BG98430A - Съединения с ангиотензин ii антагонистична активност - Google Patents

Съединения с ангиотензин ii антагонистична активност Download PDF

Info

Publication number
BG98430A
BG98430A BG98430A BG9843094A BG98430A BG 98430 A BG98430 A BG 98430A BG 98430 A BG98430 A BG 98430A BG 9843094 A BG9843094 A BG 9843094A BG 98430 A BG98430 A BG 98430A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
methyl
formula
group
alkyl
butyl
Prior art date
Application number
BG98430A
Other languages
English (en)
Other versions
BG61692B1 (bg
Inventor
Aldo Salimbeni
Davide Poma
Elso Manghisi
Carlo Scolastico
Original Assignee
Istituto Luso Farmaco D'italia S.P.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Istituto Luso Farmaco D'italia S.P.A. filed Critical Istituto Luso Farmaco D'italia S.P.A.
Publication of BG98430A publication Critical patent/BG98430A/bg
Publication of BG61692B1 publication Critical patent/BG61692B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C07D239/36—One oxygen atom as doubly bound oxygen atom or as unsubstituted hydroxy radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Съединенията имат аii антагонистични свойства и са с формула в която r, r1, r2, r3, х и z имат значенията, посочени в описанието. 8 претенции

Description

Област на техниката
Настоящото изобретение се отнася до хетероциклични съединения с ангиотензин II антагонистична активност.
Ренин-антагонистичната система ( RAS) е протеолитична каскада, която има фундаментална роля за регулиране на кръвното налягане и очевидно се включва при появата и развитието на някои сърдечносъдови заболявания като хипертензия или сърдечна недостатъчност.
Октапептидният хормон ангиотензин II (АП) краен продукт на RAS, се образува главно в кръвта чрез разпадане на ангиотензин I посредством АСЕ ензим,който е локализиран в ендотелия на кръвоносните съдове, дробовете, бъбреците и много други органи. Този хормон упражнява върху артериите мощно съдосвиващо действие като последствие от неговото взаимодействие със специфични рецептори намиращи се в клетъчните мембрани.
Един от възможните начини за контрол на RAS е All антагонизма на рецепторно ниво. За някои пептидни аналози на All (напр. саралазин, сармезин) е известно, че антагонизират конкурентно взаимодействията на хормона , но тяхното клинично или експеримвентално използване е ограничено от частична агонистична активност и от липсата на орална активност .
Предшествуващо състояние на техниката
Напоследък няколко непептидни 5- или 6-членни хетероциклични съединения са описани като All рецепторни антагонисти. Примери за такива съединения са претендиралите в ЕР 253310, ЕР 323841, ЕР 32437, ЕР 409332, ЕР 411507, .
ЕР 412594 А, ЕР 419048 А.Настоящото изобретение се отнася до хетероциклични производни с Al I антагонистични свойства, които могат да се използват при това за третиране на различни сърдечносъдови заболявания като хипертензия, сърдечна недостатъчност и вътрешноочно налягане.
Техническа същност на изобретението
Съединенията съгласно изобретението имат обща формула (I)
където R е С с права или разклонена верига алкил;
1-4
R е водород; С с права или разклонена верига
1-4 алкил; арил или аралкил, където арилът е фенил. нафтил,
2-тиенил, 2-фуранил евентуално субституирани с един или повече халогени, С алкил, С алкокси, хидрокси, карб-
1-4 1-4 окси или С с права или разклонена верига алкоксикарбо1-4 нилна групи; когато N и X са сдвързани с двойна връзка,
R очевидно не присъствува;
R е водород, С с права или разклонена верига
1-4 алкил, хидрокси, амино, арил, където арил има дефинираните вече значения, или група с формула NHA, където А е С -С ацил, CN, NO . CONHB или CSNHB. където В е водород. С
1-4 с права или разклонена верига алкил, С циклоалкил,
3-7 арил както вече е дефиниран;
може да бъде OR ,( горните значения),
R е водород или един или повече халогенни атоми;
X е СО или С-R група, където R
4 където R трябва да присъствува и има 1 арил евентуално сбституиран с карбокси или хидрокси групи или СН OR , където R 2 низсш алкил, арилалкил, където е водород,
5 арилната част е вече дефинирана;
Z е COOR група, където ва или разклонена верига алкил
R е водород или С с пра6 1-4 или тетразол-5-ил група с формула където R е /
X е СО и R
водород или
Н, фенил или
или алкил.
С алкил, с ограничението, че когато 1-4 или фенетил, R е различен от водород
Предпочитани съединения с формула (I) са тези, където
X е CO;
R за предпочитане е водород; С алкил. фенил, бснзил. 1 1-4 тиенил или фуранил евентуално субституирани с карбокси или алкоксикарбонилна група;
1-4 фенил,
R за предпочитане е водород; >
2-тиенил, 2-фуранил евентуално
С алкил; амино; 1-4 субституирани с карбокси или С алкоксикарбонилни групи
1-4
R за предпочитане е водород.
Друга група предпочитани съединения е тази, където
R е водород или С алкил и R е С алкил, фенил, бензил,
1-4 1 1-4 фуранил или тиенил евентуално субституиран с карбокси или алкоксикарбонилна група. Особено предпочитани са съединенията, където R е амино група. Особено предпочитани съединения са 4-бутил-1-[(2-карбоксифенил)метил]-2-метил-5-[[2’-(1Нтетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]пиримидин-6-он и 2-амино б-бутил-5-[[2’-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]пиримидин-4-он.
Съединенията с формула (I) се характеризират с метилбифенилна група при въглеродния атом, вместо при азотния атом както е съгласно нивото на техниката.
Изобретението се отнася и до фармацевтичноприемливите соли на съединенията с формула (I) с органични или неорганични бази или киселини. Тези соли могат да бъдат амо-
ниеви соли, алкалнометални соли като натриеви или калиеви, алкалоземни метални соли като калциеви и магнезиеви, соли с органични бази , напр. с дициклохексиламин, М-метил-Dглюкамин, с аминокиселини като аргинин, лизин и т.н. Примери за соли с органични или неорганични киселини са например със солна, бромоводородна, сярна, фосфорна, метансулфонова, толуенсулфонова, фумарова, камфорсулфонова киселини и т.н.
Изобретението се отнася също до метод за получаване на съединенията с формула (I).
Съединенията с формула (I), където Z е COOR група (R е С алкил) или субституирана тетразолилна група, се б 1-4 получават чрез взаимодействие на 1,3-дикарбонилно производно или производно на β-кетокиселина с формула (II)
където R и R
Λ J имат дефинираните при формула (I) значения
R В OR група (R е където R има дефинираните метили или етил) или CH OR група,
5 при формула (I) значения,
Y е COOR група (R е С алкилна група) или субсти6 6 1-4 туирана тетразол-5-ил група, със съединение с формула (III)
R | 2 (III)
Η N - С - NH - R където R hR имат значенията дефинирани при формула (I).
2 с ограничението, че R е най-малко водород.
Взаимодействието се извършва в протен органичен разтворител като низсш алкохол (напр. метанол. етанол,изопропанол) или във вода или техни смеси или в апротен разтворител като бензен или толуен, евентуално в присъствие на бази като алкохолат (CH ONa, С II ONa, трет.-ButOK), алкални
2 5 или алкалоземни метални хидроксиди или карбонати. Температурата може да бъде в границите от стайна температура до др температурата на кипене под обратен хладник.
Формирането на хетероцикъла може да се извърши също в присъствие на киселини като оцетна киселина или солна киселиана, при температура от 20 до 80’С.
Алтернативно, съединенията с формула (I) се получават като се излиза от съединения с формула (IV)
където R, R , R и R имат дефинираните вече значения,
2 3
Y е COOR група (R е С алкил), CN или тетразол-5~ил
6 1-4 група, субституирана с трифенилметилна група.
Когато Y е алкоксикарбонилна група, съединението с формула (IV) може да се подложи на хидролиза с помощта на киселина (напр. солна, трифлуороцетна, мравчена, оцетна киселини в протен разтворител като водно-алкохолни смеси или в апротни разтворители като СН С1 , диоксан) или на основа
2 (алкални хидроксиди във водно-алкохолни смеси при температура от 20 до S0°C).
Когато Y е CN група, тя може да се хидролизира със силни киселини или бази, за предпочитане с смес от 1:1 солна киселина и ледена оцетна киселина при кипене под обратен хладник, или с NaOH в етанол или етиленгликол при температури от 20’0 до температура на кипене под обратен хладник.
CN групата може да се превърне в тетразолилно производно при третиране с NaN и NH С1 в диметилформамид при темпе-
4 ратури от 30 до 120°С, или чрез 1-3-диполярно прибавяне на триалкил или триарил станилазиди в разтворители като толуен или ксилен при температури от 110.до 130С.
Когато Y е тетразолова група защитена с трифенил метилна група, последната може да се отстрани чрез трети ране с оцетна, трифлуороцетна или солна киселина или чрез хидрогенолиза.
Съединенията с формула (IV), където R е водород могат да се алкилират в присъствие на бази като К CO . NaH,
3
NaNH , бутиллитий, LDA в апротни полярни разтворители като диметилформамид (DMF), диметилсулфоксид (DMSO), тетрахидрофуран (THF) при температура от -20 до +30°С, със съединения с формула (V)
X - CH - R (V)
1 където R има дефинираните вече значения и
X е отцепваща се група като хлорна, бромна, йодна или мезилатна или тозилатна група.
Съединенията с формула (IV), където X е C-R , къде4 то R е СН ОСИ -фенил могат да се трансформират в съответ-
2 2 ните хидрокси производни чрез каталитична хидрогенолиза в хидроксилиран разтворител като метанол, етанол в присъствие на платина или паладий като катализатор.
Съединенията с формула (IV) се получават чрез взаимодействие на съединения с формула (II), където Y има дефинираните при формула (IV) значения, със съединения с формула (III) съгласно по-горе описания метод.
Съединенията с формула (II) се получават чрез алкилиране на |3-дикетони или β-кетоестери съгласно примерите.
Съединенията съгласно изобретението притежават антагонистична активност спрямо All рецептор.
Ин витро (инхибиране на AII-индуцирана контракция в
125 1 8 аорта на заяк и I-Sar -lie -AT II изместване във външ ната обвивка на надбъбречната жлеза у плъх) и ин виво тест (инхибиране на отговор на АП индуцирано налягане у нормотензивни плъхове под ганглиен блок).
Съединенията съгласно изобретението са активни в горните тестове; например в ин витро теста върху аорта на заяк, някои съединения показват рА по-високо от 6,5.
Съединенията с формула (I) или техните фармацевтичноприемливи соли могат да се използват във фармацевтични състави самостоятелно или в смес с фармацевтичноприемливи добавки за орално или парентерално приложение. Фармацевтичните състави могат да бъдат в твърда форма, като таблети, капсули или супозитории в течна форма като разтвори, суспензии или емулсии.
Освен това, когато се прилага парентерално, фармацевтичният състав може да бъде във форма на стерилен разтвор .
Съединенията с формула (I) могат да се прилагат в единични дози в границите от 1 до 100 mg върху пациенти страдащи от сърдечносъдови заболявания като хипертензия, акутна или хронична сърдечна недостатъчност, вътрешноочно налягане. Възможно е и използване при други заболявания като хипералдостеронизъм, пулмонарна хипертензия, ренАлни болести (гломерулонефрити, диабетна нефропатия) или васкуларни неразположения (хемикрания, синдром на Raynaud).
Примери за изпълнение на изобретението
Следващите примери илюстрират изобретението. Т.т.
са некоригирани; структурата и чистотата на съединенията са определени чрез елементен анализ (С, Η, N) и УВ, ИЧ,ЯМР и мас спсктроскопия.Флаш хроматографията (FC) се извършва на
силикагел съгласно метода описан в W.C.Still, J.Org.Chem.
43, 2923 (1978).
ПРИМЕР 1
1-бензилокси-2,4-октадион
Под азотна атмосфера, се прибавят 0,9 g CH ONa и след 10 минути 2 ml 2-хексанон, към разтвор съдържащ 4,9 g метилов естер на бензилоксиоцетната киселина в 50 ml безводен толуен. След разбъркване в продължение на 10 часа при стайна температура, се прибавят 10 ml вода и до pH 5 се прибавя оцетна киселина. Толуеновата фаза се отделя, а водната фаза се екстрахира с етилацетат. Органичната фаза, обединена с толуеновата фаза, се промива с наситен разтвор на NaCl, суши се над Na SO и се изпарява до сухо. Остатъкът
4 се пречиства с FC (елуент: хексан/AcOEt 9:1). Получава се
2,5 g бледо жълто масло (добив 63%); НЯМР (200 MHz, CDC1 ) δ : 0,92 (t,3H), 1,22-1,68 (m, 4H), 2,33 (t, 2H), 4,07 (s,2H), 4,60 (s,2H), 5,85 (s,lH), 7,30-7,45 (m, 5H).
Подобно се получават и следните съединения:
1-бензилокси-2,4-хептадион
1-метокси-2,4-октадион
1-метокси-2,4-хептадион
1-[(4-метоксикарбонилфенил)метокси j-2,4-октадион. ПРИМЕР 2
1-бензилокси-З-[(2’-метоксикарбонилбифенил-4-ил)метил ]-2,4-октадион
Под азотна атмосхера, се прибавя на капки 1,3 g
1-бензилокси-2,4-октадион, разтворен в 5 ml безводен диметилформамид, към суспензия съдържаща 0,16 g 80%-ен NaH в 15 ml безводен диметилформамид. След като завърши бурното отделяне
на газ се прибавя 2 g Nal и след това към сместа на капки се прибавя 1,6 g 4-бромометил-2’-метоксикарбонилбифенил, разтворен в 5 ml безводен диметилформамид. След разбъркване в продължение на 6 часа при стайна температура и 6 часа при 70“С, разтворителят се изпарява, остатъкът се обработва с вода и се екстрахира с Et 0.Органичната фаза се промива с наситен разтвор на NaCl, суши се върху Na SO
4 и се изпарява до сухо. Остатъкът се пречиства чрез FC (елуент: хексан/AcOEt 75:25). Получава се 1,3 g бледожълто масло (добив 52%); НЯМР (200 MHz, CDC1 ) δ: 0,80 (t, ЗН),
1,08-1,50 ( m,4H), 2,17 (dt, 1H), 2,47 (dt, 1H), 3,02 (dd,lH), 3,22 (dd.lH), 3,62 (s,3H), 3,99 (s,2H), 4,19 (t, 1H), 4,48 (s, 2H),7,10-7,55 (m, 12H), 7,82 (dd,lH).
Подобно се получават и следните съединения:
1-бензилокси-3-[(2’-метоксикарбонилбифенил-4-ил)метил] -2 ,4-хептадион;
1-метокси-3-[(2’-метоксикарбонилбифенил-4-ил)метил ]-2,4-октадион;
1-[(4-метоксикарбонилфенил)метокси]- 3-[(2’-метоксикарбонилбифенил-4-ил )метил]-2,4-октадион;
1-бензилокси-3-[(2’-цианобифенил-4-ил)метил]-2,4октадион;
1-бензилокси-З-[[2’-[N-трифенилметил-(1Н-тетразол5-ил)]бифенил-4-ил]метил]-2,4-октадион.
ПРИМЕР 3
Метилов естер на 3-оксохептанкарбоксилна киселина
Под азотна атмосфера, 59 ml бутиллитий 1,6 М в хексан се прибавя към разтвор съдържащ 14 ml диизопропиламин в 200 ml безводен тетрахидрофуран, при 0°С.
След разбъркване в продължение на 20 минути, се прибавя на капки 9,3 ml метилов естер на ацетоцетната киселина, разбъркването продължава 30 минути при 0°С и след това се прибавя 54 ml бутиллитий 1,6М в хексан на капки. След още 30 минути към тъмно оранжевия разтвор се прибавя на капки пропилйодид. Температурата се оставя да се повиши до стайна температура и след 30 минути непрекъснато се прибавя 50 ml 37% НС1 разредена с 100 ml Η О, като температурата се поддържа под 15сС. Реакционната смес се екстрахира с Et 0.
Органичната фаза се промива с наситен разтвор на NaCI,суши се над Na SO и се изпарява до сухо. Остатъкът се пре2 4 чиства чрез FC (елуент: AcOEt/хексан 1:9). Получава се 8.3 g бистро масло (добив 61%); НЯМР (200 MHz, CDC1 ) δ:
0,90 (t,3H), 1,22-1,65 (m,4H), 2,53 (t,2H ) , 3,44 (s,2H),
3,73 (s,3H).
Подобно се получава метилов естер на 3-оксохексанкарбоксилна киселина.
ПРИМЕР 4
Метилов естер на 2-[(2’-метоксикарбонилбифенил-4-ил) метил]-3-оксохептанкарбоксилна киселина
Под азотна атмосфера, на капки се прибавя 2,3 g метилов естер на 3-оксохептанкарбоксилна киселина, разтворен в 10 ml безводен тетрахидрофуран, към суспензия съдържаща 0,22 g 80% NaH в 30 ml безводен тетрахидрофуран. След като завърши бурното отделяне на газ, към бистрия разтвор се прибавя на капки бавно 2,22 g 4-бромометил-2’метоксикарбонилбифенил, разтворен в 10 ml безводен тетрахидрофуран. След 15 минути се прибавя вода и до кисело pH се прибавя оцетна киселина. Реакционната смес се екстрахира c AcOEt, Органичната фаза се промива с наситен разтвор на
NaCl, суши се над Na SO и се изпарява до сухо. Остатъкът
4 се пречиства с помощта на FC. (елуент: хексан/AcOEt 8:2).
Получава се 2,6 g бистро масло (добив 93%); НЯМР (200 MHz,
CDC1 ) δ: 0,86 (t,3H), 1,15-1,62 (m,4H), 2,25-2,65 (m,2H),
3,20 (d,2H), 3,63 (s,3H), 3,71 (s,3H), 3,84 (t,lH), 7,127,58 (m,7H), 7,78 (dd,lH).
Подобно се получават следните съединения:
Метилов естер на 2-[(2’-цианобифенил-4-ил)метил]1
3-оксохептанкарбоксилна киселина; НЯМР (CDC1 ) δ: 0,85 (t,3H), 1,15-1,63 (m, 4Н), 2,27-2,67 (m,2H), 3,22 (d,2H),
3,71 (s,3H), 3,85 (t,lH), 7,23-7,79 (m,8H);
Метилов естер на 2-[[2’-[N-трифенилметил-(1Н-тетразол-5-ил)]бифенил-4-ил]метил]-3-оксохептанкарбоксилова киселина: НЯМР (CDC1 ) δ: 0,84 (t,ЗН), 1,12-1,61 (m,4H),
2,18-2,62 (m,2H), 3,06 (d,2H), 3,66 (s, 3H), 3,69 (t,lH),
6,81-7,52 (m,22H), 7,90 (dd, 1H);
Метилов естер на 2-[(2’-метоксикарбонилбифенил-4-ил) метил]-3-оксохексанкарбоксилна киселинам
Метилов естер на 2-[(5’-хлоро-2’-метоксикарбонилбифенил-4-ил)метил]-3-оксохептанкарбоксилова киселина;
Метилов естер на 2-[(2’-трет.бутоксикарбонилбифенил-4-ил)метил]-3-оксохептанкарбоксилна киселина
ПРИМЕР 5
6-бутил-5-[(2’-метоксикарбонилбифенил-4-ил)метил] пиримидин-4-он
I
Под азотна атмосфера и охлаждане, 0,18 g формамидхидрохлорид и след това 0,87 g метилов естер на 2-[(2’метоксикарбонилбифенил-4-ил)метил]-3-оксохептанкарбоксилна
киселина разтворен в 2 ml безводен МеОН, се прибавят към разтвор съдържащ 0,37 g СН ONa в 8 ml безводен МеОН.
След разбъркване в продължение на 20 часа при стайна температура, разтворителят се изпарява, остатъкът се извлича с вода и pH се наглася на 5 с разредена НС1. Водната фаза се екстрахира с Et 0 и бялото твърдо вещество, което се отделя при фазовата граница се филтрира. Получават се 0,45 g от продукта (добив 53%; т.т. 135-137*0.
Подобно се получават и следните съединения:
5- [(2’-метоксикарбонилбифенил-4-ил)метил]-6-пропилпиримидин-4-он;
6- бутил-5-[(2’-метоксикарбонилбифенил-4-ил)метил]-
2-метилпиримидин-4-он (т.т. 144-147’С);
4-бензилоксиметил-6-бутил-5-[(2’-метоксикарбонилбифенил-4-ил)метил]-2-метилпиримидин;
4-бутил-5-[(2’-метоксикарбонилбифенил-4-ил)метил]6-метоксиметил-2-метилпиримидин;
4-бутил-5-[(2’-метоксикарбонилбифенил-4-ил)метил]6-[(4-метоксикарбонилбифенил)метоксиметил]-2-метилпиримидин;
6-бутил-5-[(2’-цианобифенил-4-ил)метил]пиримидин4-он;
6-бутил-5-[[2’-(М-трифенилметил-(1Н-тетразол-5-ил)] бифенил-4-ил]метил]пиримидин-4-он;
2-амино-6-бутил-5-[(2’-метоксикарбонилбифенил-4-ил >метил]пиримидин-4-он (т.т. 252-254’С);
6-бутил-2-хидрокси-5-[(2’-метоксикарбонилбифенил4-ил)метил]пиримидин-4-он;
6-бутил-[(5’-хлоро-2’-метоксикарбонилбифенил-4-ил)метил]пиримидин-4-он;
6-бутил-2-цианамино-5-1(2’-метоксикарбонилбифенил4-ил)метил]пиримидин-4-он (т.т. 222-224’С);
б-бутил-5-L(2’-метоксикарбонилбифенил-4-ил)метил]2-нитроаминопиримидин-4-он;
6-бутил-2-метил-5-[[2’-N-трифенилметил-(1Н-тетразол-5-ил)]бифенил-4-ил]метил)пиримидин-4-он (т.т. 98-100‘С);
2-амино-6-бутил-5-[[2’-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4ил]метил]пиримидин-4-он (т.т.234-236’С).
ПРИМЕР .6
4-бутил-6-хидроксиметил-2-метил-5-[(2’-метоксикарбонилбифенил-4-ил) метил]пиримидин
Разтвор съдържащ 0,5 g 4-бензилоксиметил-6-бутил2-метил-5-[(2’-метоксикарбонилбифенил-4-ил)метил]пиримидин в 50 ml EtOH се хидрогенира в присъствие на 0,1 g 10% паладий върху въглен при атмосферно налягане и стайна температура. След абсорбиране на теоретично определеното количество водород реакционната смес се филтрира върху (R)
Celite и разтворителят се изпарява като се получава
0,38 g бистро масло, което се използва директно без по-нататъшно пречистване (добив 95%).
ПРИМЕР 7 б-бутил-5-[(2’-карбоксибифенил-4-ил)метил]пиримидин-4-он
0,13 g Nall разтворен в 2 ml вода се добавят към разтвор съдържащ 0.42 g 6-бутил-5-[(2’-метоксикарбонилбифенил-4-ил)метил]пиримидин-4-он в 10 ml МеОН.След нагряване под обратен хладник в продължение на 24 часа, при разбъркване, разтворителят се изпарява. Остатъкът се извлича с вода и се екстрахира с Et 0. Водната фаза се подкислява до pH 3. Полученото восъкоподобно твърдо вещество се обработва със смес от Н O/Et 0. След филтриране се получа2 2 ва 0,35 g бяло твърдо вещество (добив 88%; т.т. 197-200°С).
По подобен начин се получават и следните съединения:
5- [(2’-карбоксибифенил-4-ил)метил]-6-пропилпиримидин-4-он;
6- бутил-5-[(2’-карбоксибифенил-4-ил)метил]-2-метилпиримидин-4-он (т.т. 208-210’0;
4-бутил-5-[(2’-карбоксибифенил-4-ил)метил]-6-хидроксиметил-2-метилпиримидин:
4-бутил-5-[(2’-карбоксибифенил-4-ил)метил]-2-метил-6-метоксиметилпиримидин;
4-бутил-5-[(2’-карбоксибифенил-4-ил)метил]-6-[(4карбоксифенил) метоксиметил]пиримидин;
2-амино-6-бутил-5-[(2’-карбоксибифенил-4-ил)метил] пиримидин-4-он (т.т. 190-195’ с разлагане):
6-бутил-5-[(2’-карбоксибифенил-4-ил)метил]-2-хидроксипиримидин-4-он;
4-бутил-5-[(2'-карбоксибифенил-4-ил)метил )-1-((4карбоксифенил)метил]пиримидин-6-он (т.т. 141-144’С);
1-бензил-4-бутил-5-[(2’-карбоксибифенил-4-ил)метил] пиримидин-6-он (т.т. 198-200’С);
4-бутил-5-((2’-карбоксифенил-4-ил)метил]-1-[ (4хидроксифенил)метил]пиримидин-6-он;
6-бутил-5-[(2’карбокси-5’-хлоробифенил-4-ил)метил] пиримидин-4-он;
4-бутил-5-[(2’-карбоксибифенил-4-ил)метил]-6-[ (3карбокситиен-2-ил)метокси]-2-метилпиримидин (т.т.180-185’С с разлагане);
4-бутил-5-[(2’-карбоксибифенил-4-ил)метил]-6-[(3карбоксифуран-2-ил)метил]-2-метилпиримидин (т.т. 149-151’С);
4-бутил-5-[(2’-карбоксибифенил-4-ил)метил]-1-[(2карбоксифенил)метил]пиримидин-6-он (т.т. 185-187°С);
4-бутил-5-[(2’-карбоксибифенил-4-ил)метил]-1-[(3карбокситиен-2-ил)метил]-2-метилпиримидин-6-он (т.т. 175-178°С с разлагане);
4-бутил-5-[(2'-карбоксибифенил-4-ил)метил]-1-[(3карбоксифуран-2-ил)метил]-2-метилпиримидин-6-он (т.т. 143-148°С с разлагане);
4-бутил-5-[(2’-карбоксибифенил-4-ил)метил]-1-[(тиен-2-ил)метил]пиримидин-6-он (т.т. 205-208°С);
6-бутил-5-[(2’-карбоксибифенил-4-ил)метил]-2-цианаминопиримидин-4-он (т.т. 230-232°С):
6-бутил-5-[(2’-карбоксибифенил-4-ил)метил]-2-нитроаминопиримидин-4-он;
6-бутил-5-I(2’-карбоксибифенил-4-ил)метил]-2-фениламинокарбониламинопиримидин-4-он (т.т. 229-231°С):
6-бутил-5-[(2’-карбоксибифенил-4-ил)метил]-2циклохексиламинокарбониламинопиримидин-4-он (т.т.234-236’С);
6-бутил-5-[(2’-карбоксибифенил)метил]-2-метиламинотиокарбониламинопиримидин-4-он (т.т.179-181°С);
2-аминокарбониламино-6-бутил-5-[(2’-карбоксибифенил-4-ил)метил]пиримидин-4-он;
4-бутил-1-[(З-карбокситиен-2-ил)метил]-5-[[2’-(1Нтетразол-5-ил)бифенил-4-ил)метил]пиримидин-6-он (т.т. 154-156’С);
4-бутил-1-[(3-карбоксифуран-2-ил)метил]-5-[[2’—(1Нтетразол-5-ил)бифенил-4-ил)метил]пиримидин-6-он
4-бзЙил-5-((2’-карбоксибифенил-4-ил)метил]-6-[[417 карбоксифенил)метил]пиримидин (т.т. 208-211*С).
ПРИМЕР 8
4-бутил-5-[(2’-метоксикарбонилбифенил-4-ил)метил]1 - [ (4-метоксикарбонилфенил)метил]пиримидин-6-он
0,6 g 6-бутил-5-[(2’-метоксикарбонилбифенил-4-ил) метил]пиримидин-4-он разтворен в 3 ml безводен диметилформамид се прибавя към суспензия съдържаща 0,05 g 80% NaH в 5 ml безводен диметилформамид при разбъркване, при стайна температура. След като завърши бурното отделяне на газдове, се прибавя на капки 0,7 ml метилов естер на 4-бромометилбензоена киселина, разтворен в 2 ml безводен тетрахидрофуран. След разбъркване 3 часа, разтворителят се изпарява и остатъкът се пречиства чрез FC (флаш хроматография) (елуент: AcOEt 1:1). Получава се 0,7 g бистро масло (добив 85%);
НЯМР (200 MHz,CDCl ) δ: 0,91 (t,ЗН), 1,15-1,65 (m,4H),
2,62 (t,2H), 3,62 (s,3H), 3,91 (s,3H), 3,97 (s,2H), 5,15 (s,2H), 7,12-7,52 (m,9H), 7,78 (dd, 1H), 7,98-8,10 (m,2H), 8,07 (s,lH).
Подобно се получават и следните съединения:
1-бензил-4-бутил-5-[(2’-метоксикарбонилбифенил-4- ил)метил]пиримидин-б-он; НЯМР (CDC1 ) б: 0,91 (t, ЗН),
1,20-1,65 (m, 4Н), 2,61 (t, 2Н), 3,61 (s,3H), 3,98 (s,2Н), 5,10 (S,2H), 7,15-7,52 (т, 12Н), 7,78 (dd,lH), 8,05 (s,lH);
4-бутил-1-[(4-хидроксифенил)метил-5-((2’-метоксикарбонилбифенил-4-ил)метил]пиримидин-6-он;
4-бутил-5-[(2’-метоксикарбонилбифенил-4-ил)метил]1
1-[(2-метоксикарбонилфенил)метил]пиримидин-6-он; НЯМР (CDC1 ) δ: 0,91 (t, ЗН) , 1,25-1,65 (m, 411),2,63 (t, 2Н),
3,61 (s, ЗН), 3,91 (s,3H), 3,97 (s,2H), 5,55 (s, 2H),
7,12-7,57 (m, 10 Η), 7,78 (dd, ΙΗ), 8,03 (dd, 1H), 8,15 (s, 1H);
4-бутил-5-[(2’-метоксикарбонилбифенил-4-ил) метил]1
1-[(тиен-2-ил) метил]пиримидин-6-он; НЯМР (CDC'l ) δ: 0.96 (t, ЗН) , 1,15-1,65 (m, 4Н), 2,60 (t,2Н ) , 3,62 (s, ЗН), 3,98 (s, 2Н), 5,25 (s,2H), 6,89 (dd.lH), 7,08-7,53 (m, 9H), 7,78 (dd,lH), 8,08 (s,lH);
4-бутил-5-[(2’-метоксикарбонилбифенил-4-ил) метил]1-[(З-метоксикарбонилтиен-2-ил) метил]-2-метилпиримидин1
6-он; НЯМР (CDC1 ) δ: 0,90 (t, ЗН), 1,20-1,65 (m, 4Н) ,
2,47 (s,3H), 2,58 (t, 2Н), 3,61 (s, ЗН), 3,90 (s,3H) 3,99 (s,2H), 5.91 (s,2H), 7,08-7,53 (m, 9H), 7,78 (dd,lH);
4-бутил-5-[(2’-метоксикарбонилбифенил-4-ил) метилj1-[(З-метоксикарбонилфуран-2-ил) метил]-2-метилпиримидин-61 он; НЯМР (CDC1 ) δ: 0,90 (t,ЗН), 1,15-1,65 (m,4H), 2,47 (s,311),2,57 (t,2H), 3.61 ίs, ЗН) , 3,88 (s,3H), 3,98 (s,2H), 5,69 (s, 2H), 6,69 (d, 1H), 7,12-7,55 (m,8H). 7,78 (dd,lH);
4-бутил-1-[(2-метоксикарбонилбифенил) метил]-З-метил-б- [ [2’-[N-трифенилметил-(1Н-тетразол-5-ил)]бифенил-41 ил]метил]пиримидин-6-он; НЯМР (CDC1 ) δ: 0,91 (t,3H),1, 153
1,65 (m, 4Н). 2,36 (s.3H), 2,53 (t,2Н), 3,85 (s, 2H), 3,93 (s, ЗН). 5,73 (s, 2H), 6,75 (dd, ΙΗ), 6,82-7,10 (m,8H), 7,18-7,48 (m, 16H), 7,78 (dd, 1H), 8,08 (dd.lH);
4-бутил-1-[(З-метоксикарбонилтиен-2-ил) метилJ-2метил-5-[ί 2’-[N-трифенилметил-1Н-тетразол-5-ил)]бифенил-41 ил]метил]пиримидин-6-он; НЯМР (CDC1 ) δ: 0,88 (t,ЗН) , 1,203
1,65 (m.4H), 2.46 (s,3H), 2.50 (t, 2H), 3,86 (s, 2H), 3,90 (s,3II), 5.87 (s, 2H). 6.80-7.55 (m, 2411) 7,SS (dd,lH);
4-бутил-1-[(3-метоксикарбонилфуран-2-ил) метил]-2метил-5-[[2’-[N-трифенилметил-(1Н-тетразол-5-ил)]бифенил19
4- ил]метил]пиримидин-6-он; НЯМР (CDC1 ) δ: 0,90 (t,ЗН) ,
1,15-1,65 (Π), 4Η), 2,46 (s, ЗН) , 2,50 (t,2H), 3,86 (s, 2H),
3.88 (s, ЗН), 5,66 (s,2H), 6,69 (d, 1H), 6,80-7,55 (m,23H),
7.88 (dd, 1H);
4-бутил-1-((4-метоксикарбонилфенил) метил]-2-метил-
5- ([2’-[N-трифенилметил-(1Н-тетразол-5-ил)]бифенил-4-ил]- метил]пиримидин-6-он; НЯМР (CDC1 ) δ: 0,91 (t,ЗН ) , 1,153
1,65 (m, 4H). 2,36 (s, ЗН), 2,53 (t, 2Η), 3,85 (s, 2H),
3,93 (s,3H), 5,33 (s, 2H), 6,75 (dd, 1H), 6,82-7,10 (m,8H),
7,18-7,48 (m, 16H), 7,78 (dd, 1H), 8,08 (dd,1H);
4-бутил-5-[(2’-метоксикарбонилбифенил-4-ил) метил]1
6- ((4-петоксикарбонилфенил)метокси]пиримидин; НЯМР (CDC1 ) δ: 0,91 (t, ЗН), 1,20-1,70 (m, 4Н), 2,77 (t, 2Н), 3,61 (s, ЗН), 3,90 (s,3H), 4,03 ( s,2Н ) , 5,43 (s,2II). 7,05-7,55 (m,9H), 8,81 (dd.lH), 7,93-3,01 (m.2H), 8,63 (s.lH);
4-бутил-5-I (2’-метоксикарбонилбифенил-4-ил)метил]1
6-((2-метоксикарбонилфенил)метокси]пиримидин; НЯМР (CDC1 ) δ: 0,91 (t.ЗН ) , 1,20-1,70 (m, 4H), 2,77 (t,2H), 3,58 (s,ЗН),
3,86 (s,3H), 4,09 (s,2H), 5,86 (s,2H), 7,06-7,56 (m, 10H),
7,78 (dd,lH), 7,98 (dd,lH), 8,63 (s, 1H);
4-бутил-5-[(2’-метоксикарбонилбифенил-4-илКметил]б-[(З-метоксикарбонилтиен-2-ил)метокси]-2-метилпиримидин;
НЯМР (CDC1 ) о; 0,89 (t. ЗН), 1,20-1,65 (m, 4H), 2,59 (s,3H), 2,59 (s, 311), 2,71 (t,2H), 3,59 (s. ЗН), 3,87 (s,3H),
4,06 (s, 2H), 5,96 (s, 2H), 7,12-7,52 (tn, 9H) , 7,78 (dd, 1H)J
4-бутил-5-[(2’-метоксикарбонилбифенил-4-ил) метил]б-[(З-метоксикарбонилфуран-2-ил)метокси]-2-метилпиримидин;
НЯМР (CDC1 ) о: 0,88 (t, ЗН). 1,20- 1,65 (m, 4Н), 2,58 (s, ЗН), 2,65 (t, 2Н), 3,60 (S. ЗН). 3.81 (s. ЗН), 3,96 (s, 2H), 5. 71 (s, 2H), 6,72 (d,lH), 7,02-7,5,5 (m, 8H) , 7,78 (dd, 1H);
4-бутил-6-[(4-метоксикарбонилфенил)метокси]-2-метил-
5-[ [2’-[N-трифенилметил-( 1Н-тетразол-5-ил) ]бифенил-4-ил ]- метил]пиримидин; НЯМР (CDC1 ) 5: 0,86 (t, ЗН), 1,20-1,70 (ш, 4Н), 2,56 (s, ЗН), 2,62 (t, 2Н), 3,88 (s, ЗН), 3,90 (s,2Н), 5.42 (s, 2Н), 6,82-7,03 (m, 8Н), 7,15-7,52 (т, 17Н),
7,85-8,00 (т, 2Н);
4-бутил-6-[(2-метоксикарбонилфенил)метокси]-2-метил-5-[[2’-[N-трифенилметил-(1Н-тетразол-5-ил)]бифенил-41 ил]метил]пиримидин; НЯМР (CDC1 ) б: 0,86 (t, ЗН), 1,153
1,60 (m, 4Н), 2.56 (s, ЗН), 2,62 (t, 2Н), 3,84 (s, ЗН ) ,
3,91 (s, 2Н), 5,80 (s. 2Н), 6,82-7,03 (m, 8Н), 7.15-7,52 (т, 17Н), 7,85-8,00 (т, 2Н);
4-бутил-6-[(З-метоксикарбонилтиен-2-ил)метокси] -2-
метил-5-[[ 2 ’ -[N-трифенилметил-(1Н-тетразол-5-ил)]бифенил-41 ил]метил]пиримидин; НЯМР (CDC1 ) б: 0,86 (t, ЗН), 1,20-1,60 3 (m, 4Н), 2,59 (s, ЗН), 2,61 (t, 2Н), 3,85 (s,ЗН), 3,93 (s, 2Н), 5,93 (s,2H), 6,82-7,48 (m, 24Н), 7,87 (dd. Ill);
4-бутил-6-[(3-метоксикарбонилфуран-2-ил)метокси]-
2-метил-5-[[2’-[N-трифенилметил-(1Н-тетразол-5-ил)]бифенил1
4-ил]метил]пиримидин; НЯМР (CDC1 ) о: 0.86 (t. ЗН) , 1,203
1,60 (т, 4Н), 2,55 (s. 2Н), 2,59 (s, ЗН), 3,80 (s, ЗН),
3,85 (s, 2Н), 5.69 (s, 2Н), 6,70 (d, 1Н), 6,80-7.50 (ш.23Н),
7,87 (dd, 1Н).
ПРИМЕР 9
6-бутил-5-[(2 * — (1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]ме- тил]пиримидин-4-он
Метод А
Под азотна атмосфера, 0,11 g натриев азид и 0,09 g амониев хлорид се прибавят към разтвор съдържащ 0,2 g ди 6-бутил-5-[(2’-цианобифенил-4-ил)-метил]пиримидин-4-он в 2 ml безводен тетрахидрофуран. След взаимодействие в продължение на 16 часа при 100’С и 60 часа при 120’С, реакционната смес се оставя да се охлади и след това се прибавя натриев азид и амониев хлорид в количество равно на предишното. След още 50 часа взаимодействие при 120’С,твърдото вещество се филтрира и разтворителят се дестилира под вакуум. Остатъкът се извлича с вода и се екстрахира с AcOEt, органичната фаза се суши над Na SO и разтворителят се из2 4 парява. Суровият продукт се пречиства с помощта на FC (флаш хроматография) (елуент: AcOEt/МеОН) като се получава 12 g бяло твърдо вещество (добив 53%).
Метод В ml трифлуороцетна киселина и 1 ml вода се прибавят към разтвор съдържащ 0,3 g 6-бутил-5-[[2’-(Н-трифенилметил(1П-тетразол-5-ил)]бифенил-4-ил]метил]пиримидин-4-он в 5 ml тетрахидрофуран. След разбъркване 2 часа при стайна температура , реакционната смес се третира с NaOH до неутрална реакция и разтворителят се изпарява. Остатъкът се пречиства с помощта на FC, съгласно метод А. Получава се 0,11 g бяло твърдо вещество (добив 60%).
Подобно се получават и следните съединения : 6-бутил-2-метил-5-[[2’-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил4-ил]метил]пиримидин-4-он (т.т. 238-240’С с разлагане);
1-бензил-4-бутил-5-[(2’-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил4-ил]метил1пиримидин-6-он;
4-бутил-1-[(2-карбоксифенил)метил]-2-метил-5-[[ 2 ’ — (1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]пиримидин-6-он (т.т. 193-196’0 ;
4-бутил-6-[(2-метоксикарбонилфенил)метокси]-2-метил-5-[[2’-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]пиримидин (т.т. 103-105’0;
4-бутил-1-[(З-метоксикарбонилтиен-2-ил)метил]-2метил-5-[[2’—(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]пиримидин6-он (т.т. 100-105’0;
4-бутил-6-[(З-метоксикарбонилтиен-2-ил)метокси]-2метил-5-[[2’-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]пиримидин (т.т. 100-105’С);
4-бутил-1-[(З-метоксикарбонилфуран-2-ил)метил]-2метил-5-[[2’-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]пиримидин -6-он;
4-бутил-6-[(3-метоксикарбонилфуран-2-ил)метокси]-2метил-5-[[2’-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]пиримидин;
4-бутил-1-[(4-карбоксифенил)метил]-2-метил-5-[[2’(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]пиримидин-б-он;
4-бутил-6-[(4-метоксикарбонилфенил)метокси]-2-метил-5-[[2’-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]пиримидин
ПРИМЕР 10
6-бутил-5-((2’-метоксикарбонилбифенил-4-ил)метил]-2фениламинокарбониламинопиримидин-4-он
0,27 g фенилизоцианат се прибавя към разтвор съдържащ
0,3 g 2-амино-6-бутил-5-[(2’-метоксикарбонилбифенил-4-ил)метилJпиримидин-4-он в 6 ml сух диметилформамид при 0’С.
След разбъркване при стайна температура в продължение на 30 минути, сместа се изпарява до сухо и остатъкът се прекрис
тализира из диметилформамид; получава се 0,22 g бяло твърдо вещество (добив 56, т.т. 217-219’0.
Подобно се получават и следните съединения: 6-бутил-2-циклохексиламинокарбониламино-5-[ (2’метоксикарбонилбифенил-4-ил)метил]пиримидин-4-он (т.т. 220-222*0 ;
6-бутил-5-((2’-метоксикарбонилбифенил-4-ил)метил]2-метиламинотиокарбониламинопиримидин-4-он (т.т. 186-188*0;
2-аминокарбониламино-6-бутил-[(2’-метоксикарбонилбифенил)метил]пиримидин-4-он.
ПРИМЕР 11
2-ацетиламино-6-бутил-5-[[2’-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]пиримидин-4-он ml Ас 0 се прибавя към суспензия от 2-амино-6-бу) тил-5-[(2’-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]пиримидин4-он в толуен. След допълнително прибавяне на Ас ОН разтворът се изпарява до сухо. Остатъкът се пречиства с помощта на FC (елуент СН С1 /МеОН/АсОН 89,9:10:0,1). Получава не 15 mg
2 бяло твърдо вещество (добив 32%, т.т. 205-208*0.
- μ-

Claims (8)

  1. ПРЕТЕНЦИИ
    1. Съединение с обща формула (I) където R е С с права или разклонена верига алкил;
    1-4
    R е водород: С с права или разклонена верига
    1 1-4 алкил; арил или аралкил, където арилът е фенил. нафтил.
  2. 2-тиенил, 2-фуранил евентуално субституирани с един или повече халогени, С алкил, С алкокси, хидрокси, карб1-4 1-4 окси или С с права или разклонена верига алкоксикарбо1-4 нилна групи; когато N и X са сдвързанп с двойна връзка.
    R очевидно не присъствува;
    R е водород. С с права или разклонена верига
    21-4 алкил, хидрокси. амино, арил, където арил има дефинираните вече значения, или група с формула NHA, където А е С -С ацил, CN, NO , CONHB или C5NHB, където В е водород. С
    21-4 с права или разклонена верига алкил, С циклоалкил,
  3. 3-7 арил както вече е дефиниран;
    R е водород или един или повече халогенни атоми; 3
    X е СО или С-R група, където R
  4. 4 4 може да бъде OR ,( където R трябва да присъствува и има горните значения), арил евентуално сбституиран с карбокси или хидрокси групи или СН OR , където R е водород.
    2 5 5 *6низсш алкил, арилалкил, където арилната част е вече дефинирана;
    Z е COOR група, където R е водород или С с пра6 6 1-4 ва или разклонена верига алкил или тетразол-5-ил група с формула където R е водород или С алкил, с ограничението, че когато 7 1-4
    X е СО и R = Н. фенил или фенетил, R е различен от водород или алкил.
    2.Съединение съгласно претенция 1, 4-бутил-1-[(2карбоксифенил)метил]-2-метил-5-[[2’-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]пиримидин-6-он и негови фармацевтичноприемливи соли.
    3. Съединение съгласно претенция 1. 2-амино-6-бу- тил-5-{[2’-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]-пиримидин-4-он и негови фармацевтичноприемливи соли.
    4. Метод за получаване на съединения с формула (I), характеризиращ се с това, че съединение с формула (II) (II)
    -
  5. 5. Метод за получаване на съединения с формула (I), характеризиращ се с това, че съединение с формула (II) където R и R имат дефинираните при формула (I) значения,
    R е OR група (R е метил или етил) или CH OR група, 8 9 9 2 5 където R има дефинираните при формула (I) значения;
    Y е COOR група (R е С алкилна група) или субсти6 6 1-4 туирана тетразол-5-ил група, взаимодействува със съединение с формула (III)
    R
    HN - С - NH - R (III) където R и R имат 1 2 с ограничението, че
  6. 6. Метод за значенията дефинирани при формула {I), R е най-малко водород.
    получаване на съединения с фжрмула (I).
    характеризиращ се с това, че съединение с формула (II) където R и R имат дефинираните при формула (I) значения,
    - w R е OR група (R е метил или етил) или CH OR група,
    8 9 9 2 5 където R има дефинираните при формула (I) значения;
    Y е COOR група (R е С алкилна група), CN група, 6 6 1-4 тетразол-5-ил група субституирана с трифенилметилна група, взаимодействува със съединение с формула (III)
    R
    HN - С - NH - R (III) където R и R имат значенията дефинирани при формула (I), 1 2 с ограничението, че R е най-малко водород, 1 ( IV) където R, R , R , R имат дефинираните вече значения
    1 2 3
    Y е COOR група (R е С алкил). CN група
    6 6 1-4 което може впоследствие да се трансформира в съединение с формула (I).
  7. 7. Фармацевтичен състав съдържащ ефективно количество от съединение съгласно претенции 1-3 като активен компонент с подходящ фармацевтичен носител.
  8. 8. Използване на съединение съгласно претенции 1-3 за производство на медикаменти полезни за сърдечносъдови заболявания.
BG98430A 1991-08-02 1994-01-31 Съединения с ангиотензин ii антагонистична активност BG61692B1 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ITMI912182A IT1250749B (it) 1991-08-02 1991-08-02 Composti eterociclici ad attivita' a ii antagonista
PCT/EP1992/001753 WO1993003018A1 (en) 1991-08-02 1992-08-03 Compounds having angiotensine ii antagonistic activity

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG98430A true BG98430A (bg) 1994-09-30
BG61692B1 BG61692B1 (bg) 1998-03-31

Family

ID=11360517

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG98430A BG61692B1 (bg) 1991-08-02 1994-01-31 Съединения с ангиотензин ii антагонистична активност

Country Status (14)

Country Link
US (1) US5565464A (bg)
EP (1) EP0641329A1 (bg)
JP (1) JPH06509349A (bg)
AU (1) AU668357B2 (bg)
BG (1) BG61692B1 (bg)
CA (1) CA2114621A1 (bg)
CZ (1) CZ16994A3 (bg)
FI (1) FI940355A0 (bg)
HU (1) HUT67666A (bg)
IT (1) IT1250749B (bg)
PL (1) PL174986B1 (bg)
RO (1) RO113987B1 (bg)
SK (1) SK10694A3 (bg)
WO (1) WO1993003018A1 (bg)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100300566B1 (ko) * 1994-09-17 2001-11-22 조생현 피리미디논유도체와그의제조방법및용도
IT1283620B1 (it) * 1996-04-19 1998-04-22 Luso Farmaco Inst "pirimidin-4-oni n-3 sostituiti ad attivita' aii antagonista"
CA2176058C (en) * 1996-05-08 1999-03-02 William Nicholas Goodway Three-dimensional seismic acquisition
PT1027328E (pt) * 1997-10-31 2006-11-30 Aventis Pharma Ltd Anilidas substituídas
SE9903028D0 (sv) 1999-08-27 1999-08-27 Astra Ab New use
US20070238740A1 (en) * 2003-08-28 2007-10-11 Nitromed, Inc. Nitrosated And Nitrosylated Cardiovascular Compounds, Compositions And Methods Of Use
JP2008531697A (ja) * 2005-02-28 2008-08-14 ニトロメッド インコーポレーティッド 酸化窒素増強基を含む心血管化合物、組成物および使用法
WO2006099058A2 (en) * 2005-03-09 2006-09-21 Nitromed, Inc. Organic nitric oxide enhancing salts of angiotensin ii antagonists, compositions and methods of use
US8193206B2 (en) 2005-06-14 2012-06-05 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Pyrimidine compounds
NZ564222A (en) * 2005-06-14 2011-10-28 Taigen Biotechnology Co Ltd Pyrimidine compounds
US7803940B2 (en) * 2006-11-24 2010-09-28 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heteromonocyclic compound or a salt thereof having strong antihypertensive action, insulin sensitizing activity and the like production thereof and use thereof for prophylaxis or treatment of cardiovascular diseases, metabolic diseases and/or central nervous system diseases
KR20090085117A (ko) * 2006-11-24 2009-08-06 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 헤테로모노시클릭 화합물 및 이의 용도
MX354786B (es) 2007-06-04 2018-03-21 Synergy Pharmaceuticals Inc Agonistas de guanilato ciclasa utiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamacion, cancer y otros trastornos.
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
ES2522968T3 (es) 2008-06-04 2014-11-19 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros trastornos
AU2009270833B2 (en) 2008-07-16 2015-02-19 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
CN102369205B (zh) 2009-01-30 2014-10-29 武田药品工业株式会社 稠环化合物和其用途
US8664226B2 (en) 2009-04-17 2014-03-04 Kowa Company, Ltd. Compound having 3-heteroarylpyrimidin-4-(3H)-one structure and pharmaceutical preparation containing same
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
AU2014235215A1 (en) 2013-03-15 2015-10-01 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
AU2014235209B2 (en) 2013-03-15 2018-06-14 Bausch Health Ireland Limited Guanylate cyclase receptor agonists combined with other drugs
BR112015030326A2 (pt) 2013-06-05 2017-08-29 Synergy Pharmaceuticals Inc Agonistas ultrapuros de guanilato ciclase c, método de fabricar e usar os mesmos
KR102131022B1 (ko) * 2018-07-12 2020-07-07 보령제약 주식회사 피리미디논 유도체 화합물 및 이의 용도

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0424317A3 (en) * 1989-10-19 1991-09-25 Ciba-Geigy Ag Pyrimidines
EP0435827A3 (en) * 1989-12-28 1991-11-13 Ciba-Geigy Ag Diaza compounds
EP0522038A4 (en) * 1990-03-30 1993-05-26 Merck & Co. Inc. Substituted pyrimidines, pyrimidinones and pyridopyrimidines
US5166206A (en) * 1990-03-30 1992-11-24 Merck & Co., Inc. Substituted pyrimidines, pyrimidinones and pyridopyrimidines
IE912114A1 (en) * 1990-07-02 1992-01-15 Union Pharma Scient Appl Novel pyrimidine derivatives which are angiotensin ii¹receptor antagonists, their methods of preparation and¹pharmaceutical compositions in which they are present

Also Published As

Publication number Publication date
CA2114621A1 (en) 1993-02-18
CZ16994A3 (en) 1994-06-15
HUT67666A (en) 1995-04-28
PL174986B1 (pl) 1998-10-30
FI940355A7 (fi) 1994-01-25
BG61692B1 (bg) 1998-03-31
RO113987B1 (ro) 1998-12-30
FI940355L (fi) 1994-01-25
ITMI912182A0 (it) 1991-08-02
ITMI912182A1 (it) 1993-02-02
JPH06509349A (ja) 1994-10-20
WO1993003018A1 (en) 1993-02-18
IT1250749B (it) 1995-04-21
AU2387392A (en) 1993-03-02
SK10694A3 (en) 1994-12-07
HU9400267D0 (en) 1994-05-30
FI940355A0 (fi) 1994-01-25
EP0641329A1 (en) 1995-03-08
US5565464A (en) 1996-10-15
AU668357B2 (en) 1996-05-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG98430A (bg) Съединения с ангиотензин ii антагонистична активност
FI108434B (fi) Menetelmõ farmakologisesti vaikuttavien bentsimidatsolijohdannaisten valmistamiseksi
US5350751A (en) Substituted imidazoles, pharmaceutical compositions containing these, and the use thereof as antagonists of angiotensin II receptors for the treatment of high blood pressure
HU223754B1 (hu) Diszubsztituált biciklusos, heterociklusos vegyületek, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra
IE910913A1 (en) N-substituted heterocyclic derivates, their preparation¹and pharmaceutical compositions containing them
KR20060056352A (ko) 안지오텐신ⅱ 수용체 차단제 유도체들
EP0399732A1 (en) Benzimidazole derivatives
JPH06505715A (ja) 化合物
KR20010083087A (ko) 벤즈이미다졸, 이의 제조방법 및 약제로서의 이의 용도
US5587390A (en) Imidazole derivatives having a II antagonist activity
US5352687A (en) Substituted phenylacetamides
RU2126401C1 (ru) Производные бензимидазола, их таутомеры или их соли и лекарственное средство с антагонистическим в отношении ангиотензина ii действием
US5104891A (en) Cycloheptimidazolone compounds as angiotensin ii antagonists for control of hypertension
HUT59673A (en) Process for producing substituted imidazoles and pharmaceutical compositions containing them
HUT76484A (en) Novel tetrasubstituted imidazole derivatives, method for preparing same, and pharmaceutical compositions containing same
US5420149A (en) Imidazolyl-substituted phenylacetamides
JP3079570B2 (ja) チアゾリン誘導体
JPH04346980A (ja) ４−ピリミジノン誘導体、その製造方法および治療への適用
JPH0789957A (ja) ビフェニルメチルアミン誘導体
DE4225756A1 (de) Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
SK106693A3 (en) Benzimidazole derivatives, process of their production and pharmaceutical agents with the content of those
RU2098411C1 (ru) Производные пиримидина, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе
SK66793A3 (en) Imidazolyl substituted derivatives of phenylpropane and cinnamon acid
US5627285A (en) Sulphonylbenzyl-substituted imidazolylpropenoic acid derivatives
JPH06287182A (ja) アルキルグリシン誘導体