CZ16893A3 - Novel azaindole derivatives, processes of their preparation and products used in medicine and containing thereof - Google Patents

Description

-úh-. ’ov= azaindoloví deriváty, způsoby jejich přípravy s produkt;’ fc° použití v lékařství, které je obsahují

Oblast teohníky Předmětem tohoto vynálezu jsou nové a z? inoolové deriváty, 27 .soby přípravy těchto sloučenin, déle fernaceuiic-ké přípravky, které uvedené látky obsahují e jejich použití v lékařství, zvláště pak při léčbě hyperlipidemie a stiiero-sklerosy.

Takovite usazeniny, zvláště pak usazeniny cholesterolu v krevnína ceVním oběhu jsou známé jako zdroj tvorby athe-romatních destiček a ty pak jsou příčinou různých kardiovaskulárních onemocnění. Přesněji řečeno je atheroma formou athero-sklerosy a je charákterisována nadměrným hromaděním lipidních podílů, zvláště esterů cholesterolu na stěnách krevního a cevníhó oběhu. Syni bylo nalezeno, že za esterifikování cholesterolu je odpovědný enzym, totiž ecylkoenzym A :choleste-rol-acyltrensferasa CACAT) a byl prokázán souběh v závislosti na ;zvý.Šení aktlvityV uvedeného euhynu -"% hromadění :se 'esterů cholesterolu na vaskuláraích stěnách; je rovněž známo, že se cholesterol, ;jak je přijímán v potravě, absorbuje ve volné formě a potom je esterifikován ..ve střevním traktu působením ACAT 3 přechází potom do krevního oběhu ve formě VID L a/nebo se žaludečními stáváni. '

Byly zde již zámysly připravit ělátky, jež by. inhibověly AOAT a byly by schopněopředejít absorpci cholesterplu·v zažívacím traktu, 5 to jak cholesterolu z potrsvy, tak i ze ^ žluči s tím, íše by se takto.předešlo Skládání ae Séterů ^ V rámci i^zfcun^při^caý^ ACAT zjistili ' cfVtpři .novou -skupinu-asaihdPloivých ideřivatů >e záv -rem, . Žeetyto látky zcela neočekávaně ne jeví být ziohutnými;inhibitory ^účinnosti vsskulárního a zažívacího AC1?, a to ve spojitosti s význsmhýmentihy per linie emickýTn účihkam u růs- živočišných-druhů· A právě pro tyto uvedené vlastnosti jsou sloučeniny podle tohoto vynálezu zvláště vhodně pro léčbu hyperlipidenie a atherosklerosy· Předmětem tohoto vynálezu jsou tedy konkrétně sloučeniny dále uvedeného obecného vzorce I -

kde jeden ze symbolů až X^ znamená dusíkový atom a ostatní znamenají skupinu CH, 10 R^ a R2» ^ere mohou být v polohách 1, 2, nebo 3 na azaindo lovem cyklu, znamenají vzájemně nezávisle atom vodíku nebo pří-moh či větvenou alkylovou skupinu s jedním až dvanácti atomy uhlíku, nebo alkenylovou skupinu se dvěma až Šesti stony uhlíku, případně substituovanou v U-postavení karboxylovou skupinou, dále pak alkylem substituovanou ksrboxylovou skupinu s jedním až třemi atomy uhlíku nebo fenylový zbytek. R^ a R2 mohou rovněž znamenat cykloakkylovou nebo cykloalkenylovou skupinu se třemi až šesti atomy uhlíku, nebo -pokud jsou v polohách 2 nebo ^ azaindolového kruhu, pak mohou znemenet ston halogenu, zvláště chloru nebo bromu, nebo alkyIthioskupinu s-jedním. až šesti atomy uhlíku. R^. s R2 mohou rovněž Znamenat fenylové nebo benzylpvé skupiny, nesubstituované nebo s jedním βζ třemi substituenty ze skupiny, kterou tvoří'iislo^euy,--alkylovc^=»k«wi-nv-p-.-jia^gím.naž— čtyřmi sterny uhlíku, alkoxylové skupiny nebo alkyithioskupiny, dále thienylové substituovány ^ríůylóVé skupiny, jež nohou být případně halojenen nebo alkylovou či alkoxylovou skupinou s jednír až čtyřmi atomy uhlíku. Jeden ze symbolů Ry S může -3- tznamenat skupinu hydro:r/mst hýlovou, slkc::ymethy levou s jedním a": ot.-řmi sten:;» uhlíku v. alkoxylovén zbytku, ::i-alkylaminoalkylcr^methylovou ..skupinu £ jedním až čtyřmi'' sterny uhlíku v každém alkylovém zbytku, skupinu karbopylovou, případné esterifikovanou a obsahující alkylovou skupinu s jedním až třemi atomy uhlíku nebo skupinu piperidinovou a v tom případě druhý z uvedených symbolů znamená atom vodíku.

Eg a které mohou být v-polohách 4, 5, é nebo 7 azs-indolového cyklu,-to za předpokladu, že v těchto polohách je atom uhlíku, znamenají atom vodíku nebo halogenu, zvláště bromu nebo chloru, nebo znamenájí alkylovou, alkopylovou nebo alkyl-thioskupinu vždy s jedním až šesti atomy uhlíku, nebo cykloslky-lový zbytek se třemi až šesti atomy uhlíku.

Skupina >C (Eg) (H6)-CH(R7)-Ií(E8)-C0-FH-H3 Xtó může být vázána v polohách 1, 2 nebo 3 ezaindolového cyklu, to za předpokladu, že pokud není dusíkový atom v poloze 1 ezaindolového cyklu substituován jednou či vícekráte substituentem ze skupiny R^, Rj nebo -C(|)(Eg)-CH(RY-lT(Rg)CO-NH-H3, obsahuje atom vodíku. a Eg znamenají vodík nebo alkylovou skupinu ε jedním až dvanácti atomy .uhlíku, alkenylovou skupinu se dvěma až šesti atorny uhlíku, c y klo a 1 ky 1c vo u nebo cyklcalkenylcvbů skvminu se tře~i až šesti -atomy'uhlíku, aIkosyalkylovou nebo alkylthioalkylovců skupinu vždy se dvěma až dvanácti atomy uhlíku, nebo jinak mohou

Eg a Eg tvořit dohromady alkylenový řetězec vzorce -(CHg) , případně substituovaný jednou či dvakráte alkylovou skupinou s jed-ním až čtyřmi atomy uhlíku a v tem případě znamená 3 až 7, nebo alkylenoxyalkylenový řetězec vzorce -(CK~ ),r-C-(CIí~ > ; '4- -i í kde x;a y znamenají vzájemně nezávisle 1 nebo.2. Ηγ znamená :stom vodíku nebo alkylovou skupinu a. jedním až šesti atomy uhlíku nebo cykloslkyiovou skupinu se třemi až v o mni g tomy-uhliku-.-

Jeden za substi cuentů Eg až E^ můža tské. znamenat ufeny-lový či benzylový z^tek,: cesubstituovaný nebo s jedním Sž třemi substitueňty ze skupiny, kterou tvoří hsloreny, alky lov 4 :¥nkupiny :s .jedním-až čtyřmi atomy uhlíku a alkoxylové, jqkož i siky11hioskupiny s jedním až čtyřmi atomy uhlíku. -4-

Hg znamená stom vodíku, přímou nebo v-rtvenou alkylovou ' skupinu s jedním až dvanácti atom? uhlíku, op klo a1kýlovou skupinu se třeni až osni stony uhlíku, nebo benzylovou skupinu, nesubstituovanou nebo substituovanou jednou až třikrát . : sutTstituentení·· ze skupiny, kterou tvoří'halogeny a alky love, alkoxylové a alkylthioskupiny vždy s jedním·až čtyřmi stony uhlíku. R^ znamená feny lovců sicupinu, nesubstituovanou nebo substituovanou jednou až třikrát substituentem, jeko je helogen a alkylové, alkoxylové či aikylthioskupiny s jedním až Čtyřmi atomy halogenů, či můře R^ znamenat 1- nebo 2-naf fy lovy zbytek nebo petičleaný či šestičlenný heterocykličky radikál, obsahující jeden nebo dva heteroatomy ze skupiny síra, kyslík nebo dusík, případně anelovaný s benzenovým kruhem, a - je-li to vhodné -substituovaný jednou či dvakráte halogenem nebo a1kýlovým či alkoxylovým zbytkem s jedním až čtyřmi atomy uhlíku.

Podle výhodného provedení tohoto vynálezu je třeba uvést sloučeniny obecného vzorce I, kde R^ a R2 vzájemně nezávisle znamenají vodík, atomy halogenů nebo alkylovou, fenylovou či benzy- -lovou skupinu, Ry« R^ znamenají vodík nebo halogen, dále alkylovou či alko:-:ylbvou skupinu s -jedním as šesti atomy uklíku, R^ a Rg znamenají vodík, halogeny . nebo siky lovou Či al kory lovou skupinu s jedním až šesti atomy uhlíku nebo alkenylnvou skupinu se dvěma až šesti atomy uhlíku, nebo znamenají dohromady alkyle nový řetězec se čtyřmi etorny uhlíku, Ηγ znamená atom Vodíku,

Rc také nebo alkylovou skupinu s jedním sž šesti atomy uhlíku, 3 Rq znamená.fenylový zbytek, nesubstituovaný nebo jednou až třikrát substituovaný -substituentem, jeko je hslogen, sikyloví nebo alko^lová skupina s jedním až .čtyřmi atomy uhlíku. Výraz ,J alkyl" je třeba chápat tak, ^'ie znamená uhlovodi:*0vé uspořádáni. které - ^kud neníý-sl-ovně^-rvedcr.o ji n ok ry- cené, daříme. nebo .v'/tvené s odvozuje se od odpovídájících olV:or.‘V-%tyítoU,-&Hnoi:c. át-mv,· v o dýku-;·?, ob rn:v.j? -: totiž obzvláště; do:- ? o : pt. o tor.".-uhlíků' h- j - ko pří klamy .lze- .jn. - n ove - skupinu -^p ..pl methylovou, ethylovou, . n-propy lovou, buty Icvcui l-r?thyleth:;- lovou, 2 »3 ime thylet hýlovou nebo 3.»3~* im-1 l:y Ipr opy love u · 7 **^ ^ p-' " ?? - .. “ Γ C: *Γ. v Π i ; \-l:

Iru je, zvi ή.t·:· výhodn£, tři zž 2 ort a .to:-·; uhlíku a dvojnou vsspu, jcko „jtomu například-uusirupiny 2 - pr 3 p ?r.y 1 o vé, ř-met-hyl-2-prcpenyiovs, 3--butenylové apcc« Výraz "halogen" znamená zvláště brom, chlor nebo fluor. 7ý?zz "iJ^H-dialkylaminoskupina" zněměná uspořádání a clvcíko vym stonem, který je substituován dv-ima slkýlovými zbytky, jok jsou výše definovány s zbylý vcčík r.s čuzíková atcr.u w v umožňuje napojení naunnte.-nou sloučeninu. Výraz "-Tjlí-číalkyleninoslkylová skupina" znamená alkylovou skupinu, jak je zde definována výše, substituovanou v cj -posta vení li, H-dialky lamino skupinou, jak je Z-e definována výře. Výřez "lí^T-dialkylaminoalkoxymethylová skupina" znamená S, I*-dielkylaminoelkylovou skupinu, jak je zde definována výše, vázanou na methylovou skupinu prostřednictvím kyslíkového atomu, jako je tomu například v H,lí-áimeth::laminoethyloxyskupin Výrazy "alkoxylové skupina" a "alkylthioékupina" se odvozují od alkylového uspořádání, jak je zde definováno výše, a je připojeno na matečnou molekulu prostřednictvím atomu kyslíku nebo síry, jako je tomu například u- skupinyuíčethoxylbvé., -3 ihoorylové, n-prcpo.vy 1 :vé, 1-^ethyiethonylové, . n-butenylóvé, . 1,1—din íthylethosylové, methyltnioskupiny, athylthioskupiny, n-propyIthioskupiny aaebol-methylethylthioskupiny. Výrazy Ntalkomyalkyloyá skupina" nebo "alkyIthioalkylová skupina", je chápat jako alkoxylové nebo aIky 11hiouspořádání, jak je definováno výše, nevázané na matečnou molekulu prostřednictvím lineárního alkylového zbytku, jek byl zde definován výše a jako pHklcdy lze Uvést-skupiny m-etho^methylcvoiJ,-met-honyethylovou, 2—msthylethozymethylovou, sethylthiomethylo-vou a ethy 11hiomethylovou. y uhiovod í ková us po řád ání, odyo zené .od cy klenu,1 j a ko je cy klopr o- -.pán,: cyklop^nten, cykÍohe::n.n pebo cyklohe zením ; jedno'··.'» vodíkového & tomu s’ tím, že pt-en e cyklcokten o-štv - je-li to vhodné - můře bytytákcvá skupina subqtiiuována j e dnín či dv-me alkylovýr zbytky, y,jak jsou zce definovány výše, -jako je tomu ícpříklsd u r -O- skupiny 2-methylcykiopentylcvé, 2-methyicykloherylové, 4,4-di-methylcyklohezylové epod· Výraz ”cykloalkenyiová skupina” znamená cyklošlkylový zbytek, jak je zde definován výše, sle obsahující dvojnou vez- -bu. "Pštičlenný nebo šestičlenný heterocyklický zbytek, obsahu- -jící jeden čí dva heteroatomy” znamená zbytek, který se odvodí i šestičlenného cyklu tím, že obsahuje , dusík nebo síra, , furan, pyrrol, odtržením jednoho vodíku od petičlenného č - nejvyšším možným stupněm nenasycenosti s jeden nebo dva heteroatomy, jako je kyslík a lze uvést jako příklady skssiaux thiofen pyridin, thiazol, isothiazol, oxazol, isoxa^ol, imidszol, pyri-midin nebo pyrazin a z odpovídajících skupin zvláště 2- nebo 3-thienylovou či -furylovou, 1-pyrrolylovou, 2-, 4- nebo 5-oxazo-lylovou, -thiazolylovou nebo -imidazolylovou, 3-, 4- nebo 5-isó-xazolylovou nebo -isothiazolylovou, 2-, 3- nebo 4-pyridylo- vou, 2- nebo 5-pyximidinylovou nebo 2- nebo 3-pyrazinylovou. Výraz "případně annelovaný s benzenovým kruhem" znamená zbytky, odvozené odtržením atomu vodíku z bicyklických systemůM vzniklých anelováním výše uvedených heterocyklů na benzenový kruh, jako je tomu u těchto bicyklických systémů: benzothiofen, -benzofuran, indol, benzímídazol, chihblín, isdchinclín, chinazolín nsbo chinoxslin, a zvláště pak lze uvést benso£b]thien-5- nebo í-ylovců skupinu nebo benzo jb^fuj^an-p- nebo -6-ylevou skupinu, skupinu 2-, 3-, 5- nebo 6-indolylovou, 2-, 5- nebo 6-benzínida-zolylovou, 2-, 3, 4-, 5-, 6- nebo 7-chinolilovou, 1-, 3-,4-, 6-nebo 7-isochinolylovou, 2-, 3-, 6- nebo 7-chinoxalinylovou nebo 2-, 4-, 6- nebo 7-chinszolinylovou.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou obsahovat jedno či více asymetricke kiéntrun,' zvláště j sou-li substituent·:; , ?.g a H-různé a tím je dán vznik čiastereoisonerů, enantionerů a racená-kterě ^tvdři 'rovnéž část vynálezu* τ;Γ·γ:: ' .--p

Spadá dc rozsahu znalostí odborníka isolovat či synthetiso-751 opticky, aktivní formu oelcul-enisy obecného "zbrce I, například-štěpením racamátu ha optické antipody nebo syhthešbu, jež vychází z opticky aktivní složky, lají se pak stanovit íbíolo^ické

-ε-

Sloučenina č.l : l^-ll-CT-asaindol-l-^Dc^klouen-tylnethyl]-S£-( 2, δ-όϋεο-propyIfe ny 1) no čovina ; Č.2 : H--j2-(7-asaindol-l-yT)-2-allyl-4-pentenyl{-Ií2-(2,&-ai-isopropylfenyl)nio čovina; č.3 : π1-12-(7-szaindol-l-y 1)-2-ally1-4-pe nt eny ÍJ -iT2-(4-fluór-2-nethylfenyl)močovina; c.4 č.5 č.6 0.7 ΪΊ1- [*2 - ( 7-s zsi nd o1-1-y 1 )”"2 - f e ne t hy ij -lT2-(2,6-diisopropyl-fenyl)nočovins; H1-j2-(7-asaindoi-l-yl)-2-set':iylpropyll -1·Γ-(2,6-diisopro-pylfsnyl)no čovina; lí1- [(l-methyl-7-8zaindol-3-yl)-rcy klopě nty lne thyl] -li -(2,6-diisopropylfenyl)nočovina; N1- £(5-azaindol.. l-yi)cyklopenty lmethy 13-^-(2,6-diisopro-pylfenyl)močovina; č.8 t li — |2-(7-azaindol-l-yl)heϊ¢ylJ-I72-(2>6-diisop:ropyl:fenyl)-ϊnočovina;

VO Č.9 : U1-[l-(3-ethyl-7-azaindol-l-yl)-cyk:lopentylmethylj-3^-(-2, diisopropyIfe ny 1 )oo čovina ; 5.10: H^-£l-(7-a zaindol-l-yl) cy klohexy lme thy l3 -N2- (2,6-diisopr o-py1fe ny1)mo čovina; o.ll: I'-- |\-(6-chlor-3-fenyl-7-s z-ε inč.o 1-1-y 1) cy klopě n ty line t hy l] --( 2, o-d iisopropy lf e ny 1)no covina; č'.12: Ií1-|2-(7*8Z3inQol-l-yl)-3-fenylpropyJ-N“-(2,é-diisopiO- py lf e ny 1) -mo čovina; č. 13: Ií1-[l-(3-^ethyl-4-asaindol-l-yl)-cyklopentylmethyl]-I72-(2 g diisopropylfenyl)nočovina; č. 14: II1- [4-(7-azaindc 1-1-y 1)-4-pyranylnethyl]-IT2-(2,6-όϋεορϊ0. pylfenyl)nočovina; / ' --'rsS::· 2.15 v ^1”C4-(7^ssaincol-l-yl)-l-per^en-5-y^-!72-(2,6-aii«>or2-n, pylfer.yl)mo čovina;

č. 16: · IT--{l-(2,3-ainethy 1-7-szěindo 1-í-ylT-cyklopenthyTí-^ - (2,6 —r. i i so pr o py 1 fa ny 1) no čo vina; V č .-l? :· Γ1.4( 3 -bensy 1-7-3 silndól-l-vi) cř klo^* - tví *-.4**»·«,O.·-·"· v - , . ; - W -.η·,··,·· ; ’ 4 . * ; -.··**·> * - V -·*, ' -V · Γ . . c ii s cpr o py ISe ny 1) no čovina; . . ' : '*" o.lS : o. 1S : č. 2 0.: c.^1: č.22 : 1.23 : č.24 : č.25 : č.26 : č.27 : 0.28 : c.30 : v -N -» col : Λ «Ο . l ji · O Λ (l-(3-buty 1-7-a zsindol-l-yD-cy klopě π ty lne thy Íj-IT“-(2,o-diieopropyif enyl)rnoěovina; h^-^l-O-propyl-l-azaindol-l-yl^cyklcpentylnethyll ~ IIw-(2 ,ó-diisopropylfenyl)mo oovins; I>: JI- (3 -i s o pro py 1-7-a z aind o 1- 1-y 1) c y k 1 o oe n t y lne t hy y-j -{2,o-diisopropylfenyl)moěovina; II “- [l-(3»?e ny 1-2 - s za i ndol-l-y 1) cy kl o p e nty lne t hy ij -172 -(2,6-Qi.isopropylÍ9nyl)močovins; I·--^2 - (7-azs i ndol-l-y 1) butylj -17“ - (2,6-diisopropy líe*-ny1)no č ovlna; Π v I’ 11- (3-d in s t hy 1 ani none t hy71-7-asaind o 1-1—y 1) c y klo o e n— tylmethyl] —15“" — (2,6-diisopropylfenyl)nooovina; N -jl-(3-methyithio-7-azaindol-l-yl)cyklopentylnethylj-lí -(2,6-diisopropylfenyl)močovina; (3-hyáronyinethy1-7-azaindol-l-yl)cyklopentylnet-hy^ -1^-(2, ó-diisopropylfenyl)močovina; I^-ri-(5-chlor-3-ethyl-7-azaindol-l-yl)cy^;lopentylnet-hyllfj -II -(2,6-diisopropylfenyl)močovina: II - [l-(6-asaindol-l-yl)-cyklopentylnsthylj-ll -(2,6-diiso-pr o py1fe ny1)no ěovina; j1—(4-methyl-3-fenyl-7-asaindol-l-yl)cyklopentylmet-hyl] -11^-(2,6-d iisopr opy líeny l)no ěovina; II“- £l- (3 -ne thy 1-7 - a za ind o l-l_y 1) -c y» klo pe r. ty lne t hy ^ -II" -(2, o-diisopropyli eny7!) no ěovina; I^jjL-[3 - (4- fluor i e ny 1) -7 - a za ind o 1- 1-y l] c y kl o pe n t y In e t hy i J· IT -(2,ó-diisopropyl?enyl)moěovina; li" -t o II - [2-(3-í>enyl-7-azaindol-l-yl)-Senyl_i-ir-(2,8-ciisopro-pylfeny Dnočovina; II1- [l- B - (4-ne t hony ie ny 1) -7-a zainoo 1-1-y l] cy klopentyl-n2thyl^-lí£-(2,ó.-diisopropylienyi)iiO . ovina; I· “- Qx-(3 -ne t hony ke r bo ny 1-7 - a za ind o 1- 1-y 1) cy klopen ty 1-nethyll-ir-(2,6-ciisopr opylieny 1)nocovina; --[1- \3 -heny 1-7-az nindol-^l-y; 1) cy eio pe nty lne thy lj 2 , d i i s opr o py 1 f 9 x:y 1) no iovina; eoo -1 -10- - [l·- \ 7 - a z 2 i η c o 1 -1- v 1) c y k 1 o p e n t y lni e t h y 1^- - 7'“ - (-, 4, ó - t r in e t ho xy z e ny 1) no o o vi n a; -1 č.37 : 1 h - Jl-(7-a za ind o 1-1-71) cy klo p e a ty 1.™ e t hy iQ-lT - (4,6 -1 ία ethoxy-5-oyrinidinyl)nočovina; 4 1Ti _____-2 -o - c.OÍ

č.41 c.42 č.43 č.44č.45 C · -4-0c.47 c.48 r . Δ-Q

c.oO - j\-(7-szainidol-l-yl) cyklopenty lmethyl]-17^-(2,6-cii-e t hy lfe ny1)mo čovina; I-Ι ^ [l- (7 - a za ind o 1-1- y 1) c y klo pe n t yl::iethyl] -17“-(2-inoprópy ie r.y 1) no c ovine j h1-[l_-(7~azaindol-l-yl)-cy 1:1 ope nty lnathyij-.7“-(2,e-_i-i s opro py lie r.y 1) no do vina; 17“- Jl-(7-azaindcl-i-yl)cy klopě ntymňethy 1^-1 í-d :nsy 1-1Γ-(2,4-diřluorfenylunočovina; 17 - ll-(3*-brom-7-azaináol-J£yl)-cyklopentylmethyl] -17“-(2,6-diisopropylfenyl)močovins; lí^·- Γΐ-( 3-chlor-7 - azaindol-l-y 1) -cy klopě nty lna thy J~] -17^ -(2,£-diisopropylfenyl)močovina; lí^·- [l- (3-methoxymethyl-7-azaindol-l-yl)cyklopentylnet-hy iJ-lF - (2,6-d ii s o pr o py lf e ny 1) má čo vina; (2-diethylaminoethosymethyl)-7-azaindol-y]J-cy klopě nty lmethylV-ϊϊ^-(2,6-diisopropylf enyl)mo čovina; T I m r\ 17 - Jj.- (3 -e t he ny 1-7 _a za ind o 1-1-y 1) c y klo pe n ty lne t hy 1J--I -(2,ó-diisopropylfenyl)mooovina; 17^-jjL-fk- (2-fenylethen-l-y 1)-7-azaindol-l-yiQcykirpenty methyir-líC“(2,6-Qiiaopropylienyl)no oovina; 171- |l-L3“(2-metho2cykarbonylethen-l-yl)-7-azaindol-l-ylJ- cy klopentylroethylJ-I7^-(2,6-diisopropylfenyl) močovina; 17·*·- Γΐ- (3-piper id ino -7 - a za ind o 1- 1-y 1) cy klape n ty lne t hy ij -2 ^ 17 -(2,6-diisopr opy Ifeny l)mo co vine; 17^- (j 7- ε ze ind o l-J-y 1) cy klo pe nty lne thy tQ-17“ -(2,č-g iiso-propyifenyl)mocovina jsko hyňrochlorid; ^ *- [l-í 7-s zsindo 1-1-y l)cy klopě nty lne thy.]J-h 1-benzyl-17£: -(2,ó-diisopropylienyl)modovine; hydrochlorid 17"- [l-(3-e thy 1-7-ezeindc 1-1-y 1 }-ke::y ťj-.r-(2, o -c iis c pr o py lie r.y 1) no co viny. -11-

Vynález se týká rovněž postupu pro příprsvu sloučenin obecního vzorce I, a ty se vyznačují tím, že zahrnují nejmeně tahový postup, jak je zachycen ve schenatu 1: 3 c h e n a 1

píRsXRj-CHtRJ-NHj R8-X/B(-). R10-CHO/i R10-COCI/, (R10co^a

,C{Rs)(R6)-CH(R7}-NH(Re) COCU/RqNH, Rg-NCO CLjC-CO-NHf^ CgHs-0-CO-NH^

C(RsKR6)-CH(R7)-N(Re)<jo^/(-}Re převedení aminoazsindolcvého derivátu obecného vzorce R,- a Η.? mají obecné a) 5, kde Xg» Χ3» ^4» *^2» ^4* ^51 i zvláštní významy, jak zde byly již definovány, na lí-substituo-vaný aminoazaindolový derivát obg^ného vzoígg 4. To se dá provést bud alkylováním halogenovaný sloučeniny obecného vzorce Rg-X, kde X znamená chlor, brom nebo jod a Rg má významy, jak zde již byly uvedeny, n;.-bo reakcí s aldehycem obecného vzorce R^q-CHO nebo s chloridem kyseliny obecného vzorce R^qCOCI nebo anhydridem obecného vzorce (R^q-CO^O, kdys v uvedených obecných vzorcích znamená R.,q alkylovou skupinu s jedním až jedenácti atom; uhlíku nebo fenylový zbytek, který může být jednou až třikrát substituován halogenem ne.bo alkylovou, slkcmylovou či alkylthio-skupinou s jedním až třemi atomy uhlíku s tím, že se potom redukuje takto připravený imin nebo amid,

η b) sminokarbonyluje se ^-substituovaný aminoazsindolový cenv: jak byl získán pode a) a odpovídá:íoí obí cr.emu vzorci 4» kae 1..^, 1-?» -k^». P^p» ^4» ^5» ^γ» me^i ocec- né a zvláště uvedené vyznány, jak. to již zde bylo uvedeno dříve, což se provede reakcí s fosgenem a vhodným aminem obecného vzorce R^JE^ nebo reakcí s isokyanáten obecného vzorce R^-líCO nebo s trichloracetamidem obecného vzorce Clyl-C0-I7HRQ nebo fenyl-karbanátem obecného vzorce C^H^-0-CC-IudRp, kdeže HQ má významy, jak zde 31Š byly výše uvedeny. .řiikylovéní podle a) se provádí zae přítomnosti oázického činidla, s výhodou za přítomnosti některého terciárního aminu, jako je například triethylamin vždy v prostředí vhodného rozpouštědla, s výhodou polárního, jako je například tetrahydrofuran a obvykle za teploty varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem. P-ondensace s aldehydem podle a) se provádí v rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel, inertních vůči reagujícím složkám a nemísitelných s vodou. V úvahu přicházejí aromatická uhlovodíky, zvláště alkylbenzeny, jako je toluen nebo xylen. Je také možné, pokud je to vhodné se zřetelem na usnadnění tvorby iminu, přidat dehydratující činidlo, jako je například kyselina p-toluensulfo-nova. o výhodou se pracuje zs varu neužitého rozpouštědla pco zpětným chladičem. Získaný imin se redukuje přímo na amin obecného vzorce 4 hybridem boritosocným. laková redukce se provádí ve vhodném rozpouštědle, jako je tetrahycroíuran, nebo v prostředí alkoholu, kterým může být nethanol či jiný alkohol a za teploty od teploty místnosti až do teploty varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem, jícylační postun podle a) se provádí za přítomnosti bázického činidla, s výhodou terciárního aminu, jako je z alifatických Například triethylamin v rozpouštědle, jakým je s výhodou .tetrahydroíuran nebo r.oktc-rý z aromatických uhlovodíku, jako je například ber.sen nebo některý alkylovaný benzen, třeba toluen uebo mýlen, případně také iialorencvans rozpcusteclo, , je no je chloroform nebo methylenchiorid. b výhodou se postupuje za varu tahového' rospouátdcla pod'zpětným chladičem, Takto získaný amid se redukuje působením hyeridu hlinitolithnéhc v diethyletheru nebo teVshydrofuranu sa bodu varu použitého rozpouštědla. -13-

Ilondensace isokyenátu ve smyslu b) se provádí s výhodou v;. prostředí rsikanu, jako je pentan nebo he::an, či jinak v některém etheru,, jako; je diisopropylether nebo diethylether, v případě měno rozpustného aminu a i v ethylacetátu, a zs teploty, 3®2;:;‘3r/íQ^3vý^^nějšlr-prb' průběh vlastní reakce, obvykle za teploty místnosti. Pouzívá-li se při reakci ad b) fosgen a amin obecného vzorce Βζ,ΗΗ^, pak se taková reakce orovádí v orostřecí ✓ — * aromatického uhlovodíku, jako je třeba toluen, a za přítomnosti básického činidla, jako je triethylamin, přičemž se pracuje za teploty blízké reploté místnosti. Jakmile je reakce zs vzniku karbanoylchloricu jako meziproduktu skončena, provádí se další reakce s potřebným aminem obecného vzorce v teplotním rozmezí od teploty místnosti až do varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladiem. áminokarboxylace ad b) při použití tri-chloracetamidu obecného vzorce Cl^C-CO-iíH-R^ se provádí v prostředí aprotického polárního rozpozštědla za zahřívání, napřík klad tedy v prostředí Ií,h-dimethylformanidu, tetraměthylnočoviny, B methylpyrrolidonu nebo hexamethylfosřortriamidu a za přítomnosti bázického Činidla, jímž je s výhodou uhličitan alkalického kovu nebo kovu žíravých zemin, jako je uhličitan sodný nebo craselny, a το za , aOtt •rynooou zo tí fenylksrb- la, jako je • v# použitého ^ in obecných to :eploty od 20° 0 do 11CTC, rozpouštědla·

Vynález se rovnož týká meziproduktů, tj.slc vzorců 5, 6, 7 a 8, jakož i způsobů jejich synthesy, doloženo na schématu 2 dále. -14- iVitrily obecného vzorce 7 jako meziprodukty se mohou připravovat z odpovídajících azaindolových derivátů obecného vzorce 9, kde symboly Z2, X^, X^, R^, R2, ?k3 a maĎÍ obecné nebo přesnější významy, jak to zde již bylo uvedeno, a to podle postupu, jak je popsán ve francouzském patentovém spise 1 26l 179 pro sloučeniny, které magií acetonitrilový řetězec v poloze 2 nebo 3, nebo podle postupu, který je popisován v ^laickém patentovém spise 659 467 pro sloučeniny s aceto-nitrilovým řetězcem v poloze 1;

Schéma

5 -15- i.itrily obecného vzorce 7 je možno - pokud je to třeba -no nosíky lovat nebo dielkylovat působením hslorenidů obecného vzorce' Ef-2 neboRg-Z nebo působením dihalogenidu obecného vzorce 2-(0^)^-2, ^de 0D2cn® symboly 2 E^· mají· obecné nebo přesně jší-významy, jak to zde již bylo uvedeno a - pokud je -to-vhodné - obsahuj^ dvojnou vazbu a 2 znamená chlor, brom nebo jod. Taková alkylační reakce se provádí za přítomnosti bázického Činidla, jako je hyárid sodíku nebo některý amid alkalického kovu, případně kovu žíravých zemin, jako je n a triumami d nebo lithiumdiisopropylamid, a postupuje se v prostředí organického rozpouštědla ns'00 směsi rozpouštědel, která se k takovému účelu hodí, jako je tedy třeba aimethylformamid nebo benzen či toluen, nebo a i jinak diethylether a pracuje se s výhodou za teploty v roametí obecně 20 až 60°C, případně pokud se použije jako báze lithiumamid, pak za teploty od -50°C do teploty místnosti. J •í íi 'r/-s líitrily obecného vzorce (6) se redukují na aminy obecného vzorce (5) katalytickou hydrogenací nebo chemickou redukcí. Katalytická hydrogenece se provádí za normálního tlaku nebo za tlaku až do 180 barů za přítomnosti kovového katalysátoru, jako je třeba palladium na uhlí nebo Raney-uv- nikl a dále za přítomnosti oáza, což jsou obvykle pecič&y hydroxidu sočného, déle amoniak.nebo nekterý terciární alifatický amin, jako je třeba triethylamin, vždy v prostření rozpouštědla, vhodného při použití vodíku, s výhodou polárního, jako je například tetra-hydrofuran nebo některý z alkoholů, třeba nsthQnol, ethancl nebo isopropylaikohol. Chemická renukce se provádí c výhodou použitím hybridu hlinitolithného jako redukčního činidla, ačkoliv se mohou použít i redukční činidla jiná, pokud redukují nitri-lovou funkci. Obvykle se ooužije vhodné rozocustědlo oro ta- ; :gv

i Γ. -3 CO ’r' Λ r*f- ,<5r· * Λ r

v· . M — J icovou redukci, a oř?cuje 09 za — u ·—> o* _ ... • - * - — * — — o íj J(J Ok υ ^ j-Cí -lč- zasaavani snnu oce-szaindclovvci: _eriv; í =5 • q *r S O 2Γ C Θ ob^cnéjio vzcz- .jir/' zpusco pro záleží v koncensování c? znamená řenylový zbytek, který může být případné substituován halogenem nebo substituenty se skupiny alkylových, slkovylo-vých nebo alkylthioskupin s jedním az Čtyřmi atomy uhlíku, lakovou konoensací, jez se obvykle provádí za teploty v roz (9) s nitroslkenem obecného vzorce Ti ^-OKrrCH-kO-, kde E ~ mezí asi 50 až 150°C, se získávají nitrooeriváty obecného vzorce (8) a ty se potom redukují ns aminy obecného vzorce v, lato redukce se provádí s výhodou katalyticky ss tlaku normálního až zvýšeného do 160 barů a za přítomnosti kovového kataly-sátoru, jako je například palladium na uhlí nebo Raney-ův nikl; reakce se provádí v prostředí, jež se hodí pro použití vodíku, s výhodou v polárním rozpouštědle, jako je například tetrahydro furan nebo nékterý z alkoholů, jako je methanol, ethsnol nebo isopropylalkohol a za teploty od 50°C do teploty varu rsskení smési poa,zpětným chladičem· ázaindolové dwriváty obecného vzorce (9) se připravují podle postupu, jak byl popsán v ruských Chen.RevB., 49, č.5, 426-444 (1960). .-.miny obecného vzorce (4), kře Pa, m" významy, jak zde již byly uvedeny výše s výjimkou vodíku, lze připravit podle schématu 3 zde dále. Podle toho se působí na ketony obecného vzorce (10), kde -4^» "^1* *“0» Ti-^f > Tír a Ε-γ mají obecné nebo specifikované významy, jak to zde již bylo uve děno, horečnatými deriváty nitrilů obecného vzorce (6) v rozpouštědle, jako je ciethylether nebo tetrahydrofursn nebo ve smési takových rozpouštědel, jako je směs benzenu s etheru, 1 - — 0 Ό oty οα 0 υ a odpovíd (10), které se takto 0 vzorce (4) reakcí kce R- má ob 0 ecné výz S Θ 0 · 7 H. d 2. -V ro soouš , ^ ^ . . », ’jX V "c C Γ O 9 amy, jas zde již byly uvedeny. •-419 nebo ve sr. si rozpouštědel, inertních vůči reagujícím složkám 3 nemisitalnách s vodou. 1 tomto případě je možno použít - a to obzvláště, aromatické uhle vodíky, zvláště alkylované benzeny, jako je toluen o vylán, a - 17 - pokud je to vhodné - přidat dehydratační činidlo, jako je

ininy se redukují in šitu na odpovídájící-aminy obecného vzorce (5) hydridem boritosodným; provádí; se to v prostředí vhodného rozpouštědla, jako' je' tetrahydrofuran, nebo z alkoholů metha-nol, a i ethanol a za'teploty od 20°C až do varu použitého rozpouštědla pod zpětným" chladičem. bohéma 3

CíRsXReJ-CN

ORsKFU-COR,

A

Sloučeniny obecného vzorce I se vyznačují vlastností iahibovat acylkoenzym A : cholesterol-acyltransferasu (ACAT) s tím, že se projeví hy po lipid enická a antiatheromatosní úči nost. S právě pro tyto vlastnosti jsou sloučeniny podle tohoto vynálezu zvláště vhodné k použití v lékařství jako látky k léčbě či prevenci hyperlipidemie a atherosklerosy# ?arnakologické^vlastnosti sloučenin podle tohoto vyná 1 e zu by ly :.pr o kázány t ěr.i to testy:

-18 - tí králíků; samci králíků z Hového Zealaadu o hmotnosti mezi 2,2 až 2,5 kg byly zpracováni předtím podáváním potravy, obohacené na 1,25% cholesterolu, s to po 15 dní, potom byly usmrceni proříznutím hrdla, Acrta byla vyjmuta, rozřezána a hcmogenisována s úmyslem připravit ultracentrifumování-raikrosomální frakci. Získané mikrosomy byly inkubcvánv z* ν'ί'^· nosti£"^cj-oleoylkoenzymu A podle postupu, jak to sdělil P.j, C-illies a spol., mxp.anc mol.Pathoi. 44, 322-332 (12£6). z inkubátu byly extrahovány lipidní podíly směsí methsnolu a chloroformu a za použití chromatografie na tenké vrstvě byl oddělen [^cj-oleoylcholesterol. Posléze uvedená látka je mírou aktivity ACAT a výsledky se vyjadřují ve formě 5©%ní inhibiční koncentrace (IC^q), což znamená koncentraci sloučeniny, jež in-hibuje účinnost ACAT z 50%.

Test 3 ; iSeření hypocholesterolemické účinnosti hlodavců; samci krys rodu Wistar o hmotnosti 200-220 g bylý chováni 8 dnů za podávání potravy, obohacené na 2,5% cholesterolu. Poslední dva dny jim byla podávána orálně testovaná látka a to 24 hodin a 4 hodiny předtím, než byli usmrceni vykrvácením. Hladina krevního cholesterolu b^la vyhodnocena jako aiikvotní frakce sera automatisovanou enzymovou methcdou. Výsledky se vyjadřují ve formě 25% účinná dávky (3Doc) v mg *·“ ^ na kg hmotnosti tělíčka zvířete a to znamená ono množství látky, jež sníží hladinu krevního cholesterolu o 25%.

Test G : měření inhibováaí střevní absorpce cholesterolu u krys. Samečci krys rodu Vílstar o hmotnosti 230-250 g byli ponecháni o hladu 24 hodin, a potom jim současně byla podávána orálně testovaná látka a intrsvenosne Triton VE-1339. 0 hodinu později jim byl podán shodným způsobem orálně[ýH^choleste-rol, potom za 3 hodiny pod snesthesí 1 ml krve se odebere s-retro-orbitálního sinu. radioaktivita krve, vyhodnocená na 0,1 ml sera, znamená míru absorpce po č a n é ho £ " hJ- o ho lesterclu. -IQ- Výslech se vyjadřují formou 50:'.ní účinné dávky („1~0) v n- ne 1¾ hmotnosti tělíčka zvířete, což znamená mole tví látko» jsš iniiibuje intestinálná absorpci chclesterolu o

Tah například pro sloučeninu č.l byla získána v testu hodnota IC^0 160 . 10“' mol.l“\ 3E>>q 0,202 mg.kg**1 v testu 5 a 0.056 mg.kg v testu C. J ** δ’1 v ákutní toxicity sloučenin podle tohoto vynálezu byly vyhodnocovány na krysách a myčích, lylo svištěno, že za t :-chto podmínek jsou sloučeniny podle tohoto vynalezu snášeny velmi dobře, nebyla totiž pozorována žádná mortalita při orálním podávání dávek nad 3200 mg.kg”"·.

Se zřetelem k těmto vlastnostem jsou sloučeniny podle tohoto vynálezu zvláště vhodné k použití jako možné léky, zvláště při léčbě hyperlipidemie a atherosklerosy. Léčebné prostředky podle tohoto vynálezu lze charskteriso-vat tak, že obsahují účinné množství nejméně jedné sloučeniny obecného vzorce I spolu s farmakologieky vhodným nosičem, a - pokud je to vhodné - s dalšími pomocnými látkami, vhodnými z farmaceutického hlediska, at již jsou inertní nebo fysiolo-gicky aktivní. -jio prostracky se morou počav: «r* li V «i, ,Ζι j. stí na veme rozmanitosti dávkovačích forem, například v pevné formě jako jsou tabletky, kapsle, počítaje v to tvrdg želstinové kapsle, granule, prášky, Čípky a podobně, nebo ve formě kapalné, jako jsou sirupy, elixíry nebo roztoky pro injekční účely. V takových přípravcích je mošno mísit učinnou složku například s jedním ci více inertních ředidel, jako je laktosa nebo škrob a nevíc mohou takové prostředky obsahovat ještě jiná látky než ředidla, například kluzné prostředky, jako je talek nebo horečnatá sul tf?-'elicy stearové. Pokud jsou žádoucími produkty elixíry, sirupy nebo vadne suspense pro orální podávání, oak lze účinnou složku icpmbinovet s různými četnými sladidly a/r.sbo příchutěmi, je-li ;ne V Piv · JsjmL . -20 jakož i ředidly, jako je voda, etiianol, propylenglykol a různé jiné pos.obne kombinace.

Taková farmaceutické přípravky podle tohoto vynálezu obsahují obecně a obvykle jednotnou jedinou dávku, jež může obsahovat aktivní složku v rozmezí 1'0 až 100% celkové hmotnost· s výhodou však leží tento obsah v rozmezí 10 až 50%,

Pokud se sloučenina podle tchoto vynálezu používá jako hypolipidemieké nebo antiatherosklerotické činidlo, pak dávkování a četnost podávání závisí na pacientovi pohlaví, hmotnosti a akutnosti symptomů, jakož i na povaze a stupni očekávaných therspeutických účinků. Obecně při orálním podávání je výhodným dávkování 10 až 500 mg na den v jedné či více dávkách, co:·: odpovídá pro dospělého průměrné hmotnosti 70 kg rozsahu dávky asi od 0,15 do 7 mg na kg za den. líásledující příklad popisuje bez jakéhokoli omezování přípravek takového typu. Příklad: účinná složka, sloučenina č.l 59 mg laktosa 69 mg dikslciumfosfát 69 mg sodná sůl karbomymethy1celulosy 10 mg horečnatá sůl kyseliny stearové 2 mg

Vynález je dále doložen formou příkladů, které rozsah vynálezu nijak neomezují, a v nich: všechna odpařování se provádějí - pokud není výslovně uvedeno jinak - na rotační odparce za sníženého tlaku, teploty jsou uváděny ve stupních Celsia, výrazem "teplota místnosti” se míní teplota v rozsahu 1S až 25°C,

·’* P

pokud není výslovný uvecene linek, oak cos .u , /' ’ . - * uuje chromát o gr a iováním na terhuf vrszve, ..OVÓ sloučeniny - pokud to bylo nutné - js i y o _ kálními kcnntrztami, t ?dy ,-cn tání rasi e -' * - ^ λ .0 _ , " ' — ” · m »*> · j ^ ~ » «J'·' -- u- - — > o_nk v milroare spekt r« nukleárně .magnet ick á resonance -'o OU ;lovn*:: u.veceno “inai·:, c?9;:trs ·*/ *, m V V O — ou -21- menavana :η *r '· , Ci »·* 4 £ V i G£ milion (ppn), pro signály jsou peužity let, d = dublet, dd = dublet dubletu, t = hept. = heptet, m = multiplet, infračervené spektra sloučenin podle tonoto vynálezu byla pořízena se vzorky v bromidu draselném v oříoede oevnýc si-snc írc ---M r t = triplet, rašen, neoo ve .j m. ·— i. α - críklsdv orovedení vynálezu Příklad 1: i^-£(7-Azaindol-l-yl)cyklopentylnethy 1^-17^-(2, 6-diisopro fenyl)močovina, tedy sloučenina č 1., obecný vzorec I, R Ηγ» znamenají vodík, R^-Rg znamená -(CHg)^-, M znamená 2,6-diisopropylfenylový zbytek, XA = N. %» 1. stupen: 1-(7-Azaindol-l-yl)cyklopěntannitrii. Roztok 6,3 g (0,029 mol) 1,4-dibrombutanu a 4,16 g 7-a: indol-l-ylacetonitrilu v 25 ml dimethvlformami

Pi r"l f.tj

:icu se ^ri.í2'“'T oo suspense i,4 ..eakční směs se míchá >díku v 3- r.£ dimetkylformamidu. ;i, zřeni s epioty missn· přidáním 200 ml vody a vše se extrahuje dc methylenchloridu. Oddělená organická fáze se vysuší síranem sodným, filtruje, po filtraci se filtrát zahustí ve vakuu, získaný zbytek se chronatografuje na 85 g silikagelu za eluování směsí hexanu a methylenchloridu, potom, methylenchloridem. líská se tím ks palina, jež krystaluje. Výtěžek: 4,45 g (79R). Cfcroastogrsfie na tenké vrstvě (SiCu, hersn/etbyIscetát, 3 : ^ » tu . Infračervené soektrum: ir- ,· _ > V, ... , T»- , , -22- 7,5 ('-·d, 13), 8,4 (čq, 1H). 2. stupeň: 1- (7 -A saindol- 1-y 1) c y klu pe nt y fcmethy i aulu

Snes 4,35 g (0,0206 mol) nitrilu, jak; byl získán postupem v 2.stupni a 60 ml etlianolu, předem nasyceného amoniakem se za přítomnosti 2 g Raney-ova niklu hydrogenuje 6 hodin za teploty 70°C. Po filtraci se nikl promyje použitím 140 ml ethanolu a roztok se potom zahustí do sucha. Isoluje se tím kapalný produkt ve výtěžku 3,68 g (81%).

Infračervené spektrum: ^33^ = 3380 cm-1. lílíR-spektrum (CDCl^): 0,9 (m, 2H), 1,7 (η, 4H), 2,3 (η, 43), 3.3 (S, 2E), 6,35-6,25 (m, 5H). 3. stupen: H1- [(7-Azaindol-l-yl)cyklopentylmethyl]-1^-(2,6-diisopropyl-fenyl)močovina, tj. sloučenina č.l. 2,03 g (0,01 mol) 2,6-diisopropylfenylisokynátu se při-kapává za teploty místnosti do roztoku 2,15 g (0,01 mol^. slouče niny, získané v 2.stupni, v 50 ml etheru a reakční směs se potom míchá za teploty místnosti přes noc, vyloučená sraženina se odsaje, promyje diisopropyletherem, potom hexanem a Vysuší se. Výtěžek produktu 2,15 g, b.t. 147-145°C. Piltrát se zahustí do sucha a zbytek se chromatcgrafuje na 46 g silikage-lu s eluováním směsí methylenchlorid/ethylacetát, 1 : 1. líská se tak ještě 1,5 g pevného podílu o b.t. 141-145°C.

Celkový výtěžek: 90%.

Infračervené spektrum: y-CO = 1635 cn"*^. Í7L3-spektr um (CDCl^): 0,95 (s, 63), 1,05 s, 63), 1,6 (m, 43), 2.3 (m, 43), 3,15 (m, 23), 3,7 (s, 33), 3,3 (s, 13), 5,55 (m, 13), 5,8-7,6 (m, 83)

Analysa: 26 54 1° = vypočteno: 74,61 ·„ C, 6,19 3 H, 13,39 ;· 3 nalezeno: 74,32 % C, 6,28 ·,_ H, 13,32 % 3 -23- Iříklac 2 II1- (2-(7-Azaindol-l-yl)-2-allyl-4-psnteny 1^-17^-2,6-diisopro-pylfenyl)močovina, sloučenina č.2, obecný vzorec I, R^ = Rc. = R^ = R^ = TLj = Rg = H, R^ = 2,6-diisopropyl, R- = R^ = CH2=CH-CH2 1.Stupen 2-(7-Azsindol-J-yl)-2-allyl-4-pentennitril i/ Příprava podle postupu ze stupně i příkladu 1 za použití dvou ekvivalentů allylbromidu. Kapalný produkt, výtěžek 70%. KLíR-spektrum (CDCl^): 3,05 (ddm 2H), 3,75 (dd, 2H), 4,36 (m, 6Ξ) 6,4 (d, 1H), 7,04 (dd, 2E), 7,4 (d, 1H), 7,9 (d, 1H), 3,25 (d, 2 2.Stupen 2 - (7 -A z a ind o 1- 1-y 1) -2 -a lly 1-4- pe n t e namin 7 40 ml etheru se rozpustí 4 g sloučeniny z 1.stupně a roztok se přidá do suspense 0,96 g (0,0253 mol) hydridu hlinito-lithneho v 100 ml etheru* -veakčnr směs se zahřívá 3 hodiny do varu peč zpětným chladičem, po ochlazení se ζε teolot*; místnosti přidává 5/-·ηχ roztok hydromiau sodného, reakení směs se oone— chá rozvrstvit, vodný podíl se po oddělení promyje etherem, spojené roztokmy v etheru se vysuší bezvodým síranem sodným, po filtraci se zamaštěním získá kapalný podíl ve výtěžku 3,¾ g, tj. 82%.

Infračervené spektrum: = 3400 cm”1. sa-íp*k«r«a (CDOlj): 1,1 (a, 1S), 2,6-3,4 Cb, 42), 3,5 (ε, 2H), *,75-5,9 (n, ÓH), 6,4 (a, 13), 7,0 (aa, 2H), 7,3 (fi, 1H), 7,55 (a, ih), s,25 (a, 13). ^.otupen Γ-Λ ··- o or o py 1- i:1-^ 7Éaindcl-1-y 1) -2 - cíly 1-4- ps n t env Q -l'^ _ (2, 3-^ - i£ ienyDmočovina, ^lcučenina č.2 řriprsví se se sioucemny ze stupně 2 ζε použití postupu, popsaného v 3.stupni příkladu 1. • yt:zek: 7C%-, b.t. 11b—ic0--,-1

Infračervení spektrum, = 3207 cm -1 yZQ = 1552 cn UB.-spektrum (CDCl^): 1,0 (d, 12H), 2,8 (d, 4K), 3,25 (m, 2H) 4,0 (a, 2ii), 5-5,5 (n, čH), 6,0-8,0 (m, 10H).

Analysa; pro C28H36rI40 (44,62) vypočteno; 75,64 p C, 8,16 ** H, 12,60 % Η nalezeno ;75,o3 c, 8,26 ^ H, 12,36 5. 21 Příklad 3: 21^- |2-(A zaind o 1-1-y 1) -2 -ally 1-4- ps nt e ny l| -1T^ - ( 4-fluor-2 -ne t hy 1- __-I \__~___^__ ~ . ~ ^ ^

fenyl)nočovina, sloučenina č.3, obecný vzorec i, R^ = K2 = R^ * ^4? Ηγ = Rs = H, Rg = 4-fluor-2-methylfenyl, R^ř R^ = Cí^CH-Cí^-» X4 = K 1. Stupeň 2,2,2-Tr ich.lor-2í-( 4-f luor-2-me t hy lf e ny 1) a c e t amid noztok 9,1 g (0,0? mol) trichloracetylcňloridu v 40 ml di-chiorethanu se přidává za chlazení na -5°C do rozteku 6,25 g (-,0·; mol) 4-fluor-2-methylanilinu v 75 ml dicklormethanu a 3,95 g pyridinu, roztok se potom míchá hodinu za teploty místnosti, vuje se do ledové vody s kousky ledu, po usazení se organická fáze oddělí, promyje se vodou vysuíí bezvodým síranem sodným· Po filtraci se filtrát zahustí a zbytéJ( ss chronatografuje v hexanu. Výsledkem je růžová zbarvená pevná látka. Výtažek 1^,25 g (75h;), b.t. 119-121°C.

Infračervení spektrum; yjCG = 1697 cm""1 v 2.Stupen ϋ -"{j-(7-Azaind01-1-y 1.)-2- ally 1-4-pentsnyij-ií'-(4-fluor—2-metr hylfenyDmonovina, jloučenina c.3.

Sm.:S l,i g' (1.,45· mnoi) sloučeniny ze áupne 1, 1,56 g uhličitanu draselného a 1,13 g (1,45 mnol) aminu že stupně 2 2. přikladu se zshnva v prostředí 15 ml dimethylformamidu hodinu na 110°C.

--ez kcní og co pot on. . v lije na cm .es ledu a v ody, cr g a- nickv : produkz ;re e:-:tr a ho d 0 ether u> roztok v et i-; -v- > ; C Ct -ΤΛ-- mo ř'-* •mmj ^ -s V 0 G C TJ i a vysus í se bez vod ým , £ Íránem sod nýn. Po íil traci a zahušte v 0 v s kuu se t akto zís na 1, 4 g pevné lá tky, jež se ohroma togreíuj Π3 S± .likagelu . s eiuov / / ani TT ne 3prve směs í hexanu a methyle nchlο ricu, potom m ethylene hlo ridu a ethy lac etatu, 0 : 1. Ve vyt··: žku 2HXZXS 0, r f ^ S r '· 'jse získá po k rystal ν ani 3 c scpropyl etheru 1 átk 3. 0 b.t. 15 C "* J*- v/ . Z ^ r3 červené S*D8 um : rR = 3344 cm 1 , yo U - 1332 cm _T_ . · «0_0 — · h ^ W pektrun (OEClj): n ^ f 1 (s > on.), 2,9 (m, -H), - (č, 2H ), Šč - 6 (m, 7 E), 6,2 (s, 1 K) , c ,9 (m, 8H). A na ly sa: pro C 23¾ V* 032 - 48) «<! •u O o< teno: 70 ,39 h C, 42 c'm H, 14, 28 ' v n, 4,34 h P nalez e no: 70 ,27 h c, 6, 51 H, 14,. 33 : h lí, 4,86 $5 P Příklad 4 isopropylfenyl)-R0 = R-, = R „ = «- -P + [2 - (7 -4 za indójl_ 1-y 1) -2 - f e ny le t hy l] -Π2 -(2,6-di močovina, sloučenina č.4,.obecní vzorec I, R^ = R- = -¾ = R~, = H, R- = 2 , o-diisoorotvlz env 1. R' j i c o - ’ o 1.SuUDen 7-Aza-l-(2-nitro-l-xenylethyl)-inGol g 2-íenyl-l-nitrO' načež se reakčr.í eluovéním směsí enchloridem, potom . 1 • -L. · cněs 2,36 g (0,02 mol) 7-azaindolu a 3,3 ethylenu se zahřívá 5 hodin na teplotu 80°C, produkt chromátograíuje na 112 g silikagelu s hexanu s mothylenchloridu 1 : 1, potom methyl Ď~št-. směsí nsthylenchloridu a ethy láce tátu 5 dukt se zisk., ve v; íj ϊ - Ci iil n c , e g (442.) trum (CDC1-,): 5,13 Ud, T-7 c ^ j ,7 (o c , ln), 0, j , 0 v m, 5 (d, 1“), 0 , k ^ d , 1H). -26- 2»ooupen 2-(7-Azsindo1-1-y i)-2-f e nylet hylamin 2,15 g (0,008 nol) sloučeniny, získané v 1.stupni, se hydrogenuje v prostředí 50 nl ethsnolu za přítomnosti 1 g Raney-ovs niklu pod tlakem při teploté 70°C, Po filtraci se filtrát zahustí a získá se ve výtěžku 1,3 g (94/1) kapalný produkt.

Infračervené spektrum: yJ.7H2 . = 33-67 cm "UR-spektrum (CDCl^): 2,35 (s, 2H), 3,6 (d, 2H), 6-8,4 (η, 11H). 3.Stupeň Ií1-[2-(7-Azaindol-yl)-2-fenylethyl2-ir-(2 ^-diisopropylfenyD-močovina, £loučenina č.4. Připraví se ze sloučeniny,,připravené v 3.stupni za použiti postupu, jak byl popsán v 3.stupni 1.příkladu. Výtažek: 65%, b.t. 171-173°C.

Chromatografie na tenké vrszvě, hexan/ethylacetát, 1 : 1, R^-0,6 IRÍR-spektrum (CDCl^): 0,95 (d, 12H, 3,0 (m, 2H), 4,1 (m, 2H), 5,1 (m, 1H), 5,9 (m, 2H), 6,3-8,0 (m, 13H)

Analysa:

) ' — z”' vy po čt e no: nalezeno:

76,33 C, 7,32 H, 12,72 % IT 76,54 h C, 7,36 5; H, 12,84 h N Příklad 5:

Za použití odpovídajících vhodných, postupů z příhlasu 1 až 4 byly připraveny (viz další tabulka 1) sloučeniny obecného vzorce I, kde R4 = R? _ "P -- “8 " H a R9 = d i i o o pr o p y 1 f e ny 1 o vý zbytek. L.i krátký 1.1 e, ht, nSU a 2 h-h , jako '-f J ž i iO-Ηγ jsou na prvý pohled jasné (met byl, ethyl, n-butyl, fenyl, isopropyl). ^(/μίΛΛΜ/1^ gomperarre Άθ-τ *T7~« X-jtoX4 R1 R2 «3 R5 R6 p 7 °C 5 x4=n 2-H 3-H H Me Me 140-142 6 x4=n 1-Me 2-H H -{CH2)4- 186-188 7 x2=n 2-H 3-H H -(CH2)4- 195.5-198 8 x4=n 2-H 3-H H n-Bu H 153-155 9 x4=n 2-H 3-Et H -(CH2)4- 142-144 10 X4=N 2-H 3-H H -{CH2)5- 133-135 11 x4=n 2-H 3-Ph 6-CI *{CH2)4- amorphous 12 x4=n 2-H 3-H H -CH2-Ph H — ! 141.5-143 13 X-j =N 2-H 3-Et H •(CH2)4- 194-196 14 x4=n 2-H 3-H H -{CH2)-0-(CH2)2- 152-154 15 x4=n 2-H 3-H H aily! H 153-155 16 x4=n 2-Me 3-Me H -{CH2)4- 157-159 17 x4=n 2-H 3-CH2-Ph H '(CH2)4- 129-131 18 x4=n 2-H 3-n-Bu H -(CH2)4- 101-103 19 x4=n 2-H 3-n-propyl H *(CH2)4- 113-115 20 x4=n 2-H 3-isopropyl H -(CH2)4- 134-136 21 x4=n 2-H 3-Ph H -(CH2)4- 75-78 22 x4=n 2-H 3-H H Et H 180-182 23 x4=n 2-H 3-CH2-NMe2 H -{CH2)4- 128-130 24 x4=n. 2-H 3-SCH3 H *(CH2)4- 119-121 -27-

Sloučenina « 0 0 číslo as X^ O Atl H.-, IU r‘5 ?t6 5 z. = 1Ί 2-H 3-H K He 12 e 140-142 6 11 Ι-li e L- Λ.+, XX -(0:¾ )4- 186-188 7 -½ = /·', — T 3-H tt i 1 O p. 8 X4 = u ti 2-H 3-H n nB u H 153-155 9 2-H 3-St TT -^)4- 142-144 10 tt 2-H 3-H H —(CH2) 133-135 11 11 2-H 3-0.¾ op 6-C1 -(¾ )4- enorf* 12 11 2-H 3-H H CE3O.Ec H 2 0 p 141,5-143 13 Χχ = Έ 2-H 3-3t H -(¾)^ 194-196 14 X4 = N 2-H 3-K H -(0^)-0)0¾) 2 152-154 15 Π 2-H 3-H Ξ allyl H 153-155 16 ft 2-He 3-Me H -(0^)4- 157-159 17 ti 2-H 3-CHo0.: *5 h tt 129-131 18 tl 2-H 3-u3u H tt 101-103 19 11 2-H 3-n-prop. H TT 113-115 20 TI 2-H 3-isoprop. H tt 134-136 21 tt 2-H 3-C .Hr-0 p u Tt 75-73 22 tt 2-H 3-H H 3t H 1S0-182 23 It 2-H 3 —C Hp .0,- e 2 H “(^^2 ^A" 12 8-130 24 tt 2-H 3-SHe XI tt 119-121 25 tt 2-H 3-0¾ OH H tl anoxf. 26 tt 2-H 3-Ht 5-C1 tt 141-142 27 2-H 3-H TJ XX tt 184-lSó c. o v _ A4 - - '2-H 3"C6?:5 4—He tt 164-Ičo 29 t? 2-H 3-12 e H Tt 152-134 30 II 2-H 3 -(4-íTxo íenyl) rT ^ XX tt m"o orí *

-29- -29- 2 T a b u 1 k a

Sloučenina -30- tilování etheru z filtrátu se získá 8,4 g produktu Infračervené srektrun: y^lTd = 3340 cm. RI.S-spektrum (CDC1.): 1-3,6 (m, SH), 3,1 (ε, 2H), 3,48 (s, 6,3 (d, 1H), 4,7-7,5 (m, 7H), 7,8 (dá, 1H), 5,2 (ád, IR). 3 ♦Studeň---—---— lí^- £( 7 -A z a i nd o 1 -1-y 1) c y k 1 o pe n t yIme t hyl|-IIb e n zy 1-ΙΊ~4.^·:_ fluoríenyl)močovina 2-a teploty pod 20°C se přikapává 1,8 g 2,4-difluorfenylisc-kyanátu do směsi 3,97 g sloučeniny 2 2-stupně v prostředí 50 ml hexanu. Reakční směs se míchá přes noc, vyloučená sraženina se odsaje, promyje hexanem a překrystaluje z 120 ml diisopropyletheru. Výtěžek: 3,3 g (55£)

Infračervené spektrum: ^Wd = 3306 cnf\' yXíI = 1638 cn"1^ Chromatografie na tenké vrstvě (silikagel, hexan/ethylacetát: 1 : 1), R^. 1 0,66 SIS-spektrum (CDC^): 1,5-2,8 (m, 8K), 4,05 (s, 2H), 4,1 (s, 2H), 6,3-8,2 (m, 14H).

Analysa: pro 027h26?2:54o (469,53) nalezeno 70, 43 η ν j ^ -> 0 · ", ϊ - ' Γ - *Τ ; w, * / οο ; /Ν 5,77 Η, 12,16 '7 .

> - - - fV Příklad 9 -v -1_( 3 -Br om-7- a za ind c 1-y 1) cy kl o pe n t y Ime t hy 13-1T - (2, β-c i i 3 o pr o py 1-íenyl)močcvina, sloučenina č.41 obecného vzorce I, R-, = = R.. =

Rj = = H, R7=s Ir, = --(03:^)^-, Rc· = 2,6-diisopropyIfeny 1,

Roztok 0,76 g bromu v 9 ml chloridu uhličitého se to-ku^í '· - Γ-. 0 · -voicmu, V» ry - 1». 1 oúvá do_rnutcku 2--y-slou .sniny ?,1 y ,;0 —1 <1 · v #· rs O “» —^ / »< · 1 1 % '·' 2.3 · ·'1 /ta o i· 3 V' r1^6g 1 V rp. .·1 - '1· Γ· ·", '"“'.O · \7'·ν1 · “ T · 1 “ ·1? 1T C Ρ1· —' —' 1 · - --v -» ··.% ·

-31- 'x . 0 ·» T *7 £ ΛΛ — ~.w - -* - ~i·-· t "ri v i enohlorid u, r ~ ir‘— “O tí vedou vysu?í bez· .treci se filtrát zahustí do i z 60 ml diisopropyletheru. ~0 Látka o b.t. 137-139UC se. získá ve výtěžku 1,1 g (46^), Chrciaatografie na tenké vrstvě, henan/ethylácetát, 1:1, = o,69 Lík-spektrum (CDC17): 1 l,5(ři, 4Ξ\ 3-* ^ C tT ^ ,1 vin, C~.j 3,7 (d, 2H), 5,3 (m, (τη, 14H). Analysa: pro C^E^-Brlí^O (437,48) vypočteno: 62,77 £ C, 6,6$ *rl nalezeno: 62,78 C, 6,81 fč 1H), / es k 7= _7 C v s , j— i , - , I - ' i - 11,26 % E, 16,06 £ 3r 11,35 % 3T, 16,16 £ Er Příklad 10 !J |[(3-Ch.lor-7-azaináol-yl)cyklopentylmethylJ-E^-(2,6-áiiso-propylfenyl)močovina, sloučenina č.42, obecný vzorec I: Rn = R3, R, = R7,=R3 = H, Rp = Cl, R5-R6 = -(CHg)^, Rg = 2,6-ďiiso· propylienyl, X, = E) jantarové to roztoku 2,64 g sloučeniny 1 v 75 ml methaneiu, oričemž se teplota reakční směsi udržuje pod 25 o. Reakční směs se dále míchá 5 hodin.za teploty místnosti, a po přidání 0,186 g E-chlorimidu kyseliny jantarové se vse ponechá za míchání ořeš noc. Po zředění vodou se reakční produkt extrahuje do etheru, roztok v etheru se promyje vodou a v*"e\;áx se bez— vooým síranem sodnými· Surový crodukt co zahuštění se ; i s t x 'hrometoxraíováním ne silikagelu, heman/ethylecetát, 3 : 1, 00tom 2:l,e takto získaný orodukt se ořekrystaluje z hep— t ? nu. Λnalysá: ¢-33,03} r;;o:'eno: nalezeno 30, ( ^ > -rr »— > /3' ^ C 7./

i·- »^ l12,3 C ' i , -j> i. *,13 ?: sil uhromatogrefie na tenké vrstvě, hesap/etbyc 1 “.....-i^_^=0^5" ŤíHR^spektruis (CDC13); 1 (ά, 123), 1,3 (m, 4H), 2,2 (™, 4H),~ 3,1 (ra, 2H), 3,75 (d, 23), 5,3 (m, 13), 6,0 (s, 1H), 6,5-7,5 (m, 14 H), Přikladli 2ϊ^- J(3-Hethoxymethyl-7-ssaindol-yl)cyklopsrityliiiethy 1^-1^-(2,6-diisopropylfenyl)močovina, sloučenina č. 43 obecni' vzorec I, »1 = ^3 = ^4 = "7 = Hg = Η, ί?2 = -0Η2~Ο-ΟΗ3, R^-Rg = —(CKg·)^-,

Rq s 2,6-diisopropylfenyl, =10. 1.Stupeň l-O-^ormyl-^-azaindol-yl) cyklopentanni trii

Roztok 28,3 g nitrilu, připraveného postupem podle 1. stupně 1.příkladu, v 60 ml dimethylformamidu^co roztoku 13,55 ml omy-chloridu fosforečného v 70 ml dimethylformsmidu, ochlazeného ne 0"C, a teplota reakční směsi se přitom udržuje v rozmezí 1 až 3°C .* Srně s. se potom za hřívá 45 hodin n--> 70°0, rozloží se vodou,

Trse se zahustí do sucha, zbytek se disperguje ve vodě a nerozpustný podíl sé odsaje.

Produkt se získá ve výtěžku 31,2 g (97%), b.t, lló-118°C, í.oture n -* f *> - r _ l-vo-v riTrrv-trrna-h^vl . τ malých dávk hy dri d u boritosc-d n výže v PC ml me thsi 'Ví 7ΛΓ*·· co •v,.. Z ^ o '"V ~ cssiian'-’ roztok ~e i-o vodou ** ~vajT.yl·’-! -o-v— r-ayn -33-

Produkt, který se získá zahuštěním po filtraci, se ehromstogrs— fuje ns siliksgelu, ethylacetát/hexan, 6:2. Kspolny* produkt se takto získá ve výtěžku 3,7 g (305-). 3.3-tupen l-^-Hethorymethyl-T-azaindol-l-ylí-cyklopentannitril 3,7 g sloučeniny ze stupně 2 se rozpustí v 30 nl oimethyl— fornsmicu a roztok se přidává k suspensi 0,7 g hydriou sočíku (60£ní suspense v oleji) v 20 ml άimethyIfornamidu· ue?koni snes se míchá 30 minut se teploty místnosti, zahřeje se ne 10 minut na 40°C, přidá se 2,6 g methyljodidu a v míchání se pokračuje 7 hodin za teploty místnosti. Dále se přidá voda, reakční směs se odpaří do sucha a zbytek se po přidání vody extrahuje etherem. Hoztok v etheru se vysuší bezvodým síranem sodným, filtr? je se a zbytek po zahuštění filtrátu se disperguje v diisopro-pyletheru. Získá se tím produkt o b.t. 78-80°C, výtěžek 1,9 g (46$).

Chromátografie na tenko vrstvě silikagelu, ethylacetát, £^.=0,33. 4.Stupen 1 - í 3 --- e t ’ i o xy m e t hy 1 - 7 - s z e i n i o 1 -1 - y 1) o y ·: 1 o p ξ r t y Ir. e t hy 1 ani n 'Sloučenina se rřioraví z produktu ze stupně 3 postupem, ja· byl popsán pro 2.stupeň 1.příkladu. Ve výt·-šku 555¾ se získá produkt, který se takto v surovém stavu použije v následujícím stupnic v 5.Stupen 'j"L- Qp -i: e t hoxyme t hy 1-7- a za i nd o 1- 1-y 1) c y klo p ·? n t y Imc-* h*»"Q -ΙΓ -(7,^-d i i s o rr o r' ’ 1 fe ny 1) mo č o v in a, sloučenina o. 43 ____Přinraví_ s„e___z rronuktu ze studně 4 ze’3 nahoře z? použití no cturu z 3 .'stv.nn? oři kladu 1» '-í.sk°ný produkt se chrcmeto— orafvxe na siliknnelu, etlvlsc stát/hexan, 7 : 3« ce **yt z ku y k vené srektrum; VO = ~r cm -34- KISR-cpektrum (3DC1-): 1,05 (5, 12H), 1,5-2,5 (m, 3H), 2,3-3,1 (η, 23), 3,25 U, 33:), 3,25-- (π, 3M), 5,?5 (s, 2:3), 5*?-? (m,3E5. Analysa: ' pro '-'2S"3S^'4°2 (4o2,5l) vypočteno: 72,69 C, 8,28 1 H, 12,1X f'2 1T : “ nalezeno: 72,91 ý C, 8,52 H, 12,30 % I? rříkloo 12 li ^ J*( 3-2) i11 hy 1 ar-inc e t hy 1° xyne t >i3’ lr7-a z a i nd c 1-1-y 1) oy klo p e n t y 1-methyl]-1Γ-(2,6-ciisopropylfenyl)moČOvine, slotvčenina č.44, obecný vzorec 1, Ηχ = R3 = R4 = R^ = HQ = H, R« = -CKpCH2-0-C1L.CH, -CC2H5)2, R^-R^= R9 = 2jO-Giisopropylfenyl, = Έ, 1.Stupeň l-(3-3iethylaminoethoxymethyl^7-azaindol-l-yl)cyklopentannitril 7 g sloučeniny z 2.stupně příkladu 11 se rozpustí v 80 ml dimethylformamidu, a roztok se přidá k 1,16 g hydridu sodíku (cOfČc suspense v oleji) v 30 ml dimethylforamidu, a reakční směs se míchá 30 minut za teploty místnosti, načež se zahřívá 15 minut na 4G°C. lála se přič! roztok 3,23 g chlorethylčiethylaminu v 30 ml dimethylformamidu, v míchání reakční směsi se pokračuje 30 hodin za teploty místnosti, reakční směs se potom zředí vodou,, vře se zahustí do sucha, zbytek se zředí vodou a vře se extrahuje etherem. , organický roztok se vysuší bezvocýn síranem sodným, po filtraci se filtrát zahustí a zbytek se chromátografuje na silikagelu (ethylácetát),

Kapalný produkt se takto získá ve výt.žku 3,4 g (345:·)· -hrom?togrcíie na tenké vrstvo silikagelu (ethylacetát): jediná stopa. 2. Stupeň 1— (3 —'Hat hplsminoe t horrvme thv 1—7—s za ind o 1—1—r 1) cy nic re n t y 1— -1 "‘v 1 ami nostupen, jek by1 Připraví ze se sloučeniny ze stupně i popsán pro 2.stupen příkladu 1.

-JO '/ytěsek reakce: 93/*'· V surovém stavu se moužije tato látka oře další stuoen. 3.Stupeň , 5--R^ = -(CM) ’ o o ' ^' 4 -|T* 75 -£ :1·Λ Ί^ D v-;2Γ’ ’ -ΌO>,5 o ^ , r» f ηο·:.5·* τ: o C C ' αll } V" £Wj 2. 2Θ b° — V·-**'Ί ,řrr. · 1.. .Í i.___ .·..? o- j> ·!*··= ro»~ t ;n:m pc ii_trs 01 .. C. v — * T*« τ· “ f* *** 0·** <T ^ * - j c (slnování n-itnylenchioriderr). Týt -z: lhrO!ZS to OTO iÍ2 i" 2 t c Π k é VT.StV?· cíli· 2-5 1- (3 -3t h s ny 1-7 - e £ a in á o 1-1- y 1) c y k1 o p a r. ty Ir- 21 li" lamin ".ar -.<a'- V1 *' > li — ““ *' — εβ po užije v 3.2tuosn <? Λ ~ pv·''^ * *',? 3 V 7 ~ v ηη ^ á π n·** <*· *2 « "b"1 ^ — ►*· ^ 4 i UI'0 V0tí. 3 *“ C' " ry**/·* ' . ... P p +s - * - t o " O :0U-

• - — - / J — - «·* — y w. *. # 2í^- [(3 -21heny1-7-a za ind o 1-1-y 1) c y klopě nty lne t hy íj -T2 - (2,6- č i-isopropyl)íenyl)moSovina, sloučenina č.45 Připraví se z produktu 2.stupně za použití postupu, popsaného pro 3. stupen 1. příkladu· Získaná látka se po tor. chroma-togrsfuje na silikagelu, eluování směsí ethylacetát/hecrsn, 7 : ' i 1. ·328Η36:ι4° ( : 75,o4 5é 0, 3,16 V~ C-- Λ /» ^ - *

-I C kr oms. t o rr n f i s na tenké v Látka byla získána ;jakc pevný, amorfní podíl, výtěžek TOfS, Infračervené snektrim: ý, CO = 1669 cm-^. Příklad 14 -_ ^|*j — Γ 2—f eη"-’1Λ ť’ o1— ” 1} —T — > n-1,řnf o— 1—3? j^c*' klo "· e cr~' -1 ^ — ^ _ ·* -v - \ t - . N/ ,. >» . , wm. \ -· “ e '· *· t í'*» ^-*y> o i *· o ť* ·? · i *·^ /*v ' ··*: n- p o π * a i >r :·. ,» - > v> - - -tr *+ ^ * , - J - ---·* ·' _ - k. V — - v *J ·* · * — - - i ’’ - - ^ -------- - * '· * -’·’·'·* T‘?0 — J — r- ·; = " -**" = -*-· = vp ,”r , --r·*-'··-! = n-ý-^ v.·.-·.-;·:;---·- ;· -:-·.- --3-- - v ·: “Ϊ C: 1 v—, "i “ ^ ~ ·"· * ’** vi “ * * ~ " ^ ·' *? *n λ r *' .r — n * es -37- ’· teolotv 10 C clc roztoku 0,5 § benzyltrifenylfooi or.ivmoki v 40 ml toluenu, reakČní smis se míchá hodinu z···? teplety místnosti, načšž se přidá roztok 4 g sloučeniny ze otupne 1 příkladu 11 v 60 ml toluenu.'Smis se míchá 2,5 hodin, 32hřívá se osle ho- 77,09 u C, 7,SO i. H, 10,58 77,30 % C, 7,60 i H, 10,42 ΛAi^>0 wcry λ—pi " á ; spektrum: y^CO = 1649 cm" -39- ri’i!vl90 15 ^ 4» *Τ~— \ Í3 — (2 -1.· β tho xy karto τιν lat hen— 1-v I)-7-s za ind o lnlj ~ cy klo-pentylmethylj ,6-diisoprooylfenyl)nQČQVlng^slouřeni;

-CH=CK-COOCH,, P—R/* -(ΟΕ-λ,,-ιη Rq = 2,6-diisopropylfenyl, o o ^ f T _ TT č. 47, obecný vzorec I, R^ = P-j = * Ry = ?.g = K, R^ ? 3m:-s 5 nl met hýle steru kyseliny akrylové, 25 ml oimethyi-fornsmidu, 25 ml triethylaminu, ϋ,05 g o etanu pallacnstého, 0,1S g tritolylfosfinu a 5 g.sloučeniny 41 se zahřívá do varu pod zpětným chlrdičen 6 hodin. Přidá se další podíl 0,05 g octanu palladnatého a 0,18 g tritolylfosfinu a reekční směs ser dále zahřívá 6 hodin do varu pod zpětným chladičem, zahustí se do sucha, zbytek se zředí vodou a produkt se extrahuje do methylenchloridu. Organický roztok se promyje vodou, vysuší se síranem sodným, filtruje se a filtrát se zahustí do sucha. Zbytek se chromátografuje na silikagelu s eluováním ethylacetátem s heptanem, 2:3. Takto získaný produkt se disperguje v diiso-propyletheru, pevný podíl se odfiltruje a čistí se chromatogra- •i ** V --"! or*c f c ^ /V c ** 4* v* * o ’Λ’Ρ *"Ί · 1 : 1· Cp-vt se produkt disperguje v diisovronylatheru Získá se tím látka o Analysa: 5*° °3iDH38"403 (502,04) vypočteno: 71,68 f.> C, 7,62 f..j H, nelezeno: 71,62 ; C, 7,75 : H, Infr-červené spektrum: y-10 = 1 :G - 122 v, výt zen w, (.7,? 13.IR-spek trůn (ΓΌΟΙ·:): 1 (s ·*· m, 5H),* 5,1 (t, jí·:;, ň — v .. · · * . .. (ý. 5—r ineri d inc—" Ť " ι^ΊΙΛ^τιΙ -1.¾ —^ — r ----- -· v" —- - ·’ι/ — < — 11,15 £ s ή ·»5 -i, C . : } -1 • ' S ;v* 3 JLOO ; 1 S-C -*y > - T^S /* -· · / ·# ’ >~ ,-*? * ‘.·*ί Λ W 1 1 « ' _/ Μ Γ '*·* v' V» . — ' Ι21Π^ ^ f T- c.-_ Λ ' ♦ -—» —. » t * 1 "A i C._C 1 -.11- "3 * « ^ -.11- "3 * « ^ íuje na silikagelu ^ sluováním ethyiecetát/heptán, 1 : 1, rotoři 45 : 55. 7s výtažku cc získá ar.iorf n í—jgnrÝ lát KSI " “ Pro C^H >r / <5 l'j *·> 43 p 0 (501, 6? ) vypočten 0: 74,21 % 0, r\ ' · «- * 0,0- ;-4 ♦T 11 c< c·; > ^ - 17 nalezeno : 74,1? % 0, c* m -S - · c > : - .· 13 Λ' ,co — TT Infrs čer v e né spektrum ; · yCO = 1X0 «*y» "" IPR-spek trum (CDCl-): 1 »05 (d, ·» r-ι .L^r. 1,7-2 0 9 — (m, 14H), 6,3 (m, 4H), 3,1 (m, 2H), 3,75 (d, 2H) , 5, 8 (c, 2H ), 6,55 (s, 1H), 6,3- 7,3 (m, 4H), 7,45 (dd, 1K), 7,75 (cd, 1H). Příklad 17 [j(7-Azaindol_l-yl)cyklopentylmethyl] -!T^-(2 ,6-diisápropyl-fenyl)moěovina jako hydrochlorid, sloučenina č.49, obecný vzorec I, - j^2 = ^3 = ^4 = = ^3 = n* ^5”-^6 = “(OHj)^-,

Rg = 2,6-diisopropylfenyl, ΧΛ = H

tK 1,05 g sloučeniny 1 se rozpustí v 25 ml ethanolu a přidá se 1 ml 6 II roztoku chlorovodíku v ethanolu. Po dvoudenním mích (tecy 43 hodin) se reskční sm-s zahustí, zbytek se zředí oři dáním 25 ml ethylacetátu, snes se za :ře je do varv. pod zpětným chla dičen, ochladí sé a filtruje, 2íská se tím látka o 173-1S0°C ve výtěžku 0,3 g (72%)

Infračervené spektrum: y-IK = 3222, 3263 a 3333 cm“\ y-00 -1685 cm”·^.

PldE-spektrum (CDC1-)__ 1,05 (d, 12H), 1,8-2,45 (m, ?H), 3 (n, 2li3 3,? (s, 2:1), 4-3 (u, oH).

Jt ^ *5 * V ^3 * pro O?gH,-ClIÍ^C ___ 58,63 '9 i * r-' » * V 10 * > - - * - — 1

'J XB II"- Jjj-Aι·8indol-l-yI) cy klopeniylnethy]Qi-ber.zy 1-IT1-(7 ,6-oiiaorronylíenyl)nočovina, sloučenina 6,50, obecný vzorec Z, = H2 = H3 = H4 , ?-7= K, R5-H6 = -(0¾ )4-, R5 = benzol, Rq = 2, 6-diisopropylfenyl Přiorsví se se sloučeniny se stunne 2 oříklaáu S za oouřití postupu, jak byl popsán pro stupen 3 příkladu 1. lískaná látka se čistí chrcmatografováním na siiikagelu s eluovánín snosí nethylenehloridu a hexanu, 1:1. lískaná látka má iflt. 70-72 °C, vyto šek 531-.

Analysa; pro C33H4QH40 (508,71)

vypočteno: ás 77,92 % C, 7,93 £> H, 11,01 % IT

nalezeno ; 78,18 % C, 8,05 ^ H, 11,ló fč IT

Infračervené spektrum; ^"CO = lo51 οη"”1 ITiiR-spektrum (CDC13): 1,1 (d, 12H), 1,8 (m, 4Hú, 2,5 (m, 4H), 3,0 )m, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,1 (s, HJ, 6,4-8,1 (m, 13 H). Příklad 19 IT1- [j - (3-R t hy 1-7 - ε zs ind o 1- 1-y 1) Se xy S.J -(2,5-diisopropyl- zo- 0 _ 1 Ur*. — fenyl)nonovina, jako hydrochlorid, sloučenina o.51, obecný v rec I, = !t, k2, , 2,ó-diisopropylíenyl. 1-yl) lomíc odpovídající báze se připraví z 2-(3-ethyl-7-azaindol-hexanaminu postupem popsaným ve stupni 3 příkladu 1. nydroch se potom připraví postupem podle příkladu 17. látka má “joTt. 130-133°, výt·;zek 4656, -nalysa; C.. Η,,Η,CIO τΐ 4 (485, 12) vypočteno: 69,33 * 0 • 1 -#>* 8,52 5i H, 11,55 IT, 7,31 ú 01 nalezeno: - 69,12 /v Oj c,č2 ý H, 11,42 IT, 7,27 Cl "Inz’ra červené šnek trůn: 0 — ^.icoQ c..i ·

Claims (3)

1. -43- 1 3 II 2 O V 3 Sloučenina ze skupiny látek obecneh vzorce I

   10 kde jedna ze skupin 2^ až 2^ znamená dúsík a ostatní znamenají skupinu CH, R^_ a R2, které mohou být v polohách 1, 2 nebo 3 azaindolo-vého jádra» znamenají vodík, přímou nebo větvenou alkylovou skupinu s jecním až dvanácti atomy uhlíku, nebo elkenylovou skupinu se dvěma až šesti atomy uhlíku, připadne substituovanou v poloze -if- skupinou kcrboxyiovou, alkoorykarbonylovou s jedním až třemi atomy uhlíku v alkylové části nebo skupinou řenylovóu, dále mohou R^ a R2 znamenat cy klo alky Ivou či cyklo-elkenylovou skupinu, v obou 1případech se třemi až osmi atomy uhlíku, nebo - pokud jsou v poloze 2 nebo 3 azsindolovsho jádra, pak mohou znamenat halogen nebo elkyithioskupinu s jecním εζ šesti atomy uhlíku, R^ a R2 mohou znamenat též skupinu íenylovou nebo bensyiovou, případně substituovanou jednou až i třikrát substituentem ze skupiny, kterou tvoří halogeny, alkylové skupiny s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, aikonylové skupiny, jakož i ' alkylt hic skupiny rovněž ob: s jedním az atomy uhlíku, nebo mohou znamenat thienylovou či pyridylovou -44- skupinu, a ty nohou být připadne substituovány substituenten ze skupiny, kterou tvoří halogeny, jakož i alkylové a sikovylove skupiny v obou případech s jedním až čtyřmi stony uhlíku, jeden ze substituentů R^ a může rovněž znamenat skupinu hydroxymethylovou, slkoxymethylovou s jedním až čtyřmi atomy uhlíku a alkoxylevé části, Ιί,Ν-dialkylaminoalkyloxymethy'£ovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku v každé alkylové čási, dále skupinu piperidinovou, karbosylovou a aIkomykarbonylovou s jec-nín až třemi atomy uhlíku v alkyloven zbytku, a potom druhý z uvedených substituentů znamená vodík, dále pak R^ a 3^, pokud jsou v polohách 4, 5, 6 anebo 7 azaindolového jádra, to za předpokladu, ne tyto polohy jsou zabrány uhlíkem, mohou znamenat v obou případech vodík, halogen, alky-lovou, alkoxylovou skupinu Či alkylthioskupinu, ve všech případech s jedním až třemi atomy uhlíku nebo skupinu cykloalkylovou s třemi až osmi atomy uhlíku, substituent -C(H^) (Rg)-CH(RY)-H(Rg)^.CO-!\ÍE-R^ může byt v polohách. 1, 2 nebo 3 azaindolového jádra za předpokladu, že dusíkový atom v poloze 1 azaindolového jádra není substituován jedním ze substituentů R^, R^ nebo C(R^)(Rg)-CH(R^)-R(Rg)-CO-KH-RQ a obsahuje tedy vodík, R- a R^ mohou znamenat vodík, alkylovců skuninu s jedním 0 o * až dvanácti atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s třemi až šesti atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se třemi až osmi atomy uhlíku, cykloalkenylovou skupinu se třemi až osmi atomy uhlíku, alkoxyslkylovou či alkylthioalkylovou skupinu v obou případech se dvorná až dvanácti atomy uhlíku, nebo také mohou R^ a Rg tvořit dohromady alkylenový řetězec vzorce -(CHg) - případu: substituovaný jednou či dvakrát alkylovou skupinou s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, přičemž p může znamenat 3 až 7, nebo alkylenoxyalky-1 snový řetězec vzorce -(CE~)v-0-(CHg·), kde :·: a y mohou znamenat . vzájemně nezávisle 1 nebo 2, ' ·' ' ; R^ může znamenat vodík, alkylovou skupinu s jedním sš sesti atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se třemi až osmi atomy uhlíku, -45- -45- jeden ze substituentů až Ηγ múze rcvn znsnsnsu siru- plnu fenylovou nebo bensylevou, substituovanou připadne j* εζ třikrát substitueaten se skupiny halogeny, alky love skupiny s jedním as čtyřmi atomy uhlíku a podobnými skupinami alkoxylovými Či alkylthioskupinani, Rg může znamenat vodík, alkylovou skupinu s jedním až dvanácti atomy uhlíku, cykloslkylovou skupinu se třemi až osmi' atomy uhlíku nebo penzy levou skupinu, jež mijže být případné substituována jednou až třikrát substituensem ze skupiny halogeny, alkylová, alkoxylová skupina nebo alkylthioskupina s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, Rg může znamenat fenylovy zbytek, případně substituovaný jednou až třikrát substituenten ze skupiny halogeny, alkylová, alkomylová nebo alkylthioskupina s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, nebo může R^ znamenat skupinu· 1- nebo 2-r.aftylovou nebo petici šestičlenný heterocyklus s jedním nebo dvěma heteroatomy ze skupiny síra, kyslík a dusík, případně annelovaný na benzen a je-li to vhodné, případně substituovaný jednou či dvaktáte subs-tituentem se skupiny halogeny, alkylová nebo alkoxylová skupina vždy s jedním až čtyřmi atomy taržcrggx uhlíku.
2. 2. Sloučenina podle nároku 1, vyznačující se tím. a jeden ze symbolů až ΖΛ znamená dusík a o.tatní skupinu CH, R, a R0, ktére mohou být v polohách 1, 2 nebo 3 asaindcic-•éého jádra znamenají vodík nebo přímou či větvenou alkylovou skupinu s jedním až dvanácti atomy uhlíku, přímou či větvenou alkenylovou skupinu se dvěma az šesti atomy uhlíku, cykloelky-lovou nebo cykloalkenylovou skupinu se třemi až osmi atomy uhlíku, alk/ithieskupinu s jedním až časti atomy uhlíku, nebo -odrůd jsou v polohách 2 nebo 3 azaindolového jádra, mohou znamenat halogen; R-, a R- mj j- *· skupinu, připadne...... alkylovou, slkoxyli mi vt orný- ,ιί'ΪΌ -í" ’-yi uwa Li y 5u znamenat také fenylovou nebo bensylovou Dstituovanou jednou až třikrát halogenem, >u nebo alkylthioskupinou s jedním až -46- Rg a kt :rs nohou být v polohách 4, 5, 6 ne: indolového jádra, to na předpokladu, že v těchto polohách je uhlík, mohou znamenat vodík, halogen, dál. alkylovou, alkoxylo-vou či alkylthioskupinu vždy s jedním až šesti atomy uhlíku, nebe cykloalkylovou skupinu se třeni až osmi atomy uhlíku, skupina -C (R^ ) (Rg)-CH(R^)-lí(Rgl-C0-!IH-R2 může být v poloze. 1, 2 nebo 3 azaindolového jádra, tc zs předpokladu, že není-li dusíkový atom v poloze 1 azaindolového jádra substituován jedním se substituentů R^, R2 nebo C(R-) (R^-CH(Ry)-2í(Rg)-COirH-R^, pak obsahuje vodík, R^ a R^ nohou znamenat vodík, alkylevou skupinu s jedním až dvanácti a tony uhlíku, alkenylovou skupinu se dvěna až šesti atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se třemi až osmi atomy uhlíku nebo cykloalkenylovou skupinu se třemi až osmi atomy uhlíku, dále alkoxyalkylovou nebo alkylthioalkylovou skupinu se dvěma až dvanácti atomy uhlíku, nebo jinak R^ a Rg IŠOHOU dohromady tvořit alkylenový řetězec obecného vzorce -43¾) Ρ» případně substituovaný jednou či dvakrát alkylovou skupinou s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, přičemž p může znamenat 3 až 7, nebo alkylenoxyalkylenový řetč-zec obecného vzorce -(03^) -0-(0¾). kde x a y vzájemné nezávisle znamenají 1 nebo 2 Rj znamená vodík, alkylovou skupinu s jedním až šesti atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se třeni až osni atomy uhlíku, jedním ze substituentů R^ až Rj může být také skupina íenylová nebo benzylová, substituovaná případně jednou až třikrát substituentem se skupiny halogeny, slkylová, alkoxyloví nebi alkyltiiioskupina s jedním až čtyřmi atomy uhlíkoví R- znamená vodík, alkylovou skupinu s jedním až dvanácti atom*; uhlíku, cykloalkylovou nebo cykloalkenylovou skupinu se třeni au osmi atomy uhlíku, benzylovou skupinu, případně substituovanou jednou až třikrát halogenem nebo dále alkylovou, olko-mylovou Či aIkylthioskupinou'S jedním až čtyřmi atomy uhlíku, -47- ořío· čně substi' vy zbyté ^iuusnea, šikulovou, alkyItuioskupinou 2 Jen ním až čtyřmi atom; Rg nůíe znamenat 1- nebo 2-nsftylevou skupinu, nebo ?;: ti členný či šestičlenný heterocyklus, obsahující jeden či dva heteroetom;·, se skupiny síra, kyslík a dusík, a ten nůše být případně anne-lován na benzen, a pokud je to vhodné, substituován jednou či jsánou sz í-í.-; i r-f, á + 'o O ' ϋ «1. -'* t' , i r ~ ilkoory lovců nebo uhlíku, nebo ; v akr át halogenem, alkylovou, ; Ikonylove uhlíku U ~4?QVr> -r^TirylTVT?) kV·?; S k ·Λ j "» I "V\ i; VI íjLOuoennna ooúIs nár o ku 1, vy z na čující ^ a ?„2 vzájemně nezávisle znamenají vodík, halogen, alkylovou, fenylovou či benzylovou skupinu, R^ a R^ znamenají vodík, halogen, alkylovou či alkoxylovou skupinu s jedním až šesti atomy uhlíku, R^ a R^ znamenají vodík, halogen, sikylovou nebo alkoxylovou skupinu vždy s jedním až šesti atomy uhlí-k ku, alkenylovou skupinu se dvěma až šesti atomy uhlíku, nebo tvoří spolu dohromady alkylenový řetězec, R^ znamená vodík, Rq znamená vodík nebo alkylovou skupinu s jedním až šesti atomy uhlíku, Rj znamená fenyl, případně substituovaný jednou až třikrát halogenem, alkylovou a alkomylovou skupinou vždy s jedním až Čtyřmi atomy uhlíku. care uvezenu Sloučenina ze skupiny -43- -43- LQ >0 louoanina .1 : H^-£l-(7-azaindol-l-yl)cyk.lopentyInathylJ-Ií2-(2,6-diiso-propylfenyDmočovinaj č*2 ,* lí^-[2-(7-azaindol-l-yl)-2-allyl-4-penteayl|-Ií2-(2,6-di-isopropylfenyl)močovinaj č.3 č.4 č.5 č.6 č.7 č.8 č,9 č.10 H^-[2-(7-azaindol-‘l-yl)-2-allyl-4-'pentenyl[-S2-(4-fluor-2 -ne thy If enyl )no Čovina j N^·-|2-(7-ezaindol-l-yl) 2-fenethyl3-^—(2,6-diisopropyl-fanyljnočovina$ B’^-{2-(7-azaindol-l-yl)-2-mathylpropyl^|-U2-(2,6-diisopro-py Ifeny1) no Čovina; N^'-[j[l-methyl-7-azaindol-3-yl)-cyklopentylmethylJ-E2 -(2,6-diisopropylfanyl)močovina; JT^-£(5-azaindol_l-y1) cy klopenty lne thylJ-H2- (2,6-diisopro-pylfenyl)moČovina; H^-J^-ÍT-azaindol-l-yDhe^y lj-^-(2,6-diisopropy lfenyl)-močovina; ff^-[l- ( 3 -e thy 1-7-a zaind o 1-1-y l)-cyklopenty lme t hy 1^-lí2-(2,6-diisopropyIfenyl)močovina; Ií^·- [l-(7-azaindol-l-yl)cyklohe2ylmethylJ-lí2-(2,6-diisopropy Ifeny l)mo čovina; X 1*] v- 0 a.1 Ii^-£l-(6-chlor-3-f3nyl-7-azaiaáol-l-yl)cyklopentylmethylj -U2 -(2,6-diisopropyIfeny1)mo čovina; 5.12 č.13 č.14 č.15 č.16 č.17 Ií^-£2-(7-azaindol-l-yl)-3-fenylpropyl^-ií2-(2,6-diisopropy Ifeny l)-mo Čovina; N -[^l-(3^e thy 1-4-azaindol-l-y l)-cyklopenty lme thy lj-IT2-(2,6-diisopropylfeny1)nočovina; 3^-Í4-(7-azaindol-l-yl)-4-pyranyliaethylJ -ϊϊ2-(2,6-diisopro-py lf a ny 1 )no čovina; Ií^-[4-(7-azaindol-l-yl)-l-pent9n-5-yl^-Ií2-(2,6-diisopro-pylfe ny1)nočovina; 1-(2,3-dinsthy1-7-azsindol-l-yl)-cyklopentyImothy í]- 2ΤΧ- H2-(2,6-diisopropylfanyl)močovina; H^-D--(3-benzy 1-7-Qzaindol-l-yl)cyklopentylmethyll.-1^-(2, $-diisopropy lflenyl)no čovina; c.18 : č.19 : č,20·: č*21: č*22 : č.23 : č.24 i δ.25 : o,26 i 6.27 * 5.28 i 5*29 : c.30 i 5.31 i č.32 * č.33 : 5.34 i

   ; H1- [l-(3-buty 1-7-a zaindo 1-1-y 1) -cyklopě ntyIme t hy l7-'T2-(2,6-diisopropylfenyl)močoviaaj Ií^- £-1-(3-propyl-l-azaiadol-l-yl)-cyklopentylmathylj-H2-(2,6-diisopropylfenyl)mo čoviaa; IJ^-Q.-(3-Í3op:ropyl-7-azaladol-l-yl)cyklopentylniethy]l· B2-(2 f6-diisopropylfeayl)mo čoviaa} 35^-(1-(3^01^ l-2-azaiadol-l-yl)cyklopeatylmethylj -ΪΤ2 -(2,6-diisopropylf enyDmo čoviaa; K1-[2-C7-azaindol-l-yl)butylj -H2-(2 ,6-diisopropylf o. ayl)močoviaa} N^-(jL-(3-diiasthylaniiaometliyl-7-azaiadol-l-yl)cyklopea-tylmothylj-H2 - (2, 6-diisopropylf oayDmo čoviaa; 35^- [l-(3-me thy lthio-7-azaiadol-l-y 1) cy klopeatylmothy lj-B2-(2,6-diisopropylfeayl)ao čoviaa; E^-TÍ-(3-3iydroxyaethyl-7-azaiadol-l-yl)cyklopeatylmet-hylJ-H2 - (2 * 6-dllsopr opy lf eayl )mo čoviaa ; H^-Jl-( 5 -chlor-3-o thy 1-7-a zaiadol-l-y 1) cy&lo pe at y lae t-hylj^-H2-(2,6-di±sopropy lfeny l)mo čoviaa; B^-]jL-( 6 -a za lado 1-1-y l)-cyklopeaty Ime t Jhy lj -ϊϊ2 - ( 2,6-diiao-propylfenyl)močoviaa; H^-fl-( 4-methyl-3-fany 1-7-azaindol-l-y 1) cy klopa aty lao t-hylv^H2-(2,6-diisopropylfenyl)nočoviaa; 35^-( l-(3-methyl-7-azaiadol-l,jl)-cyklopeatyliaethylJ-I*2-( 2,6-dii sopro py Ifaay 1) ao čoviaa } N^· ^l-[3-( 4-fiuor f aay 1)-7-azaiadol-l-y H2 -(2,6-diisopropylf oayl)mo čoviaa; H^'-|2-(3-fenyl-7-azaiadol-l-yl)-fie3cyl|-lí2-(2,6-diisopro-pylfenyl)nočovina| lí^- [l-(3-(4-metho3cyfeayl)-7-azaiadol-l-yl]cyklopeatyl-metliyl^-H2-(2,6-diisopropylfaayl)mo -oviaa; B1- [l-(3-metho:cykBrboayl-7-azaiadol-l-yl)cyklopeatyl-methyl}-!*2-(2,6-diisopropylf eoyDnočoviaa; [l-(3-he2yl-7-azaiadol-l-yl)cyklop3atylmathylJ-U<'-(2,6 d ii so pr opylfe ny1)no 6oviaa; 5.35 5.36 6.37 6.38 5.35 Č.40 5.41 5.42 5.43 6.44 5.45 5.46 5.47 5.48 6.49 6.50 6.51: .τΐ ! ií - * jl-(7-azaindol-l-yl)cyklopentylnethylJ -1^-(2,4.6- tr imathoxyf eny 1)ηο čovina; i Ιί -[l-(7-azaindol-l-yl)cyklopentylnethyí]-ir-(4.6-di- n ethoacy-5-pyrinidinyl)mo5ovina;^ t II^-£l-(7-azaiiJidol-l-yl)cyklopentyliiiethyÍ]-H2-(2,6-ái-e t hy lf e ny 1 )mo co vina; ! 5^- £L-(7-azaindol-l-yl)cyklop9ntylnethyll^-IJ2-(2-i3opropy! fenyl)nooovina; : [l-(7-azaindol-l-yl)-cyklopentylni9thylJ-I'r·-(2.4-ci- isopropylfenyl)nočovina; : K*'-|l-(7-azaindol-l-yl)cyklopenty2ija5thyl|-lJ^-bonzyl-II2-(2,4-difluorfenyluno čovina; £ N^-^l-(3-brom-7-azaindol-Íi^l)-cyklopentylmethyl|-ií2 -(2,6-diisopropylfenyl)močovina*. ; N^-Fl-(3-chlor-7-azfíindol-l-yl)-cy klopě nty lne thylj-ΐϊ2-(2.e£»diisopropylfenyl)mo čovina; lí^-[l- (3-metho2cymethyl-7-azaij3dol-l-yl)cyklopentylmet-hylJ-H2-(2.6-diisopropylfenyl)mfcčovina; i 11^-^1-^3- (2-diethylaminoethoxymethyl)-7-aza±ndol-yÍj-cyklopentylmefchyl^-H2-(2,6-diisopropylfenyl)močovina; -(3-ethenyl^7„azaindol-l-yl)cyklopentylmetbylj-I52 -( 2,6-d iisopropylfeny1)nočovina; t Ií^-|l-/3- (2-fenylethen-l-yl)-7-azaindol-l-ylJcyklopentyl nethylF-N2-(2,6-diisopropylfenyl)nočovina; : S^- l«^|3-(2-methoiykarbonylethen-l-yl)-7-azaindol-l-yl]-cyklopentylmethylj-B2-(2.6-diisopropy lf eny l)mo čovina; l-(3-piperiáino-7-azaindol-l-yl)cykl&pentylmethyl^-Hc-(2 ,6-diisopropylfenyl)mooov±na; 3J'-[(7-azaindo 1-J-y 1) c y Selo pe nty lme t hylj -H* - (2.6-d iisopropy Iřanyljno čovina jako hydrochlorid; i*1- [1- ( 7-a zaindo 1-1-y 1) cy klo pe nty lme t hy l^-ií ^-be n zy 1-IT2 -(2 .6—diisopropylfenyl)nočovina; hy drochlorid 1T χ-^2 - (3 -e t hy 1-7 -a zaind o 1-1-y 1)-herylj-lí^ -(2 ,6-diisopropylf9nyl)no5oviny. Spasp-by přípravy sloučenin obecného vzorce I pocie a) redukci nitrilu ze skuoiny látek obecného vzorce 6

   b) reakci sloučeniny obecného vzorce 5 s hslo,-ieno-va>no^·-látkou obecného vzorce Rg-X nebo jinak s aldehydem obecného vzorce R^q-CHO nebo chloridem karboxylove kyseliny obecného vzorce R^q-COCI nebo s odpovídá jícím snhydridem (R-^CO^O s následující redukcí lb

   20 c) reakci sloučeniny ze skupiny látek obecného vzorce 4 s fosgenem a aminem obecného vzorce RglíHg nebo s isokyanátem obecného vnorce R^l-TCO nebo s trichloracetamidem obecného vzorce Cl^C-COITH-R.g nebo a fenylkarbamátem obecného vzorce C-O-COIíH-r.g, v kterýchžto obecných vzorci R^ ač RQ a X^ až X, mají významy, jak byly uveden;; v nároku 1 a R, n alkylovou skupinu s jedním až jedenácti atomy uhlíku nebo íenylo-vý zbytek, který může být substituován jednou až třikrát sub-stizuentem, jako je halogen, alkylová, alkoxylová nebo slkyl-thioskupina ε jedním as čtyřmi atomy har^ga-a uhlíku. C(Rt)(Rs)-CH{R7)-NH(R,)

   6* Lleziprodukt přepřipravě sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1, odpovídající dále uvedeným obecným vzorcům 4 a § 15 20

   CH(R'S )CH2 N ,C(Rs)(Re)-CH(R7)-NH(R8)

   kde symboly R^ až Εγ a X^ až mají významy, jak byly uvedeny v nároku 1, R ^ znamená fenylový zbytek, který může být substituován halogenem, alkylovou, alkoxylovou nebo alkylthio-skupinou s jedním až čtyřmi atomy halogenů, a Rg má významy, jak byly uvedeny v nároku 1 s výjimkou vodíku·
3. 7. Therapeuticky použitelný přípravek s hypolipidemickou účinností, obsahující účinné množství nejméně jedné sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 ve směsi s therapeuticky vhodným excipiens, přičemž uvedené účinné množství se projevuje účinností ve smyslu hypolipidemické aktivity. jathero S. Therapeuticky použitelný příptavek s antjJsklerotic- kou účinností, obsahující účinná množství nejméně jedné sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 ve směsi s therapeuticky vhodným excipiens, přičemž uvedené množství se projevuje účinností ve smyslu antiatherosklerotické aktivity. 53 r. -'iierapeuúicky připraven s inhioicni ueirnos·;! se zřetelem k vaskulérní a intestinální účinnosti ACAT obsahující účinné množství nejménu ječné sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 ve směsi s therapeuticky vhodným excipiens, oři čemž toflbíto množství účinně inhibuje vsskulární a intestináj ni ucinnoso ACAT. iu. merapeuticky přípravek pode nároku 7, sesouvej cí z dávkovači jednotky, kde každá dávka obsahuje od 10 do 500 mg účinné látky ve směsi s farmaceuticky vhodným encipier.s. 11. č 2 J 1C 1 Theraputicky přípravek podle nároku 8, sest z dávkovači jednotky, kde každá dávka obsahuje od 10 do 500 ng účinná látky ve směsi s farmaceuticky vhodným excipiens.

   „uAírOásÁSCUÁi, ETEČXA A PAKTNE&I KilVf" - ' -55- /sorec k anotaci ' o x w rgriVďfes·

   SPOLEČNÁ ADVOKÁTNÍ KANCELtt VlETEČKA A PAKINEÍI Hílkova 2 120 00 Praha 2

   f |