l-hydroxyethyl/-l-methyl-2-oxo-l-karbapenam-3-karboxylátu v 1 ml bežvodého acetonitrilu a výsledná směs se jednu hodinu při stejné teplotě míchá. Roztok 157 mg (35,4S)-4-merkapto-2-/3-(4-nitrobenzylkarbonyloxymethyl)-4-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-l-piperazinylkarbonyl/-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl) pyrrolidinu, připraveného jak je popsáno v přípravě.37, v 1,0 ml bežvodého acetonitrilu a 35 mikrolitrů diisopropylethylaminu se pak současně přidají po kápkách ke směsi, při chlazení ledem, a směs se jednu hodinu při stejné teplotě míchá, a potom se při stejné teplotě ponechá stát přes noc.

Na konci této doby se reakční směs zpracuje a čistí stejným postupem jako v příkladu 7(a), čímž vznikne 147 mg výsledné sloučeniny jako prášku.

IR-spektrum (K3r); ý cm¹: 1753, 1706, 1660, 1603, 1522,

ΓΠ 3 X

1432, 1347, 1268.

NMR-spektrum (CDCl-j, 270 MHz), ppm: 1,2'7 (3H, dublet, = 7,33 Hz), 1,37 (3H, dublet, 3. = 5,36 Hz), 2,53 - 3,02 (2H, multiplet), 3,10 - 3,73 (7H, multiplet), 3,81 - 4,37 (BH, multiplet), 4,47 - 4,85 (3H, multiplet), 5,09 - 5,52 (BH, multiplet), 7,47 (6H, dublet, 3 = 3,30 Hz), 7,65 (2H, dublet, 3 = 3,79 Hz), 3,15 - 8,23 (3H, multiplet).

162 37(b) Hydrochlorid kyseliny (1R,5S,6Ξ)-2-/(2S,4S)-2-(3-hydroxymethyl-l-piperazinylkarbonyl)pyrrolidin-4-yIthi0/-6-/(IR)-l-nydroxyethyl/-1-methy1-1-karba·<=-p_enc2-em-3-karboxylové .....-

140 mg 4-nitrobenzyl ClR,5S,6S)-2-/(2S,45)-2-/3-(4-fTitrobenzylkarbonyloxymethyl)-4-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-l-piperazinylk.arbonyl/-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidin-4-ylthio/-6-/(lR)-l-hydroxyethyl/-l-methyl-l-karbapen~ -2-em-3-karboxylá:tu, připraveného jak je popsáno ve svrchu uvedeném stupni (a), se rozpustí ve 2 ml objemová směsi 1 : 1 tetrahydrofuranu a vody, potom se přidá 0,13 ml IN vodné kyeliny chlorovodíkové, a směs se hydrolyzuje dvouhodinovým probubláváním vodíkem při teplotě místnosti v přítomnosti 140 mg 10 % (hmotnostních) paladia na. aktivním uhlí. Na konci této doby- se'reakční směs zpracuje a čistí stejným postuή pem^jak je popsájKj, v příkladu 7(b)^_čímž vznikne 20 mg vý- __ sledně sloučeniny jako prásek.

---------υ-ν--5·ρβΚΐ£··υπι--^Ηχ·θ·) - -------'nm·: - -297-.--------— --------------- ---------------__ z. max_________,_____ ....

IR-spektrum (KBr), V cm¹: 1759, 1660, 1594, 1451, lil 3 X

1337, 1266.

OMR-spektrúm (.270 MHz, D₂0, s použitím tetradeuterovaného trimethylsilylpropionátu sodného jako vnitřního standardu) _ppm: 1,21 (3H, dublet, 0 = 7,32 Hz), 1.,23 (3H, dublet,__ = 6,35 Hz), 1,9.7 - 2,03 (1H, multiplet), 3,01 - 3,15 (1H, multiplet), 3,1-9 - 3,41 (3H, multiplet), 3,44 - 3,63 (4H, multiplet),' 3,43 (1H,. dublet dubletů, 0 = 6,35 a

2,93 Hz), 3,73 - 4,15 (5H, multiplet), 4,20 - 4,29 (2H, mul· Uplet), 4,42 - 4,60 (1H, multiplet), 4,75 - 4,97 (1H, multiplet.).

163

Příklad 33

Kyselina (IR,5S,6S)-2-/(2S,45)-2-(3-karboxy-l-piperazinylk3rbonyl)pyrrolidin-4-ylthio/-6-/(lR)-l-hydroxyet'nyl/-l-metbyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylová

33(a) 4-nitrobenzyl (lR,55-,65)-2-/(25,4S)-2-/3-(4-nitrobenzylaxykarbonyl)-4-(.4-nitrobenzyloxykarbonyl)-l-piperazinylkarbonyl/-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-pyrrolidi.n-4-ylthio/-6-/(lR)-l-hydroxyethyl/-l-methyl-l-karbapen-2--em-3-karboxylát mikrolitrů difenylfosforylchloridu a 46 mikrolitrů diisopropylethylaminu se-po kapkách přidá, při chlazení ledem, k roztoku 33 mg 4-nitrobenzyl (IR,5R,6S)-6-/(lR)-l-hydroxyethyl/-1-methyl-2-oxo-l-karbapsnam-3-karboxylátu v

1,5 ml bezvodého acetonitrilu a výsledná směs se jednu hodi-r nu míchá při stejné teplotě. Roztok 134 mg (2S,4S)-4-merkapto -2-/3-( 4-ni trobenzyloxy-karbonyl )-4-( 4-nitrobenzy loxykarbony 1) -1-p i per az iny lkarbonyl.) rl-( 4-nitrobenzy loxy karbonyl) pyrrol idinu, připraveného jak popsáno v přípravě 33, v 1,5 ml bezvodého acetonitrilu a 42 mikrolitrů diisopropylethylaminu se pak současně přidá' po kapkách ke směsi, při chlazení ledem, a směs se při stejrié teplotě nechá stát přes noc. Ha

164 konci táto doby se reakční směs zpracuje a čistí stejným postupem jak je popsán v příkladu 7(a), čímž vznikne 160 mg výsledné sloučeniny jako prášek.

33(b) Kyselina (lR,55,6S)-2-/(3S,4S)-2-(3-karboxy-l-piperazinylkarbonyl)pyrrolidin-4-ylthio/-6-/(lR)-l-hydroxyethyl/-l-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylová

160 mg 4-nitrobenzyl (lR,5S,6S)-2-/(2S,4S)-2-/3-(4-nitrobenzyloxykarbony1 )-4-_(4-nitrobenzy.loxykarbonyl)-l-piperazinylkarbonyl/-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidin-4-y1thio/-6-/(IR)-1-hydroxyethyl/-1-methy1-1-karbapen-2-em-3-karboxylátú, připraveného jak je popsáno ve svrchu uvedeném stupni (a), se rozpustí ve 3 ml objemové směsi 1 : 1 tetrahydrofuranu a vody, a směs se hydrogenuje dvouhodinovým probubláváním vodíkem za teplotymístnosti v přítomnosti 160 mg 10 % (hmotnostních) paladia na aktivním uhlí. Na kanci této doby se reakční'směs zpracuje a čistí stejným postupem jak je popsáno v příkladu 7(b), čímž vznikne 35 mg výsledné sloučeniny jako prásek.

UV-spektrum (H-0) Λ nm: 297.

.2 max

Příklad 39

Kyselina (IR,5S,6S)-2-/(2S,4S)-2-/(3R)-l-acetamidoylpyrrolidin-3-ylaminokarbonyl/pyrrolidin-4-ylthio/-6-/(lR)-l-hydroxy ethy1/-1-methy1-1-karbapen-2-em-3-karboxylové

165

39(a) 4-nitrobenzyl (1R,5S,6S)-2-/(2,4S)-2-/(3R)-1-(N-4-nitrobenzyloxykarbonylacetimidoyl)pyrrolidin-3-ylaminok ar bony1/-1- (4-nitroben.zyl oxy karbony 1) pyrrol i din-. -4-ylthio/-6-/(lR)-l-hydroxyethyl/-l-metnyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylát

Podle postupu podobnému způsobu popsanému v příkladu

32(a1, . ale s užitím 300 mg 4-nitrobenzyl (IR,5R,63)-6-/(1R)-1-hydroxyethyl/-l-nethyl-2-oxo-l-karbapenam-3-karboxylátu a 510 mg (2S,4S)-4-merkapto-2-/(3R)-l-(l!-4-nitrobenzyloxykarbonylacetimidoyl)pyrrolídin-3-ylaminokarbonyl/-l-(4-nitzrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidinu, připraveného jak je popsáno v přípravě 39, se získá 206 mg výsledné sloučeniny jako prášek.

39(b) Kyselina (lR,5S,6S)-2-/(25,45>-/(3R)-l-acetimidoylpyrrolidin-3-ylaminokarbony1/pyrrolidin-4-yIthio/-6/ (IR)-1-hydroxyethyl/-1-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylová

Podle postupu podobnému způsobu popsaném v příkladu

23(b), ale s užitím 193 mg 4-nitrobenzyl (IR,5S,6S)-2-/(25, )-2-/( 3 tR )-1-( H-4-ni trobenzyloxykarbonylacetimidoy 1)166 pyrralidin-3-ylaminokarbonyl/-l-(4-nitrobenzyloxykar.bonyl)py rrol idin-4-yl thio/-6-/.(IR)-1-hydroxyethyl/-1-methy 1-1-karbapen-2-em-3-karboxylátu, připraveného jak je popsáno ve svrchů uvedeném stupni Ca),, se získá 43 mg výsledné sloučeniny jako prášek.

LJV-spektrum (Η„0) Λ nm: . 293.

max

Příklad 40 , . ' ........

Kyselina (IR, 55,6S)-2-/(2S,.4S)-2-/U-(2-acetimidoylaminoethyl)karbamDyl/pyrrolidin-4.-ylthi.o/-6-/(lR)-l-hydroxyethy 1 /-1-me thy l-l-karbapen-2-e.m-3-karboxy lová

40(a) 4-ni-trobenzy 1' (IR , 5S, 6S)-2-/2-N-/2-(!J-4-nitrobenzyl- oxykarbonylacetamÍdoyl)amino'ethyl/karbamoyÍ-l-(4- '

-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidin-4-ylthio/-6-/(IR)-1-hydroxyethyl/-1-methyl-1-karbapen-2-em-3-karboxy lát

105 mikrolitrů difenyIfosforylchloridu a 80 mikrolitrů * diisopropylethylaminu se po kapkách přidá, při chlazení ledem, k roztoku 170 mg 4-nitrobenzyl (lR,5R,6S)-6-/(lR>l-hydroxyethyl/-lr-meth.yl-2-oxo-l-karbapenam-3-karboxy 1 átu ve 2 ml

-167 bezvodého acetonitrilu a výsledná směs se jednu hodinu za stejné teploty míchá. Roztok 290 mg ('2S,4S)-4-merkapto-2-/H-/2-(N-4-ňitrobenzyloxykarbonylacetamido.yl)aminoethyl/karbamoy1/-1-(4-nitrobenzyloxykarbonyDpyrroli dinu, připraveného jak je popsáno v přípravě 40, v 10 ml bezvodého acetonitrilu a 92 mikrolitrů -'diisopropylethylaminu se současně přidá po kapkách ke směsi a směs se při stejné teplotě ponechá stát přes noc. Na konci této doby se.reakční směs zpracuje a čistí stejným postupem jak je popsán v příkladu Ka), čímž vznikne 270 mg výsledná sloučeniny jako prášek.

40(b) Kyselina (lR,5S,6S)-2-/(2S,4S)-2-/N-(2-acetimidoylaminoethyl)karbamoyl/pyrrolidin-4-ylthio/-6-/(lR)-1-hydroxyethyl/-1-methy1-1-kárbapen-2-em-3-karboxylová

265 mg 4-nitrobenzyl (lR,55,6S)-.2-/'í-/2-(U-4-nitrobenzyloxykarbonylacetimidoyl)aminoethyl/karbamoyl-l-(4-ni trobenzy loxy karbany Dpyrrol idin-4-y 1 thio/-6-/(IR)-1-nydroxyethy1/-1-methyl-l-karbapen-2-em-3karboxylatu, se rozpustí- v· 15 ml objemové směsi 2 : 1 tetrahydrofuranu a vody, a směs se hydrogenuje dvouhodinovým probubláváním vodíkem při teplotě místnosti v přítomnosti 270 mg 10 (hmotnostních) paladia na aktivním, uhlí. Na konci této doby se reakční Směs zpracuje a čistí stejným postupem jak je popsn v příkladu l(b), čímž vznikne 60 mg výsledné sloučeniny jako prášek.

UV-soektrum (H„0) A nm : 299.

I max

NMR-spektrum (O^Oj 270 MHz), ppm: 1,21 (3H, dublet, 0 = 7,3 Hz), 1,30 (3H, dublet, 0 = 6,6 Hz), 1,68 - 1,70 (1H, multiplet), 2,23 (3H, singlet), 2,60 - 2,.73 (1H, multiplet),

2,39 (1H, dublet dubletu, 0 = 11,2 a 4,0 Hz), 3,32 - 3,66 (7H, multiplet), 3,69 - 3,80 (1H, multiplet), 3,85 (1H,

- 168 dublet dubletů, 3 = 9,2 a 5,3 Hz), 4,18 - 4,32 (2H, multiplet).

Příklad 41

Kyselina (IR,55,6S)-2-/(^:2.S',45)-2-/H-(2-formimidoylaminoethyl)karbamoyl/pyrr.olidín-4-ylthÍo/-6-/(lR)-l-hydroxyethy1/-1-metnyl-l~karbapen-2-em-3-karboxylová

41(a) 4-nitrobenzyl (IR ,55,65)-2-/2-(1-/2-(4-nitrobenzyloxykarbonylformimidoy1)aminoethy1/karbamoy11-1(4-nitrobenzyloxykarbonyljpyrroli din-4-yltni o/-6-/(IR)-1-hydroxyethyl/-1-metny1-1-karbapsn-2-em-3-karboxylát rnikrolitrů difenylfosforylchloridu a 44 rnikrolitrů diisopropylethylaminu se po kapkách přidá, oři chlazení ledem, k roztoku 90 mg 4-nitrobenzyl (lR,5R,6S)-6-/(lR)-l-hydroxyethyl/-l-methyl-2-oxo-l-karbapenam-3-karboxylátu v 1 ml bezvodého acetonitrilu a výsle.dná směs se jednu hodinu míchá při stejná teplotě. Roztok 150 mg (25,4S)-4-merkapto-2-/N-/2-(U-4-nitrobenzyloxykarbonylformimidoyl)aminoethyl/karbamoyl/-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyDpyrroli dinu, připraveného jak popsána v přípavě 4k, v 10 ml bezvodého acetonitrilu

-. 169 a 50 mikrolitrů diisopropylethylaminu se pak současně po kapkách přidá ke směsi a směs se při stejné teplotě nechá stát přes noc. Na konci této doby se reakční směs zpracuje a čistí stejným postupem jako v příkladu l(a), čímž vznikne 155 mg výsledné sloučeniny jako :;prášsk.

41(b) Kyselina (lR,5S,6S)-2-/(2S,4.S)-2-/N-(2-formimidoylaminoethyl)-karbamoyl/pyrrolidin-4-ylthio/-6-/ClR)-1-hydroxyethy1/-1-methy1-1-karbapen-2-em-3-karboxylová

150 mg 4-nitrobenzyl (IR,55,6S)-2-/N-/2-(4-nitrobenzy loxykarbony Iřormimidoyl) aminoethy l./karbamoy 1-1- (4-nitrobenzy loxy karbony 1) pyr rolidin-4-ylthio/-6-/ (IR.)- 1-hydroxyethyl/-l-methyl-l-karbapen-2-sm-3-karboxyl'átu, připraveného jak popsáno ve svrchu uvedeném stupni (a), se rozpustí, v 10 ml objemové směsi 2 : 1 tetrahydrof uranu a vody á směs se hydrogenuje dvouhodinovým probubláváním vodíkem za teploty místnosti v přítomnosti 150 mg 10.¾ (hmotnostních) paladia na aktivním uhlí. Na konci této doby se reakční směs zpracuje a čistí stejným postupem jak je popsán'v příkladu l(b), čímž vznikne 20-mg. výsledné sloučeniny; jako prášek..

UV-spektrum (H^O)^ nm: 299 .

max

NMR-spektrum (270 MHz, 0^0, s užitím tetradeuterovaného trimethylsilylpropionátu sodného jako vnitrního standardu), ppm: 1,21 (3H, dublet, J = 7,3 Hz), 1,30 (3H, dublet,. 0 =

6,4 Hz), 1,70 - 1,84 (1H, multiplet), 2,60 - 2,76 (1H, multiplet), 2,39 - 2,97 (1H, multiplet), 3,32 - 3,62 <7H, multiplet), '3,70 - 3,31 (1H, multiolet), 3,B5 - 3,92 (1H, multiplet), 4,19 - 4,29 (2H, multiplet)', 7,84 a 7,85 (1H, dva singlety).

IR-spektrum (KBr), 9^ cm¹; 1755, 1717 , 1660, 1590,

1338.

170

Příklad 42

Kyselina (lR,5S,6S)-2-/(25,45)-2-C3-dimethylamino-l,'2,5,6-tetrahydropyrazin-l-ylkarbonyl)pyrrolidin-4-ylthio/-6-/(lR)-l-hydroxyethyl/-l-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylová

42(a) 4-nitrobenzyl (lR,53,6S)-2”/(2S,4S)-2-(3-dimethylamino-1,2,5,6-tetrahydřopyrazin-l-ylkarbonyl)-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidin-4-ylthio/-6-/(lR)- 1-hy droxy ethyl/-1-methy 1-1-kar bapen-2-em-3-karbo.xy lát

126 mikrolitrů difenylfosforylchloridu. a 106 mikrolitrů diisopropylethylaminu se po kapkách přidá, při chlazení ledem, k roztoku 203 mg 4-nitrobenzyl (TR, 5R, 6S)-6-/(TR-)-l- ----hydroxy ethyl/-1-methy 1-2-oxo-1-karbapenam-3-karboxylá tu .ve

2,6 ml bezvodého acetonitrilu a výsledná směs se 1 hodinu při stejné teplotě míchá. Roztok 445 mg (2S,4S)-4-merkapto-2-(3-dimethylamino-l,2,5,6-tetrahydropyrazin-l-ylkarbonyl)-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidintrif.luormethansulfonátu, připraveného jak je popsáno v přípravě 42, ve 2,4 ml bezvodého acetonitrilu a 271 mikrolitrů diisopropylethylaminu se pak současně přidá po kapkách ke směsi a směs se ponechá při stejné teplotě stát přes .noc. Ha konci.této doby se reakční

171 směs zpracuje a čistí stejným postupem jak je popsán v příkladu l(a), čímž vznikne 93 mg výsledné sloučeniny jako prášek.

IR-spektrum (K3r), ') cm 1771, 1709, 1659, 1603, 1522 , max

1495, 1441, 1405, 1346, 1277, 1209.

HMR-spektrum (COCl^ + hexadeuterovaný dimethylsulfoxid,

270 MHz), ppm: 1,28 (3H, dublet, 0 = 7,32 Hz), 1,34 (3.H, dublet, 3 = 6,34 Hz), 1,35 - 2,03 (IH, multiplet), 2,71 2,36 (IH,multiplet), 3,03 - 4,35 (20H, multiplet), 5,05 -

5,53 (4H, multiplet), 7,42 - 7,53 (2H, multiplet), 7,66 C2H, dublet, 3 = 3,79 Hz), 8,16 - 3,26 (4H, multiplet).

42(b) Kyselina (lR,53,6S)-2-/(2S,43)-2-(3-dimethylamino-l,2,5_f6-tetrahydr..opyrazin-l-ylk.arbonýl)pyrrolidin-4-yl thio/-6-'/(IR )-l-hydroxye thyl/-1-methyl-1- . -karbapen-2-em-3-karboxylová, mg 4-nitrobenzyl (lR,5S,6S)-2-/(2S,4S)-2-(3-dimethylamino-1,2,5,6-tetrahydropyrazin-l-ylkarbonyl)-l-(4-nitrobezyl oxykarbony Dpyrrol idin-4-yl thi o/-6-( IR )-l-hydroxy ethyl/-1-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylátu, připraveného jak je popsáno ve svrchu uvedneém stupni (a), se rozpustí v 5 ml objemové směsi 2 : 1 tetrahydrofuranu a vody a směs se hydrogenuj dvouhodinovým probubláváním vodíkem při teplotě místnosti v přítomnosti 250 mg 10 % (hmotnostních) paladia na aktivním uhlí. Ha konci této doby se reakční směs zpracuje a čistí se. Stejným postupem jak je popsán v příkladu l(b), čímž vznikne 3 mg výsledné sloučeniny jako prásek.

UV-spektrum (H„0) nm: 299.

Z Π13 X

IR-spektrum (K3r), V_mgx cm“¹: 1751, 1659, 1598, 1455, 1591,

1346, 1247.

172 NMR-spektrum (270 MHz, 0₂0, 5 užitím tetradeuterovaného trimethylsilylpropionátu sodného jako vnitrního standardu), ppm: 1,22 (3H, dublet, 0 = 7,33 Hz), 1,30 (3H, dublet, = 6,35 Hz), 1,60 - 1,53 (1H, multiplet), 2,68 - 2,92 ClH, multiplet), 3,03 - 4,43 (20H, multipllet).

Příklad 43

Ky.selina (IR, 55., 65 )-2-/(2S, 45)--2-(4-acetimidoylaminopiper-i-din-1 - y 1 kar bony 1) p y r r o 1 i din - 4- ylthio/-6-./(lR)-l-hy droxy ethy 1 /-l-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylová

Podle postupu podobnému způsobu popsanému v příkladu 1, ale s užitím 131 mg 4-nitrobenzyl (lR,5R,65)-6-/(lR)-'l-hydroxyethyl/-l-methyl-2-oxo-l-karbapenam-3-karboxylátu a 300 mg.

(2S,45)-4-merkapto-2-(4-nitrobenzyloxykarbonylacetimidoyl)aminópiperidin-l-ylkarbonyl/-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidinu, připraveného jak je popsáno v přípravě 43, se získá 21 mg výsledná sloučeniny jako prášek.

UV-spektrum (H₉d) , A nm: 299.

£ FT13 X

NMR-spektrum (270 MHz, D₂Q, s. užitím tetradeuterovaného trimethylsilylpropiónátu jako vnitřního standardu), ppm:

1,21 (3fU dublet,.. 0 - 7,3 Hz), 1,30 (3H, dublet,. 0. = 6,4 Hz),

173

1,46 - 1,70 (3H, multiplet), 2,02 - 2,10 (2H, multiplet),

2,22 (3H, singlet), 2,69 - 2,93 ClH, multiplet), 2,90 3,04 ClH, multiplet), 3,06 - 3,46 (5H, multiplet )<3,73 3,99 (3H, multiplet), 4,12 - 4,44 (4H, multiplet).

Příklad 44

Kyselina (lR,5S,6S)-2-/(2S,45)-2-(4-acetimidoylpiperazin-l-ylkarbonyl)-l-methylpyrrolidin-4-ylthio/-6-/(lR)-l-hydroxyethy1/-1-methy1-1-karbapen-2-em-3-karboxylová

Podle postupu podobnému způsobu popsanému v příkladu 1, ale s užitím 131 mg 4-nitrobenzyl (IR,5R,6S)-6-/(lR)-l-nydroxyethyl/-l-methyl-2-oxo-l-karbapenam-3-karboxylátu a 220 mg (25,4S)-4-merkapto-2-/4-(N-4-nitrobenzyloxykarbony lácetimidoyl) piperazin-l-ylkarbonyl/-l-methylpyrrolidinu, připraveného jak je popsáno v přípravě 44, se získá 20 mg výsledé sloučeniny jako prášek.

UV-spektrum (H„0) nm: 2'99.

max

IR-spektrum (KBr), cm“ ·. 1754, 1603, 1594, 1448, 1394,

1235.

174 UMR-spektrum (270 MHz, 0₂0, s užitím tetradeuterovaného trimethylsilylpropionátu sodného jako vnitřního standardu), ppm: 1,21' (3H, dublet, 0 = 7,3 Hz), 1,30 (3H, dublet, = 6,4 Hz),. 1,66 (l'H, dubletydubletů, 0 = 13,7, 3,8 a 5,4 Hz), 2,29 (3H, singlet), 2,35 (3H, singlet), 2,75 2,88 (2H, multiplet), 3.,10 (1H, dublet dubletu, 3 = 12,2 a 1,4 Hz), 3,31 -3,43 (2H, multiplet), 3,52 (1H, triplet, = 8,3 Hz), 3,60 - 4,00 (9H, .multiplet), 4,18 - 4,30 (2H, multiplet).

Příklad 45

Hydrochlorid kyseliny (lR,5S,6S)-2-/(2S,4S)-2-/(3S)-3-aminopyrrolidin-l-y.lkarbonyl/-l-methy lpyrrol i din-4-ylthio/ - 6-/(1R)-l-nydroxyethýT/-l-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylové

45(a) 4-nitrobenzyl (IR ,.5S, ÓS)-2-/(2S, 4S)-2-/(3S)-3-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)aminopyrrolidin-l-ylkarbony 1/- 1-me thy lpyrrol i din-4-yl thi 0/-6-/( lf?) -1-hy droxyethyl/-1-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylát

175

Podle postupu podobnému způsobu popsanému v příkladu 19(a) , ale s užitím 1,05 g (25,4S)-4-merkapto-2-/(3S)-3-?a-nitrobenzyloxykarbbny1)aminopyrrol i din-1-ylkarbonyl/- -1-mstnylpyrrolidinu místo (2S,4S)-4-merkapto-2-/(3S)-3-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)aminopyrrolidin-l-ylkarbonyl)-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyDpyrroIidinu, se získá 1,20 g výsledné sloučeniny jako prášek.

45(b) Hydrochlorid kyseliny (lR,5S,65)-2-/(25,4S)-3-aminopyrrolidin-l-ylkarbonyl/-l-methylpyrrolidin-4-ylthia/-6-/(lR)-l-hydroxyethyl/-l-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylové

1,0 g 4-nitr.obenzyl (lR,:55,6S)-2-/(2S,4S)-2-/(3S)-3-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)aminopyrrolidin.-l-ylkarbonyl/-lⁱ· -methylpyrrolidin-4-ylthio/-6-/(IR)-1-hydroxyethyl/-l-metnýl-l-karbapen-2-em-3-karboxylátu, připraveného jak popsáno ve svrchu uvedeném stupni (a),· se rozpustí 30 ml objemové směsi : 1 tetrahydrofuranu a vody, potom se přidá 1,04 ml IN vodné kyseliny chlorovodíkové a směs se'· hydrogenuje dvouhodinovým probublávaní-m vodíkem při teplotě místnosti v přítomnosti

1,5 g 10 (hmotnostních) · paladia na aktivním uhlí. Ha konci táto doby se reakční směs- zpracuje a čistí stejným postupem jak je popsán v příkladu 18(b), čímž vznikne 175 mg výsledné sloučeniny jako prášek.

UV-spektrum (H_o0) A nm’¹: 297.

2. maxIR-spektrum (K5r), Y> cm’¹· 3390, 1760, 1655, 1599,

1467, 1374.

HMR-spektrum (270 MHz, ^s použitím., tetradeuterovaného trimethylsilylpropionátu sodného jako vnitřního standardu^, ppm: 1,21 (3Ή, dublet, 3 = 7,32 Hz), 1,29'(3H, dublet, = 6,35 Hz), 1,95 - 2,30 ClH, multiplet), 2,30 - 2,70

176 (2H, multiplet), 2,96 (3H, dublet, 3 = 2,93 Hz), 3,15 3,27 ClH, multiplet), 3,27 - 3,40 (IH, multiplet),

3,46 - 3,49 (IH, multiplet), 3,50 - 4,35 (10H, multiplet),

4,45 - 4,65 (IH, multiplet).

Příklad 46

Kyselina (lR,5S,6S)-2-/(2S,4S)-2-/(3S)-.3-formimidoylaráinopyrTolidi-n-l-ylkarbony l/~T-methylpyrrolidin-4-ylthio/-6-/(lR)-l-hydróxyethyí/-l-methyl-l-karba p e n- 2 - e m - 3 - k a r b o xylová

46(a) 4-nitrobenzyl ) 1R,5S·,6S)-2-/(2S,4S.)-2-/(3S)-3-(M-4-nitrobenzyloxykarbonylformimidoylamino)pyrroli’ din-l-y lkar bonyl/-1-methyl'pyrrol idin-4-yl thi o/- 6- -/(IR)-1-hydroxyethyl/-l-methyl-l-karbapen-2-sra-3-karboxylát

Podle postupu podobnému způsobu popsaném v příkladu

23(a), ale s užitím 124 mg 4-nitrobenzyr(lR,5R,6S)-6-/(IR )-l-hy droxye thy l/-l-me thy 1-2-oxo-1-karbapen, am-3-k ar- boxylátu a 190 mg (25,45)-4-merkapto-2-/(3S)-.3-(N-4-nitrobenzyloxykarbonylformimidoylamino)py.rrolidin-l-ylkarbonyl)177

-l-methylpyrrolidinu, připraveného jak je popsáno v přípravě 46, se získá 173 mg výsledné sloučeniny j.ako prášek.

46(b) Kyselina (IR,55,6S)-2-/(2S,4S)-2-/(3S)-.3-formimidoylaminopyrrolidin-l-ylkárbonyl/-l_methylpyrrolidin-4-ylthip/-6-/(lR)-l-hydroxy etH’yl/-l-mεthyl-l-karbapeπ-2-em-3-kaΓboxylová

Podle postupu podobnému způsobu popsanému v příkladu 23(b), ale s užitím 170 mg 4-nitrobenzyl (IR,5S,65)-2-/(25,4S)-2-/(3S)-3-(l’l-4-nitrobenzyloxykarbonylformiRiidoylamino)pyrrolidiπ-1-ylkarbonyl/-1-methylpyrroli din-4-y1thio/- 6-/(IR)-1-hydroxyethyl/-1-methy1-1-karbáden-2-em-3-karboxylátu, připravneého jak je popsáno ve svrchu uvedeném stupni (a), se získá 35 mg výsledné sloučeniny jako prášek.

UV-spektrum (t^O) ^_max nm: 293.

IR-soektrum (KBr), ') „ cm 7 3255, 1755, 1634, 1595, 1455 , Rl 3 X

1336.

NMR-spektrum (400 MHz, 0₂0, s použitím tetradeuterovaného trimethylsilylpropionátu sodného jako -vnitrního· standardu), ppm; 1,21 (3H, dublet, 3 = 7,32 Hz), 1,31 (3H,.'dublet, = 6,60 Hz), 1,60 - 1,75 (IH, muítiplet), 2,30 (3H, dublet, = 5,36 Hz), 2,05 - 2,50 (2H, muítiplet-), 2,75 - 2,95 (2H, muítiplet), 3,05 - 3,15 (IH, muítiplet),-3,30 - 3,50 (3H, muítiplet), 3,50 - 3,95 (4H, muítiplet), 3,96 - 4,05 (IH, muítiplet), 4,20 (IH, dublet dubletů, 3 = 2,57 a 9,17 Hz),

4,26 (IH, kvartet, 3 = 6,40 Hz), 4,30- 4,47 (IH, muítiplet), 7,80,-7,31 a 7,94 (IH, 3 singlety).

173

Příklad 47

Hydrochlorid kyseliny (1R,55,65)-2-/(25,45)-2-/4-(imidazol-1-yl)piper i din-1-ylkarbony1/pyrrolidin-4-ylíhio/-6-/(1R)-l-hydroxyethyl-l-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylové $

HCl

47(a) 4-nitrobenzyl (lR,5S,65)-2-/(2S,45)-2-/4-(imidazol-l-yl)piperidin-l-ylkarbonyl/-l-(4-nitrobenzyloxykarbony1)pyrroli din-4-yIthio/-6-/(IR)-l-hydroxyethyl/-1-methyl-l-karbaoen-2-em-3-karboxylát

56Q mikrolitrú difenylfosforylchloridu a 470 mikrolitrú dii.sopropylethylaminu se po kapkách přidá- zachlazení ledem, k roztoku 910 mg 4-ni^trobsnzyl (lR,5R,6S)-6-/(lR)-l-hydrox.yethy1/-1-methy1-2-oxorl-karbapenam-3-karboxylátu v-10-ml-bezvodého acetonitrilu, a výsledná směs se za stejných podmínek 30 minut míchá. Roztok 1140 mg (2S,45)-4-mer.kapto-2-/4-(imidazol-l-yl)piperidin-l-ylkarbony 1/-1-( 4-ni trobenzy 1 o xy.kar bony 1 )pyrrolidinu, připraveného jak je popsáno v přípravě 47, v 10 ml bezvodého acetonitrilu a 435 mikrolitrú diisopropylethylaminu ss pak současně přidá po kapkách ke směsi a směs se dvě hodiny míchá, při chlazení ledem, potom se ponechá při 4 °C stát přes noc. Na konci této doby se reakční směs zředí

179 ekvivalentním množstvím vody a smísí se s 300 mg hydrogenuhličitanu sodného. Takto získaná směs se čistí chromatografií na sloupci v reversní fázi přes 200 ml Cosmo Sil 75Cig-PREP (obchodní známka pro výrobek Nacalai Tesque) s použitím objemové směsi 1 : 1 acetonitrilu a vody jako eluč-. ního činidla. Frakce obsahující výslednou sloučeninu se smísí a koncentrují k poskytnutí 1,40 g výsledná sloučeniny jako prášku.

ÍJMR-sosktrum (hexadeuterovaný dimethylsulfoxid, 270 MHz), ppm: 1,12 - 1,20 (6H, multiplet), 1,53 - 1,90 (3H, multiplet), 1,91 - 2,06 (2H, multiplet), 2,62 - 2,79 (ÍH, multiplet), 2,80 - 2,97 (ÍH, multiplet), 3,06 - 3,37 (4H,

multiplet),	5,55 -	3,70	(1H,	multiplet),	3,71 -	5,93	(ÍH,
multiplet),	3,94 -	4,56	(5H,	multiplet),	4,74 -	4,97	C1H,
multiplet),	5,04 -	5,49	(5H,	multiplet),	6,01 -	3,23	(11H,
multiplet).
IR-spektrum	(K3r),	max	-1 cm :	: 1773, 1710,	, 1656,	1522 ,	1346

1203.

47(b) Hydrochlorid kyseliny (lř?,5S,6S)-2-/(2S,4S)-2-/4-(imidazol-l-,yl)piperidin-l-ylkarbonyl/pyrrolidin-4-ylthio/-6-/(lR)-l-hydroxyethyl/-l-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylové

200 mg 4-nitrobenzyl (lR,5S,65)-2-/(2S,4S)-2-/4-(imidazol-l-yl)-piperidin-l-ylkarbonyl/-1-(4-nitrobenzyloxykarbonyDpyrrolidi n-4-yl thio/-6-/(lR)-l-hydroxyethyl/-1-me thyl -l-karbapen-2-em-3-karboxylátu, připraveného jak popsáno ve svrchu uvedeném stupni (a), se rozpustí ve směsi 15 ml tetrahydrofuranu a 10 ml vody a roztok se silně míchá při teplotě mezi 23 °C až 30 °C 1,7 hodiny v atmosféře vodíku a v přítomnosti 0,'3 g 10 % (hmotnostních) paladia na aktivním uhlí. Ha konci této doby se katalyzátor odstraní filtrací a filtrát se třikrát promyje, pokaždé 20 ml diethyletheru. Výsledný

130 vodný roztok se koncentruje odpařením za sníženého tlaku. Koncentrát se přečistí chromatografií na sloupci v reversní fázi přes 20 ml Cosmo Sil 75C^_QPREP (obchodní známka pro výrobek Nacalai Tesque), s použitím vody jako elučního činidla. Frakce obsahující výslednou sloučeninu se smísí a lyofilizuje, čímž vznikne 13 mg výsledné sloučeniny jako bezbarvý prášek.

UV-spektrum (H-O) Λ nm: 297.

Z Γί13 X

Příklad 43

Hydrochlorid kyseliny (IR,5S,6S)-2-/(23,45)-2-(3,3-dimethyl- 1-piper a z iny lkarbony 1) pyrrol i din-4-y Ithi 0/-6-/( IR) -1-ny.dr.oxyethy1/-1-methy1-1-karbapen-2-em-3-karboxylové·

48(a) 4-nitrobenzyl (lR,5S,6S)-2-/(2S,4S)~2-/3,3-dimethyl-4-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-l-piperazinylkarbonyl7'-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidin-4-ylthio/-6-/(IR)-1-hydroxyethyl/-l-methy1-1-karbapen-2-em-3-karboxylát mikrolitrů difenylfosforylchloridu a 56 mikrolitrů diisopropylethylaminu se.po kapkách zředí, při chlazení ledem, k roztoku 100 mg 4-nitrobenzyl (IR,5R,6S)-6-/(lR)-1-hydroxy e.tny 1/-I-methy 1-2-oxo-l -kar bapenam-3-karboxyl átu

131 v 1,5 ml bezvodého acetonitrilu a výsledná směs se 1 hodinu při stejné teplotě míchá. Roztok 200 mg (2S,45)-4-merkapto-2-/3,3-dimethy1-4-(4-nítrobenzyloxykarbonyl)l-piperazinyl- ... karboyl/-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-pyrrolidinu, připraveného jak je popsáno v přípravě 43, v 1,5 ml bezvodého acetonitrilu a 56 mikrolitrů diisopropylethylaminu se pak současně oo kapkách přidá ke směsi a směs se 1 hodinu při stejné teplotě míchá, potom se ponechá stát při stejné teplote přes noc. iJa konci této doby se reakční směs zpracuje a čistí stejným postupem jak popsán v příkladu 7(a), čímž vznikne 205 mg výsledná sloučeniny jako prášek.

4B(b) Hydrochlorid. kyseliny (1R. 5S. 6S)-2-/(2S, 4S)-2-(3,3-dimethyl-l-piperazinylkarbonyl)pyrrolidin-4-ylthio/-6-/(IR)-l-hydroxyethyl/-l-methyl-1-karbapen-2-em-3-karboxylové

205 mg 4-nitrobenzyl'(lR,5S,ó5')-2-/'(2S,4S)-2-/3,3-dimethy1-4-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-!-□iperazinylkarbony1/-1-(4-ni trobenzyloxykarbony1)pyrrolidin-4-ylthio/-6-/(IR)-.

-1-hydr oxyethyl ,/-l- methy 1-1-karb apen-2-em-3- karboxy látu, připraveného jak popsáno ve svrchu uvedeném stupni (a), se rozpustí v 5 ml objemové směsi 1 : 1 tetrahydrofuranu a .vody, □ otom se přidá.0,23 ml lli vodné kyseliny chlorovodíková a. směs se hydrogenuje dvouhodinovým probubláváním vodíkem.za teploty místnosti a v přítomnosti 200 mg 10 ^?s (hmotnostních) paladia na aktivním uhlí, Na konci této doby reakční směs se s

zpracuje a čistí stejným postupem jak je popsán v příkladů 7(b), čímž vznikne 35 mg výsledné sloučeniny jako prášek.

UV-spektrum (H₉Q) yl nm: 296. z ni a x

Příklad 49

Hydrochlorid kyseliny (lR,5S,65)-2-/(25,4S)-2-(l-homopiperazinylkarbonyl)-1-methylpyrrolidin-4-ylthio/-6-/(lR)-l-hydroxyethyl-l-metnyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylové

132

49(a) 4-nitrobenzyl (lR,5S,6S)-2-/(2S,4S)-2-/4-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-l-honjopiperazinylkarbonyl/-l-n}ethylpyrrolidin’4-yltbio/-6-/(lR)-l-hydroxyetbyl/-i-meťhyl-l-karbapen-2-em-3-karboxy lát

0,39 ml 'difenylfosforylchloridu a 0,75 ml diisorpopylethylaminu se současně po kapkách přidá, při chlazení ledem, k roztoku 1,4 g 4-nitrobenzyl (lR,5R,6S)-6-/(lR)-l-hydroxyethyl/-l-methyl-l-2-oxo-l-karbapenam-3-karboxylátu ve 14 ml bezvodého acetonitrilu a výsledná směs se 40 minut.při stejné teplotě míchá. Roztok 2,68 g (2S,4S)-4-merkapto-l-methyl-2-/4-nitrobenzyloxykarbonyl)-1-homopiperazinyIkarbony1/pyrrolidintřifluormethansulfonátu, připraveného jak popsáno v přípravě 49, ve 14 ml bezvodého acetonitrilu a 1,64 ml diisopropylethylaminu se pak současně přidá po kapkách ke směsi, při chlazení ledem a výsledná směs se při stejné teplotě pět hodin míchá,potom se nechá stát při teplotě místnosti přes noc. Na konci''této doby se reakční' směs. koncentruje odpařením za sníženého tlaku a zbytek se zředí ethylacetátem. Zředěný roztok se pak promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, fosfátovým roztokem pufru (pH 6,36), vodou a vodným rozto-⁴ kem chloridu sodného, v tomto pořadí, potom se suší nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se pak odstraní destilací za sníženého tlaku a výsledný zbytek se čistí chromatografií na' sloupci přes silikagel. (Merck Art No 7734) s užitím gradientově eluční metody se směsemi ethylacetátu a methanolu v rozsahu od 35 : 15 do 30 Y 20 objemově jako elučního činidla, čímž vznikne 1,7 g výsledná sloučeniny jako prášek. IR-spektrum (K3r), cm¹: 176.9, 1702, 16.42, 1521 , 1346.

NMR-spektrum (COCl-j, 270 MHz): ppm: 1,27 (3H, dublet, J =

7,32 Hz), 1,35 (3H, dublet,. 0 = 6,35 Hz), 1,40 - 2,05 (6H, multiplet), 2,32 - 2,85 (3H, multiplet), 3,15 - 4,05 (13H, multiplet), 4,20 - 4,37 (2H, multiplet), 5,20 - 5,52 (4H, multiplet), 7,47 - 7-,53 (2H, multiplet), 7,67 (2H, dublet, = 3,79 Hz), 3,23 (411,. dublet, 3 = 3,79 Hz).

133 (b) (IR, 55,65)-2-/(25,45)-2-(l-honiopiperazinyl.karbonyl )-l-methylpyrrolidin-4-ylthio/-6-/(lR)-l-hydroxyethyl/- 1-me thy 1-1-karbapen-2-em^ 3-karboxylové

Roztok 1,3 g 4-nitrobenzyl (lR,5S,6S).-2-/(25,4S)-2-/4-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-l-homopiperazinylkarbony1/-1-methylpyrroli din-4-ylthio/-6-/(IR)-l-hydroxyethyl/-1-methy1-l-karbapen-2-em-3karboxylátu, připraveného jak je popsáno ve svrchu vedeném stupni (a), ve 20 ml objemové směsi 1 : 1 tetrahydrofuranu a vody se smísí s 3,6 ml 1N vodné kyseliny chlorovodíková a směs se hydrogenuje dvouhodinovým probubláváním vodíkem při' teplotě místnosti v přítomnosti 10 % (hmotnostních) paladia na aktivním uhlí. Katalyzátor se pak odstraní filtrací a filtrát se promyje diethyletherem. Vodný roztok se koncentruje odpařením za sníženého tlaku, potom se zbytek čistí chromatografií na sloupci v. reversní fázi pres Lobarúv sloupec (Merck, LiChroprep RP-3, size 3), s použitím vody jako elučního činidla. Frakce obsahující výslednou sloučeninu se shromáždí, koncentrují odpařením za sníženého tlaku a lyofilizují se, čímž vznikne 260 nig výsledné sloučeniny-jako prásek.

IR-spektrum (KBr), ^v/>nax cm^-1: 1759, 1650, .1593, 1453, 1339. UV-spektrum (r^O) ^nn): 297,6.

NMR-spektrum (270 MHz, O^O, s použitím tetradeuterovanéhotrimehylsilyIpropionátu sodného jako vnitřního standardu) ppm:

1,21 (3H, dublet, 0 = 7,32 Hz), 1,29 (3H, dublet, 0 = 6,35 Hz),

1,99 - 2,32 (3H, multiplet), 2,97 (3H, singlet), 3,13 - 4,05 (13H, multiplet), 4,12 - 4,35 (3H, multiplet), 4,66 - 4,32 (1H, multoplet).

134

Příklad 50

Kyselina (IR,5Ξ,65)-2-/(2S,4S)-2-(4-karboxymethyl-1-homo-

ethy1/-1-methy1-1-karbapen-2-cm-3-karboxylove

50(a) 4-nitrobenzyl (IR,55,6S)-2-/(2S,4S)-2-/4-(4-nitrobenzyloxykarbonylmethyl)-l-homopiperazinylkarbony1/-1-(4-ni trobenzy loxy karbony Dpyrrol i din-4-yl thio/-6-/(1R )-l-hydroxy ethyl/-1-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylat

0,37 ml difenylfosforylchloridu a 0,31 ml diisopropylethylaminu se po kapkách přidá, při chlazení ledem, k roztoku 530 mg 4-nitrobenzyl (lR,5R,6S)-6-/(lR)-l-hydroxyethyl/-l-methyl-2-oxo-l-karbapenam-3-karboxylátu,v 10 ml bezvodého acetonitrilu a výsledná směs se jednu hodinu míchá při stejná teplotě. 0,99 ml diisopropylethylaminu· a roztok 1,43 g (2S,45)-4-merkapto-2-/4-(4-nitrobenzyloxykarbonylmethyl/-l-homopiperaz iny lkarbony 1/-1-( 4-ni trobenzy loxyk arbonyDpyrrolidin bis(trifluormethansulfonátu, připraveného jak je popsáno v přípravě 50, v 10 ml bezvodého acetonitrilu se pak současně přidají ke směsi, při chlazení ledem, a výsledná směs se při stejné teplotě míchá přes noc. Na konci této doby, rozpouštědl se odstraní destilací za sníženého tlaku, a zbytek se smísí s vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Pak se extrahuje ethylacetátem. Extrakty se suší nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku, Zbytek se podrobí chromatografii na sloupci přes Lobarův. sloupec (Merck, LiChroprep, Si60, size 3), s použitím objemové směsi 5 : 1 ethylaeetátu a methanolu jako elučního činidla, čímž vznikne 1,1 g výsledné sloučeniny jako prášek.

IR-spektrum (K3r), 1346.

105

HMR-spektrum (270 MHz, CDCl-j), ppm: 1,23 (3H, dublet, = 6,34 Hz), 1,37 (3H, dublet, 0 = 6,35 Hz), 1,74 - 2,04 (4H, multiplet), 2,62 - 2-96 (6H, multiplet'), 3,27 (1H, dublet dubletů, 0 = 6,33 a 2,44 Hz), 3,34 - 3,79 (9H, multiplet), 4,19 - 4,27 (2H, multiplet), 4,66 - 4,77 (1H-, multiplet), 5,06 - 5,52 (6H, multiplet), 7,45 - 7,52 (4H, multiplet), 7,65 (2H, dublet, 0 = 3,79 Hz), 3,23 (6H, dublet, 0 = 3,79 Hz).

5Q(b) Kyselina (IR,5S,6S)-2-/(2S,45)-2-(4-karboxymeťnyl-l-homopiperazinylkarbonyl)pyrrolidin-4-ýlthio/-6-/(1R)-1-hydroxyethy1/-1-methy1-1-karbapen-2-em-3-karboxylová

Roztok 0,5 g 4-nitrobenzyl (IR, 5S, 65)-2-/(25,45)-.2-/4- (4-nitrobenz.yloxyka.r-bonyl.m.ethyl)-l-homopiperazinylkarbonyl/-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-pyrrolidin-4-yltnio/-6-/(lR)- 1-hydroxyethyl /-1-: me thy 1-1-kar bape.n-2-em-3-kar boxy latu, připraveného jak je popsáno ve svrchu uvedeném stupni (a), v 15 ml objemové směsi 1 : 1 tetrahydrofuranu a vody se smísí s 0,26 ml IH vodné kyseliny chlorovodíkové a směs se hydrogenuje 90-minutovým probubláváním vodíkem při teplotě místnosti v přítomnosti 3,5 010¾ (hmotnostních) paladia na aktivním uhlí. Katalyzátor se pak odstraní filtrací a filtrát se promyje diethyl etherem. Promytý vodný roztok se oak koncentruje odpařením za sníženého tlaku a koncentrát se přečistí chromatografii na sloupci v reversní fázi přes Lobarův sloupec (Merck, LiCnroprep RP-3·, size 3), s- použitím 1 % (objemové')’ vadného methanolu jako elučniho činidla. Frakce obsahující výslednou sloučeninu se shromáždí, koncentrují odpařením za sníženého tlaku a lyofilizují se, čímž vznikne 170 mg výsledné sloučeniny jako prásek.

ÍR-spektrum (K'3r), V cm^-1: 1754, 1633. 1460, 1374 .

max

UV-spektrum (F^Q) ^_Π)3χ nm: 296,6.

136

Příklad 51

Hydrochlorid kyseliny (lR,5S,6S)-2-/(25,4S)-2-(4-methyl-l-piperazinylkarbony1)-i-meťhylpyrrolidin-4-ylthio/-6-/(lR)-1-hydroxyethy17- 1-methy1-1-karbapen-2-em-3-karboxylové

51(a) 4-nitrobenzyl <lR,5S,6S)-2-/(2S,45)-2-(4-methyl-l-piperazinylkarbonyl)-l-methylpyrrolidin-4-ylthio/-6-/(lR)-l-hydroxyethyl/-l-methyl-l-karbapen-2-em-3.- -karboxylát ...... · *

540 mi.krolitru difenylfosforylchloridu a 470 mikrolitrú diisopropylethyláminu se po kapkách přidá za chlazení ledem, k roztoku 920 mg 4-nitrobenzyl (lR,5R,65)-6-/(lR)-l-hydroxyethyl/-l-methyl-2-oxo-l-karbapenam-3-karboxylátu v 10 ml bezvodého acetonitrilu a výsledná směs se jednu hodinu při stej- vvvy né teplotě, míchá. 1400 mikrolitrú diisopropylethyláminu a roztok 1350 mg. (2S,4S)-4-merkapta-2-(4-methyl-l-piperazinylkarbonyl )-l-met-hylp,yrrolidin bis-(trifluormethansulf onátu), připraveného jak-je popsáno v přípravě 51., v 5 ml bezvodého acetonitrilu se. potom současně přidá po kapkách ke směsi, při * chlazení ledem, a výsledná směs se 2 hodiny při stejné teplotě míchá,· potom..se nechá stát v lednici' přes noc. Na konci teto doby, rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku a-zbytek se čistí chromatografií přes Lobarúv sloupec (Merck, LiChroprep RP-3, size 3). Sloupec se postupně.eluu je... „ ’_r.

se 65 % (objemová) vodným methanolem a se 70 % (objemová) vodným methanolem. Frakce obsahující výslednou sloučeninu sé ' smísí a koncentrují se odpařením za sníženého tlaku, čímž vznikne 730 mg výsledné sloučeniny jako prášek.

NMR-spektrum (CDClj, 270 MHz), ppm:

1,27 (3H, dublet, 3 = 7,3 Hz), 1,37 (3H, dublet, 3 = 6,3 Hz),

1,33 - 1,93 <1H, raulti-plet), 2,30 (3H, singlet), 2,35 (3H, singlet)/ 2,35 -2,48 (3H, multiplet), 2,57 - 2,73 (2H, multiplet),. 3,13 - 3,36 (4H, multiplet), 3,55 - 3,95.(5H, multiplet.), 4,21-4,23 (2H, multiplet), 5,25 (1H, dublet,

137 = 14,2 Hz), 5,48 (1H, dublet, 3 = 14,2 Hz), 7,66 (2H, dublet, J = 8,8 Hz), 8,23 (2H, dublet, 3 = 8,8 Hz).

IR-spektrum (KBr), 9 .cm¹: 1769, 1706, 1639, 1606,

1521, 1450, 1346, 1208, 1137.

51(b) Hydrochlorid kyseliny (1R,5S,6S)-2-/(2S,4S)-2-(4-methyl-l-piperazinylkarbonyl)-l-methylpyrrolidin-4-y1thi0/-6-/(IR)-l-hydroxyethyl/-l-methy1-1-karbapen-2-em-3-karboxylové

Roztok 720 mg 4-nitrobenzyl (lR,5S',6S)-2-/(2S,4S)-2-(4-methyl-l-piperazinylkarbonyl)-l-methylpyrrolidin-4-ylthío/-6-/(lR )-l-hy d r oxy ethyl/-1-me thy,1-1-kar bapen-2-em-3-ka rboxy- látu, připraveného jak popsáno ve svrchu uvedeném stupni (a), v 60 ml objemové směsi I : 1 tetrahydrofuranu· a vody se smí- , . sí s 1,2 ml IN vodné kyseliny chlorovodíková a směs se hydrogenuje dvouhodinovým probubláváním“vodíkem při teplotě místnosti v přítomnosti 800 mg 10 ¾ (hmotnostních) paladia na aktivním uhlí. Katalyzátor, se odstraní filtrací a filtrát se promyje diethyletherem. Vodný roztok se koncentruje odpařením za sníženého tlaku, zbytek ..se podrobí chromatografií na sloupci s užitím LobardOva sloupce (Merck, LiChroprep, RP-8, size B) a sloupec se eluuje s 3 \ (objemová) vodným methanolem. Frakce obsahující výslednou sloučeninu se smísí a koncentrují se odpařením za sníženého tlaku, čímž vznikne 326 mg výsledné sloučeniny jako bezbarvého prášku.

IR-spektrum (KBr) -ý cm”¹ : 1754 ,' 1658 , 1600, 1456 , 1385 , max

1261.

UV-spektrum: (H„Dj A nm (£): 297 (3660).

Z max

NMR-spektrum (270 MHz, 0₂0, s užitím tetradeuterovaného trimethylsilylpropionátu sodného jako. vnitřního standardu) ppm: 1,21 (3H, dublet, 3 = 6,3 Hz), 1,29 (3H, dublet, = 6,3 Hz), 1,97 - 2,07 (1H, multiplet), 2,96 (3H,singlet),

188

2,97 (3H, singlet), 3,18 - 3,50 (8H, multiplet),. 3,67 3,34 (5H, multiplet), 4,17 - 4,30 (3H, multiplet), 4,70 4,77 ClH, multiplet).

Příklad 52

Hydrochlorid kyseliny (1R,5S,6S)-2-/(2S,4S)-2-/4-(2-hydroxyethyl)-l-piperazinylkarbonyl/-l-methylpyrrolicfin-4-ylthio/-6-/(lR)-l-hydroxyethyl/-l-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylove .

52(a) 4-nitrobenzyl (lR,55,6S)-2-/(2S,4S)-2-/4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylkarbony1/-1-methylpyrroli din-4-ylthio/-6-/(IR)-1-hydroxyethyl/-1-methy1-1-karbapen-2-em-3-karboxylát

600 mikrolitrů difenylfosforylchloridu a 510 mikrolitrů diisopropylethylaminu se po kapkách přidá při chlazení ledem, k roztoku 1000 mg¹4-nitrobenzyl (lR,5R,6S)-6-/(lR)-l-hydroxyethyl/-l-methyl-2-oxo-l-karbapenam-3-karboxylátu v 10 ml bezvodého acetonitrilu a výsledná směs se jednu hodinu při stejné teplotě míchá·. 1800 mikrolitrů diisopropylethylaminu a roztok 1680 mg (2S,4S)-4-merkapto-2-/4-(2-hydroxyethyl)-l-piperazinylkarbonyl/-l-methylpyrrolidinu bis(trifluořmethansulfonátu), připraveného jak popsáno v přípravě 52,, v .5 ml bezvoz.....

dého acetonitrilu se pak současně přidají, po kapkách ke směsi, při chlazení ledem, a výsledná směs se 2 hodiny míchá pří stej né teplotě, potom se ponechá stát v lednici přes noc. Na konci této doby se rozpouštědlo odstraní destilací za sníženého tlaku a zbytek se podrobí chromatografií na sloupci přes Lobarúv sloupec (Merck, LeChroprep, RP-8, size 8). Sloupec se nejprve eluuje 55 % (objemová) vodným methanolem a pak 60 % (objemová) vodným methanolem. Frakce obsahující výslednou sloučeninu se smísí, koncentrují se odpařením za sníženého tlaku a lyofilizují se, čímž vznikne 710 mg výsledné sloučeniny jako prášek,.

189

NMR-spektrum (COCl-j, 270 MHz), ppm:

1,27 (3H, dublet, 3 = 7,3 Hz), 1,36 (3H, dublet, 3 = 5,9 Hz),

3,83 - 1,93 (IH, multiplet), 2,34 (3H, singlet), 2,40 - 2,76 (8H, multiplet), 3,10 - 3,38 (4H, multiplet), 3,55 - 4,04 (7H, multiplet), 4,13 - 4,31 (2H, multiplet), 5,24 (IH, dublet, 3 = 13,8 Hz), 5,43 (IH, dublet, J = 13,3 Hz),

7,66 ('2H, dublet,'3 = 3,6 Hz), 8,22 (2H, dublet, 3 = 8,6 Hz).

♦ i IR-spektrum (KBr), ^_max cm”¹: 1756, 1651 , 1596, 1464,^? 1390,

1373, 1286, 1261.

a

52(b) Hydrochlorid kyseliny (lR,55,6S)-2-/(25,4S)-2-/4-(2-hydroxyethyl)-l-piperazinylkarbonyl/-l-methylpyrroli din-4-ylthio/-6-/(IR)-l-hydroxyethyl/-1-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylové

Roztok 700 mg 4-nitrobenzyl (IR, 5S,6S)-2-/(2S,4S)-2-/4-(2-hydroxyethyl)-l-piperazinylkarbonyl/-l-methylpyrroli din-4-ylthio/-6-/(IR)-1-hydroxyethyl/-1-methy1-1-karbapen-2-em-3-karboxylátu, připraveného jak je popsáno ve svrchu uvedeném stupni (a), v 60 ml objemové směsi 1 : 1 tetrahydrofuranu a vody se smísí 1,15 ml IN vodné kyseliny chlorovodíkové a směs se hydrogenuje dvouhodinovým probubláváním vodíkem za teploty místnosti v přítomnosti 1000 mg 10 \ (hmotnostních) paladia na aktivním uhlí. Na konci této doby se kataly’ zátor odstraní filtrací a filtrát se extrahuje diethyletherem.

Zbývající vodná vrstva se koncentruje odpařením za sníženého tlaku a zbytek se podrobí chromatografii na sloupci pres Lobarův sloupec (Merck, LiChroprep, RP-8, size B). Sloupec s.e eluuje s 1,5 ^?s (objemová) vodným methanolem a frakce obsahu. jící výslednou sloučeninu se smísí, koncentruje se odpařením * za sníženého tlaku a lyofilizuji se, Čímž. vznikne 300 mg výsledné sloučeniny jako bezbarvý prášek.

190 IR-spektrum (KSr), >í cm^-1: 1757, 1653, 1596, 1450,

1391, 1374, 1260.

UV-spektrum (H₉0), A _v nm (£): 297 (9252).

£ in a x

NMR-spektrum (270 MHz, í^» ^s užitím tetradeuterovaného trimethylsilylprópionátu sodného jako vnitřního standardu), ppm: 1,21 (3H, dublet, 3 = 7,3 Hz), 1,29 (3H, dublet, = 6^3 HZ), 1,93 - 2,07 (1H, multiplet), 2,95 (3H, singlet),

3,17 -	3,45	(9H,	multiplet),	3,45 -	3,	52	(1H,	multiplet),
3,64 -	3,86	(5H,	multiplet),	3,36 -	3,	95	(2H,	multiplet),
4,13 -	4,30	(3H,	multiplet),	4,68 -	4,	77	(1H,	multiplet).

Příklad 53

Hydrochlorid kyseliny (lR,5S,6S)-2-/4-(2-karbamoyloxyethyl)-l-piperazinylkarbonyl/pyrrolidin-4-ylthio/-6-/(lR)-l-hyd.r o xyethyl/- 1-methy 1-1-karbapem-.2-em-3-karboxy lové

53(a) 4-nitrobenzy.l (1R , 5S, 6S)-2-/(2S, 4S)-2-/4-(2-karbamoyloxyethyl)-l-piperazinylkarbonyl/-l-(4-nitrobenzyloxykarbanyl)pyrrolidin-4-ylthio/-6-/(IR)-l-hydroxyethyl/-1-methy1-1-karbapen-2-em-3-karboxylát mikrolitrů difenylfosforylchloridu -a- 77 mikrolitrů ' ^T diisopropylethylaminu se po kapkách přidá při chlazení ledem, k roztoku 152 mg 4-nitrobenzyl (IR,5R,6S)-6-/(1R)-1- -hydroxyethyl/-l-methyl-2-oxo-l-karbapenam-3-karboxylátu ve

2. ml bezvodého acetonitrilu, a výsledná směs se jednu hodinu míchá při stejné teplotě. 176 mikrolitrů diisopropylethylaminu a roztok 313 mg (2S,4S)-4-merkaptQ-2-/4-(2-karbamoyloxyethy1)-l-piperazinylkarbony1/-1-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)i

- 191 pyrrolidintrifluormethansulfonátů, připraveného jak je popsáno v přípravě 53, ve 2,0 ml bezvodého acetonitrilu se pak současně přidá po kapkách za chlazení ledem, a výsledná směs se 2 hodiny při stejné teplotě míchá, potom se ponechá stát přes noc v ledničce. Na konci této doby se rozpouštědlo odstraní destilací za sníženého tlaku a zbytek se smísí s vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Směs se pak extrahuje ethylacetátem a extrakt se suší nad bezvodým síranem horečnatým. Rozpouštědlo se pak z extraktu odstraní destilací za sníženého tlaku a výsledný zbytek se čistí chromatografií na Lobarově sloupci (Merck,

Si 60, size 8) s užitím objemové směsi 5 : 1 ethylacetátu a^methanolu jako elučního činidla, čímž vznikne: 97 mg výsledné sloučeniny jako prášek.

IR-spektrum (KBr), A cm^-1: 1773, 1711, 1650, 1521,

1345,

NMR-spektrum (270 MHz, hexadeuterovaný dimethylsulfoxid), ppm:7,1/15:(3H, dublet, 3 = 6,35 Hz), 1,16 (3H, dublet,

J = 7,32 Hz), 1,51 - 1,72 (1H, multiplet), 2,10 - 2,57 (6H,· multiplet), 2,72 - 2,93 (ÍH, multiplet), 3,06 - 4,30 (13H, multiplet), 4,76 a 4,85 (ÍH, dva triplety, 3 = 7,81 Hz), 5-,03 - 5,27 (3H, multiplet), 5,30 a 5,46 (2H, AB-kvartet, 3 = 14,16. Hž), 6,46 (2H, široký singlet), 7,55 - 7,65 (2H, 2 dublety, 3 = 8,79 Hz), 7,72 (2H, dublet, 3 = 3,79 Hz),

8,22 a 8,23 (4H, 2 dublety, 3 = 8,79 Hz).

192

53(b) Hydrochlorid kyseliny (1R, 5S, 6S)-2-/C2S, 4Si)-2-/4-(2-karbamoyloxyethyl)-l-piperazinylkarbonyl/pyrrolidin-4-ylthio/-6-/(IR )-i-hydraxyetnyi/-I-methyI-l-karbapen- 2-em-3-kar bo xy1o v é g 4-nitrobenzyl (lR,5S,6S)-2-/(2S,4S)-2-/4-(2-karbamoyloxyethyl)-l-piperazinylkarbonyl/-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidin-4-ylthio/-6-/(IR)-1-hydroxyethyl/-1-methy1-1-karbapen-2-em-3-karboxylátu, připraveného jak je popsáno , . - j. . — ₅u·· · rve svrchu uvedeném stupni (a), se rozpustí v 60 ml objemové směsi 1 : 1 tetrahydrofuranu a vody a směs se hydrogenuje tříhodinovým probubláváním vodíkem za teploty místnosti a v přítomnosti 1,1 g 10 % (hmotnostních) paladia na aktivním uhlí. Na konci této doby se katalyzátor odstraní filtrací a filtrát se extrahuje diethyletherem. Zbývající vodná vrstva se koncentruje odpařením za sníženého tlaku a výsledný zbyv tek se podrobí chromatografií na sloupci přes Lobaruv sloupec (Merck, lichroprep RP-8, size B). Sloupec se eluuje s 20 % (objemově) vodným methanolem. Frakce obsahující výslednou sloučeninu se smísí a pH se upraví na hodnotu 4 přidáním IN vodné kyseliny chlorovodíkové. Roztok se pak koncentruje odpařením za sníženého tlaku a koncentrát se lyofilizuje, čímž vznikne 327 mg výsledné, sloučeniny jako bezbarvého prášku...

IR-spektrum (K3r), cm”^: 1728, 1654; 1597, 1392.

max

UV-spektrum (H„0), Λ _v nm (£): 297 (9706).

Z Πϊ d X _ y « -i „ί-B » **' - Γ - —I- .·

NME-spektrum (270 MHz, 0^0, s užitím tetradeuterovaného trimethylsilylpropionátu sodného gako:vnitřního standardu), k

ppm: 1,21 (3H, dublet, 3 = 7,3 Hz), 1,29 (3H, dublet,.

= 6,3 Hz), 1,95 - 2,06 (IH, muítiplet), 3,01 - 3,25

(7H,	muítiplet),	3,31 -	3,43	(IH,	muítiplet),	3,	46 -	3,52
(2H,	muítiplet),	3,72 -	3,90	<5H,	muítiplet),	4,	02' -	4,11
(IH,	muítiplet),	4,21 -	4,30	(2H,	muítiplet),		3.2 -	4,36
(2H,	muítiplet),	4,82 -	4,89	(IH,	muítiplet).

193

Příklad 54

Hydrochlorid kyseliny (1R,5S,6S)-2-/(25m4S)-2-/4-(2-hydroxyethyl)-l-piperazinylkarbonyl/pyrrolidin-4-yl-i thio/-6-/(IR)-1-hydroxyethy1/-1-methy1-1-karbapen-2-em-3-karboxylové

54(a)íi)4-nitrobenzyl (IR, 5S, 65)-2-/(25, 45)-2-/4-( 2-hydroxyethyl)-l-piperazinylkarbony1/-1-(4-nitrobenzyl oxykarbonyl)pYrrolidin-4-ylthio/-6-/(IR)-1-hydroxyethyl/-1-methy1-1-karbapen-2-em-3-karboxy lát mikrolitrů difenylfosforylchloridu a 76 mikrolitrů diisopropylethylamunu se po kapkách přidá při chlazení ledem, k roztoku 14B mg 4-nitrobenzyl. (IR,5R,6S)-6-/(lR)-l-hydroxyethy.l/-l-methyl-2-oxo-l-karbapenam-3-karboxylátu v 1,9 ml bezvodého acetonitrilu, a výsledná směs se 1 hodinu míchá při stejné teplotě. 257 mikrolitrů diisopřopylethylaminu a 361 mg (2S,4S)-2-/4-(2-hydroxyethyl)-l-piperazinylkarbonyl/-4-merkapto-l-(4-nitrobenzyloxykarbony1)pyrrolidinbis(trifluormethansulfonátu), připraveného jak je popsáno v přípravě 54, se potom současně přidá po kapkách ke směsi, při chlazení ledem, a výsledná směs se míchá při stejné teplotě 6 hodin, potom se ponechá stát pres noc v lednici.

Na konci této doby, reakční směs se zpracuje a čistí podobným způsobem jako v příkladu 49(b). Surový takto získaný produkt se přečistí chromatografií přes Lobarův sloupec (Merck, *

LiChroprep, 5i6Q), s použitím objemové směsi 5 : 1 acetonitri lu a methanolu jako elučního činidla, čímž vznikne 220 mg výsledné sloučeniny jako prášek.

UV-spektrum (MeOH) nm: 263, 315.

íll α X

IR-spektrum (KBr), V cm¹; 1772, 1710, 1652, 1606, 1521, ííld X

1499, 1440, 1405, 1345,i 1280, 1207.

194

HMR-spektrum (CDCl-j, 270 MHz), ppm:

1,27 a 1,28 (3H, 2 dublety, 3 = 7,33 Hz), 1,37 (3H, dublet, 3 = 6,35 Hz), 1,82 - 2,00 (1H, multiplet), 2,33 - 2,73 (8H, multiplet), 3,25 - 3,29 (1Ή, multiplet), 3,32 - 3,82. (9H, multiplet), 4,00 - 4,30 (3H, multiplet), 4,69 a 4,74 (1H, 2 triplety, 3 = 7,81 Hz), 5,05 - 5,62 (5H, multiplet),

7,44 a 7,51 (2H, 2 dublety, 3 = 8,79 Hz), 7,64 (2H, dublet, 3 =.3,79 Hz), 8,23 (4H, dublet, 3 = 8,79 Hz).

54(a) (i') 4-nitrobenzyl (IR,5S,6S)-2-/(2S,4S)-2-/4-(2-hydroxyethyl)-l-piperazinylkarbony1/-1-(4-nitrobenzyl oxykarbony1)pyrrolidin-4-ylthio/-6-/(lR)-1-hydroxyethyl/-1-methy1-1-karbapen-2-em-3-karboxylát

1,82 ml difenylfosforylchloridu a l,54ml diisopropylethylaminu se přidají po kapkách, při chlazení ledem, k roztoku 3,0 g 4-nitrobenzyl (IR,5R,6S)-6-/(lR)-l-hydroxyethyl/-l-methyl-2-oxo-l-karbopenam-3-karboxylátu v 38 ml bezvodého acetonitrilu a výsledná směs se 1 hodinu při stejné teplotě míchá. 1,5 ml diisopropylethylaminu a roztok 3,63 g (2S,4S)-2-/4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylkarbonyl/-4-merkapto-l-(4-nitrobénzyloxykarbonyl)pyrrolidinu, vyrobeného jak je popsáno v přípravě 54, ve 30 ml bezvodého acetonitrilu se pak současně přidá po kapkách ke směsi, při chlazení ledem, a výsledná směs se 3 hodiny míchá' při stejné‘”teplotě, potom- se nechá stát přes noc v ledničce. Na konci této doby.se reakční *

smě zpracuje podobným způsobem jak je popsán v příkladu 49(b). Surový produkt se pak přečistí chromatografii na sloupci přes silikagel, s užitím objemové směsi 2 : 1.ethylacetátu a methanolu jako elučniho činidla, čímž vznikne 3,4 g výsledné sloučeniny jako prášek. IR-spektrum a NMR-spektrum produktu jsou identické se spektry sloučeniny připravené jak je popsáno ve svrchu uvedeném stupni 54(i).

195

54(a) (ii) Hydrochlorid kyseliny (IR, 55,65)-2-/(25,?4S)-2-/4-(2-hydroxyethYl)-1-piperazinyIkarbony1/pyrro1 idin-4-ylthio/-6-/(IR)-1-hydroxyethyl/-1-methyl-l-karbapen-2-em-3-kaDboxylové .

1,38 g 4-nitrobenzyl (IR,5S,65)-2-/(25,45)-2-/4-(2-hydroxyethyl)-1-piperaziny1karbonyl/-1-(4-nitrobenzyloxykarbony 1)pyrrol idin-4-ylthia/-6-/(IR)-1-hydroxyethyl/-1-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylátu, připraveného jak je popsáno ve svrchu uvedeném stupni 54(a)(i) nebo stupni 54(3)(1/) se rozpustí ve 40 ml objemové směsi 1 : 1 tetrahydrofuranu a vody.j a směs se hydrogenuje dvouhodinovým probubláváním vodíkem při teplotě místnosti v přítomnosti 1,2 g 10 % (hmotnostních) paladia na aktivním uhlí.· Na konci této doby se katalyzátor odstraní filtrací a filtrát se extrahuje diethyletherem. Upraví se pH zbývající vodné vrstvy na hodnotu 4,0, přidáním IN vodné kyseliny chlorovodíkové a pak se roztok koncentruje odpařením za sníženého tlaku. Výsledný zbytek se podrobí chromatografií na sloupci přes Lobarův sloupec (Merck, LiChroprep, RP-8, size B) a sloupec se eluuje 3 h (objemová) vodným methanolem. Frakce obsahující výslednou sloučeninu se smísí, koncentrují odpařením za sníženého tlaku a lyofilizují se, čímž vznikne 314 mg výsledné sloučeniny jako bezbarvý prášek.

UV-spektrum (H_o0) Λ „ ^nnl Cř)^: 297 (3124). z max

IR-spektrum (KBr), V cm 1757, 1659, 1595, 1393, 1376, max

1277.

NMR-spektrum (270 MHz, 0₂0, s užitím tetradeuterovaného trimethylsilylpropionátu sodného jako vnitrního standardu), ppm: 1,21 (3H, dublet, J = 7,3 Hz), 1,28 (3H, dublet,

J = 6,4 Hz), 1,97 - 2,07 (1H, multiplet), 3,02 - 3,13 (1H, multiplet), 3,32 - 3,70 (10H, multiplet), 3,70 - 4,00 (6H, multiplet), 4,00 - 4,16 (1H, multiplet), 4,18 - 4,29 (2H, multiplet), 4,86 - 4,92 (1H, multiplet).

196

54(b)(i) 4-nitrobenzyl (1R,5S,6S)-2-/(2S,4S)-/4-(2-4 '-nitrobenzyloxykarbonyloxyethyl)-l-piperazinylkarbonyl/-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidin-4-y Ithi 1/-6-/(IR )-i-hydroxyeťhyl/-l-methyl-l-karbaněn-2-em-3-karboxylát

6,33 g difenylfosforylchloridu a 5,37 ml diisopropylethylaminu se po kapkách přidá, při chlazení ledem, k roztoku 10,63 g 4-nitrobenzyl (IR,5R,65)-6-/(lR)-l-hydroxyethyl/-l-methyI-2-oxo-l-karbapenam-3-karbóxylátu v 75 ml bezvodého acetonitrilu a výsledná směs se míchá 1 hodinu při stejné teplotě. 16,26 ml diisopropylethylaminu a roztok 32,5 g (2S,4S)-4-'merkapito-2-/4-/2-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)oxyethyl/-l-piperazinylkarbonyl/-l-(4-nitrobenzyloxykarbony1)pyrrolidin bis(trifluormethansulfonátu) v 65 ml bezvodého acetonitrilu se pak současně po kapkách přidá ke směsi, při chlazení ledem. Výsledná směs se pak 1 hodinu míchá při stejné teplotě, potom se ponechá při chlazení ledem stát přes noc. Na konci této doby, se rozpouštědlo odstraní destilací za sníženého tlaku, a výsledný zbytek se smísí s vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, ten se pak extrahuje ethylacetátem. Extrakt se suší nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní, destilací za sníženého tlaku. Zbytek' se čistí chromatografií na sloupci přes silikagel, s užitím objemové směsi 13 : 1 ethylacetátu a methanolu.jako elučního činidla, čímž vznikne 19,75 g výsledné sloučeniny jako prášek.

IR-spektrum (KBr), cm¹: .1769, 1751 , 1710, 1653, 1607,

1521, 1443, 1347.

NMR-spektrum (COCl-j, 270 MHz), ppm:

1,27 a 1,29 (3H, 2 dublety, J = 7,33 Hz), 1,37 (3H; dublet,

J = 6,35 Hz), 1,78 - 1,93 (1H, multiplet), 2,31 - 2,'30 (7H, multiplet), 3,27 (1H, dublet dubletů. 3 = 6,83 a

2,44 Hz), 3,31 - 3,76 (8H, multiplet), 4,01 - 4,33 (5H,

197 multiplet), 4,68 a 4,74 ClH, 2 triplety, J = 7,81 Hz),

5,04 - 5,52 (6H, multiplet), 7,44 a 7,51 C2H, 2 dublety,

J = 8,79 Hz), 7,55 a 7,65 (4H, 2 dublety, ,0 = 8,79 Hz),

8,17 - 3,25 (6H, multiplet).

54(b)(i ') 4-nitrobenzyl (18,55,6S)-2-/(25,4S)-/4-(2~4 -nitrobenzyloxykarbonyloxyethyl)-l-piperazinyΙΙο rbony 1/-1-( 4-ni trobenzyl oxykarbony 1 )pýrrol i din-4-ylthio/-6-/(IR)-1-hydroxyethyl/-1-methy1-1-karbapen-2-em-3-karboxylát

675 mikrolitrů difenylfosforylchloridu a 567 mikrolitrů diisopropylethylaminu se po kapkách přidá,.při chlazení ledem k roztoku 1,12 g 4-nitrobenzyl (IR,5R,6S)-6-/(lR)-l-hydroxyethy1/-1-methyl-2-oxo-1-karbapenam-3-karboxylátu v 10 ml bežvodého acetonitrilu a výsledná směs se' jednu hodinu při stejné teplotě míchá. Roztok 2,30 g (2S,43)-4-merkapto -2-/4-/2-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)oxyethyl/-1-piperaziny1karbonyl/-l-(4-nitrobenzyloxykabronyl)pyrrolidinu v 5 ml bezvodého acetonitrilu se pak po kapkách přidá, při chlazení ledem, ke směsi a výsledná směs se jednu hodinu míchá při stejné teplotě. Na kónc.i této doby, se reakční směs zpracuje podobným způsobem jak je popsáno ve svrchu uvedeném stupni 54(b)(i), čímž vznikne 2,70 g výsledné sloučeniny jako prášek IR-spektrum a NMR-spektrum takto získané sloučeniny je identické se spektry sloučeniny připravené jak je popsáno ve svrchu uvedeném stupni 54(b)(i).

198

54(b)(i) 4-nitrobenzyl (lR,5S,6S)-2-/(2S,4S)-/4-(2-4'-nitrobenzyloxytyarbonyloxyethyD-l-piperazinylkarbonyl/-l-(4-nitrobenzyloxykarbanyl)pyrrolidin-4-ylthio/-6-/(lR)-l-hydroxyethyl/-l-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylát

Roztok 28,3 mg 4-nitrobenzyl (IR,5S,6S)-2-fenylsulfinyl-6-/(IR)-1-hydroxyethyl/-1-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylátu v 1 ml bezvodého acetonitrilu se po kapkách přidá k roztoku 112 mg (2S,45)-/4-/2-(4-nitrobenzyloxykarbonyl).oxyethyl/-1-piperazinylkarbonyl/-4-merkapto-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidinu v 0,5 ml bezvodého acetonitrilu, při chlazení ledem, a výsledná směs se jednu hodinu při stejné teplotě míchá. Na konci teta doby se reakční směs zbaví rozpouštědla destilací za sníženého tlaku. Výsledný zbytek se čistí chromatografií na sloupci pres silikagel, s použitím objemové smě-si 20 : 1 ethylacetátu aimethanolu jako elučního činidla, čímž vznikne 14 mg výsledné sloučeniny jako prášek. IR-spektrum a NMR-spektrum takto^získané sloučeniny je identické se spektry sloučeniny připravené jak je popsáno od svrchu uvedeném stupni 54(b)(i).

54(b)(i’^u ) 4-nitrobenzýl (lR,5S,6S)-2-/(2S,4S)-/4-(2,4*-nitrobenzy1oxykarbonyloxyethyl)-l-piperazinylkarbony1/-1-(4-nitrobenzyloxykarbony1)pyrrolidin. -4-ylth.io/-6-/(lR)-l-hy.droxyethyl/-l-methyl-l- .....

-karbapen-2-em-3-karboxylát

Roztok 50 mg 4-nitrobenzyl (IR,5S,6S)-2-(4-chlorfenyl)sulfiny1-6-/(IR)-l-hydroxyethyl/-1-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylátu a 19,4 mg. diisopropyleithylaminu v .0,5 ml bezvodého acetonitrilu se přidá po kapkách k roztoku 93 mg (2S, 45)-/4-/2-(4-ni trobenzy loxy kar bonyl) oxy ethy.l/-l-piperaizi bylkarbonyl/-4-merkapto-1-(4-nitrobenzyloxykarbony1)pyrrolidinu v 0,5 ml bezvodého acetonitrilu,. při chlazení ledem, a výsledná, směs se 1 hodinu při stejné teplotě míchá. Na

199 konci této doby se reakční směs zbaví rozpouštědla destila_ cí za sníženého tlaku. Zbytek se zpracuje podobným způsobem jak je popsán ve stupni 54(a)(i), čímž vznikne 13 mg 4-nitrobenzyl (IR, 55,6S)-2-/(25,45)-/4-(2-4 '-nitrobenzylox.ykarbonyloxy ethyl )-l-piperaz.iny lkarbony 1/-1-( 4-ni trobenzy loxy kar bony lípy rrolidin-4-yl thio/-6-/ (IR)-1-hydroxYethyl/-1-methy1-1-karbapen-2-em-3-karboxylátu jako prášek. IR-spektrum a NMR-speki» trum takto získané sloučeniny jsou identická se spektry sloučeniny připravené jak je popsáno ve svrchu uvedeném stupni 54(b)(i).

54(b)(ii) Hydrochlorid kyseliny (lR,5S,6S)-2-/(2S,4S)-2-/4-(2-hydroxyethyl)-l-piperazinylkarbonyl/pyrrolidin-4-ylthio/-6-/( IR )-l-hydroxye thyl.)-1-methy 1-1-karbapen-2-em-3-karboxy!ové

0,962 g 4-nitrobenzyl (IR,55,63)-2-/(25,4S)-/4-(2-4

-ni trobenzy loxy karbony loxy ethyl )-l-piperaz iny lkarbony 1 /-1.-(4-nitrobenzyloxykarbonyDpyrrolidin-4-ylthio/-6-/(IR)-l-hy dr oxy ethyl/-1-me thy 1-1 -karbapen- 2-em-3-kar boxy latu, při-t jí· praveného jak je popsáno ve svrchu uvedených stupních 54(b)(i) až 54(b)(i^1H )se rozpustí ve 30 ml objemové směsi 1 : 1 tetrahydrofuranu a<vody, ke které se přidá 1,2 ml IN vodné kyseliny chlorovodíkové a směs se hydrogenuje probubláváním vodíkem v přítomnosti 1 g 10 % (hmotnostních) paladia na aktivním uhlí. Ha konci této doby se katalyzátor odstraní filtrací a filtrát se extrahuje ethylacetátem. Vodná vrstva se koncentruje odpařením za. sníženého tlaku a výsledný zbytek se podrobí chromatografii na sloupci pres Lobarův sloupec (Merck, LiChropres, RP-8, size 8), s použitím 3 % (objemových) vodného _t methanolu jako elučního činidla. Frakce obsahující výslednou . sloučeninu se smísí, koncentrují se odpařením za sníženého tlaku a lyofilizuje se, čímž vznikne 181 mg výsledné slouče_Λ niny jako bezbarvého prášku.

iL.

200 IR-spektrum a NMR-spektrum takto získané sloučeniny jsou identická se spektry sloučeniny připravené jak je popsáno ve svrchu uvedeném stupni 54(a)(ii).

Příklad 55

Hydrochlorid kyseliny (lR,5S,6S)-2-/(2S,4S)-2-(l-piperazinylkarbonyl)-l-methylpyrrolidin-4-ylthio/-6-/(lR)-l-hydroxyethy1/-1-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylová

55(a) 4-nitrobenzyl (IR,5S,65)-2-/C25,45)-2-/4-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-l-piperazinylkarbonyl/-l-methylpyrrolidin-4-ylthio/-6-/(lR)-l-hydroxyethyl/-l-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylát

7,0 g difenylfosforylchloridu a 3,4 g diisopropylethylaminu se po kapkách přidá, za chlazení.ledem, k roztoku 8,6 g

4-nitrobenzyl (IR,5R,6S)-5-/(lR)-l-hydroxyethyl/-l-methyl-2-oxo-l-karbapenam-3-karboxylátu ve 120 ml bezvodého acetonitrilu a výsledná směs se jednu hodinu míchá při stejné teplotě. 6,7 g diisopropylethylaminu a roztok 13,8 g (2S,45)-4-merk ap to-2-/4-(4-.n i tro benzyloxykarbonyl )-l-piperazinylkarbonýl/-l-methylpyrrolidintrifluormethansulfonátu v bezvodém acetoni±rilu'se současně přidá po kapkách ke směsi při chlazení ledem, a výsledná směs se při chlazení ledem ponechá stát přes noc. Na konci této doby se reakční,směs zpracuje \ a čistí podobným způsobem jak je popsán v příkladu 49(a), čímž vznikne 7,0 g výsledné sloučenin y jako prášek.

IR-spektrum (Kbr), ^_max cm^-1: 1771, 1706, 1647, 1521, 1436, 1346.

NMR-spektrum (COClj, 270 MHz), ppm:

1,27 (3H, dublet, 3 = 6,84 Hz), 1,37 (3H, dublet, 3= 6,35

Hz), 1,79 - 1,95 ClH, multiplet), 2,37’ (3H, singlet), 2,60 2,31 (2H, multiplet), 3,10 - 3,92 (13H, multiplet), 3,97 201

4_r33 (3H, multiplet), 5,21 - 5,52 (4H, multiplet), 7,53 (2H, dublet, 3 = 8,79 Hz), 7,66 (2H, dublet, 3 = 8,79 Hz),

8,22 a 3,24 (4H, 2 dublety, 3 = 8,79 Hzk

55(b) Hydrochlorid kyseliny (lR,5S,6S)-2-/(2S,4S)-2-(l-piperazinylkarbony1)-1-methylpyrrolidin-4-ylthio/-6-/(IR)-1-hydroxyethy1/41-methy1-1-karbapen-2-em^3-karboxylové

0,22 g 4-nitrobenzyl (IR,5S,6S)-2-/(2S,45)-2-/4-(4- nitrobenzyloxykarbonyl)-l-piperazinylkarbonyl/-l-methylpyrrolidin-4-ylthio/-6-/(IR)-l-hydroxyethyl/-1-methy1-1-karbapen-2-em-3-karboxylátu, připraveného jak je popsáno ve svrchu uvedeném stupni (a), se rozpustí objemová směs 1 : 1 tetrahydrofuranu a vody a směs se hydrogenuje dvouhodinovým probubláváním vodíkem při teplotě místnosti v ' přítomnosti 0,22 g 10 % (hmotnostních) paladia na aktivním uhlí. Na konci této doby, se katalyzátor odstraní filtrací a filtrát se promyje diethyletherem. Zbývající vodná vrstva se koncentruje odpařením za sníženého tlaku a výsledný zbytek se smísí s 0,35-ml IN vodné kyseliny chlorovodíkové. Směs ss čistí chromatografií na sloupci pres Lobarúv sloupec (Merck, LiChroprep, RP-3, size 3) s použitím 2 % (objemově) v.odného methanolu jako elučního činidla. Frakce obsahující výslednou sloučeninu se smísí, koncentrují se odpařením za sníženého tlaku a lyofilizují se, čímž vznikne 93 mg výsledné sloučeniny jako prášek.

IR-spektrum (KBr), cm'¹: 1759, 1657, 1600, 1451, 1383, max

1266.

UV-spektrum (Η_π0) Λ nm: 296,6.

max

NMR-spektrum (270 MHz, D₂0, s užitím tetradeuterovaného trimethylsilylpropionátu sodného jako vnitrního standardu),

202

1,21 (3H, dublet, 3 = 7,32 Hz), 1,29 (3H, dublet, 3 = 6,35

Hz), 1,91 - 2,19 (1H, multiplet), 2,96 (3H, singlet), 3,15 3,43 (6H, multiplet), 3.48 (1H, dublet dubletu, 3 - 6,11 a

2,69 Hz), 3,66 - 3,82 (4H, multiplet), 3,39 - 3,93 (2H, fijuitiplet), 4,13 - 4,31 (3H, multiplet), 4,64 - 4,33 (1H, multiplet).

Příklad 56 . ,.---¼

Kyselina (IR,55,6-5)^2-/(25,4S )-2-( 4-kar boxy methy 1-1-piperazinylkarbony1)pyrrolidin-4-ylthio/-l-/(IR)-1-hydroxyethy1/^1-methyl-l-karbapen-2-em-3_karboxylové

56(a)' 4-nitrobenzyl (lR,55,6S)-2-/(2S,4S)-2-/4-(4-nitrobenzyloxykarbonylmethyl)-1-p iperazinylkarbony1/pyrrolid.in-4-ylthio/-6-/(lR)-l-hydroxyethyl/-l-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylát

290 mikrolitrů difenylfosforylchloridu a 245 mikrolitrů diisopropylethylaminu se- po kapkách přidá při chlazení ledem, k roztoku 500 mg 4-nitrobenzyl (IR,5R,6S)-6-/(lR)-l-hydroxyethyl/-l-methyl-2-oxo-l-karbapenam-3-karboxylátu v 5 ml bez-, vodého acetonitrilu a výsledná směs se 1 hodinu míchá při stejné teplotě. 520 mikrolitrů diisopropylethylaminu a roztok 1,57 g (2S,4S)-4-merkapto-2-/4-(4-nitrobenzyloxykarbonylmethy.l )-l-pipe raz iny lkarbony 1/-1-( 4-ni trobenzy loxykar bony!) - ’’ pyrrolidin bis(trifluormethansuifonátu), připraveného jak je popsáno v přípravě 56, v 5 ml bezvodého acetonitrilu se pak přidá squčasně .po kapkách ke směsi, při chlazení ledem, a výsledná směs se při stejné teplotě nechá přes noc stát. Ha konci této doby se rozpouštědlo odstraní destilací za sníženého tlaku a výsledný zbytek se podrobí chromatografií na sloupci přes Lobarův sloupec (Merck, LiChroprep, Si6D, size B) s užitím objemové směsi 5 : 1 ethylacetátu a methanolu jako

203 elučního činidla. Frakce obsahující výslednou sloučeninu se smísí, koncentrují se odpařením za sníženého tlaku, čímž vznikne 706 mg výsledné sloučeniny jako- prášek.

IR-spektrum (KBr), cm'¹: 1772, 1710, 1654, 1521,

1346.

NMR-spektrum (COCly, 270 MHz), ppm:

1,27 (3H, dublet, 3 = 7,3 Hz), 1,37 (3H, dublet, 3 = 5,9 Hz),

1,30 - 2,06 (2H, multiplet), 2,53 - 2,77 (5H, multiplet),

3,25 - 3,76 (1ΌΉ,.multiplet), 4,03 - 4,29 (3H, multiplet),

4,67 - 4,79 (1H, multiplet), 5,06 - 5,52 (6H, multiplet),

7,43 - 7,66 (6H, multiplet), 8,20 a 9,25 (6H, multiplet).

56(b) Kyselina (lR,55,6S)-2-/(2S,4S)-2.-(4-karboxymethyl-l-piperazinylkarbonyl)pyrrolidin-4-ylthio/-l-/(lR)-l-hydroxyethyl/-1-methy1-1-karbapen-2-em-3-karboxylová

200 mg 4-nitrobenzyl (lR,5S,6S)-2-/(2S,4S)-2-/4-(4-nitrobenzYloxykárbonyrmethyl)-I-piperazinylkarbonyl/pyrrolidin-4-ylthi0/-6-/CIR)-1-hydroxyethy1/-1-methy1-1-karbapen-2-em-3-karboxylátu, připraveného jak je popsáno ve svrchu uvedeném stupni (a), se. rozpustí ve 20 ml objemové směsi 1 : 1 tetrahydrofuranu a vody, a směs se hydrogenuje dvouhodinovým probubláváním vodíkem-za:teploty místnosti v přítomnosti 0,3 g 10 % (hmotnostních) paladia na aktivním uhlí. Na konci této doby, se katalyzátor odstraní filtrací a- filtrát se extrahuje 30 ml etheru* Zbývající vodná vrstva se oddělí a koncentruje se odpařením za sníženého tlaku. Výsledný zbytek se podrobí chromatografií na sloupci přes Lobarúv sloupec (Merck, LiChroprep RP-8,. size 3). s použitím, vody, jako elučního činidla. Frakce obsahující výslednou sloučeninu se smísí, koncentrují se odpařením za sníženého tlaku a lyofilizují se, čímž vznikne 29 mg výsledné sloučeniny jako bezbarvý prášek.

204

IR-spektrum (KBr), ý cm'¹: 1755, 1639, 1603, 1386. π a x

UV-spektrum (K₉0) nm (£): 297 (7753).

NMR-spektrum (270 MHz, 0₂0), ppm:

1,02 (3H, dublet, 0 = 7,3 Hz), 1,10 <3H, dublet, 0 = 6,3 Hz),

1,72 - 1,82 (1H, multiplet), 2,77 - 2,83 (1H, multiplet),

2,95 - 3,10 (4H, multiplet), 3,10 - 3,32 (3H, multiplet),

3,39 (2H, singlet), 3,44 - 3,75 (6H, multiplet), 3,79 - 3,33 (1H, multiplet), 4,Ol· - 4,10 (2H, multiplet).

Příklad 57

Hydrochlorid kyseliny (IR,55,6S)-2-/(2Sm4S)-2-/4-(2-hydroxyethyl )-1-piperazinylkarbony1/pyrrolidin-4-ylthio/-5-/(1R)-1-hydroxyethyl/-1-methy1-1-karbapen-2-em-3-karboxylové

57(a) 4-nitrobenzyl (lR,5S,.6Sj-2-7(2R,4S)-2-/4-(2-4'-nitrobenzyloxykarbónýloxye.thyl)-l-piperazinylkarbanyl/-1-(4-nitrobenzy1oxykarbony1)pyrrol idin-4-ylthio/-6-/(IR)-l-hydroxyethyl/-1-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylát

109 mikrolitrů difenylfosforylchloridu a 92 mikrolitrů diisopropylethylaminu se přidá po kápkách, při chlazení ledem, k roztoku 181 mg 4-nitrobenzyl (lR,5R,6S)-6-/(lR)-l-h y dr oxy e thy 1/- 1-me thy 1-2-ox o- 1-kárbap'enánv· 3-karboxylátu ve 2 ml bezvodého acetonitrilu. a výsledná směs se 50 minut při stejné teplotě míchá. 87,1 mikrolitrů diisopropylethylaminu a roztok 308 mg (2R,4S)-4-merkapto-2-/4-/2-(4-nitrobenzyloxykarbony 1)oxyethyl/-1-piperazinylkarbony1/-1-(4-nÍtrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidinu., připraveného jak je . popsáno v přípravě 57, v 1 ml bezvodého acetonitrilu se po kapkách přidá ke směsi, při chlazení- ledem* a výsledná směs se pět

205 hodin při stejné teplotě míchá. Na konci této doby se rozpouštědlo odstraní destilací za sníženého tlaku a výsledný zbytek se čistí chromatografií přes silikagel'.s užitím ob-, jemové směsi 5 : 1 ethylacetátu a methanolu jako elučního činidla. Frakce obsahující výslednou sloučeninu se smísí, koncentrují se odpařením za sníženého tlaku, čímž vznikne 277 mg výsledné sloučeniny jako prášek.

IR-spektrum (KBr), cm¹: 1771, 1750, 1710, 1650,

1607, 1522, 1443m 1347.

NMR-spektrum (COCl-j, 270 MHz), ppm:

1,28 (3H, dublet, 3 = 6,34 Hz), 1,36' (3H, dublet, 3 = 6,34 Hz), 3,31 - 3,96 (3H, multiplet), 4,01 - 4,33 (5H, multiplet),

4,77 - 4,90 (1H, multiolet), 5,02 - 5,55 (6H, multiplet),

7,41 - 7,66 (4H, multiplet), 3,19 - 8,25 (4H-, multiplet).

57(b) Hydrochlorid kyseliny (lR,5S,6S)-2-/(2R,45)-2-/4-(2-hydroxyethyl)-l-piperazinylkarbonyl/pyrrolidin-4-ylthio/-5-/(lR)-l-hydroxyethyr/-l-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylov.é

240 mg 4-nitrobenzyl (1R,5S,6S)-2-'!(2R,4S)-2-/4-(2-4 -nitrobenzyloxykarbonyloxyethyl)-l-p,iperazinylkarbonyl/-l-(4-nitrobenzylox.ykarbonyl)pyrrolidin-4-ylthio/-6-/(lR)-l-hy dr oxy ethy l/-l-me thyl-1-karbape.n-2-em-3-karboxy látu, připraveného jak je popsáno ve svrchu uvedeném stupni (a) se rozpustí v 8 ml objemové směsi 1:1 tetrahydrofuranu a vody a smísí se s 0,3 ml IN vodné kyseliny/chlorovodíkové.

Smšs se potom hydrogenuje dvouhodinovým probubláváním vodíkem za teploty místnosti v přítomnosti 0,3 g 10 % (hmotnostních). paladia na aktivním uhlí. Na konci tétodoby se katalyzátor odstraní filtrací a filtrát se extrahuje diethyletherem. Zbývající vodná vrstva se koncentruje odpařením za sníženého tlaku. Výsledný zbytek se podrobí chromatografií na sloupci přes Lobarův sloupec (Merck-, LiChroprep RP-3,

206 size A), s použitím 3 % (objemových) vodného methanolu jako elučniho činidla. Frakce obsahující výslednou sloučeninu se smísí, koncentrují se odpařením za sníženého tlaku a lyofilizují se, čímž vznikne 35 mg. výsledné sloučeniny jako bezbarvý prášek.

UV-spektrum (H O) TL _{nn): 297} z max

Příklad 58

Hydrochlorid kyseliny (lR,5S,6S)-2-/(2R,4R)-2-/4-(2-hydroxy.ethyl)-l-piperazinylkarbonyl/pyrrolidin-4-ylthia/-6-/(lR)-1-hydroxyethyl/-1-methylál-karbapen-2-em-3-karboxylové.

53(a) 4-nitrobenzyl (lR,5S,65)-2-/(2R,4R)-2-/4-(2-4'-nitrobenzy loxy karbonyloxy ethy l)-l-pipe.razinylkarbo.nyl/-l- ( 4-ni t ro benzy loxy karbony 1 ).pyrrol.i din-4-ylthio/^6-/ClR)-l-hydroxyethyl/-l-methyl-l-karbapen-2-em-3- -karboxylat

164 mikrolitrů difenylfosforylchloridu. a 133 mikrolitrů diisopropylethylaminu se po kapkách přidá, při chlazení ledem, k.roztoku 272 mg 4-nitrobenzyl (IR,5R,6S)-6-/(lR)-l-hydroxy- ethyl/-l-methyl-2-oxo-l-karbapenam-3-karboxylátu ve 3 ml bezvodého acetonitrilu a' výsledná směs se jednu hodinu míchá při stejné teplotě. 131 mikrolitrů diisopropylethylaminu.a roztok 463 mg <2R, 4R)-4-merkapto-2-/4-/2-(4-nitrobénzy..loxykarbonyl)oxyethyl/-1-piperazinylkarbony1/-1-(4-nitrobenzýloxykarbony1)pyrrolidinu ve 2 ml bezvodého acetonitrilu se pak současné po kapkách přidá ke směsi,, při chlazení ledem, a výsledná směs se 1,5 hodiny míchá při stejné teplotě. Na konci této.doby se rozpouštědlo odstraní destilací za sníženého tlaku a vý-¹ · sledný zbytek se čistí chromatografii' přes silikagel, s užitím objemové směsi 9:1 ethylacetátu a methanolu jako elučniho činidla. Frakce obsahující výslednou sloučeninu se smísí, a

207 koncentrují se odpařením za sníženého tlaku, čímž vznikne 490 mg výsledné sloučeniny jako prášek.

IR-spektrum (KBr), ^_max cm 1770, 1751, 1711, 1654,

1606, 1522, 1496, 1444, 1404, 1347,1263, 1203.

NMR-spektrum (CDCl-j, 270 MHz), ppm:

1,27 (3H, dublet, 3 = 7,33 Hz), 1,36 (3H, dublet, 3 = 5,86 Hz), 1,32 - 2,05 (1H, multiplet), 2,25 - 3,10 (7H, multiplet).,

3,25 - 3,35 (9H, multiplet), 4,05 - 4,86 (6H, multiplet),

5,05 - 5,51 (6H, multiplet), 7,43 - 7,67 (6H, multiplet),

8,18 - 8,25 (6H, multiplet).

58(b) Hydrochlorid kyselíny;(lR,5S,6S)-2-/(2R,4S)-2-/4-(2-hydroxyethy1)-l-piperazinylkarbonyl/pyrrolidin-4-y 1 thio/-6-/(IR) -1-hy droxy ethy l/-l-ms thy l-ljorbapen^·· . -2-em-3-kárboxylové ......

191 mg 4-nitrobenzyl (IR,55,6Sj-2-/(2R,4R)-2-/4-(2-4 -nitrobenzyloxykarbony 1)oxyethyl/-l-piperazinylkarbony1/-1-(4-nitrobenzyloxyjarbony 1)pyrrolidin-4-ylthio/-6-/(IR)-1.1

-hydroxyethyl/-1-methy1-1-karbapen-2-em-3-karboxylátu, připraveného jak je popsáno ve svrchu uvedeném stupni (a), se rozpustí v 8 ml objemové směsi 1 : 1 tetrahydrofuranu a vody, a směs se hydrogenuje jednohodinovým probubláváním· vodíkem za teploty místnosti v přítomnosti 218 mikrolitrů 1U vodr né kyseliny chlorovodíkové 3 0,3 g 10 % (hmotnostních) pyladia na aktivním uhlí. Na konci této doby, se katalyzátor odstraní filtrací a filtrát se extrahuje diethyletherem.. Zb.ývající vodná vrstva se koncentruje odpařením za sníženého tlaku a výsledný zbytek se podrobí chromatografií na sloupci pres Lobarúv sloupec (Merck, LiChroprep RP-3, Size A) s užitím 3 -« (objemových) vodného methanolu jako elučního činidla. Frakce obsahující výslednou sloučeninu se smísí, koncentruje se odpařením za sníženého tlaku a lyofilizují se, čímž vznikne 26 mg výsledné sloučeniny jako bezbarvý prášek.

UV-spektrum (H_o0) nm:.· 297. ..

z max

208

IR-spektrum (K3r), < cm^-1: 1758, 1659, 1595, 1451, 1385,

1261, 1181, 1145.

HMR-spektrum (270 MHz, 0₂0, s užitím tetradeuterovaného trimethylsilylpropionátu sodného jako vnitřního standardu), ppm: 1,20 (3H, dublet, 3 = 7,33 Hz), 1,28' (3H, dublet, = 6,35 Hz), 2,13 - 2,22 (IH, multiplet), 2,91 - 3,03 ClH, multiplet), 3,26 - 3,63 (9H, multiplet), 3,75 - 4,11 (8H, multiplet), 4,21 - 4,30 (2H, multiplet), 4,83 - 4,93 (IH, multiplet).

Příklady 59 až 83

Podle postupu podobného způsobu popsanému v příkladu 1 nebo příkladu 49, se získají následující sloučeniny s použitím merkaptanu popsaném v jediné z odpovídajících příprav 59 až 88.

Příklad 59

Kyselina (IR,5S,6S)-2-/(25,4S)-2-/(2S)-4-acetimidoy1-2-methylpiperazinyl-l-yIkarbonyl/pyrrolidin-4-ylthio/-6-/(IR)-l-hydroxyethyl/-l-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylová UV-spektrum (H₂0), nm:. 300.

-IR-spektrum (KBr), J_jnax cm“¹: 1755, 16297 1591, 1443,’'’

1384, 1281.

NMR-spektrum (270 MHz, D₂0, s užitím tetradeuterovaného trimethylsilylpropionátu sodného jako vnitřního standardu), ppm:

1.21 - 1,36 (ÓH, multiplet), 1,30 (3H, dublet, 3 = 6,35 Hz),.

1,53 - 1,75 (IH, multiplet), 2,35 a 2,39 (3H, 2 singlety),

2,63 - 2,85 (IH, multiplet), 3,06 (IH, dublet dubletů, 3 =

12.21 a 3,42 Hz), 3,18 (IH, dublet dubletů, 3 = 12,21 a

5,36 Hz), 3,26 - 3,62 (4H, multiplet), 3,65 - 4,67 (9H, multiplet).

209

Příklad 60

Kyselina (1R,5S,65)-2-/(2S,4S)-2-/(25)-4-formimidoy1-2-methylpiperazin-l-ylkarbonyl/pyrrolidin-4-ylthio/-6-/(1R)-1-hydroxyethy1/-1-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylová UV-spektrum (^0), ^/_1nax nm: 296.

IR-spektrum čK3r), ý cm¹: 1755, 1711, 1641, 1592, 1452, lil α X

1334.

NMR-spektrum;(270 MHz, D^O, s užitím tetradeuterovaného trimethylsilylpropionátu sodného jako vnitřního standardu), ppm: 1,22 (3H, dublet, 3 = 7,3 Hz), 1,58 (3H, dublet, = 6,3 Hz), 1,24 a 1,35 (3H, 2 dublety, 3 = 6,3 Hz),

1,62 - 1,77 (1H, multiplet),.2,60 - 2,89 (1H, multiplet), 3,06 - 4,50 (15Ή, multiplet), 7,93,a7,96, 8,03 a 8,19 (1H, singlety).

Příklad 61

Kyselina (IR,5S,6S)-2-/2S,45)-l-methy1-2-/(35)-3-acetimidoyl aminopyrrolidin-l-ylkarbonyl/pyrrolidin-4-ylthiio/-6-/(lR)-l-hydroxyethyl/-l-methylkarbapen-2-em-3-karboxylová UV-spektrum (H_?0), ^_max nm: 301.

IR-spektrum (K5r), _v cm^-1: 1756, 1682, 1632, 1593, 1453,

1335.

NMR-spektrum (270 MHz, D₂0, s použitím tetradeuterovaného trimethylsilylpropionátu sodného jako.vnitřního standardu), ppm: 1,21 (3H, dublet, 3 = 7,32 Hz), 1,30 (3H, dublet, = 6,35 Hz), 1,60 - 1,75 (1H, multiplet), 2,24 <3H, dublet, 3 = 2,93 Hz), 2,23 (3H, dublet, 3 = 4,83 Hz), 2,70 - 2,90 (2H, multiplet), 3,05 - 3,15 (1H, multiplet), 3,25 -3,50 (3H, multiplet), 3,50 - 4,05 (7H, multiplet), 4,15 - 4,40 (3H, multiplet).

210 Příklad 62

Kyselina (IR,53,65)-2-/(25,45)-2-(3-3cetiífii doyiaminop iperidin-l--y 1 karbonyl) pyr rol idin-4’-ylthio/-6-/(lR)-l-hydroxyethyl/-1-methy1-1-karbapen-2-em-3-karboxylová

UV-spektrum (H₇0), /L__v nm: 300.

Δ I il 3 X

Příklad 63

Kyselina .(.IR,5S,65)-2-/(25,4S)-l-methyl-2-(4-acetimidoylaminopiperidin-l-ylkarbonyl)pyrrolidin-4-ylthio/-6-/(lR)-1-hydroxyethy1/-1-methy1-1-karbapen-2-em-3-karboxylová

UV-spektrum (H_o0), nm: 300.

l max

Příklad 64

Kyselina (1R,5S,6S)-2-/(25,45)-l-methyl-2-(4-formimidoylpiperazin-l-ylkarbonyl)pyrrolidín-4-ylthio/-6-/(lR)-l-hydroxyethy1/-1-methy1-1-karbapen-2-em-3-karboxylová

UV-spektrum (H_?0), Λ„· nm: 300.

Z iii 3 X

IR-spektrum (K3r), cm¹: 1754, 1707, 1651, 1595, 1450,

1335, 1295. _ NMR-spektrum (270 MHz, ⁵ užitím·tetradeuterovaného trimethylsilylpropionátu sodného jako vnitřního standardu), ppm; 1,21 (3H, dublet, 0 = 7,3 Hz), 1,30 (3H, dublet, = 6,4 Hz), 1,68 (1H, zdvojený dublet dubletů, 0 = 13,7,

8,8 a 5,4 Hz), 2,34 (3H, singlet), 2,73 - 2,95 (2H, multiplet),

3,14 (1H, dublet dubletů, 0 = 12,2 a 1,4 Hz), 3,30 - 3,45 (2H, multiplet), 3,53 - 3,95 (10H, multiplet),· 4,19 - 4,30 (2H, multiplet), 7,92 (1H, singlet).

211

Příklad 56

Kyselina (lR,5S,6S')-2-/(2S,4S)-l-methyI-2-/(2S)-4-acettmidoyl-2-methylpiperazin-l-ylkarbony1/pyrrolidin-4-ylthio/-6-/(1R)-1-hydroxyethy1/-1-methy1-1-karbapen-2-em-3-karboxylová UV-spektrum ^_max ^nm: 299.

Příklad 66

Kyselina (lR,5S,6S)-2-/(2S,4S)-l-acetimidoyl-2-(l-piperazinylkarbonyl)pyrrolidin-4-ylthio/-6-/(lR)-l-hydroxyethyl/-1-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylová

UV-spektrum , nm: 297.

IR-spektrum (KBr>, . cm ¹1754, 1663, 1594, 1489, 1455,

Rid-X

1384, 1252, 1209.

NMR-spektrum (270 MHz, D^Q, s užitím tetradeuteřovaného trimethylsilylpropionátu sodného jako unitřního standardu), ppm:

1,21 (3H, dublet, J = 7,32 Hz), 1,30 (3H, dublet, J = 6,35 Hz), 2,09 - 2,24 (ÍH, multiplet), 2,16 a 2,33· (3H, 2 singlety),

2,30 - 3,95 (13H, multiplet), 3,96 - 4,33 (3H, multiplet),

5,04 - 5,11 a 5,24 - 5,32 (ÍH, dva multiplety).

Příklad 67

Kyselina (IR, 5S, 65)-2-/(2Si;4S)-l-formimidoy 1-2-(1-piperazinylkarbonyl)pyrroli din-4-ylthio/-6-/(lR)-l-hydroxyethyl/-l-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylová

IR-spektrum (H₉o), 71 _πήί;· 297.

z max

IR-spektrum (K3ř), ' cm“¹: 1754, 1703, 1660, 1594 , 1439,

1455 , 1395, 1251 , . 1209. .

212

NMR-spektrum (400 MHz, Ο₂θι ^s užitím tetradeuterovaného trimethylsilylpropionátu sodného jako vnitřního standardu), ppm: 1,22 (3H, dublet, 0 = 7,32 Hz), 1,29 (3H, dublet,

J = 6,40 Hž), 2,03 - 2,19 (IH, muítiplet), 2,93 - 4,33 (16H, muítiplet), 5,06 - 5,10 a 5,19 - 5,23 (IH, 2 multiplety) 7,86 a 3,11 (IH, 2 singlety).

f

Příklad 63

Kyselina (IR,5S,6S)-2-/(35,45)-1-acetimidoy 1-2- (4-acé'timidoyl ή piperazin-l-ylkarbonyl)pyrrolidin-4-ylthio/-6-/(lR)-l-hydroxys thy 1/- 1-methy 1 -1-ka rba pen-2-em-3-karboxyl ová.

«

UV-spektrum (H₂0), 4_max ^{nm: 3}30.

Příklad 69

Kyselina (LR,55,6S)-2-/(25,4S)-l-acetimidoyl-2-(4-forminidoylpiperazin-l-ylkarbonyl)pyrrolidin-4-ylthio/-6-/(lR)-l-hydroxyethyl/-l-metny1-1-karbapen-2-em-3-karboxylová

UV-spektrum (IkQ), Λ nm: 300.

- max ......

Příklad 70 ‘ .4 _T .. . . ... - Kyselina (IR,55,65)-2-/(25,45)-l-formimidoyl-2-(4-forminidoylpiperazin-l-y lkarbonyl )pyrrolidin-4-yl thi o/-6-/ (IR )-l-hy droxy- ·? ethyl/-l-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylová

UV-spektrum (H„0), Λ nm: 300.

L m a x *

213

Příklad 71

Kyselina (lR,55,6S)-2-/(2S,45)-l-formimidoyl-2-(4-acetimidoylpiperazin-l-ylkarbonyl)pyrrolidin-4-ylthio/-6-/(lR)-l-hydroxysthy1/-1-methy1-1-karbapen-2-em-3-karboxylová

UV-spektrum (H-0), λ nm: 300.

Z max

Příklad 72

Kyselina (lR,5S,6S)-2-/(2S,4S)-l-acetimidoyl-2-/(35)-3-acatimidoylaminopyrrolidin-l-ylkarbonyl/pyrrolidin-4-ylthio/-6-/(IR)-1-hydroxyethyl/-1-methylkarbapsn-2-em-3-karboxylová

UV sosktrura (H₀Q), nm: 301. .

Z ni 3 X

IP-soektrum (K3r), V cm 1756 ,. 1633 , 1594, 1452 , 1335. iii 3 a

Příklad 73

Kyselina (lR,ÓS,6S)-2-/(2S,4S)-l-acetimidoyl-2-/(35)-3-formimidoylaminopyrrolidin-l-ylkarbonyl/pyrrolidin-4-ylthio/-6-/(lR)-l-hydroxyethyl/-l-methylkarbapen-2-em-3-karboxylová

UV-spektrum (Η_ο0),λ nm; 301.

Z max

Příklad 74

Kyselina (1R,5S,65)-2-/(2S,4S)-1-acetimidoy1-2-/(35)-3-aminopyrrolidin-l-ylkarbonyl/pyrrolidin-4-ylthio/-6-/(IR)-1-hydroxyethy1-1-methylkarbapen-2-em-3-karboxylové

UV-spektrum (Η«0),Λ nm: 297.

’ max

214

Příklad 75

Kyselina (lR_t5S,65)-2-/(2S₍4S)-l-foriiiimidoyi-2-/(35)-3-acetimidoylaminopyrrolidin-l-ylkarbony1/pyrrolidin-4-yltni o/-6-/(IR)-1-hydroxyethYl/-1-methylkarbapen-2-em-3-karboxylóvá

UV-spektrum (H₉Q), A'. nm: 301.

£ max

Příklad 76

Kyselina (lR,.5S,6S)-2-/(2S,4S)-l-formimidoyl-2-/(3S)-3-f ormimidoylaminopyr.rolidin-1-y lkarbonyl/pyrrolidin-4-y lthio/-6-/ (IPj-l-hydroxyethyl/-1-me thy lkarbapen-2-eni7 -3-karboxylova

UV-spektrum (H₂0), /''_max nm: 301.

Příklad 77

Kyselina (IR,5S,6S)-2-/(2S,4S)-l-formimidoyl-2-/(35)-3- amin opy rrol idi n-l-ylk-arbonyl/pyrrolidin-4-yl thio/-6-/( 1R)-1-hydroxyethyl/-1-methylkarbapen-2-em-3-karboxylová

UV-spe.ktrum (H₉O)-. Λ nm: 297.

max

Příklad 73

Kyselina (lR,5Sj65)-2-/(2S,4S)-l-acetimidoyl-2-(homopiperazin

-l-ylkarbonyl)pyrrolidin-4-ylthio/-6-/(lR)-l-hydroxyethyl/-1-methy1-1-karbapen-2-em-3-karboxylová

UV-spektrum (H-0), >4 nm: 297. z max

215 Příklad 79

Kyselina (1Rj 5S,65)-2-/(2S,45)-1-acetimidoyl-2-(4-formimidoyl homopiperazih-l-ylkarbonyDpyrrolidin-4-ylthio/-ó-/(lR)-l-hydroxyethyl/-1-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylová

UV-spektrum Oí^)» _max nm:'300.

Příklad 30

Kyselina (IR,55,6S)-2-/(2S,45)-1-formimidoy1-1-(homopi perazin -Dylkarbanyl)pýrrolidin-.4-ylthio/-6-/(lR)-l-hydroxyethyl/-1-methy1-1-karbapen-2-em-3-karboxylová

UV-spektrum (H_OQ),Ú| hra: 297.

maxPříklad 31

Kyselina (IR,55,65)-2-/(25,45)-1-formimidoyl-2-(4-formimidoy1 -homop iperazinrl-y.lkarbony Dpyrrol i din-4-ylth i o/-6-/( IR)--1-hy droxy ethy l/-.l-mé thy 1-1,-karbapen-2-em-3-kar boxy lová

UV-spektrum (H«.O), Λ nm: 300.

maxPříklad 32

Kyselina (lR,.5S,6S)-2-/(2S,4S)-2-/(3S)-3-(!J-methyl-H-acetimi doyl ami hopyrrol i dín-rl-y lkarbonyl/pyrrol idin-4-ylthio/-6-/(IR )-l-hydroxyethyIZ-lvmethylkarbapen-2-em-3-karboxylová

UV-spektrum (H₂0), _χ nm:. 300.

216 ιί*

Hydrochlorid kyseliny (IR,5S,6S)-2-/(25,4S)-2-(2-hydroxymethy1piper.azin-l-ylkarbonyl)pyrrolidin-4-ylthio/-6-/(IR)-1-. ^J '

-hydroxyethyl/-1-methy1-1-karbapen-2-em-3-karboxylová iJV-spektrum (H_o0), ží _ nm: 297.

z m a x ·»

Příklad 34 *

Kyselina (IR,55.6S)-2-/(2S.4S)-2-(4-acetiraidoyl-2-hydroxymethylpiperazin-Tylkarbonyl)pyrrolidin-4-yl'thio/-6-/ (IR) —

-1-hydroxyethy1/-1-methy1-1-karbapen-2-em-3-karboxylová

UV-spektrum (H₉0)?i_[nax nm: 301.

Př í klaď 35 , .... selTny (IRγ 5 S','6’S j- 2- /( 2S-,- 4 5)--2--(6 -hy-d-roxy homo------------piperazin-l-y,1 karbonyl jpyrrolidin-4-ylthio/-6-/(IR)-Ϊ··

- -hydroxyethyl./-.l-me..th.yl-l-.karbapen^2-em-3-k3rboxylová...... _ . _

UV-spektrum (H^O, ?l_max hm: 296.

Příklad 36

Kyselina (lR,5S,6S)-2-/(25,4S)-2-(4-formimidoyl-ó-hydroxyhomopiperazin-l-ýlkarbonyl )pyrrolidin-4-ylthio/-6-/(lR)-l-hydroxyethy1/-l_methy1-1-karbapen-2-em-3-karboxylová

UV-spektrum (H^O), ^_max nm: 500.

•i:

_____

- 217 z;

v

Příprava 1 /2S,4S/-4-Merkapto-2-//4-/N-4-/N-4-nitrobenzyloxykarbony1acetimi doy1/pi perazi η-1-y1karbony1//-1-/4nitrobenzyloxykarbony1/pyrrolidintrifluormethansulfonát

1/i/ /2S,4S/-4-/4-Methoxybenzylthio/-2-/4-t-butoxykai— bony1 p i perazi n-1-ylkarbony1/-1-/4-n i trobenzy1oxykarbony1/ pyrrolidin

1,78 g Ν, N -karbonyIdiimidazolu bylo přidáno k roztoku 4,46 <3 /2S,4S/-4-/4-methoxybenzylthio/-l-/4ni trobenzy1oxykarbony1/-2-py rrolidi nkarboxy1ové kyselí ny v 45 ml suchého acetonitrilu, výsledná směs byla promíchávána při teplotě místnosti hodinu. Reakční směs byla potom zchlazena ledem a ke směsi byl přidán roztok 2,05 g l-t-butoxykarbonylpiperazinu ve 45 ml suchého acetonitrilu, potom byla Bměs ponechána přes noc při teplotě místnosti. Na. konci této doby byla reakční směs zkoncentrována odpařením při sníženém tlaku a koncentrát byl promyt vodou a vodním roztokem chloridu sodného a potom vysuSen přes bezvodý magnesium sulfát. Rozpouštědlo bylo odstraněno destilací při sníženém tlaku a výsledný zbytek byl purifikován na chromatograf koloně silikagelu, , - ' používaje poměr 3 : 2 objemu směsi ethyl acetátu a cyklohexanu jako eluens, Bylo získáno 5,4 g výsledné sloučenit ¹ ny ve formě práSku:

1699, 1658, 1609, 1585, 1512, 1456, 1377, 1366,. 1344, 1286, 1237, 1205.

IR - Bpektrum /KBr/, ý m»x cm'¹ :

- 216 ΝΜΒ------spektrum -/CDC/a.270_ _HHz/ , £ ppm ·

47 /9H, singlet/;
73-1.87	/IH, multiplet/;
40-2.52	/1H, multiplet/;
03-3.17	/1Hz multiplet/;
25-4.09	/10Hz multiplet/;
73 /2Hz	singlet/;
79 & 3.80	/dohromady 3H,	dva	singlety/;
57 £ 4.61	/dohromady 1Hz	dva	triplety,
	J= 8.30 Hz/;
01-5.32	/2Hz multiplet/;
85 /2H,	doubletz J- 8.79	Hz/;
23 /2Hz	doubletz J- 8.79	Hz/;
41 & 7.47	/dohromady 2H,	dva	doublety.
	J= 8.79 Hz/;
18 .£ 8. 22	./dohromady 2Hz	dva	doublety.
	J= 8.79 Hz/;

1/ii---/ 2S z 4S/-4=/-4=Methoxy benzy 1 thi o/-2-/ 1-piperazinyl-karbony 1/-1-/4-ni trobenzyloxy karbony 1/pyrrolidinhydrochlorid ml 4N roztoku chlorovodíkové kyseliny v ethylacetátu bylo přidáno k roztoku 5,2? /2S,4S/-4-/4-methoxybenzylthio/-2-/4-t-butoxy karbony lpi perazin-l-ý lkarbony 1/-1Zé^n i:t robenzyloxy karbony 1/ pyrrol idinu // připraveného tak_? jak to bylo popsáno v postupu /1/ výše // ve 27. ml ethylacetátu a výsledná srnče byla zahřívána pod reíluxem po dobu 2 hodin, na konci této doby býla raegující směs zkoncentrována do sucha odpařením při sníženém tlaku a výsledný koncentrát byl rozmélnén s diethyletherem.

Tak získaný prášek byl oddélen filtrací a vysušen na 4,2 g výsledné sloučeniny.

IH - spektrum /KBr/z V* max cm^-1 :

- 219 1708, 1662, 1609, 1585, 1512, 1434, 1346, 1319, 1301, 1246, 1209.

NMR - spektrum / hexadeuterovaný dimethylsulfoxid
270	MHz, / £ ppm
	1.53-1.68	/1H, multiplet/;
	2.58-2.75	/1H, multiplet/;
	2. 90-3.94	/11H, multiplet/;
	3.71 £ 3.74	/dohromady 3H,	dva singlety/;
	3.78 /2H,	singlet/;
	4.70 £ 4.80	/dohromady 1H,	dva triplety..
		J= 8.06 Hz/;
	5.03-5.23	/2H, multiplet/;
	6.89 /2H,	doublet, J= 8.30	Hz/;
	7.27 /2H,	doublet, J= 8.30	Hz/;
	7.51 £ 7.60	/dohromady 2H,	dva doublety,
		Je 8.79 Hz/;
	8.23 £ 8.25	/dohromady 2H,	dva doublety>

J= 8.79/.

i/iii /2S,4S/-4-/4-Methoxybenzylthio/-2-//4-/N-4nitrobenzy1oxykarbony1acet imidoy1/pi perazi η-1-y1karbony1// 1 -/ 4 - n i t r obe nzy 1 oxykarbony1/pyrrolidin ml methylenchloridu, potom 452 ing N-/4-rtitrobenzyloxykarbonyl/acetamidinu bylo přidáno k roztoku 1,1 g /2S,4S/-4-/4-methoxynbenzylthia/-2-/l^piperazinylkarbonyl/-l-/4-n i trobenzy1oxykarbony 1/ pyrroli di n-hydrochloridu /připraveného tak, jak to bylo popsáno v postupu /ii/ výSe/ ve 22 ml methanolu, zatímco byl roztok pod refluxem zahříván. Výsledná, směs byla potom»zahřívána^- pod

4*· — · 1 — reíluxem dalSí 4 hodiny. Na konci této doby byla reagující směs zbavena rozpouštědla destilací při sníženém tlaku a výsledný, zbytek byl purifikován chřomatograíií na

220

Χοϊσηβ ^irikagelu,—při--poměru _2.Q. 1. objemu směsi ethylacetátu a methanolu jako eluens. Bylo získáno 466 mg výsledné sloučeniny ve íormě práSku.

IB - spektrum /KBr/, tmx cnr* :

1709, 1662, 1608, 1570, 1520, 143θ, 1405? T346,- -1291, 1254.

NMR - spektrum /CDC£₃, 270 MHz/, <5 ppm :

1.73-1.94	/1H, multiplet/;
2.30 2.40	/dohromady 3H,
2.38-2.52	/1H, multiplet/;
3.03-3.18	/1H, multiplet/;
3.11-4.05	/10H, multiplet/;

dva singlety/;

3773 /2H>—singlet/

3.79 & 3.80 /dohromady 3H, dva singlety/; ---4.-52-4-63________/1H, multiplet/;

4798-5735—~/4Hy~mult-i-plet/-;7L 6.85 /2H, doublet, J= 8.30 Hz/;

7.23 /2H, doublet, 8. 30 Hz/; ---7.40-7.63 /4H, multiplet/;

8.16-8.25 /4H, multiplet/, l~7iv/-/-2S,-4S/--4=He.rkapto- 2-// 4-/H-4-ni trobenzy 1 oxykarbony lacetimidoyl/piperazin-í-y lkarbony 1//-1-/4-. ni trobenzy 1 oxy karbony 1/ pyrrol idintrifl uormet hanesu 1 í ortá t

3,2 ml triíluoroctové kyseliny a 103 ml triíiúormethanesulionové kyseliny bylo přidáno k roztoku 430 mg / 2S, 4S/-4-/ 4-me thoxy benzy 11 h i o- 2-// 4-/ N-4-n i tr obenžy 1 oxykarbony1/pyrrolidinu / připraveného tak, jak to bylo popsáno v postupu /iii/ výSe/ v 636 ml anisolu a výsledná směs byla 1 hodinu promíchávána, zatímco byla zchlazováňa

- 221 ledem. Na konci této doby byla reagující smés zbavena rozpouštědla destilací při snííeném tlaku a zbytek byl opakované promýván diethyletherem. Bylo získáno 450 mg výsledné sloučeniny ve íorme práSku.

IR - spektrum /KBr/, ý max cm^-1

1782, 1705, 1634, 1610, 1522, 1441, 1406, 1348, 1277, 1249, 1224.

NMB - spektrum / hexadeuterovaný dimethylsulfoxid

270 MHz/, <S ppm :
1.52-1.78	/1H, multiplet/;
2.57-4.08	/15H, multiplet/;
4.65-4.84	/IH, multiplet/;
5.04-5.28	/4H, multiplet/;
7.49-7.69	/4H, multiplet/;
8.20-8.28	/4H, multiplet/.

Příprava 2 /2S,4S/-4-Merkapto- 2-// 4-/ N-4- n i trobenzy1oxykárbonylacetimidoyl/homopiperazin-l-ylkarbonyl//-l/4-nitrobenzyloxykarbonyl/pyrrolidintriíluormethanesulíonát i

/i/ /2S,4S/-4-/4~Methoxybenzy1thÍo/-2-/l-homopipěraziny1karbony1/-1-/4-nitrobenzy1oxykarbony1/pyrro1 i d i nhy droch 1or i d

1,95 g N,N'-karbonyIdiimidazolu bylo přidáno k roztoku 4,5 g /2S,4S/-4-/4-methoxybenzylthio/-i-/4-nitrobenzyloxykarbonyl/-2-pyrrolidinkarboxylové kyseliny ve 45 ml suchého acetonitrilu a výsledná směs byla 1 hodinu promíchávána při teplote místnosti. Roztok 2,0 g homopl222 perazinu v 10 ml suchého acetonitrilu byl potom přidán k reagující směsi a tak zÍBkaná směs byla promíchávána 2 hodiny při teplotě místnosti a 30 minut při teplotě 35®C,

Na konci této doby byla reagující směs zkoncentrována odpařením při sníženém tlaku a výsledný koncentrát byl rozředěn ethylacetátem. Rozředěný roztok byl promyt vodou a vodným roztokem chloridu sodného. Roztok ethylacetátu byl pak vysuěen bezvodým síranem hořečnatým a zkoncentrován odpařením při sníženém tlaku. Koncentrát byl rozpuštěn v 44 ml ethylacetátu a takto získaný roztok byl smíchán s 2,5 ml 4N roztoku hydrogenchloridu v ethylacetátu, směs pak byla zkoncentrována odpařením při sníženém tlaku. Zbytek byl rozmělněn s diethyletherem a výsledný prážek byl oddělen filtrací a potom vysušen na

4,6 g výsledné sloučeniny.

IR - spektrum /KBr/, na x CTTl~ 1 '

1706, 1656, 1609, 1585, 1512, 1431, 1405, 1346, 1320, 1301, 1246, 1210.

NMR - spektrum /hexadeuterovaný dimethyl sulfoxid

270 MHz/ , <5 ppm :
1.54-1.72	/1H, multiplet/;	)
1.86-2.14	/2H, multiplet/;
2.60-2:72	~/lH, multiplet/;	... .. .
2.94-3:96	/11H, multiplet/;
3.72 & 3.74	/dohromady 3H,	dva singlety/;
3.79 /2H,	singlet/;
4.62-4.82	/1H, multiplet/;
5.05-5.26	/2H, multiplet/;
6 i 87 /2H,	doublet, J= 8.30	Hz/;
7.27 /2H,	doublet, J= 8.30	Hz/;
7.52 K 7.60	/dohromady 2H,	dva doublety,
	J= 8.79 Hz/;.

/

- 223 8.22 £ 8.25 /dohromady 2H, dva doubíety, J= 8.79 Hz/.

/ii/ /2S,4S/-4-/4-Methoxybenzylthio/-2-//4-/N-4nitrobenzyloxykarbonylacetimidoyl/homopiperazin-lylkarbony 1//-1-/4-nitrobenzy loxy karbony l/pyrrolidin ml methylenchloridu bylo přidáno k roztoku

2,5 g /2S,4S/-4-methoxybenzylthio/-2-/l~homopiperazinylkarbony1/-1-/4-nitrobenzy1oxykarbony1/pyrrol i di nchIori du / připraveného tak, jak bylo posáno v postupu /i/ výSe / ve 25 ml methanolu, který byl zahříván pod reíluxem, a pak 904 mg N-/4-nitrobenzy loxy karbony 1/acetamidinu bylo přidáno k výsledné smési. Reagující smés byla zahřáta pod reíluxem daiéích 5 hodin, po kterých byla zpracována a puriíikováňa stejným postupem, jaký byl popsán v PřípravS 1 /iii/. Bylo získáno 415 mg výsledné sloučeniny j ako práSek.

IB - spektrum /KBr/, ν' max cnr¹ :

1753, 1708, 1657, 1608, 1564, 1520, 1429, 1404,

1346,. 1319, 1301, 1274, 1250, 1229.

NMR . - spektrum /CDC í.j ,

270 MH/ 6 ppm

1.70-2.60	Z7H,	multiplet/;
3.02-3.17	/IH,	multiplet/;
3.22-4.60	/11H	,, multiplet/;

3.716 & 3.723 /dohromady 2H, dva singlety/; 3.781 & 3.786 /dohromady 3H, dva singlety/;

	4.93-5.44	Z4H, multiplet/;
;í	6.83 £ 6.85	/dohromady 2H, dva doublety,
		J= 8.79 Hz/;
>Ί	7.22 Z2H,	doublet, J- 8.79 Hz/;
	7.41-7.58	/4H, multiplet/;
	8.16-8.26	/4H, multiplet/.

- 224 /iii/ /2S,4S/-4“M©rkapto-2-//4-/N-4-nitrobenzyloxykarbony lacet imi doy1/homopiperazi η-1-y1karbony1//-1-/4n i trobenzy1oxykarbony1/pyrrolidin-triíluormethansu1íonát

2,1 ml trifluoroctová kyseliny a 67 ml trifluormethansulfonové kyseliny bylo přidáno k roztoku 285 mg /2S,4S/-4-/4-methoxybenzylthia/-2-//4-/N-4nitrobenzy1oxykarbony1acetimidoy1/homopiperaziη-1-y1karbony l//-l-/4-ni trobenzy loxy karbony 1/pyrrol idinu / připraveného tak, jak to bylo posáno v postupu /ii/ výSe / ve 414 ml anisolu a výsledná směs byla 1 hodinu promíchávána, zatím co byla chlazena ledem. Na konci této doby byla reagující směs zpracována stejným postupem, jako to bylo popsáno v Přípravě 1 /iv/ na 296 mg výsledné sloučeniny ve formě práSku,

IS - spektrum /KBr/, / _me._x cnr¹ :

1781, 1701, 1632, 1609, 1523, 1495, 1437, 1406,

1348, 1279, 1258, 1225, 1213.

NMB - spektrum /hexadeuterovaný dimethylsulfoxid

270 MHz/,	<5 ppm :
1.55-4.12	/18H, multiplet/;
4.56-4.83	/ΛΗ, multiplet/;
5.03-5.3Γ	/4H, multiplet/;
7.48-7.68	/4H, multiplet/;
8.17-8.27	/4H, multiplet/.

Příprava 3 /2S,4S/-4-Merkapto-2-// /3S/-4-/N-4-nitrobenzy1oxy karbony 1 acet imi doy 1/ - 3-methy 1 pi perazi η-1 -y 1 karbony 1// 1 -/ 4-n i trobenzy 1 oxykarbony 1/pyrrol i di ntri ί 1 uormethansul í onát

- 225 3 /i/ /2S,4S/-4-/4-Methoxybenzylthio/-2-// /3S/-3me t hylpi peraz iη-1—y1karbony1//-1-/4—ni trobenzy1oxykarbony1/ pyrrolidinhydrochlorid

Následuje postup podobný těm, které byly popsány v Přípravě 2 /i/, ale používá se 4,5 g /2S,4S/-4-/4methoxybenzylthio/-l-/4-nitrobenzyloxykarbony1/-2-pyrrolidinkarboxylová kyselina, 1,78 g Ν, N -karbonyldiimidazolu a 1,4 g /2S/-2-methylpiperazinu, 5,3 g výsledné sloučeniny bylo získáno jako prážek.

/i i/ /2S,4S/-4-/4-Methoxybenzylthio/-2-// /3S/-4/N-4-ni trobenzy1oxykarbony1acet im i doy1/-3-methy1pi perazin1-y1karbony1//-1-/4-nitrobenzyloxykarbony1/pyrrolidin

- ’2,26 g /2S,4S/-4-/4-methoxybenzylthio/-2-// /3S/3-methy1pi peraz i η-1-y1karEony1//-1-/4-ni trobenzy1oxykarbony l/pyrrolidinhydrochloridu / připraveného tak, jak to bylo popsáno v postupu /i/ výSe / bylo smícháno s 1,14 g N-/4-nitrobenzyloxykarbonyl/acetamidinu pod reíluxem po dobu 16 hodin. Na konci této doby byla reagující směs zpracována a puriíikována stejným postupem, jaký byl popsán v Přípravě 1 /ii/ rna 922 mg výsledné sloučeniny ve formě práSku.

/iii/ /2S,4S/-4-«erkapto-2-// /3S/-4-/N-4-nitrobenzy loxy karbony 1 acet imidoy 1/ -3-methy lpi perazin-1y1karbonyl//-l-/4-nitrobenzyloxykarbony1/pyrro1i dintr í f luormethansul fonát

Následuje postup podobný tomu, který byl popsán v Přípravě 2 /iii/, ale použije se 458 mg /2S,4S/-4-/4methoxybenzylthio/-2-// /3S/-4-/N-4-nitrobenzyloxykarbony lacetimi doy l/-3-methy lpiperazin-l-y lkárbony i//- 1/4-nitrobenzyloxykarbonyl/pyrrolidinu / připraveného tak,

- 226 jak je to popsáno v postupu /ii/ výée /, bylo zíBkáno 475 mg výsledné sloučeniny jako prášek.

IE - spektrum /KBr/, y max cm^-1 :

1782, 1704, 1623, 1523, 1441, 1407, 1348, 1280, 1252, 1225.

NMB - spektrum / hexadeuterovaný dimethy Isulfoxid _

270 MHz/, <5	ppm
1.09-1.28	/3H,	muítiplet/;
1.53-1.78	/IH,	muítiplet/;
2.22-2.42	/IH,	muítiplet/;
3.90-4.31 ’	/10H	, muítiplet/
4.63-4.90	/IH,	muítiplet/;
5.02-5.28	/4H,	muítiplet/;
7.46-7.70	/4h,	muítiplet/;
8.19-8.28	/4H,	muítiplet/.

Příprava 4 / 2S, 4S/ -4-Merkapto-2-//4-/ N-4-ni trobenzy loxy karbony 1 formimidoyl/piperazin-l-y i karbony 1/-1-/4-ni trobenzy 1oxykarbony1/pyrrolidin /i/ /2S,4S/-4-/4-Methoxybenzylthio/-2-//4-/N-4,1 nitrobenzyloxy karbony 1 i orm imidoyl/pi per az in-l-ylkai— bony 1//-1-/ 4-nitrobenzyloxykarbonyl/pyrrolidin

Suspenze 5,51 g /2S,4S/-4-/4-methoxybezylthio/2-/1-piperazinylkarbony1/-1-/4-nitrobenzyloxykarbony1/pyrrolidinhydrochloridu / připraveného tak, jak to bylo popsáno v Připravé 1 /ii/ / a 2,45 g N-/4-nitrobenzyi227 oxykarbonyl/íormamidinu v 10 ml suchého acetonitrilu byla 2 hodiny promíchávána v© vodní lázni při teploté 50° C, Na konci této doby byla reagující smés zbavena nečistot filtrací a filtrát byl zkoncentrován odpařením při sníženém tlaku. Výsledný zbytek byl puriíikován * chromatografií na koloné silikagelu, použitím poméru 6 : 4 objemu sméei ethylacetátu a acetonitrilu jako eluens. Bylo získáno 5,48 g výsledné sloučeniny jako práéek.

IR - spektrum /KBr/ ν’ ma.x cnr¹ :

1716, 1652, 1598, 1346, 1162, 1007.

NMR - spektrum /CDC j? 3 > 270 MHz/, <6 ppm :

	1.75-1.95	/1H, multiplet/;
	2.35-2.53	/1H, multiplet/;
	3.05-3.19	/1H, multiplet/;
	3.73 /2H,	singlet/;
	3.79 /3H,	singlet/;
	3.30-4.13	/9H, multiplet/;
	4.53-4.66	/1H, multiplet/;
	5.15 & 5.18	/2H, AB-kvartet, J
	5.29 /2H,	singlet/;
•	6.85 /2H,	doublet, J= 8.3 Hz/;
	7.23 /2H,	doublet, J= 8.3 Hz/;
k	7.46 /2H,	doublet, J= 8.3 Hz/;
·	7.58 /2H,	doublet, J= 8.3 Hz/;
	8.21 /2H,	doublet, J= 8.3 Hz/;
k-	8.23 /2H,	doublet, J= 8.3 Hz/;
4	8.52 /1H,	singlet/.

/ii/ /2S,4S/-4-Merkapto-2-//4-/N-4-nitrobenzyloxykarbony1formim i doy1/pi peraz i η-1-y1karbony1/-1-/4-ni trobenzy loxykarbony1/pyrrolidin

228 ml trifluoroctové kyseliny a 460 ml trifluormethansulfonové kyseliny bylo přidáno k roztoku

2,5 g /2S,4S/-4-/4-methoxybenzylthÍo/-2-//4-/N-4-nitrobenzy 1 oxy karbony 1 f orm imi doy 1/ pi peraz i η-1 -y 1 karbony 1//-1/4-nitrobenzyloxykarbony1/pyrrolidinu / připraveného tak, jak to bylo uvedeno v postupu /1/ výSe / ve 3 ml anisolu a výsledná smés byla 1 hodinu promíchávána, zatímco byla chlazena ledem. Rozpouštědlo bylo odstraněno destilací za sníženého tlaku a výsledný zbytek byl promyt diethyletherem na 2,55 g/2S,4S/-4-merkapto-2-//4-/N-4-nitrobenzyloxykarbonylíormimidoyl/piperazin-l-ylkarbonyl//-l-/4nitrobenzyloxykarbony1/pyrrolidin-trifluormethansulfonátu jako práSek. Celý tento produkt byl rozpuštěn ve směsi ethylacetátu a vody a roztok byl alkalisován přidáním vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vrstva ethylacetátu byla oddělena a postupně promyta vodou a vodným roztokem chloridu Bodného. Roztok byl vysušen přes bezvodý síran sodný a potom odstraněno rozpouštědlo destilací při sníženém tlaku. Bylo získáno 2,0 g výsledné sloučeniny jako práSek.

IR - spektrum /KBr/, ým&x cnr¹ :

1709, 1660, 1603, 1521, 1440, 1346.

NMR - spektrum /CDC Λ 3 , 270 MHz/, <5 ppm

1.89 /IH,	doubíet, J= 8.8 Hz/;
1.85-2.02	/IH, multiplet/;
2.63-2.83	/IH, multiplet/;
3.22-4.17	/11H, multiplet/;
4.71 /IH,	triplet, J= 8.3 Hz/;
5.19 £ 5.22	/dohromady 2H, AB-kvartet, J= 13.7 Hz/;
5.27 /2H,	singlet/;

5.27

229 -

50	/2H,	doublet,	J=	8.8	Hz/;
57	/2H,	doublet,	J=	8.8	Hz/;
20	/2H,	doublet,	J=	8.8	Hz/í
22	/2H,	doublet,	J=	8. 8	Hz/;
54	/1H,	singlet/

Příprava 5 /2S, 4S/-4-Merkapto-2-//4-/N-4 ni trobenzy loxykarbony 1 f orm i m i doy 1 / homopi per az i η-1-y 1 karbony 1//-1 /4-nitrobenzyloxykarbony1/pyrrolidin

Následuje postup podobný tomu, který byl popsán v Přípravě 4, ale použije se 2,10$ /2S,4Š/-4-/4-methoxybenzy1thio/-2-/1-homopiperazinylkarbony1/-1-/4-nitrobenzy 1oxykarbony1/pyrrolidinhydrochloridu / připraveného tak, jak to bylo popsáno v Přípravě 2./i/ / á 0,93 g N-/4-nitrobenzyloxykarbonyl/formamidinu; 2,38 g triíluormethansuifonátu výsledné sloučeniny bylo získáno. Sůl byla podrobena stejnému postupu, jaký byl popsán v Přípravě 4 /ii/. Bylo získáno 1,90 g výsledné sloučeniny,

IR - spektrum /KBr/, ν'max cm^-1 :

1709, 1679, 1653, 1600, 1519, 1345, 1159.

NMR - spektrum /CDC / 3 , 270 MHz/, <$ ppm :

80-1.92	/2H,	multiplet/;
00-2.15	/1H,	multiplet/;
63-2.80	/1H,	multiplet/;
18-4.35	/11H	, multiplet/;
55-4.67	/1H,	multiplet/;
10-5.30	/4H,	multiplet/;

- 230 -

40-7.60	/4H,	multiplet/;
15-8.26	/4H,	multiplet/;
42-8.56	/IH,	multiplet/,
		Příprava 6

/2S,4S/-4-Merkapto-2-// /3S/-4-/N-4-n i trobenzy1oxykarbonylíormimidoyl/-3-methylpiperazin-1-ylkarbony1//l-/4-nitrobenzyloxykarbonyl/pyrrolidintrifluormethansulíonát

Následuje postup podobný tomu, který byl popsán v Přípravě 4, ale použije se 1,13 g /2S,4S/-4-/4-methoxybenzylthÍo/-2-// /3S/-3-methylpiperazin-l-ylkarbonyl//-l/4-nitrobenzyloxykarbony1/pyrrolidinhydrochlorid a 491 mg N-/4-nitrobenzyloxykarbonyl/formamidinu; bylo získáno 1,0 g výsledné sloučeniny.

IB - spektrum /KBr/,\Z_max cm^-1 :

1758, 1688, 1608, 1523, 1444, 1408, 1349, 1248,

1223.

NMB - spektrum /hexadeuterovaný dimethylsulfoxid

DzO, 270 MHz/,	<5 ppm
1.10-1.28	/3H,	multiplet/;
1.60-1.78	/IH,	multiplet/;
2.65-3.45	/8H,	multiplet/;
3.88-4.30	/3H,	multiplet/;
3.65-3.89	/IH,	multiplet/;
5.02-5.27	/2H,	multiplet/;
5.36 /2H	, singlet/;
7.49-7.70	/4h,	multiplet/;
8.20-8.28	/4H,	multiplet/;

8.89 /IH, singlet/.

- 231 Příprava 7 / 2S, 4S/ -4-Merkapto-2-// 2-methy 1 -4-/ 4- η í trobenzy 1 oxykarbony 1/pí peraz i η-1 -y 1 karbony 1// -1 -/ 4-n i t robenzy 1 oxy karbony1/pyrrolidin /i/ /2S,4S/-4-Methoxybenzylthio/-2-/4-t-butoxykárbony1-2-methy1piperaziη-1-yIkarbony1/-1-/4-nitrobe nzy 1 oxy ka rbony 1 / py rro 1 i d i n

3,41 ml triethylaminu a 3,03 ml pivaloylchloridu bylo po kapkách přidáno k roztoku 9,99 g /2S,4Š/-4-/4me t hoxy benzy 11hi o/-1-/4-ni trobenzy loxy karbony 1 / - 2-pyr ro 1 i dinkárboxylově kyseliny ve 100 ml suchého acetonitrilu, během chlazení ledem a výsledná směs byla promíchávána při stejné teplotě 20 minut. Potom byl ke směsi přidán roztok 5,38 g 1-terc.-butoxykarbonyl-3-methylpiperazinu v 50 ml suchého tetrahydrofuranu a směs byla 30 minut promíchávána při stejné teplotě a potom při teplotě místnosti 2 hodiny. Na konci této doby byla reagující směs zkoncentrována odpařením za sníženého tlaku a zbytek byl rozředěn ethylacetátem. Zředěný roztok byl střídavě promýván IN vodným roztokem kyseliny Sťavelové, vodou a vodným roztokem chloridu sodného. Roztok ethylacetátu byl vysušen bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo bylo odstraněno destilací při sníženém tlaku. Zbytek byl purifikován chromatografií na koloně silikagelu při použití metody vzestupné eluce se směsí athylacetátu a cyklohexanu š poměrem pohybujícím b& od 1 -· 1 do 3 : 2 jako eluens. Bylo získáno 8,56 g výsledné sloučeniny jako amorfní pevné látky.

IR - spektrum /KBr/, /max cm^-1 :

1701, 1655, 1609, 1523, 1513, 1426, 1405, 1345 1251, 1168.

252 -

- spektrum /CDC 3, 270 MHz/,	<5 ppm :
0.97-1.43 /3H, multiplet/;
1.47 /9H,	singlet/;
1.46-1.89	/3H, multiplet/;
2.47-2.50	/1H, multiplet/;
2.71-3.67	/4H, multiplet/;			·
3.73 /2H,	singlet/;
3.79 & 3.80	/dohromady 3H,	dva singlety/;
3.76-4.82	/5H, multiplet/;			**'
5.02-5.29	/2H, multiplet/;			-i
6.85 /2H,	doublet, J=8.79	Hz/;
7.23 /2H,	doublet, J= 8.79	Hz/;
7.41 & 7.46	/dohromady 2H,	dva doublety.
	8.79 Hz/;
8.17 & 8.23	/dohromady 2H,	dva doublety,
	J= 8.79, Hz/.

/ii/ /2S,4S/-4-/4-Methoxybenzylthio/-2-/2-methylpiperazin-l-y lkarbony l/-2-/4-ni trobenzy loxykarbony 1/pyrolidin

31,6 ml 4N roztoku hydrogenchloridu.v ethylacetátu bylo po kapkách přidáno k roztoku 9,55 /2S,4S/-4/ 4-methoxy benzy 1 thi o/ - 2-/4-terč. -butoxykarbony 1 - 2-methy 1 piperazim-l-y lkarbony 1/-1-/4-nitrobenzyloxykarbonyl/pyrrolidinu / připraveného tak, jak⁷tó bylo posáno v postupu' /i/ výše / ve 31,6 ml ethylacetátu a výsledná smés byla promíchávána při stejné teploté 90 minut. Na konci této doby byla reagující směs rozředěna ethylacetátem, potom

4* byla neutralizována přidáním vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vrstva ethylacetátu byla oddělena, promyta vodným roztokem chloridu sodného a vysuSena přes bezvodý síran hořečnatý. Rozpouštědlo bylo odstraněno destilací při sníženém tlaku a výsledný zbytek byl purifikován chromatograf il na sloupci silikagelu při použití- 233 metody gradientově eluce se směsí ethylacetátu a methano— lu s poměrem objemu pohybujícím se od : 1 do 7 : 3 jako eluens. Bylo získáno 7,0 g výsledné sloučeniny jako autoriní pevná látka.

IB - spektrum /KBr/,7 max CIKi^- :

1709, 1648,	1513, 1432, 1404, 1345, 1249.
spektrum /CDCJ,a . 270 MHz/, S ppm :
1.10-1.46	/3H, muítiplet/;
1.70-1.87	/IH, muítiplet/;
2.18-3.15	/8H, muítiplet/;
3.30-3.58	/2H, muítiplet/;
3.73 /2H,	singlet/;
3.79 & 3.80	/dohromady 3H, dva singlety/;
3.67-4.64	/3H, muítiplet/;.
4.97-5.34	/2H, muítiplet/;
6.85 /2H, doubíet, 3= 8.30 Hz/;
7.23 /2H,	doublet, 3~ 8.30 Hz/;
7.42 & 7.47 /dohromady 2H, dva doublety.
	3= 8.30 Hz/;
8.18 & 8.23	/dohromady 2H, dva doublety,

3= 8.30 Hz/.

/iii/ /2S,4S/-4-/4-Methoxybenzylthia/-2-//2methy1-4-/4-ni trobenzyioxykarbony1/pi peraz i η-1-y1karbony1//-1-/4-nitrobenzyloxykarbony1/pyrrolidin

0,51 g 4-dimethylaminopyridinu bylo po kápkách přidáno při teplotě místnosti k roztoku 1,83 g /2S,4S/4-/4-methoxybenzy1thi o/-2-/2-methy1pi peraziη-1-y1karbonyl/-2-/4-nitrobenzyloxykarbonyl/pyrrolidinu / připrave- 234 ného tak, jak to bylo popsáno v postupu /ii/výSe / v© 25 ml suchého acetonitrilu a potom byl k výsledné smési přidán po kapkách roztok 0,90 9 4-nitrobenzylchlorofcmiátu v 15 ml suchého acetonitrilu, zatímco smés byla chlazena ledem. Beagujlcí smés byla při teploté místnosti promíchávána 30 minut, poté byla zkoncentrována odpařením při sníženém tlaku a zbytek byl rozředěn ethylacetátem. Bozředěný roztok byl promyt vodou a vodným roztokem chloridu sodného v tomto pořádku, potom byl vysuéen přes bezvodý síran hořečnatý_frozpouštědlo bylo odstraněno destilací za sníženého tlaku a výsledný zbytek byl purifikován chromatografií na sloupci silikagelu použitím /

poměru 7 : 3 objemu směsi ethylacetátu a cyklohexanu jako elúens, bylo získáno 2,28 g výsledné sloučeniny jako amorfní pavná látka.

IB - spektrum /KBr/, /max cnr¹ :

1708:, 1656, 1608, 1521, 1433, 1346, 1252.

NMB - spektrum /CDCZ3 , 270 MHz/ Ó ppm :

/3H, multiplet/;

/3H, multiplet/;

/ÍH, multiplet/;

/5H, multiplet/; singlet/;

/dohromady 3H, dva singlety/; /2H, multiplet/;

/4H, multiplet/;

1,02-1.36 1.59-1.80 2.30-2.58

2.61- 3.59

3.73 /2H>

3,78 & 3,79

3.62- 4.92 4.97-5.30

6.85 /2H, doublet, J= 8.79 Hz/;

7.23 /2H. doublet, J=8.79 Hz/;

7.41-7.52 /4H, multiplet/;

8.17 & 8.23 /dohromady 4H, dva doublety,

J= 8.79 Hz/.

- 235 7 /iv/ /2S,4S/-4-Merkapto-2-//2-methyl-4-/4-nitrobenzy 1oxykarbony1/pi peraz i η-1-y1karbony1//-1-/4nitrobenzyloxykarbony1/pyrrolidin ml trifluoroctové kyseliny, potem 0,57 ml triíluormethansulfonové kyseliny bylo po kapkách přidáno k roztoku 2,26 g /2S,4S/-4-/4-methoxybenzylthio/-2//2-methy1-4-/4-nitrobenzyloxykarbony1/piperazin-lyIkarbony1//-1-/4-ni trobenzyloxykarbony1/pyrro1i di nu / připraveného tak, jak to bylo posáno v postupu /iii/ výše / ve 3,48 ml aniBolu a výsledná směs byla zpracována a puriíikována stejným postupem, jaký byl popsaný v Přípravě 4 /ii/, bylo získáno 1,88 g výsledné slouěeniny jako amorfní pevná látka.

IB - spektrum /KBr/ , ro&x CJIH li.

1707, 1654, 1607, 1521, 1433, 1346.

NMB - spektrum /CDCX3, 270 MHz/, <S ppm ;

1.05-1.40	/3H, multiplet/;
1.59 /1H,	singlet/;
1.85-2.00	/2H, multiplet/;
2.71-3.73	/6H, multiplet/;
3,78-5.08	/5H, multiplet/;
5.15-5.31	/4h, multiplet/;
7.40-7.52	/4H, multiplet/;
8.17-8.25	/4H, multiplet/.

Příprava 8 /2S,45/-4-Merkapto-2-//3-methy1-4—/4-ni trobenzy 1oxykarbony1/pi peraz i-1-y1karbony1//-1-/4n i t robenzy 1 oxy karbony 1/ pyrrol i di rt

- 2J6 θ /i/ /2S,4S/-4-/4-Methyloxybenzylthio/-2-//3-methyl4-/ 4-n i trobenzy 1 oxy karbony 1/ pi per az i η-1 -y 1karbony1// -1 /4-ni trobenzy1oxykarbony1/pyrrolidin

Následuje postup, podobný tomu, který byl popsaný v Přípravě 1 /i/, ale použije se 3,06 g /2S,4S/-4-/4me thy 1 oxy benzy lthio/-l-/4-ni trobenzy 1 oxykarbony 1 / - 2pyrrolidinkarboxylové kyseliny, 1,34 g N,N'-karbony ldiimidazolu a 2,30g 2-methyl-l-/4-nitrobenzyloxykarbony1/piperazinu, získá Be 4,07 g výsledné sloučeniny.

/i i/ /2S,4S/-4-Merkapto-2-//3-methyl-4-/4-nitrobenžy 1 oxykarbony 1 / pi peraz i n- i -y 1 karbony 1// -1 -/ 4-n i t robe nzy 1 oxy karbony 1 / pyrrol i di n ml triíluoroctové kyseliny a později 0,50 ml triíluormethanBUlionové kyseliny bylo po kapkách během chlazení ledem přidáno k roztoku 2,0 g./2S,4S/-4-/4methoxybenzylthio/-2-//3-methyl-4-/4-nitrobenzy1oxykai— bony 1 / p i pe raz in-l-yl karbony 1//-1-/4-n i trobenzy 1 oxy karbony 1/pyrrolidinu / připraveného tak, jak to bylo popsáno v postupu /i/ výSe / ve 3,08 ml anisolu a výsledná směs byla promíchávána při stejné.teplotě po dobu 50.minut.

Na konci této doby byla reagující směs zpracována stejným postupem, jaký byl popsán v Přípravě 4 /ii/, bylo získáno 1,56 g výsledné sloučeniny jako amorfní pevná látka.

IR - spektrum /KBr/,max cm^-1 :

17095, 1657, 1607, 1521, 1429, 1405, 1346,

NMR - spektrum /CDCJ-s, 270 MHz/, <$ ppm :

1.16-1.3 /3H, multiplet/;

1.63-2.40 /3H, multiplet/;

- 237

66-3.66	/6H,	multiplet/;
06-5.3	/5H,	multiplet/;
39-7.53	/4H,	multiplet/;
17-3.25	/4H,	multiplet/.

Příprava 9 /2S,4S/-4-Merkapto-2-// /2S/-2-methyl-4/4-ni trobenzy 1oxykarbany1/pi peraz i η-1-y1karbony 1//-1-/4-nitrobenzy1oxykarbony1/pyrro1idin

Následuje postup podobný tomu, který byl popsán v Přípravě 7, ale použije se 13,2 g /2S,4S/-4-/4-methoxy— benzy lthio/-l-/4-ni t robenzy 1 oxykarbony 1/-2-py rol i dinkarbo xylové kyseliny, 4,0 ml pivaloylchloridu, 4,5 ml triethylaminu a 6,5 g /3S/-1-terč.-butoxykarbonyl-3-methy1piperazinu, získá se 1,9 g výsledné sloučeniny jako amorfní pevná 1átka.

IB - spektrum /KBr/, V imx cm^-1 :

1706, 1653, 1607, 1521, 1434, 1406, 1346.

NMB - spektrum /CDQ/3 . 270 MHz/, <5 ppm :

1,19-1.30	/3H,	multiplet/;
1.62 /1H	, singlet/;
1.85-2.04	/2H,	multiplet/;
2.68-3.59	/6H,	multiplet/;
3.78-4.77	/5H,	multiplet/;
5.08-5.31	/4H.	multiplet/;
7.42-7.52	/4H,	multiplet/;
8.17-8.25	/4H,	multiplet/,

238 Příprava 10 / 2S, 4S/-4-Merkapto-2-// /2R/-2-methy1-4-/4n i trobe nzy1oxykarbony1/pi perazi n-1-y1karbony1/ / -1 /4-ni trobenzy1oxykarbony1/pyrrolidin

Následuje postup podobný tomu, jaký byl popsán v Přípravě 7, ale použije se 1,3 g /2S,4S/-4-/4-methoxybenzylthio/-l-/4-nitrobenzyloxykarbonyl/-2-pyrrolidinkarboxylové kyseliny, 0,40 ml pivaloylchloridu, 0,45 ml triethylaminu a 0,65 g /3R/-l-terc.-butoxykarbonyl-3methylpiperazinu, 0,17 g výsledné sloučeniny jako amoríné pevné látky bylo získáno.

IR - spektrum /KBr/,/max cm^-1 :

1708, 1655, 1607, 1521, 1432, 1435.

Příprava 11 /2S,4S/-4-Merkapto-2-// /3S/-3-methy1-4-/N4-nitrobenzyloxykarbonyl/piperazin-l-ylkarbonyl- //-1-/4-ni t robenzy 1 oxykarbony.l/pyrrol i d i n

Následuje postup podobný tonu, který je popsán v Přípravě 8, ale použije se 4,5 g /2S,4S/-4-/4-methoxybenzy 1 thi o/-1-/4-n i t robenzy 1 oxy kar bony 1 / - 2-py rro 1 i d i nkarboxylové kyseliny, 1,95 g Ν, N'-karbonyldiimidazolu a 3,34 g /2S/-2-methyl-l-/4-nitrobenzyloxykarbonyl/piperazinu, získá se 4,32 g výsledné látky jako amorfní pevná látka.

IR - spektrum /KBr// ma x cm^-1 :

1705, 1657, 1607, 1522, 1429, 1405, 1346.

- 239 NMR - spektrum /CDCiXa, 270 MHz/ 6 ppm :

1.16-1.36	/3H,	multiplet/;
1.62 /IH,	singlet/;
1.70-2.04	/2H,	multiplet/;
2.69-2.86	/2H,	multiplet/;
2.98-4.18	/6H,	multiplet/;
4.23-4.74	/3H,	multiplet/;
5.02-5.33	/4H,	multiplet/;
7.40-7.53	/4H,	multiplet/;
8.17-8.26	/4H,	multiplet/.

Příprava 12 • ..... - /2S4S/-4-Merkapto-2-// /3S/-3-methyÍ-4-/4n i t robenzy 1 oxy karbony 1/ pi per az i η-1 -y lkarbony 1 ! //-1-/4-nitrobenzy1oxykarbony1/pyrrolidin.

L·

Následuje postup podobný tornu, jaký byl popsán v Pří pravé. 8, ale použije se 0,23 g /2S,4S/-4-/4-methoxy benzy 1 th i o/ -1 -/ 4-ni t robenzy 1 oxy karbony 1/ - 2-pyrrol i di nkarboxylové kyseliny, 0,10 g N,N^-karbonyldiimidazolu a 0,17 g /2R/-2-methyl-l-/4-nitrobenzyIoxykarbonyl/piperazinu. Získá se 0,21 g výsledné sloučeniny jako amorfní pevná látka.

IR spektrum /KBr/^m&x cnr¹ :

1708, 1652, 1607, 1523, 1427, 1346.

- 240 Příprava 13 /2S,4S/-2-//trans-2,5-Dimethy1-4-/4-nitrobenzyloxy karbony 1/ pi perazi η-1 -y 1 karbony 1// -4-merkapt ΟΙ -/ 4- n i t robenzy1oxykarbony1/py rroli d i n

Následuje postup podobný tčenu, jaký byl popsán v Přípravě 8, ale použije se 1,79 g /2S,4S/-4-/4-methoxybenzy11 h i o/ -1 -/ 4-n i trobenzy1oxykarbony1/-2-pyrrolidi nkar— boxylové kyseliny, 0,54 ml pivaloylchloridu, 0,61 ml triethylaminu a 1,29 g trans-2,5-dimethyl-l-/4-nitrobenzyloxykarbony1/píperazinu. Bylo získáno 577 mg výsledné sloučeniny jako amorfní pevné látky.

IE - spektrum /KBr/s/max cm^-1 :

1707, 1653, 1608, 1522, 1425, 1347
spektrum /CDCJL3, 270 MHz/, ó	PPm
0.87-1.39 /6H, multiplet/; 1.61 /IH, singlet/; 1.68-2.04 /IH, multiplet/; 2.60-2.88 /IH, multiplet/; 2.95-3.59 /5H, multiplet/; 4.07-4.95 /5H, multiplet/;
4.97-5.36 /4H, multiplet/; 7.40-7.53 /4H, multiplet/; 8.16-8.25 /4H, multiplet/.

Příprava 14 / 2S,4S/-2-//cis-3,5-Dimethy1p1peraziη-1-y1karbony 1/-4-merkapto-1-/4-ni trobenzy 1oxykarbony1/pyrřolidin

- 241 Následuje postup podobný tomu, jaký je popsán v Přípravě 8, ale použije se 3,3 g /2S,4S/-4-/4-methoxy— benzy 11 h i o/ -1 -/ 4-n i trobenzy 1 oxy karbony 1/ - 2-pyrrol i di n~ karboxylové kyseliny, 1,4 g N,N -karbonyldiimidazolu a 1,0 g cis-2,6-dimethylpiperazinu, bylo získáno 1,56 g výsledné sloučeniny jako amoriní pevná látka.

IR - spektrum /KBr/, 1 max cnr¹ :

1709, 1651, 1608, 1522, 1439, 1405, 1346.

NříB - spektrum /CDC JÍ- 3 , 270 MHz/ <$ ppm :

1.05-1,29	/6H,	multiplet/;
1.85-1.96	/2H,	multiplet/;
2.12-3.72	Z9H,	multiplet/;
4.04-4.17	/1H,	multiplet/;
4.40-4.74	/2H,	multiplet/;
5.03-5.36	/2H,	multiplet/;
7.40-7.52	/2H,	multiplet/;
8.17-8.23	/2H,	multiplet/.

Příprava 15 / 2S, 4S/ -4-Merkapto- 2-// - 2-/ 4-ni trobenzy 1 oxykarbony 1/-oxy ethy 1// - 1-hcsnopi peraz i ny 1 karbony 1//-1 -/ 4-ni trobenzy 1 oxykarbony 1/pyrrol idintrifluormethansul fonát

Následuje postup podobný tomu, který byl popsán v Přípravě 8, ale použije se 5,0 g /2S,4S/-4-/4-methoxybenzy 1 thi o/ -1 -/ 4-n i t robenzy 1 oxykarbony 1/ - 2-py rrol i di nkarboxylové kyseliny, 2,2 g N,N -karbonyldiimidazolu a 6,81 g N-//2-/4-nitrobenzyloxykarbonyl/oxyethyl//homopiperazin-bis/triíluoracetátu/. Bylo získáno 6,50 g výsledné sloučeniny.

- 242

NMR - spektrum /hexadeuterovaný dimethyl sulfoxid, 270 MHz/, <S ppm :

1.60-1.83	/1H,	multiplet/;
1.94-2.25	/2H,	multiplet/;
2.65-2.90	/1H,	multiplet/;
3.00-4.85	/18H	, multiplet/;
5.02-5.40	/4H,	multiplet/;
7.49-7.71	/4H,	multiplet/;
8.18-8.30	/4H,	multiplet/. -

Pří prava 16 /2S,4S/-4-Merkapto-2-/4-karbamoylmethy1-1-homopi peraz inylkarbony1/-i-/4-ni trobenzy1oxykarbony1/ pyrrolidin

Následuje postup podobný tomu, který byl popsán v Přípravě 8, ale použije se 5,69 g /2S,4S/-4-/4-methoxybenzyl thio/-l-/4-ni trobenzy loxy karbony l/-2-pyrrolidinkarboxylové kyseliny, 2,48 g N,N -karbonyldiimidazolu a 5,89. g N-karbamoylmethylhomopiperazinu bis/trifluoi— acetátu/, bylo získáno 4,88 g výsledné sloučeniny.

IR - spektrum /KBr/, / mix cm^-1 '·

1707, 1680, 1647, 1520, 1432, 1404, 1344.

NMR - spektrum /hexadeóterovaný dimethylsulfoxid

+ DaO, 270 MHz/,	<5 ppm :
1.75-2.15	/3H, multiplet/;
2.55-2.92	/4H, multiplet/;
2.95-3.07	/1H, multiplet/;

- 243 -

20-3.60	/6H,	multiplet/;
70-3.85	/ÍH,	multiplet/;
93-4.18	/2H,	multiplet/;
60-4.71	/ÍH,	multiplet/;
03-5.42	/2H,	multiplet/;
42-7.52	/2H,	multiplet/;
18-8.25	/2H,	multiplet/.

Příprava 17 / 2S, 4S/-4-Merkapto-2-//4-/N-4-nÍ trobenzyi oxykarbony 1 acet imidoyl/piperazin-l-ylkarbonyl//-l/4-nitrobenzyloxykarbony1/pyrrolidin /i/ /2S,4S/-4-/4-Methoxybenzylthia/-2-/l-piperaziny1kar bony 1/-1-/4-ni t robenzy 1 oxy ka r bony 1 / pyrrol i d i nhydrochlorid

3,57 g Ν,Ν-karbonyldiimidazolU bylo přidáno k roztoku 8,93 g Z2S,4S/-4-/4-methoxybenzylthio/-l-/4ni trobenzy1oxykarbony1/-2-py rro1 i di ňkarboxy1ové kyše1i ny v 89 ml suchého acetonitrilu a výsledná směs byla 30 minut promíchávána při teplotě místnosti. Takto získaná reagující směs byla přidána k roztoku 5,17 g suchého piperazinu ve 178 ml suchého acetonitrilu, zatím co byla chlazena ledem a směs byla promíchávána po dobu 4 hodin při stejných podmínkách, poté byla zkorícentrována odpařením při sníženém tlaku. Výsledný zbytek byl rozředěn v 500 ml ethyleacetátu a roztok byl 4x promyt pokaždé s 300 ml vody a pak jednou s 300 ml vodného roztoku chloridu sodného. Vrstva ethylacetátu byla oddělena a vysušena přee bezvodý sulfát sodný, potom bylo po kapkách ke směsi přidáno 6 ml 4N roztoku chlorovodíku v ethylacetátu, zatím co byl roztok promícháván, pak bylo

- 244 přidáno 500 ml diethyletheru. Tak vyrobený práSek byl shromážděn filtrací a vysuSením vzniklo 11,49 g výsledné slouCeniny.

Spektrální data tohoto výrobku jsou naprosto stejná, jako u sloučenin, které byly připraveny postupem popsaným v Přípravě 1 /ii/.

/ii/ /2S,4S/-4-/4-Methoxybenzylthio/-2-//4-/N-4nitrobenzyloxykarbony1/pyrrolidin

Suspenze 5,0 g /2S,4S/-4-/4-methoxybenzylthio/-2/1 - Ρ i pe r az i ny 1 kar bony 1 / - i-/4 - n i t r obenzy 1 o xy k ar bony 1 /pyrrolidin-hydrochloridu / připraveného tak, jak to bylo popsáno v postupu /i/ výSe / a 2,35 g N-/4-nitrobenzyloxykarbony1/acetamidinu v 73 ml suchého acetonitrilu byla promíchávána ve vodní lázni při teplotě 48<>C po dobu 3 hodin. Na konci této doby byla reagující směs zbavena nečistot filtrací a filtrát byl zkoncentrován odpařením při sníženém tlaku. Výsledný zbytek byl purifikován chromatografii na koloně silikagelu použitím poměru : 4 objemu směsi ethylacetátu a acetonitrilu jako eluens, bylo získáno 5,41 g výsledné sloučeniny jako práSek.

Spektrální data tohoto výrobku jsou naprosto stejná, jako u sloučenin, které byly připraveny postupem popsaným v Přípravě 1 /iii/I' ’ /iii/ /2S,4S/-4-Merkapto-2-//4-/N-;4-nitrobenzyloxykarbony lacetimi doy 1/pi perazin-l-ylkarbonyl//-l-/4-ni trobenzyloxykarbonýl/pyrrolidin ml trifluoroctové kyseliny a 10.00 ml trifluoi— methansulfonové kyseliny bylo přidáno k roztoku 4,90 g /2S,4S/-4-/ 4-methoxybenzylthio/-2-//4-/N-4nitrobenzyloxy- 245 karbony1/pyrrolidinu / připraveného tak, jak to bylo popsáno v postupu /ii/ výSe / ve 4,9 ml anisolu a výsledná směs byla 1 hodinu promíchávána během chlazení ledem, pák bylo rozpouStědlo^r~odstraněno destilací při Bníženém tlaku. Výsledný zbytek byl promyt diethyleterem, vznikl práSek. Tento práSek byl rozpuštěn ve sroěBi ethylacetátu a vody a výsledný roztok byl zalkalizován přidáním vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vrstva ethylacetátu byla oddělena, promyta vodou a vodným roztokem chloridu sodného, v tomto pořadí, a vysuSena přes bezvodý síran sodný. Rozpouštědlo bylo odstraněno destilací při sníženém tlaku. Vznikly 4,0 g výsledné sloučeniny jako práSek.

IR - spektrum /KBr/, ν’max cnr¹ :

1709, 1660, 1607, 1570, 1520, 1431, 1346, 1210, 1198, 1162.

NMR - spektrum /CDC ií, ₃ , 270 MHz/, S ppm :

1.90 /IH,	doublet, J= 8.8 Hz/;
1.85-2.01	/IH, multiplet/;
2.25 & 2,30	/dohromady 3H, dva	singlety/;
2.65-2.81	/IH, multiplet/;
3.21-3.38	/IH, multiplet/;
3.40-4.00	/8H, multiplet/;
4.03-4.19	/2H, multiplet/;
4.65 & 4.70	/dohromady IH, dva	triplety.
	J= 7.8 Hz/;
5.02-5.35	/4H, multiplet/;
7.41-7.60	/4H, multiplet/;
8.16-8.26	/4H, multiplet/.

- 246

Příprava 18 /2S,4S/-4-Merkapt©-2-// /3S/-3-/4-nitrobenzyloxy karbony 1/ am i nopyrol i d i η-1-y1 karbony 1//-1-/4ni trobenzyloxykarbony1/pyrrolidi n /i/ /2S,4S/-4- Methoxybenzylthio/-2-// /3S/-3-/4ni t robenzy 1 oxy karbony 1/ ami nopy rrol i di n-1 -y 1 karbonyl//1-/4-n i t robenzy 1 oxy karbony 1/pyrrol i d i n

Roztok 1,43 g /2S,4S/-4-/4-methoxybenzylthio/-l/4-nitrobenzyloxykarbonyl/-2-pyrolidinkarboxylové kyseliny, rozpuštěné v 10 ml suchého tetrahydrofuranu byl zchlazen na 0*C. Ke zchlazenému roztoku bylo nejprve přidáno 356 mg triethylaminu a potom 405 mg pivaloylchloridu, výsledná směs byla při stejné teplotě promíchávána 30 minut. Na konci této doby byla k roztoku přidána směs

1,5 g /3S/-3-/4-nitrobenzyloxykarbonyl/aminopyridintriiluoracetátu, 830 mg diisopropylethylaminu a 7 ml suchého acetonitrilu, teplota byla ponechána vySSl. Reagující směs byla promíchávána po dobu 2,5 hodiny při teplotě místnosti, potom byla přefiltrována a filtrát byl zbaven rozpouštědla destilací za.sníženého tlaku. Výsledný zbytek byl rozředěn ethylacetátem a zředěný roztok byl promyt vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu Bodného v tomto pořadí. Roztok býl vysuSen bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo bylo odstraněno destilací při sníženém tlaku a zbytek byl purifikován chromatografií na koloně silikagelu, použitím poměru 4:4:1 objemu směsi ethylacetátu , methylenchloridu a acetonitrilu jako eluens. Bylo získáno 1,47 g výsledné sloučeniny jako práSek.

IR — spektrum /KBr/ý* max cnr¹ :

1716, 1625, 1519> 1346, 737.

- 247

NMB - spektrum /hexadeuteovaný dimethyIsulfoxid,

270 MHz/, $ ppm :

rl

54-1.65	/IH,	muítiplet/;
72-1.86	/IH,	muítiplet/;
57-2.69	/IH,	muítiplet/;
99-3.13	/IH,	muítiplet/;
72 /3H,	doublet, J= 5.37	Hz/;
15-4.15	/12H	, muítiplet/
36-4.58	/lh.	muítiplet/;
00-5.23	/4H,	muítiplet/;
87 /IH,	doublet, J= 8.3 :	Hz/;
26 /IH,	doublet, J= 8.79	Hz/;
46-7.62	/4H,	muítiplet/;
70-7.80	/IH,	muítiplet/;
15-8.25	/4H,	muítiplet/.

/ii/ /2S,4S/-4-Merkapto-2-// /3S/-3-/4-nitrobenzy1oxykarbony1/ami nopyrroli di η-i-y1karbony1//-1-/4—n i trobenzy1oxykarbony1/pyro1idin ml trifluoroctová kyseliny a 0,38 ml triíluormethansulfonové kyseliny bylo přidáno k suspenzi 1,47 g /2S,4S/-4-/4-methoxybenzylthio/-2-// /3S/-3-/4-nitrobenzy loxy karbony 1/aminiopy rrol idi n-l-y lkarbony 1//-1-/ 4nitrobenzyloxykarbony1/pyrrolidinu / připaveného tak, jak to bylo popsáno v postupu /i/ výše / ve 2,3 ml anisolu a výsledná směs byla 2 hodiny promíchávána při teplotě místnosti. Na konci této doby bylo odstraněno rozpouštědlo destilací při sníženém tlaku a zbytek byl promyt hexanem k odstranění anisolu, pak byl přidán diethylether. Směs byla potom zchlazena na -78®C a žkrystalizovaný výrobek byl rozrušen a separován dakantaci. Několik opakováni tohoto postupu poskytlo prášek a olejovité materiály, které byly rozpuštěny ve 100 ml ethylacetátu na roztok.

- 248

Výsledný, roztok potom byl promyt vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodné části byly extrahovány 30 ml ethylacetátu. Části, vzniklé promytím, byly smíseny s ethylacetátem a spojená organická íáze byla pomyta vodným roztokem chloridu sodného a vysušena přes bezvodý síran hořečnatý. Bópzpouštédlo bylo odstraněno destilací při sníženém tlaku. Vzniklo 1,26 g výsledné sloučeniny jako prášek.

IB - spektrum /KBr/ ma χ CJR“ ·

1710, 1522, 1347, 854, 738.

NMB - spektrum /hexadeuterovaný dimethylsulíoxid,

270 MHz/, £ ppm :

60-2.20	/2H,	multiplet/;
62-2.75	/1H,	multiplet/;
08-4.13	/11H	, multiplet/;
37-4.59	/1H,	multiplet/;
02-5.26	/4H,	multiplet/;
47-7.81	/4H,	multiplet/;
16-8.26	/4H,	multiplet/.

Příprava 19 /2S,4S/-4-Merkapto-2-// /3S/-1-/4-nitrobenzy 1oxykarbony1/py rrolidin-3-ylami nokarbonyl//-l-/4-nitrobenzyloxykarbony1/pyrrolidin /i/ /2Š,4S/-4-/4-Methoxybenzylthio/-2-// /3S/-1/t-butoxykarbonyl/pyrrolidin-3-ylaminokarbonyl//-l-/4nitrobenzyloxykarbony1/pyrrolidin

- 249 3,05 g N,N -karbonyIdiimidazolu bylo přidáno k roztoku 7,99 g /2S,4S/-4-/4-methoxybenzylthio/-l-/4nitrobenzyloxykarbonyl/-2-pyrrolidinkarboxylové kyseliny v 80 ml suchého acetonitrilu a výsledná směs byla po dobu 2 hodin promíchávána při teplotě místnosti. Na konci této doby byla reagující směs zchlazena na 0°C a potom byl přidán roztok 3,34 g /3S/-3-amino-I-t-butoxykarbony1pyrrolidinu ve 30 ml suchého acetonitrilu a směs byla dále promíchávána při stejné teplotě 20 minut, potom byla promíchávána při teplotě místnosti další 1,4 hodiny a při teplotě 32°C ještě 45 minut. Beagující směs byla potom zkoncentrována odpařením při sníženém tlaku a koncentrát byl rozředěn 200 ml ethylacetátu. Výsledný roztok ethylacetátu byl dvakrát promyt vodou a potom jednou nasyceným roztokem chloridu sodného. Boztok byl potom vysušen přes bezvodý síran hořečnatý a rozpouštědlo bylo odstraněno dastilací při sníženém tlaku. Zbytek byl rekrystalizován z diethyietheru na 9,11 g výsledné sloučeniny ve íormě prášku.

19. /ii/ /2S>4S/-4-/4-Methoxybenzylthio/-2-// Z3SZpy rol idi n-3-y lami nokarboriy 1//-1-/4-ni trobe nzy loxykarbony1/pyrrolidinhydrochlorid

Směs 1,00 g /2S,4?/-4-/4-methoxybenzylthio/-2// /3S/-l-/teřc.- butoxykarbony 1/py rrol idi n-3-y laminokarbony l//-l-/4-nÍ trobe nzy loxy karbony 1/py rrol idinu / připraveného tak, jak to bylo popsáno v postupu /i/ výše / a 10 ml ethylacetátu, bylo zahříváno až se

4.

vytvořil roztok. K tomuto roztoku bylo přidáno 2,5 ml 4N roztoku chlorovodíku v ethylacetátu a výsledná směs byla pod reíluxem zahřívána po dobu 30 minut. Na konci této doby bylo rozpouštědlo odstraněno destilací při sníženi tlaku a pak, aby se odstranila kyselina, byl ke zbytku přidán ethylacetát a rozpouštědlo bylo znovu odstraněno

250 destilací při sníženém tlaku. Zbytek byl rozetřen s diethyletherem a promyt dekantací. Bylo získáno 630 mg výsledné sloučeniny jako práSek.

/iii/ /23,4S/-4-/4-Methoxybenzylthio/-2-// /3S/-1/ 4-ni trobenzy1oxykarbony1/pyrrolidin-3-y1ami nokarbony1// 1 -f/ 4-ni trobenzy loxykarbony 1/py rrol i din

230 mg diisopropylethylaminu bylo přidáno k suspenzi 1,0 g /2S,4S/-4-/4-methoxybenzylthio/-2-/ /3S/pyrrolidin-3-y1aminokarbony1//-1-/4-n i trobenzy1oxykarbony 1/pyrrolidinhydrochloridu /připraveného tak, jak to bylo popsáno v postupu /ii/ výSe/ a 240 mg 4-dimethylaminopyridinu v 10 ml suchého acetonitrilu a výsledná směs byla zchlazena na 0°C. Potom byl ke směsi přidán roztok 430 mg 4-nitrobenzylchloríormiátu ve 4 ml ..suchého ,aceto-_ nitrilu. Směs byla pak 3 hodiny promíchávána při teplotě místnosti a pak byl přidán roztok 117 mg 4-nitrobenzylchlorformiátuve 2 ml suchého-acetoni-t-ri-l-u a směs byla při stejné teplotě promíchávána 1 hodinu. Na konci této doby byla reagující směs uvolněna z rozpouštědla destilací při sníženém tlaku a zbytek byl rozředěn 50 ml methylenchloridu. Rozředěný roztok byl. promyt nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Vodní částice byly extrahovány methylenchloridem__.Organické extrakty .a„roztok.methylenchloridu byly smíchány a vysušený přes bežvódý jňagheziumsulíát a potom bylo rozpouštědlo odstraněno destilací při sníženém tlaku. Výsledný zbytek byl purifikován chromatografií na silikagelu při použiti poměru 4 : 1 objemu směsi methylenchloridu a acetonitrilu jako eluens. Bylo získáno 862 mg výsledné sloučeniny jako práSku.

IR - spektrum /KBr/, i/ ma.x cnr * :

1709, 1521, 1345, 854, 738.

!

251

NMR - spektrum (CDC.£3,

270 MHz/, ó ppm :

80-1.98	/IH,	multiplet/;
05-2.25	/IH,	multiplet/;
30-2.50	/IH,	multiplet/;
10-3. 20	/IH,	multiplet/;
40-3.55	/2H,	multiplet/;
79 /3H,	singlet/;
20-3.90	/8H,	multiplet/;
20-4.30	/IH,	multiplet/;
42-4.48	/IH,	multiplet/;
13-5.26	/4H,	multiplet/;
82-6.87	/2H,	multiplet/;
19-7.26	/2H,	multiplet/;
45-7.53	/4H,	multiplet/;
18-8.24	/4H,	multiplet/.

/ iv/ /2S,4S/-4-Merkapto-2-// /3S/-1-/4-nitrobenzy1oxy karbony1/pyrrolidin-3-ylamí nokarbony1 // -1 -/ 4- n i t robenzyloxykarbonyl/pyrrolidin

6,5 ml trifluoroctové kyseliny a 0,21 ml trifluormethansulfonové kyseliny bylo přidáno k suspenzi 835 mg /2S,4S/-4-/4-methoxybenzylthio/-2-// /3S/-1-nitrobenzy1oxy karbony l/pyrrolidin-3-yl am i nokar bony l//-l-/4-nit robe nzy 1 oxykarbonyl/pyrrolidinu /připraveného tak, jak to bylo popsáno v postupu /iii/ výSe/ v 1,3 ml anisolu během chlazení ledem a výsledná směs byla promíchávána po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti. Na konci této doby bylo rozpouštědlo odstraněno destilací za sníženého tlaku a výsledný zbytek byl promyt hexanem, aby se odstranil anisol a potom smíchán s díethylethanem. Směs byla zchlazena na¹ -78°C a pevný produkt byl rozbit a oddělen dékantací. Několik opakování tohoto postupu poskytlo 940 mg výsledné sloučeniny ve formě práSku.

252

IR- spektrum '/KBr/', /max 'on'¹' :

1702, 1523, 1347, 856, 739....... ......

NMR - spektrum / hexadeuterovaný dimethylsulfoxid

270 MHz/, <S	ppm :·
1.55-2.15	/2H, multiplet/;
2.55-2.65	/1H, multiplet/;
3.05-3.61	/7H, multiplet/;
3.87—4.02	/2H, multiplet/;
4.10-4.26	/2H, multiplet/;
5.06-5.20	/4H, multiplet/;
7.55-7.65	/4H, multiplet/;
8.18-8.25	/4H, multiplet/.

Příprava 20 /2S,45/—4—Merkapto-2-// /3R/-l-/4-nitrobenzy1oxy karbonyl/pyrrolidin-3-ylami nokarbony1/pyrrolidin

Následuje postup, podobný tomu, který byl popsánv-Přípravé--i 9y--ale -použi-je - se-6-,4-g /25,4S/-4-/4-methoxybenzyIthio/-l-Z4-nitrobenzyloxykarbony1/-2-/pyrrolidinkarboxylová kyselina, 2,40 g N,N. -karbonyIdiimidazolu a 2,7 g /3R/-3-amino-l-terc.-butoxykarbonylpyrrolidinu. Bylo získáno 750 mg výsledné sloučeniny jako prášku.

IR - spektrum /KBr// max cm*¹ :

1705, 15221 1347, 855, 735.

253

Příprava 21 /2S,4S/-4-Merkapto-2-// /3S/-3-dimethylaminopyrrolidin1-ylkarbony1//-1-/4-nitrobenzyloxykarbony1/pyrrolidintri fluormethansulfonát /i/ /2S,4S/-4-/4-Methoxybenzylthio/-2-// /3S/3-dimethylamínopyrrolidin-l-ylkarbony l-l-/4-nitrobenzyloxykarbony1/pyrrolidin

Roztok 924 mg /2S,4S/-4-/4-methoxybenzylthio/-l/4-nitrobenzyloxykarbonyl/-2-pyrrolidinkarboxylové kyseliny v 10 ml tetrahydrofuranu byl zchlazen na -20°C.

K němu bylo přidáno 209 mg triethylaminu, následovalo přidání 250 mg pivaloylchloridu. Výsledná smés byla promíchávána při stejné teplotě po dobu 5 minut a potom byla ke směsi přidána smés 651 mg /3S/-3-dimethylaminopyrro1idintriíluoracetátu, 560 ml diisopropylethylaminu a 7 ml

I suchého acetónitrilu. Teplota směsi byla ponechána postupně se zvýšit a reagující směs byla při 0°C promíchávána po dobu 1 hodiny. Rozpouštědlo bylo odstraněno destilací za sníženého tlaku. Výsledný zbytek byl rozředěn ethylacetátem a roztok byl promyt vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného v tomto pořadí. Organický roztok byl vysušen přes bezvodý síran hořečnatý a rozpouštědlo bylo odstraněno destilací při sníženém tlaku. Zbytek býl purifikován chromatografií na sloupci silikagelu použitím poměru 3 : 1 objemu Bměsi acetónitrilu a methanolu jako eluens. Bylo získáno 884 mg výsledné sloučeniny jako prášku.

IR - spektrum /KBr/V»n*x car* :

1710, 1654, 1512, 1345, 1109, 857, 738.

NMR - spektrum /hexadeuterovaný dimethyIbuIíoxid, 270 MHz/, <5 ppm :

1.49-3.31	/15H, multiplet/;
3.35-3.57	/2H, multiplet/;
3.71-4.00	/6H, multiplet/;
4.44-4.56	/1H, multiplet/;
5.00-5.21	/2H, multiplet/;
6.88 /2H,	dublet, J= 8.79 Hz/;
7.27 /2H,	dublet, J= 8.31 Hz/;
7.51-7.61	/2H, multiplet/;
8.19-8.26	/2H, multiplet/.

/ii/ /2S,4S/-4-Merkapto-2-// /3S/-3-dimethylaminopyrrolidi n-1-y1karbony1//-1-/4-nitrobenzy1oxykarbony1/ pyrrplidintri fluormethansulionát

8/5 ml trifluoroctové kyseliny a 0,28 ml trifluormethansulfonové kyseliny bylo přidáno, během chlazeni ledem,. k suspenzi.845 mg /2S,4S/-4-/4-methoxybeňžyithio/2-//: /- 3S/ - 3-d ime thy lamí nopyrrol idi η-1 -y 1 karbony 1-1-/4nitrobenzyloxykarbony1/pyrrolidinu /připraveného tak, jak to bylo popsáno v postupu /i/ výSe/ v 1,7 ml anisolu a výsledná směs byla po dobu 1 hodiny promíchávána při teplotě místnosti. Ná konci této doby bylo rozpouštědlo odstraněno-destilací při sníženém t laiku a ^výsledný zbytek byl nejprve promyt hexanem, aby se odstranil anisol, a potom smíchán s diethyletherem. Směs byla zchlazena na -78?C a ztuhlý produkt byl drcen a separován dekantací. Několik opakování tohoto postupu poskytlo 1,14 g výsledné sloučeniny ve formě práSku.

IR - spektrum /KBr/, y max cnr*

1.705, 1656, 1523, 1348, 857.

256 /i/ /2S,4S/-4-/4-Methoxybenzylthia/-2-// /3S/-3-aminopy rroli d i η-1 -y 1karbony1//-1-/4-n i trobenzy1oxykarbony1/ pyrrolidin

2,92 g N,N-karbonyiIdiimidazolu bylo přidáno k roztoku 6,70 g /2S,4S/-4-/4-methoxybenzylthio/1-/4-nitrobenzy1oxykarbony1/-2-pyrrolidi nkarboxy1ové kyseliny v 50 ml suchého acetonitrilu a výsledná směs byla po dobu 1 hodiny promíchávána při teplotě místnosti. Roztok 1,55 g /3S/-3-aminopyrrolidinu v 10 ml suchého acetonitrilu byl přidán ke směsi během chlazení ledem a směB byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Na konci této doby byla reagující směs uvolněna z rozpouštědla destilací při sníženém tlaku a zbytek byl rozředěn ethylacetátem. Rozředěný roztok byl promyt vodou a vodným roztokem chloridu sodného, v tomto pořadí a potom vysuSen přes bezvodý magnesiumsulfát. Rozpouštědlo bylo odstraněno destilací při sníženém tlaku a výsledný zbytek byl čiStěn chromatografií na silikagelu, použitím poměru 1 : 1 objemu směsi ethylaeetátu a methanolu jako eluens. Bylo získáno 4,10 g výsledné sloučeniny jako práSek.

IR - spektrum /KBr/,γ max cm-i :

1708, 1651, 1609, 1512, 1440, 1404, 1346, 1248,

1174.

NMR - spektrum /hexadeuterovaný dimethylsulfoxid,

270 MHz/, S ppm :

1.40-2.04

2.57-2.77

2.90-3.93 /3H, multiplet/; /1H, multiplet/; /10H, multiplet/;

3.72 & 3.74 /dohromady 3H, dva singlety/;

- 257 -

3.78 /2H,	singlet/;
4.33-4,58 ’ ;	/IH; multiplet/;
4.99-5.26	/2H, multiplet/;
6.88 /2H,	dublet, J= 8.79 Hz/;
7.27’ Z2H,	dublet, J= 8.79 Hz/;
7.48-7.67	/2H, multiplet/;
8.14-8.29	/2H, multiplet/.

/ii/ /2S,4S/-4-/4-Methoxybenzylthio/-2-// /3S/3-amínopy rrol idin-l-ýlkarbonyl//-l-/4-ni trobenzy loxykarbony1/pyrrolidinhydrochlorid

4,37 ml 4N roztoku chlorovodíku v ehylacetátu bylo přidáno během chlazení ledem ke 3,00 g roztoku /2S,4S/-4-/4-methoxybenzylthio/-2-// /3S/-3-aminopyj— rolidin-1-ylkarbonyl//-l-/4-nitrobenzyloxykarbony1/pyrrol i dinu /připraveného tak, jak to^-bylo popsáno v postupu /i/ výše/ ve 30 ml ethylacetátu a výsledná směs byla promíchávána při stejné teplotě po dobu 30 minut. Na konci této doby. byla ..směs..rozředěna ehylacetátem a prášek, který precipitoval, byl oddělen filtrací a vysušen. Bylo záskáno 3,20 g výsledné sloučeniny jako prášku.

IR - Bpektrum /KBr/ / mix cnr¹ :

1707, 1656, 1609, 1585, 1512, 1440, 1405, 1346, 1249, 1175.

NMR - spektrum /hexadeuterovaný dimethylsulfoxid,

270 MHz/, <5 ppm :

1.49-1.78	/1H,	multiplet/;
1.88-2.33	/2H,	multiplet/;
2.59-2.75	/1H,	multiplet/;
2.96-3.12	/1H,	multiplet/;

258 -

3.12-3,97	/7H,	multiplet/;
3.72 S 3.74	/dohromady 3H, dva singlety/;
3.78 & 3.79	/dohromady 2H, dva singlety/;
4.36-4.61	/1H,	multiplet/;
5.00-5.28	/2H,	multiplet/;
6i88 /2H,	dublet, J= 8.79 Hz/;
7.20-7.31	/2h,	multiplet/;
7.46-7.65	/2H,	multiplet/;
8.19-8.28	/2H,	multiplet/;
8.30-8.60	/3H,	multiplet/.

/iii/ /2S,4S/-4-/4-Methoxybenzylthio/-2-// /35/3 -/ N-4-n i t robenzy 1 oxykarbony 1acet imi doy 1 am i no/ py rr ol i d i η— 1 —y 1karbony1//-1-/4-ni trobenzy1oxykarbony1/pyrrolidin

Suspenze 1,00 g /23,4S/-4-/4-methoxybenzylthio/2-// /3S/-3-aminopyrrolidin-l-ylkarbonyl//-l-/4-nitrobe nzy1oxykarbony1/pyrrolidi nhydrochlori du /při praveného tak, jak je popsáno v postupu /ii/ výše/ a 0,47 ml N-/4nitróbenzyioxykarbonyl/acetamidinu ve 20 ml suchého acetonitrilu byla promíchávána při teplotě 53°C po dobu 2 hodin. Reagující směs byla potom proíiltrováním zbavena * nečistot a filtrát byl zkoncentrován odpařením při sníženém tlaku. Koncentrát byl čištěn chromatografií silikagelu použitím poměru 45 : 45 : 5 objemu směsi methylenchloridu, ethylacetátu a methanolu jako eluěňs. Bylo získáno 0,89 g výsledné sloučeniny jako prášku.

IS - spektrum /KBr/V mix cm^-1 :

t í

1709, 1643, 1619, 1609, 1557, 1521, 1441, 1402,

1346, 1247, 1226, 1199, 1175.

NMR - spektrum /hexadeuterovaný dimethylsulfoxid + DzO,

270 MHz/, 6 ppm :

259

1.49-2.25	/3H, muítiplet/;
2,09 £2, 10.	-/dohromady 3H,-dva
2.50-2.74	/IH, muítiplet/;
3.00-3.92	/7H, muítiplet/;
3.71 & 3.-73	/dohromady 3H, dva
3.77 /2H,	singlet/;
4. 15-4.63	/-2H, muítiplet/;
5.00-5.31	/4H, muítiplet/;
6.87 /IH,	dublet, J= 8.79 Hz/;
6.88 /IH,	^,,k!p+ 1- Q ·3Π U^/ · 55 Vř £ Μ V » ta* U * /
7.25 /IH,	dublet, J= 8.30 Hz/;
7.27 /IH,	dublet, J= 8.79 Hz/;
7.43-7.70	/4H, muítiplet/;
8. 13-8. 29	/4H, muítiplet/.

..23--/iv/^J'/‘2S;'4S/-'4-Merkapťo'-2-//' /3S/-3-/N-4-nitřobenzyIoxykarbonylacetimidoylamino/pyrrolidin-l-ylkarbonyl//~l/_4rni-trobenzyl oxy karbony lApy rrol idin-·--—.....

-4,56 ml trií luor octové kyseliny a 208 ml trifluoi— methánsulíonové kyseliny bylo přidáno během chlazení ledem k roztoku 0,87 g /2S,4S/-4-/4-methoxybenzylthio/-2// /3S/-/N-4-nitrobeňzylOxykarbonylacetimidoylamino/pyrrol i d i η-1 -y 1 kar bony 1 / / -1 -/ 4-n i t r obe nzy1oxy karbony1/pyrro1i dinu—/-připraveného-tak-, - jak-to-bylo-popsáno: v “postupu.........

/iii/ výše/ v 1,29 anisolu a výsledná směs byla za stejných podmínek promíchávána po dobu 1,5 hodiny. Na konci této doby bylo rozpouštědlo odstraněno destilací při sníženém tlaku a výsledný zbytek byl promyt diethyletherem a vysušen in vacuo na 1,10 g triíluorroethansulíonát výsledné sloučeniny jako prášek. Všechna tato sůl byla roz-. puštěna ve směsi ethylacetátu a vody a roztok byl zalkalizován přidáním IN vodného roztoku hydroxidu Bodného. Vrstva ethylacetátu byla oddělena, promyta vodou a -vodným roztokem chloridu sodného v tomto pořadí a vy- ,

260 suěena přes bezvodý magnesiumsulíát. Rozpouštědlo bylo odstraněno destilací při sníženém tlaku. Bylo získáno 662 mg výsledné sloučeniny jako práSku.

IR - spektrum /KBr/Y m& χ Clu^-1

1708, 1650, 1607, 1553, 1520, 1440, 1404, 1346, 1217, 1170.

NMR - spektrum /hexadeuterovaný dimethylsulíoxid + DjO, 270 MHz/, £ ppm :

1.59-2.28	/2H, multiplet/;
2.10 S 2.11	/dohromady 3H, dva singlety/;
2.60-2.83	/IH, multiplet/;
3.08-4.64	/10H, multiplet/;
5.01-5.42	/4H, multiplet/;
7.45-7.73	/4H, multiplet/;
8.14-8.31	/4H, multiplet/.

Příprava 24 /2S,4S/-4-Merkapto-2-// /3S/-3-/N-4-ni trobenzy1oxykarbonylformimidoylamiňo/pyrrolidin-i-ylkarbonyl//1-/4-nitrobenzyloxykarbonyl/pyrrolidin

Následuje postup podobný tomu, který byl popsán v Přípravě 23 /iii/ a 23 /iv/, ale použije βθ 1,00 g /2S,4S/-4-/4-methoxybenzy1thi o/-2-// /3S/-3-am i nopyrrolidin-1-ylkarbony1//-1-/4-nitrobenzy1oxykarbony1/pyi— rolidinhydrochloridu //připraveného tak, jak to bylo popsáno v Přípravě 23 /ii/ // a 410 mg N-/4-nitrobenzyloxykarbonyl formám i dinu. Bylo získáno 670 mg výsledné sloučeniny jako práSku.

261

ΙΕ - spektrum /KBr/Υ τη& χ CHT 1 1707, 1654, 1604, 1520, 1441, 1404, 1346, 1188,

1111.

ΝΜΒ - Bpektrum /CDC^3 + DzO, 270 MHz/, <5 ppm :

71-2.32	/3H,	multiplet/;
60-2.84	/ÍH,	multiplet/;
19-4.18	/8H,	multiplet/;
36-4.57	/ÍH,	multiplet/;
93-5.40	/4H,.	multiplet/;
40-7.61	/4H,	multiplet/;
12-8.30	/4H,	multiplet/;
42 /ÍH,	singlet/.

Příprava 25 /2S,43/-4-Merkapto-2-// /3S/-1-/N-4-ni trobenzy1Oxykarbony1íormimi doy1/py rrolidin-3-ylami nokarbony1//1-/4-nitrobenzy1oxykarbony1/pyrro1idin

Následuje postup podobný tomu, který byl popsán v Přípravě 23 /iii/ a 23 /iv/, ale použije se 1,20 g /2S,4S/-4-/4-methoxybenzylthio/-1-/4-nitrobenzyloxy- ^; karbony1/-2-// '/3S/-pyrroíidin-3-ylaniinokarbonyl//pyrrolidinhydrochloridu a 490 mg N-/4-nitrobenzyloxykarbonyl formamidinu, bylo získáno 750 mg výsledné sloučeniny jako prášku..

IB - spektrum /KBr/ť m»x cnr¹ :

1721, 1678, 1664, 1602, 1520, 1449, 1439, 1403, 1346, 1234, 1222.

262 NMR - spektrum /CDC Z 3 + DzO, 270 MHz/, <5 ppm :

8

87-2.83	/4H,	multiplet/;
24-4.08	/7H,	multiplet/;
20-4.63	/2H,	multiplet/;
14-5.38	/4H,	multiplet/;
45-7.60	/4H,	multiplet/ ;
15-8.29	/4H,	multiplet/;
60 /IH,	singlet/.

Příprava 26 /2S,4S/-4-Merkapto-2-// /3S/-l-/N-4-nitrobenzyloxykarbonylačetimidoyl/pyrrolidin-3-ylaminokarbony1//-1/4-nitrobenzyloxykarbony1/pyrrolidin

Následuje postup podobný tomu, který byl popsán v Přípravě 23 /iii/ a 23 /iv/, ale použije se 1,08 g /2S,4S/-4-/4-methoxybenzylthio/-!-/4-nitrobenzyloxykai— bony 1 / - 2-/ / / 3S/ -py r ro 1 i d i η-13-y 1 am i nokarbony 1/pyrrolidinhydřochloridu a 440 mg N-/4-nitrobenzyloxykarbony1acetimidinu. Bylo získáno 608 mg výsledné sloučeniny jako práSku

IR - spektrum-/KBr// m_ax cm^-1 :

1701, 1655, 1609, 1555.

Příprava 27

V /2S,4S/-4-Meřkapto-2-// /3S/-l-/N-4-nitrobenzyloxykarbony1formimidoyl/pyrrolidin-3-ylaminokarbony1//-1/4-ni trobenzy1oxykarbonyl/pyrrolidin

263 Následuj© postup podobný tomu, který byl popsán v Přípravě 23 /iii/ a 23 /iv/, ale použije se 1,38 g / 2S, 4S/ -4-/ 4-methoxy benzy 11h io/-1-/4-n i t robenzy 1 oxy karbony 1/-2-// /3S/-pyrrolidin-3-ylaminokarbonyl//pyrrolidinhydrochlorid a 564 mg N-/4-nitrobenzyloxykarbony l/íormamidinu. Bylo získáno 795 mg výsledné sloučeniny jako práěku.

IB - spektrum /KBr/V »n»_x cm-i : . . . 1710, 1650, 1587, 1518, 1442, 1346, 1170.

Příprava 28 /2S,4S/-4-Mérkapto-2-(N-methy1-N-// /3S/-1-/N-4ni trobenzy 1 oxykarbony l/pyrrol idin- 3-y l//karbamoy 1) l-/4-nit robenzy1čxykarbony1Z py rro1i d in

Následuje.postup podobný tomu, který byl popsán v Přípravě 19, ale použije se 8,0 g /2S,4S/-4-/4-methoxy benzy 11 h i 0/ -1 -/ 4- η i trobenzy 1 oxy karbony 1 / - 2-py rrol i d i nkarboxylové kyseliny., 3,05 g -Ν,Ν -karbonyldiimidazolu a 3,37 g/3S/-3-methylamino-i-t-butoxykarbony1-pyrrolidinu. Bylo získáno-504 mg výsledné sloučeniny jako práSku.

IR - spektrum /KBr/V me. x cm^-1 :

1704, 1522, 1346, 854, 736.

Příprava 29 / 2S, 4S/.-4-Merkapto-2-{ N-me thy 1-N-// / 3S/-1 -/ N-4 n i trobenzy1oxykarbonylíořmimidOyl/pyrrolidin-3264 y1//karbamoy1)-1-/4-nitrobenzyloxykarbony1/pyrr olidin

Následuje postup podobný tomu, jaký byl popsán v Přípravě- 8, ale použije se 2,18 g /2S,4S/-4-/4-methoxybe nzy lthio/-l-/4-ni trobenzy loxykarbony 1/2-py rrol idinkarboxylové kyseliny, 0,79 g N,N'-karbonyIdiimidazolu a 1,81 g 2-karbamoyl-l-/4-nitrobenzyloxykarbonyl/-piperazinu. Bylo získáno 2,13 g výsledné sloučeniny jako amorfní pevná látka.

IR - spektrum /KBr/Y nwx cm^-1 :

1706, 1607, 1521, 1432, 1405, 1346.

NMR - spektrum /CDCZ 3, 270 MHz/, £ ppm :

4'	1.71-2.04	/3H,	multiplet/;
	2.42-3.46	/5H,	multiplet/;
j	3.90-4.93	/6H,	multiplet/;
	5.02-5.36	/4H,	multiplet/;
	5.45-6.77	/2H,	multiplet/;
	7.42-7.54	/4H,	multiplet/;
	8.14-8.26	/4H,	multiplet/.

Příprava 31 / 2S, 4S/ -4-Merkapto-2-// 4-/2-fluorethy l'/-l -homopi peraz i ny1karbony1//-1-/4-n i trobenzy1oxykarbony1/ pyrro1 idintriίIuormethansu1fonát

Následuje postup podobný tomu, který byl popsán v Přípravě 8, ale použije se 3,5 g /2S,4S/-4-/4-methoxybe nzy11hi o/-1-/4-ni t robenzy1oxykarbony1 / - 2 - py r ro 1 i d i nkarboxylové kyseliny, 1,53 g N,N karbonyldiimidazolu

265 a 5,83 g N-/2-Íluorethy1/homopiperazin-bis/triíluoracetátu/. Bylo získáno 4,0 g výsledné sloučeniny jako prásku.

IR -spektrum /KBr/ f max cnr¹ :

1784, 1698, 1662, 1524, 1441, 1348, 1286, 1225, 1170, 1030.

NMR - spektrum /CDCZ 3,270 MHz/, <S ppm

1.62-1.83	/1Ή,	multiplet/i
1.96-2.25	/2H,	multiplet/i
2.65-2.90	/1H,	multiplet/;
2.95-4.20	/14H	, multiplet/;
4.60-4.95	/2H,	multiplet/;
5.00-5.30	/2H,	multiplet/;
7.50-7.70	/2H,	multiplet/;
8.19-8.26	/2H,	multiplet/.

Příprava 32 /2S,4S/-4-Merkapto-2-// /3S/-3-/imidazol-1-yl/pyrroli d i η-1-y1karbonyl//-1-/4-nitrobenzy1oxykarbony 1/pyrrolidin /i/ /2S,4S/-4-/4-Methoxybenzylthio/-2-// /3S/-3/imidazol-l-y1/pyrrolidin-l-yIkarbony1//-1-/4-nitrobenzy1oxykarbony1pyrrolidin

1,09 g Ν,N -karbonyIdiimídazolu bylo přidáno k roztoku 2,5 g /2S,4S/-4-/4-methoxybenzylthio/-l/4-nitrobenzyloxykarbonyl/-2-pyrrolidinkarboxylové kyseliny ve 25 ml suchého acetonitrilu a výsledná směs byla při teplotě místnosti promíchávána 30 minut. Potom

266 byl přidán roztok 850 mg /3S/-3-imidazol-l-y1/pyrrolidinu v 5 ml suchého acetonitrilu a směs byla při teplotě «, místnosti promíchávána 2 hodiny a potom při teplotě 40°C další 4 hodiny. Na konci této doby byla reagující směs zkoncentrována odpařením při sníženém tlaku a výsledný zbytek byl Čištěn chromatografii v reverzní fází přes 200 ml Cosmo Sil 75Cig-PBEP /Ochranná známka pro výrobek Nacalai Tesgue/, použitím elučních metod se směsí acetonitrilu a vody při gradientu od poměru 50 : 50 až do 55 : 45 objemu jako eluens. Ty frakce, které obsahovaly výslednou sloučeninu, byly míšeny a zkoncentrovány odpařením při sníženém tlaku. Bylo získáno 2,54 g výsledné sloučeniny jako prášku.

IS - spektrum /KBr/ Yrwx cm^-1 :

1708, 1656, 1609, 1512, 1438, 1404, 1345, 1246,

1173, 1110.

spektrum /CD<	IA , 270 MHz/, <5 ppm :
1.88-2.05	/1H, multiplet/;
2.15-2.31	/1H, multiplet/;
2.36-2.57	/2H, multiplet/;
3.02-3.18	/1H, multiplet/;
3.31-3.40	/1H, multiplet/;
3.49-3.63	/1H, multiplet/;
3.73 & 3.74	/dohromady 2H, dva singlety/;
3.78 & 3.79	/dohromady 2Hy dva singlety/;
3.80-4.08	/3H, multiplet/;
4.26-4.48	/2H, multiplet/;
4.71-4.89	/1H, multiplet/;
5.00-5.34	/2H, multiplet/;
6.76-7.60	/9H, multiplet/;
8.15-8.27	/2H, multiplet/.

267 /ii/ /23,4S/—4—Merkapto— 2—// /3S/—3—/iroidazol—l—yl/— pyrrolidin-l-ylkarbony1//-1-/4-nitrobenzyloxykarbony1/pyrrolidin

585 ml trifluormethansulfonové kyseliny bylo přidáno během chlazení ledem k 2,5 g roztoku /2S,4S/4-/4-methoxybenzylthio/-2-// /3S/-3-/imidazol-l-yΙΖpy r ro 1 i d i η- 1 -y 1 kar bony 1 // - 1 -/ 4- n i t robe nzy 1 o xý kar bohy 1/ pyrrolidinu /připraveného tak, jak to bylo.popsáno v postupu /i/ výše/ ve směsi 5 ml anisolu a 15 ml trifluoroctové kyseliny a výsledná směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny a potom při teplotě 35°C dalších 30 minut.Na konci této doby byla směs zkoncentrována odpařením při sníženém tlaku a výsledný zbytek byl čtyřikrát promyt diethyletherem na bezbarvý prášek. Tento prášek byl suspendován v ethylacetátu a suspenze byla zalkalizována přidáním vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vrstva ethylacetátu byla oddělena a promyta vodným roztokem chloridu sodného, a potom vysušena přes bezvodý sulfát sodný. Rozpouštědlo bylo potom odstraněno destilací při sníženém tlaku. Bylo získáno 1,9 g výsledné sloučeniny jako bezbarvý prášek.

IR - spektrum /KBr/ Ým&x cm^-* :

1706, 1655, 1521, 1440, 1405, 1346.

NMR - spektrum /CDC / 3 + Dfe 0, 270 MHz/, <5 ppm :

1.90-2.09	/IH,	multiplet/;	•
2.15-2.37	/IH,'	multiplet/;	*
2.42-2.83	/2H,	multiplet/;
3.20-3.35	/IH,	multiplet/;	•r
3.41-4.93	/8H,	multiplet/;

268 5.02-5.37 /2H, multiplet/;

6.79-8.26 /7H, multiplet/.

Příprava 33 /2S,4S/-4-Merkapto-2-// /3S/-3-/l,2,4-triazol-ly 1 / - py r r o 1 i d i η-1 -y 1 -1 -/ 4-n i t r obenzy 1 oxy k ar bony 1 / py i— rolidin /i/ /2S,4S/-4-/4-Methoxybenzylthio/-2-// /3S/-3/1,2,4-triazol-l-y1/pyrrolidin-l-ylkarbonyl//-l-/nitrobenzyloxykarbony1/pyrrolidin

Následuje postup podobný tomu, jaký byl popsán v Přípravě 18 /a/, ale použije se 768 mg /2S,4S/-4-/4methoxybenzy1th i o/-1-/4-n i trobenzyloxykarbony1/-2-pyrrolidxnkarboxylové kyseliny, 218 mg pivaloylchloridu a 238 mg /3S/-3-/1,2,4-triazol-l-yl/pyrrolidinťrifluoracetátu. Bylo získáno 803 mg výsledné sloučeniny ve formě prášku^-.

IR - spektrum /KBr/ Y_mix cm^-1 :

1709, 1656, 1521, 1346, 857, 738.

NMR - spektrum /hexadeuterovaný dimethylsulfoxid,

270 MHz/, <S ppm -

1.40-1.70	/1H, multiplet/;
2.18-2.75	/2H, multiplet/;
3.00-3.15	/1H, multiplet/;
3.15-4.10	/13H, multiplet/;
5.00-5.24	/3H, multiplet/;
6.85-6.90	/2H, multiplet/;
7.24-7.29	2H, multiplet/;

- 269 7.45-7.61 /2H, multiplet/; 8.14-8.25 /2H, multiplet/; 8.50-8.62 /1H, multiplet/.

/ii/ / 2Ξ,4S/-4-Merkapto~2-// /3S/-3-/l,2,4-triazOl-ly 1/pyrrol idin-l-yl-1/4-ni trobenzy loxy karbony 1/pyrrol i din

Následuje postup podobný tomu, jaký byl popsán v Přípravě 18 /b/, ale použije se všechen /2S,4S/-4-^· /4-methoxybenzylthio/-2-// /3S/-3-/1,2,4-triazol-l/ -py rrol idin-l-yl karbony l//-l-/4-ni trobenzy 1 oxykarbony 1 / pyrolidin /připravený tak, jak to bylo popsáno v postupu /i/ výše/. Bylo získáno 803 mg výsledné sloučeniny jako prášku.

IR — spektrum /KBr/-y-m*x„cmTj.^J^_w„____

1706, 1652, 1522, 1346, 857, 739.

NMR - spektrum /hexadeuterovaný dimethylBulíoxid,

270 MHz/, <5 ppm :
1.56-1.78	/1H, multiplet/;
2.20-2,55	/2H, multiplet/;
2.61-2.82	... Z1H, multiplet/;
3.09-4.09	/9H, multiplet/;'
4.41-4.64	/1H, multiplet/;
5.01-5.26	/3H, multiplet/;
7.47-7.65	/2H, multiplet/;
8.14-8.26	Z2H, multiplet/;
8.51-8.62	Z1H, multiplet/.

270

Příprava 34 /2S,4S/-4-Merkapto-2-// /3R/-3-/4-nitrobenzyloxykarbony 1/am i nopyrrolidin-l-ylkarbony1//-1-/4-ni trobenzyloxyk arbony1/pyrro1i d i n

Následuje postup podobný tomu, který byl popsán v Přípravě 18, ale použije se 1,29 g /2S,45/-4-/4-methoxybenzy 11h i o/-1-/4-n i trobenzy1oxykarbony1/-2-pyrrolidi hkárboxylové kyseliny, 365 mg pivaloylchloridu a 1,14 g /3B/3-/4-n i trobenzy1oxykarbony1/ami nopyrrolidi ntri ί1uoracetátu. Bylo získáno 1,09 g výsledné sloučeniny jako práSku.

IR - spektrum /KBr/ťmax cm^-1 :

1707, 1653, 1523, 1347, 855.

Příprava 35 /2S,4S/-4-Merkapto-2~// /3R/-3-/N-4-nitrobenzyloxykarbony 1 ace t im i doy 1 ami no/ py rrol i di η-1 -y 1 karbony 1// 1 -/ 4-ni trobenzy1oxykarbony 1/pyrro1i d i n

Následuje postup podobný tomu, jaký byl popsán v Přípravě 23, ale použije se 3,00 g /2S,4S/-4-/4-methoxybenzy lthio/-l -/4-ni trobenzy loxykarbony 1/- 2-py rrol idi rikai— boxylové kyseliny, 0,70 g /3R/-3-aminopyrrolidinu. Bylo získáno 1,31 g výsledné sloučeniny jako práSku.

IR - spektrum /KBr/V max cm^-i :

1706, 1651, 1552, 1441, 1345, 1171.

r_ .. .. «

271

NMR - spektrum /hexadeuterovaný dimethylsulíoxid + ĎzO, 270 MHz/, <S ppm :

1.56-2.25	/2H,	multiplet/;
2.09 & 2.11	/dohromady 3H,
2.62-2.83	/1H,	multiplet/;
3.04-4.09	/8H,	multiplet/;
4.14-4.62	/2H,	multiplet/;
4.98-5.37	/4H,	multiplet/;
7.43-7.70	/4H,	multiplet/;
8.15-8.30	/4H,	multiplet/.

dva singlety/;

Příprava 36 /2S,4S/-4-Merkapto-2-// /3R/-3-/N-4-nitrobenzyloxykárbony1í orm imi doylamino/pyrroli di η-1-y1karbony 1// -1/4-ni trobenzyl oxykarbony1/pyrrolidin ______Následuje postup podobný tonu, který byl popsán v Přípravě 23 /iii/ a 23 /iv/, ale použije se 0,75 g /2S,4S/-4-/4-methoxybenzy11hi o/-2-// /3R/-3-aminopyrrolidin-l-ylkarbonyl//-l-/4-nitrobenzyloxykarbonyl/pyrrolidinhydrochloridu a 0,31 g N-/4-nitrobenzyloxykarbony 1/formamidinu, Býlo získáno 0,51 g výsledné sloučeniny jako prášku.

IR - spektrum /KBr/ Vmax cm*^{1 :} .1706, 1644, 1521, 1405, 1345, 1185.

Příprava 37 / 2S,4S/-4-Merkapto-2-//3-/4-ni trobenzy1oxykarbony1oxy met hy 1/-4-/ 4- ni trobenzy 1 oxykarbony 1 / -1 - p i pe r az i ny 1 karbony 1//-1 -/4-nitrobenzyloxykarbony1/pyrrolidin

272 »1 /i/ /2S,4S/-2-/3-Hydroxymethyl-l-piperazinylkarbonyl/-4-/4-methoxybenzy1thio/-1-/4-nitrobenzy1oxykarbony1/pyrrolidin

Následuje postup podobný tomu, který byl popsán v Přípravě 8, ale použije se 10,0 g /2S,4S/-4-/4-methoxybenzy 11 h i o/ -1 -/ 4- n i t robe nzy 1 oxy k arbony1 / - 2- py rr o 1 i d i nkarboxylové kyseliny, 4,4 g N,N -karbonyldiimidazolu a 4,0 g 2-hydroxymethylpipeřazinu. Bylo získáno 6,9 g výsledné sloučeniny jako prášku.

/i i/ /2S,4S/-4-/4-Methoxybenzylthio/-2-//3-/4-nitrobenzy loxy karbony loxymethy l/-4-/ni trobenzy loxykarbonyl/-lpiperazinylkarbonyl//-l-/4-nitrobenzyloxykarbonyl/pyrrolidin

Následuje postup podobný tomu, který byl popsán v Přípravě 7 /iii/, ale použije se 3,5 g /2S,4S/-2-/3hydroxyethyl-l-piperazinyl.karbonyl/-4-/4-methoxybenzyl~ thio/-1-/4-nitrobenzyloxykarbonyl/pyrrolidinu /připraveného tak, jak to bylo popsáno v postupu /i/ výše/, 4,2 g

4-nitrobenzyl chlormravenčanu a 2,4 g 4-dimethylaminopyridinu. Bylo získáno 4,9 g výsledné sloučeniny jako amorfní pevné látky.

/iii/ /2S,4S/-4-Merkapto-2-//3-/4-nitrobenzyloxykarbonyloxymethyl/-4-/4-nitrobenzyloxykarbonyl/-lpiperazinylkarbony1//-1-/4-nitrobenzyloxykarbony1/pyrrolidin

Následuje postup podobný tomu, který byl popsán v Přípravě 4 Zb/, ale použije se 0,23 g /2S,4S/-4-/4methoxybenzylthio/-2-//3-/4-nitrobenzyloxykarbonyloxymethy l/-4-/nitrobenzyloxykarbony1/-1-piperazinylkarbony 1 // - 1 -/ 4-n i t robe nzy 1 oxy karbony 1 /.py rro 1 i d i nu / připraveného tak, jak to bylo popsáno v postupu /ii/ výše/,

273

0,28 ml anisólu, 2,3 ml trifluoroctové kyseliny a 45 ml triíluormethansulíonové kyseliny. Bylo zísakáno 190 mg výsledné sloučeniny jako amorfní pevné látky.

IR - spektrum /KBr/ V_míx cm^-1 :

1707, 1608, 1521, 1430, 1406, 1345.

NMR - spektrum /CDcZ₃ , 270 MHz/, <5 ppm :

1.68 /1H,	singlet/;
1.86-1.99	/1H, multiplet/;
2.62-2.69	/1H, multiplet/;
2.93 /1H,	dublet dubletfi, J= 16.67 & 3.91 Hz/;
3. 10-3. 63	/4H, multiplet/;	i-
3.91-4.75	/8H, multiplet;
5.11-5.30	/6H, multiplet/;
7.47 /6H,	dublet, J= 8.30 Hz/;
8.14-8.26	/6H, multiplet/.	i'
	Příprava 38	é

/ 2S, 4S/-4-Merkapto-2-//3-/4-ni trobenzyoxykarbony1/4/ 4-n i t robenzy1oxykarbony1/-1-pi peraz i ny1karbony1 // 1-/4-ni trobenzy1oxykarbony1/py rrolidin

Následuje postup podobný tomu, který byl popsán v Přípravě 8, ale použije se 0,47 g /2S,4S/-4-/4-methoxybenzy11hi o/-l-/4-ni trobenzy1oxykarbony1/-2-pyrroli di nkarboxylové kyseliny, 0,20 g N,N -karbonyldiimidazolu a 0,70 g 2-/4-nitrobenzyloxykarbonyl/-l-/4-nitrobenzyloxykarbonyl/piperazinu. Bylo získáno 270 mg výsledné sloučeniny jako amorfní pevné látky.

274 IR - spektrum /KBr//max cm^-1 :

1707, 1653, 1607, 1522, 1430, 1346.

Příprava 39 /2S,43/-4-Merkapto-2-// /3R/-l-/N-4-nitrobenzyloxykarbony lacetimi doy1//pyrrolidin-3-ylamÍ nokarbony1//-1/4-ni trobenzy1oxykarbony1/pyrrolidin

Následuje postup podobný tomu, který byl popsán v Přípravě 23 /iii/ a 23 /iv/, ale použije se 0,76 g /2S,4S/-4-/4-methoxybenzylthio/-l-/4-nitrobenzy1oxykarbonyl/-2-// /3R/-pyrrolidin-3-ylaminokarbonyl//pyrroIidinhydrochloridu a 0,33 g N-/4-nitrobenzyloxykarbony1/acetamidinu. Bylo získáno 0,45 g výsledné sloučeniny jako prášku.

IR - spektrum /KBr/ Zm&x cm*¹ :

1720, 1665, 1520, 1437, 1345, 1234.

Příprava 40 /2S,4S/-4-Merkapto-2-{N-//2-/N-4-nitrobenzyloxykarbony lacetimidoyl/áminoethýl//karbamoy1)-1-/4nitrobenzyloxykarbonyl/pyrrolidirt

Následuje postup podobný tomu, který byl popsán v Přípravě 17, ale použije se 850 mg /2S,4S/-4-/4methoxy benzy1thi o/-1-/4-ní trobenzy1oxykarbony1/ - 2pyrrolidinkarboxylové kyseliny, 450 mg ethylendiaminu a 430 mg N-/4-nitrobenzyloxykárbonyl/acetamidinu. Bylo získáno 295 mg výsledné sloučeniny jako prášku.

275

ΙΕ - spektrum /KBr/ Y mix cnr¹ :

1705, 1665, 1568, 1517, 1346, 1225.

NMR - spektrum /CDC-Zg + D2O, 270 MHz/, δ ppm :

2.23 /3H, singlet/;

2.1-2.4 /ÍH, přímý/;

2.5-2.8 /ÍH, příniý/;

3.3-3.65	/6H,	multiplet/;
3.95-4.45	Z2H,	multiplet/;
5.15-5.30	/4H,	multiplet/;
7.45-7.60	/4H,	multiplet/;
8.17-8.27	/4H,	multiplet/.

Příprava 41 / 2S, 45/-4-Merkapto-2- {ti-// 2-/N-4-ni trobenzy 1 oxykarbony 1 í orm im i doy 1/am i noet hy 1//karbamoy 1 >-1 -/ 4n i trobenzy1oxykarbony1/pyrroli di n

Následuje postup podobný tomu, který byl popsán v. Přípravě 17, ale použije se 850 mg /2S,4S/-4-/4methoxybenzylthio/-l-/4-nitrobenzyloxykarbonyl/-2pyrrolidinkarboxylové kyseliny, 450 mg ethyldiaminu a 400 mg N-/4-nitrobenzyloxykarbdnyl/f ormamidinu,“ bylo získáno 280 mg výsledné sloučeniny jako prášku.

IR- spektrum /KBr/ Y ma x Cm“ 1 1705, 1665, 1568, 1517, 1346, 1225.

276

NMR - spektrum /CDC /3, 270 MHz/, δ ppm :

2.11-2.30	/1H,	multiplet/;
2.55-2.80	/1H,	multiplet/;
3. 30-3.48	Z3H,	multiplet/;
3.52-3.75	/3H,	multiplet/;
3.93-4.06	/1H,	multiplet/;
4.18-4.32	/1H,	multiplet/;
5.13-5.36	/4H,	multiplet/;
7.43-7.60	/4H,	multiplet/;
8.15-8.27	/4H,	multiplet/;
8.47 & 8.97	/1H, dva singlety/.

Příprava 42 /2S,4S/-4-Merkapto-Ž-/3-diméthýlamino-l,2,5,6-tetrahydropyrazi η-1-ylkarbony1/-1-/4-n i trobenzy1oxykarbony 1 /-pyrrol i d i ntr i í luormethánsulí oriát /i/ /2S,4S/-4-/4-Methoxybenzylthio/-2-/3-dimethylamino-1,2,5,6-tetrahydropyrazin-l-ylkarbony1/-1-/4-nitrobenzyl oxy k ar bony 1/ py r rol i d i ri

Následuje postup podobný tomu, který byl popsán v Přípravě 1 /i/,, ale použije še 446 mg /2S,4SZ-4-/4-imidazolu, 289 mg 3-dimethylaminó-l,2,5,6-tetrahydropyrazinbis/triíluoracetátu/ a 289 ml diisopropylethylaminu. Bylo získáno 460 mg výsledné sloučeniny jako prášku.

/ii/ /2S,4S/-4-Merkapto-2-/3-dimethylamino-l, 2, 5,

6-tetrahydropyrázin-1-ylkarbony1/-1-/4-nitrobenzy1oxykarbony 1/pyrrolidintriíluormethansulfonát

Následuje postup podobný tomu, který byl popsán v Přípravě 1 /iv/, ale použije sé celé mnoŽBtví /2S,4S/~

277

4-/4-methoxybenzylthio/-2—/3-dimetbylamino-l,2,5,6te t rahy dropy raz i η-1-y1karbony1/-1-/4-n i trobenzy1oxykarbony1/pyrrolidinu /připraveného tak, jak to bylo popsáno v postupu /i/ výěe/. Bylo získáno 451 mg výsledné sloučeniny jako viskozniho oleje.

IR - spektrum /KBr/ /max cm^-1 :

1705, 1670, 1610^ 1525, 1445, 1409, 1348, ' ..... -- *

1287, 1228.

NMR - spektrum /hexadeuterovaný dimethylsulfoxid + D20, 270 MHz/, <5 ppm :

1.58-1.78	/IH, multiplet/;
2.71-2.86	/IH, multiplet/;
2.88-3.86	/12H, multiplet/;
3.90-4.10	/IH. multiplet/;
4.48-4.68	/2H, multiplet/;
4.75-4.92	/IH, multiplet/;
5.02-5.23	/2H, multiplet/;
7.52 £ 7.63	/dohromady 2H, dva. dublety , 8.79 Hz/;
8.21 & 8,23	/dohromady 2H, dva dublety, J= 8.79 Hz/.

Příprava 43 /2S,4S/-4-Merkapto-2-//4-/N-4-nitrobenzyloxykarbonylacetimidoyl/aminopiperidin-l-ylkarbony1/-1-/4-nitrobenzy loxykarbonyl/pyrrolidin

Následuje postup podobný tomu, který byl popsán v Přípravě 1, ale použije se 446 mg /2S,4S/-4-/4-methoxy benzylthio/-!-/4-nitrobenzyloxykarbonyl/-2-pyrrolidinkar

278 boxylové kyseliny, 220 mg 4-terc.-butoxykarbonylaminopiperidinu a 119 mg N-/4-nitrobenzyloxykarbonyl/-acetamidinu. Bylo získáno 307 mg výsledné sloučeniny jako prášku.

IR - spektrum /KBr//_m*x cm*¹ :

1781, 1703, 1633, 1610, 1345.

NMR - spektrum /CDC^a, 270 MHz/, <S ppm :

40-2.15 =	/7H, multiplet/;
21 & 2.32	/dohromady 3H,
65-2.80	/1H, multiplet/;
10-3.50	/3H, multiplet/;
65-4.75	/6H, multiplet/;
23 /4H,	singlet/;
48-7.60	/4H, multiplet/;
18-8.26	/4H, multiplet/.
	Příprava 44

dva singlety/;

/23,4S/-4-Merkapto-2-//4-/N-4-nitrobenzyloxykarbony1acetimidoy1/piperazin-l-ylkarbony1/-1-methy1pyrrolidin

Následuje postup podobný tomu, který byl popsán v Přípravě 1, ale použije se 282 mg /2S,4S/-4-/4-methoxybenzylthio/-l-methyl-2-pyrrolidinkarboxylové kyseliny, 203 mg 1-terc.-butoxykarbonylpiperazinu a 258 mg N-/4nitrobenzyIoxykarbonyl/acetamidinu. Bylo získáno 225 mg

Γ výsledné sloučeniny jako viskozního oleje.

Výsledná sloučenina byla také připravena acylací l-/N-4-nitrobenzyloxykarbonylacetimidoyl/piperazinu

279 s 4-/4-methoxybenzylthio/-l-methylpyrrolidin-2-Xarboxylovou kyselinou a potom deprotekcí výrobku.

IR - spektrum /tekutý íilm/1/π,αχ cm^-1 :

1780, 1705, 1635, 1610, 1346.

NMR - spektrum /hexadeuterovaný dimethylsulíoxid + D2O, 270 MHz/, £ ppm .

77-1.90	/1H, multiplet/;
14	/3H	, singlet/;
82	/3H	, singlet/;
95-3.05	/1H, multiplet/;
10-3.28	/3H, multiplet/;
45-3.80	/8H, multiplet/;
60	/1H,	dublet dubleto, J=9
28	/2H,	singlet/;
66	/2H,	dublet, J= 8.8 Hz/;
25	/2H,	dublet, J= 8.8 Hz/.

... Příprava .45 / 2S, 42/-4-Merkapt0-2-// /2 3S/-3-/4-ni trobenzyloxykarbony 1/ ami nopyrroli d i η-1-y1karbony1//-1-methy1py 1— rol idin „ ..

Následuje postup podobný tomu, který byl popsán v Přípravě 18, ale použije se 1,03 g /2S,4S/-4-/4me thoxy be nzy11h i 0/-1-methy1-2-pyrrolidinkarboxy1ové kyseliny, 463 mg pivaloylchloridu a 1,45 g /3S/-3-/4nitrobenzyloxykarbony1/aminopyrrolidintri íluoracetátu. Bylo získáno 1,07 g výsledné sloučeniny jako prášku.

280

IB - spektrum KBr/ ν' ma x c tn” ^{1 :}

1703, 1655, 1522, 1347, 854, 737.

NMB - Bpektrum /hexadeuterovaný dímethylsulioxid, 270 MHz/, 6 ppm :

1.65-3.85	/15H, multiplet/;
3.85-4.20	/2H, multiplet/;
5.19 /2H,	singlet/;
7.62 /2H,	dublet, J= 8.30 Hz/;
7.70-7.90	/IH, multiplet/;
8.20-8.30	/2H, multiplet/.

Příprava '46 /2S,4S/-4-Merkapto-2-// /3S/-/N-4-nitrobenzyloxykarbony 1í orm im i doylamí no/pyrrolidin-l-ylkarbony1//1-methy1pyrro1 i di n /i/ /2S,4S/-4-/4-Methoxybenzylthio/-2-// /3S/-3aminopyrrolidin-1-y1karbony1//-1-/4-nitrobenzyloxykarbony 1/-1-methy1pyrroli di nhydrochlorid

Následuje postup podobný tomu, který byl popsán v Přípravě 23 /i/ a 23 /ii/, ale použije se 2,55 g /23,4S/-4-/4-methoxybenzylthio/-I-methyl-2-pyrrolidinkarboxylové kyseliny a 0,94 g Z3S/-3-aminopyrrolidinu. Bylo získáno 2,91 g výsledné sloučeniny jako práěku.

/ii/ /2S,4S/-4-Merkapto-2-// /3S/-3-/N-4-nítrobenzy1 oxykarbony1í ormimi doy1ami no/pyrrolidin-l-ylkarbony1//-1 methylpyrrolidin

281

Následuje postup podobný tomu, který byl popsán v Přípravě 23 /iii/ a 23 /iv/, ale použije se N-/4-nitrobenzyloxykarbonyl/íormamidin místo N-/4-nitrobenzyloxykarbonyl/acetamidinu, použitého v Přípravě 23 /iii/. Bylo získáno 1,02 g výsledné slouěeniny jako práSku.

IR - spektrum /tekutý íilm/ K_m&x cm^-1 :

1705, 1650, 1510, 1440, 1345, 1173.

NMR - spektrum /hexadeuterovaný dimethylsulíoxid,

270 MHz/, <5 ppm :

1.60-4.60	/19H, multiplet/;
5.10-5.30	/2H,	multiplet/;
7.55-7.75	/2H,	multiplet/;
8.25-8.28	Z2H,	multiplet/.

- Příprava 47 /2S,4S/-4-Merkapto-2-//4-/imidazol-l-yl/piperidin-ly 1 karbony 1// -1-/ 4-ni trobenzy 1 oxy karbony l/-py rrol i di n - 47 /i/ /2S,4S/-4-/4-Methoxybenzylthio/-2-//4-/imidazol-lyl/piperidin-l-ylkarbonyl//-l-/4-ni trobenzy1oxykarbony1/pyrrolidin

660 mg N,N -karbonyldiimidazolu bylo přidáno k roztoku 1,52 g /2S,4S/—4-/4-methoxybenzylthio/1-/4-nitrobenzyloxykarbonyl/-2-pyrrolidinkarboxlové kyseliny v 15 ml suchého acetonitrilu a výsledná směs byla při teplotě místnosti promíchávána po dobu 30 minut. Potom byl k tomuto roztoku přidán roztok 538 mg

282

4-/imidazol-l-yl/piperidinu v 5 ml suchého acetonitrilu a směs byla při teplotě místnosti promíchávána 30 minut a potom při teplotě 40°C dalších 7 hodin. Na konci této doby byla reagující směs zkoncentrována odpařením při sníženém tlaku a zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu. Výsledný roztok byl promyt vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a vodným roztokem chloridu sodného, v tomto pořadí. Organický zbytek byl potom vysušen přes bezvodý sulíát sodný a rozpouštědlo odstraněno destilací při sníženém tlaku. Zbytek byl čištěn v reverzní fází chromatografií na 200 ml Cosmo Sil 75Cje -PREP /Ochranná značka pro výrobek Nacalai Tesgue/, použitím gradientu směsi acetonitrilu a vody s objemovým poměrem od 50 : 50 do 55 : 45 jako eluens. Ty frakce, které obsahovaly výslednou sloučeninu, byly smíchány a zkóncentrovány odpařením při sníženém tlaku na 1,45 g výsledné sloučeniny jako prášek.

TR - spektrum /tekutý film/, V_max cm^-* :

1709, 1655, 1609, 1512, 1345, 1246, 1110.

spektrum / CDC Jí 3 , 270 MHz/, £
i.70-1.95	/2H, multiplet/;
2.05-2.23	/3H, multiplet/;
2.40-2. 55	/ÍH, multiplet/;
2.60-2.85	/1H, multiplet/;
3.03-3.43	/3H, multiplet/;
3.73 /3H,	einglet/;
3.77-4.25	/5H, multiplet/;
4.59-4.84	/2H, multiplet/;
5,02-5.35	/2H, multiplet/;
6.85 /2H,	dublet, J= 8.8 H

283

96	/ÍH,	singlet/;
07	S 7.09	/dohromady ÍH, dv
23	/2H,	dublet, 3= 8.8 Hz/;
47	/2H,	dublet, J= 8.8 Hz/;
56	/ÍH,	singlet/;
23	/2H,	dublet, 3= 8.8 Hz/.

singlety/;

/i i/ /2S,4S/-4-Merkapto-2-//4-/imÍdazol-l-l/piperidin-1-y1karbony1//-1_/4-ni trobenzy1oxykarbony 1/-pyrrol idin

350 ml triíluormethansulfonové kyseliny bylo přidáno během chlazení ledem k 1,44 g roztoku /2S,4S/4-/4-methoxybenzy1thi o/-2-//4-/imidazo1-1-y1/pi peri di n1-y1karbony1//-1-/4-ni trobenzy1oxykarbony1/pyrroli di nu /připraveného tak, jak to bylo popsáno v postupu /i/ výše/ ve směsi 1,5 ml anisolu a 7,5 ml trifluoroctové kyseliny a výsledná směs byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny a ještě při teplotě 35oC po dobu 30 minut. Na konci této doby byla reagující směs zkoncentrována odpařením při sníženém tlaku a zbytek byl promyt čtyřikrát diethyletherem na bezbarvý prášek. Všechen tento práSek byl rozpuštěn v ethylacetátu.a suspenze byla zalkalizována přidáním vodného roztoku hyd rogenuhličitanu sodného. Vrstva ethylacetátu-byla-odděle na, promyta vodným roztokem chloridu sodného a vysušena přes bezvodý sulfát sodný. Rozpouštědlo bylo odstraněno destilací při sníženém tlaku. Vzniklo 1,15 g výsledné sloučeniny jako bezbarvého práSku.

NMR - spektrum /hexadeuterovaný dimethylsulfoxid,

270 MHz/, «5 ppm :

1.55-1.85 /3H, multiplet/;

2. 00-r2. 11 /2H; multiplet/;

284

2.63-2.89	/2H,	multiplet/;
3.05-3.30	/4H,	multiplet/;
3.92-4.15	/2H,	multiplet/;
4.25-4.59	/2H,	multiplet/;
4.71-4.92	/ÍH,	multiplet/;
5.03-5.27	/2H,	multiplet/;
6.92-8.28	/7H,	multiplet/.
IR - spektrum /tekutý film/, Zmax cm-1 :
1705, 1652,	1523	, 1442, 1347, 1368,

Příprava 48 /2S,4S/-2-//3,3-Dimethy1-4-/4-nitrobenzyloxykarbony1/1-pi perazi ny1karbony1//-4-merkapto-1-/4-ni trobenzy1oxykarbony1/pyrrolidin

Následuje postup podobný tomu, který byl popsán v Přípravě‘38, ale použije se 0,35 g /2S,4S/-4-/4-methoxybenzy 11hi o/ -1 -/ 4-ni trobenzy1oxykarbony1/-2-pyrro1 i di nkarboxylové kyseliny, 0,15 g N,N -karbonyIdiimidazolu a 0,13 g 2,2-dimethylpiperazinu. Bylo získáno 250 mg výsledné sloučeniny jako amorfní pevné látky.

IE - spektrum /KBr/ Z x cm^-1 :

1707, 1652, 1607, 1521, 1431, 1347.

Příprava 49 /2S,43/-4-Merkapto-1-methy1-2-//4-/4-ni trobenzy1oxykarbony l/-l-homopiperazinylkarbony1//pyrrolidintrií1uormethansulf onát

285 /i/ /2S,4S/-2-Karbamoyl-4-/4-methoxybenzylthio/-lmethylpyrrolidin

10,86 ml dimethylsulfátu bylo přidáno ke 30 g roztoku /2S,4S/-2-karbamoyl-4-/4-methoxybenzylthio/pyrrol idinhydrochloridu ve směsi 36 nil 20 % roztoku hydroxidu sodného a 470 ml dioxanu a výsledná směs byla promíchávána při teplotě mezi 22°C a 23°C po dobu 1 hodiny. Na konci této doby byla reagujíc! směs zkoncentrována odpařením při sníženém tlaku a výsledný zbytek byl extrahován 2 litry ethylacetátu. Extrakt byl promyt vodným roztokem chloridu sodného a vysušen bezvodým síranem hořečnatým. Roztok byl potom zkoncentrován odpařením při sníženém tlaku, až se začaly objevovat krystaly a potom bylo ke směsi přidáno 400 ml diisopropyletheru a krystaly, které precipitovaly , byly odděleny filtrací. Vzniklo 23 g výsledné sloučeniny jako krystaly, tající při teplotě 113 - 114°C.

IR - spektrum /KBr/ /mix cm^-1 :

1636, 1609, 1512.

spektrum /60	MHz, CDC ^3/, <6 ppm :
1.58-3.36	/6H, multiplet/;
2.35	/3H,	singlet/;
3.68	/2H,	singlet/;
5.95	/1H,	přímý singlet/;
6.84 R 7.23	/4H, A>B2 , J= 9.0 Hz/;
7. 20	/ÍH,	přímý singlet/.

/ii/ /2S,4S/-2-Karboxy-4-/4-methoxybenzylthio/-lmethylpyrrolidin

286 * 15,16 g /2S,4S/-2-karbamoyl-4-/4-methoxybenzylthio/-1-methylpyrrolidinu /připraveného tak, jak to bylo popsáno v postupu /i/ výše/ bylo rozpuštěno ve 170 ml 2N vodné kyseliny chlorovodíkové a roztok byl promícháván v lázni při teplotě 110®C po dobu 3,5 hodiny. Na konci této doby byla reagující směs zchlazena na teplotu místnosti a její pH bylo upraveno na 8,5 přidáním uhličitanu sodného. Směs byla potom zkoncentrována odpařením při sníženém tlaku a ponechána stát v ledničce až precipitov vály krystaly. Precipitované krystaly byly odděleny íiltrací a promyty malým množstvím chladné vody. Potom byly vysušeny na 10,4 g výsledné sloučeniny. Matečný louh byl potom zkoncentrován odpařením při sníženém tlaku a zbytek τ byl chromatograíován na sloupci CHP2OP /75 - 150 mm, Mitsubishi Chemical Industries, Ltd,/ použitím 50 & / objemová % / vodného methanolu jako eluens. Postup poskytl dalších 3,7 g výsledné sloučeniny jako krystaly tající Při 185 - 187,5°C.

- * * r 1

J, Ϊ ' ’

IB - spektrum /KBr/ν'ιηαχ cm*¹ :

1641, 1623/1512, 1373, 1311, 1253.

NMB - spektrum /270 MHz, DzO/, ó ppm :

>'

	1.83-1.93	/IH, muítiplet/; 1
Λ	2.59-2.75	/IH, muítiplet/;
•	2.72 /3H,	singlet/;
	3.16-3.23	/1H,: muítiplet./;
	3.03-3.43	/2H, muítiplet/;
4	3.62 /2H,	singlet/
	3.64 /3H,	singlet/;
T	3.74 /IH,	dublet dubleto, 3= 9
	6.80 /2H,	dublet, J“ 8.60 Hz/;
	7.15 /2H,	dublet, 3= 8.60 Hz/.

287 49 /iii/ /2S,4S/-4-/4-Methoxybenzylthio/-l-methy1-2//4-/4-ni trobenzy1oxykarbony1/-1-homopi perazinylkarbo * nyl//pyrrolidin

Suspenze 1,8 g /2S,4S/-2-karboxy-4-/4-methoxybenzylthio/-i-methylpyrrolidinu /připraveného tak, jak to bylo popsáno v postupu /ii/ výše/ a 1,26 g N,N -karbony Idiimídazolu v 18 ml acetonitrilu byla promíchávána při teplotě 35°C po dobu 25 minut. Roztok 3,7 g l-/4-nitrobenzyloxykarbonyl/homopiperazintriíluoracetátu ve 20 ml suchého acetonitrilu a 2,0 ml N,N-diisopropylethylamínu byl potom současně přidán po kapkách během chlazení ledem k reagující směsi a výsledná směs byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu 8 hodin a potom byla ponechána stát přes noc pří teplotě místnosti. Na kopci této doby .-byla reaguj ící , směs-zkoncentrována odpařením..při sníženém.. tlaku a zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu. Roztok byl promyt vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, fosíá- _f —tovým—pufrem--/pH 6,-86/, vodou a vodným--roztokem chloridu-- ------sodného v tomto pořadí.Vrstva ethylacetátu byla potom vysušena bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo bylo odstraněno destilací při sníženém tlaku. Výsledný zbytek byl čištěn chromatografií na silikagelu /Merck Art 9385/ použitím poměru 95 : 5 objemu směsi acetonitrilu a vody. Vzniklo 2,5 g výsledné sloučeniny.

IR - spektrum /tekutý film//max cm^-1 :

1701, 1646, 1513, 1426, 1346, 1246.

NMR - spektrum /CDC £3, 270 MHz/, S ppm :

1.66-1.95 /4H, multiplet/;

2.26-2.29 /dohromady 3H, dva singlety/;

288 2

42-2

07-3

44-3

15-5 ε

/2Η, /3Η, /2Η, /2Η,

7.50 /2Η, multiplet/;

/3Η, multiplet/;

/7H, multiplet/;

singlet/;

singlet/;

/2H, multiplet/;

dublet, J= 8.30 Hz/; dublet, J= 8.30 Hz/; /dohromady 2H, dva dublety,

8,30 Hz/.

/iv/ /2S,4S/-4_Merkapto-l-methyl-2-//4-/4-nitroben2yloxykarbonyl/~l-homopiperazinylkarbonyl//pyrrolidintriί1uormethansulíonát ml trif1uoroctové kyseliny a 0,83 ml trifluoi— methansulfonové kyseliny bylo po kapkách přidáno během chlazení ledem k roztoku 2,5 g Z2S,4S/-4-/4-methoxybenzylthio/-l-methyl-2-//4-/4-nitrobenzyloxykarbony1/-1homopiperazinylkarbonyl//-pyrrolidinu /připraveného tak, jak to byló popsáno v postupu /iii/ výše/ v 5,2 ml anisólu a výsledná směs byla promíchávána při stejné teplotě po dobu 50 minut. Na konci této doby byla reagující směs zkoncentrována odpařením při sníženém tlaku a zbytek byl střídavě dekantován s hexanem a s diethyletherem. Bylo získáno 2,7 g výsledné sloučeniny jako amorfní pevné látky.

IB - spektrum /tekutý f ilm/ Vmax cm^-1 : ₄

1688, 1650, 1522, 1483, 1343, 1349.

239

NMR - spektrum /hexadeuterovaný dimethylsulíoxid.

MHz/, <5 ΐ>·ρτη :
1.58-1.92	/2H, multiplet/;
2.67—3.08	/3H, multiplet/;
3.28-3.82	/13H, multiplet/;
4.20-4.85	/2H, multiplet/;
5.16-5.28	/2H, multiplet/;
7.53-7.67	/2H, multiplet/;
8.24 /2H,	dublet, J= 8.31 Hz/

Příprava 50 / 2S,4S/-4-/4-Merkapto/-2-//4-/4-nitrobenzyloxykarbony1methyl/-l-homopiperazinyIkarbonyl//-l-/4-rtitrobenzyloxykarbony 1/pyrrol idin-bis/triílúóřméthásulíbňát/“'~' '' ·'·'···:·· 50 /i/ - /2S)4S/-4-/4-Methoxybenzylthio/-2-//4-/4Tnitro-r _t-- .be nzy1oxy karbonylmethyl/-!“homópi perazi ny1karbony1//-1/ 4 - n i trobenzy1oxykarbony1/pyrrolidin *

3,5 g N,N-karbonyIdiimidazolu bylo přidáno k roztoku 8,0 g./2S,4S/-4-/4-methoxybenzylthio/-l-/4-nitrobenzyloxykarbonyl/-2-pyrrolidinkarboxylové kyseliny v 80 ml _ suchého acetonitrilu a výsledná směs byla při teplotě místnosti promíchávána po dobu 30 minut. Roztok 14,0 g 1-/4-n i trobenzy1oxykarbonyImethy1/homopi perazi n-bis/tri — íluoracetátu/ v 80 ml suchého acetonitrilu a 14,1 ml diisopropylethylaminu bylo přidáno během chlazení ledem ke směsi a výsledná směs byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu 1,5 hodiny a potom při teplotě 3CK>C další 1,5 hodiny, potom byla ponechána stát při teplotě místnosti přes noc. Na konci této doby byla reagující směs zkoncentrována odpařením při sníženém tlaku a výs290 ledný zbytek byl rozředěn ethylacetátem. Rozředěný roztok byl promyt vodou a vodným roztokem chloridu sodného v tomto pořadí, a potom byl vysušen přes bezvodý síran hořečnatý., Rozpouštědlo bylo potom odstraněno deB tilácí při sníženém tlaku a výsledný zbytek byl čištěn chromatografií na silikagelu /Merck Art 99385/ použitím ethylacetátu jako eluens. Bylo získáno 7,6 g výsledné sloučeniny jako amorfní pevné látky.

IR - spektrum /tekutý film/ýmax cm^-1 :

1748, 1709, 1650, 1608, 1520, 1429, 1404, 1346.

spektrum /CDC d? ,	270 MHz/, 6	ppm
1.71-2.03	/3H,	multiplet/;
2.42-3.17	/6H,	multiplet/;
3. 32-4.08	/8H,	multiplet/;
3.73 /2H,	multiplet/;
3.80 & 3.82	/dohromady 3H,	dva
4.49-4.63	/ÍH,	multiplet/;
5.02-5.35	/4H,	multiplet/;
6.85 /2H,	dublet, J= 8:30	Hz/;
7.23 /2H,	dublet, 3= 8.30	Hz/;
7.43-7.52	/4H,	multiplet/;
8.15-8.25	/4H,	multiplet/.

/ii/ /2S,4S/-4-Merkapto-2-//4-/4-nitrobenzyloxyka rbonylmethyl/-l-homopiperazinylkarbonyl//-l-/4nitrobenzyloxykarbony1/pyrrolidin-bis/tri fluormethansulfonát

- 291 ml trifluoróctové kyseliny a 0,36 ml trifluormethansulfonové kyseliny bylo během chlazení ledem přidáno k roztoku 1,47 g /2S,4S/-4-/4-methoxybenzylthio-2//4-/ 4-nitrobenzyloxy karbony Imethy l/-l-homopiperaziny lkarbony 1//-1-/ 4-ni trobenzy loxykarbony 1/ -pyrrol idinu /při praveného tak, jak to bylo popsáno v postupu /i/ výše/, ve 2,2 ml anisolu a výsledná směs byla při teplotě místnosti promíchávána po dobu 1 hodiny. Rozpouštědlo bylo potem odstraněno destilací při sníženém tlaku a výsledný zbytek byl opakovaně promýván diethyletherem dekantací a vysušen in vacuo na 1,8 g výsledné sloučeniny jako prášek.

IR - spektrum /KBr/ Ymt* cm^-1 :

1757, 1700, 1608, 1523, 1441, 1408, 1348.

NMR - spektrum /hexadeuterovaný dimethylsulíoxid,

270 MHz/, <5 ppm: : ;

1.61-1.80	/IH,	.multiplet/;
2.00-2.28	/2H,	multiplet/;
2,65-6.86	/IH,	multiplet/;
3.08-4.24	/13H	, multiplet/;
4,31-4.48	/2H,	multiplet/;
5.02-5.37	/2H,	multiplet/;

5.42 /2H, singlet/;

7.52 & 7.62 /dohromady 2H, dva dublety, J= 8.79 Hz/;

8.23 /2H, dublet, J= 8.79 Hz/;

8.27 /2H, dublet, J= 8.30 Hz/.

292 Příprava 51 /2S,4S/-4-Merkapto-2-/4-methy1-i-pi perazinylkarbony1/1-methylpyrrolidiňdiíluormethansulfonát /i/ /2S,4S/-4-/4-Methoxybenzylthio/-2-/4-methy1-1P i peraz i ny1karbonyl/-l-metbylpyrroli di n

700 mg N,N -karbonyldiimidazolu bylo přidáno k suspenzi 1,0 g /2S,4S/-2-karboxy-4-/4-methoxybenzylthio/-l-methylpyrrolidinu v 15 ml suchého acetonitrilu a výsledná směs byla promíchávána při teplotě 40°C po dobu 30 minut. Na konci této doby býla reagující směs ochlazena ledem.a ke směsi bylo přidáno 440 ml N-methylpiperazinu. Teplota pak byla ponechána vystoupit na teplotu místnosti, během 30 minut. Na konci této doby byla reagující směs zkoncentrována odpařením při sníženém tlaku a zbytek byl čištěn chromatografií v reverzní fázi s použitím LiChroprep BP-8 / Ochranná značka Z jako stacionái— ní fázeΊ 70 % / objemová 3í / vodného methanolu jako eluens. Bylo získáno 1060 mg výsledné sloučeniny jako olej.

NME - spektrum /CDCíÍ3, 270 MHz/, S ppm :

1.77-1.85 Z1H, multiplet/;

2.30 /3H, singlet/;

2.32 /3H, multiplet/;

2.35-2.56 /5H, multiplet/;

3.05-3.17 /3H, multiplet/;

3.70 /2H, singlet/;

3.80 /3H, singlet/;

3.53-3.95 . /5H, multiplet/;

6.84 /2H, dublet, J= 8.8 Hz/;

7.21 Z2H, dublet, 3= 8.8 Hz/.

293

IR - spektrum /tekutý film/ /max cm^-1 :

1635, 1611, 1511, 1460, 1445, 1292, 1248,

1033, 833.

/ii/ /2S,4S/-4-Merkapto-2-/4-methyl-i-piperazinylkarbony1/-1-methy1pyrrolidi n-bi s/tri íluormethansulfonát/ ml trifluoroctové kyseliny, potom 510 litrG triíluormethansulfonové kyseliny bylo přidáno během chlazení ledem k 1050 mg roztoku /2S,4S/-4-/4-methoxybenzylthío/-2-/4-methyl-l-piperazinylkarbony1/-1-methy1pyrrolidinu /připraveného tak, jak to bylo popsáno v postupu /i/ výše/ ve 30 ml anisolu a výsledná směs byla 1 hodinu promíchávána při teplotě místnosti. Na konci této doby-by1a reaguj ící „.směs zkoncentrována odpařením při sníženém tlaku a zbytek byl rozetřen s diethyletherem až se vytvořila pevná látka. Pevná látka byla promyta pětkrát- -diethyl etherem a vysušena. Vzniklo 1350 mg výsledné sloučeniny jako prášku.

NMR - spektrum /hexadeuterovaný dimethylsulfoxid,

0 MHz/, £ ppm :

1.74-1.86 /IH, multiplet/;

^_2T8T“^^3K7s'ingi’et-/-;-^— -------——-----

2.84 ./3H,	singlet/;
2.94-3.20	/4H,	multiplet/;
3.28-3.87	/12H,	multiplet/.
IR - spektrum /KBr/ / max	cm-1 :	41 P
1665, 1480, 640.	1272,	1240, 1226, 1163, 1030,	7

- 294 /2S,4S/-2-//4—/2-Hydroxyethy1/-1-pi peraz i ny1karbony1/4-merkapto-l-methypyrrolidin-bis/trií luormethansulfonát/ /i/ /2S,4S/-2-//4-/2-Hydroxyethyl/-l-piperazinylkarbonyl/-4-/4-methoxybenzyIthio/-I-methylpyrrolidin

Příprava 52.

800 mg N,N -karbonyldiimidazolu bylo přidáno k 1,13 g suspenze /2S,4S/-2-karboxy-4-/4-methoxybenzylthio/-l-methylpyrrolidinu ve 20 ml suchého acetonitrilu a výsledná směs byla promíchávána při teplotě 40°C po dobu 30 minut. Na konci této doby byla reagující směs zchlazena ledem a ke směsi bylo přidáno 600 mg N-hydroxyethylpiperazinu. Teplota byla ponechána vystoupit během 30 minut na teplotu místnosti. Reagující směs byla potom zkoncentrována odpařením při sníženém tlaku a zbytek byl puriíikován chromatografií v reverzní fázi s použitím LiCroprep RP-8 / Ochranná známka / jako stacionární fáze a 70 % / objemová % / vodného methanolu jako eluens. Bylo získáno 1160 mg výsledné sloučeniny jako bezbarvý olej.

NMR - spektrum /CPC~£s, 270 MHz/, <5 ppm :

76-1.87	/1H, multiplet/;
32	/3H,	singlet/;
43-2.58	/9H, multiplet/;
06-3.18	/3H, multiplet/;
64	/2H,	triplet, 3= 5.4 Hz/;
70	/2H,	singlet/;
80	/3H,	singlet/;
52-4.08	/4H, multiplet/;
84	/2H,	dublet, J- 8.8 Hz/;
21	/2H,	dublet, 3= 8.8 Hz/.

296 /i/ /2S,4S/-2-//4-/2-Hydroxyethyl/-l-piperazinylkarbonyl//-4-/4-methoxybenzylthio/-l-/4-nitrobenzyloxykarbony 1/ py rro 1 i d i n

10,9 g N,N -karbonyldiimidazolu bylo přidáno ke 25,0 g roztoku /2S,4S/-4-/4-methoxybenzylthio/-l-/4n i trobenzy i oxy karbony1/-2-pyrrolidi nkarboxy1ové kyše1i ny ve 200 ml suchého acetonitrilu a výsledná směs byla promíchávána při teplotě místnosti 1 hodinu. K reagující směsi byl přidán roztok 10,9 g l-/2-hydroxyethy1/piperazi nu v 50 ml suchého acetonitrilu a výsledná směs byla promíchávána opět při teplotě místnosti 45 minut. Na konci této doby byla reagující směs zkoncentrována odpařením při sníženém tlaku a potom byla rozředěna 800 ml ethylacetátu. Rozředěný roztok byl promyt střídavě vodou / 200 ml, třikrát / a vodným roztokem chloridu sodného / 150 ml, jednou /. Výsledný ethylacetátový roztok byl zkoncentrován odpařením při sníženém tlaku na objem 100 ml a krystaly, které precipitovaly, byly odděleny filtrací. Bylo získáno 28,6 g výsledné sloučeniny jako bezbarvé krystaly, tající při teplotě 140 - 141^C.

IR - spektrum /KBr/ Y ma. x Cm“ 1 -

171Ό, 1653,	1670, 1512, 1439,	1404
v ... ...., „		“ T·’·-- -
spektrum /CDC Xg, 270 MHz/, £	ppm :
1.48-1.85	/2H, multiplet/;
2.32-2.64	/6H, multiplet/;
2.59 /2H,	triplet, J= 5.37	Hz/;
3.03-3.16	/1H, multiplet/;
3.30-3.71	/5H, multiplet/;
3.65 /2H,	triplet, J= 5.37	Hz/;

297

73	/2H,	singlet/;
79 &	3. 80	/dohromady 3H, dva singlety/;
82-4	. 07	/1H, multiplet/;
56 S	4. 61	/dohromady 1H, dva triplety, J= 8,30 Hz/;
02-5	. 31	/2H, multiplet/;
85	/2H,	dublet, J= 8.79 Hz/;
23	/2H,	dublet, J= 8,79 Hz/;
43 ε	7.47	/dohromady 2H, dva dublety, J= 8.79 Hz/;
18	8.23	/dohromady 2H, dva dublety, J= 8.79 Hz/.

/ii/ /2S,4S/-2-//4-/2-Karbamoyloxyethyl/-lpiperazinylkarbonyl//-4-/4-methoxybenzylthio/-l/4-ni t robenzy1oxykarbony1/pyrrolidin

1,43 ml trichloracetylisokyanátu bylo přidáno během chlazení ledem k 5,59 g roztoku /2S,4S/-2-//4/2-hydnoxyethyl/-l-piperazinylkarbonyl//“4-/4~metboxybenzylthio/-1-/4-nitrobenzyloxykarbony1/pyrrolidinu /připraveného tak, jak to bylo popsáno v postupu /i/ výše/ v 50 ml suchého methylenchloridu a výsledná směs byla promíchávána po dobu 30 minut při stejné teplotě.Na konci této doby bylo rozpouštědlo odstraněno destilací při sníženém tlaku a výsledný zbytek byl rozpuštěn ve 120 ml methanolu. Tento roztok byl potom promícháván při teplotě místnosti po dobu 4,5 hodiny v přítomnosti 35 g silikagelu /Merck, Bilikagel 60,230 - 400 mesh/. Silikagel byl odstraněn filtrací a filtrát byl odpařen. Zbytek byl purifikován chromatografií na silikagelu s použitím poměru 8 : 1 objemu směsi ethylacetátu a methanolu jako eluens. Bylo získáno 5,76 g výsledné sloučeniny jako bez barvý prášek.

298

IB - spektrum /KBr/ /max cm’¹ :

3353, 1711, .1652, 1608, 1513, 1344, 1242.

* ·

NMB - spektrum /hexadeuterovaný dímethylsulioxid, 270 MHz/, <5 ppm :

1.38-1. 57	/IH, multiplet/;		*
2.14-2.70	/7H, multiplet/;
2.98-4.08	/9H, multiplet/;		<
3.72 & 4.08	/9H,. multiplet/;
3.77 /2H,	singlet//;
4.66 & 4.77	/dohromady IH, dva	triplety,
	J=	8.79 Hz/;
5.02-5.25	/2H, multiplet/;
6.45 /2H,	přímý singlet/; ......	' - j, ..........
6.88 /2H,	dublet, J= 8.79 Hz/;
7.26 /2H,	dublet, J= 8,79 Hz/;	_
7.52 fi 7.60	/dohromady 2H, dva	dublety, . .
	J=	8.79 Hz/;	•
8,20 fi 3.24	/dohromady 2H, dva	dublety.
	J=	8.79 Hz/.

/iii/ /2S,4S/-4-Merkapto-2-//4-/2-karbamoyloxye t hy-I-/--I--piperazi nylkarbony1// -1 -/4-ni trobenzy 1 oxy karbonyl/pyrrolidintriíluormethansulíonát

2,67 ml triíluoroctové kyseliny a 122 ml triíluormethansulionové kyseiiny bylo přidáno během chlazeni ledem k 417 mg roztoku /2S,45/-4-/4-methoxybenzylthio/-2//4-/2-karbamoy1oxyethy1/-1-pi peraz i ny1karbony1//-1-/4nitroběnzyloxykarbohyl/-pyrrolidinu /připraveného tak, jak. to bylo popsáno v postupu /ii/ výše/ v 753 ml anisolu a výsledná směs byla promíchávána při stejné teplotě po

299 dobu 1 hodiny. Na konci této doby bylo rozpouštědlo odstraněno destilací při sníženém tlaku a zbytek byl opakovaně promyt diethyletherem dekantaci. Potom, co byl zbytek vysušen in vacuo, bylo získáno 325 mg výsledné sloučeniny jako prášek.

IB - spektrum /KBr/ /_ma.x cm“¹ :

1707, 1608, 1524, 1438, 1347, 1280, 1169, 1030.

NMB - spektrum /CDC A , 270 MHz/, £ ppm :

1.60-1.84	/IH, multiplet/;
2.65-2.90	/IH, multiplet/;
2.85-4.60 .	/14H, multiplet/;
4.63-5.30	/4H, multiplet/;
7.52 £ 7.64	/dohromady 2H,. dva dublety,
	J= 8.79 Hz/;
8.23 £ 8.24	/dohromady 2H, dva dublety;

J= 8,79 Hz/.

Příprava 54 /2S,4S/-2-//4-/2-Hydroxyethyl/-l-piperazinylkarbony1//4-merkápto-1-/4-ni trobenzy1oxykarbony1/pyrrolidin /a/ /i/ trans-4-Methánsul íonyloxy-l-/4-ni trobenzy 1oxykarbonyl/-L-prolin

12,20 ml triethylaminu a 6,81 ml methansulfonylchloridu bylo přidáno během chlazení ledem ke 12,41 g roztoku trans-4-hydroxy-1-/4-nitrobenzyloxykarbony 1/L-prolinu ve 100 ml suchého tetrahydrofuranu a výsledná směsbyla promíchávána při stejné teplotě po dobu 40

300 minut. Na konci této doby byla reagující směs zkoncentrována při sníženém tlaku a zbytek byl smíchán se 350 ml ethylacetátu a 50 ml IN vodné kyseliny chlorovodíkové, směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 2,5 hodiny, po kterých byla organická vrstva oddělena, třikrát promyta vodným roztokem chloridu sodného, potom vysuSena přes bezvodý síran hořečnatý. Rozpouštědlo bylo odstraněno.destilací při sníženém tlaku. Bylo získáno 12,57 g výsledné sloučeniny jako prášku.

IR - spektrum /KBr/ Y ma x CHT

1834, 1753, 1713> 1524, 1346, 1173.

spektrum /CDC 2 3 , 270. MHz/, £	ppm :
2.31-2.88	/2H^ multiplet/;
3.08 /3H,	singlet/;
3.76-4.07	/2H, multiplet/;
4.58 ' /ÍH,	triplet, J= 7. 81	Hz/;
5.05-5.41	/3H, multiplet/;
7.46 S 7.52	/dohromady 2H,	dva dublety, J= 8.79 Hz/;
7.50 /IH,	přímý singlet/;
8. 19 & 8. 22.	/dohromady 2H,	dva dublety.

J= 8.79 Hz/.

/a/ /ii/ /2S,4R/-2-//4-/2-Hydroxyethyl/-l-piperaziny1karbony1//-4-methansu1í onyloxy-1-P4-ni trobenzy1oxykarbony1/pyrrolidin

1,11 g 1-/2-hydroxyethyl/piperazinu, 1,29 ml diethy1kyanoíosíonátu a 1,18 ml triethylaminu bylo přidáno v tom to pořadí, během chlazeni ledem, ke 3,00 g roztoku trans301

4-methansulIony1oxy-1-/4-n i trobenzy1oxykarbony1/-L-prolinu /připraveného tak, jak to bylo popsáno v postupu 54 /a/ /i/ výše/ ve 35 ml suchého acetonitrilu a výsledná směs byla při teplotě místnosti promíchávána 30 minut. Na konci této doby byla reagující směs zkoncentrována odpařením při sníženém tlaku a zbytek byl čištěn chromatografii na silikagelu s použitím poměru 5 : 1 objemu směsi ethylacetátu a. methanolu jako eluens. Bylo získáno 2,60 g výsledné sloučeniny jako prášek.

IR - spektrum /KBr/ /mix cm^-1 :

1712, 1652, 1523, 1345, 1171.

NMR - spektrum /CDCtZa , 270 MHz/ , <5 ppm :

2.23-2.80	/9H, multiplet/;
3.06 & 3.07	/dohromady 3H, dva singlety/
3.44-4.06	/8H, multiplet/;
4.81-4.95	/IH, multiplet/;
5.04-5.41	/3H, multiplet/;
7.46 ε 7.51	/dohromady 2H, dva dublety,
	J- 8.79 Hz/;
8.21 ε 8.22	/dohromady 2H, dva dublety.
	•J= 8,79 Hz/.

/a/ /ii / /2S,4R/-2-//4-/2-Hydroxyethyl/-I-piperazinylkarbonyl//-4-methansulíonyloxy-1-/4-nitrobenzyloxykarbonyl/ pyrrolidin

584 mg N,N -karbonyldiimidazolu bylo přidáno k 1,16 g roztoku trans-4-methansulfonyloxy-l-/4-nitrobenzyloxykarbonyl/-L-prolin v 10 ml suchého acetonitrilu a výsledná směs byla při 40°C promíchávána 1 hodinu. Po302 tom bylo ke směsi přidáno 586 mg l-/2-hydroxyethy1/piperazinu, během chlazení ledem a výsledná směs byla při stejně teplotě promíchávána po dobu 35 minut. Rozpouštědlo bylo potom odstraněno destilací při sníženém tlaku, a zbytek byl purifikován stejným způsobem, jaký byl. popsán v postupu 54 /a/ /i/. Bylo získáno 930 mg výsledné sloučeniny jako práSek.

IR-spektrum a NMR-spektrum bylo identické s tím, které bylo získáno pro produkt z postupu 54 /a/ /ii/ výše.

/a/ /ii '/ /2S,4R/-2-//4-/2-HydrOXyethyl/-l-piperazi ny1karbony1//-4-methansulí ony1oxy-1-/4-ni trobenzy loxy karbony.1/pyrrol idin >

0,21 ml triethylaminu, náslědovaného 0,19 ml pivaloy lchloridem byly po kapkách přidány při teplotě -20°C k 0,5 g roztoku trans-4-methansulíonylóxy-l-/4nitrobenzyloxykarbonyl/-L-prolinu v 5 ml suchého tetrahydrofuranu a výsledná směs byla promíchávána při stejné teplotě .5 minut. Potom byl přidán roztok 0,25 g 1-/2hydroxyethy1/piperazinu ve 3 ml suchého tetrahydrofuranu a reagující směs byla při stejné teplotě promíchávána po dobu 30 minut, po kterých bylo rozpouštědlo odstraněno destilací při sníženém tlaku. Výsledný zbytek byl zpracován a purifikován podobným způsobem, jaký byl popsán v postupu 54 /a/ /ii/. Bylo získáno 0,42 g výsledné sloučeniny jako prášek.

IR-spektrum a NMR-spektrum výrobku bylo identické se sloučeninou získanou tak, jak to bylo popsáno v postupu 54 /a/ /ii/ výše.

/a/ /iii/ /2S,4S/-4-Acetylthio-2-//4-/2-hydroxyethyl/1 - p i pe r az i ny 1 ka r bony 1 // -1 -/ 4 - n i t r obe nzy 1 oxy kar bony 1 / - py rrolidin

303

685 mg thioacetátu draselného bylo přidáno X 2,0 g roztoku /2S,4R/-2-//4-/2-hydroxyethy1/-i-piperaziny1karbony 1//-4-methansu1í ony1oxy-1-/4-n i trobenzy1oxykarbony1/pyrrolidinu /připraveného tak, jak to bylo popsáno v postupu 54 /a/ /ii/, 54 /a/ /ii / a 54 /a/ /ii / výše/ ve 20 ml suchého acetonitrilu a výsledná směs byla promíchávána při teplotě 80°C po dobu 5 hodin. Na konci této doby byla reagující směs zkoncentrována odpařením při sníženém tlaku a zbytek byl rozředěn 200 ml ethylacetátu a rozředěný roztok byl promyt vodným roztokem chloridu sodného a potom vysušen bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odstraněno destilací za sníženého tlaku a zbytek byl puriíikován chromatograíií na silikagelu s použitím gradientu ethylacetátu a methanolu, pohybujícím se od poměru 9 : 1 do poměru 4 : 1 /objemové poměry/ jako eluens.

Bylo získáno 1,35 g výsledné sloučeniny jako prášku.

IE - spektrum /KBr/ Ymax cm^-1 :

3437, 1710, 1652, 1522, 1345, 1113,

NMR - spektrum /CDC^3', 270 MHz/, <S ppm .:

1.82-1.98	/IH,	muítiplet/;
2(34 /3H,	singlet/;
2.31-2.88'	/8H,	mutiplet/~x -* * --
3.40-4.21	/9H,	muítiplet/;
4.65-4.78	/IH,	muítiplet/;
5.03-5.36	/2H,	muítiplet/;
7.45 £ 7.51	/dohromady 2H, dva dublety.
		J= 8.79 Hz/;
8.17-8.24	/2H,	muítiplet/.

Za/· /iv/ /2S,4S/-2-//4-/2-Hydroxyethyl/-l-piperazinylkarbony1//-4-merkapto-l-/4-rii trobenzy1oxykarbony1/pyrrolidin

304 Roztok methoxidu sodného/připraveného tak, že se přidá 56 mg kovového sodíku k 2,4 ml methanolu/ byl přidaný k 1,06 g roztoku /2S,4S/-4-acetylthio-2-//4-/2hydroxyethy1/-1-ρiperaziny1//-1-/4-nitrobenzy1oxykarbony1/ pyrrolidinu /připraveného tak, jak to bylo popsáno v*postupu 54 /a/ /iii/ výše/ v 10 ml methanolu a výsledná směs byla potom promíchávána při teplotě 15°C po dobu 30 minut. 610 ml 4N roztoku chlorovodíku v ethylacetátu bylo potom přidáno ke směsi při stejné teplotě a směs byla potom promíchávána ještě 10 minut. Reagující směs byla pak zkoncentrována odpařením při sníženém tlaku a zbytek byl puriíikován chromatografií na silikagelu použitím poměru 4 : 1 objemové směsi ehyIacetátu a methanolu jako eluens. Bylo získáno 710 mg výsledné sloučeniny jako prášku. ' ' ......... _

IR - spektrum /KBr/V má x CHI” 1 Z

3430, 2944, 1700, 1647, 1521, 1439, 1350.

NME	- spektrum /CDCv£3,	270 MHz/, <5 ppm :
	1.81-1.98	Z2H,	multiplet/;
	2.28-2.84	/8H,	multiplet/;
	3.20-3.82	Z8H,	multiplet/;
	4.04-4.20	/1H,	multiplet/;
	4.60-4.77	Z1H,	multiplet/;
	5.01-5.38	Z2H,	multiplet/;
	7.45 £ 7.51	/dohromady 2H, dva dublety,
			J= 8.79 Hz/;
	8.15-8.25	Z2H,	multiplet/.
54	Za/ /iv'/ /2S,4S/·	-2-//4-/2-Hydroxyethy1/-1-pi pera

ziny 1karbony1//4-merkapto-l-/4-nitrobenzyloxykarbonyl/~ pyrrolidiň

305 ml methanolového chlorovodíku s obsahem 10 g/ 100 ml bylo přidáno k roztoku 1,0 g /2S,4S/-4yacetylthi o-2-//4-/2-hydroxyethy1/-1-pi peraziny1//-1-/4-nitrobenzy loxykarbony1/pyrrolidinu v 10 ml 1,4-dioxanu a výsledná směs byla promíchávána při stejné teplotě 50°C 1 hodinu. Na konci této doby bylo rozpouštědlo odstraněno destilací za sníženého tlaku a zbytek byl smíchán se 40 ml tetrahydrofuranu a 2 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Potom byl vysušen přes bezvodý síran sodný. Rozpouštědlo bylo odstraněno destilací při sníženém tlaku a zbytek byl puriíikován chromatografií na silikagelu podobným způsobem, jaký byl popsaný v postupu 54 /a/ /iv/ výše/. Bylo získáno 712 mg výsledné sloučeniny jako prášku.

IR-spektrum a NMR-spektrum výrobku bylo shodné s tím, které bylo získáno u sloučeniny popsané v postupu 54 /a/ /iv/ výše.

/b/ /i/ /2S,4S/-2-//4-/2-Hydroxyethyl/-l-piperazinylkarbony1//-4-merkapto-1-/4-ni trobenzy1oxykarbony1/-pyrrolidin bis/triíluormethansulfonát

2,8 ml trifluoroctové kyseliny a 91 ml trifluormethansulf onové kyseliny bylo během chlazení ledem přidáno k roztoku 288 mg /2S,4S/-2-//4-/2-hydroxyethyl/-lpiperazinylkarbony1//-4-/4-methoxybenzyIthio/-!-/4-nitrobenzy loxy kar bony 1/pyrrolidinu v 580 ml anisolu a výsledná směs byla při teplotě místnosti promíchávána 1 hodinu. Na konci této doby bylo rozpouštědlo odstraněno destilací při sníženém tlaku a výsledný zbytek byl promyt dekantací diethyletherem a vysušen in vacuo. Bylo získáno 380 mg výsledné sloučeniny jako prášku.

306

IR - spektrum /KBr/ /m»x cm^-1 :

1795, 1705, 1666, 1609, 1525, 1442, 1408, 1348, 1281, 1226, 1169.

NME - spektrum /270 MHz, DaO/, <S ppm :

/IH, multiplet/; /IH, multiplet/; /14H, multiplet/; /2H, multiplet/;

1.54-1.63 2.61-2.72 2.90-4,46

4.64-4.96

5.08 /2H, singlet/;

7.42 ' /2H, dublet, J= 8.79 Hz/;

8.08 & 8.10 /dohromady 2H, dva dublety,

J= 8.79 Hz/.

/b/ /ii/ /2S,4S/-2-//4-/2-Hydroxyethyl/-l-piperazinylkarbonyl//-4-merkapto-l-/4-nitrobenzyloxykarbonyl/pyrrolidin

Roztok 266 mg /2S,4S/-2-//4-/2-hydroxyethyl/-lpiperazinylkarbonyl//-4-merkapto-l-/4-nitrobenzyloxykarbonyl/ pyrro 1 i dinu bis/trifluormethansulfonátu/ /připraveného tak, jak to bylo popsáno v postupu 54 /b/ /i/ výše/ ve směsi 5 ml tetrahydrofuranu a 0,2 ml vody byl neutralizován přidáním 76 mg hydrogenuhličitanu sodného a potom byl vysušen přes bezvodý síran hořečnatý. Rozpouštědlo bylo potom odstraněno destilací při sníženém tlaku a výsledný zbytek byl puriíikován chromatografií na silikagelu s použitím poměru 4 : 1 objemu směsi ethylacetátu a methanolu jako eluens. Bylo získáno 188 mg výsledné sloučeniny jako prášku.

IR-spektrum a NMR-spektrum bylo stejné jako sloučeniny, která byla získána y postupu 54 /a/ /iv/ výše vedeném.

307

Příprava 55 /2S₁4S/-4-Merkapto-2-/4-ňi trobenzyloxykarbony1 -1 pi peraz i ny1karbony1/-1-methylpyrrolidintriíluormethansulionát /i/ /2S,4S/-4-/4-Methoxybenzylthio/-2-/4-nitrobenzyloxykarbony1-1-piperazinylkarbony1/-i-methy1pyrrolidi n

16,6 g Ν,N -karbonyldiimidazolu bylo přidáno k suspenzi 24 g /2S,4S/-2-karboxy-4-/4-methoxybenzylthio/-l-methylpyrrolidinu ve 200 ml suchého acetonitrilu a výsledná směs byla promíchávána při teplotě 35°C 40 minut. Potom byl ke směsi po kapkách přidán roztok 14,7 g suchého piperazinu při teplotě mezi 30 a 35^C, a potom byla směs promíchávána při teplotě místnosti jeětě 30 minut. Potom byl přidán roztok 36,8 g 4-nitrobenzyloxykarbony 1chloridu ve 100 ml acetonitrilu během chlazení ledem k reagující směsi a směs takto získaná byla promíchávána při teplotě místnosti 1 hodinu. Na konci této doby byla reagující směs zkoncentrována odpařením při ‘ sníženém tlaku a' zbytek byl smíchán svodným roztokem .. chloridu sodného a 10 * vodným roztokem uhličitanu sodného. Výsledná směs byla extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt vodným roztokem chloridu sodného a vysušen přes bezvodý síran hořečnatý. Rozpouštědlo bylo odstraněno destilací při sníženém tlaku a zbytek byl purifikován chromatografií na silikagelu při použití poměru 9 : 1 objemu směsi ethylacetátu a methanolu jako eluens. Bylo získáno 27,7 g výsledné sloučeniny.

IR - spektrum /tekutý film/Vma.* cm^-1 ;

“f /p

1706, 1648, 1513, 1435, 1347, 1248, 1232.

308

ΝΜΒ - spektrum /CDC^a, 270 MHz/, <5 ppm -

74-1.89	/ÍH, multiplet/;
32	/3H,	multiplet/;
40-2.62	/2H, multiplet/;
99-3.21	/3H, mltiplet/;
31-4.20	/8H, multiplet/;
70	/2H,	singlet/;
80	/3H,	singlet/;
24	/2H,	dblet, J= 8.79 Hz/;
20	/2H,	dublet, J= 8.79 Hz/;
52	/2H,	dublet, J= 8.79 Hz/;
23	/2H,	dublet, J= 8.79 Hz/.

/ii/ /2S,4S/-4-říerkapto-2-/4-nitrobenzyloxykarbonyl1-piperazinylkarbonyl/-1-methyIpyrrolidintriíluormethan sul ionát

130 ml triíluoroctové kyseliny a 4,6 ml trií1uormethansulíonové kyseliny bylo po kapkách přidáno k roztoku 13,8 g /2S,4S/-4-/4-methoxybenzylthio/-2-/4n i trobe nzy1oxykarbony1-1-pi peraz inylkarbonyI/-1-methy1pyrrolidin /připraveného tak, jak to bylo popsáno v postupu Zi/ výše/ ve 28,3 ml anisol a výsledná směs byl během chlazení ledem promíchávána po dob 30 minut. Na konci této doby byla reagující směs zkoncentrována odpařením při sníženém tlaku a výsledný zbytek byl promyt hexanem a etherem v tomto pořadí. Slitím bylo získáno 13,9 g výsledné sloučeniny jako přášku..

IB - spektrum /KBr//_m<LX cm^-1 :

1695, 1643, 1518, 1446, 1345, 1251.

309

NMR - spektrum /hexadeuterovaný dimethylsulfoxid,

270 MHz/, <5 ppm :

1.74-1.89 /1H, multiplet/;

2.81 £ 2.82 /dohromady 3H, dva singlety/;

2.92-3.08	/1H, multiplet/;	<
3.17 /1H,	singlet/;
3.31-3.80	/12H, multiplet/;	• 1 Ϊ
4.58-4.72	/1H, multiplet/;
5.26 /2H,	singlet/;
7.65 /2H,	dublet, J= 8,79 Hz/;
8.24 /2H,	dublet, J= 8.79 Hz/.
	Příprava 56

/2S,4S/-4-Merkapto-2-//4-/4-nitroben^yloxykarbony lmet hy 1/-1-pi perazi ny1karbony1//-1-/4n i trobenzy1oxykarbony1/pyrrolidin-bis/triíluoi— methansulfonát

8,0 ml trifluoroctové kyseliny a 160 ml trifluoi— methansulfonové kyseliny bylo přidáno během chlazení le-dem k suspenzi 1120 mg/2S,4S/-4-/4-methoxybenzylthio/2-//4-/4-nitrobenzyloxykarbonylmethyl/-l-piperazinkarbony1//1-/4-nitrobenzyloxykarbonylZ-pyrrolidinu v 1,75 ml anisolu a výsledná směs byla při teplotě místnosti promíchávána 1,5 hodiny. Na konci této doby bylo rozpouštědlo odstraněno destilací při sníženém tlaku a výsledný zbytek byl opakovaně promýván diethyletherem a vysušen in vacuo.

Bylo poskytnuto 1,58 g výsledné sloučeniny jako prášku.

IR - spektrum /KBr/ Vmax cm'¹ :

1756, 1704, 1667, 1523, 1441, 1348.

310

NMR - spektrum /hexadeuterovaný dimethylsulfoxid,

270 MHz/, <5 ppm :

1.60-1.76	/IH,	multiplet/;
2,70-2.85	/IH,	multiplet/;
3, 08-3.42	/9H,	mltiplet/;
3,65-3.83	/3H,	multiplet/;

3.94 £ 4.05 /dohromady IH, dva dublety dubletů.

	J= 9.8 £ 6.8 Hz/
72 & 4.81	/IH, dva triplety, J= 8.1 Hz/;
05-5.26	/2H, multiplet/;
42 £ 5.43	/2H, dva Binglety/;
52, 7.64,	7.69 £ 7.70 /dohromady 4H, čtyři dublety, J= 8.8 Hz/;
23, 8.24	£ 8.28 /dohromady 4H, 3 dublety,

J— 8.8 Hz/.

Příprava 57 / 2R, 4S/ -4-fIerkapto- 2- { 4-// 2-/ 4-ni trobenzy 1 oxykarbony 1/oxyethyl//-l-pi peraziny1karbony1}-1 /4-ni trobenzy1oxy karbony1/pyrrolidin

I /i/ /2R,4R/-4-Hydroxy-2-{4-//2-/4-nitrobenzyloxykarbony1/oxyethyl//1-piperazinylkarbony1>-1-/4-nitrobenzy 1oxykarbony1/pyrrolidin

3,34 ml diethylkyanofosfátu a 8,92 ml triethylaminu bylo během chlazení ledem přidáno k suspenzi 6,2 g cis-4-hydroxy-1-/4-ni trobenzy1oxykarbonyl/-D-proli nu a 8,41 g 1-//2-/4-nitrobenzyloxykarbony1/ethyl//piperazindihydrochloridu v 62 ml suchého dimethylformamidu a výsledná směs byla při stejné teplotě promíchávána 30 minut. Na konci této doby byla reagující směs zředěna

311

250 ml ethylacetátu a rozředěný roztok byl promyt vodou a potom vysušen přes bezvodý síran hořečnatý. Směs byla zkoncentrována odpařením při sníženém tlaku a výsledný zbytek byl čištěn chromatografií na silikagelu s použitím Poměru 4 : 1 objemu směsi ethylacetátu a methanolu jako eluens. Bylo získáno 7,84 g výsledné sloučeniny jako oleje.

IR - spektrum /tekutý film/ν' ΓΠΛ X CJlí i

1748, 1710, 1658, 1624, 1608, 1522,

1439, 1403.

NMR - spektrum /CDCvťa, 270 MHz/, 6 ppm :

1.98-2.80	/9H, multiplet/;
3.37-3.90	/6H, multiplet/;
4.22-4.46	/3H, multiplet/;
4. 60-5.6.0	/5H, multiplet/;
7.42-7.57	/4H, multiplet/;	«
8.17-8.26	/4H, multiplet/.

/ii/ /2R,4S/-4-Acetylthio-2-{4-//2-/4~nitrobenzy1oxykarbony1/oxyethy1//-1-pi peraz i ny1karbony1}-1-/4-ni trobenzy1oxykarbony1/pyrrolidin

Roztok 0,73 g diethylazodikarboxylátu ve 2 ml tetrahydrofuranu byl během chlazení ledem po kapkách přidán k roztoku 2,1 g /2R,4R/-4-hydroxy-2~{4-//2-/4n i trobe nzy1oxykarbony1/oxyethy1//-1-pi peraz i ny1karbony 1} -1 -/ 4-ni trobenzy1oxykarbony1/-pyrrolidinu /připraveného tak, jak to bylo popsáno v postupu /i/ výše/ a 1,1 g tri fenylfosfinu ve 14 ml tetrahydrofuranu a výsledná směs byla při stejné teplotě promíchávána 10 mi312 nut. Potom byl ke směsi přidán po kapkách roztok 0,32 g merkaptooctové kyseliny ve 2 ml tetrahydrofuranu a směs byla při teplotě místnosti promíchávána 1 hodinu. Na konci této doby bylo rozpouštědlo odstraněno destilaci při sníženém tlaku a výsledný zbytek byl purifikován chromatograf i i na silikagelu s použitím poměru 20 : 1 objemu směsi ethylacetátu a methanolu jako eluens. Bylo získáno 1,2 g /2R,4S/-4-acetylthio-2-{4-//2-/4-nitrobenzyloxykarbony1/oxyethyl//-l-piperazinylkarbony1>-l/4-nitrobenzyloxykarbony1/-pyrrolidinu jako bezbarvého prášku. »

IR - spektrum /tekutý film/,/max cm^-1 :

1748, 1709, 1654, 1607, 1522, 1439, 1404,

1347,. 1263, 1122.

NMR - spektrum /CDC >£3 , 270 MHz/, £ ppm :

15-2.80	/8H,	multiplet/;
34 /3H,	singlet/;
35-3.76	/5H,	multiplet/;
91-4.40	/4H,	multiplet/;
68-4.81	/IH,	multiplet/;
03-5.35	Z4H,	mtil t.i pl ť=t./ ;
26-7.57	/4H,	mul t.i pl «+./ ;
19-8.26	/4H,	multiplet/.

/iii/ /2R,4S/-4-Merkapto-2-í4-//2-/4-nitrobenzyloxykarbony1/oxyethy1//-1-piperazi ny1karbony1}-i-/4-n itrobenzy 1 oxy ka bony1/py rrolidin ml 10 SS roztoku chlorovodíku /objemová X/ bylo přidáno k roztoku 1,0 g /2R,4S/-4-acetylthio-2-{4-//2- 313 /4-nitrobenzyloxykarbony1/oxyethyl//-1-piperazinylkarbonyl} -1 -/ 4-ni trobenzyloxykarbony1/—pyrroli di nu /při praveného tak, ják to bylo popsáno v postupu /ii/ výše/ v 10 ml'

1,4-dioxanu a výsledná směs byla promíchávána při teplotě 52°C -V-hodinu. Na konci.této doby bylá reagující směš zkoncentrována odpařením při sníženém tlaku a koncentrát byl rozředěn 100 ml ethylacetátu. Rozředěný roztok byl neutralizován nasyceným vodným roztokem hydrogenkarbonátu sodného a promyt postupně 30 ml vody a 30 ml vodného roztoku chloridu sodného. Rozpouštědlo bylo odstraněno destilací' při sníženém tlaku a výsledný zbytek byl puri• * fikován chromatografii na silikagelu s použitím poměru 20 : 1 objemu směsi ethylacetátu a methanolu jako eluens. Bylo získáno 566 mg výsledné sloučenihy jako bezbarvého prášku.

IR - spektrum /tekutý film/Vm«.x cm~¹ “1748, 1709, 1653-,-1607-,- 1521,-1439-,-1-404 1346, 1263.

NMR - spektrum /CDCA.3 , 270 MHz/, <S ppm

1.74 /ÍH, 2.07-2.86 3.39-3.80 4.04-4.46 4.75-4.85 5.03-5.35 7.42-7.58 8.17-8.26 dublet, J= 7.32 Hz/; /8H, multiplet/;

/6H, multiplet/;

/3H, multiplet/;

/ÍH, multiplet/;

/4H, multiplet/;

/4H, multiplet/;

/4H, multiplet/.

314

Příprava 58 /2R,4R/-1-Merkapto-2-{4-//2-/4-ň i trobenzy1oxykarbony 1/oxy ethy1//-1-pi perazi ny1karbony1 > -1 /4-ni trobenzy1oxykarbony1/pyrrolidin /i/ /2R,4S/-4-Formyloxy-2-{4-//2-/4-nitrobenžyloxykarbony 1/oxy ©thy l//-l-pi peraziny lkarbony 1>-1 ⁱ-/4-ni trobenzy 1oxykarbony1/pyrrolidin

Roztok 1,31 g diethylazodikarboxylátu v 5 ml tetrahydrofuranu byl po kapkách přidán během chlazení ledem k 3,0 g roztoku /2E,4R/-4-hydroxy-2-Ť-{4-//2-/4“ ni trobenzy1oxykarbony1/oxyethy1//-1-piperáz i hýlkarbony1} -1-/4-nitrobenzyloxykarbonyl/-pyrrolidinu /připraveného tak, jak to bylo popsáno v Přípravě 57 /i// a 1., 97 g: triíenylfosfinu ve 25 ml tetrahydrofuranu a výsledná směs byla při stejné teplotě promíchávána 10 minut. Potom bylo ke směsi po kapkách přidáno 283 ml kysel iny mravenčí a směs byla při stejné teplotě promíchávána 5 minut a při teplotě místnosti 1 hodinu. Na konci této doby- bylo rozpouštědlo odstraněno destilací při sníženém tlaku a výsledný zbytek byl puriíikován chromatografii na silikagelu s použitím poměru 20 : 1 objemu směsi ethylaeetátu a methanolu jako eluens, bylo získáno 1,42 g výsledné sloučeniny jako bezbarvého prášku.

IR - spektrum /KBr/ ν'τηβ.χ cm^-* :

1749, 1720, 1654, 1606, 1522, 1439, 1405,

1347, 1262.

NMR - spektrum /CDcZa , 270 MHz/, £ ppm :

315 dva.triplety,

J= 7.81 Hz/;

2.20-2.95	/8H, muítiplet/;
3.35-3.95	/6H, muítiplet/;
4.15-4.55	/2H, muítiplet/;
4.79 £ 4.85	/dohromady IH,
5.05-5.37	/4H, muítiplet/;
5.43-5.50	/IH, muítiplet/;
7.44-7.57	/4H, muítiplet/;
8.02 /IH,	singlet/;
8.19-8.26	/4H, muítiplet/.

/ii/ /2R,4S/-4-Hydroxy-2-{4-//2-/4-nitrobenzyloxykarbony1/oxyet hy1//-i-pi peraz inylkarbony1)-1-/4-ni t robenzy 1 oxy kar bony 1/pyrro 1 i d i n

-- 28 -ml- methanolového,roztoky, chlorovodíku s obsahem 10 g/ 100 ml bylo po kapkách přidáno k roztoku 1,42 g /2R, 4S/-4-formyloxy-2-{4-//2-/4-nitrobenzyloxykarbony1/oxyethy 1//-1-pi peraz inyl karbony 1 )-1-/ 4-ni trobenzy 1 oxy karbony 1/pyrrolidinu /připraveného tak, jak to bylo popsáno v postupu /i/ výše/ ve 14 ml 1,4-dioxanu a výsledná směB byla promíchávána při teplotě místnosti 1 hodinu. Na konci této doby bylo rozpouštědlo odstraněno destilací při sníženém tlaku a výsledný zbytek byl promíchán s vodou. Takto získaná vodní směs byla zalkalizována přidáním nasyceného vodného* roztoku hydrogénkarbonátu sodného- - a směs byla extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt vodným roztokem chloridu sodného a vysušen přes bezvodý sulfát hořečnatý. Rozpouštědlo bylo odstraněno destilací při sníženém tlaku a zbytek byl puriíikován chromatograíií na silikagelu s použitím poměru 9 : 1 objemu směsi ethylacetátu a methanolu jako eluens, bylo získáno 1,33 g výsledné sloučeniny jako bezbarvého prášku.

316

IR - spektrum /KB/ Vmax cm^-1 :

1750, 1709, 1648, 1608, 1522, 1439, 1406, 1347, 1263.

NMR - spektrum /CDC X3 + DzO, 270 MHz/, 6 ppm :

2.04-2.80	/8H, multiplet/;
3.38-3.82	/6H, multiplet/;
4.24-4.38	/2H, multiplet/;
4.50-4.64	/IH, multiplet/;
4.70-4.90	/IH, multiplet/;
5.30-5.34	/4H, multiplet/;
7.43-7.57	/4H, multiplet/;
8.17-8.25	/4H, multiplet/.

/iii/ /2,4R/-4-Acetylthio-2-{4-//2-/4-nitrobenzyloxykarbony1/oxy ethyl//-l-pi peraz i ny1karbony1}-1-/4-n i trobenzyloxykarbonyl pyr rol i din

Roztok 421 g diethylazodikarboxylátu v 1,20 ml tetrabydroíuranu byl po kapkách přidán během chlazeni ledem k roztoku l,21g /2,4S/-4-hydroxy-2-/4-//2-/4-nitrobenzyloxykarbonyl/oxyethyl//-1-piperazinylkarbony1-1-/4-nitrobenzyloxykarbonyl/-pyrrolidinu a 634 ml tri feny1fosíinu v 8 ml tetrahydrofuranu 'a výsledná Bměs byla při stejné teplotě promíchávána 10 minut. Potom bylo ke směsi po kapkách přidáno 171 ml merkaptooctové kyseliny a směs byla promíchávána při teplotě místnosti 1 hodinu. Následuje stejný postup, jaký byl popsaný v Přípravě 57 /ii/, reagující směB bylá zpracována a purif i kována,, bylo zíbkáno 1-,04 g výsledné sloučeniny jako bezbarvého práSku.

317 93 /1H, multiplet/;

/3H, singlet/;

/7H, multiplet/;

/5H, multiplet/;

/2H, multiplet/;

/1H, multiplet/;

4.74 /dohromady 1H, dva triplety, J= 7,81 Hz/;

/4H, multiplet/;

/4H, multiplet/;

/4H. multiplet/.

ΙΕ - spektrum /KBr/ Vmax cm^-1 a

1750, 1712, 1656, 1607, 1522, 1496, 1439,

1404, 1347, 1263, 1207.

NMR - spektrum / CDC -Í3 , 270 MHz/ 7“<5 ppm^--:

1.82-1.

2. 34 2.30-2.

3.36-3.

3.90-4.

4.24-4.

4.67 S

5.03-5.

7.43-7.

8.17-8.

/iv/ /2B;4S/-i-Merkapto-2-{4-//2-Z4-nitrobenzy_l-.... .

oxykarbonyl/oxyethyl//-l-piperazinylkarbonyl)-l-/4ace ty 11 hi o- 2- { 4-//2-/4-n i trobenzy 1 oxykarbony 1 / -py rroli dinu /připraveného tak, jak to bylo popsáno v postupu /Iii/ výše/ v 10 ml 1,4-rdioxanu a výsledná směs byla promíchávána při teplotě rrťezi 50® a 52°C po dobu 1 hodiny.

—NAeleHii j.e._ste.j.ný postup, jaký byl popsán v Přípravě 57 /iii/, reagující směs byla zpracována a purííikována. Bylo získáno 648 mg výsledné sloučeniny jako bezbarvého prášku.

IR - spektrum /KBr/ýmix. cm^-1 :

1949, 1710, 1653, 1607, 1522, 1496, 1439,

1404, 1346, 1236, 1206,

318

TI,	NMR - spektrum /CDC-^ , 270 MHz/, <5 ppm	♦
	1.82-1.96	/2H, multiplet/;
	2.30-2.91	/7H, multiplet/;
	3. 18-3,78	/6H, multiplet/;
	4.05-4.46	/3H, multiplet/;
	4.63 & 4.68	/dohromady IH,	dva	triplety.
			J=	7.81 Hz/;
	5.03-5.33	/4H, multiplet/;
'lt	7.43-7.57	/4H, multiplet/;
	8.17-8.26	/4H, multiplet/.
		Přípravy 59 až	88
	Merkaptany	v Přípravách 59 až	88	byly připraveny
	podobným způsobem.	jaký byl popsaný	v Přípravách 1, 49
	a 66, ale použije	se /2S,4S/-4-/4-methoxybenzylthio/-l-

/4-nitrobenzyloxykarbonyl/-2-pyrrolidinkarboxylová kyselina, /2S,4S/-2-karboxy-4-/ 4-methoxybenzy1thi o/-1-methy1pyrrolidin >a /2S,4S/-l-/t-butoxykarbonyl/-4-/4-methoxybenzylthio/-2-pyrrolidinkarboxylová kyselina jako vstupní materiál.

Příprava 59 /2S,4S/-4-Merkapto-2-// /2S/“4-/N-4-nitrobenzyloxykarbonylacetimidoyl/-2-ethylpiperazin-1-ylkarbony1-1/4-nitrobenzyloxykarbony1/pyrro1i di n

IR - spektrum /tekutý film/^nwx cm^-1 :

1709, 1656, 1606', 1569, 1520, 1430, 1346,

1252,

319 ΝΜΉ - spektrum /CDCUÍa , 270 MHz/, <5 ppm :

1.12-1.38	/3H, multiplet/; í
1.75-2.10	/2H, multiplet/;
2.12-2.38...	Z3H, multiplet/;
2.55-3.93	/8H, multiplet/;
4.01-4.89	/4H, multiplet/;
5.04-5.30	/4H, multiplet/;
7.42-7,59	/4H, multiplet/;
8.17-8.23	/4H, multiplet/.

Příprava 60 .40 /3H, multiplet/;

.78 /1H, multiplet/;

.40 /8H,‘.multiplet/;

.08 /2H, multiplet/;

.81 /1H, multiplet/;

.27 /2H, multiplet/;

/2H, singlet/;

.70 /4H, multiplet/;

.28 /4H, multiplet/;

/1H, singlet/.

/2S,4S/-4-Merkapto-2-// /2S/-4-/N-4-nitrobenzyloxykarbony 1 íormimidoyl/-2—methy lpiperazin-l-y Ikarbony 1//..... '1 -/'4-ni trobenzy loxy karbony l/-pyrrol idintrií l-uormethan- ------sulfonát

NMR - spektrum /hexadeuterovaný dimethylsulíoxid + DzO,

270 MHz/, <5 pí

1.10-1 1.62-1 2.60-3 3.91-4 4.58-4 5.06-5 5.36 7.53-7 8.19-8

8.89

320

IR - spektrum /KBr/ K_m»x cm*¹ :

1785, 1695, 1609, 1523, 1442, 1349, 1283, 1246, 1031.

Příprava 61 /2Š,4S/-4-Merkapto-i-methy1-2-// /3S/-3-/N-4-nitrobenzy 1oxykarbony1acet im i doy1am i no/pyrrolidin-l-y1karbonyl//pyrrolidin

IR - spektrum /KBr/ /τπλχ cm^-1 :

1522, 1348, 858, 740.

NMR - spektrum /270 MHz, DzO, tetradeuterovaný trimethyl silylpropionát sodný jako vnitřní standart/, <0 ppm :

1.70-2.00 '	/3H, multiplet/;
2.00t2.25	/3H, multiplet/;
2.30-3.95	/13H, multiplet/;
3.95-4.07	/1H, multiplet/;
4.30-4.50	/1H, multiplet/;
7.62 /2H,	dublet, J= 8.79 Hz/;
8.23 /2H,	dublet, J= 8.79 Hz/.

Příprava 62 /2S,4S/-4-Merkapto-2-//3-/N-4-ni trobenzy1oxykarbony1acetimidoylamino/piperídin-i-ylkarbony1//-1-/4-nitrobenzy loxykarbony 1/pyrrol idin

- 321 IR - spektrum /KBr/ /max cm ^_1 :

1705, 1650, 1600, 1550, 1520, 1440, 1340, 1205.

Příprava 63 /2S,4S/-4-Merkapto-1-methyl-2-//4-/N-nitrobenzyloxykarbonylacetimidoylamino/piperidin-l-ylkarbony l//pyrrol idin

IR - spektrum /KBr/ Ϋ ma x cm~^{1 :}

1710, 1520, 1345, 1210.

Příprava 64 - - -- ........

/23 _z4S/-4-M©rkapto-l-methyl-2-//4-/N-4-nitrobenzy1oxy karbony1í ormi mi doy 1 / pi peraz i η-1 -y 1 karbony 1 // pyrrolidin bis/trií luormethansui íóríát’ -- _m

NMR - spektrum /hexadeuterovaný dimethylsulíoxid + Da 0,

MHz/, <S ppm :
1.79-1.91	/1H, multiplet/;
2.83 /3H,	singlet/;
2.96-3.07	/1Ή, multiplet/;
3.10-3.28	/4H, multiplet/;
3.47-3-85	/7H, multiplet/;
4.61 /1H,	triplet, J= 9.4

5.36 /2H, singlet/;

7.68 /2H. dublet, J= 8.8 Hz/;

8.26 /2H, dublet, J= 8.8 Hz/;

8.89 /1H, singlet/.

322

Příprava 65 /2S,4S/-4-Merkapto-2-// /2S/-4-/N-4-nitrobenzyloxykarbony 1 ace t im i doy 1/-2-methy1pi pe raz i η-1 -y 1 karbony 1/Z1-methylpyrrolidin

Příprava 66 /2S,4S/-4-Merkapto-2-//4-/4—ni trobenzy1oxykarbony1/piperazin-l-ylkarbonyl//-l-/N-4-nitrobenzyloxykarbonylacetimidoyl/pyrrolidin /2S,4S/-1-/terč.-Butoxykarbony1/-4-/4-methoxybenzy1thia/2-//4-/4-nitrobenzy1oxykarbony1/piperaz i n—1-y1karbony1//pyrrolidin byl připraven z /2S,4S/-l-/terc.-butoxykarbonyl/4-/4-methoxybenzylthio/pyrrolidin-2-karboxylové kyseliny,

N,N-karbonyldiimidazolu a 4-/4-nitrobenzyloxykarbony1/piperazinu. Tato sloučenina byla potom zpracována se 4N roztokem ohlorovodíku v ethylacetátu a výrobek byl potom podroben podobným reakcím, jaké byly popsány v Přípravách 1 a 17 /iii/, byla získaná výsledná sloučenina, tající Při 181,5°C.

NMR - spektrum /CDC^₃ , 270 MHz/, 6 ppm :

1.93 /IH,	dublet, J= 9.2 Hz/;
1.90-2.02	/IH, multiplet/;
2.33 /3H,	singlet/;
2.61-2.72	/IH, multiplet/;
3.08-3.88	/9H, multiplet/;
4.03 /2H,	dublet dubletů, J= 10
4.89 /IH,	triplet, J= 7.3 Hz/;
5.06-5.31	/4H, multiplet/;

323

7,43-7.52 /4H, multiplet/;

8.12-8.26 /4H, multiplet/.

Příprava 67 / 2S,4SZ-4-Merkapto-2-//4-/4-ni trobenzy1oxykarbony1/P i peraz in-l-ylkarbony1//-1-/N-4-ni trobenzy1oxykarbonylíormimidoyl/pyrrolidintriXluorroethansulfonát.....

IR - spektrum /KBr/, Ϋ ma. x cm^- * :

1783, 1693, 1660, 1608, 1523, 1465, 1441,

1349, 1256, 1228.

NMR - spektrum /hexadeuterovaný dimethylsulXoxid

270 MHz/, δ	PPm :
1.67-1.79	/1H, multiplet/;
2.82-2.92	/1H, multiplet/;
3.02-3.10	/1H, multiplet/;
3.40-3.80	/10H, multiplet/;
4.62 Z1H,	triplet,' J= 8.30. Hz/
5.26 /2H,	singlet/;
5.36 /2H,	singlet/;
7.65_ /2H,	dublet, J= 8.79 Hz/; -·<----- ..... r —.
7.68 /2H,	dublet, J= 8.79 Hz/;
8.25 /2H,	dublet, J= 8.79 Hz/;
8.26 /2H,	dublet, J= 8.79 Hz/;
8.89 /1H,	singlet/.

Příprava 68 / 2S,4S/-4-MerkaptO-1-ZN-4-nitrobenzyloxykarbony1acet imi doy1/-2-//4-/N-4-nitrobenzyloxykarbony1ace324 * timidoyl/-2-//4-/N-4-n i trobenzy1oxykarbonylacetimidoyl/piperazin-i-ylkarbony1 // py r ro 1 i d i n

IS - spektrum /KBr/í/max cm^-1 :

ΐ

1782, 1705, 1635, 1522, 1440, 1348, 1280,

1250, 1225Příprava 69 /2S,4S/-4-Merkapto-l-/N-4-nÍtrobenzyloxykarbony1_ύ acet i m i doy 1/-2-// 4-/ N- 4- ni t robenzy 1 oxy kar bony 1 í ormimidoy 1/piperazi n-1-yl karbonyl//pyrrol idin *1'

Příprava 70 /2S,4S/-4-Merkapto-l-/N-4-nitrobθnzylσxykarbonyl_l,_t. .. .f ormimidoyl/-2-//4-/N-4-nitrobenzyloxykarbonylíormimidoy 1/piperazin-1-ylkarbonyl//pyrrolidin ϋ

Příprava 71 /2S,4S/-4-Merkapto-l-/N-4-nitrobenzyloxykarbony1í orm im idoy1/-2-//4-/N-4-ni trobenzy1oxykarbony1acet i m i <doy 1 / pi pe r az i η-1 -y 1 kar bony 1 // py rrol idin

Příprava 72 .» /2S,4S/-4-Merkapto-l-/N-4-n i trobenzy!oxykarbony1acetimidoyl/-2-// /3S/-3-/N-4-ni trobenzy loxykarbonylacetimidoylamino/ pyrrol i din-1-y lkarbony l//pyi— rolidin

325 IR - spektrum /KBr/ S/max eur¹ :

1710, 1645, 1522, 1445, 1347.

--------—--------—----------------------Příprava--73- -------- -------— ------ --------— /2S,4S/-4-Merkapto-1-/N-4-nitrobenzy1oxykarbony1acetimidoy1/-2-// /3S/-3-/N-4-nitrobenzyloxykarbonylíoi— mimidoy lami no/pyrrol idin-l-y lkarbony l//py rrol idin

Příprava 74 /2S,43/-4-Merkapto-1-/N-4-nitrobenzy1oxykarbony1acetimidoy1/-2-// /3S/-3-/N-4-nitrobenzyloxykarbonylamino/ pyrrolidin-l-ylkarbonyl//pyrrolidin

IR- spektrum /KB/ Kn»x cm^-1 :

1708, 1646, 1525, 1348.

— — -. -_Příprava—*-75 — ---— ................

/ 23,43/-4-Merkapto-1—/N-4-n i trobenzy1oxykarbony1í orm imidoy1/-2-// /3S/-3-/N-4-nitrobenzyloxykarbony1acet imi doy 1 ami no/ pyrrol i di η-1 -y 1 karbony 1// pyrrol idi n

Příprava 76 / 2S, 43/ -4-Merkapt o-1 -/ N-4-nitrobenzyloxykarbony 1 í ormimidoy1/-2-// /3S/-3-/N-4-nitrobenzyloxykarbony1íorí- mimidoy1amino/pyrrolidin-1-ylkarbonyl//pyrrolidin

326

Příprava 77 /2S,4S/-4-Merkapto-l-/N-4-nitrobenzyloxykarbonylíormimidoy1/-2-// /3S/-3-/N-4-nitrobenzyloxykarbonylamino/pyrrolidin-l-ylkarbonyl//pyrrolidin

Příprava 78 /2S,4S/-4-Merkapto-1-/N-4-nirtobenzy1oxykarbony1acetimidoy1/-2-//4-/4-nitrobenzyloxykarbony1/hamopiperaz i ή-1-y1karbony1//py rrolidin

Příprava 79 /2S,45/-4-Merkapto-1-/N-4-ni trobenzy1oxykarbony1acet imi doy l/-2-//4-/N-4-ni trobenzy loxykarbony lforntimidoyl/homop i peraz i η-1-y1karbony1//pyrrolidin

Příprava 80 /25,4S/-4-Merkapto-1-/N-4-ni trobenzy1oxykarbony1ί oi— mimidoyl/-2-//4-/4-nitrobenzyloxykarbony1/homopiperaziη-1-y1karbony1//pyrrolidin

Příprava 81 /2S,4S/-4-Merkapto-1-/N-4-ni trobenzy1oxykarbony1ί oi— mimidoyl/-2-//4-/N-4-nitrobenzyloxykarbonylíormimídoyl/homopiperaziη-1-y1karbony1//pyrro1idin

IPříprava 82 /2S,4S/-4-Merkapto-2-{ / 3S/ -3-//N-methy1-N-/N-4-nitrobenzy loxykarbony lacet imidoy 1/ami no//pyrrol idin-l-y lkarbonyl }-l-/4^-nitrobenzy loxykarbony 1/pyrrol idin

327

Příprava 83 /2S,45/-4-Merkapto-2-//2-/4-n i trobenzy1oxykarbony1oxymethy 1/-4-/4-n i trobenzy 1 oxy karbony 1/pi peraz i η-1 -y lkai— bony. 1 / / -1 -/ 4-ni t robenzy 1 oxy k ar bony 1 / pyj-r.pl i din.

Příprava 84 /25,4S/-4-Merkapto-2-//4-/N-4-nitrobenzyloxykarbonylace t imidoy1/-2-/4-ni trobenzy1oxykarbony1oxymethy1/piperazin-l-y lkarbony l//-l-/4-ni trobenzy loxy karbony 1/pyrrolidin

Příprava 85 '/2S/4S/-4-Merkapto-2-//4-/4-nitrobenzyloxykarbonyl/-6- ’ ’ /4-n i trobenzy1oxykarbony1oxy/homopi peraz i η-1-y1karbo.PY.l//^-i^-/4-ni trobenzyl oxy karbony .l/py_rrpTidin . ..........1...

Příprava 86 / 2S,45/-4-Merkapto-2-//4-/N-4-ni trobenzy1oxykarbony1f ormim i doy1/-6-/4-nitrobenzy1oxykarbony1/homopi peraz i n1-y 1 karbonyl/ / -1 -/ 4-n i trobenzy 1 oxy karbony 1/ py rrol idin

Příprava 87 / 25,4.5/ -4-Merkapt o- l-ZN-4-n i trobenzy 1 oxy karbony 1 acet i m i doy1/-2-//4-/N-4-ni trobenzy1oxykarbonylacetimidoylamino/-piperidin-l-ylkarbonyl//pyrrolidin

Příprava 88 /2S,4S/-4-Merkapto-l-methy1-2^//4-/N-4-ni trobenzy1oxy- _} karbony1í orm im i doy1/homopi peraz i η-1-y1karbony1//pyrrolidin

328

Příprava 89 /2S,4S/-4-/Methoxybenzy11 hi o/ -1 -/ 4-n i trobenzy1oxykarbonyl/-2-pyrrolidinkarboxylová kyselina /i/ /2S,4S/-5-/4-Methoxybenzylthio/-2-pyrrolidinkarboxylová kyselina

Roztok 4,0 g /2S,4S/-2-karbamoyl-4-/4-methoxybenzylthio/-2-pyrrolidinhydrochloridu rozpuštěného ve 40 ml 2N vodné kyseliny chlorovodíkové byl promícháván v olejové lázni při teplotě udržované na 95 - 110®C po dobu 1,5 hodiny. Na konči této doby byla reagující směs zchlazena na teplotu místnosti a její pH upraveno na hodnotu od 4 do 6 přidáním asi tak 40 ml 2N vodného roztoku hydroxidu sodného během míchání. Krystaly, které precipitovaly, byly odděleny filtrací, promyty vodou a usušeny vzduchem. Bylo získáno 3,25 g výsledné sloučeniny, tající Při teplotě 198 - 200®C.

IR - spektrum /KBr/ Y x Cm~ ¹ :

1610, 1576, 1511, 1445, 1376, 1243.

NMR - spektrum /hexadeuterovaný dimethylsulfoxid, 270 MHz/, <S ppm :

1.69	/1H,	dublet	tripletů,	J= 13.2	ε	8.3	Hz/;
2.44	/1H,	dublet	tripletů.	J= 13.2	ε	6.8	Hz/;
2. 90	/1H,	dublet	tripletů,	J= 11.2	ε	7.8	Hz/;

3.15-3.60 3;66 /1H,

3.73 /3H,

3.74 /2H, /4H, multiplet/; triplet, J= 8.3 Hz/; singlet/;

dublet/;

329

6.88 /2H, dublet, J= 8.8 Hz/;

7.25 /2H, dublet, J= 8.8 Hz/.

/i 1/ /2S,4S/-4-/4-Methoxybenzylthio/-l-/4-nitrobenzy 1oxykarbony1/-2-pyrroli d i nkárboxy1ová kyselina

Suspenze 1,89 g /2S,4S/-4-/4-methoxybenzyIthio/2-pyrrolidinkarboxylové kyseliny /připravené tak, jak to bylo popsáno v postupu /i/ výše/ v 80 ml 1 : 1 objemu směsi tetrahydroíuranu a vody bylo transformováno na homogenní sloučeninu přidáním 7 ml IN vodného roztoku hydroxidu sodného. Sloučenina byla zchlazena ledem a promíchávána, a část po části po kapkách byl přidáván roztok í

1510 mg 4-nitrobenzyloxykarbonylchloridu v 10 ml tetrahydroíuranu a 7 ml IN vodný roztok hydroxidu sodného. Výsledná směs bylá promíchávána při stejné teplotě po dobu 10 minut. Na konci této doby byl z reagující směsi oddestilován tetrahydrofuran při sníženém tlaku a pH bylo upraveno na hodnotu mezi 2 a 3 přidáním ΊΝ vodné kyseliny chlorovodíkové. Krystaly, které precipitóvaly, byly odděleny filtrací, dobře promyty vodou a usušeny ná vzduchu. Krystaly byly dále promyty vodou a malým množstvím diethyletheru a vysušeny. Bylo získáno 2,42 g výsledné sloučeniny, tající při teplotě 96 - 98°C.

ΓΗ-'spektrumfy'KBr/^V^rřierx'“ cm~'^lJ“ ........... '

3000, 1746, 1673, 1511, 1341, 1178.

NMB - spektrum /CDCj£₃ , 270 MHz/, <S ppm : '

2.03-2.18	/1H,	multiplet/;
2.52-2.68	/1H,	multiplet/;
3,08-3.22	/1H,	multiplet/;

4*

330

27-3.42	/ÍH, multiplet/;
27 /2H,	singlet/;
79 /3H,	singlet/;
77-3.98	/ÍH, multiplet/;
38 /ÍH,	triplet. J= 7.3 Hz/;
03-5.35	/2H, multiplet/;
85 /2H,	dublet, J= 8.8 Hz/;
22 /2H,	dublet, J= 8.6 Hz/;
42 6 7.48	/dohromady 2H, dva dublety,
	J= 8.3 Hz/;
16 S 8.22	/dohromady 2H, dva dublety,
	J= 8.3 Hz/;

5.4-6.6 /ÍH, přímý dublet/.

Příprava 90 /2S,4S/-4-Merkapto-2-£ 4-//2-/4-ni trobenzy1oxyk arbony 1 / oxy e t hy 1 / / -1 - p i per az i ny 1 karbony 1)-1-/4nitrobenzyloxykarbony1/pyrrolidin /a/ /i/ /2S,4S/-2-£4-//2./4-Nitrobenzyloxykarbony1/oxyethy1//-1-pi perazi ny1karbony1)-4-/4-methoxybenzy1thio/-1-/4-nitrobenzyoxykarbony1/pyrrolidin

Roztok 5,86 g 4-dimethylaminopyřidinu a 10,35 g p-nitrobenzylchloríormiátu ve 40 m suchého methylenchloridu byl přidán během chlazení ledem k roztoku 22,35 g /2S,4S/-2 //4-/2-hydroxyethy1/-1-pi perazi ny1karbonyl//~4-/4-methoxybenzylthio/-1-/4-nitrobenzyloxykarbony1/pyrrolidinu ve 160 ml Buchého methylenchloridu a výsledná směs bya promíchávána při teplotě místnosti 1 hodinu. Reagující směs bya potom rozředěna ve 300 ml ethylacetátu a rozředěný roztok byl promyt postupně vodou /100 ml, jednou/ a vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného /100 ml, jednou/

331 a vodným roztokem choridu sodného /100 ml, jednou/. Rozpouštědlo bylo odstraněno destilací při sníženém tlaku a výsledný zbytek byl puriíikován chromatografií na koloně silikagelu s použitím ethylacetátu jako eluens. Bylo získáno 26,35 výsledné sloučeniny jako bezbarvého prášku.

IR spektrum /KBr/ Y m&x cm^-1 · . - —„.....

1748, 1710, 1655, 1608, 1521, 1346, 1251.

- spektrum /CDCu/3, 270 MHz/, 6	ppm :
1.72-1.84	/1H, multiplet/;
2.26-2.73	/6H, multiplet/;
2.97-3.16	/1H, multiplet/;
3.29-4.10	/7H, multiplet/;
3.72 /2H,	singlet/;
3.79 & 3.80	//dohromady 3H	, dva
4.24-4.31	/2H, multiplet/;
4.52-4.63	/1H, multiplet/;
5.00-5.35	/4H, multiplet/;
6. 85 /2H,	dublet, _J= 8.79	Hz/;
7.23 /2H,	dublet, J= 8.79	Hz/;
7.41-7.57	/4H, multiplet/;
8. 16-8.26	/4H, multiplet/.

/a/ /ii/ /2S,4S/-4-Merkapto-2-{4-//2-/4-nitrobenzyloxykarbony1/oxyethy1//-1-pi peraz i ny1karbony1}l-/4-nitrobenzyloxykarbonyl/pyrrolidin bis /triíluoi— methansulíonát

135,75 g triíluoroctové kyseliny a 6,18 ml triíluormethansulfonové kyseliny bylo přidáno během chlazení

332 ledem k roztoku 25,00 g /2S,4S/-2-{4-//2-/4-nitrobenzylóxykarbonyl/oxyethyl//-l-piperazinylkarbony1/pyrrolidinu ve 38,3 ml anisolu a výsledná směs byla promíchávána při stejné teplotě 1,5 hodiny. Na konci této doby bylo rozpouštědlo odstraněno destilací při sníženém tlaku a výsledný zbytek byl opakovaně promýván diethyletherem dekantací a vysušen in vacuo. Bylo získáno 32,5 g výsledné sloučeniny jako prášku, /a/ /iii/ /2S,4S/-4-Merkapto-2-(4-//2-/4-nitrobenzyloxykarbonyl/oxethyl//-l-piperazinylkarbonyl}-l/4-nitrobenzy1oxykarbony1/pyrrolidin ml 53S vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného bylo přidáno k 862 mg /2S,4S/-4-merkapto-2-(4-//2-/4n i t robenzy1oxykarbony1/oxyethy i//-l-piperaz i ny1karbony1 > l-/4-nitrobenzyloxykarbonyl/-pyrrolidinu bis /triíluoi— methansulfonátu/ a směs byla extrahována 50 ml ethylacetátu. Extrakt byl promyt vodou a vysušen přes bezvodý síran hořečnatý. Rozpouštědlo bylo odstraněno destilací při sníženém tlaku a výsledný zbytek byl puriíikován chromatografii na koloně silikagelu s použitím poměru 20 : 1 objemu směsi ethylaeetátu a methanolu jako eluens. Bylo získáno 514 mg výsledné sloučeniny jako prášku.

IR - spektrum /KBr/ ma χ cm ¹ :

2530, 1749, 1710, 1653, 1521, 1347.

NMR - spektrum /CDC 3, 270 MHz/, δ ppm :

1,83 /1H, multiplet/;

2.44-2.79 /7H, multiplet/;

3.22-3.64 /6H, multiplet/;

333

4.06-4.17	/IH, muítiplet/;
4.26-4.36	/2H, muítiplet/;
4.60-4.71	/IH, muítiplet/;
5.02-5.33	/4H, muítiplet/;
7.42-7.58	/4H, muítiplet/;
8.17-8.26	/4H, muítiplet/.
/b/ /i/ /2S	,4R/-4-Hydroxy-2-

oxykarbonyl/oxyethy1//-1-pi perazi ny1karbony1)-1-/4-ni trobenzy 1 oxy karbony 1/pyrrol i d i n

25,7 ml diethylkyanoíosfátu a 68,7 ml triethylaminu bylo přidáno během chlazení ledem k suspenzi 47,8 g trans-4-hydroxy-l-4-nitrobenzyloxykarbonyl/-L-prolinu a 64,8 g 1-//2-/4-nitrobenzyloxykarbonyloxy/ethy1/piperazindihydrochloridu ve 400 ml suchého dimethylformamidu a výsledná směs byla promíchávána při stejné teplotě 30 minut. Na konci této doby byla reagující směs rozředěna

1,5 litrem ethylacetátu a rozředěný roztok byl promyt vodou a vysušen přes bezvodý síran hořečnatý. Rozpouštědlo bylo odstraněno destilací při sníženém tlaku. Bylo získáno 87,6 g výsledné sloučeniny jako prášku·. .......- IR - spektrum /KBr/ ^τηαχ cm^-1 :

1749, 1709, 1650, 1607, 1522, 1499, 1347, 1263.

NMR - spektrum /CDC JL a, 270 MHz/, ppm :

1.63 /IH,	singlet/;
1.92-2.38	/8H, muítiplet/;
3.41-3.83	/6H, muítiplet/;
4.24-4.32	/2H,·muítiplet/;

334

4.55-4.60. -	./IH,	multiplet/; ...
4.79-4.90	/IH,	multiplet/;
5.03-5.35	/4H,	multiplet/;
7.44-7.57	/4H,	multiplet/;
8.17-8.25	Z4H,	multiplet/.
/b/ /i'/ /2S,4R/	-4-Hy droxy-2-{4

benzy1oxykarbony1/oxy ©thy1//-1-pi peraz i ny1karony1>-1/4-n í trobenzy1oxykarbony1/pyrrolidin

608 ml chlortrimethylsilanu a 670 ml tríethylaminu bylo přidáno bě hem chlazeni ledem k roztoku

620 mg trans-4-hydroxy-1-/4-nitrobenzy1oxykarbony1/L-prolinu ve 20 ml suchého acetonitrilu a výsledná směs byla promíchávána při teplotě místnosti i hodinu. Na konci této doby bylo rozpouštědlo odstraněno destilací při sníženém tlaku a výsledný zbytek byl smíchán s vodným roztokem chloridu sodného. Směs byla potom extrahována ethylaCětátenU. Extrakt byl potom promyt vodným roztokem chloridu sodného a vysušen přes bezvodý síran hořečnatý. Rozpouštědlo bylo odstraněno destilací při sníženém tlaku. Bylo získáno 648 mg trans-l-/4-nitrobenzyloxykarbony l/-4-trimethylsililoxy-L-prolinu jako prášek. Celé toto množství bylo rozpuštěno ve 14 ml suchého acetonitrilu a potom bylo přidáno 330 mg N,N -karbonyldiimidazolu. Takto získaná směs byla promíchávána při teplotě místnosti 1 hodinu. Na konci této doby byl k reagující směsi přidán roztok 630 mg 1-//2-/4-nitrobenzy1 oxykarbony l/oxyethyl//piperazinu ve 2 ml suchého acetonitrilu a výsledná směs byla promíchávána přes noc při teplotě místnosti a potom při teplotě 40°C další 1 hodinu. Na konci této doby byla směs zkoncentrována odpařením při sníženém tlaku a koncentrát byl lehce alkalizován přidáním vodného roztoku hydrogenkarbonátu

335 sodného, potom byl extrahován ethylacetátem. Extrakt byl promyt vodou a vysušen přes bezvodý síran hořečnatý. Rozpouštědlo bylo odstraněno destilací při sníženém tlaku a výsledný zbytek byl purifikován chromatografií na koloně silikagelu s použitím poměru 9 : 1 objemu směsi ethylacetátu a methanolu jako eluens. Bylo získáno 589 mg výsledné sloučeniny jako prášku. IR-spektrum a NMR-spektrum takto získané sloučeniny bylo identické se spektrem sloučeniny, připravené tak, jak to bylo popsáno v postupu 90 /b/ /i/ výše.

/b/ /i' / /2S,4R/-4-Hydroxy-2-<4-//2-/4-nitrobenzy1oxykarbony1/oxyethy1//-1-pi peraz i ny1karbony1}1-/4-n i trobenzy1oxykarbony1/pyrrolidin

343 mg N,N-karbonyldiimidazolu bylo přidáno k roztoku 674 mg trans-l~/4-nitrobenzyloxykarbonyl/4-trimethylsilyloxy-L-prolinu ve 14 ml suchého acetonitrilu a výsledná směs byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Potom byl,ke směsi přidán roztok 275 mg 1-/2-hydroxyethyl/piperazinu v 1 ml suchého acetonitrilu a směs byla promíchávána při teplotě místnosti přes noc. Na konci této doby byla směs zkoncentrována odpařením, při sníženém tlaku a koncentrát byl smíchán s vodným roztokem chloridu sodného. Směs byla potom extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt vodou a vysušen přes bezvodý síran hořečnatý. Rozpouštědlo bylo potom odstraněno destilací při sníženém tlaku. Bylo získáno 574 mg /2S,4R/-2-//4-/2-hydroxyethyl/-l-piperazinylkarbonyl//-4-trimethylsilyloxy-l-/4-nítrobenzyloxykarbony 1/pyrrolidinu jako olej. Celé množství takto získané sloučeniny bylo rozpuštěno v 5,7 ml methylenchloridu a k roztoku bylo přidáno 170 mg 4-dimethylaminopyridinu a 300 mg 4mitrobenzylchloríormiátu během chlazení ledem.

- 335aVýsledná směs byla promíchávána při teplotě místností 1 hodinu a pak bylo rozpouštědlo odstraněno destilací při sníženém tlaku. Ke zbytku bylo přidáno 15 ml IN vodné kyseliny chlorovodíkové a směs byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Reagující směs byla lehce zalkalizována přidáním vodného roztoku hydrogenkarbonátu sodného, po kterém byla extrahována ethylacetátem, Extrakt byl promyt vodou a vysušen přes bezvodý magneziumsulfát. Rozpouštědlo bylo potom odstraněno destilací při sníženém tlaku. Následuje postup popsaný v postupu 90 /b/ /i / výše, zbytek byl puriíikován na 348 mg výsledné sloučeniny jako prášek. IR-spektrum a NMR-spektrum takto získané sloučeniny bylo identické se spektrem sloučeniny připravené tak, jak to bylo popsáno v postupu 90 /b/ /i/ výše.

/b/ /ii/ /2S,4S/-4-Acetylthio-2-{4-//2-/4-nitrobenzy1oxykarbonyl/oxyethyl//-l-piperazinylkarbony1}-1/4-nitrobenzyloxykarbony1/pyrrolidin '

Roztok 35,5 g diethylazodikarboxylátu ve 100 ml tetrahydrofuranu byl po kapkách přidán během chlazení ledem k roztoku 105 g /2S,4E/-4-hydroxy-2-{4-//2-/4ni trobenzy1oxykarbony1/oxyethy1// -1-pi peraz i ny1karbony1}1-/4-nitrobenzyloxykarbonyl/-pyrrolidinu /připraveného tak, jak to bylo popsáno v postupu 90 /b/ /i/, 90 /b/ /i / a 90 Zb/ /i / výše/ a 55 trifenylfosfinu v 700 ml tetrahydrofuranu a výsledná směs byla promíchávána při stejné teplotě po dobu 10 minut. Potom byl ke směsi po kapkách Přidán roztok 15,9 g merkaptooctové kyseliny ve 100 ml tetrahydrofuranu a směs byla promíchávána při teplotě místnosti 1 hodinu. Na konci této doby byla reagující směs zkoncentrována odpařením při sníženém tlaku a koncentrát byl potom promyt vodou a vodným roztokem

335bchloridu sodného v tomto pořadí a potom byl vysušen přes bezvodý síran sodný. Rozpouštědlo bylo odstraněno destilaci za sníženého tlaku a potom byl zbytek smíchán se 400 ml diisopropyletheru. Látky, rozpustné v diisopropyletheru byly extrahovány a odloženy. Stejná extrakce byla opakována čtyřikrát a výsledný zbytek byl purifikováh chromatograíií na koloně'3 kg silikage-lu použitím gradientu ethylacetátu a methanolu , pohybující se od po měru 1 : 0 až k poměru 20 : 1 objemu jako eluens. Bylo získáno 88,4 g výsledné sloučeniny jako bezbarvého prášku.

IR - spektrum /KBr/V_m»x cm^-1

1749, 1711, 1655, 1522, 1347, 1262,. 1110.

NMR - spektrum /CDC-£3, 270 MHz/, ó ppm : _f.

82-1.93	/IH,	multiplet/;
34 /3H,	singlet/;
35-2.82	/7H,	multiplet/;
37-3.70	/5H,	multiplet/;
91-4.05	/IH,	multiplet/;
07-4.17 r	/IH,	multiplet/;
23 £ 4.36	/dohromady 2H,
64-4.77	/IH,	multiplet/;
02-5,35	/4H,	multiplet/;
43-7.57	/4H,	multiplet/;
18-8.26	/4H,	multiplet/.

multiplet/;

/c/ /ii/ /2S,4S/-4-Acetylthio-2-{4-//2-/4-nitrobenzy1oxykarbony1/oxyethy1/-1-pi perazi nylkarbony1}-l/4-nitrobenzyloxykarbonyl/pyrrolidin

- 335c 51 ml thiooctové kyseliny bylo přidáno během chlazení ledem k suspenzí 26 mg hydridů sodného /jako 55% hmotnostní dieperze v minerálním oleji/ v 1,4 ml suchého N,N-dimethylformamidu a výsledná směs byla promíchávána při teplotě místnosti 30 minut. Potom byl ke směsi přidán roztok 340 mg /2S,4R/-4~ntethansulíonyloxy-2-{4-//2-/4~ ni trobenzy1oxykarbony1/oxyethy1//-1-pi peraz inylkarbony1}1-/4-n i trobenzy1oxykarbony1/pyrroli d i nu /při praveného tak, jak to bylo popsáno v postupu 90 /c/ /i/ výše/ ve 2 ml suchého N,N-dimethylformamidu a směs byla promíchávána při teplotě mezi 80 a 90°C po dobu 4 hodin. Na konci této doby byla teplota této směsi ponechána klesnout na teplotu místnosti a potom byla směs nalita do vodného roztoku chloridu sodného a extrahována ethylacetátem, Extrakt byl promyt vodou a vysušen přes bezvodý magneziumsulíát. Rozpouštědlo bylo odstraněno destilací při sníženém tlaku a výsledný zbytek byl zpracován a puriíikován stejně jako tomu bylo v postupu

-I . r.· ·. .. 4 · ' i· /b/ /i/ výše. Bylo získáno 166 mg výsledné sloučeniny jakójpřášěk., IR-spektrum a NMR-spektrum takto získané sloučeniny bylo identické se spektrem sloučeniny připravené tak, jak to bylo popsáno v postupu 90 /b/ /ii/ výše.

/c/ /ii'/ /2S,4S/-4-Acetylthio-2-{4-//2-/4-nitrobenzy loxy karbony l/oxy ethyl// -1-pi peraz i nylkarbonyl} -i/4-nitrobenzyloxykarbony1/pyrrolidin

Roztok 1,10 g p-nitrobenzy1chloroformiátu v 10 ml methylenchloridu byl přidán během chlazení ledem k roztoku 1,63 g /23,4S/-4-acetylthio-2-//4-/2-hydroxyethy1/-1Ρ i peraz inylkarbony1//-1-/4-ni trobenzy1oxykarbony1/pyrrolidinu a 0,62 g 4-dimethylaminopyridinu v 15 ml methylenchloridu a výsledná směs byla promíchávána při stejné

-335d teplotě 2 hodiny. Na konci této doby byla reagující směs rozředěna 100 ml ethylacetátu a rozředěný roztok byl promyt postupně 100 ml vodného roztoku hydrogenkarbonátu sodného, 100 ml vody a 100 ml vodného roztoku chloridu sodného.....Rozpouštědlo bylo odstraněno destilací při sníženém tlaku a výsledný zbytek byl puriíikován chromatografií na koloně silikagelu s použitím gradientu směsí ethylacetátu a methanolu pohybující se od poměru 30 ·- 1 do poměru 25 : 1 objemu jako eluens. Bylo získáno

1,86 g výsledné sloučeniny jako prášku, IR-spektrum a NMR-spektrum takto získané sloučeniny bylo identické se spektrem sloučeniny popsané v postupu 90 /b/ /ii/ výše.

/c/ /iii/ /2S,4S/-4-Merkapto-2-{4r//2-/4-nitrobenzy1oxykarbony1/oxyethy1//-1-pi peraz i ny1karbony1}-1-/4nitrobenzyloxykarbonyl/pyrrolidin-l·...

600 ml 10X methanol ového roztoku chlorovodíku s obsahem 10g/.100 ml bylo přidáno k roztoku 140 g /2S,4S/4-acetyl th,io-2-{4-//2-/4-ni trobenzy loxykarbony 1/oxy ethy 1// 1-p i pe raz i ny1karbonyl}-l-/4-nit robe nzy1oxykarbony1/py rrolidinu /připraveného tak, jak to bylo popsáno v postupu 90 /b/ /ii/ nebo 90 /c/ /ii/ výše/ ve 150 ml 1,4-dioxanu a výsledná směs byla promíchávána při teplotě 50°C po dobu 1 hodiny. Na konci této doby byla reagující směs zkoncentrována odpařením při sníženém tlaku' a “koncentrát.· byl rozředěn 1500 ml ethylacetátu. Rozředěný roztok byl neutralizován vodným roztokem hydrogenkarbonátu sodného a promyt postupně 300 ml vody a 300 ml vodného roztoku chloridu sodného. Rozpouštědlo bylo odstraněno destilací při sníženém tlaku a výsledný zbytek byl puriíikován chromatografií na koloně silikagelu s použitím gradientu směsi ethylacetátu a methanolu, pohybující se od poměru 30 : 1 do poměru 20 : 1 objemu směsi jako eluens. Bylo _ 335e_ získáno 96,44 g výsledné sloučeriiny jako bezbarvého' prášku. IR-spektrum a NMR-spektrum takto získané sloučeniny bylo identické se spektrem sloučeniny, připravené tak, jak to bylo posáno v postupu 90 /a/ /iii/ výše.

Příprava 91 / 2S,4S/-l-/terc.-Butoxykarbonyl/-4-/4-methoxybenzylth i o/-1-py rrolidi nkarboxy1ová ky se1i na

Roztok 0,95 g di-terc.-butylkarbonátu ve 4 ml tetrahydrofuranu a 4,4 ml IN. vodného roztoku hydroxidu sodného byl simultáné přidán po kapkách, během chlazení ledem k roztoku 0,97 g/2S,4S/-4-/4-methoxybenzylthio/-2oyrrolidinkarboxylové kyseliny v 18 ml tetrahydrofuranu a 3,6 ml IN vodného roztoku hydroxidu sodného. Směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti 1 hodinu a potom byl tetrahydrofuran odstraněn odpařením při sníženém tlaku a zbytek byl okyselen na pH 2-3 přidáním IN vodné kyseliny.chlorovodíkové, výsledná směs byla extrahována ethylacetátem. Roztok ethylacetátu byl promyt vodou a vodným roztokem chloridu sodného, po kterém byl vysušen přes bezvodý síran hořečnatý. Rozpouštědlo bylo potom odstraněno destilací při sníženém tlaku. Bylo získáno 1,33 g výsledné sloučeniny,

IR - spektrum /tekutý film/, cnr¹ :

1808, 17.32, 1626,. 1586, 1552, 1509, 1482, 1436,

1367,.1325, 1315, 1299, 1286, 1246, 1221.

NMR - spektrum /CDcX + DzO, 270 MHz/, £ ppm :

1.45 /9H, singlet/;

1.88-2.61 /3H, multiplet/;.

3.03-3.34	/2H, multiplet/;
3.64-3.95	/ÍH, multiplet/;
3.72 /2H,	singlet/;
3.80 /3H,	singlet/;
4.15-4.35	/ÍH, multiplet/;
6.85 /2H,	dublet, J= 8.79	Hz/;
7.23 /2H,	dublet, J= 8.79	Hz/.

Zastupuje :

- 336 7Ψ // /½ - ^2

Claims (38)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. l-methylkarbapenemove deriváty obecného vzorce Ί.

   kde

   R¹ znamená atom vodíku, nesubstituovanou alkylovou skupinu, obsahující 1 az 6 atomů uhlíku, substituovanou alkylovou skupinu, obsahující 1 až ó atomů uhlíku a substituovanou alespoň jedním substituentem ze skupiny a), tak jak bude dále uvedeno,.

   alkenylovou skupinu o 2 až 6 atomech uhlíku, alkinylovou skupinu o 2 až 6 atomech uhlíku nebo skupinu obecného vzorce -C( = NH)R.°,· kde R° znamená atom vodíku nebo alkylovou’ skupinu o 1 až 6 atomech uhlíku a

   Λ znamená některou ze skupin následujících obecných vzorců Al, A2,.A3, A4, Λ5, A6, A7 nebo AS:

   337 (A5)

   333

   R znamená _t>

   atom vodíku, - - · ... ........ j nesubstituovanou alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, substituovanou alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a substituovanou alespoň jedním substituentem ze skupiny substituentů b), tak jak bude dále definováno, alkenylovou skupinu o 2 až 6 atomech uhlíku, alkinylovou skupinu o 2 až 6 atomech uhlíku nebo skupinu obecného vzorce -C(^sNH)r7 kde R^ znamená atom vodíku, nesubstituovanou alkylovou skupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, substituovanou alkylovou skupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, substituovanou alespoň jedním substituentem z dále uvedené skupiny c) nebo cykloalkylovou skupinu- o 3 až 7 atomech uhlíku v kruhu,

   3 4 7

   R , R. a R se nezávisle volí ze skupiny: atom vodíku, nesubstituovaná alkylová skupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíky, substituovaná alkylová skupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a substituovaná alespoň jedním substituentem z dále uvedené skupiny d), atom halogenu, hydroxyskupina, karboxylová skupina, skupiny obecných vzorců -C.9.NR^aR^b} -0C0.I)R^aR^b a -NR^aR^b, kde R a R znamenají nezávisle na sobě atomy vodíku, alkylové zbytky α 1 až 4 atomech uhlíku nebo kyanoskupiny,

   339 g

   R znamená atom vodíku, nesubstituovanou alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, substituovanou alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a substituovanou alespoň jedním substituentem z dále uvedené skupiny a), alkenylovou skupinu o 2 až 6 atomech uhlíku nebo alkinylovou skupinu o 2 až 6 atomech_uhlíku,

   Q ·

   R znamená atom vodíku nesubstituovanou alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, substituovanou alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a substituovanou alespoň jedním substituentem ze skupiny a), tak jak bude dále uvedena, nebo skupinu obecného vzorce -C( = HH)R^llí, kde R znamená atom vodíku, nesubstituovaný alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, substituovanou alkylovou skupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, substituovanou alespoň jedním substituentem z dále uvedené skupiny c) nebo cykloalkylovou ..skupinu o 3 .až. 7. atomech-v kruhu, nebo- - --------------·-3 9

   R a R společně tvoří skupinu obecného vzorce ____________________________________ . -..........

   kde W znamená jednoduchou meziuhlíkovou vazbu, atom kyslíku, ?2 22 atom síry nebo skupinu obecného vzorce = UR , kde R znamená atom vodíku nebo alkyl α 1 až 6-atomech uhlíku a s a t znamenají nezávisle na sobě celá čísla 1, 2 nebo 3,

   R¹¹ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu o 1 až 6 atomech uhlíku,

   34D 12

   R znamená atom vodíku, .. ..

   nesubstituovaoou alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, substituovanou alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a substituovanou alespoň - jedním substituentem z dále uvedené skupiny a), alkenylovou skupinu o 2 až 6 atomech uhlíku, alkinylovou skupinu o 2 až 6 atomech uhlíku nebo skupinu obecného vzorce -C(=NH)R¹, kde R¹^ znamená atom vodíku, nesubstituovanou alkylovou skupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, substituovanou alkyloi vou skupinu o 1 až 6, atomech uhlíku, substituovanou alespoň jedním substituentem z dále uvedené skupiny c) nebo cykloalkylovou skupinu o 5 až 7 atomech uhlíku v kruhu,

   R¹⁴ a R¹^ znamenají nezávisle na sobe atomy vodíku nebo alky_ lové skupiny o 1 až 6 atomech uhlíku,

   R¹^ znamená atom vodiku, nesubstituovanou. alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů. uhlíku, substituovanou alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a substituovanou alespoň jedním substituentem z dále uvedené skupiny c) nebo cykloalkylovou skupinu' o 3-až 7 atomech uhlíku v kruhu,

   17 13 R a R 'znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, nesubstituovanou alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

   341 substituovanou alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomu uhlíku a substituovanou alespoň jedním substi·?

   tuentem z dále uvedené skupiny a), nebo a R spolu tvoří skupinu obecného vzorce

   -ÍCH₂)_q-Y-(CH₂)_rkde Y znamená jednoduchou meziuhlíkovou vazbu, atom kyslíku, atom siry nebo skupinu oebcného vzorce =HR , kde .R ... znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu o 1 až 6 atomech uhlíku a q a r- znamenají nezávisle na sobě celá čísla 1, 2 nebo 3, 23 -71

   R a R“ znamenají nezávisle na sobě atomy vodíku nebo i alkylové skupiny o 1 až 6 atomech uhlíku,
2. 2 znamená imidazolylovou, triazolylovou nebo tetrazolylovou skupinu a · d znamená celá číslo 0 nebo 1, e, f, i, j a k znamenají nezávisle celá čísíd 1 nebo 2, g, 1 a m znamenají nezávisle celá čísla 0, 1 nebo 2 a nap znamenají nezávisle celá čísla 1, 2 nebo 3, za předpokladu, že v případě, že A znamená skupinu obecného vzorce Al, ⁷34

   - neznamenají R~, R a R všechny atomy vodíku v případě,že 'R^znaměná atom vodíku a

   - R¹, íP a R^ neznamenají všechny atomy vodíku v případě, že ?

   R“ znamená alkylovou skupinu, substituenty a) se volí. ze skupiny hydroxyskupina, karboxylová skupina, kyanoskupina, atom halogenu, atom kyslíku (za v-zniku oxoskupiny), alkoxýskupina o 1 až 6 atomech uhlíku a skupiny obecných vzorců -COJJR^aR^b, -DCD.tJR^aR^b a -NR^aR^b, a b kde R a R mají svrchu uvedený význam,

   342 a substituenty b) se volí ze skupiny:

   hydroxyskupina,!

   karboxylová skupina, kyanoskupina, atom halogenu, alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku_? ' skupiny obecných vzorců -C0.NR^aR^b, -OCO.NR^aR^b a -NR^aR^b, a h· v nichž R a R mají svrchu uvedený význam, sulfamoylová skupina, ureidoskupina, dulfoskupina, alkanoylová skupina o 1 až 6 atomech uhlíku, alkanoylaminoskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, alkanoyloxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, alkylthioskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, alkylsulfinylová skupina o 1 až 6 atomech uhlíku, a alkylsulfonylová skupina o 1 až 6 atomech uhlíku, substituenty c) se volí ze skupiny:

   atom halogenu, alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku a cykloalkylová skupina o 3 až 7 atomech uhlíku v kruhu a substituenty d) se volí ze skupiny:

   hydroxyskupina, kyanoskupina, skupiny obecných vzorců -CD.HR^aR^b( -OCO.HR^aR^b a -!!R^aR^b , kde

   R^a a R^b mají svrchu uvedený význam, karboxylová skupina,

   343 atom halogenu a alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, jakož i soli a estery těchto sloučenin, přijatelné z farmaceutického hlediska.

   2. 1-methylkarbapenamové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce Ia kde r! a A mají význam, uvedený v nároku 1 a znamená alkyl o 1 až 20 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 aži7 atomech uhlíku, aralkyl s alkylovou částí o 1 až 3 atomech uhlíku a arylovou částí, kterou je aromatická skupina s uhlíkovým kruhem o 6 až 14 atomech uhlíku, substituovaná nebo nesubstituovaná. a v případě,rže je substituována, obsahuje alespoň

   ...... jeden substituent zdále. uvedené, skupiny-substituentů-. -- e), dále alkenyl, substituovaný nebo nesubstituovaný a v případě, že je substituován, obsahuje alespoň jeden substituent ze skupiny a) podle nároku 1, dále halogenovaný alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, substituovaný silylalkyl s alkylovou částí o 1 až 6 atomech uhlíku a silylovou částí, substituovanou až třemi substituenty ze skupiny alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku a fenyl, nesubstituovaný nebo substituovaný alespoň jedním substituentem z dále uvedené skupiny substituentů e),

   344 dále fenyl, nesubstituovaný nebo substituovaný alepoň jedním substituentem z dále uvedené skupiny e), fenacyl, nesubstituovaný nebo substituovaný ..alespoň jedním substituentem z dále uvedené<skupiny e), cyklickou nebo acyklickou terpenylovou skupinu, alko.xymethylovou skupinu s alkoxylovou částí, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alifatický acyloxyalkyl s alkylovou částí o 2 až 6 atomech uhlíku, acylovou částí je alkanoylová skupina, obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alifatickou acyloxyalkylovou skupinu, substituovanou cykloalkylovým zbytkem, v níž acylovou skupinou je alkenoyl o 2 až 6 atomech uhlíku, cykloalkylový zbytek obsahuje 3 až 7 atomů uhlíku a alkylová část obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonyloxyalkylovou skupinu, v níž alkoxylové část obsahuje 1 až 10 a alkylová část 1 až 6 atomů uhlíku, , cykloalkylkarbonyloxyalkylovou nebo cykloalkyloxykarbony1 oxyalkylovou skupinu, v níž cykloalkylová část obsahuje 3 až 10 atomů uhlíku, skupina je monocyklická nebo polycyklická, nesubstituovaná nebo substituovaná alespoň jedním alylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku a její alkylová část obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylalkoxykárbonyloxyalkylovou skupinu, v níž alkoxylová část nese jeden cykloalkylový zbytek, obsahující 3 až 10 atomů uhlíku,-a je monocyklická nebo· polycyklická, terpenylkarbonyloxyalkylovou nebo terpenyloxykarbony1oxyalkylovou skupinu, v níž alkylová část obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku,

   5-alkylovou nebo 5-fenyl (2-oxo-l,3-dioxolen-4-y1 )alkylovou skupinu, v níž každá alkylová část obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku nebo ftalidylovou, indanylovou nebo 2-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1,3,-benzodioxolen-4-ylovou skupinu a

   345 skupina substituentů e) obsahuje následující skupiny: alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, halogenalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, alkylendioxyskupinu p 1 až 3 atomech uhlíku, atom halogenu, kyanoskupinu a nitroskupinu.
3. 3. l-Methylkarbapenemavé deriváty podle nároku 2, v nichž R³ znamená atom,vodíku, 5-substituovanou 2-oxoΊ,3-dioxolen-4-ylmethylovou skupinu, 1-methylcyklohexylkarbonyloxymethylovou skupinu, 1-lsopropoxykarbonyloxyethylovou skupinu nebo 1-cyklohexylkarbonyloxyethylovou skupinu.
4. 4. 1-Hethylkarbapenemové deriváty podle nároků 1 až 3, v nichž i7 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, substituovaný alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, v němž se substituenty volí z dále uvedené skupiny a), alkenylovou skupinu o 3 nebo 4 atomech uhlíku, alkinylovou skupinu o 3 nebo 4 atomech uhlíku, formimidoylovou skupinu nebo acetimidoylovou skupinu a substituenty .a ) se volí z následující skupiny substituoentů: •'hydroxyskupina, 'karboxylová skupina, karbamoylová skupina, karbamoyloxyskupina, kyanoskupina, atom halogenu, alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku, aminoskupina a mono- nebo

   ...._,.,dialkylami.noskupina,~v-níž-každá alkylová část obsahuje-L-až'

   3 atomy uhlíku.
5. 5. 1-líethylkarbapenemové deriváty podle nároků 1 až 4, v nichž A znamená skupinu vzorce Al a n = 2 nebo 3.-.
6. 6. 1-Methylkarbapěnemové deriáváty podle nároků 1 až 5, v nichž

   346

   R znamená atom vodíku^

   ..alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, substituovaný alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, v němž se substituent volí z dále uvedené skupiny substituentů b5, alkenylovou skupinu o 3 nebo 4 atomech uhlíku, alkinylovou skupinu o 3 nebo 4 atomech uhlíku nebo skupinu obecného vzorce -C(=NH)R⁶, v níž

   R^ znamená atom vodíku, nesubstituovaný alkyl o 1 až

   3 atomech uhlíku, substituovaný alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, v němž substituentem je alespoň jeden substituent ze skupiny atom halogenu^ alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku nebo cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu o 3 nebo 6 atomech uhlíku a substituenty b) se volí ze skupiny:

   hydroxyskupina, karboxyskupina, karbamoylová skupina, karbamoyloxyskupina, kyanoskupina, sulfamoylová skupina, ureidoskupina, sulfoskupina, alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku, alkoxykarbonylová skupina o 2 až 4 atomech' uhlíku, alkanoylová skupina o 2 až 4 atomech uhlíku, alkanoylaminoskupina o 2 až 4 atomech uhlíku, alkanoyloxyskupina o 2 až 4 atomech uhlí ku, aminoskupina, mono- a dialkylaminoskupina s každou alkylovou částí o 1 až 3 atomech uhlíku, alkylthioskupina o 1 až 3 atomech uhlíku, alkylsulfinylová skupina o 1 až 3 atomech uhlíku, alkylsulfonylová skupina o 1 až 3 atomech uhlíku, mono- a dialkylkarbamoylová skupina s alkylóvými Částmi o 1 až 3 atomech uhlíku a mono- a dialkylkarbamoyloxyskupina, v níž alkylová část nebo každá alkylová část obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku. ¹
7. 7. 1-ftethyIkarbapenemové deriváty podle nároku 1 až 6, v nichž A znamená skupinu vzorce Λ1 a r3 a R⁴ znamenají atom vodíkualkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,

   - 347 hydroxyskupinu, karboxylovouskupinu nebo substituo.. váný alkyl, v němž substituentem je alespoň jeden substituent ze skupiny hydroxyskupina, alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku, aminoskupina, karbamoylová skupina nebo atom halogenu a alkyl obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku.

   3. 1-ftethylkarbapenemové deriváty podle nároku.1 nebo

   2, v : nichž

   A znamená skupinu vzorce Al, n = 2,

   R¹' znamená atom vodíku, methyl, fluormethyl, formiimidoylovou skupinu nebo acetimidoylovou skupinu,

   R znamená atom vodíku, 2-hydroxyethylovou skupino,

   2-karbamoylethylovou skupinu, karboxymethylovou skupinu, karbamoylethylovou skupinu, 2-fluorethylovou skupinu, f orminiidoylovou skupinu nebo acetimidoylovou skupinu a r3 a R⁴, stejné nebo různé znamenají atom vodíku, methyl, karbamoyl, kyanoskupinu, karboxylovou skupinu, hydroxymethylovou skupinu, fluormethylovou. skupinu nebo aminomethylovu skupinu.
8. 9. l-^ethylkarbapenemové deriváty podle nároků 1 nebo

   A znamená skupinu vzorce Al, n = 3,

   R¹ znamená atom vodíku, methyl, fluormethyl, formimidoylovou skupinu nebo acetimidoylovou skupinu,

   R znamená atom vodíku, methyl, fórmimidoylovou skupinu,, acetimidoylovou skupinu, karboxymethylovou skupinu, karbamoylmethylovou skupinu, 2-hydroxyethylovou skupinu nebo 2-fluorethylovou skupinu a

   354 /

   lovou skupinu, formimidoylovou skupinu, acetimidoylovou skupinu, 2-fluorethylovou skupinu nebo 2-hydroxyethylovou skupinu.

   23. l-íje thylkarbapenemové deriváty podle nároků 1 nebo

   2, v nichž'

   A znamená skupinu vzorce A4, a

   R¹⁴ a R¹⁵ znamenají atomy vodíku nebo alkylové skupiny o 1 až 3 atomech uhlíku.

   24. 1-^ethylkarbapenemové deriváty podle nároků 1 nebo

   2, v nichž

   A znamená skupinu vzorce A4 a

   R¹^ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu o 1 až 3 atomech uhlíku, substituovanou alkylovou skupinu o 1 až 3 atomech uhlíku, v níž substituentem je alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku nebo atom halogenu, dále cykloalkylovou skupinu o 3 až 6 atomech uhlíku nebo alkylovou skupinu o 1 až.3 atomech uhlíku, substituovanou jediným cykloalkylovým. zbytkem o 3 až 6 atomech uhlíku.

   25. l-^ethy lkarbafDenemové deriváty podle nároků 1 nebo

   2, v nichž

   A znamená skupinu vzorce A4, i znamená 1 nebo 2 a

   R¹, R¹⁴, R¹^ _a stejné nebo různé znamenají atom vodíku nebo alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku.

   26. l-^ethylkarbapenemové deriváty podle nároků 1 nebo 2, v nichž —

   A znamená skupinu vzorce Λ4, i znamená 1 a

   - 349 a r\ stejné nebo různé znamenají atom vodíku, methyl, hydroxyskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, karboxylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, hydroxymethylovou skupinu, fluormethýlovou sk.upi-nu hebo aminomethylovou skupinu..
9. 10. 1-fíethylkarbapenemové deriváty podle nároků 1 nebo 2, v nichž

   Λ znamená skupinu vzorce Al, n = 2,

   R znamená atom vodíku, methyl, formimidoylovou skupinu nebo acetimidoylovou skupinu,

   R znamená atom vodíku, 2-hydroxyethyl, karboxymethylovou skupinu, formimidoylovou skupinu nebo acetimidoylovou skupinu, r3 znamená atom vodíku a 4

   R znamená methyl, karbamoylovou skupinu, kyanoskupinu, hydroxymethylovou skupinu, fluormethýlovou. skupinu nebo . aminomethylovou skupinu.
10. 11. l-fc|ethylkarbapenemové deriváty podle nároků 1 nebo 2, v nichž

    A znamená skupinu vzorce Al, n - = 3, · R¹ znamená atom vodíku, methyl, formimidoýlovou skupinu nebo acetimidoylovou skupinu,

    R znamená formimidoylovou skupinu, acetimidoylovou skupinu, karboxymethylovou skupinu, 2-hydroxyethylovou skupinu nebo 2-fluorethylovou skupinu a a r\ stejné nebo různé, znamenají atom vodíku, hydroxyskupinu, aminoskupinu nebo kyanoskupinu.

    349
11. 12. l-pjethylkarbapenemové deriváty podle nároků 1 nebo 2, v nichž

    A znamená skupinu vzorce A2 a R⁷ znamená atom vodíku, karboxylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo substituova——-ný-alkyl-O^l^až^’atomecfí uhlíku, v němž substituent je hydroxyskupina,....alkoxyskup.ina-..o..l až-3· atomech uhlíku·,· * karbamoylová skupina, karboxyskupina a kyanoskupina.
12. 13. 1-^ethylkarbapenemové deriváty podle nároku 1, v nichž

    A znamená skupinu A2 a 3

    R znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, substituovaný alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, v němž substituent je hydroxyskupina, alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku, karbamoylová skupina, kárboxyskupina, kyanoskupina, aminoskupina nebo atom halogenu, dále -íznamenat alkeny-iovou^skupinu-o--3-nebo--4-a-t-o—— mech uhlíku nebo alkinylovoÍT~skup-in.u^o_3 nebo 4 atomech uhlíku.
13. 14. 1-Jrjethy lkarbapenemové deriváty podle nároků 1 nebo 2, v nichž

    A znamená skupinu vzorce A2 a

    9 _ _..... .. ........ ..... . R-.-· znamená' atom' Vodíku, '.'alkylovou skupinu o 1 až 3 atomech uhlíku, substituovanou alkylovou skupinu o 1 až 3 atomech uhlíku, v níž substituentem.je hydroxyskupina, alkoxyskupina o 1 až 3. atomech uhlíku, karbamoylová skupina, karbamoyloxyskupina, karboxylová skupina, kyano skupina, aminoskupina nebo atom halogenu, dále skupinu obecného vzorce -C(=NH)R¹^, v níž

    I 4>·*.

    350 rIG znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, substituovaný alkyl, obsahující 1 až 3 atómy uhlíku, v němž substituentem je alkaxyskupiňa o 1 až 3 atomech uhlíku nebo atom halogenu, cykloalkylovou skupinu o 3 'až 6 atomech uhlíku nebo alkylovou skupinu o 1 až 3 atomech uhlíku,.substituovanou jedním alkylovým zbytkem o 3 až 6 atomech uhlíku.
14. 15. 1-J^ethylkarbapenemové deriváty podle nároku 1 nebo 2, v nichž

    A znamená skupinu A2 a B 9

    R a R společně tvoří skupinu vzorce -(CH₂)_s-H-(CH₂)_t-, kde W znamená jednoduchou meziuhlíkovou vazbu, atom kyslíku, atom síry nebo skupinu obecného vzorce >NR , kde R znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, s je 1, 2, nebo 3 a t = 2.
15. 16; l-|njethylkarbapenemové deriváty podle nároku 1 nebo 2, v nichž

    A ' znamfená skupinu vzorce A2, d znamená 0 nebo 1 , m znamená 0, 1 nebo 2, r! znamená atom vodíku, methyl, fluorméthyl, formimidoylbvou skupinu nebo acetimidoylovou skupinu,

    R^ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,, hydroxyskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, atom halogenu, karboxylovou skupinu, karbamoylovou skupinu nebo hydroxymethýlovou skupinu, n

    R znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, fluorméthyl, karbamoylmethyl, karboxymethyl, alkenylovou skupinu o 3 nebo A atomech uhlíku, alkinylovou skupinu o 3 nebo 4 atomech uhlíku, 2-halogene.thyl,

    2-rhydroxyethyl,. 2-alkoxyethyl, . v němž alkoxylová část obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku nebo 2-aminoethyl,

    351

    R znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, fluormethyl, karbamoylmethyl, karboxymethyl, formimidoylovou skupinu, acetimidoylovou skupinu, 2-halogenethylovou skupinu, 2-hydroxyethylovou skupinu,

    2-alkoxyethylóvou skupinu s alkoxylovou částí o 1 sí) ^^omech uhlíku nebo 27aminoethylqvou .skupinu,__________ nebo β cj .... ....... *

    R a R spolu tvoří skupiny vzorce -(CH₂)₄-Cch₂)₅-, ’(CH₂)₂0(CH₂)2'’

    -(ČH₂)₂S(CH₂)₂-,

    -(CH₂)₂NH(CH₂)₂- nebo

    -(ch₂)₂nch₅(ch₂)₂-.
16. 17. 1-^ethylkarbapenemové deriváty podle nároku 1 nePo“'2“, v“rnčíiž ^:

    A znamená skupinu vzorce A2, d znamená 0, nr znamená 1 nebo 2,

    R¹ znamená.atom vodíku, methyl, fluormethyl, formimidoylovou skupinu nebo acetimidoylovou skupinu,

    R? znamená atom vodíku,

    B

    R znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, karbamoylovou skupinu, karboxymethylovou skupinu,

    2-fluorethylovou skupinu nebo 2-hydroxyethylovou skupinu, a

    352

    R znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, formimidoylovou skupinu,Acetimidoylovou skupinu nebo

    2-fluorethylovou skupinu.
17. 18. 1-JřrJethylkarbapenemové deriváty podle nároků 1 nebo 2, v nichž

    A znamená skupinu vzorce A3,

    1 znamená 0, 1 nebo 2 a

    R? * znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku.

    1?. 1-^ethylkarbapenemové deriváty podle nároků 1 nebo

    2, v nichž

    A. znamená skupinu vzorce A3 a

    R¹¹ znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, například methyl, ethyl' nebo propyl. j
18. 20, 1-^ethylkarbapenemové deriváty podle nároků 1 nebo. 2, v nichž. ....

    A znamená skupinu vzorce A3 a 12

    R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu o 1 až 3 atomech uhlíku, substituovanou alkylovou skupinu ΰ 1 až 3 atomech uhlíku, v níž substituentem je hydroxyskupina, alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku, karbamoylová skupina, karbamoyloxyskupina, karboxyskupina, kyanoskupina, aminoskupina nebo atom halogenu, dále alkenylovou skupinu o 3 nebo 4 atomech uhlíku, alkinylovou skupinu o 3 nebo 4 atomech uhlíku nebo skupinu -C(=NH)R¹³, v níž

    R.¹³ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, substituovanou alkylovou skupinu o 1 až 3 atomech uhlíku, v niž substituentem je alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku nebo atom halogenu, cykloalkylovou skupinu o 3 až 6 atomech uhlíku nebo

    353 alkylovou skupinu o 1 až 3 atomech uhlíku, substituovanou jediným cýkloalkylovým zbytkem o 3 až

    6 atomech uhlíku;
19. 21. 1-^ethylkarbapenemové deriváty podle nároku 1 nebo

    2, v nichž

    A znamená skupinu vzorce A3,

    1 znamená 0, 1 nebo 2,

    R¹ znamená atom vodíku, methyl, fluormethyl, formimidoylovou skupinu nebo acetimidoylovou skupinu,

    R? znamená atom vodíku,

    R¹¹ znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku a ...

    R znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, fluormethyl, karbamoylme.thyl., karboxy methy lovou skupinu,alkenylovou skupinu o 3 nebo A atomech uhlíku, alkinylovou skupinu o 3 nebo 4 atomech uhlíku, formimidoylovou skupinu, acetimidoylovou skupinu, 2-halogenethylovou skupinu, 2-hydroxyethylovou skupinu, 2-alkoxyethylovou —_—skupinu—s~.a-LkO-x-y-l-ovQu-ěáS’tí—o—l—a-ž—3—atom ech“uhl'í'k'ů~n'ebQ· 2-a.minoethylovou skupinu.

    .
20. 22. 1-qethylkarbapenemové deriváty podle nároků 1 nebo 2, v nichž

    A znamená, skupinu vzorce A3,

    1 znamená 1 nebo 2,

    R¹ znamená atom vodíku, methyl, fluormethyl, formimidoylovou skupinu nebo acetimidoylovou skupinu, k znamená atom vodíku,

    R¹¹ znamená atom vodíku nebo methyl a 12

    R znamená a-tom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, fluormethyl, karbamoylmethylovou skupinu, karboxymethy354 lovou skupinu, formimidoylovou skupinu, acetimidoylovou skupinu, 2-fluorethylovou skupinu nebo 2-hydroxyethylovou skupinu.
21. 23; l-íjethylkarbapenemové deriváty podle nároků 1 nebo

    2, v nichž

    A znamená skupinu vzorce A4, a 14 15

    R a R znamenají atomy vodíku nebo alkylové skupiny o 1 až 3 atomech uhlíku.
22. 24.. l-|í|ethylkarbapenemové deriváty podle nároků 1 nebo

    2, v nichž

    A znamená .skupinu vzorce A4 a

    R¹^ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu o 1 až 3 atomech uhlíku, substituovanou alkylovou skupinu o 1 až 3 atomech uhlíku, v níž substituentem je alkoxýskupina o 1 až 3 atomech uhlíku nebo atom halogenu, dále cykloalkylovou skupinu o3 až 6 atomech uhlíku nebo alkylovou skupinu o 1 až. 3 atomech uhlíku, substituovanou jediným cykloalkylovým zbytkem o 3 až 6 atomech uhlíku.
23. 25. l-^ethylkarbaipenemové deriváty podle nároků 1 nebo

    2, v nichž

    A znamená skupinu vzorce A4, i znamená 1 nebo 2 a

    R¹, R¹^, R¹^ a R¹^, stejné nebo různé znamenají atom vodíku nebo alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku.
24. 26. 1-^ethylkarb'apenemové deriváty podle nároků L nebo 2, v nichž

    A znamená skupinu vzorce A4, i znamená 1 a

    355

    R¹, R¹⁴, R¹⁵ a R¹⁰, stejné nebo různé znamenají atom vodíku nebo methylovou skupinu. ^:·
25. 27; l-ílethylkarbapenemové deriváty podle nároků 1 nebo

    2, v nichž

    A'~ znamená skupin u—vz o rce—A-5-a—-------______.. .

    17 1 R

    R ' a R ” znamenají -atom- vodíku,--alkylo.va.u.,.skupinu o .1 až „

    3 atomech uhlíku, nebo substituovanou alkylovou skupinu o 1 až 3 atomech uhlíku, v níž substituentem jehydroxy skupina, alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku nebo atom halogenu;.

    23. l-^ethylkarbapenemové deriváty podle nároků 1 nebo

    2, v nichž '

    A znamená skupinu vzorce A5 a

    R¹⁷ a R¹³ společně.tvoří'skupinu vzorce -CCH₂Y-C» kde. Y znamená jednoduchou meziuhlíkovou vazbu, atom 23 23 _------yjsrl-fku—ne b o- -sku pinu-v z oře e.-JŽ .N R_;..-jv.^níř R ,, znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 3 atomech uhlí-k.u., a . ,, ...... _Λ____t q a r znamenají 2 nebo. 3.
26. 29. 1-^ethylkarbapenemové deriváty podle nároků 1 nebo 2, v nichž ’

    A znamená skupinu vzorce A5, ρ znamená 2,

    R¹ znamená atom vodíku, methylovou skupinu, fluormethylovou skupinu, formimidoylovou skupinu nebo acetimidoylovou skupinu,

    1 7 1 R

    R a R , stejné nebo různé, znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, 2-halog.enethyl nebo 2-hydroxy.......ethylovou, skupinu, nebo

    356

    17 IR

    R a R společně tvoří skupinu vzorce -Cch₂)₄-,

    -(ch₂)₅-, .

    -(CH₂)₂0(CH₂)₂-,

    -(CH₂)₂S(CH₂)₂-,

    -Cch₂)₂nh(ch₂)₂._ _neb0

    -(CH₂)₂NCH₃(CH₂)₂-.

    3Q. l-thpthylkarbapenemové deriváty podle nároků 1 nebo· 2, v nichž

    A znamená skupinu vzorce A5, p znamená 2,

    R¹ znamená atom vodíku, methyl, fluormethyl, formimidoyl nebo acetimidby.l a

    17 IR

    R a R , stejné nebo různé, znamenají atom vodíku nebo methylovou skuoinu.
27. 31. 1-^ethylkarbapenemové deriváty podle nároků 1 nebo 2, v nichž

    A znamená skupinu vzorce A6 a 19

    R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu o 1 až 3 atomech uhlíku.
28. 32. 1-^ethylkarbapenemové deriváty podle nároků 1 nebo 2, v nichž

    A znamená' skupinu vzorce Λ6, jak znamenají 2,

    R¹ znamená atom vodíku, methyl, fluormethyl, formimidoylo vou skupinu nebo a.cetimidoylovou skupinu a

    357 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu o 1 až 3 atomech uhlíku.
29. 33. l-^ethylkarbapenemové deriváty podle nároků 1 nebo 2, v nichž

    A znamená skupinu vzorce . A6, jak znamenají 2a 119

    R a R , stejné nebo různé znamenají atom vodíku nebo methylovou skupinu.............
30. 34. 1-t^ethylkarbapenemové deriváty podle nároků 1 nebo 2, v nichž

    A znamená skupinu vzorce A7 a

    Z znamená 1-imidazolylovou skupinu, 1,2,4-triazol-l-ylovou skupinu·, nebo 1,2,3-triazol-l-ylovouskupinu.
31. 35. l-fyethylkarbapenemové deriváty podle nároků 1 nebo 2, v nichž

    A znamená skupinu vzorce A7, q znamená Q, 1 nebo 2,

    R¹ -znamená-atom vodíku nebo methylovou skupinu a

    Z znamená 1-imidazolylovou skupinu, 1,2,4-triazol-l-ylovou skupinu nebo 1,2,3-triazol-l-ylovou skupinu.
32. 36. 1-T(t^thylkarbapenemové deriváty podle nároků 1 nebo

    A q R¹ Z

    2, v nichž znamená skupinu vzorce A7, znamená 1 nebo 2,.

    znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu a znamená 1-imidazolylovou skupinu, 1,2,4^-triazol-lylovou škupinu'·nebo 1,2,3-triazol-l-ylovou skupinu.

    359
33. 37. 1-Hí)ethylkarbapenemové deriváty podle nároků 1 nebo 2, v nichž

    A znamená skupinu vzorce A8 a 2Π ?1

    R a R znamenají atomy, vodíku nebo alkylové skupiny o 1 až 3 atomech uhlíku.
34. 38. 1-flethylkarbapenemové deriváty podle nároků 1 nebo 2, v nichž

    A znamená skupinu vzorce AB, e a f znamenají 1,

    R¹ znamená atom vodíku, methylovou skupinu, fluormethylovou skupinu, f orminiidoylovou skupinu nebo acetimidoylovou skupinu a ?n ?1

    R a R znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu o 1 až 3 atomech uhlíku.
35. 39. 1-J^ethylkarbapenemové deriváty podle nároků 1 nebo 2, v nichž

    A- znamená skupinu vzorce A8,

    e a f znamenají 1., R¹ znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu, R²⁰ znamená atom vodíku a R²¹ znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu.
36. 40. 1-ln^thylkarbapenemové deriváty podle nároků 1 až 39, v nichž atomy uhlíku mají tutéž konfiguraci jako atomy uhlíku v tnienamycinu .
37. 41. l-í^ethylkarbapenemové deriváty podle nároku 1, kyselina 2-/2-(l-homop.iperazinylkarbonyD-l-methylpyrrolidin-4-yIthio/-6-(1-hydroxyethyl)-l-methy1-1-karbapen-2-em-3-kárboxylová,

    359 kyselina 2-/2-(4-karboxymethylhomopiperazin-l-ylkarbonyl)- ’ pyrrolidin-4-ylthio/-6-(l-hydroxyethyl)-l-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylová, kyselina 2-/2-/4-(2-hydroxyethyl)homopiperazin-l-ylkarbonyl/-pyrrolidin-4-ylthio/-6-(l-hydroxyethyl)-l-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylová, kyselina 2-/2-(4-acetimidoylhomopiperazin-1-ylkarbonyl)py rrol i din-4-yl thi o/-6- (1-hy droxy ethyl) -1-methy 1-1-karba- ⁵ pen-2-em-3-karboxylová, kyselina 2-'/2-(4-formimidoylhomopiperazin-l-ylkarbonyl)- _a pyrrolidin-4-ylthio/-6-(l-hydroxyethyl)-l-methyl-l-karba- r pen-2-em-3-karboxylová, »

    kyselina- 2-/2-(4-formimidoylhomopiperazin-l-ylkarbonyl)-l-methylpyrrolidin-4-ylthio/-6-(l-hydroxyethyl)-l-methyl-1-karbapen-2-em-3-karboxylová, kyselina /l-methyl-2-(piperazin-l-ylkarbonyl)pyrrolidin-4-ylthio/-6-(1-hydroxyethyl)-1-methy1-1-karbapen-2-em-3-karboxylová,....... ............. . ............................

    kyselina /2-/4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-ylkarbonyl)pyrrolidin-4-ylthio/-6-(1-hydroxyethyl)-1-methy1-1-karba—pen-2-em-3-karboxylová, kyselina 3-/2-(3-methylpiperazin-l-ylkarbonyl)pyrrolidin-4-ylthio/-6-(l-hydroxyetnyl)-1-methyl-1-karbapen-2-em-3- *

    -karboxyová, ň

    kyselina /2-(4-formimidoylpiperazin-l-ylkarbonyl)pyrrolidin-4-ylthio/-6-(1-hydroxyethyl)-1-methy1-1-karbapen-2-em-3-karboxylová., ’

    360 kyselina 2-/2-(4-acetimidoylpiperazin-l-ylkarbonyl)pyrro1idiπ-4-ylthi 0/-6-(1-hydroxyethy1)-1-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylová, kyselina 2-/2-(4-formimidoylpiperazin-l-ylkarbonyl)-l-7 -methylpyrrolidin-4-ylthio/-6-(1-hydroxyethyl)-l-methyl-1-karbapen-2-em-3-karboxylová, %

    kyselina 2-/2-(4-acetimidoylpiperazin-l-ylkarbonyl)-l-methylpyrrolidin-4-y1thio/-6-(1-hydroxyethyl)-1-methy1-1-karbapen-2-em-3-karboxylová, kyselina 2-/2-(4-formimidoy1-3-methylpiperazin-l-ylkarbonyl) pyrrolidin-4-ylthio/-6-(l-hydroxyethyl)-l-methyl-l-karbapen-2^em-3-karboxylová, kyselina 2-/2-(4-acetimidoy1-3-methylpiperazin-l-ylkarbonyl) pyrrolidin-4-ylthio/-6-(l-hydroxyethyl)-l-methyl-l-karbapen-•2-em-3-karboxylová, kyselina 3-/2-(2-methylpiperazin-l-ylkarbonyl)pyrrolidin-4-ylthio/-6-(1-hydroxyethyl)-1-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylová, kyselina 2-/2-(4-formimidoy1-2-methylpiperazin-l-ylkarbonyl) pyr-olidin-4-ylthio/-6-(l-hydroxyethyl)-l-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylová, kyselina 2-/2-(4-acetimidoyl-2-methylpiperazin-l-ylkarbonyl) py rrol id.in-4-yl thio/-6-(1-hy droxy ethyl)-1-me thyl-1-karbapen-2-em-3-karboxylová, kyselina 2-/2-(3-hydroxymethylpiperaziπ-1-ylkarbony1)pyrrοΙ idi n-4-ylthio/-6-( 1-hydroxyethyl)- 1-methy 1-1 -karbapen- 2-em-3-karboxylová, \

    361 kyselina 2-/l-formimidoy1-2-(4-formimidoylpiperazin-1- ·

    -ylkarbonyl)pyrrolidin-4-ylthio/-6-(1-hydroxYethyl)-l-me t hy 1-1-karbapen-2- em-3-kar boxy lová , kyselina 2-/2-(3-acetimidoylaminopyrrolidin-l-yIkarbony1)pyrroli din-4-ylthio/-6-(1-hydroxyethyl)-l-methy1-1-karbapen-2-em-3-karboxylová, kyselina 2-/2-(3-formimidoylaminopyrrolidin-l-ylkarbonyl)pyrr.olidin-4-ylthio/-6-(l-hydroxyethyD-l-methyl-l-kárba- Ϊ ’ pen-2-em-3-karboxylová, <) kyselina 2-/2-(3-am.inopyrrolidin-l-ylkarboriyl)pyrrolidin. ¹ y

    -4-ylthio/-r6-;(l-hydroxyethyl)-l-methyl-l~karbapen-2-em-3- _r

    -karboxylová, >

    kyselina 2-/2-(4-acetimidoylaminopíperidin-l-ylkarbonyl)py rrol i din-4-yl thi o/-6-( 1-hy droxy ethyl)-l-methy l-l-karba->· ř X ^; pen-2-em-3-karboxylová, r

    kyselina 2-/2-(3-aminopyrrolidin-l-ylkarbonyl)-l-methyl- pyrrolidin-4-ylthio/-6-(l-hydroxyethyl)-l-methyl-l-karbapen-2-em-3karboxylová, kyselina 2-/2-(3-acetimidoylaminopyrrolidin-l-ylkarbonyl)-1-methylpyrrolidin-4-yIthio/-6-(1-hydroxyethyl)-1-methyl. _w„-lrkarbapen.-2-em-3-karboxylová, . - -----— -..... -- kyselina 2-/2-(3-formimidoylaminopyrrolidin-l-ylkarbonyl)- *

    -l-methylpyrrolidin-4-ylthio/-6-(l-hydroxyethyl)-l-methyl- ύ

    -l-karbapen-2-em-3-karboxylová,

    Λ kyselina 2-/2-(4-acetmidoylaminDpiperidin-l-ylkarbonyl)1-methylpyrrolidin-4-yltnio/-6-(1-hydroxyethyl)-!-methyl-l-karbapen-2-em-3-karbaxylová, »

    362 kyselina 2-/2-(1-formimidoylpyrrolidin-3-ylkarbamoyl)pyrrolidin-4-ylthio/-6-(1-hydroxyethyl)-l-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylová,

    2-/2-(3-dimethylamino-1,2,5,6-tetrahydropyrazin-l-ylkarbony 1)pyrrolidin-4-ylthio/-6-(1-hydroxyethyl)-1-methy1-1-karbapen-2-em-3-karboxylove , v

    Λ

    Ρ:

    jakož i soli těchto sloučenin, přijatelné z farmaceutického hlediska a jejich estery.
38. 42. Farmaceutický· prostředek s natibiotickým účinkem, vyznačující se tím, že obsahuje nosič, ředidlo nebo pomocné látky, přijatelné z farmaceutického hlediska a jako svou účinnou složku alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I nebo její sůl nebo ester, přijatelný z farmaceutického hlediska podle nároků 1 až 41.

    Způuub·léčení nebo profylaxe uikÍObi-áluJÍťhTa.f Rlecí u živočichů, vyznačující se_^t—τ^τήζζ ε se podá účinné množství an t i b i o t i k^^etreCneh o vzorce I nebo jeho soli nebo estexjv-<—přijatelného z farmaceutického hlediska podle ;ů 1 až 41.

    Α.

    1+3, Způsob výroby. 1-methylkarbapenemových derivátů podle nároků 1 až 41, v y z n a č u j í c í s e t í?.m, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce II (>

    (II)

    363 kde ,23 znamená ochrannou skupinu na karboxylové skupině a znamená alkansulfonyloxyskupinu, arylsulfonyloxyskupinu, dialkylfosforyloxyskupinu, diarylfosforyloxyskupinu nebo 27 skupinu obecného vzorce -5(^> 0; R n27 v niz R znamena alkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, acetamidoalkýlovou skupinu, acetamidoalkenylovou skupinu, arylovou skupinuřnfebo aromatickou heterocyklickou skupinu, se sloučeninou obecného vzorce III

    COA (III) kde

    26 i

    R znamená jakoukoliv skupinu nebo atom ve významu R , v níž je popřípadě jakákoliv aktivní skupina chráněna,

    A znamená jakoukoliv ze skupin nebo atomů ve významu

    A, v níž je popřípadě., jakákoliv..aktivní . skupina ..opatí.ena ochrannou skupinou, načež se popřípadě jakákoliv ochranná skupina odstraní.

    Zastupuje:

    . Použití 1-methylkarbapenemových derivátů podle nárokůl až 41 pro výrobu farmaceutických prostředků, určených k léčbě nebo profylaxi bakteriálních infekcí.