CZ16994A3 - Heterocyclic compounds and pharmaceutical preparations in which they are comprised - Google Patents

Heterocyclic compounds and pharmaceutical preparations in which they are comprised Download PDF

Info

Publication number
CZ16994A3
CZ16994A3 CZ94169A CZ16994A CZ16994A3 CZ 16994 A3 CZ16994 A3 CZ 16994A3 CZ 94169 A CZ94169 A CZ 94169A CZ 16994 A CZ16994 A CZ 16994A CZ 16994 A3 CZ16994 A3 CZ 16994A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
methyl
formula
group
butyl
carbon atoms
Prior art date
Application number
CZ94169A
Other languages
English (en)
Inventor
Aldo Salimbeni
Davide Poma
Elso Manghisi
Carlo Scolastico
Original Assignee
Luso Farmaco Inst
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Luso Farmaco Inst filed Critical Luso Farmaco Inst
Publication of CZ16994A3 publication Critical patent/CZ16994A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C07D239/36—One oxygen atom as doubly bound oxygen atom or as unsubstituted hydroxy radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Heterocyklické sloučeniny a farmaceutické prostředky s jejich obsahem
Qblasf techniky'
Vynález se týká hetecocyklických sloučenin s antagonistickým účinkem proti angiotensinu II a farmaceutických prostředků, které tyto deriváty obsahují.
Dosavadní stav techniky
Systém renin-angiotensin (RAS) je proteolytioká kaskáda, která hraje základní úlohu při regulaci krevního tlaku a zjevně se účastní vzniku a udržování některých pathologických stavů srdečního a cévního systému, jako je zvýšený krevní tlak a srdeční selhání.
Oktapeptidový hormon angiotensin II (AII), který je konečným produktem RAS se převážně tvoří v krvi degradací angiotensinu I enzymem ACE, který je lokalizován v endothelu krevních cév, v plicích, ledvinách a v řadě dalších orgánů. Tento hormon má na cévy silný konstruktivní účinek v důsledku interakce se specifickými receptory, nacházejícími se v buněčných membránách.
Jeden z možných způsobů, jak řídit RAS je antagonismus AII na úrovni rsceptorů. Jsou známé některé peptidové analogy AII, například saralasin nebo sarmesin, které antagonisují kompetitivně interakce hormonu, avšak klinické nebo pokusné použití těchto látek je omezeno pouze částečným antagonistickým účinkem a současným částečným agonistickým účinkem a také tím, že látky nejsou účinné při perorálním podání.
V poslední době byly nalezeny některé heterocyklické látky s pěti nebo šesti atomy v kruhu, napeotidové povahy, které mají antagonistický účinek proti receptorům AII. Příklady těchto látek jsou uvedeny v evropských patentových spisech č. 253310, 323 341, 324 377, 409 332, 411 507,
412 594, 419 048.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří heterocyklické deriváty s antagonistickým účinkem proti AII, obecného vzorce I
kde
R znamená alkyl s přímým rozvětveným řetězcem o 1 až 4 atomech uhlíku,
R^ znamená atom vodíku, alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 4 atomech uhlíku, aryl nebo arylalkyl, v němž arylovým zbytkem je fenyl, naftyl, 2-thienyl nebo 2-furanyl a tento zbytek je popřípadě substituován jedním nebo větším počtem substituentů ze skupiny atomy halogenů, alkylové zbytky a alkoxyskupiny vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, hydroxyskupiny, karboxylové skupiny nebo alkoxykarbonylové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 4 atomech uhlíku, přičemž v případě, že atom dusíku a symbol X jsou spojeny dvojnou vazbou, není symbol R^ přítomen, znamená atom vodíku, alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 4 atomech uhlíku, hydroxyskupinu, aminoskupinu, aryl ve svrchu uvedeném významu nebo skupinu vzorce NHA, v níž A znamená acyl, CN, NO^/ CONKB nebo CSNIIb, kde B znamená atom vodíku, alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 4 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku nebo aryl ve svrchu uvedeném významu,
R7 znamená atom vodíku nebo jeden nebo větší počet atomů halogenu,
X znamená skupinu CO nebo C-R^, v níž R4 může znamenat skupinu ORj. (kde R^ je vždy přítomen a má svrchu uvedený význam), aryl, popřípadě substituovaný karboxyskupinou nebo hydroxyskupinou nebo skupinu CH2OR5, v níž Rg znamená atom vodíku, nižší alkyl nebo arylalkyl s arylovou částí ve svrchu uvedeném významu,
Z znamená skupinu COORg, v níž Rg znamená atom vodíku nebo alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebo tetrazol-5-ylovou skupinu obecného vzorce
nebo
kde
R? znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až4 atomech uhlíku, za předpokladu, že v případě, že X znamená skupinu CO a R^ znamená atom vodíku, fenyl nebo fenethyl, má R^ význam, odlišný od atomu vodíku nebo od alkylového zbytku.
Uvedené látky je možno použít logických stavů srdečního a cévního šený krevní tlak, srdeční selhání a k léčení různých pathosystému, jako jsou zvýzvýšený nitrooční tlak.
Výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou ty látky, v nichž X znamená skupinu CO,
R^ s výhodou znamená atom.vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech -uhlíku,^, fenyl,—benzyl.,—thienyl-nebo_f.uranyl-,—popřípaděsubstituované karboxylovou skupinou jnebo alkoxykarbonylovou skupinou o 1 až 4 atomech uhlíku,
R^ s výhodou znamená atom. vodíku,..alkyl o 1 až. 4 atomech uhlíku, aminoskupinu, .fenyl, 2-thienyl nebo 2-furanyl,, popřípadě substituované karboxylovou .skupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou o 1 až 4 atomech uhlíku a
R^ s výhodou znamená atom vodíku.
Další výhodná skupina sloučenin jsou ty látky, v nichž R2 znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku a R^ znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, fenyl, benzyl, furanyl nebo thienyl, popřípadě substituované karboxylovými skupinami nebo alkoxykarbonylovou skupinou. Zvláště výhodné jsou ty látky, v nichž R^ znamená aminoskupinu. Ze zvláště výhodných sloučenin je možno uvést 4-butyl-l-/(2-karboxyfenyl)methyl/-2-methv1-5-//2(1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl/methyl/pyriraidin-6-on a 2-amino-6-butyl-5-//2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl/methyl/pyrimidin-4-on.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou charakterizovány mathylbifenylovou skupinou na uhlíkovém atomu, na němž je u známých sloučenin vázán atom dusíku.
Podstatu vynálezu tvoří také soli sloučenin obecného vzorce I s organickými nebo anorganickými bázemi nebo kyselinami, přijatelné z farmaceutického hlediska. Jde například o amonné soli, soli s alkalickými kovy, například soli sodné a draselné, soli s kovy alkalických zemin, například soli vápenaté a horečnaté, soli s organickými bázemi, například s bicyklchexylaminem, s H-methyl-D-glukaminem, s aminokyselinami, jako argininem a lysinem a podobně. Příkladem solí s organickými nebo anorganickými kyselinami mohou být soli s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, fosforečnou, methansulfonovou, toluensulfonovou, maleinovou, fumarovou, kafrosulfonovou a podobně.
Podstatu vynálezu tvoří rovněž způsob výroby sloučenin obecného vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce I, v němž Z znamená skupinu CÓORgr (Rg znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku) nebo substituovanou tetrazolylovou skupinu je možno připravit tak, že se uvede do reakce 1,3-dikarbonylový derivát nebo derivát beta-ketokysaliny obecného vzorce II
kde
R a R^ mají význam, uvedený v obecném vzorci I,
R, znamená skupinu 0Ru, v níž R,. znamená methyl nebe o y y ethyl nebo skupinu CHjQIUr v níž R„ má význam, uvedený v obecném vzorci I,
Y znamená skupinu COOR^, v níž R, je alkylový zbytek o 1 až 4 atomech uhlíku nebo substituovanou tetrazol-5-ylovou skupinu, se sloučeninou obecného vzorce III
R,
HN - C - NH - R.
(III) kde a R^ mají význam, uvedený v obecném vzorci I za předpokladu, že R^ znamená.alespoň atom vodíku.
Reakce se provádí v protickém rozpouštědle, například v nižším alkoholu, jako methanolu, ethanolu nebo isopropanolu nebo ve vodě nebo ve směsích těchto rozpouštědel, nebo v aprotickám rozpouštědle, například benzenu nebo toluenu, popřípadě v přítomnosti baze, jako alkoxidu (CH^ONa, CjH^ONa nebo terc.butcxid draselný), hydroxidu alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin nebo uhličitanu alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin. Reakci je možno provádět při teplotě místnosti až teplotě varu reakční směsi pod zpětným chladičem
Tvorba hetérocyklu může probíhat také v přítomnosti kyseliny, například kyseliny octové nebo chlorovodíkové při teplotě 20 až 80 °C.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno připravit také tak, že se vychází ze sloučenin obecného vzorce IV
kde
R, R^, R2 a R^ mají svrchu uvedený význam a
Y znamená skupinu COORg, v níž je alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, skupinu CN nebo tetrazol-5-ylovou . skupinu, substituovanou trifenylmethylovou skupinou.
V případě, že Y znamená alkoxykarbonylovou skupinu, je možno podrobit sloučeninu obecného vzorce IV hydrolýze působením kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové, trifluoroctové, mravenčí nebo octové v erotickém rozpouštědle, například ve směsi vody a alkoholu nebo v aprotickém rozpouštědle, například v methylendichloridu nebo dioxanu nebo působením zásady, například hydroxidů alkalických kovů ve směsi vody a alkoholu při teplotě 20 až 80 °C.
V případě , že Y znamená skupinu CN, ja možno hydrolýzu provádět silnou kyselinou nebo baží, s výhodou směsí : 1 vodné kyseliny chlorovodíkové a ledové kyseliny octové při teplotě varu pod zpětným chladičem nebo působením hydroxidu sodného v ethanolu nebo ethylenglykolu při teplotě 20 °C až teplotě varu směsi pod zpětným chladičem. Skupinu
CN je možno převést na tetrazolyloyý derivát působením Nati, a NH,C1 v DM7 oři teplotě 30. až 120 °C nebo 1,3-dipolární adicí trialkyl- nebo triarylstannylazidu v rozpouštědle, například toluenu nebo xylenu při teplotě 110 až 130 °C.
V případě, že Y znamená tetrazolovou skupinu, chráněnou tiifeiiyliiiethylovou skupinou, je odstranit působením kyseliny octové, chlorovodíkové, nebo hydrogenolýzou.
Λ ,» Μ Λ .Λ trifluoroctové c 'z m r> ΐ n li t > W* h* - * >-fc nebo
Sloučeniny obecného vzorce IV, v němž znamená atom vodíku, je možno podrobit alkylaci v přítomnosti baze, například uhličitanu draselného, hydridu sodíku, NaNI^, butyllithia-nebo-LDA-v-apr-otickúm-polárním-rozpouštědley—napřít— klad DMF, DMSO, THF při teplotě -20 až +30 °C působením sloučeniny obecného vzorce V
X - CH2 - Rx (V) kde
Rj. má svrchu uvedený význam a
X znamená odštěpitelnou skupinu, například atom chloru, bromu nebo jodu nebo mesylátovou nebo tosylátovou skupinu.
Sloučeniny obecného vzorce IV, v němž X znamená skupinu C-R^, v níž R4 znamená CH2OCH2-fenyl, je možno převést na odpovídající hydroxyderiváty katalytickou hydrogenolýzou v hydroxylovaném rozpouštědle, například methanolu nebo ethanolu v přítomnosti platiny nebo paladia jako katalyzátoru.
Sloučeniny obecného vzorce IV je možno připravit reakcí sloučenin obecného vzorce II, v němž Y mé význam, uvedený v obecném vzorci IV se sloučeninami obecného vzorce III svrchu uvedeným způsobem.
Sloučeniny obecného vzorce II je možno získá cí známých beta-diketonů nebo beta-ketoesterů tak, popsáno v příkladové části.
alkylajak bude
Svrchu uvedené látky mají antagonistickou účinnost na receptory AII.
In vitro (při inhibici ΑΙΙ-vyvolané kontrakce aorty
125 1 8 * králíka a při přenosu I-Sar -Ile -AT II v kůře krysích nadledvinek) a také in vivo (při inhibici ΑΙΙ-vyvolané ťlakové odpovědi u krys s normálním tlakem při blokování ganglia) je tuto účinnost možno prokázat.
Sloučeniny podle vynálezu byly účinné při všech uvedených zkouškách, například při testu in vitro na aortě králíka bylo možno pro některé látky prokázat hodnotu vyšší než 6,5.
Sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli je možno užít ve formě farmaceutických prostředků jako takové nebo ve směsi s farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami pro perorální i pro parenterální podání. Farmaceutické prostředky mohou mít pevnou formu, může tedy jít o tablety, kapsle nebo čípky, nebo také kapalnou formu a může tedy jít o roztoky, suspenze nebo emulze.
Mimoto v případě parenterálního podání mohou mít farmaceutické prostředky formy sterilních roztoků.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno podávat v rozmezí jednotlivé dávky 1 až 100 mg nemocným, kteří trpí pathologickými stavy srdečního a cévního systému, jako jsou zvýšený krevní tlak, akutní nebo chronické srdeční nedostatečnost nebo zvýšený nitrooční tlak. Sloučeniny podle vynálezu je možno použít také při dalších pathologických stavech jako je například sekundární hyperaldosteronismus, zvýšený ekterá ledvinová onemoonem, ja.to glcm-sdiabetická nefropatie a při některých jako jsou bolesti na polovině hlavy nebo pulíuOhářňí tlak, ň rulonefritis nebo cévních poruchách, Taynaudův syndrom.
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno v následujících příkladech.
Teploty tání. jsou v příkladové části, uvedeny bez opravy, struktura a čistota sloučenin byly ověřovány elementární analýzou (C, Η, N), spektroskopií v ultrafialovém a infračer veném světle, pomocí NMR-spektra a hmotovou spektroskopií.
Rychlá chromatografie (FC) byla prováděna na silikagelu způsobem podle publikace W. C. Still, J. Org. Chem., 43, 2923, 1978.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 l-benzyloxy-2,4-oktadion
V dusíkové atmosféře se k roztoku 4,9 g methylbenzyloxyacetátu v 50 ml bezvodého toluenu přidá 0,9 g methoxidu sodíku a po 10 minutách ještě 2 ml 2-hexanonu. Směs se 10 hodin míchá při teplotě místnosti, pak se přidá 10 ml vody a kyselina octová do pH 5. Toluenová fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje ethylacetatem. Organická fáze se spojí s toluenovou fází a výsledná fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří do sucha. Odparek se čistí rychlou chromatografií při použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 9 : 1 jako elučního činidla. Ve výtěžku 63 % bylo získáno 2,5 g bladěžlutého oleje.
1H-iiMR (200 MHz, CDC13): 0,32 (t, 3H) , 1,22 - 1,63 (m, 4H),
2,33 (t, 2H), 4,07 (s, 2H), 4,60 (s, 2H), 5,35 (s, 1H),
7,30 - 7,45 (m, 5H).
Podobným způsobem byly připraveny také tyto látky:
- l-benzyloxy-2,4-heptadion, ...
- l-methoxy-2,4-oktadion,
- l-methoxy-2,4-heptadion a
- l-/(4-methoxykarbonylfenyl)methoxy/-2,4-oktadion. : ,¾
Příklad 2 - :’;' l-benzyloxy-3-/(2'-methoxykarbonybifenyl)-4-yl )methyl/-2,4-oktadion
V atmosféře dusíku se po kapkách přidá 1,3 g 1-benzyloxy-2,4-oktadionu v 5 ml bezvodého DMF do suspenze 0,16 g 80% NaH do 15 ml bezvodého DMF. Jakmile se přestane vyvíjet plyn, přidají se ještě 2 g Nal a 1,6 g 4-brommethyl-2'-methoxykarbonybifenylu v 5 ml bezvodého DMF po kapkách. Směs se míchá ještě 6 hodin při teplotě místnosti a 6 hodin při teplotě 70 °C, pak se rozpouštědlo odpaří, k odparku se přidá voda a směs se extrahuje ethyletherem. Organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší sa síranem sodným a odpaří se do sucha. Odparek se čistí rychlou chromatografií při použití směsi haxanu a ethylacetátu v poměru 75 : 25 jako elučního činidla, čímž se ve výtěžku 52 % získá 1,3 g bleděžlutého oleje.
(200 MHz, CDC13): 0,30 (t, 3H), 1,03 - 1,50 (m, 4H), 2,17 (dt, 1H), 2,47 (dt, 1H), 3,02 (dd, 1H), 3,22 (dd, 1H), 3,62 (s, 3H), 3,99 (s, 2H), 4,19 (t, 1H, 4,43 (s, 2H), 7,10 7,55 (πι,,12Η), 7,32 (dd, 1H). . =.. _
Podobným způsobem byly získány také tyto látky:
- l-benzyloxy-3-/(2'-methoxykarbonylbifenyl-4-yl)msthyl/-2,4-heptadion,
- l-methoxy-3-/(2'-methoxykarbonylbifanyl-4-yl)methyl/-2,4-oktadion,
- l-/(4-methoxykarbonylfsnyl)mathoxy/-4-/(2*-methoxykarbonylbifanyl-4-yl)methyl/-2,4-oktadion,
- l-benzyloxy-3-/(2'-kyancbifenyl-4-yl)methyl/-2,4-oktadion a
- l-benzyloxy-3-//2'-/N-trifenylmethyl-(lH-tetrazol-5-yl)/bifanyl-4-yl/methyl/-2,4-oktadion.
Příklad 3
Methyl-3-oxoheptanoát
V dusíkové atmosféře se přidá 59 ml 1,6 M roztoku butyllithia v hexanu k roztoku, který obsahuje 14 ml diisopropylaminu ve 200 ml bezvodého THF při teplotě 0 °C.
Směs se 20 minut míchá, pak se pa kapkách přidá 9,3 ml mathylacetoacetátu, pak se směs míchá ještě 30 minut při tep lotě Ó °c, načež se po kapkách přidá ještě 54 ml 1,6 M rozto ku butyllithia v hexanu. Po dalších 30 minutách se do tmavě oranžového roztoku přidal 8,4 ml propyljodidu. Teplota se nechá stoupnout na teplotu místnosti a po 30 minutách sa po kapkách přidá ještě směs 50 ml 37% kyseliny chlorovodíkové a 100 ml vody, přičemž teplota sa udržuje na hodnotě nižší než 15 °C. Pak se reakční směs extrahuje ethylatheram, Organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří do sucha. Odparek se čistí rychlou chromatografií při použití ethylacetátu a hexanu v poměru 1 : 9 jako elučního činidla, čímž sa ve výtažku 61 % získá 8,3 g čirého oleje.
1H-UMR (200 MIIz, CDC13): 0,90 (t, 3H), 1,22 - 1,55 (m, 4H), 2,53 (t, 2H), 3,44 (s, 2H), 3,73 (s, 3H).
Obdobným způsobem je možno připravit také methyl-3-oxohexanoát.
Příklad 4
Methyl-2-/{2-methoxykarbonylbifenyl-4-yl) -methyl/-3-oxoheptanoát
V dusíkové atmosféře se po kapkách přidá 2,3 g methyl-3-oxoheptanoátu v roztoku v 10 ml bezvodého THF do suspenze 0,22 g 80% NaH ve 30 ml bezvodého THF. Jakmile se přestane vyvíjet plyn, přidá se k čirému roztoku pomalu po kapkách ještě roztok 2,22 g 4-brommethyl-2-methoxykarbonylbifenylu v 10 ml bezvodého THF- Po 15 minutách se přidá voda a pak kyselina octová až do kyselého pH. Pak se reakční směs extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří do sucha. Odparek se čistí rychlou chromatografií při použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 8 : 2 jako elučního či14
nidla, čímž se ve výtažku 93 % získá ceJ .ke;
oleje.
(200 MHz , CDC13): 0,86 (t, 3H), 1,
2,25 - 2,65 (m, 2H), 3,20 (d, 2H), 3,6 o í 3
3,34 (t, 1H) , 7 ,12 - 7,58 (ra, 7H), 7,78 (d
2,6 g čirého
- 1,62 (m, 4H), 3ΐΐ), 3,71 (3, 3H), lil) .
Podobným způsobem je možno připravit také následující sloučeniny:
- raethyl-2-/(2'-kyanobifenyl-4-yl)raethyl/-3-oxohaptanoát.
l-H-NHR (CDC13): 0,35 (t, 3H), 1,15 - 1,63 (ra, 4H), 2,27 2,67 (ra, 2H), 3,22 (d, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,35 (t, 1H),
7,23 - 7,79 (ra, 8H).
- mathyl-2-//2'-/H-trifenylmethyl-(lH-tetrazol-5-yl)/bifenyl-4-yl/raethyl/-3-oxoheptanoát.
(CDC13): 0,84 (t, 3H), 1,12 - 1,61 (m, 4H), 2,18 2,62 (m, 2H), 3,06 (d, 2H), 3,66 (3, 3K), 3,69 (t, 1H),
6,31 - 7,52 (ra, 22H), 7,90 (dd, 1H).
- methyl-2-/(2'-methoxykarbonylbifenyl-4-yl)methyl/-3-oxohexanoát,
- methyl-2-/(5'-chlor-2'-methoxykarbonylbifenyl-4-ylJmethyl/-3-oxoheptanoát,
- methyl-2-/(2'-terc.butoxykarbonylbifenyl-4-yl)methyl/-3-oxoheptanoát.
Příklad 5
6-butyl-5-/(2'-methoxykarbonylbifenyl-4-yl)methyl/pyrimidin-4-on
V atmosféře dusíku a za chlazení se k roztoku 0,37 g methcxidu sodíku v 8 ml bezvodého methanolu přidá 0,13 g formamidhydrochloridu a pak roztok 0,37 g methyl-2-/( 2-methoxykarbonylbifenyl-4-yl)methyl/-3-oxohaptanoátu ve 2 ml bezvodého methanolu.
Směs se míchá 20 hodin při teplotě místnosti, pak se rozpouštědlo odpaří, odparek se rozpustí ve vodě a pH se upraví na 5· přidáním zředěné kyseliny chlorovodíkové. Vodná fáze se extrahuje diethyletherem a vyloučená bílá pevná látka, která se získá na rozhraní obou fází se odfiltruje. Tímto způsobem se ve výtěžku 53 % získá 0,45 g výsledného produktu s teplotou tání 135 až 137 °C.
Obdobným způsobem je možno připravit také následující sloučeniny: *
- 5-/(2'-methoxykarbonybifenyl-4-yl)methyl/-6-propylpyrimidin-4-on,
- 1 6-butyl-5-/ (2'-methoxykarbonylbifenyl-4-yl) methyl/-2-methylpyrimidin-4-on, teplota tání 144 až 147 °C,
- 4-benzyloxymethyl-6-butyl-5-/(2'-methoxykarbonylbifenyl-4-yl)mathyl/-2-mathylpyrimidin,
- 4-butyl-5-/(2 '-methoxykarbonylbifenyl-4-yl )methyl/-o-methoxymethyl-2-methylpyrimidin,
- 4-butyl-5-/(2 '-methoxykarbonylbifenyl-4-yl)msthyl/-5-/(4-methoxykarbonylf enyl )methoxyraethyl/-2-methylpyrimiciin,
- 6-buty1-5-/ (2'-kyanobifenyl-4-yl)methy1/pyrimidin-4-on,
- 6-butyl-5-//2'-/N-trifenylmethyl-(lH-tetrazol-5-yl)/-bif enyl-4-yl/methyl/pyrimidin-4-on,
- 2-amino-6-butyl-5-/(2'-methoxykarbonylbifenyí-4-yl)methyl/pyrimidia-4-οή, teplota tání 252 až 254 °C, ilrt.
'hiř
- 6-butyl-2-hydroxy-5-/(2'-methoxykarbonylbifenyl-4-yl)methyl/pyrimidin-4-on,
- 6-butyl-/(5'-chlor-2'-methoxykarbonylbifanyl-4-yl}methyl/ pyrimidin-4-ση,
- 6-butyl-2-kyanoamíno-5-/(2*-methoxykarbonylbif3nyl-4-yl)methyl/pyrimidin-4-on, teplota tání 222 az 224 °C, - □-úutyx—□—/(2 — netnoxykaroonyloxfeny 1 -4 yi)metnyl/—2—·
-ni troami nopyrimi din-4-on,
- 6-butyl-2-methyl-5-//2'-/N-trifenylmethyl-(llí-tetrazol-5-yl)/bifenyl-4-yl/methyl/pyrimidin-4-on, teplota tání 98 až 100 °C,
- 2-amino-G-butyl-5-//2'-(iíi-tetrazol-5-yl )bifenyl-4-yl/Λ w O methyl/pyrimidin-4 -on, teplota tání 234 až 235 C.
Příklad 6
4-butyl-6-hydroxymethyl-2-methyl-5-/( 2 -methoxykarbonylbif enyl-4-yl.)methyl/pyriínidin
Roztok, obsahující 0,5 g 4-benzyloxymethyl-6-butyl-2-methy1-5-/(2'-methoxykarbonylbifenyl-4-yl)methyl/pyrimidinu v 50 ml ethanolu se hydrogenuje v přítomnosti 0,1 g 10% paladia na aktivním uhlí při atmosférickém tlaku a při teplotě místnosti. Po absorpci teoretického množství vodíku se reakční směs zfiltruje přes vrstvu celitu a rozpouštědlo se odpaří, čímž se ve výtěžku 95 % získá 0,38 g čirého oleje, který se užije bez dalšího čištění.
Příklad 7
6-butyl-5-/(2'-karboxybifenyl-4-yl)methyl/pyrimidin-4-on
0,13 g hydroxidu sodného ve 2 ml vody se přidá k roztoku 0,42 g S-butyl-5-/(2'-methoxykarbonylbifenyl-4-yl)methyl/pyrimidin-4-onu v 10 ml methanolu. Směs se zahřívá za míchání 24 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem a pak se rozpouštědlo odpaří. Odparek se rozpustí ve vodě a roztok se extrahuje diethyletherem. Vodná fáze se okyselí na pH 3. Takto získaná voskovitá pevná látka se zpracuje působením směsi vody a diethyletheru. Po filtraci se ve výtěžku 33 % získá 0,35 g bílé pevné látky s teplotou tání 197 až 200 °C.
Obdobným způsobem je možno připravit také následující sloučeniny:
- 5-/(2'-karboxybifanyl-4-yl)methyl/-£>-orcpylpyrimidin-4‘-on,
- S-butyl-5-/(2 -karboxybifenyl-4-yl)methyl/-2-methylpyrimidin-4-on, teplota tání 203 až 210 °C,
- 4-butyl-5-/( 2'-karboxybif enyl-4-yl)methyl/-5-hydroxymethylJ ' *jK
-2-methylpyrimidin, i^· . -i»
- 4-butyl-5-/(2'-karboxyfaifenyl-4-yl)methyl/-2-methyl-6-methoxymethyloyrimidin,
- 4-buty1-5-/ (2'-karboxybifeny 1 -4-y 1) methyl/-6-/ (4-karboxyfenyl)methoxymethyl/pyrimidin,
- 2-amino-G-butyl-5-/(2'-karboxybifenyl-4-yl)methyl/-pyrimidin-4-on, teplota tání 190 až 195 °C za rozkladu,
- 6-butyl-5-/(2'-karboxybifenyl-4-yl)methyl/-2-hydroxypyrimidin-4-on,
- 4-butyi-5-/ (2 '-karboxybifényl-4-yl)methy 1/-1-/(4-karboxyfenyl Lmethyl/pyrimidin-6-on, teplota tání 141 až 144 °C,
- l-benzyl-4-butyl-5-/( 2'-karboxybifenyl-4-yl)methyl/pyrimidin-6-on, teplota tání 198 až 200 °c,
- 4-bu ty 1-5-/( 2'-karboxybif enyl-4-yl )methyl/-l-/( 4-hydroxyfenyl)methyl/pyrimidin-3-on,
5- buty1-5-/(2'-karboxy-5'—ohlorbifenyl-4-yl)methyl/pyrimidin-4-οπ,
4-butyl-5-/(2'-karboxybifenyl-4-yl}methyl/-6-/(3-karboxythien-2-yl)nethoxy/-2-methylpyrimidin., teplota tání 130 až 185 °C za rozkladu,
4-butyl-5-/(2'-karboxybifenyI-4-yl )jiethyl/-S-/( 2-karboxvf uraa-2-vi /-2-methvlovrimidin > teolota tání
149 až 152 °C,
4-buty1-5-/( 2'-karboxybif eny 1-4-yl)methy 1/-1-/( 2-karboxyfenyl)methyl/pyrimidin-5-on, teplota tání 135 až 137 °C,
4-butyl-5-/(2'-karboxybifenyl-4-yl)-nethyl/-l-/{3-karboxythien-2-yl)methyl/-2-methylpyririiidin-5-on, teplota tání 175 až 178 °C za rozkladu,
4-butyl-5-/(2'-karboxybífeny1-4-yl)methy1/-1-/(3-karboxyfuran-2-yl)methyl/-2-niethylpyrimidin-6-on, teplota tání 143 až 148 °C za rozkladu,
4- butyl-2-/(2'-karboxybifeny1-4-yl)methyl/-!-/£ thien-2yl)methyl/pyrimidin-6-on, teplota, tání 205 až 208 °C,
6- butyl-5-/(2'-karboxybifenyl-4-yl)methyl/-2-kyanoaminopyrintidin-4-on, teplota tání 230 až 232 °C,
6-butyl-5-/(2'-karboxybifenyl-4-yl)mathyl/-2-nitroaminopyrxaiidin-4-on,
6-buty-5-/(2^-karboxybifenyl-4-yl)methyl/-2-fenylaminokarbonylaminopyriraidin-4-on, teplota tání 229 až 231 C,
6-butyl-5-/(2'-karboxybifenyl-4-yl)methyl/-2-cyklohexylaminokarbonylaminopyrimidin-4-on, teplota tání 234 až 236 °C,
5- butyl-5-/(2'-karboxybifenyl-4-yl)methyl/-2-methylaminothiokarbonylaminopyrimidin-4-on, teplota tání 179 až 181°C
2-aminokarbonylamino-6-butyl-5-/(2'-karboxybifanyl-4-yl)methyl/pyrimidin-4-on,
- 4-butyl-l-/(3-karboxytnien-2-yl)-nethyl/-5-//2(1K-tetrazol-5-yi) bifenyl-4-yl/methyl/oyri.nidin-6-on, teplota tání 154 až 156 °C,
- 4-buty1-1-/{3-karboxyfuran-2-yl)methyl/-5-//2'-(1H-tetrazol-5-yl)bifenyl/methyl/pyrimidin-6-on,
- 4-butyl-5-/(2 '-karboxybifanyl-4-yl)methyl/-6-//4-karboxyfenyl/mathyl/pyrimidin, teplota tání 203 až 211°C
Příklad 3
4-butyl-5-/(2,'-methóxykarbonylbifsnyl-4-yl)methyl/-l-/(4-methoxykarbonylfanyl)methyl/pyrimidi.-i-6-on
Roztok 0,6 g 6-butyl-5-/(2'-methoxykarbonylbifanyl-4-yl)methyl/pyrimidin-4-onu ve 3 ml bezvodého DM? se přidá k suspenzi 0,05 g 80% hydridu sodíku v 5 ml bezvodého DNF za míchání při teplotě místnosti. Jakmile se přestane vyvíjet plyn, přidá se po kapkách ještě 0,7 ml methyl-4-brommethylbenzoátu ve 2 ml bezvodého DMF. Směs se ještě’ hodiny míchá, pak se rozpouštědlo odpaří a odparek se čistí rychlou chromatografií, jako eluční činidlo se ušije směs ethylacetátu a hexanu v poměru 1:1, čímž se va výtěžku 35 % získá 0,7 g čirého oleje.
(200 MHz, CDC13): 0,91 (t, 3H), 1,15 - 1,65 (m, 4H),
2,62 (t, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,íl (s, 3H) , 3,97 (s, 2H),
5,15 (s, 2H), 7,12 - 7 ,52 (m, 9H) , 7,78 (dd, 1H), 7,98
8,10 (m, 2H>, 8,07 ( S , 1H).
Obdobným způsobem je možno připravit také následující sloučeniny:
l-benzyl-4-butyl-5-/(2 ’’-methoxykarbonylbifenyl-4-yl)methyl/ pyrimidin-6-on,
Sl-NMR (CDC13): 0,91 (t, 3H), 1,20 - 1,65 (m, 4H), 2,61 (t, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,93 (s, 211), 5,10 (s, 2H), 7,15 7,52 (m, 12H), 7,73 (dd, 1H), 8,05 (s, 1H).
4-butyl-l-/{4-hydroxyf3nyl)m3thyl/-5-/(2'-mathoxykarbonylbifanyl-4-yl)methyl/pyrimidin-6-on,
4-butyl-5r/( 2 '-msthoxykarbonylbifenyl-é-^yl Jmethy1/-1-/( 2-methoxykarbonylf anyl )riethyl/pyrimidin-S-on, “H-NI1R (CDC13: 0,91 (t, 3H), 1,25 - 1,55 (m, 4H), 2,63 (t, 2H), 3,61 (s, 311), 3,91 (s, 311), 3,97 (s, 2H), 5,55 £s, 2H), 7,12 - 7,57 (m, 10K), 7,73 (dd, lH), 8,03 (άά, 1H), 8,15 (s, lil),
4-butyl-5-/ (2 '-methoxykářbonýlbif enyl-^^Dmathyl/-!/(thien-2-yl)msthyl/pyrimidin-5-on, ^H-NMR (CDC13): 0,95 (t, 3H), 1,15 - 1,65 (m, 4H), 2,50 (t, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,98 (s, 2H), 5,25 ís, 211), 6.89 (dd, 1H), 7,08 - 7,53 (m, 9H), 7,73 (dd, 1H), 8,08 (s, 1H),
4-butyl-5-/(2'-methoxykarbonylbifenyl-4-yl)mathyl/-l-/(3-methoxykarbonylthien-2-yl)methyl/-2-methylpyrimidin-6-on, 1H-NÍ4R (CDC13): 0,90 (t, 3H), 1,20 - 1,65 (ta, 4H), 2,47 (s, 3H), 2,58 (t, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,99 (s, 2H), 5,91 (s, 2H), 7,08 - 7,53 (m, 9H), 7,73 (dd, 1H),
4-butyl-5-/(2'-methoxykarbonylbifenyl-4-yl)methyl/-l/(3-methoxykarbonylfuran-2-yl)methyl/-2-mothylpyrimidin-5-cn, 1H-N11R (CDCl3: 0,90 (t, 3H>, 1,15 - 1,65 (m, 4H), 2,47 (s, 3H), 2,57 (t, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 3,98 (s, 2H) 5,59 (s, 2H), 6,69 (d, 1H), 7,12 - 7,55 (m,.8H), 7,73 (dd, 1H),
4-butyl-l-/ (2-msthoxykarbonylbi£anyl )·asthyl/-2-m3thyl-5-//2 '-/U-trifanylmsthyl-(lH-tatrazol-5-yl)/bifenyl-4-yl/mathyl/pyrimidin-S-on, 1H“N:íR (CDC1,)í 0,31 (t, 3H), 1,15 - 1,55 (m, 4H), 2,35 (s, 3H), 2,53 (t, 2H), 3,35 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 5,73 (s, 2H), 5,75 (dd, 1H), 6,82 - 7,10 (m, 8li), 7,10 - 7,43 (;a, 16H), 7,73 (dá, lH), 3,03 (dd, 1H),
4-bu ty 1-1-/(3-ms thoxykarbony 1 tnian- 2-y 1) methyl/-2-mu thy 1-5-//2'-/N-trifsnylnathyl-(lH-tetrazol-5-yl)/bifenyl-4-yl/methy1/pyrimidin-6-on, 1H-NIIR (CDC13): 0,33 (t, 3H), 1,20 - 1,65 (m, 4H), 2,45 (s,
3K), 2,50 (t, 2H), 3,86 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 5,37 (s, 2H), •ςΐ’ήί
6,30 - 7,55 (m, 24H), 7,33 (dd, 1H,),
- o»
4-butyl-l-/(3-tn-3thoxykarbonylfuran-2-yl)methyl/-2-niethyl-S-//2'-/N-trifanylmathyl-(lH-tstrazol-5-yl)/bifenyl-4-yl/Etiethyl/pyrimidin-6-on, - “ ' | 1H-Ní® (CDC13)z 0,90 (t, 3H), 1,15 - 1,65 (m, 4H), 2,46 (s,
3H), 2,50 (t, 2H), 3,36 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 5,66 (s, 2H),
6,69 (d, 1H), 6,30 - 7,55 (m, 23H), 7,88 (dd, lH),
4-butyl-l-/(4-methoxykarbonylfsnyl)methyl/-2-nathy1-5-//2
-/N-trifanylmethyl-(lH-tetrazol-5-yl)/bifenyl-4-yl/niethyl/pyrimidin-6-on, 1H-NÍ4R (CDC13): 0.91 (t, 3H, 1,15 - 1,65 (ta, 4H), 2,36 (s,
3H), 2,53 (t, 2H), 3,85 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 5,33 (s, 2H),
6,75 (dd, 1H), 6,82 - 7,10 (m, 8H), 7,18 - 7,43 (m, 16H),
7,73 (dd, 1H), 8,08 (dd, 1H),
4-butyl-5-/(2'-methoxykarbonylbifenyl-4-yl)methyl/-S-/(4-methoxykarbonylfanyDmethoxy/pyrimidin, (CDC13): 0,91 (t, 3H), l,20 - l,7O (m, 4fí), 2,77 (b, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,90 (s, 3K), 4,08 (s, 2H), 5,48 (s, 2H), 7,05 - 7,55 (m, 911), 8,81 (dá, 1H), 7,93 - 2,01 (m, 2H), 3,63 (s, 1H),
4-butyl-5-/(2 -msthoxykarbonylbifshyl-4-yl) msthyl/-5-/(2-methoxykarbonylfsnyl)metho:cy/pyrimidin, 1H-HMR (CDCl^): 0,91 (t, 3K), 1,20 - 1,70 (m, 4H), 2,77 (t, 2H), 3,58 (3, 311), 3,86 (s, 3H), 4,09 (s, 2H), 5,35 (s, 2H), 7,05 - 7,56 (m, 1011), 7,78 (dd, 1H), 7,93 (dd, 1H), 3,53 (s, 1H),
4-butyl-5-/(2'-methoxykarbonylbifsnyl-4-yl)methy1/-5-/(3-me thoxykarbony-1 th-i-en- 2 -y 1-) met hoxy/^2-methylpyr imidin.,-... .
1H-NI4R (CDCl3): 0,89 (t, 3H), 1,20 - 1,65 (m, 4H), 2,59 (s, 3H), 2,71 (t, 2H), 3,59 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 4,05 (s, 2H), 5,95 (s, 2H), 7,12 - 7,52 (m, 9H), 7,78 (dd, 1H),
4-butyI-5-/ (2 '-methoxykarbonylbifenyl-4-yl) methy 1/-6- (3-methoxykarbonylfuran-2-yl)methoxy/-2-methylpyrimidin, 1H-NMR (CDCl3): 0,83 (t, 3H), 1,20 - 1,65 (m, 4H), 2,53 (s, 3H), 2,65 (t, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,96 (s, 2H), 5,71 (s, 2H), 6,72 (d, 1H), 7,02 - 7,55 (m, 8H), 7,78 (dd, 1H),
4-butyl-6-/(4-methoxykarbonylfenyl)mathoxy/-2-methyl-5-//2'-/N-trifenylmethyl-(lH-tetrazol-5-yl)/bifenyl-4-yl/me thy1/pyrimidin, XH-NHR (CDC13: 0,86 (t, 3H), 1,20 - 1,70 (m, 4H), 2,56 (s,
3H), 2,62 (t, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,90 (s, 2H), 5,41 (s, 2H),
6,32 - 7,03 (m, 3H), 7,15 - 7,52 (m, 17H), 7,85 - 8,00 (m, 2H)
4-butyl- 5-/(2-methcxykarbonylfenyl ).methoxy/-2-methyi-5-//2 '-/n-trifsnylmethyl-(lH-tetrazol-5-yl)/bifenyl-4-yl/methyl/pyrimidin, 1H-KMR (CDC13): 0,35 (t, 3H), 1,15 - 1,60 (m, 4H), 2,56 (s,
3řl), 2,52 (t, 2H), 3,34 (s, 3H), 3,91 (s, 2H), 5,30 (s, 2H), 6,32 - 7,03 (m, 8H), 7,15 - 7,52 (m, 17H), 7,85 - 8,00 (m, 2K),
4-butyl-6-/( 3-mefchoxykarbonylthien-2-yl) methoxy/- 2-me thyl-5-//2-/N-trifsnylmethyl-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl/mathyl/pyrimidin, 1H-tII4R (CDC13): 0,86 (t, 3H>, 1,20 - 1,50 (m, 4H), 2,59 (s,
3U), 2,61 (t, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,93 (s, 2H), 5,93 (s, 2H), 6,82 - 7,43 (m, 24H), 7,37 (dd, lH), ?
4-bu ty 1-6-/( 3-methoxy karbony Ifurah-2-yl) methoxy/-2-methyl-5-//2'-/N-trifenylmethyl-(lH-tatrazol-5-yl)/bifenyl-4-yl/methyl/pyrimidin, 1H-NMR (CDC13(: 0,36 (t, 3H), 1,20 - 1,60 (m, 4H), 2,55 ts,
2H), 2,59 (s, 3H), 3,80 (s, 3K), 3,85 (s, 2H), 5,69 (3, 2H), 6,70 (d, 1K), 6,80 - 7,50 (m, 23H), 7,87 (dd, 1H).
Příklad 9
6-butyl-5-//2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl/methyl/pyrimidin-4-on
Metoda A
V atmosféře dusíku se přidá 0,11 g azidu sodíku a 0,09 g chloridu amonného k roztoku 0,2 g di-5-butyl-5/(2'-kyanobifenyl-4-yl)mathyl/pyrimidin-4-onu ve 2 ml bezvodého DMF. Směs se nechá reagovat 16 hodin při teplotě
24100 °C a 60 hodin oři teplotě 120 °C a pak se nechá zchladnout a přidá se ještě jednou totéž množství azidu sodíku a chloridu amonného. Po dalších 50 hodinách reakce při teplotě 120 °C se pevný podíl odfiltruje a rozpouštědlo se oddastiluje ve vakuu. Pevný zbytek se rozpustí ve voda a roztok se extrahuje ethylacetátem, organická fáze se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Surový produkt se čistí rychlou chromatografií, jako eluční činidlo se užije směs ethylacetátu a methanolu, čímž se ve výtěžku 53 % získá 12 g bílé pevné látky.
Metoda B
-1— m-l—k-ysel-i-ny—tr-if-luoroctové_a_l_ml__vo.dy_s.e_pxida jí__ k roztoku 0,3 g 6-butyl-5-//2’’-/N-trifenylmethyl-(lH-tetrazol-5-yl)/bifenyl-4-yl/methyl/pyrimidin-4-onu v 5 ml THF. Směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti, pak se k reakční směsi přidá hydroxid sodný až do neutrální reakce a rozpouštědlo se odpaří. Odparek se čistí rychlou chromatografií stejně jako při provádění metody A. Ve výtěžku 60 % se získá 0,11 g bílé pevné látky.
Obdobným způsobem je možno připravit také následující sloučeniny:
6-butyl-2-methyl-5-//2’-{lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl/methyl/pyrimidin-4-on, teplota tání 238 až 240 °C za rozkl.^ l-benzyl-4-butyl-5-//2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl/methyl/pyrimidin-6-on,
4-butýl-l-/(2-karboxyfenyl)methyl/-2-methy1-5-//2 *-<1H-tetrazol-5~yl)bifenyl-4-yl/methyl/pyrimidin-6-on, teplota tání 193 až 196 °C,
4-but yl-6-/(2-methoxykarbony lf eny Dme thoxy/-2-methy 1-5_//2 (lH-tatrazol-5-yl) bifenyl-4-yl/methyl/pyrimidin, teplota tání 103 až 105 °C,
4-buty 1-1-/( 3-me t boxy kar bony lthien-2-yl) methyl/-2-methyl-5-//2'-(lH-tetrazol-5-yDbifenyl-4-yl/methyl/pyrimidin-5-on, teplota tání 100 až 105 °C,
4-butyl-S-/( 3-methoxykarbonylthien-2-yl )methoxy/-2-methyl-5-//2'-(1H- tet razol-5-y 1) bifenyl-4-yl/methyl/pyrimidin, teplota tání 100 až 105 °C,
4-butyl-l-/( 3-methoxy karbony lf uran-2-yl) methyl/-2-mathyl-5-//2 '-(lli-tetrazol-5-yl)bifsnyl-4-yl/methyl/pyrimidin-6-on,
4-butyl-6-/( 3-methoxykarbonylf uran-2-yl )methoxy/-2-methyl-5-//2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl/methyl/pyrimidÍn,
4-butyl-l-/(4-karboxyfenylJmethyl/-2-methyl-4-//2 {1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl/methyl/pyrimidin-6-on, , *
4-butyl-6-/( 4-methoxykarbonylfenyl )methoxy/-2-methyl-5-//2'-(lH-tetrazol-5-yl )bif anyl-4-yl/methyl/pyrimidin.
Příklad 10
6-butyl-5-/ (2 '-methoxykarbonylbifenyl-4-yl )msthyl/-2-fenylaminokarbonylaminopyrimidin-4-on
0,27 g fenylisokyanátu se přidá k roztoku 0,3 g 2-amino-6-butyl-5-/{2'-methoxykarbonylbifenyl-4-yl Jmethyl/pyrimidin-4-onu v 6 ml bezvodého DMF při teplota 0 °C. Pak se směs míchá 30 minut při teplotě místnosti, odpaří se do sucha a odparek se nechá krystalizovat z DMF. Ve výtěžku 56 % se získá 0,22 g produktu ve formě bílé pevné látky s teplotou tání 217 až 219 °C.
Obdobným způsobem je možno připravit také následující sloučeniny:
6-butyl-2-cykle'ae:íylaminokarbonylamino-5-/ {2 '-methoxykarbonylbifenyl-4-yl)methyl/pyrimidin-4-cn, teplota tání 220 až 222 °c,
6-butyl-5-/(2'-methoxykarbonylbifenyl-4-yl)methyl/-2-metnylaminothiokarbonylaminopyrimidin-4-on, teplota tání 136 až 183 °C,
2-aminokarbonylamino-6-butyl-/(2'-methoxykarbonylbif enyl-4-yl)methyl/pyrimidin-4-on.
Příklad 11
2-acetylamino-6-buty1-5-//2'-(1H-tstrazol-5-yl Jbifenyl-4-yl/methyl/pyrimidin-4-on.
ml diacetyletheru se přidá k suspenzi 2-amino-6-buty 1-5-//2 (lH-tetrazol-5-yl) bifenylr4-yl/methyl/pyrimidin-4-onu v toluenu. Po dalším přidání diacetyletheru se roztok odpaří do sucha. Odparek se čistí rychlou chromátografií, jako eluční činidlo se užije směs CHjC^/MeOH/AcOH v poměru 89,9 : 10 : 0,1. Ve výtěžku 32 % se získá 15 mg pro duktu jako bílá pevná látka s teplotou tání 205 až 208 C.
Zastupuje:

Claims (7)

PATENTOVÉ NÁROKY
1. Hatarocvklické sloučeniny t77^r.‘ kde , . ·
-t
R znamená alkyl s přímým rozvětveným řetězcem o 1 až 4 atomech uhlíku,
R| znamená atom vodíku, alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 4 atomech uhlíku, aryl nebo arylalkyl, v němž arylovým zbytkem je fenyl, naftyl,
2-thienyl nebo 2-furanyl a tento zbytek je popřípadě substituován jedním nebo větším počtem substituentů ze skupiny atomy halogenů, alkylové zbytky a alkoxyskupiny vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, hydroxyskupiny, karboxylové skupiny nebo alkoxykarbonylové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 4 atomech uhlíku, přičemž v případe, že atom dusíku a symbol X jsou spojeny dvojnou vazbou, není symbol R^ přítomen, 28 R^ znamená atom vodíku, alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 4 atomech uhlíku, hydroxyskupinu, aminoskupinu, aryl ve svrchu uvedeném významu nebo skupinu vzorce NKA, v níž A znamená acyl, CN, NO^/ C0NH3 nebo CSNhb, kde B znamení atom vodíku, alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 4 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku nebo aryl ve svrchu uvedeném významu,
Η-,' ' znamená atom vodíku nebo jeden nebo větší počet atomů halogenu,
X znamená skupinu CO nebo C-R^, v níž R^ může znamenat Skupinu OR^ (kde R^ je vždy přítomen a má svrchu uvedený význam), aryl, popřípadě substituovaný karboxyskupinou nebo hydroxyskupinou nebo skupinu C^OR^f v níž R_ znamená atom vodíku, nižší alkyl nebo arylalkyl s arylovou částí ve svrchu uvedeném významu,
Z znamená skupinu COORg, v níž Rg znamená atom vodíku nebo alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebo tetrazol-5-ylovou skupinu obecného vzorce kde
R^ znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až4 atomech uhlíku, za předpokladu, že v případě, že X znamená skupinu CO a R^ znamená atom vodíku, fenyl nebo fenethyl, má R3 význam, odlišný od atomu vodíku nebo od alkylového zbytku.
29 2. Heterocyklický derivát obecného vzorce I podle nároku 1, 4-butyl-l-/£2-karboxyfenyl)methyl/-2-methyl-5//2 -(1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl/methyl/pyrimidin-S-on a jeho farmaceuticky přijatelné soli.
3. Heterocyklický derivát obecného vzorce I podle nároku 1, 2-amino-6-butyl-5-//2'-{lK-ietrazol-5-yl)bifenyl-4-yl/methyl/pyrimidin-4-on a jeho farmaceuticky přijatelné soli.
4. Způsob výroby heterocyklických derivátů obecného vzorce I podle nároku 1,vyznačující se tím že se uvede do reakce 1,3-dikarbonylový derivát nebo deríJwl.· vát beta-ketokyseliny obecného vzorce :II kde
R a R^ význam, uvedený v obecném vzorci I,
Rg znamená skupinu 0Rg, v níž Rg znamená methyl nebo ethyl nebo skupinu CHjORjj, v níž Rg má význam, uvedený v obecném vzorci I,
30 Y znamená skupinu CQQRg, v níž Rg je alky lovy zbytek o 1 až 4 atomech uhlíku nebo substituovanou tetrazol-5-ylovou skupinu, se sloučeninou obecného vzorce III
HN - C - NH - R (III) předpokladu, že R^ znamená alespoň atom vodíku.
5. Způsob výroby heterocyklických derivátů obecného vzorce I podle nároku 1,vyznačující se tím, že sa uvede do reakce 1,3-dikarbonylový derivát nebo derivát beta-rketokyseliny obecného vzorce II
O
R
R (II)
31 kde
R a mají význam, uvedený v obecném vzorci I,
Rg znamená skupinu GRg, v níž Kg znamená methyl nebe ethyl nebo skupinu Cř^CR-, v níž R_ má význam, uvedený v obecném vzorci I,
Y znamená skupinu COORg, v níž R, je alkylový zbytek o 1 až 4 atomech uhlíku nebo substituovanou tatrazol-5-ylovou skupinu, se sloučeninou obecného vzorce III
HH - C - NH - Rx (III) kde R^ a R^ ®ají význam, uvedený v obecném vzorci I za předpokladu, že R^ znamená alespoň atom vodíku, za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV kde
R, R^, R2, a mají svrchu uvedený význam a
Y znamená skupinu COORg, v níž Rg znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, skupinu CN a tato sloučanina vzorce IV se pak převede na sloučeninu obec naho vzorce I.
6. Farmaceutický prostředek s antagonistickým účinkem proti angiotensinu II, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje heterocyklický derivát obecného vzorce I podle nároků 1 až 3 spolu s příslušnými farmaceutickými pomocnými látkami.
-7.--P-oužití-hetarQcyklických--derivátů_obecnéhO-_vzoree_
I podle nároků 1 až 3 pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení chorob srdečního á cévního systému.
Zastupuje:
CZ94169A 1991-08-02 1992-08-03 Heterocyclic compounds and pharmaceutical preparations in which they are comprised CZ16994A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ITMI912182A IT1250749B (it) 1991-08-02 1991-08-02 Composti eterociclici ad attivita' a ii antagonista
PCT/EP1992/001753 WO1993003018A1 (en) 1991-08-02 1992-08-03 Compounds having angiotensine ii antagonistic activity

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ16994A3 true CZ16994A3 (en) 1994-06-15

Family

ID=11360517

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ94169A CZ16994A3 (en) 1991-08-02 1992-08-03 Heterocyclic compounds and pharmaceutical preparations in which they are comprised

Country Status (14)

Country Link
US (1) US5565464A (cs)
EP (1) EP0641329A1 (cs)
JP (1) JPH06509349A (cs)
AU (1) AU668357B2 (cs)
BG (1) BG61692B1 (cs)
CA (1) CA2114621A1 (cs)
CZ (1) CZ16994A3 (cs)
FI (1) FI940355A0 (cs)
HU (1) HUT67666A (cs)
IT (1) IT1250749B (cs)
PL (1) PL174986B1 (cs)
RO (1) RO113987B1 (cs)
SK (1) SK10694A3 (cs)
WO (1) WO1993003018A1 (cs)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100300566B1 (ko) * 1994-09-17 2001-11-22 조생현 피리미디논유도체와그의제조방법및용도
IT1283620B1 (it) * 1996-04-19 1998-04-22 Luso Farmaco Inst "pirimidin-4-oni n-3 sostituiti ad attivita' aii antagonista"
CA2176058C (en) * 1996-05-08 1999-03-02 William Nicholas Goodway Three-dimensional seismic acquisition
PT1027328E (pt) * 1997-10-31 2006-11-30 Aventis Pharma Ltd Anilidas substituídas
SE9903028D0 (sv) 1999-08-27 1999-08-27 Astra Ab New use
US20070238740A1 (en) * 2003-08-28 2007-10-11 Nitromed, Inc. Nitrosated And Nitrosylated Cardiovascular Compounds, Compositions And Methods Of Use
JP2008531697A (ja) * 2005-02-28 2008-08-14 ニトロメッド インコーポレーティッド 酸化窒素増強基を含む心血管化合物、組成物および使用法
WO2006099058A2 (en) * 2005-03-09 2006-09-21 Nitromed, Inc. Organic nitric oxide enhancing salts of angiotensin ii antagonists, compositions and methods of use
US8193206B2 (en) 2005-06-14 2012-06-05 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Pyrimidine compounds
NZ564222A (en) * 2005-06-14 2011-10-28 Taigen Biotechnology Co Ltd Pyrimidine compounds
US7803940B2 (en) * 2006-11-24 2010-09-28 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heteromonocyclic compound or a salt thereof having strong antihypertensive action, insulin sensitizing activity and the like production thereof and use thereof for prophylaxis or treatment of cardiovascular diseases, metabolic diseases and/or central nervous system diseases
KR20090085117A (ko) * 2006-11-24 2009-08-06 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 헤테로모노시클릭 화합물 및 이의 용도
MX354786B (es) 2007-06-04 2018-03-21 Synergy Pharmaceuticals Inc Agonistas de guanilato ciclasa utiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamacion, cancer y otros trastornos.
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
ES2522968T3 (es) 2008-06-04 2014-11-19 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros trastornos
AU2009270833B2 (en) 2008-07-16 2015-02-19 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
CN102369205B (zh) 2009-01-30 2014-10-29 武田药品工业株式会社 稠环化合物和其用途
US8664226B2 (en) 2009-04-17 2014-03-04 Kowa Company, Ltd. Compound having 3-heteroarylpyrimidin-4-(3H)-one structure and pharmaceutical preparation containing same
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
AU2014235215A1 (en) 2013-03-15 2015-10-01 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
AU2014235209B2 (en) 2013-03-15 2018-06-14 Bausch Health Ireland Limited Guanylate cyclase receptor agonists combined with other drugs
BR112015030326A2 (pt) 2013-06-05 2017-08-29 Synergy Pharmaceuticals Inc Agonistas ultrapuros de guanilato ciclase c, método de fabricar e usar os mesmos
KR102131022B1 (ko) * 2018-07-12 2020-07-07 보령제약 주식회사 피리미디논 유도체 화합물 및 이의 용도

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0424317A3 (en) * 1989-10-19 1991-09-25 Ciba-Geigy Ag Pyrimidines
EP0435827A3 (en) * 1989-12-28 1991-11-13 Ciba-Geigy Ag Diaza compounds
EP0522038A4 (en) * 1990-03-30 1993-05-26 Merck & Co. Inc. Substituted pyrimidines, pyrimidinones and pyridopyrimidines
US5166206A (en) * 1990-03-30 1992-11-24 Merck & Co., Inc. Substituted pyrimidines, pyrimidinones and pyridopyrimidines
IE912114A1 (en) * 1990-07-02 1992-01-15 Union Pharma Scient Appl Novel pyrimidine derivatives which are angiotensin ii¹receptor antagonists, their methods of preparation and¹pharmaceutical compositions in which they are present

Also Published As

Publication number Publication date
CA2114621A1 (en) 1993-02-18
HUT67666A (en) 1995-04-28
PL174986B1 (pl) 1998-10-30
FI940355A7 (fi) 1994-01-25
BG61692B1 (bg) 1998-03-31
RO113987B1 (ro) 1998-12-30
FI940355L (fi) 1994-01-25
ITMI912182A0 (it) 1991-08-02
ITMI912182A1 (it) 1993-02-02
JPH06509349A (ja) 1994-10-20
WO1993003018A1 (en) 1993-02-18
IT1250749B (it) 1995-04-21
AU2387392A (en) 1993-03-02
SK10694A3 (en) 1994-12-07
HU9400267D0 (en) 1994-05-30
FI940355A0 (fi) 1994-01-25
EP0641329A1 (en) 1995-03-08
US5565464A (en) 1996-10-15
AU668357B2 (en) 1996-05-02
BG98430A (bg) 1994-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ16994A3 (en) Heterocyclic compounds and pharmaceutical preparations in which they are comprised
CA2037630C (en) Nitrogen-containing heterocylic compounds, their production and use
DE69123784T2 (de) Benzimidazolderivate, Verfahren zu deren Herstellung und Anwendung
US5962491A (en) Benzimidazole derivatives and use thereof
CZ281937B6 (cs) Substituované bifenylpyridony
US6232334B1 (en) Benzimidazole derivatives, their production and use
US5587390A (en) Imidazole derivatives having a II antagonist activity
SK112893A3 (en) Benzofuran derivatives, method of their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO1993000341A1 (en) 4-(1-h-pyrrol-1-yl)imidazoles with angiotensin ii antagonist activity
SI9200240A (en) New acylates from imidazole-5-carboxylic acid derivatives and process for their preparation and their use
SK297692A3 (en) Imidazolylpropene acid substituted derivatives
JP2529798B2 (ja) ４−ピリミジノン誘導体、その製造方法および治療への適用
WO1995022543A1 (en) Dinitrogenated heterocyclic derivatives having aii-antagonistic activity
JP5084726B2 (ja) ４−クロメノニル−１，４−ジヒドロピリジンカルボニトリル類およびそれらの使用
US5475016A (en) Sulphonylbenzyl-substituted imidazolypropenoic acid derivatives
RU2098411C1 (ru) Производные пиримидина, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе
JPH0625250A (ja) チエノ〔３，４−ｄ〕イミダゾール誘導体、その製造法およびそれを含有する循環器官用剤
RU2144022C1 (ru) Эфиры n-(бифенилметил)аминобензойной кислоты и способ их получения
US6096754A (en) N-3 substituted pyrimidin-4-ones with AII antagonistic activity
JPH069638A (ja) ピラゾロピリミジン誘導体
SK17552001A3 (sk) Deriváty karboxylových kyselín s arylsubstituovanými dusíkatými heterocyklami, ich príprava a použitie ako antagonistov endotelínového receptora
CZ289405B6 (cs) Benzimidazolové deriváty, způsob jejich výroby, farmaceutický prostředek je obsahující a intermediáty pro jejich výrobu