JPH06509349A - アンジオテンシン２拮抗活性を有する化合物 - Google Patents

アンジオテンシン２拮抗活性を有する化合物

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JPH06509349A
JPH06509349A JP5503271A JP50327193A JPH06509349A JP H06509349 A JPH06509349 A JP H06509349A JP 5503271 A JP5503271 A JP 5503271A JP 50327193 A JP50327193 A JP 50327193A JP H06509349 A JPH06509349 A JP H06509349A
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サリムベニ，アルド
ポマ，ダビデ
マンギシ，エルソ
スコラスティコ，カルロ
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イスティテュート　ルソ　ファルマコ　ディ　イタリア　エス．ピー．エイ．
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 アンジオテンシン■拮抗活性を有する化合物。
本発明は、アンジオテンシン■拮抗活性を有する複素環代化合物に関するもので ある。
レニン−アンジオテンシン系（ＲＡＳ）は、血圧の調節において基本的な役割を 果す蛋白質分解カスケードであり、そして明らかに高血圧または心不全のような ある心臓血管の病理学的疾患の発病および維持に関与するものである。
ＲＡＳの最終生成物であるオクタペプチド　ホルモン　アンジオテンシンｎ　（ Ａｎ）は、主に１．血管、肺、腎および多くの他の器官の内皮に存在するＡＣＥ 酵素によるアンジオテンシンＩの分解によって、血液中で形成される。このホル モンは、細胞膜上に存在する特異的受容体とのその相互作用の結果として、動脈 に対して強力な血管収縮作用を示す。
ＲＡＳの一つの可能な抑制様式は、受容体レヘルにおけるＡｌｌ拮抗作用である 。Ａｎのあるペプチド同族体（例えば、サラランン、サルメシン）は、上記ホル モンの相互反応に競合的に拮抗することが知られているが、これらの物質の臨床 的または実験的使用は、部分的な作動活性によりおよび経口的活性の欠乏により 制限される。
最近、いくつかの非−ペプチドの５−員または６−員複素環式化合物が、Ａｎ受 容体拮抗薬として開示されている。これらの化合物の例は、ＥＰ２５３３１０、 ＥＰ３２３８４１．　ＥＰ３２４３７７、ＥＰ４０９３３２、ＥＰ４１１５０７ 、εＰ４１２５９４＾、ＥＰ４１９０４Ｂ八において請求されている。本発明は 、Ａｎ拮抗性を有し、そしてそのために種々な心臓血管の病理学的疾患、例えば 高血圧、心不全および眼内高血圧の治療に使用することのできる複素環式誘導体 に関するものである。
本発明の化合物は、一般式１ 上記式において、 Ｒは、Ｃｌ−４の直鎖状または分枝鎖状のアルキルであり；Ｒ１は、水素；Ｃ１ −１の直鎖状または分枝鎖状のアルキル；アリールまたはアリールアルキル（ア リールは、場合によっては１個または２個以上のハロゲン、Ｃ１−４アルキル、 Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシまたはＣｌ−４の直鎖状または分 枝鎖状のアルコキシカルボニル基により置換されていてもよいフェニル、ナフチ ル、２−チェニル、２−フラニルである）であり；そしてＮおよびＸが二重結合 により結合されている場合は、Ｒ３は明らかに存在せず７ Ｒ８は、水素、Ｃｌ−４の直鎖状または分枝鎖状のアルキル、ヒドロキシ、アミ ノ、アリール（アリールは上述した通りである）または弐ＮＨ＾〔式中、Ａは、 ＣＩ−、アシル、ＣＮ、　Ｎｏｔ　、Ｃ０ＮＨＢまたはＣ３ＮＩ（Ｂ　（式中、 Ｂは水素、Ｃ１−４の直鎖状または分枝鎖状のアルキル、Ｃｆｆ−ｔシクロアル キル、上述したようなアリールである）である〕の基であり； Ｒ３は、水素または１個または２個以上のハロゲン原子であり；Ｘは、ＣＯまた はＣ−Ｒ，基〔式中、Ｒ４はＯＲ＋（式中、Ｒ１は明らかに存在しなければなら ずそして上述した意義を有す）、場合によってはカルボキシまたはヒドロキシル 基により置換されていてもよいアリールまたはＣ）Ｉ！ＯＲ５（式中、Ｒ２は、 水素、低級アルキル、アリール部分が、上述した通りであるアリールアルキルで ある）である〕であり； Ｚは、ＣＯＯＲ６基（式中、Ｐ、は水素またはＣｌ−４の直鎖状または分枝鎖状 のアルキルである）または式 ［式中、Ｒ７は水素またはＣ１−４アルキルである］のテトラゾール−５−イル 基であり； 但し、ＸがＣＯでありそしてＲ１がＨ、フェニルまたはフェネチルである場合は 、Ｒ２は水素またはアルキルとは異なっている。
権利放棄した化合物は、ＥＰＯ４３５Ｂ２７から既知である。
式Ｉの好ましい化合物は、ＸがＣＯであり；Ｒ１が好ましくは水素；　Ｃ１−４ アルキル；場合によってはカルボキシまたはＣｌ−４アルコキシカルボニル基に より置換されていてもよいフェニル、ヘンシル、チェニルまたはフラニルであり ；Ｒ，が好ましくは水素ｉＣ＋、□、アルキル；アミノ；場合によってはカルボ キシまたはＣ１−４アルコキシカルボニル基により置換されていてもよいフェニ ル、２−チェニル、２−フラニルであり；Ｒ３が好ましくは水素である化合物で ある。
他の好ましい化合物の群は、Ｒ２が水素またはＣｌ−４アルキルであり、そして Ｒ１がＣｌ−１アルキル、場合によってはカルボキシまたはアルコキシカルボニ ル基により置換されていてもよいフェニル、ベンジル、フラニルまたはチェニル である化合物である。
特に好ましい化合物はＲ２がアミノである化合物である。特に好ましい化合物は 、４−ブチル−１−ＥＣ２−カルボキシフェニル）メチル］−２−メチル−５− ［［２°−（１０−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ ピリミジン−６−オンおよび２−アミノ−６−プチルー５−　［（２°−（ＩＭ −テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−ピリミジンー４ −オンである。
化合物Ｉは、従来の技術におけるような窒素原子の代りに炭素原子上のメチルビ フェニル基によって特徴づけられる。
本発明は、また、化合物■と有機または無機の塩基または酸との医薬的に許容し 得る塩に関するものである。これらの塩は、アンモニウム塩、ナトリウムおよび カリウムのようなアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウムのようなアル カリ土類金属塩、有機塩基塩、例えばジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチル−〇 −グルカミン、アミノ酸、例えばアルギニン、リジンなどとの塩を包含する。有 機または無機の酸との塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、メタンスルホ ン酸、トルエンスルホン酸、マレイン酸、フマール酸、樟脳スルホン酸などとの 塩を包含する。
本発明は、また、化合物■の製法に関するものである。
ＺがＣＯＯＲａ基（式中、Ｒ６はＣ１−４アルキルである）または置換されたテ トラゾリル基である式Ｉの化合物は、式■〔式中、ＲおよびＲ１は、式Ｉに対し て定義した通りであり、Ｒ６は、ＯＲ，基（式中、Ｒ１はメチルまたはエチルで ある）またはＣＨ。
ＯＲ，基（式中、Ｒ１は式Ｉに対して定義した通りである）であり、Ｙは、ＣＯ ＯＲ６基（式中、Ｒ５はＣ＋−ａアルキル基である）または置換されたテトラゾ ール−５−イル基である］の１．３−ジカルボニル誘導体またばβ−ケト酸誘導 体を弐■（式中、Ｒ＋およびＲ２は、Ｒ８が少な（とも水素であるという条件で 、式１に対して定義した通りである）の化合物と反応させることにより製造され る。
反応は、場合によっては、アルコラード（ＣＬＯＮａ、　ＣｚＬＯＮａ。
第３−ＢｕＬＯＫ）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物または炭 酸塩のような塩基の存在下において、プロトン性溶剤、例えば低級アルコール（ 例えばメタノール、エタノール、イソプロパツール）中でまたは水中でまたはこ れらの溶剤の混合物中でまたは非プロトン性溶剤、例えばヘンゼンまたはトルエ ン中で実施される。温度は、室温乃至還流温度の範囲にある。
複素環の形成は、また、２０〜８０°Ｃの温度で酢酸または塩酸のような酸の存 在下においても行われる。
上述したようにする代りに、化合物■は、弐■〔式中、Ｒ，、Ｒ１、Ｒ２および Ｒ１は、上述した通りであり、Ｙは、ＣＯＯＲ６基（式中、Ｒ４はＣ１−４７７ １／キルである）　、ＣＮまたはトリフェニルメチル基により置換されたテトラ ゾール−５−イル基である〕の化合物から出発して製造される。
Ｙがアルコキシカルボニル基である場合は、化合物■は、酸加水分解（例えば、 プロトン性溶剤、例えば水−アルコール混合物または非プロトン性溶剤、例えば ＣＨＸＣＩ□、ジオキサン中で塩酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、酢酸）またはア ルカリ性加水分解（２０〜８０°Ｃの温度で水−アルコール混合物中でアルカリ 金属水酸化物）にうけしめることができる。
ＹがＣＮ基である場合は、化合物■は、強酸または強塩基で、好ましくは還流下 で１：１の水性の塩酸および氷酢酸混合物で、または２０°Ｃ乃至還流温度の温 度でエタノールまたはエチレングリコール中においてＮａ０）ｌで加水分解する ことができる。　ＣＮ基は、３０−１２０°Ｃの温度でＤＭＦ中でＮａＮ：＋お よびＮ１（４ＣＩで処理することにより、または１１０〜１３０°Ｃの温度でト ルエンまたはキシレンのような溶剤中でトリアルキルまたはトリアリール　スタ ニルアジドの１．３−二極性付加を行うことにより、テトラゾリル誘導体に変換 することができる。
Ｙがトリフェニルメチル基により保護されたテトラゾール基である場合は、この 保護基は、酢酸、トリフルオロ酢酸または塩酸で処理することによってまたは、 水素化分解によって除去することができる。
Ｐ、が水素である化合物■は、−２０〜＋３０°Ｃの温度でＤＭＦ、　ＤＦＩＳ ＯｌＴＨＦのような非プロトン性の極性溶剤中で、ＫｇＣ（ｈ、ＮａＨｌＮａＮ Ｈｚ　、ブチルリチウム、ＬＤへのような塩基の存在下において、式■ Ｘ−ＣＨ，−Ｒ，（Ｖ） 〔式中、Ｐ、は上述した通りであり、そしてＸは、塩素、臭素、沃素またはメシ レートまたはトシレート基のような除去基である］の化合物でアルキル化するこ とができる。
ＸがＣ−１？、　（式中、Ｒ１はＣ）１．ＯＣＨ，−フェニルである）である化 合物■は、触媒としての白金またはパラジウムの存在下において、メタノール、 エタノールのようなヒドロキシ溶剤中において接触水素化分解することによって 、相当するヒドロキシ誘導体に変換することができる。
化合物■は、上述した方法によって、化合物■（式中、Ｙは弐■に対して定義し た通りである）を化合物■と反応させることにより製造される。
化合物■は、例にしたがって既知のβ−ジケトンまたはβ−ケトエステルをアル キル化することによって得られる。
本明細書中に記載した本発明の化合物は、Ａｌｌ受容体において拮活性を有して いる。
インビトロ試験（ウサギの大動脈におけるＡＩ［−誘発収縮の阻害およびラット の副腎皮質における”５Ｉ−５ａｒ’−１１ｅ８−ＡＴＩＩ置換の阻害）および インビボ試験（神経節ブロック下における正圧性う、トにおけるＡｌ１−誘発圧 力応答の阻害）。
本発明の化合物は、上記試験において活性であることが証明された。例えば、ウ サギの大動脈に対するインビトロ試験において、い（つかの化合物は、６．５よ り高いＰＡｔを示した。
化合物Ｉまたはこれらの化合物の医薬的に許容し得る塩は、単独でまたは経口的 または非経口的投与に対する医薬的に許容し得る補助剤との混合物として、医薬 組成物に使用することができる。これらの医薬組成物は、錠剤、カプセルまたは 坐剤のような固体の形態であってもよいし、または、溶液、懸濁液または乳濁液 のような液体の形態であってもよい。
さらに、非経口的に投与する場合は、医薬組成物は、滅菌された溶液の形態であ ってもよい。
化合物１は、高血圧、急性または慢性心不全、眼内高血圧のような心臓血管の病 理学的疾患の患者に１〜１０（ｌｌｌ１ｇの範囲の単位投与量で投与することが できる。二次的アルドステロン過剰症、肺高血圧、腎疾患（糸球体腎炎、糖尿病 性ネフロパシー）または血管疾患（片側頭痛、レーナウド症候群）のような他の 病理学的疾患における使用もまた可能である。
以下の例は、さらに本発明を説明するために記載するものである。
融点は、補正しなかった。化合物の構造および純度は、元素分析（Ｃ，Ｈ，Ｎ） およびＵＶ、ＩＲ，ＮＭＲおよび質量分光学により判断した。
フラノシェ　クロマトグラフィー（ＦＣ）は、Ｗ、Ｃ，５ｔｉｌｌ　によりＪ、 Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、　４３．２９２３（１９７８）に記載されている方法によっ て、シリカゲル上で実施した。
倒」 １−ヘンシルオキシ−２４−オフ　ジオン窒素雰囲気下において、無水のトルエ ン５０ｍ１中にメチルヘンシルオキシアセテート４．９ｇを含有する溶液に、Ｃ ＨＪＮａ　０．９ｇ次いで１０分後に２−ヘキサノン２ｍｌを加えた。室温で１ ０時間撹拌した後に、・水１０−１を加え、そして酢酸を加えてｐ）１５にした 。トルエン相を分離し、そして水性相を酢酸エチルで抽出した。トルエン相と一 緒にした有機相を、ＮａＣ１飽和溶液で洗浄し、ＮａｔＳＯａ上で乾燥し、そし て蒸発乾固した。残留物をＦＣ（溶離剤；９：１のへ牛サン／Ａｃ０Ｅｔ）によ り精製した。淡黄色の油２．５ｇ（収率６３％）を得た。　＋■−ＮＭＲ（２０ ０ＭＨｚ、ＣＤＣｈ）δ：　０．９２（ｔ、３１１）、１．２２−１．６８　（ ＠、４Ｈ）　、２．３３（ｔ、２１（）、４．０７（ｓ、２ｔｌ）、４．６０（ ｓ、２Ｈ）、５．８５（ｓ、ＩＨ）、７．０３−７．４５（ｓ、５Ｎ＞　。
同様にして、次の化合物を製造した。
■−ベンジルオキシー２．４−へブタジオン；ｌ−メトキシ−２，４−オクタジ オン；１−メトキシ−２，４−へブタジオン；１−　［（４−メトキシカルボニ ルフェニル）メトキシ］−２．４−第１−ヘンシルオキシ−３−（２°−メトキ シカルボニルビフェニル−４−イル　メチル　−２，４−オン　ジオン窒素雰囲 気下において、無水のＤＭＦ　５ｍｌに溶解した１−ベンジルオキシ−２，４− オクタジオン１．３ｇを、無水のＤＭＦ　１５ｍ１中に８０％Ｎａ８０．１６ｇ を含有する懸濁液に滴加した。泡立ちが終った後に、Ｎａｌ　２ｇを加え、そし て無水のＤＭＦ　５ｍｌに溶解した４−ブロモメチル−２°−メトキシカルボニ ルビフェニル１．６ｇを、混合物に滴加した。室温で６時間、そして７０°Ｃで ６時間撹拌した後に、溶剤を蒸発し、残留物をｌ（，０で処理し、そしてＥｔ、 Ｏで抽出した。有機相をＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、Ｎａ１ＳＯ，上で乾燥し、 そして蒸発乾固した。残留物をＦＣ（溶離剤：　１５：２５のヘキサン／Ａｃ０ Ｅｔ）により精製した。淡黄色の油１．３ｇ（収率５２％）を得た。　’Ｈ−Ｎ ＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｈ）δ：　０．８０（ｔ、　３Ｍ）、１．０８−１ ．５０（ｍ、４旧、２．１７（ｄｔ、Ｉｆ（）、２．４７（ｄｔ、１Ｂ）　、３ ．０２（ｄｄ、ＩＨ）　、３．２２（ｄｄ、１８）　、３．６２（ｓ、３１）、 ３．９９（ｓ、２Ｆｌ）、４．１９（ｔ、　１Ｂ）、４．４８（ｓ、２Ｈ）、７ ．１０−７．５５（＋ｓ、１２３１）、７．８２（ｄｄ。
ＩＨ）　。
同様にして、次の化合物を製造した。
１−ベンジルオキシ−３−［（２’−メトキシカルボニルビフェニル−４−イル ）メチル］−２，４−ヘプタジオン；１−メトキシ−３−［（２’−メトキシカ ルボニルビフェニル−４−イルンメチルコー２．４−オクタジオンジ１−［（４ −メトキシカルボニルフェニル）メトキシ］　−３−［（２’−メトキシ−カル ボニルビフェニル−４−イル）メチル］−２，４−オクタジオン； ■−ベンジルオキシー３−［（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチルＥ− ２，４−オクタジオン； ■−ベンジルオキシー３−　［［２’−［Ｌ　トリフェニルメチル−（ＩＨ−テ トラゾール−５−イル）］］ビフェニルー４−イル］−２，４オクタメチル３− オキソヘブ　フェート 窒素雰囲気下において、ヘキサン中の１．６Ｍブチルリチウム５９ｍ１を０°Ｃ で、無水のＴＨＦ２００ｍｌ中にジイソプロピルアミン１４−１を含有する溶液 に加えた。２０分撹拌した後に、メチルアセトアセテート９．３１を滴加し、撹 拌を０″Ｃで３０分つづけ、そしてさらにヘキサン中の１．６−プチルリチウム ５４−１を滴加した。さらに３０分後に、沃化プロピル８．４ｍｌを暗オレンジ 色の溶液に滴加した。
温度を室温に上昇させ、そして３０分後に、温度を１５°Ｃ下に保持しながら、 ＨＩＯ１００１１１ｔ’稀釈した３７％ＨＣ１５０ｍ１を連続的に滴加した。反 応混合物をＥｔ、０で抽出した。有機相をＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、Ｎａｐ　 ＳＯａ上で乾燥し、そして蒸発乾固した。残留物をＦＣ（溶離剤：１：９のＡｃ ０Ｅｔ　／ヘキサン）により精製した。透明な油８．３ｇ　（収率６１％）を得 た。
’）ｌ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５）δ：　０．９０（ｔ、３８）、１ ．２２−１．６５（ｍ、４Ｈ）、２．５３（ｔ、　２Ｈ）、３．４４（ｓ、２Ｈ ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）。
同様にして、メチル３−オキソヘキサノエートを製造した。
■−■ メチル２−（２゛−メトキシカルボニルビフェニル−４−イル）メチル　−３− オキソヘプタノエート 窒素雰囲気下において、無水のＴＨＦ　１０＋ｍｌに溶解したメチル３−オキソ ヘプタノエート２．３ｇを、無水のＴＨＦ　３０ｍ１中に８０％ＮａＨＯ，２２ ｇを含有する懸濁液に滴加した。泡立ちが終った後に、無水のＴＨＦ　ＩＱｍｌ に溶解した４−ブロモメチル−２°−メトキシカルボニルビフェニル２．２２ｇ を、透明な溶液に徐々に滴加した。１５分後に水を加え、そして次に酢酸を酸性 のｐＨになるまで加えた。反応混合物をＡｃ０Ｅｔで抽出した。有機相をＮａＣ １飽和溶液で洗浄し、Ｎａｇ　Ｓｏ、上で乾燥し、そして暴発乾固した。残留物 をＦＣ（溶離剤：８：２のヘキサン／＾ｃＯＥｔ）により精製した。透明な油２ ．６ｇ（収率９３％）を得た。
’　Ｈ−ＮＭＲ（２００Ｍ）ｌｚ　、　ＣＤＣＩ　３）δ：　０．８６（ｔ、３ Ｈ）、１．１５−１．６２（ｍ、４Ｈ）、２゜２５−２．６５（＃、２Ｈ）　、 ３．２０（ｄ、２Ｎ）、３．６３（ｓ、３１（）、３．７Ｈｓ、３１１）、３． ８４（ｔ、　ＩＨ）、７．１２−７．５８（ｓ、７Ｈ）　、７．７８（ｄｄ、１ ８）。
同様にして、次の化合物を製造した。
メチル２−［（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチル］−３−オキソヘプ タノエート ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ：　０．８５（ｔ、３ｎ）、１．１５−１．６ ３（ｍ、４８）、２．２７−２゜６７（＊、２Ｈ）、３．２２（ｄ、２ｏ）、３ ．７１（ｓ、３）１）、３．８５（ｔ、１１１）、７．２３−７．７９（ｍ、８ １（）　； メチル２−［［２°−［Ｎ−トリフェニルメチル−（ＩＨ−テトラゾール−５− イル）］］ビフェニルー４−イル１−メチル］３−オキソヘプタノエート ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ＞　δ：　０．８４（ｔ、３ｏ）、１．１２−１．６ １（＊、４Ｈ）　、２．１８−２．６２（ｍ、２Ｈ）、３．０６（ｄ、２１１） 、３　、６６　（ｓ　、　３）１）、３．６９（ｔ、　ＩＨ）、６．８１−７． ５２（ｍ、２２Ｈ）、７．９０（ｄｄ、　Ｉｎ）　；メチル２−［（２’−メト キシカルボニルビフェニル−４−イル）メチル１−３−オキソヘキサノエート； ／−１−ル２−［（５’−クロロ−２′−メトキシカルボニルビフェニル−４− イル）メチル］＝３−オキソヘプタノエート；メチル２−［（２’−第３ブトキ シカルボニルビフエニル−４−イル）メチル］−３−オキソヘプタノエート；■ −■ ６−プチルー５−（２′−メトキシカルボニルビフェニル−４−イル）メチル　 ピリミジン−４−オン 窒素雰囲気下、そして冷却しながら、ホルムアミド塩酸塩０．１８ｇ、次いで無 水のＭｅＯ）ｌ　２ｍｌに溶解したメチル２−［（２’−メトキシカルボニルビ フェニル〜４−イル）メチルツー３−オキソヘプタノエート０．８７ｇを、無水 のＭｅＯ８８ｓｌ中にＣＨ＋ＯＮａ　Ｏ，３７ｇを含有する溶液に加えた。
室温で２０時間撹拌した後に、溶剤を蒸発し、残留物をＨオ０に加え、そしてｐ Ｈを稀）１ｃＩで５に調節した。水性相をＥｔｔｏで抽出しそして中間相におい て分離した白色の固体を濾去した。生成物０．４５ｇ　（収率５３％）を得た。
融点・１３５−１３７℃。
同様にして、次の化合物を製造した。
５−［（２’−メトキシカルボニルビフェニル−４−イル）メチル］−６−ブロ ビルービリミジンー４−オン；６−フチルー５−［（２’−メトキシカルボニル ビフェニル−４−イル）メチル］−２−メチルピリミジン−４−オン（融点＝１ ４４−１４７℃）；４ニベンジルオキシメチル−６−ブチルー５−［（２°−メ トキシカルボニルビフェニル−４−イル）メチル］−２−メチルピリミジン：４ −ブチル−５−［（２’−メトキシカルボニルビフェニル−４−イル）メチル］ −６−メドキシメチルー２−メチルピリミジン；４−ブチル−５−［（２’−メ トキシカルボニルビフェニル−４−イル）メチル］−６−［（４−メトキシカル ボニルフェニル）メトキシメチル１−２−メチルピリミジン： ６−ブチル−５−［（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチル］ピリミジン ー４−オン； ６−プチルー５−　［［２’−［Ｎ−）リフェニルメチル−（１Ｂ−テトラソー ル−５−イル）］］ビフェニルー４−イル］メチル］ヒリミシン４−　オン： ２−アミノ　−６−プチルー５−［（２°−メトキシカルボニルビフェニル−４ −イル）−メチル］ピリミジンー４−オン（融点・２５２−２５４°Ｃ）；６− プチルー２−ヒドロキシ−５−［（２’−メトキシカルボニルビフェニル−４− イル）メチル］ピリミジンー４−オン；６−フチルー　［（５’−クロロ−２” −メトキシカルボニルビフェニル＝４−イル〉、メチル］ピリミジンー４−オン ；６−プチルー２−シアノアミノ　−５−［（２”−メトキシカルボニルビフェ ニル−４−イル）メチル］ピリミジンー４−オン（融点−２２２−２２４”Ｃ） ； ６−プチルー５−［（２’−メトキンカルボニルビフェニル−４−イル）メチル ］−２−ニトロアミノピリミジン−４−オン；６−プチルー２−メチル−５−［ ［２’−［Ｎ−トリフェニルメチル−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）］］ビ フェニルー４−イル］メチル］ピリミジン４−オン（融点−９８−１００’Ｃ） ；２−アミノ　−６−プチルー５−　［［２”−［ＩＨ−テトラゾール−５−イ ル１ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジンー４−オン（融点・２３４−２ ３６℃）。
劃−」− ４−ブチル−６−ヒドロキシメチル−２−メチル−１−メ　キシカルボニルビフ ェニル−４−イル）メチル　ビマミジンＥｔＯＨ５０ｗ１中に４−ベンジルオキ シメチル−６−プチルー２−メチル−５−［（２’−メトキシカルボニルビフェ ニル−４−イル）メチル１ピリミジン０．５ｇを含有する溶液を、大気圧および 室温で、１０％パラジウム付炭素０．１ｇの存在下において、水素添加した。
理論量の水素の吸収後、反応混合物をセライト（真）　上で濾過しそして溶剤を 蒸発して透明な油０．３８ｇ（収率９５％）を得、この物質を、さらに精製する ことなしに直接使用した。
６−ブチル−ｌ−カルボキシビフェニル−４−イル　メチル　−ピリミジンー４ −オン ｔｌｚｏ　２ｍｌに溶解したＮａＯＨ０，１３ｇを、ＭｅＯ旧０−１中に６−プ チルー５−［（２’−メトキシカルボニルビフェニル−４−イル）メチル］ピリ ミジンー４−オン０．４２　ｇを含有する溶液に加えた。撹拌下で２４時間還流 した後、溶剤を暴発した。残留物をＨｚＯに入れ、そしてＥｔ、Ｏで抽出した。
水性相を酸性にしてｐＨ３にした。そのようにして得られたワックス状の固体を Ｈ，Ｏ／ＥｔｉＯ混合物で処理した。
濾過後、白色の固体０．３５　ｇ　（収率８８％）を得た。融点・１９７−２０ ０℃。
同様にして、次の化合物を製造した。
５−［（２’−カルボキシビフェニル−４−イル）メチル１−６−ブロビルビリ ミジンー４−オン； ６−プチルー５−［（２’−カルボキシビフェニル−４−イル）メチル］−２− メチル−ピリミジン−４−オン（融点・２０８−２１０°Ｃ）；４−ブチル−５ −［（２’−カルボキシビフェニル−４−イル）メチル］−６−ヒドロキシメチ ル−２−メチルピリミジン；４−ブチル−５−［（２’−カルボキシビフェニル −４−イル）メチル〕−２−メチル−６−メドキシメチルビリミジン：４、ブチ ル−５−［（２°−カルボキシビフェニル−４−イル）メチル］−６−［（４− カルボキシフェニル）メトキシメチル］ピリミジン；２−アミノ　−６−プチル ー５−［（２°−カルボキシビフェニル−４−イル）メチル１ピリミジン−４− オン（融点＝１９０−１９５°Ｃ分解〉；６−プチルー５−［（２°−カルボキ シビフェニル−４−イル）メチル〕−２−ヒドロキシピリミジン−４−オン；４ −ブチル−５−［（２“−カルボキシビフェニル−４−イル）メチル］−１−［ （４−カルボキシフェニル）メチル］ピリミジン−６−オン（融点・１４１−１ ４４°Ｃｈ １−ベンジル−４−ブチル−５−［（２’−カルボキシビフェニル−４−イル） メチルＪピリミジン−６−オン（融点＝１９８−２００″Ｃ）：４−ブチル−５ −［（２’−カルボキシビフェニル−４−イル）メチル］−１−［（４−ヒドロ キシフェニル）メチル］ピリミジン−６−オン；６−プチルー５−［（２’−カ ルボキシ−５゛−クロロビフェニル−４−イル）メチル］ピリミジンー４−オン ； ４−ブチル−５−［（２’−カルボキシビフェニル−４−イル）メチル］−６４ （３−カルポキシチェンー２−イル）メトキシ］−２−メチルピリミジン（融点 ・１８０−１８５°Ｃ分解）；４−ブチル−５−［（２’−カルボキシビフェニ ル−４−イル）メチル］−６−［（３−カルボキシフラン−２−イル）メチル］ −２−メチルピリミジン（融点・１４９−１５２’Ｃ）　；４−ブチル−５−［ （２’−カルボキシビフェニル−４−イル）メチル］−１−［（２−カルボキシ フェニル）メチル］ピリミジン−６−オン（融点・１８５−１８７°Ｃ）； ４〜ブチル−５−［（２’−カルボキシビフェニル−４−イル）メチル］−１− ［（３−カルポキシチェンー２−イル）メチル１−２−メチルピリミジン−６− オン（融点＝１７５−１７８℃分解）；４−ブチル−５−［（２’−カルボキシ ビフェニル−４−イル）メチル］−１−［（３−カルボキシフラン−２−イル） メチル］−２−メチルピリミジン−６−オン（融点・１４３−１４８°Ｃ分解） ：４−ブチル−５−［（２’−カルボキシビフェニル−４−イル）メチル］−１ −［（チェソー２−イル）メチル］ピリミジン−６−オン（融点＝２０５−２０ ８℃）： ６−ブチルー５−［（２”−カルボキシビフェニル−４−イル）メチル］−２− シアノアミノピリミジン−４−オン（融点・２３０−２３２°Ｃ）；６−プチル ー５−［（２”−カルボキシビフェニル−４−イル）メチル］−２−ニトロアミ ノピリミジン−４−オン；６−プチルー５−［（２°−カルボキシビフェニル− ４−イル）メチル］−２−フェニルアミノカルボニルアミノピリミジン−４−オ ン（融点＝２２９−２３１”Ｃ）； ６−プチルー５−［（２’−カルボキシビフェニル−４−イル）メチル〕−２− シクロヘキシルアミノカルボニルアミノビリミジン−４−オン（融点＝２３４− ２３６℃）； ６−プチルー５−［（２°−カルボキシビフェニル−４−イル）メチル］−２− メチルアミノチオカルボニルアミノピリミジン−４−オン（融点＝１７９−１８ １″Ｃ）； ２−アミノカルボニルアミノ　−６−プチルー５−［（２’−カルボキシビフェ ニル−４−イル）メチル］ピリミジンー４−オン；４−ブチル−１−［（３−カ ルボキシチェノ−２−イル）メチル］−５−［［２’−（１）１−テトラゾール −５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］ピリミジン−６−オン（融点・１ ５４−１５６℃）：４−ブチル−１−［（３−カルボキシフラン−２−イル）メ チル］−５−［［２’−（Ｉｌｌ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４− イル）メチル］ピリミジン−６−オン； ４−フチルー５〜［（２’−カルボキシビフェニル−４−イル）メチル］−６− ［［４−カルボキシフェニル）メチルピリミジン（融点８２０８−２１１　’Ｃ ）。
■−主 ４−ブ　ルー５−２゛−メ　キシカルボニルビフェニル−４−イル　メチル　− １−４−メトキシカルボニルフェニル）メチル）　ピリミジン−６−オン 無水のＤＭＦ３ｍｌに溶解した６−プチルー５−［（２’−メトキシカルボニル ビフェニル−４−イル）メチル１　ピリミジン−４−オン０．６ｇを、室温で撹 拌しながら、無水のＤＭＦ　Ｓｍｌ中に８０％ＮａＨＯ，０５ｇを含有する懸濁 液に加えた。泡立ちが終った後に、無水のＤ）ｌＦ２ｍｌに溶解したメチル４− ブロモメチルヘンシェード０．７ｍｌを滴加した。３時間撹拌した後に、溶剤を 蒸発し、そして残留物をＦＣ（溶離剤：ｌ：１のＡｃ０Ｅｔ／ヘキサン）により 精製した。透明な油０．７ｇ　（収率８５％）を得た。’Ｉ（−ＮＭＲ（２００ ＭＨｚ、　ＣＤＣｈ）　δ：０．９１（ｔ、３Ｈ）、　１．１５−１．６５（ｍ 、ｌ）、　２．６２（Ｌ、２Ｈ）、　３．６２（ｓ、３Ｈ）、　３．９１（ｓ、 ３１（）、　３．９７（ｓ、２１１）、　５．１５（ｓ、２Ｈ）、　７．１２− ７．５２（＊、９Ｈ）、　７．７８（ｄｄ。
１８）、　７．９８−８．１０（＊、２Ｈ）、　８．０７（ｓ、１旧。
同様にして、次の化合物を製造した。
■−ベンジルー４−ブチルー５−［（２”−メトキシカルボニルビフェニル−４ −イル）メチル１　ピリミジン−６−オン；　Ｊｌ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｉ）δ： ０．９１（ｔ、３８）、１．２０−］、、、６５（幇、４Ｈ）、　２．６Ｈｔ、 　２８）、　３．６１（ｓ、３Ｈ）。
３．９８（ｓ、２■）、　５．１０（ｓ、２）１）、　７．１５−７．５２（ｍ 、１２Ｂ）、７．７８（ｄｄ、ＩＨ）、。
８．０５（ｓ、ＩＨ）　： ４−ブチル−１−［（４−ヒドロキソフェニル）メチル］　−５−［（２°−メ トキシカルボニルビフェニル−４−イル）−メチルｌ　ピリミジン−６−オン； ４−フチルー５−［（２°−メトキンカルボニルビフェニル−４−イル）メチル ］　−１−［（２−メトキシカルボニルフェニル）メチルｌ　ピリミジン−６− オン；　’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）δ：　０．９１（ｔ、３Ｈ）、　１．２５ −１．６５（ｗ、　４１）、　２．６３　（ｔ、２Ｈ）、　３．６１（ｓ、３Ｈ ）、　３．９１（ｓ、３Ｂ）、　３．９７（ｓ、２Ｈ）。
５．５５　（ｓ、２ＦＩ）、　７．１２−７．５７（ｍ、１０Ｂ）、　７．７８ （ｄｄ、１）１）、　８．０３（ｄｄ、ＩＨ）。
８．１５（ｓ、　ＩＨ）　； ４−ブチル−５−［（２’−メトキシカルボニルビフェニル−４−イル）メチル ］−１−［（チェソー２−イル）メチル）　ピリミジン−６−オン；’Ｈ−ＮＭ Ｒ（ＣＤＣＩｓ）δ：　０．９６（ｔ、３Ｈ）、　１．１５−１．６５（ｓ、４ Ｈ）、　２．６０　（ｔ。
２１１）、　３．６２（ｓ、３Ｂ）、　３．９８（ｓ、２１１）、　５．２５（ ｓ、２Ｈ）、　６．８９（ｄｄ、ＩＨ）。
７．０８−７．５３（ｓ、９）１）、　７．７８（ｄｄ、１８）、　８．０８（ ｓ、ＩＨ）；４−ブチル−５−［（２”−メトキシカルボニルビフェニル−４− イル）メチル］−１−［（３−メトキシカルボニルチェソー２−イル）メチル］ −２−メチルピリミジン−６−オン；　’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｈ）δ二０．９０ （ｔ。
３）１）、　１．２０−１．６５（ｍ、４１（）、　２．４７（ｓ、３Ｒ）、　 ２．５８（ｔ、２１（）、　３．６１（ｓ、３Ｈ）。
３．９０　（ｓ、３Ｈ）、　３．９９（ｓ、２Ｈ）、　５．９１（ｓ、２Ｈ）、 　７．０８−７．５３（ｍ、９Ｂ）。
７．７８（ｄｄ、　ＩＮ）； ４−ブチル−５−［（２°−メトキシカルボニルビフェニル−４−イル）メチル ］　−１−［（３−メトキシカルボニルフラン−２−イル）メチルｊ−２−メチ ルピリミジン−６−オン；　’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ（１３）δ：　０．９０（ｔ。
３Ｈ）、１．１５−１．６５（ｍ、４Ｂ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、２．５７（ ｔ、２８）、３．６Ｈｓ、３１１）。
３．８８（ｓ、３８）、　３．９８（ｓ、２Ｂ）、　５．６９（ｓ、２Ｈ）、　 ６．６９（ｄ、１ｔ（）、　７．１２−７．５５（ｍ、８１１）、　７．７８（ ｄｄ、１８）；４−ブチル−１−［（２−メトキシカルボニルビフェニル）メチ ル）−２−メチル−５−［（２’−ｉＮ−トリフェニルメチル−（ＩＨ−テトラ ゾール−５−イル）ｌビフェニル−４−イル］　メチル］　ピリミジン−６−オ ン；’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）δ：　０．９１（ｔ、３Ｈ）、　１．１５−１ ．６５（Ｉｌ、４Ｈ）、　２．３６（ｓ、３Ｈ）。
２．５３（ｔ、２Ｈ）、　３．８５（ｓ、２Ｈ）、　３．９３（ｓ、３Ｈ）、　 ５．７３（ｓ、２Ｈ）、　６．７５（ｄｄ。
１０）、　６．８２−７．１０（網、８８）、　７．１８−７．４８（ｍ、１６ Ｈ）、　７．７８　（ｄｄ、ＩＨ）。
８．０８（ｄｄ、１旧； ４−ブチル−１−［（３−メトキンカルボニルチェノ−２〜イル）メチル１−２ −メチル−５−［［２”−１Ｎ−トリフェニルメチル−（１）１−テトラゾール −５−イル）］］ビフェニルー４−イルｌメチル１　ピリミジン−６−オン；　 ’）ｌ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ：　０．８８（ｔ、３８）、　１．２０−１． ６５　（ｍ、４Ｈ）。
２．４６（ｓ、　３Ｈ）、　２．５０（ｔ、２ｔ（）、　３．８６（ｓ、２Ｈ） 、　３．９０（ｓ、３Ｈ）、　５．８７（ｓ。
２Ｈ）、６．８０−７．５５（＋ｗ、２４Ｈ）、　７．８８（ｄｄ、ＩＨ）；４ ブチル−１−［（３−メトキシカルボニルフラン−２−イル）メチル）−２−メ チル−５−［［２’　−［Ｎ−）リフェニルメチル＝（ＩＨ−テトラゾール−５ −イル）ｌビフェニル−４−イル１メチル１　ピリミジン−６−オン；　’Ｈ− ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ：　０．９０（ｔ、３８）、　１．１５−１．６５　（ ＋＋、ｌ）。
２．４６（ｓ、　３Ｈ）、　２．５０（ｔ、２１１）、　３．８６（ｓ、２Ｈ） 、　３．８８（ｓ、３Ｈ）、　５．６６（ｓ。
２Ｈ）、　６．６９　（ｄ、ＩＨ）、　６．８０−７．５５（ｍ、２３Ｈ）、　 ７．８８（ｄｄ、１８）；４−ブチル−１−［（４−メトキシカルボニルフェニ ル）メチル１−２−メチル−５−［［２’−［Ｎ−トリフェニルメチル−（１８ −テトラゾール−５−イル）ｌビフェニル−４〜イル１　メチル１　ピリミジン −６−オン；’Ｈ−Ｎ？ＩＲ（ＣＤＣｌ２）δ：　０．９１（ｔ、３Ｎ）、１． １５−１．６５（ｍ、４Ｈ）、　２．３６（ｓ、３Ｈ）。
２．５３（ｔ、２Ｈ）、　３．８５（ｓ、２）１）、　３．９３（ｓ、３Ｈ）、 　５．３３（ｓ、２１１）、　６．７５（ｄｄ。
１）１）、　６．８２−７．１０（常、８８）、　７．１８−７．４８（ｍ、１ ６Ｈ）、　７．７８（ｄｄ、１Ｂ）、８．０８（ｄｄ、　１）１）　； ４−ブチル−５−［（２’−メトキシカルボニルビフェニル−４−イル）メチル ］−６−［（４−メトキシカルボニルフェニル）メトキシ１　ピリミジン、　’ ）ｌ−Ｎ門Ｒ（ＣＤＣｈ）δ：　０．９１（ｔ、３１（）、　１．２０−１．７ ０（＊、４Ｎ）。
２．７７（ｔ、２Ｈ）、　３．６１（ｓ、３ｆｔ）、　３．９０（ｓ、３Ｈ）、 　４．０８（ｓ、２１）、　５．４８（ｓ。
２ｔ（）、　７．０５−７．５５（ｍ、９Ｍ）、　８．８１（ｄｄ、ＩＨ）、　 ７．９３−８．０１（ｍ、２Ｂ）、　８．６３（ｓ、　ＩＨ）　； ４−フチルー５−［（２’−メトキシカルボニルビフェニル−４−イル）メチル ］　−６−［（２−メトキンカルボニルフェニル）メトキシｊ　ピリミジン；　 ’）ｌ−ＮＭＲ（ＣＤＣｈ）δ：　０．９１（ｔ、３Ｈ）、　１．２０−１．７ ０（＋＊、４）１）。
２．７７（ｔ、２Ｈ）、３．５８（ｓ、３Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、４．０ ９（ｓ、２■）、５．８６（ｓ。
２Ｈ）、７．０６−７．５６（ｍ、１０）１）、７．７８（ｄｄ、ＩＨ）、７． ９８（ｄ、ＩＩ（）、８．６３（ｓ。
１■）： ４−ブチル−５−［（２’−メトキシカルボニルビフェニル−４−イル）メチル １−６−［（３−メトキシ力ルポニルチェンー２−イル）メトキシ］−２−メチ ルピリミジン；　’）ｌ−ＮＭＲ（ＣＤＣｈ）δ：　０．８９（ｔ、３Ｈ）。
１．２０−１．６５（Ｍｌ、４１（）、　２．５９（Ｓ、３Ｈ）、　２．７１（ ｔ、２）１）、　３．５９（ｓ、３Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、　４．０６（ ｓ、２Ｂ）、　５．９６（ｓ、２８）、　７．１２−７．５２（ｍ、９Ｈ）、　 ７．７８（ｄｄ。
ＩＩ（）　； ４−フチルー５−　［（２’−メトキシカルボニルビフェニル−４−イル）メチ ル］　−６−［（３〜メトキシカルボニルフラン−２−イル）メトキン１−２− メチルピリミジン；　’Ｉｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）δ：　０．８８（ｔ、３１ （）。
１．２０−１．６５（ｍ、４Ｈ）、　２．５８（ｓ、３８）、　２．６５（ｔ、 ２８）、　３．６０（ｓ、３Ｂ）、　３．８１（ｓ、３）１）、　３．９６（ｓ 、２Ｈ）、　５．７Ｈｓ、２Ｂ）、　６．７２（ｄ、ＩＨ）、　７．０２−７． ５５（ｍ。
８１（）、　７．７８（ｄ、１１（）；４−フチルー６４（４−メトキシカルボ ニルフェニル）メトキシ１−２−メチル−５−［（２°−ＩＮ−トリフェニルメ チル−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル））ビフェニル−４−イル］　メチル） 　ピリミジンｉ’Ｈ−Ｎ門Ｒ（ＣＤＣｈ）δ：　０．８６（ｔ、３Ｂ）、　１． ２０−１．７０（ｍ、４Ｈ）、　２．５６（ｓ、３Ｈ）。
２．６２　（ｔ、２Ｈ）、　３．８８（ｓ、３Ｈ）、　３．９０（ｓ、２Ｈ）、 　５．４２（ｓ、２Ｈ）、　６．８２−７．０３（ｍ、８Ｈ）、７．１５−７． ５２（ｍ、１７８）、７．８５−８．００（ｍ、２Ｍ）；４−ブチル−６−［（ ２−メトキシカルボニルフェニル）メトキシ１−２−メチル−５−［（２”−Ｉ Ｎ−トリフェニルメチル−（１８−テトラゾール−５−イル）１ビフェニル−４ −イルｊ　メチル１　ピリミジン；’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　δ：　０．８ ６（ｔ、　３８）、　１．１５−１．６０（ｍ、４Ｈ）、　２．５６（ｓ。
３）１）、　２．６２（仁、２Ｈ）、　３．８４（ｓ、３１１）、　３．９１（ ｓ、２Ｈ）、　５．８０（ｓ、２）１）、　６．８２−７．０３（ｍ、８１１） 、　７．１５−７．５２（ｍ、１７Ｈ）、　７．８５−８．００（謝、２Ｈ）； ４・ブチル−６−［（３−メトキシカルボニルチェノ−２−イル）メトキシ１− ２−メチル−５−ｆ　（２’−［Ｎ−トリフェニルメチル−（ＩＨ−テトラゾー ル−５−イル））ビフェニル−４−イル］　メチル１　ピリミジン：’ｌ（−Ｎ ＭＲ（ＣＤＣＩ＋）δ：　０．８６（ｔ、３Ｈ）、　１．２０−１．６０（ｍ、 ｌ）、　２．５９（ｓ、３Ｈ）。
２．６１（ｔ、２８）、　３．８５（ｓ、３Ｎ）、　３．９３（ｓ、２Ｈ）、　 ５．９３（ｓ、２Ｆｌ）、　６．８２−７．４８（ｍ、２４Ｈ）、　７．８７（ ｄｄ、ＩＨ）；４−ブチル−６−Ｆ（３−メトキシカルボニルフラン−２−イル ）メトキシ］−２−メチル−５−［（２°−［Ｎ−トリフェニルメチル−（ｉＦ ｌ−テトラゾール−５−イル）］］ビフェニルー４−イルｌメチル１ピリミジン ；’１１−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）δｒ　０．８６（ｔ、３Ｈ）、　１．２０−１ ．６０（ｍ、４Ｈ）、　２．５５（ｓ、２Ｈ）。
２．５９（ｓ、３Ｈ）、　３．８０（ｓ、３１（）、　３．８５（ｓ、２Ｈ）、 　５．６９（Ｓ、２１（）、　６．７０　（ｄ。
ＩＨ）、　６．８０−７．５０（＋ｌ、２３Ｈ）、　７．８７（ｄｄ、ＩＦＩ） 。
■−ユ ６−ブチルー５−［［２’−（ｌＨ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４ ＝イル　メチル　ピリミジン−４−オン ガ汰へ 窒素雰囲気下において、ナトリウムアジド０．１１ｇおよび塩化アンモニウム０ ．０９ｇを、無水のＤＭＰ　２ｍｌ中に６−プチルー５−　［（２’　−シアノ ビフェニル−４，イル）−メチルｌ　ピリミジン−４−オン０．２ｇを含有する 溶液に加えた。１００°Ｃで１６時間、そして１２０°Ｃで６０時間反応させた 後に、反応混合物を冷却し、そしてさらに上述したと等しい量のナトリウムアジ ドおよび塩化アンモニウムを加えた。さらに１２０℃で５０時間後に、固体を濾 去し、そして溶剤を真空下で蒸留した。残留物をｌ（，０に加え、そしてＡｃＯ εｔで抽出し、有機相をＮ　ａ　ｉＳ　Ｏａ上で乾燥し、そして溶剤を蒸発した 。
粗製物質をＦＣ（溶離剤：＾ｃＯＥｔ／Ｍｅ０１１）により精製して、白色の固 体１２ｇ（収率５３％）を得た。
方法旦 トリフルオロ酢酸１１およびＨｔＯ１ｍｌを、ＴＩＰ　５ｍｌ中に６−プチルー ５−［［２’−［Ｎ４リフエニルメチルー（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）１ ビフェニル−４−イル１メチル１　ピリミジン−４−オン０．３ｇを含有する溶 液に加えた。室温で２時間撹拌した後に、反応混合物をＮａＯＨで処理して中性 となし、そして溶剤を蒸発した。残留物を、方法Ａに従ってＦＣにより精製した 。白色の固体０．１１ｇ　（収率６０％）を得た。同様にして、次の化合物を製 造した。
６−プチルー２−メチル−５−ｆ［２’−（１８−テトラゾール−５−イル）ビ フェニル−４−イルｌ　メチル１　ピリミジン−４−オン（融点２３８−２４０ “Ｃ（分解））； ｌ−ベンジル−４−ブチル−５−［［２’−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル） ビフェニル−４−イル１メチル１　ピリミジン−６−オン；４−ブチル−１−［ （２−カルボキシフェニル）メチル］　−２−メチル−５−［［２’−（ＩＨ− テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル１メチル１　ピリミジン−６− オン（融点１９３−１９６°Ｃ）；４−ブチル−６−［（２−メトキシカルボニ ルフェニル）メトキシｊ−２−メチル−５−［［２’　−（ｌトチトラゾール− ５−イル）ビフェニル−４−イル１メチル１　ピリミジン（融点１０３−１０５ ’Ｃ）　；４−ブチル−１−［（３−メトキシカルボニルチェノ−２−イル）メ チル］−２−メチル−５−［［２’−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）ビフェ ニル−４−イル１メチルｊ−ピリミジン−６−オン（融点１００−１０５°Ｃ） ：４−ブチル−６−１（３−メトキシカルボニルチェノ−２−イル）メトキシ］ −２−メチル−５−［［２°−（ｌトチトラゾール−５−イル）ビフェニル−４ −イルｌ　メチル１　ピリミジン（融点１００−１０５°Ｃ）；４−ブチル−１ −［（３−メトキシカルボニルフラン−２−イル）メチルＩ　−２−メチル−５ −［［２’−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル１　メチ ル１　ピリミジン−６−オン；４、ブチル−６−［（３−メトキシカルボニルフ ラン−２−イル）メトキノ）−２−メチル−５−［［２’−（１８−テトラゾー ル−５−イル）ビフェニル−４−イル１　メチル１　ピリミジン；４−ブチル− １−［（４−カルボキシフェニル）メチル１−２−メチル−５−［［２“−（Ｉ Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル１メチルｌ　ピリミジン− ６−オン； ４−ブチル−６−［（４−メトキシカルボニルフェニル）メトキシ１−２−メチ ル−５−［［２°−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル） 　メチル１−ピリミジン。
撚−則 ６−ブチル−５−（２°−メトキシカルボニルビフェニル−４−イル）メチル］ −２−フェニルアミノカルボニルアミノピリミジン−４−オフェニルイソシアネ ート０．２７ｇをｏ　’ｃの乾燥ＤＭＦ６ｍｌ中に２−アミノ−６−プチルー５ −１（２°−メトキシカルボニルビフェニル−４−イル）−メチル１　ピリミジ ン−４−オン０．３ｇを含有する溶液に加えた。室温で３０分撹拌した後に、混 合物を蒸発乾固し、そして残留物をＤＭＦから結晶化させた。白色の固体０．２ ２ｇ　（収率５６％）を得た。融点２１７−２１９°Ｃ０ 同様にして、次の化合物を製造した。
６−プチルー２−シクロへキソルアミノカルボニルアミノ−５−［（２’−メト キシカルボニルビフェニル−４−イル）メチル１　ピリミジン−４−オン（融点 ２２０−２２２°Ｃ）；６−プチルー５−［（２’−メトキシカルボニルビフェ ニル−４−イル）メチル１−２−メチルアミノチオカルボニルアミノピリミジン −４−オン（融点１８６−１８８°Ｃ）； ２−アミノカルボニルアミノ−６−ブチル−５−［（２’−メトキシカルボニル ビフェニル−４−イル）メチル１　ピリミジン−４−オン■一旦 ２−アセチルアミノ−６−プチルー５−（２゛−（ｌＨ−ナトーゾール−５−イ ル）ビフェニル−４−イル　メチル　ピリミジン−４−オンＡｃ４０１０閘ｌを 、トルエン中の２−アミノ−６−プチルー５−　［［２’−（１１（−テトラゾ ール−５−イル）ビフェニル−４−イルｌメチル１　ピリミジン−４−オンの懸 濁液に加えた。ＡｃｚＯの他の添加後、溶液を蒸発乾固する。残留物をＦＣ（溶 離剤：　８９．９：１０：０．１のＣＨｔＣＩｚ／ＭｅＯＨ／Ａｃ０Ｈ）により 精製した。白色の固体１５ｍｇ　（収率３２％）を得た。
融点２０５−２０８°Ｃ０ ′　国際調査報告　＋１ｒＴ／Ｉ：６１１５／Ｉ’Ｎ？Ｅｔフロントページの続 き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，５識別記号　庁内整理番号Ａ６１Ｋ　３１１５０５ 　ＡＥＤ　７４３１−４ＣＡＥＨ７４３１−４Ｃ Ｃ０７Ｄ　２３９／３６　８６１５−４Ｃ２３９／４２　Ｚ　８６１５−４Ｃ ４０３／１０　２３９　７６０２−４Ｃ（８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、Ｃ Ｈ，ＤＥ。
ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＳＥ）、０Ａ （ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、　ＣＭ、　ＧＡ、　ＧＮ、　ＭＬ、　ＭＲ， ＳＮ、　ＴＤ、　ＴＧ）、　ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、　Ｃ５，Ｆ Ｉ、　ＨＵ。
ＪＰ、　ＫＰ、　ＫＲ，ＬＫ、　ＭＧ、　ＭＮ、　ＭＷ、　Ｎｏ、　ＰＬ、　Ｒ Ｏ，ＲＵ、ＳＤ、　ＵＳ Ｉ （７２）発明者　マンギシ、エルソ イタリー国　２０１３２　ミラノ市　ヴイアカルニア、２６ （７２）発明者　スコラスティコ、カルロイタリー国　２０１３２　ミラノ市　 ヴイアカルニア、２６

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. １．一般式Ｉ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）の化合物。 上記式において、 ＲはＣ１−４の直鎖状または分枝鎖状のアルキルであり；Ｒ１は水素；Ｃ１−４ の直鎖状または分枝鎖状のアルキル；アリールまたはアリールアルキル（アリー ルは、場合によっては１個または２個以上のハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１ −４アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシまたはＣ１−４の直鎖状または分枝鎖 状のアルコキシカルボニル基により置換されていてもよいフェニル、ナフチル、 ２−チェニル、２−フラニルである）であり；そしてＮおよびＸが二重結合によ り結合されている場合は、Ｒ１は明らかに存在せず； Ｒ２は、水素、Ｃ１−４の直鎖状または分枝鎖状のアルキル、ヒドロキシ、アミ ノ、アリール（アリールは上述した通りである）または式ＮＨＡ〔式中、Ａは、 Ｃ２−７アシル、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＮＨＢまたはＣＳＮＨＢ（式中Ｂは水素、 Ｃ１−４の直鎖状または分枝鎖状のアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、上述し たようなアリールである）である〕の基であり；Ｒ３は水素または１個または２ 個以上のハロゲン原子であり；Ｘは、ＣＯまたはＣ−Ｒ４基［式中、Ｒ４はＯＲ １（式中、Ｒ１は明らかに存在しなければならず、そして上述した意義を有す） 、場合によってはカルボキシまたはヒドロキシル基により置換されていてもよい アリールまたはＣＨ２ＯＲ５（式中、Ｒ５は、水素、低級アルキル、アリール部 分が上述した通りであるアリールアルキルである）である］であり；Ｚは、ＣＯ ＯＲ６基（式中Ｒ６は水素またはＣ１−４の直鎖状または分枝鎖状のアルキルで ある）または式▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等 があります▼（式中、Ｒ７は水素またはＣ１−４アルキルである）のテトラゾー ル−５−イル基であり； 但し、ＸがＣＯであり、そしてＲ１がＨ、フェニルまたはフェネチルである場合 は、Ｒ２は水素またはアルキルとは異なっている。
  2. ２．化合物が４−ブチル−１−［（２−カルボキシフェニル）メチル］−２−メ チル−５−［［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル ］メチル］ピリミジン−６−オンおよびその医薬的に許容し得る塩である請求の 範囲第１項記載の化合物。
  3. ３．化合物が、２−アミノ−６−ブチル−５−［［２′−（１Ｈ−テトラゾール −５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−４−オンおよびその 医薬的に許容し得る塩である請求の範囲第１項記載の化合物。
  4. ４．式ＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）［式中、ＲおよびＲ３は式Ｉに対し て定義した通りであり、Ｒ８はＯＲ９基（式中、Ｒ９はメチルまたはエチルであ る）またはＣＨ２ＯＲ５基（式中、Ｒ５は式Ｉに対して定義した通りである）で あり、ＹはＣＯＯＲ６基（式中、Ｒ６はＣ１−４アルキル基である）または置換 されたテトラゾール−５−イル基である］の化合物を、式ＩＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）（式中、Ｒ１およびＲ２は式Ｉに 対して定義した通りであり、そして但しＲ１は少なくとも水素である）の化合物 と反応させることを特徴とする式Ｉの化合物の製法。
  5. ５．式ＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）［式中、ＲおよびＲ３は式Ｉに対し て定義した通りであり、Ｒ８はＯＲ９基（式中、Ｒ９はメチルまたはエチルであ る）またはＣＨ２ＯＲ５基（式中、Ｒ５は式Ｉに対して定義した通りである）で あり、ＹはＣＯＯＲ６基（式中、Ｒ６はＣ１−４アルキルである）、ＣＮ基、ト リフェニルメチル基により置換されたテトラゾール−５−イル基である］の化合 物を式ＩＩＩ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）（式中、Ｒ１及びＲ ２は式Ｉに対して定義した通りであり、そして但しＲ１は少なくとも水素である ）の化合物と反応させて式ＩＶ ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）［式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は上 述した通りであり、ＹはＣＯＯＲ６基（式中、Ｒ６はＣ１−４アルキルである） 、ＣＮ基である］の化合物を得、次に化合物ＩＶを式Ｉの化合物に変換すること を特徴とする式Ｉの化合物の製法。
  6. ６．適当な医薬賦形剤と一緒にした活性成分として請求の範囲第１項〜第３項記 載の化合物の有効な量を含有する医薬組成物。
  7. ７．心臓血管の病理学的疾患を治療するのに有用な医薬を製造するための請求の 範囲第１項〜第３項記載の化合物の使用。
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