CZ173693A3 - Polyiodinated compounds, process of their preparation and a contrast medium in which said compounds are comprised - Google Patents
Polyiodinated compounds, process of their preparation and a contrast medium in which said compounds are comprised Download PDFInfo
- Publication number
- CZ173693A3 CZ173693A3 CS931736A CS173693A CZ173693A3 CZ 173693 A3 CZ173693 A3 CZ 173693A3 CS 931736 A CS931736 A CS 931736A CS 173693 A CS173693 A CS 173693A CZ 173693 A3 CZ173693 A3 CZ 173693A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- group
- compound
- ppm
- choh
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 153
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 106
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 20
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 title claims abstract description 13
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 59
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 57
- -1 poly-iodo compound Chemical class 0.000 claims description 144
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 115
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 53
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 40
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 34
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 27
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 20
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 20
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 16
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 14
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 12
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 8
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims description 7
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims description 7
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 6
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 claims description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 5
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000002862 amidating effect Effects 0.000 claims description 5
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 claims description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 claims description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 1
- XDLDASNSMGOEMX-UHFFFAOYSA-N benzene benzene Chemical group C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1 XDLDASNSMGOEMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims 1
- 238000002601 radiography Methods 0.000 abstract description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 274
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 207
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 183
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 92
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 87
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 84
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 74
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 54
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 41
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 39
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 37
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 35
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 34
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 32
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 31
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 30
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000000047 product Substances 0.000 description 28
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 26
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 21
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 21
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 20
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- MHABMANUFPZXEB-UHFFFAOYSA-N O-demethyl-aloesaponarin I Natural products O=C1C2=CC=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C=C(O)C(C(O)=O)=C2C MHABMANUFPZXEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 15
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 14
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 14
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 14
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 14
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 12
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 11
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 10
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 10
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 9
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 8
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 8
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 8
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QZRGKCOWNLSUDK-UHFFFAOYSA-N Iodochlorine Chemical compound ICl QZRGKCOWNLSUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 7
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 7
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 7
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N Para-Xylene Chemical group CC1=CC=C(C)C=C1 URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 6
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZGCHLAJIRWDGFE-UHFFFAOYSA-N 1-aminopropane-1,1-diol Chemical compound CCC(N)(O)O ZGCHLAJIRWDGFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 5
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 5
- HGVUWQBXZZWUGD-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropanoyl chloride Chemical compound CC(O)C(Cl)=O HGVUWQBXZZWUGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940039231 contrast media Drugs 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 4
- 230000026045 iodination Effects 0.000 description 4
- 238000006192 iodination reaction Methods 0.000 description 4
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QYNYRCMQWBRWHF-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-nitrobenzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC(C(O)=O)=C1Br QYNYRCMQWBRWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LOICBODWTPYJIW-UHFFFAOYSA-N 2-bromobenzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=C1Br LOICBODWTPYJIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LCIMJULVQOQTEZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyacetyl chloride Chemical compound OCC(Cl)=O LCIMJULVQOQTEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SSZWWUDQMAHNAQ-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropane-1,2-diol Chemical compound OCC(O)CCl SSZWWUDQMAHNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GFGURBBHVJTXDU-UHFFFAOYSA-N 3-iodo-5-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(I)=CC([N+]([O-])=O)=C1 GFGURBBHVJTXDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CEKRKRORVUEWMI-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3,5-dinitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=C(Br)C([N+]([O-])=O)=C1 CEKRKRORVUEWMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BYNSSYJMMLSYAM-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-5-nitrobenzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(C(O)=O)=C(Br)C([N+]([O-])=O)=C1 BYNSSYJMMLSYAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MSQIEZXCNYUWHN-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Br)C(C(O)=O)=C1 MSQIEZXCNYUWHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OYJZKUUWHYUDTO-UHFFFAOYSA-N COC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC(C(=O)OC)=C1Br Chemical compound COC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC(C(=O)OC)=C1Br OYJZKUUWHYUDTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 3
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 3
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- HLZQKYGDXBBXMQ-UHFFFAOYSA-N dimethyl 4-bromo-5-nitrobenzene-1,3-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC(C(=O)OC)=C(Br)C([N+]([O-])=O)=C1 HLZQKYGDXBBXMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GHZUTMKPZFZYSP-UHFFFAOYSA-N methyl 3-iodo-5-nitrobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(I)=CC([N+]([O-])=O)=C1 GHZUTMKPZFZYSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ACAXUEJPCRJXRJ-UHFFFAOYSA-N methyl 4-bromo-3,5-dinitrobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=C(Br)C([N+]([O-])=O)=C1 ACAXUEJPCRJXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- KJJPLEZQSCZCKE-UHFFFAOYSA-N 2-aminopropane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)CO KJJPLEZQSCZCKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VNDWQCSOSCCWIP-UHFFFAOYSA-N 2-tert-butyl-9-fluoro-1,6-dihydrobenzo[h]imidazo[4,5-f]isoquinolin-7-one Chemical compound C1=2C=CNC(=O)C=2C2=CC(F)=CC=C2C2=C1NC(C(C)(C)C)=N2 VNDWQCSOSCCWIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006577 C1-C6 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000795633 Olea <sea slug> Species 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910006124 SOCl2 Inorganic materials 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KADHRSQTXHWPGD-UHFFFAOYSA-N [3-(2-bromoethyl)oxetan-3-yl]methanol Chemical compound BrCCC1(CO)COC1 KADHRSQTXHWPGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical compound CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFJACSJACSDRSG-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl-(carboxymethyl)amino]acetic acid;calcium;sodium Chemical compound [Na].[Na].[Ca].OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O DFJACSJACSDRSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methoxyethoxy)benzohydrazide Chemical compound COCCOC1=CC=CC(C(=O)NN)=C1 GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VACJHIUSZPBOOF-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropane-1,1-diol Chemical compound NCCC(O)O VACJHIUSZPBOOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOMTYMDHLQTCHY-UHFFFAOYSA-N 3-methylamino-1,2-propanediol Chemical compound CNCC(O)CO WOMTYMDHLQTCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFPHTEQTJZKQAQ-UHFFFAOYSA-N 3-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 AFPHTEQTJZKQAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOGHRLGTXVMRLM-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1,2-dimethylbenzene Chemical group CC1=CC=C(Br)C=C1C QOGHRLGTXVMRLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUXYZHVUPGXXQG-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 TUXYZHVUPGXXQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910014033 C-OH Inorganic materials 0.000 description 1
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- 125000006519 CCH3 Chemical group 0.000 description 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910014570 C—OH Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010056474 Erythrosis Diseases 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007167 Hofmann rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 101000610640 Homo sapiens U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241001302239 Mycobacterium tuberculosis complex Species 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LULCPJWUGUVEFU-UHFFFAOYSA-N Phthiocol Natural products C1=CC=C2C(=O)C(C)=C(O)C(=O)C2=C1 LULCPJWUGUVEFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 1
- 101001110823 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-A Proteins 0.000 description 1
- 101000712176 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-B Proteins 0.000 description 1
- 238000000297 Sandmeyer reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006085 Schmidt reaction Methods 0.000 description 1
- GTTSNKDQDACYLV-UHFFFAOYSA-N Trihydroxybutane Chemical group CCCC(O)(O)O GTTSNKDQDACYLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100040374 U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Human genes 0.000 description 1
- PENWRXZLRDTNBI-UHFFFAOYSA-N [3-(hydroxymethyl)oxiran-2-yl]methanol Chemical compound OCC1OC1CO PENWRXZLRDTNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M copper(i) bromide Chemical compound Br[Cu] NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000002496 iodine Chemical class 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- VLZLOWPYUQHHCG-UHFFFAOYSA-N nitromethylbenzene Chemical compound [O-][N+](=O)CC1=CC=CC=C1 VLZLOWPYUQHHCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003690 nonionic contrast media Substances 0.000 description 1
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N propane-1,1-diol Chemical group CCC(O)O ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052706 scandium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RNVYQYLELCKWAN-UHFFFAOYSA-N solketal Chemical compound CC1(C)OCC(CO)O1 RNVYQYLELCKWAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 210000002330 subarachnoid space Anatomy 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002435 venom Substances 0.000 description 1
- 210000001048 venom Anatomy 0.000 description 1
- 231100000611 venom Toxicity 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C237/46—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having carbon atoms of carboxamide groups, amino groups and at least three atoms of bromine or iodine, bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C235/16—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C237/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Liquid Crystal Substances (AREA)
Description
Polyjodované sloučeniny, způsob jejich přípravy a kontrastní prostředí, které je obsahuje
Oblast techniky
Vynález se týká nových po 1yjodovaných sloučenin, použitelných pro kontrastní prostředí pro radiografii.
Dosavadní stav techniky
Jakkoliv jsou kontrastní prostředí pro radiografii o sobě známa, hledají se stále nové a lepší sloučeniny pro tento účel. Vynález je výsledkem takového úsili.
Podstata vynálezu
Podstatou obecného vzorce vynálezu
I jsou nové pólyjodované sloučeniny
kde Ri, různé a obecného /1/
R; , Rj, R4, Ri, Rř, , R?, R?, Rí a Rio jsou stejné nebo jsou voleny ze souboru zahrnujícího atom jodu, skupinu vzorce
CO - Ri:
- N - R: kde Ri i a R-. ;.jsou stejné nebo různé a znamenají atom vodíku, lineární 'nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, lineární nebo rozvětvenou hydroxvalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, lineární nebo rozvětvenou poiyhydroxyalkyiovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, mající popřípadě přídavně jednu nebo ně2 kolik a 1koxyskupin s 1 až 6 atomy uhlíku, zvláště methoxyskupin nebo ethoxyskupin, lineární nebo rozvětvenou alkoxyaikylovou skupinu vždy s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu a v alkoxypodilu, nebo lineární nebo rozvětvenou hydroxy nebo polyhydroxyalkoxyalkylovou skupinu vždy s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu a v alkoxypodilu a mající dvě až pět hydroxylových skupin, skupinu obecného vzorce /CH/n - Hn /CH/ I a
kde Rii a Ri2 jsou stejné nebo Vůzné a mají shora uvedený význam, nebo znamenají hydroxylovou skupinu a n a m znamená vždy celé číslo volené tak, aby suma n + m byla celé číslo 3 až 6, skupinu COO-M* nebo -COOH, kde znamená M* minerální nebo organický fyziologicky vhodný kationt, skupinu obecného vzorce
Rl 3
I v
- CO - N
4 skupinu obecného vzorce
- N - SO2 - Ris
Ri i skupinu obecného vzorce R13x \
- SO 2 - N | ί ’ /
Rl 4 ' kde Ri3 a R14 jsou stejné nebo různé a znamenají atom vodiku, lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.
lineami nebo rozvětvenou hydroxyaikyi ovou skupinu s 1 až ó atomy uhlíku, lineární nebo rozvětvenou po iyhydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, majici popřípadě přídavně jednu nebo několik alkoxyskupin 5 1 až 6 atomy uhiíku, zvláště methoxyskupin nebo ethoxyskupin, lineární nebo rozvětvenou alkoxyalkylovou skupinu vždy s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu a v aikoxypodílu, nebo 'lineární nebo. rozvětvenou hydroxy nebo po 1yhydroxyalkoxyalkylovou skupinu vždy s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu a v alkoxypodílu a mající dvě až pět hydroxylových skupin, nebo a Ri t vytvářejí spolu alkylenovou skupinu se 4 až 8 atomy uhlíku, hydroxyalkylenovou skupinu se 4 až 8 atomy uhlíku nebo po 1yhydroxyalkylenovou skupinu se 4 až 8 atomy uhiíku s lineárním nebo s rozvětveným řetězcem, takže Rn a Rn vytvářejí spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány pětičlenný nebo šestičlenný dusíkatý heterocyklus popřípadě substituovaný jednou nebo několika hydroxylovými skupinami nebo hydroxyalkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku a Rn má stejný význam jako Rx 3 nikoliv však atom vodíku, za podmínky, že alespoň dva ze symbolů Ri, R;, R3, R4, Rs, Ro, R-, Rs, R1? a Ri o znamenají atom jodu.
Vynález se především týká nových polyjodovaných sloučenin obecného vzorce I kde R; , R;, R3, R4, Rs, Rt., R-?, Rg, R? a Ri o jsou stejné nebo různé a jsou voleny ze souboru zahrnujícího atom jodu, skupinu obecného vzorce
- N - C - Rn I *1
Ri: O kde R:1 a Rn jsou stejné nebo různé a znamenají atom vodíku, lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, lineární nebo rozvětvenou hydroxyaikylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, lineární nebo rozvětvenou po 1yhydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhl.íku, mající popřípadě přídavně jednu nebo několik. alkoxyskupin' s 1 až 6 atomy uhlíku, lineární nebo rozv.ětveňou alkoxyalkylovou skupinu vždy s.l až 6 atomy uhlíku v aikyiovem podílu a v alkoxypodílu, nebo lineární nebo rozvětvenou hydroxy nebo polyhydroxyalkoxyaikylovou skupinu vždy s 1 až 6 atomy uhiíku v alkylovém podílu a v alkoxypodílu a majici dvě až pět hydroxy1ových skupin. a skupinu obecného v ros
O Ri i kde symboly Ru a Ru mají stejný význam jako Ru a Ru za podmínky, že alespoň dva ze symbolů R; , R-, R=, R4, R?, R-, , R-, Rs , R? a Ru znamenají atom jodu.
Prvni skupinou výhodných sloučenin jsou tetrajodované sloučeniny obecného vzorce II,
(II) kde R2, Rí, Rs, Rb, Re a Rio mají shora uvedený význam.
Druhou skupinou výhodných sloučenin jsou hexajodované sloučeniny obecného vzorce III,
(III)
OH
OH kde Ri , R; , Rr a R mají shora uvedený význam.
Výhodnými jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená Rii,
Ri 2, Ri ; a R-. ; skupinu ze souboru zahrnujícího atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, skupinu vzorce
-CH:OH, -CHOH-CH;, -CH(OCH3)CHjOH, -CHOH-CH;(OCH3)
-CH-CHOH-CH - OH ._. t \ ~“\
OH
CH OH
OH , CH;OCH3 a CH:OCH:CH3
OH
Výhodnou skupinou obecného vzorce R-x I '
- CO - N · , / t
‘ ✓
Rl 4 jsou skupiny, kde znamená Ri 3 skupinu
a Ri4 atom vodíku, methylovou skupinu nebo skupinu vzorce -CH;CH2OH a -CH2CHOHCH2OH;
kde znamená Ri3 skupinu
OH
OH
OH a R14 atom vodíku, methylovou skupinu nebo skupinu vzorce -CH2CH2OH , -CH2CHOHCH:OH a -CH(CH2OH)2;
kde znamená R13 skupinu
OH a R14 atom vodíku, -CH2CH2OH
Ri 3 a Ri4 vytváří vzorce methylovou skupinu -CH:CHOHCH2OH s atomem dusíku, na nebo skupinu vzorce a -CH(CHíOH)2;
který jsou vázány skupinu
OH
OH
-íí
OH
OH
Rj.3 skupinu vzorce -CH?CHOHGHOHCH2OH a Ru atom vodíku, methylovou skupinu nebo skupinu vzorce
-CH2CH2OH , -CH2CHOHCH:OH a -CH(CH2OH)2;
Ri3 skupinu vzorce -CH-CHOH-CH2OH Ah2oh a Rh atom vodíku, methylovou skupinu nebo skupinu vzorce -CH2CH2OH , -CH2CHOHCH2OH a -CH(CH2OH)2.
Z výhodných skupin obecného vzorce
-iX /CH/— “ ’' m
vytvářejících heterocykl se uvádějí skupiny vzorce
II
Q
Z tetrajodovyných sloučenin obecného vzorce II jsou obzvláště výhodnými sloučeniny, kde (I) R: a Ra jsou stejné a znamenají skupinu obecného vzorce O Ri 3
I
- C - N
Ři ♦ a R+, R5, R6 a Rj;, jsou stejné a znamenají skupinu obecného vzorce
- Ν - C - R; ;
: ·»
R; ; O (II) R? a Re jsou stejné a znamenají skupinu obecného vzorce
- N - C - R; Ri j 0 a R4 , R5, R<, a R10 jsou stejné a znamenají skupinu obecného vzorce
O Ri 3 i
i
- C - N
Ri 4 (III) R2 R;, Rí, a Rg jsou stejné a znamenají skupinu obecného vzorce
O Ri 3
I í
- C - N a Ri a R
Ri 1 O (IV) R2, R4 , Rj, Rí, , Rs a R10 jsou stejné a znamenají skupinu obecného vzorce
- N - C - R·, 2
Ri 1 O kde mají Rj 1 a R-, 2 shora uvedený význam.
Výhodnými jsou sloučeniny obecného vzorce II, kde znamená
R; a Rs skupinu -CO-NH-CH2-CHOH-CH2OH a R_, Ri , R„. a R10 skupinu -NH-CO-CHOH-CH3 (sloučenina číslo 4)
R; a Rj skupinu -NH-CO-CH2OH a R4 , Ri , Rt, a R;-·.
skupinu -CO-NH-CH;-CH;OH (sloučenina číslo 2)
R. a Rs skupinu
- N - CO - CH3
I ch2-choh-ch:oh a R4, Rs, Rb a R i 0 skupinu -CO-NH-CH?-CH2OH (sloučenina číslo 3)
R2 a Re skupinu -NH-CO-CH?OH a R4, Rs , R6 a R;
skupinu -CO-NH-CH2-CHOH-CH2OH (sloučenina číslo 1), Rs,Rs,Rc,Rg skupinu -CO-NH-CH2CHOH-CH2OH a R4 a R10 skupinu
-NH-CO-CH2OH (sloučenina čislo 7)
R2,R4,Rs,Rb, Rs a Rio skupinu -NH-CO-CHOH-CH3 (sloučenina čislo 5) R2,R4,R6 a Rg skupinu -CO-NH-CH2-CH2OH a Rs a R10 skupinu
-NH-CO-CHOH-CH3 (sloučenina čislo 6).
Z hexajodovaných sloučenin obecného vzorce III jsou zvlášť výhodnými sloučeniny obecného vzorce III, kde znamená (V) Ri a R7, které jsou stejné, skupinu obecného vzorce - N - C - Ri 2
R11 O a R9, které jsou stejné, skupinu obecného vzorce -C - N - Ri 4 (VI) kde Ri1, R1 a R 9 ,
R3 a R?,
Ri 2, R13 a Rh máji shora uvedený význam, které jsou stejné, skupinu obecného vzorce
- N - C - Ri -,
I »1 í
Ri 1 O které jsou stejné, skupinu obecného vzorce -C - N - Ri4
O Rl3 kde R; 1 , Ri , R-.j.a R: 4 mají shora uvedený význam, (VII) Ri R;, R- a Ri, které jsou stejné, skupinu obecného vzorce
- N - C - Ri 2
R11 o
II kde R-; a R· máji shora uvedený význam, (VIII) R·, R- a R-, které jsou stejné, skupinu obecného vzorce
- N - C - R; ;
Rl i O
R; skupinu obecného vzorce -C - N - R- 4 n i o Rl 2 kde Rn, Ri:, Ri 3 a Ri4 mají shora uvedený význam, (IX) R: R3, R? a R9, které jsou stejné, skupinu obecného vzorce
-C - N - Ri4 ” I
O Rl 3 kde Ri3 a Rn mají shora uvedený význam.
Výhodnými sloučeninami obecného vzorce III jsou sloučeniny, kde znamená
Ri a R7 skupinu vzorce -NH-CO-CH(CH2OH)2 a R3 a R? skupinu vzorce
-CO-N-CH2-CHOH-CH ? OH i
I
CHj (sloučenina číslo 8),
Ri a R? skupinu vzorce -NH-CO-CH(CH2OH) 2 a R3 a R-. skupinu vzorce -CO-N(CH 2-CHOH-CH 2 OH)2 (sloučenina číslo 9),
Ri a R7 skupinu vzorce -NH-CO-CH2OH a R; a Rq skupinu vzorce -CO-N-CH;-CHOH-CH- OH
CH 3 (sloučenina číslo 10),
R· a R- skupinu vzorce -NH-CO-CHOH-CH;OH a R3 a R-, skupinu vzorce -CO-N-CH;-CHOH-CH.OH
CH} (sloučenina číslo 11),
Ri a R- skupinu vzorce -NH-CO-CH?OH a R= a R-- skupinu vzorce co
CH2CH2OH i
N ch2choh-ch2oh (sloučenina čislo 12), i a R.7 skupinu vzorce
N-CO-CH2OH i
?
ch3 a R3 a R? skupinu vzorce
CH2CH2OH
CO - N
CH2CHOH-CH2OH (sloučenina číslo 13), i a R? skupinu vzorce -N-(COCH3)2 CH2CH2OH
CO - N i
I
CH2CHOH-CH2OH (sloučenina čislo 14), i a R? skupinu vzorce -NH-CO-CH3 CH2CH2OH i
CO - N i
í
CH2CHOH-CH2OH (sloučenina čislo 15), i ‘a R- skupinu vzorce a R3 a Rq skupinu vzorce a R3 a Rq skupinu vzorce
COCH 5
- N
CH2CHOH-CH;OH a Rj a R? skupinu, vzorce
CH2CH2OH
CO - N f
I
CH2CHOH-CH2OH (sloučenina číslo 16),
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou připravovat alkylační a/nebo acylačni reakci. Především se sloučeniny obecného vzorce I mohou připravovat způsobem, který zahrnuje tyto stupně:
| a) kopulaci V | derivátů benzenu | obecného »6 | vzorce X / | IV a obecného vzorce | |||
| *5 | X / | ||||||
| / | (V) | ||||||
| f i ? vry | , - * c '4 | 6\O | ío | ||||
| B2 | / | ||||||
| Π3 | R8 | Rs | |||||
| kde znamená X | /IV/ atom | chloru | , bromu nebo jodu a R- | ‘ , R;', Ra', | |||
| R4’, Rj‘, | Ro ' , | R’ ' , | Rs ’ , R | ' a R: - ' | jsou | ste j né | nebo různé a |
jsou voleny ze souboru zahrnujícího atom vodíku, skupinu -NO; a skupinu -CO;R, kde znamená R alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, za získáni sloučeniny obecného vzorce VI R; r' Rg s;
(VI) kde Ri ' , Ří’» R3', R4 1 Re» Ro' , R?' , Rs ‘ < Rs' a Rio' ma ji shora uvedený význam,
b) amidaci skupin obecného vzorce -COzR, kde R má shora uvedený význam, aminem obecného vzorce
H-N-Ri4 t
Ri 3 kde Ri3 a Ri4 máji shora uvedený význam (XII)
c) redukci nitroskupin na aminoskupiny,
d) jodování za o sobě známých podmínek,
e) případné chráněni hydroxylových skupin o sobě známými chránícími skupinami,
f) acylaci aromatických aminoskupin chloridem kyseliny obecného vzorce Ri2*COCl, kde Ri;' má shora uvedený význam pro Ri2 nebo znamená hydroxylovou skupinu, která je popřípadě chráněna o sobě známými chránícími skupinami a bud
g) případnou alkylací amidoskupin reakcí se sloučeninou obecného vzorce Z - Ri1, kde znamená Z labilní skupiny, například atom chloru, bromu nebo jodu a Ri1 má shora uvedený význam, a odstraněni chránících skupin z hydroxylových skupin, nebo
h) odstraněni chránících skupin z hydroxylových skupin a připadnou alkylaci amidoskupin reakci se sloučeninou obecného vzorce Z - Ru, kde Z a Ru má shora uvedený význam.
Reakce podle stupně (a) se provádí ve vhodném rozpouštědle, jako je například xylen, nitrobenzen, nitrotoluen, dimethy1formamid nebo pyridin, v přítomnosti kovového katalyzátoru, jako je například měd, Ullmanovým postupem (E.Fanta, CHem. Rev., 64, str. 613, 1964).
Reakcí podle stupně (c) je katalytická redukce vodíkem v přítomnosti palladia na uhlí nebo Raneyova niklu nebo chemická redukce.
Reakce k zavedeni jedu podle stupně (d) se provádí za o sobě známých podmínek jako například vodnou IC1 nebo jodem v přítomnosti systému jodid draselný/ethylamin při tepiozě O až 1OO “C.
Alkylačni reakce podle stupňů (f) a (g) se provádí za o sobě známých podmínek v přítomnosti silné zásady.
Sloučeniny obecného vzorce II, kde znamená R;, R4, Rs, R6,
Rg a Rio skupinu obecného vzorce
- N - C - R!2
Rn O kde Rii a R12 mají shora uvedený význam, se mohou také připravit způsobem, který zahrnuje tyto stupně:
al) kopulaci derivátů benzenu obecného vzorce VII h'o2c
Ύ'
(VII)
NO kde znamená R' methylovou nebo ethylovou skupinu, X atom chloru, bromu nebo jodu, Ullmanovou reakcí, jak shora uvedeno, za získání sloučeniny obecného vzorce VIII
co2s· (VIII) kde R' má shora uvedený význam, bl) po zmýdelněni esterů vytvoření azidu a přesmyk Schmidtovou reakcí za získání diaminu obecného vzorce IX
\ /
NS.
(IX) cl) acylaci aminoskupin chloridem kyseliny obecného vzorce Ri’'-COCl, kde Ri2’ má stejný význam jako shora definovaný symbol Ri 2 a znamená hydroxylové skupiny, které jsou popřípadě chráněny, dl) katalytickou redukci nebo chemickou redukci nitroskupin na aminoskupiny, jak shora popsáno pro stupeň c), el) jodováná aromatických aminoskupin, jak shora popsáno pro stupeň d), fl) acylaci chloridem kyseliny obecného vzorce Ri2'“COCl, jak shora popsáno pro stupeň f), kde Ri2‘ má shora uvedený význam, gl) případné odstraněni ohráních skupin, hl) připadnou alkylací jak shora popsáno pro stupeň g).
Sloučeniny obecného vzorce II se také mohou připravovat Hofmannovým přesmykem jodované řady způsobem popsaným ve francouzském patentovém spise číslo Α-Θ415494.
Sloučeniny obecného vzorce II, kde znamená R?, R4, R5, Rt,,
R3 a R10 skupinu obecného vzorce
CO - N kde Ri5 a Rn mají shcra uvedený význam, se mohou připravovat vedle o sobě známého způsobu, při kterém se aromatické aminoskupiny .NHf, získané způsobem podle odstavce c) převádějí na COOH skupiny, například Sandmeyerovou reakcí jodované řady popsanou v evropském patentovém spise čislo EP-A-32387.
Sloučeniny obecného vzorce III, kde R: , R3 . R7 a R-.
znamenají skupinu obecného vzorce
Ct , 5 * * \ \
- CO - w ’ /
Z
R ; ·;
kde Rx» a R:4 mají shora uvedený vyznám, se mohou připravovat následujícím způsobem:
a2) diazobuje se sloučenina obecného vzorce X
(X)
b2) kopuluje se sloučenina obecného sloučeniny obecného vzorce XII vzorce
XI zisicán:
c2) převádí se sloučenina obecného vzorce XII na odpovídající chlorid kyseliny a d2) amiduje se získaná sloučenina aminem obecného vzorce
Η - Ν - Ri 3
Rl 4 kde Ri3 a Ru máji shora uvedený význam, za získáni sloučeniny obecného vzorce III, kde Ri , R3 , R7 a Rv znamenají skupinu obecného vzorce
Η - N - Ri3 !
i
Ri 4 kde Ri3 a Ri4 mají shora uvedený význam.
Sloučeniny obecného vzorce III, kde Ri a R? znamenají skupinu obecného vzorce - N - CO -Ri1 !
R1 2 kde Ri i a Ri2 máji shora uvedený význam, a R3 a R? znamená skupinu obecného vzorce
CO - N - R14
Rí 3 kde Ri 3 a R14 mají shora uvedený význam, se mohou přídavně získat také způsobem, který zahrnuje následující stupně:
- kopulaci derivátů benzenu obecného vzorce IV a V, shora definovaných za získání sloučeniny obecného vzorce VI bis
(.VI bis ) katalytickou redukci nitroskupin na aminoskupiny, jak shora popsáno, zavádění jodu, jak shora popsáno,
- konverzi skupin obecného vzorce -COGR na skupiny chloridu kyseliny reakcí se sloučeninami jako SOCI 2 nebo (COCl)? za o sobě známých podmínek,
- acylaci aminoskupin chloridem kyseliny obecného vzorce Ri2'-COCl, jak shora popsáno,
- amidaci skupin -COCl aminem obecného vzorce
Η - N - Ri4
I t
Ri 3 kde Ri3 a Ri4 mají shora uvedený význam, jak shora popsáno,
- odstranění chránících skupin z hydroxylových skupin, které jsou chráněny,
- připadnou alkylaci aminoskupin reakčním činidlem obecného vzorce Z - Ru, kde Z a Sn mají shora uvedený význam, jak shora popsáno.
Aminy obecného vzorce XII jsou většinou znýmy a jsou to obchodně dostupné sloučeniny nebo se mohou připravovat následujícím způsopbem:
Připravuje se aminalkoho 1 vzorce.
způsobem popsaným v Tetrahedron Letters 31, str. 6777, 1990, nebo v J. Org. Chem., 50, str. 891, 1985 nebo J. Chem. Soc.Chem. Commun. str.262, 1987.
Aminalkohol vzorce XII, kde znamená Ri3 atom vodíku a Bu skupinu vzorce
OH
HO | HO se připravuje způsobem popsaným v americkém patentovém spise číslo 4 341756 a 4 439613.
Aminalkohol vzorce XII, kde znamená Ri 3 methylovou skupinu a Ri4 skupinu vzorce
se připravuje způsobem popsaným v Zh. Org. Khim.,22 (2), str. 298, 1986.
Aminalkohol vzorce XII, kde znamená Ri 3 skupinu CH2CH2OH a R14 skupinu vzorce
OH
OH
OH je obchodním produktem společnosti Eastman Kodak.
Aminalkohol vzorce XII, kde znamená R13 skupinu vzorce
se připravuje způsobem popsaným v J. Am. Chem. Soc. 66, str. 881, 1944.
Aminalkohol vzorce XII, kde znamená Ri3 atom vodíku a R14 skupinu vzorce
OH
OH
OH se připravuje způsobem popsaným v Propellants, Explos., Pyrotech. 16(1), str. 40 až 42, 1991.
Aminalkoholy obecného vzorce
Hi*
- OH
OH se připravují nás 1edujícicm způsobem:
- jestliže Ri 4 znamená methylovou skupinu, připravují se způsobem, popsaným v evropském patentovém spise číslo EP-25083,
- jestliže R14 znamená skupinu vzorce -CH2CH2OH, připravují se způsobem, popsaným v evropském patentovém spise číslo EP-25083 a v J. Med. Chem. 10 (3), str. 511, 1967,
- jestliže Ri4 znamená skupinu vzorce
Ί .
připravuji se způsobem, popsaným v J. Med. Chem. 10 (3), 511, 1967 a v evropském patentovém spise Číslo EP-25083
Daláí aminoalkoholy obecného vzorce XII se připravují dujícím způsobem:
Příprava sloučeniny číslo 1
OH str .
nás 1eNHCH3
OH
a)
Příprava sloučeniny vzorce
OH
Rozpustí se 2 g (13,7 mmol) 2,4-ethyliden-D—erythrosy, získané způsobem popsaným v J. Am. Chem. Soč. str. 2301, 1960, Barker R. a kol., v 10 ml vody o teplotě 30 ’C. Při teplotě O °C se přidá po kapkách 10 ml 40% vodného roztoku methylaminu. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a v mícháni se pokračuje po dobu dvou hodin. Roztok se pak redukuje při teplotě místnosti v přítomnosti palladia na uhlí. Kalyzátor se odfiltruje a filtrát se zahusti k suchu. Po ztuhnutí v ethyletheru se získá 1,7 g žádané sloučeniny ve výtěžku 77 % teorie.
TCL (systém dioxan/voda/amoniak : 3/3/2) Rf: 0,74
TCL (systém methylenchlorid/methano1 : 8/2) Rf: 0,17
13C NMR(DMSO) (6, ppm) 200 MHz 98,2 (C-CH»);8O,3 (CH-O); 70,5 (CHz-O); 63,4 (CHOH); 53,1 (CHj-N); 36,5 (NH-CH3); 20,7 (C-CH3)
b)
Příprava sloučeniny vzorce
NHCHS
Rozpustí se 1,5 g (9,3 mmol> sloučeniny, získané podle odstavce (a) ve 20 ml 2N kyseliny chlorovodíkové. Roztok se míchá při teplotě 50 *C po dobu pěti hodin. Po zkoncentrováni a vyčištěni průchodem přes H+ pryskyřici se roztok odpaří k suchu. Zbytek se vyjme do ethyletheru. Po zfiltrování a vysušení se získá O,8 g žádané sloučeniny ve výtěžku 64 % teorie.
TCL (systém dioxan/voda/amoniak : 8/3/2) Rf: 0,18
13C NMR(DMSO) (6, ppm) 200 MHz 74,5 (CH-CH2OH); 69,6 (CHOCHj); 63,3 (CH2OH); 54,7 (CHj);'36.12 (NH-CH3)
MS (DCI(NH3) m/z; 153 (M + NH**); 136 (Μ + H+) spodní pik
Příprava sloučeniny číslo 2.
OH
a) .
Příprava sloučeniny vzorce
Tato sloučenina se připravuje shora popsaným způsobem. Redukční aminace 2,4-ethylidin-D-erythrosy (6 g, 41 mmol) se provádí v přítomnosti aminopropandiolu (1,2 ekvivalenty) v ethanolu (40 ml).
Po chromatografií na sloupci oxidu křemičitého se získá žádaná sloučenina ve výtěžku 73 % teorie.
TCL (systém dioxan/voda/amoniak : 8/3/2) Rf: 0,73 13C NMR(DMSO) (6, ppm) 200 MHz 98,0 (C-CH3); 80,2 - 80,5 (CH-O)
70,2 - 70,4 (CH2-O); 70,3 (CHOH); 64,5 - 64,6 (CH2-OH); 62,2 63,1 (CH-OH); 52,9 - 53,0 (CH2); 50,8 -51,0 (CH2); 20,5 (CH3)
b)
Příprava sloučeniny obecného vzorce
HO
Odstraní se chránící skupiny ze sloučeniny získané podle odstavce (a) (6,0 g, 29,8 mmol) zpracováním 5N kyselinou chlorovodíkovou (50 ml). Reakční směs se míchá po dobu čtyř hodin při teplotě 50 * C. Po odpařeni se získaný zbytek čistí na H+ pryskyřici. Po zkoncentrování a ztuhnuti v ethyletheru se získá 2,6 g žádané sloučeniny ve výtěžku 54,7 % teorie.
TCL (systém dioxan/voda/amoniak : 8/3/2) Rf: 0,39 i3C NMR(DMSO) (6, ppm) 74,3 (CH-CH2OH, butantrio1ový řetězec);
70.3 (CH-CHj) x 2; 64,5 - 64,6 (CH2OH, butantriolový řetězec);
63.3 (CH2-OH); 52,8 (CH2-N) x 2;
MS (DCI/NH3) m/z
196 (M + H+) spodní pik, 178 (M + H + - H20), 160 (M + H+- 2H2O) 136, 122, 109, 92
Příprava sloučeniny číslo 3
HO
OH
Stejným způsobem jako methylamin (pro přípravu aminoalkoho1u číslo 1) a aminopropandio1 (pro přípravu aminoalkoholu číslo 2) ethano lamin v přítomnosti 2,4-ethí1iden-D-erythrosy vede k žádané sloučenině za stejných podmínek redukční aminace.
a)
Hodnoty pro získanou sloučeninu
OH
TCL (methylenchlorid/methano1/voda : 8/2/1) Rf: 0,56
13C NMR(DMSO) (6, ppm) 97,9 (C-CH3); 80,5 (CH-O); 70,2 (CH2-OH); 62,9 (CHOH); 60,2 (CH2-O); 51,6 (CH2-N); 50,7 (CH2-N)); 20,4 (CH3)
b)
Hodnoty pro získanou sloučeninu
HO OH
TCL (systém methylenchlorid/methanol/amoniak: 55/30/15) Rf: 0,25 TCL (systém díoxan/voda/amoniak : 8/3/2) Rf: 0,48 iac NMR(DMSO) (5, ppm) 74,5 (CHOHCH2OH);70,2 (CHOH-CH2); 63,5 (CHOHCH2OH); 60,4 (CH2-CH2OH); 52,5 (CH2CHOH); 51,8 (CH2CH2OH)
Shora popsanými způsoby se za použiti serinolu a 2,4-ethyliden-D-erythrosy připravuje aminalkohol obecného vzorce
Příprava sloučeniny číslo 5
Rozpustí se 3 g (18 mmol) 2,3-epoxy-l,4-butandio1u, připraveného způsobem podle J. Med. Chem. 1976, svazek 9, čilo 1, str. 153 až 158, v 10 ml methanolu a po kapkách se při teplotě místnosti přidá 0,9 ekvivalentů aminopropandiolu v 1O ml methanolu. Reakční směs se zahříváním udržuje na teplotě 45 až 50 ’C po dobu 48 hodin. Po odpaření se surový produkt čistí na H* pryskyřici a reakčni směs se odpaři k suchu. Po vyjmutí do etheru a vysušení se získají 4 g (72,7 % teorie) žádané sloučeniny.
TCL (systém dioxan/voda/amoniak : 8/3/2) Rf: 0,58
TCL (systém methylenchlorid/methanol/amoniak: 6/3/1) Rf : 0,55 13C NMR(DMSO) (6, ppm) 71,0 - 71,2 (CHOH); 64,6 (-NH-CHCH2OH);
I
63,5 (CH2OH propandiolový řetězec); 61,4 (-CH-); 61,0 (CH2OH);
51,3 (CH2-N)
Otevřeni epoxidu, shora popsaného, se také může provádět za použití methylaminu, ethanolaminu a serinolu, takže se případně ziskaji sloučeniny vzorce
(aminalkoho1 číslo 7)
HO
HO
OH
OH (aminalkohol číslo 8)
Příprava sloučeniny obecného vzorce
CH3-N * I
OH
OH
OH (aminalkohol číslo 9)
Míchá se 18,1 g (1 mmol) 3-bromethyl-3-hydroxymethyloxethanu, připraveného způsobem popsaným v Propellants, Explos., Pyrotech., 16(1), str. 40 až 42, 1991 ve 20 ml methanolu a 76 ml (1 mol) 40% vodného methylaminu při teplotě 50 ’C po dobu 24 hodin. Směs se odpaří k suchu a zbytek se rozpustí ve 100 ml 0,1 N kyseliny sírové. Roztok se vaří pod zpětným chladičem po dobu 12 hodin a pak se vede pryskyřicí. Žádaná sloučenina se získá po odpařeni rozpouštědla.
Příprava sloučeniny vzorce
HO
HO
HO
OH (aminalkohol číslo 10)
Míchá se 18,1 g (0,1 mol) 3-bromethyl-3-hydroxymethyloxethanu, získaného shora popsným způsobem, ve 20 ml methanolu a 60,5 ml (0,1 mol) ethane 1 aminu při teplotě 50 ‘C po dobu 24 hodin. Směs se. odpaří k!suchu. a zbytek se rozpustí ve 100 ml 0,1 N kyseliny sirové. Roztok se vaří pod zpětným chladičem po dobu 12 hodin a pak se vede pryskyřicí. Žádaná sloučenina se získá po odpaření rozpouštědla.
Je samozřejmé, že vynález zahrnuje nejen sloučeniny obecného vzorce I ve formě racemických směsi, nýbrž také jakožto stereoisomery a enantiomery, diastereoisomery, atropoisomery, SYN-ANTI isomery, ENDO-EXO isomery, E-Z isomery v souhlase s obsahem asymetrických atomů uhlíku a/nebo s restrikcí rotace v důsledku sterické zábrany, vytvořené atomy jodu a/nebo substituenty Ri až Rio sloučenin obecného vzorce I.
Vynález se také týká kontrastního prostředí, které obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I, shora definovanou.
Tohoto kontrastního prostředí se používá pro radiologické vyšetřování lidí a zvířat.
Výhodná farmaceutická forma kontrastního prostředí podle vynálezu obsahuje vodný roztok sloučenin obecného vzorce I. Podle vynálezu se sloučeniny obecného vzorce I zapouzdřuji s liposomy.
Vodné roztoky obsahuji zpravidla celkem 5 až 1OO g sloučenin obecného vzorce I na 1OO ml a vstřikovatelný objem takových roztoků je obecně 1 až 1OOO ml. Roztoky mohou také obsahovat přísady, jako například sodnou sůl, zvláátě citrát sodný, heparin a dvojsodnou-vápenatou sůl ethylendiamintetraoctové kyseliny.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou podávat všemi běžně používanými cestami pro jodované neionické kontrastní prostředí. Mohou se tedy podávat enterálni nebo parenterální cestou (intravenozní cestou, intraarteriálni cestou, opacifikací dutin) a zvláště do subarachnoidáního prostoru.
Vynález objasňuji, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení.
Příklady provedeni vynálezu
Příklad 1
Příprava 4,4'-di-(hydroxyacetylamino)-2,2' ,6,6'-tetrakis-(2,3-dihydroxypropylkarbamoyl)-3,3',5,5'-tetrajoddifeňylu (sloučenina číslo 1)
1)
Příprava 2-bromisoftalové kyseliny
Rychle se přidá 125 g (0,676 mol) 2-brom-meta-xy 1 enu do roztoku 440 g (4,1 x 0,676 mol) manganistanu draselného v 2,5 litru vody. Vaři se pod zpětným chladičem za mícháni po dobu 48 hodin a pak se nechá ochladit na teplotu místnosti. Reakční směs se zfiltruje přes Celit. Filtrační koláč se promyje horkou vodou, objem filtrátu se sniží na 1,5 litrů odpařením. Ochladí se na teplotu O °C a roztok se okyselí 100 ml ION kyseliny chlorovodíkové na hodnotu pH 1. Sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a vysuái se při teplotě 70 °C v průběhu 12 hodin. Kyselina 2-bromisoftalová se získá ve výtěžku 70,6 % teorie (117 g). Teplota táni je 222 °C.
Chromatografie v tenké vrstvě (TLC) (isopropanol/ethylacetát/hydroxid amonný: 25/25/30) Rf: 0,25
TLC (toluen/methylethylketon/kyselina mravenčí: 60/25/5) Rf: 0,5 Stanoveni acidit (t-butyl)4-N-OH 103,1 % (1. kyselinová funkce),
100,6 % (2. kyselinová funkce)
2)
Příprava 2-brom-5-nitroisoftalové kyseliny
Do roztoku 117 g (0,477 mol) 2-bromisoftalové kyseliny v 892 ml 98% kyseliny sirové se přidá po kapkách směs dýmavé kyseliny dusičné (167 ml) a koncentrované kyseliny sirové (264 ml) za udržováni teploty pod 15 ’C. Sraženina se odfiltruje, promyje se 3 x 200 ml vody a vysuái se při teplotě 70 “C v průběhu 12 hodin. Kyselina 2-brom-5-nitroisoftalová se ziská ve výtěžku 93,4 % teorie.
Teplota tání je 214 ’C.
TLC (isopropanol 25/ethylacetát 25/hydroxid amonný 30) Rf: 0,45 iH NMR (DMSO) 8,5 (s 2H aromatický) 13 (s, COOH 2H)
3)
Příprava dimethylesteru 2-brom-5-nitroisoftalové kyseliny
Pod zpětným chladičem se vaři 880 ml methanolu obsahujícího
129 g (0,445 mol) kyseliny 2-brom-5-nitroisoftalové, shora připravené, a 90 ml 98% kyseliny sirové po dobu 24 hodin. Získaná sraženina se odfiltruje, promyje se 120 ml methanolu, pak 2 x 120
- 27 ml vody. Vysuší se při teplotě 65 ’C. Dimethylester 2-brom-5-n.itroisoftalové kyseliny se získá ve výtěžku 74,0 % teorie.
Teplota tání je 134 ’C.
TLC (toluen 60/methy1ethy1 keton 35/kyselina mravenčí 25) Rf: 0,8 IR 1730 (COOCH3) 1350 - 1560 (N02) iH NMR (DMSO) 4,0 (s COOCH3 6H) 8,5 (s 2H aromatický)
4)
Příprava 4,4'dinitro-2,2',6,6'tetra(methoxykarbonyl)difenylu
Do roztoku 100 g (0,314 mol) dimethylesteru 2-brom-5-nitroiso ftalové kyseliny ve 420 ml p-xylenu, předem zahřátého na teplotu 80 ’C, se přidá po částech 36,0 g (0,566 mol) mědi. Vaří se po dobu pěti hodin pod zpětným chladičem (při teplotě 140 “C) a přidá se daláioh 18 g (0,283 mol) mědi do reakční směsi. Totéž se opakuje po vařeni pod zpětným chladičem po dobu 12 hodin. Směs se filtruje přes vrstvu Celitu a znova se vaří pod zpětným chladičem po dobu 12 hodin. K odstraněni bromidu mědného, který se vysráží s žádaným produktem se provede extrakce methylenchloridem. Filtrát se odpaří k suchu a zbytek se vyjme do etheru, zfiltruje se a vysuší se při teplotě 80 °C, čímž se získá 5 g (70 % teorie)
4,4'dinitro-2,2',6,6'tetra(methoxykarbonyl)difenylu.
Teplota tání je 226 ’C.
TLC (methylenchlorid) Rf: 0,1
1H NMR (CDCla) 3,6 (s, COOCH3 12H) 9,0 (s 4H aromatický)
5)
Příprava 4,4'-dinitro-2,2',6,6'-tetrakis-(2,3-dihydroxypropy1karbamoyl)difenylu
Do 89,0 g 2,3-aminopropandiolu v 450 ml methanolu, zahřátého na tepolotu 40 ’C, se přidá po částech 49 g (0,103 mol) 4,4'dinitro-2,2',6, 6'tetra(methoxykarbonyl)difenylu. Intenzivně se míchá při teplotě 40 ’C po dobu půl hodiny a přidá se dostatečné množství methanolátu sodného k vytvořeni homogenního roztoku. Ponechá se 12 hodin při teplotě místnosti, směs se odpaří a zbytek se vyjme do 1 litru vody a vede se sloupcem H+ a OH- ionexové pryskyřice. Po odpařeni k suchu se překrystaluje z isopropanolu.
zfiltruje se a promyje se 2 x 250 ml etheru a vysuší se při tep lotě 70 ’C. Tak se získá ve výtěžku 88,3 % teorie 4,4'-dinitro 2,2' ,6,6'-tetrakis-(2,3-dihydroxypropylkarbamoyl)difeny1.
TLC (dioxan 9/voda 1) Rf: 0,70
1H NMR (DMSO) 2,8 - 3,2 (CH alifatický 20 H) 3,9-4,5 (OH 8 H zaměnitelný) 8,2 (s 4H aromatický) 8,3 - 8,6 (CONH 4 H zaměnitelný)
6)
Příprava 4,4'-diamino-2,2',6,6'-tetrakis-(2,3-dihydroxypropylkarbamoyl)difenylu
Rozpustí se 39 g (0,055 mol) 4,4'-dinitro-2,2',6,6'-tetrakis(2,3-dihydroxypropylkarbamoyl)difenylu v 675 ml vody v přítomnosti 13,4 g 10% palladia na uhlí a míchá se v prostředí vodíku za tlaku 3 x 105 Pa při teplotě místnosti po dobu šesti hodin. Katalyzátor se odfiltruje a voda se odpaří, zbytek se suspenduje v ethyletheru, zfiltruje se a promyje se 2 x 100 ml etheru a produkt se vysuší ve vakuu při teplotě místnosti. Výtěžek je 96,3 % teorie 4,4'-diamino-2,2',6,6'-tetrakis-(2,3-dihydroxypropylkarb amoyl)difenylu.
TLC (methanol 8/methylenchlorid 2) Rf: 0,50
Stanovení kyselosti (HCIO4) 93,5 % na NH2 funkční skupiny *H NMR (DMSO) 2,7 - 4,0 (multiplet 20 H alifatický) 4,1 - 6,0 (multiplet 8 H, OH, 4H NH2 zaměnitelný) 6,7 (s 4H aromatický)
8,1 - 8,6 (m CONH 4 H zaměnitelný)
7)
Příprava 4,4'-diamino-2,2',6,6'-tetrakis-(2,3-dihydroxypropylkarb amoyl)-3,3',5,5'tetrajoddifenylu
Po kapkách se přidá 90,5 ml 70% jodchloridu (JC1) do roztoku 54,5 g (0,0826 mol) do produktu podle odstavce 6) v 545 ml vody. Zahříváním se udržuje na teplotě 80 C po dobu 8 hodin se pak se míchá při teplotě místnosti po dobu 24 hodin. Získaná sraženina se odfiltruje, promyje se 20 ml hydrogensiřičitanu a pak 40 ml vody. První produkt se získá ve výtěžku 23,4 % o čistotě podle chromatografie HPLC 88 % teorie.
Druhý produkt se získá po neutralizaci matečných louhů na hodnotu pH 5 použitím 5N roztoku hydroxidu sodného. Odfiltruje se J2 sraženina, roztok se odpaří k suchu a zbytek se vyjme do ethanolu. Získaná suspenze se zfiltruje, promyje se dvakrát 200 ml ethanolu a pak 200 ml etheru. Po vysušení při teplotě 70 ’C se získá
103,5 g produktu, obsahujícího hmotnostně 50,7 % chloridu sodného. Čistí se preprarativní chromatografií HPLC na oxidu křemičitém RP18, čímž se získá produkt o čistotě se zřetelem na jod 98,35¾ ve výtěžku 75 % teorie.
TLC (dioxan 9/voda 1/hydroxid amonný 1) Rf: 0,45 iH NMR (DMSO d<·) 2,7 - 3,7 (m 20 H alifatický) 4,6 (multiplet 8H, OH, 4H NHs zaměnitelný) 8,0 - 8,8 (m, CONH 4H zaměnitelný)
8)
Příprava 4,4'-di-(acetoxyacety1amino)-2,2',6,6'-tetrakis-(2,3-diacetacetoxypropylkarbamoyl)-3,3‘,5,5'-tetrajoddifenylu
Do roztoku 40,6 g (0,0351 mol) shora připraveného 4,4'di-amino-2,2',6,6'—tetrakis—(2,3—dihydroxypropylkarbamoyl)—3,3',5,5'tetrajoddifenylu ve 320 ml bezvodého DMAC se přidá 71,9 g (15 x 0,0351 mol) chloridu acetylované glykolové kyseliny. Reakční směs se zahřeje 58 “C a roztok se intenzivně michá po dobu 12 hodin při teplotě 50 ’C. Zbytek se vyjme do 500 ml methylenchloridu a promyje se vodou. Organická fáze se vysuší síranem sodným, zfiltruje se a objem se sníží na tři čtvrtiny a provede se vysráženi etherem. Získaná suspenze se zfiltruje a sraženina se promyje 2 x 200 ml etheru. Výtěžek 4,4'-di-(acetoxyacetylamino)-2,2'6,6'-tetrakis-(2,3-diacetacetoxypropylkarbamoyl)-3,3',5,5'-tetrajoddifenylu je ÍOO % teorie, přičemž je zkouška na amin negativní. iH NMR (DMSO) 2,0 - 2,3 (s OCOCH3, 30 H) 4,0 - 5,5 (m 40 H alifatický) 8,3 - 9,0(m CONH, 4H zaměnitelný) 10,2 - 10,4 (m, NHCO 2H zaměnitelný)
9)
Příprava 4,4'-di-(hydroxycetylamino)-2,2',6,6'tetrakis-(2,3-dihydroxypropylkarbamoyl)-3,3',5,5'-tetrajoddifenylu (sloučenina číslo 1)
Rozpustí se 75,7 g (0,0351 mol) 4,4'-di-(acetoxyacetylamino)2,2',6,6- tetrakis-(2,3-diacetácetoxypropy1karbamoy1)-3,3',5,5'tetrajoddifenylu v 1,1 litru roztoku hydroxidu sodného. Míchá se po dobu jedné a půl hodiny při teplotě místnosti, reakční směs se zředi 700 ml vody a vede se H+ a OH“ ionexovou pryskyřicí. Odpaří se získaný roztok o hodnotě pH 7,2. Sloučenina číslo 1 se získá ve výtěžku 60,2 % teorie.
TLC (dioxan 9/voda 1/ hyxdroxid amonný 2) Rf: 0,4
Čistota se zřetelem na jod 99,29%
HPLC čistota = 99,3% v 2 isomernich píkách (C8 Hypersyl 5M, 15 cm pufr natriumdihydrogenfosfát/methano1 92/8 XH NMR (DMSO) 2,6 - 6,0 (m. komplex 24 H alifatický 10 H OH zaměnitelný) 8,0 - 8,8 (m, CONH 4 zaměnitelný) 9,8 - 10,4 (m,
NHCO 2H zaměnitelný)
Přiklad 2
Příprava 4,4’-di-(hydroxyacetylamino)-2,2',6,6'-tetra-(2hydroxyethylkarbamoyl)-3,3‘,5,5'-tetrajoddifenylu (sloučenina číslo 2)
1)
Příprava 4,4'-dinitro-2,2',6,6'-tetra-(2-hydroxyethylkarbamoy1)difenylu
Připraví se 4,4'-dinitro-2,2',6,6'-tetra(methoxykarbonyl)difenyl způsobem podle odstavce 4 přikladu 1.
Po částech se přidá 35 g 4,4'-dinitro-2,2',6,6'-tetra(methoxykarbonyl)difenylu do roztoku ethanolaminu (42,6 g) ve 350 ml methanolu při teplotě 40 ’C. Intenzivně se míchá po dobu půl hodiny při teplotě 40 ’C, přidá se práškovitý natřiummethanolát až do získání homogenního roztoku.
Reakční směs se michá po dobu 12 hodin při teplotě 40 C, odpaří se a zbytek se vyjme do 700 ml vody a vede se H* a OH ionexovou pryskyřici. Po odpaření k suchu se produkt překrystaluje z acetonu, odfiltruje se, promyje se etherem a vysuší se při teplotě 70 ’C. 4,4'-Dinitro-2,2',6,6'-tetra-(2-hydroxyethylkarbamoyl )difenyl se získá ve výtěžku 78,2 % teorie.
TLC (methylenchlorid 8/methanol 2) Rf: 0,75 iH NMR (DMSO) 2,9 - 3,5 (m. 16 H alifatický) 3,6 - 4,8 (m OH 4H zaměnitelný) 8,1 - 8,3 (s 4H aromatický) 8,4 - 8,8 (m, CONH 4 zaměnitelný s D2O)
2)
Příprava 4,4'-diamino-2,2',6,6'-tetra-(2-hydroxyethylkarbamoyl)difenylu
Rozpustí se 34 g 4,4'-dinitro-2,2',6,6'-tetra-(2-hydroxyethylkarbamoyl)difenylu v 900 ml vody a v přítomnosti 10,5 g 10% palladia na uhlí se míchá v prostředí vodíku za tlaku 3 x 10s Pa při teplotě místnosti po dobu áesti hodin. Katalyzátor se odfiltruje a voda se odpaři na končený objem 350 ml, kterého se použije jako takového v dalším stupni.
TLC (methanol 8/methylenchlorid 2) Rf:0,55 (produkt se neizoluje)
3)
Příprava 4,4'-diamino-2,2',6,6'-tetra-(2-hydroxyethylkarbamoyl)-3,3',5,5'-tetrajoddifenylu
Po kapkách se přidá 50,0 ml 70% iCl do roztoku 4,4'-diamino2,2',6,6'-tetra-(2-hydroxyethylkarbamoyl)difenylu, získaného podle předchozího odstavce. Zahříváním se reakčni směs udržuje na teplotě 80 °C po dobu tři hodin, získaná suspenze se zfiltruje, promyje se hydrogensiřičitaném a pak nadbytkem vody. Suší se ve vakuu při teplotě 60 “G po dobu 24 hodin a tak se získá 4,4'-diamino- 2,2',6,6'-tetra-(2-hydroxyethylkarbamoy1)- 3,3',5,5'-tetrajoddifenyl ve výtěžku 82,3 % teorie.
TLC (methylenchlorid 8/methanol 2) Rf: 0,7 iH NMR (DMSO) 2,9 - 3,5 (m. 16 H alifatický) 3,8 - 5,0 (m 4H OH a 4H, NH? zaměnitelný s D2O ) 8,2-8,7 (m, 4H CONH zaměnitelný)
4)
Příprava 4,4' -di-(acetoxyacetylamino.)-2,2 ' ,6,6' -tetra-(acetoxyacetoxykarbamoyl)-3,3',5,5‘-tetrajoddifenylu
Do roztoku 64 g (0,0618 mol) shora připraveného 4,4'-diamino- 2,2',6,6'-tetra-( 2-hydroxyethylkarbamoyl)-3,3',5,5'-tetra32 joddifenylu ve 1,1 litru bezvodého DMAC se přidá 101,2 g (12 x 0,0618 mol) chloridu acetylované glykolové kyseliny. Reakční směs se zahříváním udržuje na teplotě 60 ’C po dobu 12 hodin, odpaří se a zbytek se extrahuje 700 ml methylenchlorídu a promyje se 250 ml vody. Organická fáze se vysuši siranem hořečnatým, zfiltruje se a filtrát se zpracuje aktivním uhlím. Po odpařeni se zbytek překrystaluje z etheru. Vysušením ve vakuu se získá 4,4'di-(acetoxyacetylamino)- 2,2',6,6'-tetra- (acetoxyacetoxykarbamoyl )-3,3' , 5,5'-tetrajoddifenyl ve výtěžku 88,5 % teorie.
TLC (methylenchlorid 9/methanol 1) Rf: 0,95
Čistota se zřetelem na jod je 99,4% iH NMR (DMSO) 1,8 - 2,2 (d OCOCH3 18 H) 2,8-3,5 (m CONH CH2 8H)
3,6 - 4,2 (m CH—CH?0C0 8H) 4,3 -4,7 (m CO-CH2 -ΟΑσ 12H) 8,2 - 8,7 (m,C0NH, 4H zaměnitelný) 9,1 - 10,2 (m, NH-CO, 2H zaměnitelný)
5)
Příprava 4,4'-di-(hydroxyacetylamino)-2,2',6,6'-tetra-(2-hydroxyethyl kar bamoyl )-3,3',5,5'-tetrajoddifenylu
Míchá se 89 g (0,0544 mol) 4,4'-di-(acetoxyacetylamino)2,2',6,6'-tetra-(acetoxyacetoxykarbamoyl)-3,3',5,5'-tetrajoddifenylu v přítomnosti 740 ml N roztoku hydroxidu sodného po dobu dvou hodin při teplotě místnosti, reakčni směs se zředi na objem 3,8 litrů vodou a vede se H+ a 0H~ ionexovou pryskyřicí. Vodná fáze se odpaří k suchu a zbytek se překrystaluje z acetonu. Po promytí etherem a vysušení v pícce při teplotě 50 ’C se získá sloučenina číslo 2 ve výtěžku 78,1 % teorie.
TLC (chloroform 55/methanol 30/hydroxid amonný 10) Rf: 0,45 Čistota se zřetelem na jod 98,30% obsah vody 2,15 %
1H NMR (DMSO d«>) 2,6 - 6,0 (m 28 H alifatický 6 OH zaměnitelný) 8,2 - 8,6 (m, CONH 4H zaměnitelný) 9,9 - 10,1 (m, NHCO 2H zaměnitelný s D20)
Přiklad 3
Příprava 4,4'-bis-(N-2,3-dihydroxy)propylácetylamino]-2,2' ,6,6 33 tetra-(2-hydroxyethylkarbamoyl )-3,3 ' ,5,5' -tetra joddifenyl u (sloučenina číslo 3)
1)
Příprava 4,4'-diacety1amino-2, 2',6,6'-tetra-(2-acetoxyethy1karbanu) yl )-3,3',5,5'-tetrajoddifenylu
Suspenduje se 60 g 4,4'-diamino-2,2',6,6'-tetra-(2-hydroxyethylkarbamoyl)-3,3',5,5'-tetrajoddifenylu, získaného podle odstavce 3, přikladu 2, ve 300 ml kyseliny octové a 60 ml acetanhydridu, zahřeje se na teplotu 60 *C a po kapkách se přidá 2,5 ml kyseliny sírové za udržování teploty 70 až 80 ’C v průběhu půl hodiny. Reakční směs se odpaří k suchu a zbytek se vyjme do etheru, zfiltruje se a vysuáí se. Žádaný 4,4'-diacetylamino-2,266'-tetra-(2-acetoxyethylkarbamoyl)-3,3',5,5'-tetrajoddifeny1 se získá ve výtěžku 76 % teorie.
Čistota se zřetelem na jod je 102%
TLC (methylenchlorid 90/methanol 10) Rf: 0,55
1H NMR (DMSO) 2,0 (s COCH3 18H) 3,3 a 3,9 (d CH2-CH2 16 H) 8,5 (n CONH 4H zaměnitelný) 10,0 (m, NHCO 2H zaměnitelný)
2)
Příprava 4,4'-diacetylamino-2,2',6,6'-tetra-(2-hydroxyethylkarbamoyl)-3,3',5,5'-tetrajoddifenylu
Přidá se 99 g 4,4‘-diacetylamino-2,2',6,6'-tetra-(2-acetoxyethylkarbamoyl)-3,3',5,5'-tetrajoddifenylu do 1,3 litru methanolu, obsahujícího 21,7 g uhličitanu draselného, a směs se míchá po dobu tři hodin při teplotě místnosti. Vytvořená sraženina se odfiltruje, promyje minimálním množstvim methanolu a etherem. Výtěžek 4,4'-diacetylamino-2,2',6,6'-tetra-(2-hydroxyethylkarbamoy1)-3,3',5,5'-tetrajoddifenylu je 100 % teorie.
iH NMR (DMSO d«) 1,8 (s COCH3 6H) 3,2 a 3,7 ( 2m CH2-CH2, 20 H)
8,5 (m CONH 4H zaměnitelný) 10,0 (m, NHCO 2H zaměnitelný)
3) .
Příprava 4,4'-bis-(N-(2,3-dihydroxy)propy1acetylamino]-2,2',6,6tetra-(2-hydroxyethylkarbamoy1)-3,3‘,5,5'-tetrajoddifenylu (sloučenina číslo 3)
Suspenduje se 35 g 4,4'-diacety1amino-2,26,6‘-tetra-(2 hydroxyethy1karbamoyl)-3,3',5,5'-tetrajoddifenylu ve 200 ml ethylenglykol u. Přidá se po kapkách 0,186 mol methanolátu sodného, rozpuštěného v methanolu, a reakční směs se udržuje zahříváním po dobu jeden a půl hodiny na teplotě 50 *C. Přidá se 18,2 ml chloropropandio1u při teplotě 10 ‘C. Reakční směs se udržuje zahříváním na teplotě 50 °C po dobu 44 hodin, přičemž se každých 10 hodin přidává 0,062 mol methylátu sodného v roztoku a 15 ml chloropropandiolu. Po odpařeni methanolu se zbylá pasta vyjme do acetonu. Po odfiltrováni solí se ethylenglykol odpaří za sníženého tiku. Získlaný zbytek ztuhne v systému aceton/isopropanol (70 : 30), odfiltruje se a promyje se vodou.
Surová sloučenina číslo 3 se pak čistí na preparativnim HPLC sloupci (oxid křemičitý C18). Získá se 4,4'-bis-[N-(2,3-dihydro xy)propylácetylamino]-2,2',6,6'-tetra-(2- hydroxyethylkarbamoyl)3,3' , 5,5'-tetrajoddifenyl ve výtěžku 70 % teorie.
TLC (methylenchlorid 89/methanol 20) Rf: 0,15
TLC (dioxan 90/voda 10) Rf: 0,70
Čistota se zřetelem na jod je 98¾
Čistota HPLC je 97¾
1H NMR (DMSO) 2,0 (s COCH3 6H) 3,0 a 3,6 (m částečně zaměnitelný 26 H alifatický a 8 OH) 8,4 (s COHH 4H zaměnitelný)
Příklad 4
Příprava 4,4'-bis-(2,3-díhydroxypropy1karbamoyl)-2,2',6,6'-tetra(2-hydroxypropionylamino)-3,3',5,5'-tetrajoddifenylu (sloučenina číslo 4)
1)
Příprava 4-brom-3,5-dinítrobenzoové kyseliny
Směs kyseliny sírové a kyseliny dusičné, sestávající z 346 ml kyseliny sirové a 346 ml dýmavé kyseliny dusičné se přidává po kapkách do 1OO g (0,49 mol) p-brombenzoové kyseliny, suspendované v 900 ml 98¾ kyseliny sirové. Směs se zahříváním udržuuje na teplotě 80 C po dobu osmi hodin, ochladí se a vlije se na led. Vytvořená sraženina se odfiltruje, promyje se 3 x 200 ml vody a pak. se suspenduje v 600 ml vody. Hodnota pH se upraví na 9 až 10 přidáním 5N roztoku hydroxidu sodného, sodná sůl se odfiltruje, pak se resuspenduje v 1 litru vody a okyselí se na hodnotu pH 1 přidáváním 5N kyseliny chlorovodíkové. Sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a vysuší se. Výtěžek je 95 g 4-brom-3,5-dinitrobenzoové kyseliny (79 % teorie). Teplota tání je 188 ’C.
TLC (toluen 60/methylethylketon 35/kyselina mravenči 25) Rf:0,85 Čistota se zřetelem na brom je 99%, 2H NMR (DMSO dfc) 8,5 ppm (s 2H aromatický) 10,4 (s, OH kyselý zaměnitelný s D2O)
2)
Příprava methylesteru kyseliny 4-brom-3,5-dinitrobenzoové
Rozpustí se 115 g (0,398 mol) 4-brom-3,5-dinitrobenzoové kyseliny v 840 ml methanolu. Přidá se 57,5 ml 989s kyseliny sírové a směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu tři hodin. Po ochlazení se produkt vysráží. Reakční produkt se odfiltruje, promyje se vodou (3 x 300 ml) a pak 100 ml methanolu. Získá se methylester kyseliny 4-brom-3,5-dinitrobenzoové ve výtěžku 90 % teorie. Teplota tání je 122 až 124 ’C (podle literatury 124 ’C).
TLC (toluen 6O/methylethylketon 35/kyselina mravenči 25) Rf:0,95 iH NMR (DMSO d“) 4,1 (s, COOCH3 3H) 8,75 (s 2H aromatický)
3)
Příprava 4,4'-dimethoxykarbonyl-2,2',6,6'-tetranitrodifenylu
Do roztoku 60 g (0,196 mol) methylesteru kyseliny 4-brom3,5-dinitrobenzoové ve 260 ml para-xylenu, ohřátého na teplotu 80 ’C, se přidá 12,6 g mědi. Směs se zahříváním udržuje na teplotě 160 *C po dobu jedné a půl hodiny za intenzivního míchání. Přidá se dalších 6,4 g mědi a směs se zahříváním udržuje na teplotě 160 ’C po dobu dalái jedné· hodiny. Směs se ochladl a zfiltruje se přes Celit. Po odpaření se zbytek vyjme do ethylacetátu. Výtěžek 4,4'—dimethoxykarbonyl—2,2',6,6'—tetranitrodifeny1u je 73 % teorie .
Teplota tání je 171 'C.
TLC (toluen 60/methylethylketon 35/kyselina mravenči 25) Rf: 0,9
1H NMR (DMSO d<>) 4,1 (s COOCH3, 6H) 9,0 (s, 4H aromatický)
4)
Příprava 4,4'-bis-(2,3-dihydroxypropylkarbamoyl)-2,2',6,6'-tetranitrodifenylu
Rozpustí se 21 g (0,046 mol) shora připraveného 4,4'-dimethoxykarbonyl-2,2',6,6'-tetranitrodifenylu ve 240 ml DMAC. Reakčni směs se ohřeje na teplotu 60 ’C a po kapkách se přidá 17,5 g aminopropandiolu v 50 ml DMAC. Míchá se po dobu jedné a půl hodiny, směs se ochladí a vlije se do 1,5 litrů vody. Sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a pak etherem.
Teplota táni je 130 ’C.
TLC (toluen 60/methylethylketon 35/kyselina mravenčí 25) Rf: 0,15 1H NMR (DMSO) 3,4 - 3,9 (m CH-CH2 12 H) 4,5 - 5,0 (ra, OH zaměnitelný 4H) 9,1 (s 4H aromatický)
5)
Příprava 4,4'-bis-(2,3-dihydroxypropylkarbaraoyl)-2,2',6,6'-tetraaminodifenylu
Suspenze 9 g 4,4'-bis-(2,3-dihydroxypropylkarbamoyl)-2,2',66'-tetranitrodifenylu se vnese do směsi vody a methanolu (150 ml/150 ml), obsahující 30 g Raneyova niklu a směs se míchá v prostředí vodíku za tlaku 3,10$ Pa po dobu 24 hodin při teplotě místnosti. Reakčni směs se zfiltruje přes Celit, filtrát se odpaří a zbytek se překrystaluje z absolutního methanolu. Výtěžek 4,4'-bis-(2,3-dihydroxypropylkarbamoyl)-2,2',6,6'-tetraaminodifenylu je 50 % teorie.
Teplota táni je 250 “C.
TLC (methylenchlorid/methanol 80/20) Rf: 0,05
6) . .
Příprava 4,4'-bis-(2,3-dihydroxypropylkarbamoyl)-2,2',6,6'-tetraami no -3 ,3',5,5'-tetrajoddi fenylu
Roztok 20,4 g jodu (0,084 mol) a 13,3 g (0,0804 mol) jodidu draselného ve 20 ml vody, připraveno bezprostředně před použitím, se přidá po kapkách do roztoku 6 g shora připraveného 4,4'-bis(2,3-dihydroxypropyIkarbamoyl)-2, 2', 6,6’-tetraaminodifenylu v 600 ml vody a 60 ml 33% ethylaminu. Na konci přidáváni se směs zahřeje na teplotu 80 C a udržuje se na této teplotě po dobu tří hodin. Pak se přidá 10 ml roztoku 6,8 g jodu (0,0268 mol) a 4,4 g (0,0268 mol) jodidu draselného ve vodě a směs se zahříváním udržuje na teplotě 80 ’C po dobu tří hodin a pak se nechá stát přes noc při teplotě místnosti. Vytvořená sraženina se odfiltruje, promyje se vodou, hydrogensiřičitanem a acetonem a usuái se. Výtěžek 4,4'-bis-(2,3-dihydroxypropyIkarbamoyl)-2,2',6,6'-tetraamino-3,3',5,5'-tetrajoddifenylu je 50 % teorie.
TLC (methylenchlorid/methanol 80/20) Rf: 0,30
Čistota se zřetelem na jod je 97% iH NMR (DMSO d&) 3,1 (m komplex) 4,4 a 8 (multiplety zaměnitelné s D20)
7)
Příprava 4,4'-bis-[2,3-di-(2-acetoxypropionyloxy)propylkarbamoyl)]-2,2',6,6*-tetra-(2-acetoxypropionylamino)-3,3‘,5,5'-tetrajoddifenylu
Přidá se spolu 5 g (0,033 mol) chloridu acetylované kyseliny mléčné a 4,7 ml (0,033 mol) triethylaminu do roztoku ochlazeného na 5 ’C 2,7 g (0,0024 mol) shora připraveného 4,4'-bis-(2,3-dihydroxypropylkarbamoyl) -2,2',6,6'-tetraamino-3,3',5,5'-tetrajoddifenylu v 15 ml DMAC. V průběhu tohoto přidáváni se teplota udržuje pod 10 ’C a směs se pak pomalu nechá ohřát na teplotu 40 ’C v průběhu osmi hodin.
Přidá se spolu 1,08 g (0,0072 mol) chloridu acetylované kyseliny mléčné a 1,01 ml (0,0072 mol) triethylaminu o teplotě 10 ’C. Reakční směs se zahříváním udržuje na teplotě 40 'C po dobu 12 hodin. Po odstranění vytvořeného triethylaminhydrochloridu filtrací a po odpařeni DMAC se zbytek vlije do vody. Získané krystaly se promyjí vodou a pak etherem. Výtěžek 4,4'-bis-[2,3di-(2-acetoxypropiony1oxy)propyIkarbamoyl) ] - 2,2',6,6'-tetra-(2-acetoxypropionylamino-3,3',5,5'-tetrajoddifenylu je 80 % teorie. Čistota se zřetelem na jod je 105%
TLC (toluen 6O/methylethyl keton 35/kyselina mravenči 25) Rf: 0,6 (3 skvrny navzájem spojené) iH NMR (DMSO d*>) 1,3 (multiplet C-CH3 24 H) 2,1 (s,COCH3 24H)
3,1 - 5,4 (multiplet, částečně zaměnitelný -NHCO 4H; C-CH-C 12H,
CO-CH-C 8H)
8)
Příprava 4,4'-bis-(2,3-dihydroxypropylkarbamoyl)-2,2',6,6'-tetra(2-hydroxypropionylamino)-3,3',5,5'-tetrajoddifenylu (sloučenina číslo 4)
Vnese se 31,5 g (0,0168 mol) shora připraveného 4,4'-bis-[23-di-(2-acetoxypropionyloxy)propylkarbamoyl)]-2,2',6,6'-tetra-(2acetoxypropionylamino-3,3',5,5'-tetrajoddifenylu do suspenze 27,6 g uhličitanu draselného ve 400 ml methanolu a směs se michá po dobu čtyř hodin při teplotě místnosti. Roztok se pak odpaří a vede se H* ionexovou pryskyřicí. Získaný 4,4'-bis-(2,3-dihydroxypr opy lkarbamoyl ) -2,2',6,6'-tetra-(2-hydroxypropionylamino)-3,3'5,5'-tetrajoddifenyl odpařením se promyje acetonem. Výtěžek je 50 % teorie.
Obsah vody je 1,83 %
Teplota tání je 220 “C
TLC (methylenchlorid/methano1 80/20) Rf: 0,7
TLC (butanol/voda/kyselina octová 50/25/11) Rf:0,35
1H NMR (DMSO ) 1,2 (s C-CH3, 12H( 3 až 6 (3 komplex multiplety N-CHí-CH- CH2, 10H, CO-CH -O 4H, 8 OH, zaměnitelný) 9-9,5 (1 mul! i o o tiplet zaměnitelný s D20, -NH-C0 4H, C0-NH- , 5H)
Příklad 5
Příprava 2,2',4,4',6,6'-hexa(2-hydroxypropionylamino)-3,3',5,5'tetrajoddifenyiu · · (sloučenina číslo 5)
1)
Příprava 4,4'-dikarboxy-2,2',6,6'-tetranitrodi feny1u
Suspenduje se 55,4 g (0,123 mol) 4,4'-dimethoxykarbonyl-2,2 6,6'-tetranitrodifenylu, připraveného způsobem podle příkladu 4, odstavec 3, v 600 ml vody obsahující 10,6 g (0,27 mol hydroxidu sodného. Směs se zahříváním udržuje na teplotě 80 °C po dobu šesti hodin a pak se ochladí. Vodná fáze se promyje 2 x 200 ml dichlormethánu a okyselí se kyselinou chlorovodíkovou. Sraženina se promyje vodou (3 x 300 ml) a vysuší se. Výtěžek 4,4'-dikarboxy-2,2',6,6'-tetranitrodifenylu je 100 % teorie.
Teplota tání je vyšší než 300 “C.
TLC (toluen 60/methylethylketon 35/kyselina mravenčí 25) Rf: 0,75 1H NMR (DMSO) 8,9 (s 4H aromatický) 14 (2 2H COOH zaměnitelný s D20)
2)
Příprava 4,4'-diamino-2,26,6'-tetranitrodifenylu
Rozpustí se 51 g (0,120 mol) 4,4'-dikarboxy-2,26,6'-tetranitrodifenylu v 320 ml 30% olea a zředí se 280 ml 1,2-dichlorethanu. Směs se zahřeje na teplotu 45 ’C. Po částech se přidá 23 g azidu sodného (NaNa) za udržováni teploty pod 50 ‘C. Na konci přidáváni se reakční směs ohřeje postupně na 90 C a míchá se po dobu tří hodin. Přidá se dalších 9 g azidu sodného a teplota se Směs se zahříváním udržuje na teplotě 90 C po Po ochlazeni na teplotu místnosti a dekantaci se nižší fáze vlije pomalu na směs ledu a vody. Produkt se vysráží a suspenze se míchá po dobu půl hodiny při teplotě 60 ’C a pak se nechá přes noc při teplotě místnosti. Po odfiltrováni, promytí vodou a etherem se získá 4,4'-diamino-2,2‘,6,6'-tetranitrodifeny1 ve výtěžku 90 % teorie.
Teplota tání je vyšší než 300 °C.
TLC (toluen 6O/methylethylketon 35/kyselina mravenči 25) Rf: 0,9 *H NMR (DMSO) 5,8 (1 s NH2 4H mizí s D2O) 7,5 (s, 4H aromatický) sníží na 50 °C dobu dvou hodin
3)
Příprava 4,4'-di-(2-acetoxypropionylamino)-2,2',6,6'-tetranitrodifenylu
Přidá se 59,5 g (0,163 mol) shora připraveného 4,4'-diamino40
2,2' ,6,6'-tetranitrodifenylu po částech do roztoku 54,3 g (0,358 mol) chloridu acetylované kyseliny mléčné v 300 ml bezvodého DMAC. Teplota se udržuje pod teplotou 10 “C v průběhu přidávání a pak se nechá vzrůst na teplotu místnosti a směs se míchá po dobu dvou hodin. Po odpaření DMAC se zbytek vlije do směsi ledu a vody, čímž se získá žádaný 4,4'-di-(2-acetoxypropiony1amino)-22' , 6,6'-tetranitrodifenyl ve formě krystalů. Po promytí vodou a methanolem je výtěžek 83 % teorie.
Teplota táni je 264 °C.
TLC (toluen 60/methylethylketon 35/kyselina mravenčí 25) Rf: 0,7 iH NMR (DMSO d*) 1,5 (d C-CH3, 6H) 2,1 (s, COCH3 6H) 5,1 (d
CO-CH-C 2H) 8,7 (s 4H aromatický) 14 (s CO-NH-fenyl 2H zaměnitelný)
4)
Příprava 4,4'-di-(2-hydroxypropionylamino)-2,2',6,6'-tetraaminodifenylu
Přidá se 10,0 g (0,0167 mol) shora připraveného 4,4'-di-(2acetoxypropionylamino)-2,2',6,6'-tetranitrodifenylu do měsi methanolu (460 ml) a vody (160 ml) obsahující 40 g Raneyova niklu a směs se míchá v prostředí vodíku o tlaku 3 x 10$ Pa po dobu 24 hodin při teplotě místnosti. Po odstranění katalyzátoru odfiltrováním a odpařeni filtrátu se zbytek překrystaluje z ethanolu. Konečný produkt, 4,4'-di-(2-hydroxypropionylamino)-2,2',6,6'-tetraaminodifenyl, se získá filtrací ve výtěžku 60 % teorie.
TLC (methylenchlorid/methanol 80/20) Rf: 0,45
1H NMR (DMSO d*·) 1,3 - 1,5 (C-CH3, 6H) 4,1 (s, NH? 8H zaměnitelný) 5 (m C-CH-CO 2H) 5,5 (s. C-OH 2H, zaměnitelný) 6,4 (s 4H aromatický) 8,8 (s CO-NH-fenyl 2H)
5)
Příprava 4,4' -cli-(2-hydroxypropiony 1 amino )-2,2 ' ,6,6' -tětraamino3,3',5,5'-tetrajoddifeny 1 u
Do roztoku 6 g (0,129 mol) shora připraveného 4,4'-di-(2-hydroxypropionylamino )-2,2', 6,6 '-tetraaminodi feny 1 u ve směsi vody (800 ml) a 33% ethylaminu (80 ml) se přidá po kapkách roztok 100 ml vody obsahující 41,7 g jodu a 31 g jodidu draselného. Jakmile je přidávání ukončeno, udržuje se směs zahříváním na teplotě SO C po dobu šesti hodin, pak se míchá přes noc při teplotě místnosti. Vytvořená sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a roztokem hydrogensiřičitanu a nakonec se vysuší. Žádaný 4,4'-di-(2hydroxypropio ny1ami no)—2,2',6,6'—tetraami no—3,3 ,5,5 —tetrajoddi— fenyl se získá ve výtěžku ΘΟ % teorie.
Čistota se zřetelem na jod je 97%.
TLC (toluen 60/methylethylketon 35/kyselina mravenčí 25) Rf: 0,2 iH NMR (DMSO) 1,3 - 1,5 (d CH-CH3, 6H) 3,7 - 4,4 (multiplet,
I
OH
CH, 4H, NH2 9H, částečně zaměnitelný s D20) 9,1 (s, CO-NH-fenyl,
I
OH
2H zaměnitelný)
6)
Příprava 4,4'-bi-[(2-acetoxy-2-propionyloxy)propionylaminoJ2,2' ,6,6'-tetra-(2-acetoxypropionylamino)-3,3',5,5'-tetrajoddifenylu
Do roztoku 9,5 g (0,01065 mol) shora připraveného 4,4'-di(2-hydroxypropionylamino)- 2,2',6,6'-tetraamino- 3,3',5,5'-tetrajoddifenylu ve 100 ml bezvodého DMAC se přidá po kapkách 21,3 g chloridu acetylované kyseliny mléčné. Reakční směs se zahříváním udržuje po dobu 10 hodin na teplotě 50 ’ a pak se nechá stát po dobu 12 hodin při teplotě místnosti. DMAC se odpaří ve vakuu a zbytek se vlije do vody. Získaná sraženina se vyjme do chloroformu. Chloroformová fáze se promyje vodou, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se. Získaný zbytek se překrystaluje z isopropyletheru, čímž se získá 4,4'-bi-[(2-acetoxy-2-propionyloxy)propionylamino3-2,2',6,6'-tetra-(2-acetoxypropionylamino)-3,3',5,5'-tetrajoddifenylu ve výtěžku 73 % teorie.
Čistota se zřetelem na jod je 105%.
TLC\(toluen 6O/methylethylketon 35/kyselina mravenči 25) Rf: 0,6 (3 skvrny navzájem spojené) iH NMR (DMSO) 0,8 - 1,6 (multiplet CH-CH3, 24H) 2,0 (s OCOCHj, 18
H) 4,4 až 5,4 (m - CH 8H) 7,8 až 12 (multiplet, NH 6H, zaměnitelný)
7)
Příprava 2,2',4,4',6,6'-hexa-(2-hydroxypropionylamino)-3,3',5,5'tetrajoddifenylu (sloučeniny číslo 5)
Vnese se 3 g uhličitanu draselného do roztoku 6 g (0,0038 mol) shora připraveného 4,4'-bi-[(2-acetoxy-2-propionyloxy)propionylaminoJ- 2,2',6,6'-tetra-(2-acetoxypropionylamino)- 3,3',5,5'tetrajoddifenylu ve 120 ml methanolu. Míchá se při teplotě místnosti přes noc, roztok se odpaří. Zbytek se překrystaluje z acetonu a krystaly se promyjí petroleumetherem. Zisků se 2,2',4,4'6,6'-hexa(2-hydroxypropionylamino)-3,3',5,5'- tetrajoddifeny1 ve výtěžeku 35 % teorie.
Čistota se zřetelem na jod je 93%.
TLC (methylenchlorid/methanol 60/40) Rf: 0,9
TLC (butano1/voda/kyselina octová 50/25/11) Rf: 0,5 = 0,6 (3 skvrny navzájem spojené) iH NMR (DMSO) 0,6 - 1,6 (multiplet CH-CH3, 18H) 3,6 - 4,8 (multiplet -CH-OH 12 H, částečně zaměnitelný) 8,5 - 9,8 (multiplet -NH , 6H zaměnitelný)
Příklad 6
Příprava 2,2'-di-(2-hydroxypropionylamino)-4,4',6,6'-tetra-(2hydroxyethylkarbamoyl)-3,3',5,5'-tetrajoddifenylu (sloučenina číslo 6)
I) Příprava 4-bromisoftalové kyseliny
Rozpustí se 10 g (54 mmol) 5-bromxylenu ve 200 ml vody obsahující 49 g (0,22 mol) manganistanu draselného. Vaři se pod zpětným chladičem po dobu 48 hodin. Vytvořený oxid manganičitý se odfiltruje přes Celit a filtrát se okyselí 2N kyselinou chlorovodíkovou. Bílá sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a vysuái se v pícce. Kyselina 4-bromisoftalová se získá ve výtěžku 43 % teorie .
Teplota táni je vyšší než 260 ;C.
TLC (isopropanol/ethylacetát/amoniak: 25/35/40) Rf: 0,67 Čistota se zřetelem na brom je 106%
IR (KBr): 3000 cm-i ( č. OH), 1680 ( CO) iH NMR (DMSO) zánik methylových protonů
2)
Příprava 4-brom-5-nitroisoftalové kyseliny
Směs kyseliny sírové a kyseliny dusičné (3,5 ml kyseliny dusičné + 20 ml kyseliny sírové) se přidá po kapkách pří teplotě O °C do roztoku 1O g 4-bromisoftalové kyseliny ve 100 ml kyseliny sirové. Reakční směs se udržuje zahříváním na teplotě 50 OC přes noc až do vymizení výchozí sloučeniny. Reakční produkt se pak vysráží na drceném ledu. Sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a vysuší se. Kyselina 4-brom-5-nitroisoftalová se získá ve výtěžku 91 % teorie v množství 10,8 g.
Teplota tání je vyšší než 260 ’C.
TLC (toluen 60/methylethylketon 25/kyselina mravenči 25) Rf: 0,68 TLC (isopropanol/ethylacetát/amoniak: 25/35/40) Rf: 0,4 Čistota se zřetelem na brom je 99,3%
IR (KBr): 3000 cnr) (,S0H), 1700 (nScO), 1590 (Sc = C atom) 1540 ( £> N02) XH NMR (DMSO) 6 8,4 - 8,5 ppm ( 2 .s dublety, 2H aromatický)
3)
Příprava dimethylesteru 4-brom-5-nitroisoftalové kyseliny
Přidá se 16 ml koncentrované kyseliny sírové do roztoku 105 g (0,23 mol) kyseliny 4-brom-5-nitroisoftalové v 60 ml methanolu.
* Reakční směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 15 hodin. Nechá se stát přes noc při teplotě místnosti a vykrystalováný pro’ dukt se odfiltruje, promyje se vodou a vysuší se v pícce. Dimethylester 4-brom-5-nitroisoftalové kyseliny se získá ve výtěžku
91,O % teorie.
Teplota táni je 90 “C.
TLC (toluen 60/methylethylketon 25/kyselina mravenčí 25) Rf: 0,82 TLC (dichlormethan) Rf: 0,7
Čistota se zřetelem na brom je 100%
IR (KBr) 1735 cm-i ( CO) 1600 ( C = C) 1540 ( N02 )
H NMR (CDCI3) 6 4,0 ppm (singlet, 6H, 2 CH3 esteru) 8,0 ppm (2 multiplety 2H aromatický)
4)
Příprava 2,2'dinitro-4,4' ,6,6' tetra (methoxykarbonyl )difenylu
Do roztoku 71 g (0,22 mol) dimethylesteru 4-brom-5-nitroisoftalové kyseliny ve 240 ml p-xylenu se přidá 40,5 g mědi.Směs se vaři po dobu 24 hodin pod zpětným chladičem. Směs se nechá ochladit na teplotu místnosti, filtruje se a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se překrystaluje z isopropyletheru. Získá se 42,5 g (80 % teorie) 2,2'dinitro-4,4',6,6'tetra(methoxykarbonyl )difenylu.
Teplota táni je 116 až 119 C.
TLC (hexan/ethylacetát objem/objem) Rf: 0,6
TLC (methylenchlorid) Rf: 0,4
IR (KBr) 1720 cm-ι ( CO), 1530 ( N02) iH NMR (CDCI3) 6 8,8 ppm (multiplet, 4H aromatický), 6 4 ppm (singlet, 6H, 2 methyl při 4,4'), 6 3,6 ppm (singlet, 6H, 2 methyl při 6,6')
5)
Příprava 2,2'-dinitro-4,4',6,6'-tetra-(2-hydroxyethylkarbamoyl)difenylu
Přidá se 58,8 g ethanolaminu do suspenze 48,3 g (0,1 mol) 22'-dinitro-4,4',6,6'tetra(methoxykarbonyl)difenylu ve 360 ml methanolu. Vaři se pod zpětným chladičem po dobu 48 hodim, načež se reakční směs nechá stát po dobu 24 hodin při teplotě místnosti. Vytvořená sraženina se odfiltruje a vyjme se do acetonu. Po vysušení se získá 50,5 g (84 % teorie) 2,2‘-dinitro-4,4',6,6'-tetra(2-hydroxyethy 1 karbamoyl. )di f eny 1 u.
TLC (dioxan 9/voda 1) Rf: 0,75
TLC (dichlormathan/methano1: 8/2) Rf: 0,23
IR (KBr) 3430 cm-1 ( N-H), 3200 - 3500 ( OH), 3090 ( H aromatický), 2900 ( H alifatický), 1640 ( CO-NH), 1000 ( C = C aromatický), 1545 ( N02) !H NMR (DMSO, H2O) 6 8,4 a 8,9 ppm (2 dulbety, 4H aromatický), 6 3,25 a 3,6 ppm (2 multiplety, 16H CH2 alifatický)
6)
Příprava 2,2'-diamino-4,4',6,6'-tetra-(2-hydroxyethy1karbamoy1)difenylu
Methanolový roztok (250 ml) 15 g shora připraveného 2,2'-dinitro-4,4',6,6'-tetra-(2-hydroxyethylkarbamoyl)difenylu se míchá v přítomnosti 2,5 g 10% palladia na uhlí v prostředí vodíku za tlaku 3 x 105 Pa po dobu jedné a půl hodiny. Katalyzátor se odfiltruje, rozpouštědlo se odpař! za sníženého tlaku a zbytek se překrystaluje z ethyletheru, čímž se získá 12,9 g 2,2'-diamino4,4',6,6'—tetra—(2—hydroxyethylkarbamoy1)difeny1u ve výtěžku 90,6 % teorie.
TLC (methanol /methylenchlorid objem/objem) Rf: 0,45 XH NMR (DMSO) 6 8,1 a 8,35 ppm (2 multiplety, 2H zaměnitelný s D20, NH) , δ 7,05 ppm (multiplet 4H, aromatický), δ 4,4 ppm (multiplet 8H zaměnitelný s D20, NH2, OH), δ 3,05 ppm (2 multiplety 16 H, CH2 alifatický)
7)
Příprava 2,2'-diamino-4,4',6,6'-tetra-(2-hydroxyethylkarbamoy1)3,3',5,5'-tetrajoddifenylu
Po kapkách se přidá 35 ml JC1 (jodchloridu) (70 % jodu) za intenzivního míchání a při teplotě místnosti do roztoku 23,6 g 2,2'-diamino-4,4',6,6'-tetra-(2-hydroxyethylkarbamoy1)difenylu ve 470 ml vody. Reakční směs se zahříváním udržuje na teplotě 40 °C po dobu dvou hodin a nechá se stát při teplotě místnosti po dobu půl hodiny. Nadbytek jodu se rozruší hyrogensiřičitanem sodným. Získaná sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a pak ethanolem. Vysuší se v pícce při teplotě 60 “C, čímž se získá 40,2 g 2,2' -diamí no-4,4 ' ,6,6' - tetra- (2-hydrpxyethylkarbamoy1 )-3,3' ,5,5.'tetrajoddifenylu ve výtěžku 87,5 % teorie.
TLC (methy1enchlorid/methano1 objem/objem) Rf: 0,87
TLC (butano1/voda /kyselina octová : 50/25/11) Rf: 0,45
Čistota se zřetelem na jod 103% iH NMR (DMSO) δ 7,8 a 8,5 ppm (2 m, 4H, NH), δ 4,15 ppm (singlet 4H, zaměnitelný, OH), δ 2,6 -3,8 ppm (2 multiplety 16H, CH2 alifa tický)
HPLC Lichrospher 100 rp 8,5 μπι, 12,5 cm methanol 65/voda 35: 1 ml/min, čistota 99%
8)
Příprava 2,2'-di-(2-acetoxypropionylamino)-4,4',6,6'-tetra-(2acetoxyethylkarbamoyl)-3,3',5,5'-tetrajoddifenylu
Do roztoku 3 g shora připraveného 2,2'-diamino-4,4',6,6'tetra-(2-hydroxyethylkarbamoyl)-3,3',5,5'tetrajoddifenylu ve 35 ml bezvodého DMAC se přidá po kapkách při teplotě O ’C 5,3 g (34,7 mol) O-acetylované mléčné kyseliny. Suspenze se zahříváním udržuje na teplotě 60 ’C po dobu 21 hodin. DMAC se odapří za sníženého tlaku. Získaný olej se zpracovává dichlormethanem, promyje se vodou a vysuái se síranem sodným. Po odpařeni ve vakuu se zbytek vysráží směsi methylenchloridu a isoproyletheru a produkt se odfiltruje.Získá se 3,6 g 2,2'-di-(2-acetoxypropionylamino)-4,4'6,6'-tetra-(2-acetoxyethylkarbamoy1)- 3,3',5,5'- tetrajoddifenylu ve výtěžku 78,3 % teorie.
TLC (methylenchlorid/methanol: 8/2) Rf: 0,88
TLC (butano1/voda /kyselina octová : 50/25/11) Rf: 0,82
TLC (isopropanol/ethylacetát/amoniak: 25/35/40) Rf: 0,86
Čistota se zřetelem na jod 98,2%
IR (KBr) 3340 cm-i ( N-H), 1730 cm-i ( CO ester), 1650 ( CO-NH) iH NMR (CDC13) 6 5,0 (multiplet, 1H, CH mléčné) 4,3 ppm (m, 2H,
CH2-C0), 3,7 ppm (multiplet, 2H, N-CH2), 2,1 ppm (singlet, 18H,
O-CO-CH3), 1,5 ppm (d, 18 H, CH3 mléčné)
9)
Pří prava 2,6-di-(2-hydroxypropionylamino)-2,4,4',6'tetra-(2hydroxyethylkarbamoyl)-3,3',5,5'-tetrajoddi fenylu (sloučenina číslo 6)
Rozpustí se 49,0 g O-acylováného shora připraveného 2,2'-di-(2- 47 acetoxypropionylamino)-4, 4',6,6'-tetra-(2-acetoxyethy1karbamoyl)3,3',5,5'-tetrajoddifenylu v 600 ml ethanolu a zpracovává se ethanolovým roztokem (200 ml) 16 g hydroxidu sodného. Směs se michá po dobu tří hodin.Zbytek po odpařeni rozpouštědla se promyje acetonem a vysráží se etherem. Produkt se odfiltruje a zbavi se soli průchodem přes H+ (IRN 77) a OH- (IRN 78) ionexovou pryskyřici. Voda se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se vysráží acetonem a promyje se etherem, čimž se získá 23 g surového 2,6-di-(2-hydroxypropionylaraino)- 2,4,4',6'tetra-(2-hydroxyethy1karbamoyl)-3,3'5,5'-tetrajoddifenylu.
Příklad 7
Příprava 2,2'-di-(2-hydroxyacetylamino)-4,4',6,6'-tetrakis-(2,3dihydroxypropylkarbamoyl)-3,3',5,5'-tetrajoddifenylu (sloučenina číslo 7)
1)
Příprava 2,2'-dinitro-4,4',6,6'-tetrakis-(2,3-dihydroxypropylkarbamoyl)difenylu
Přidá se po kapkách 74 g aminopropandiolu do předehřátého roztoku 2,2'dinitro-4,4',6,6'tetra(methoxykarbonyl)difenylu (38,7 g, 81,3 mol), produktu podle příkladu 6, odstavec 4, ve 255 ml methanolu. Směs se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 12 hodin. Směs se nechá ochladit na teplotu místnosti, zfiltruje se a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí ve 750 ml vody a čistí se průchodem přes sloupec H+ pryskyřice (IRN 77). Po oddestilováni vody se zbytek vyjme do isopropyletheru. Získaný produkt se odfiltruje a vysuší, čímž se získá
55,3 g 2,2'-dinitro-4,4',6,6'-tetrakis-(2,3-dihydroxypropylkarbamoyl ) di feny 1 u ve výtěžku 95,5 % teorie.
TLC (dioxan 9/voda 1) Rf: 0,65 rH NMR (DMSO) 6 3,6 a 3,3 ppm (2 m, 20 H, CHj a CH alifatický), δ 4,55 ppm (1 ,m 8H zaměnitelný s D2O, OH), δ 8,95 a 8,5 ppm (2 m, 4H, aromatický)
IR (KBr) 3300 cm-i(^i OH), 1630 (^CO-NH), 1520 a 1310 ( ς2 NO 2 )
2)
Příprava 2,2'-diamino-4,4',6,6'-tetrakis-(2,3-dihydroxypropy1karbamoyl)difenylu
Vodný roztok (600 ml) shora připraveného 2,2'-dinitro-4,4',66'-tetrakis-(2,3-dihydroxypropy1karbamoyl)difenylu (28,9 g, 40,6 mol) se michá v přítomnosti 6 g 10% palladia na uhlí v prostředí vodíku za tlaku 4 x 105 Pa po dobu pěti hodin. Katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se vyjme do methanolu, zkoncentruje se a neutralizuje se isopropyletherem. Výtěžek je 24,7 g (93,3 % teorie) 2,2'-diamino-4,4',6,6' tetrakis-(2,3-dihydroxypropylkarbamoyl)difenylu.
TLC (dioxan/voda: 9/1) Rf: 0,60 iH NMR (DMSO) 6 3,3 a 3,1 ppm (1 multiplet 20 Η , CH2 a CH alifatický), 6 4,45 ppm (1 multiplet 12 H, zaměnitelný s D2O, 8 OH + 2 NH2), 5 7,1 ppm (1 multiplet 4H aromatický), δ 8,4 a 8,1 ppm (2 multiplety, 4 H zaměnitelný s D2O, 4 NH)
IR (KBr) 3100 - 3500 cm~ 1 ( ^ OH, NH2), 1620 (^. CO-NH)
3)
Příprava 2,2'-diamino-4,4',6,6'-tetrakis-(2,3-dihydroxypropylkarb amoyl)-3,3',5,5'-tetrajoddifenylu
Po kapkách se přidá 126 ml jodchloridu (JC1, 70% v jodu) za intenzivního míchání a při teplotě místnosti do roztoku 63,9 g (98 mol) 2,2'-diamino-4,4',6,6'-tetrakis-(2,3-dihydroxypropylkarbamoyl )difenylu v 300 ml vody. Směs se zahříváním udržuje na teplotě 45 ‘C po dobu 7 hodin se pak při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Po odpaření se zbytek vyjme do absolutního ethanolu. Pevná látka se oddělí filtrací a čistí se po rozpuštění v 1 litru vody postupným průchodem přes H+ (IRN 77) a OH- (IRN 78) ionexovou pryskyřici. Získaný roztok se odpaří k suchu. Po promytí etherem a usušeni se získá 73,7 g 2,2'-diamino-4,4',6,6'-tetrakis- (2,3-dihydroxypropylkarbamoyl)—3,3',5,5'-tetrajoddifenylu ve výtěžku 65 % teorie.
TLC (dioxan 9/voda 1) Rf: 0,86
Čistota se zřetelem na jod: 98,1% iH NMR (DMSO) δ 3,95 ppm (1 multiplet 20 Η , CH2 a CH alifatic49 ký), δ 4,6 ppm (1 multiplet 12 H, zaměnitelný s D20, 8 OH + 2 NH2), δ 8,2 ppm( 1 multiplet 4H vyměnitelný, NH)
4)
Příprava 2,2'-di-(2-acetoxyacetylamino)-4,4',6,6'-tetrakis-(2,2di-(2-acetoxyacetoxy)propylkarbamoyl)-3,3‘, 5,5'-tetrajoddifenylu
Po kapkách se přidá 100,4 g chloridu 0-acetylováné kyseliny glykolové (0,735 mol) do roztoku 42,5 g (36,7 mol) 2,2'-diamíno4,4',6,6'-tetrakis-(2,3-dihydroxypropylkarbamoyl)- 3,3',5,5'-tetrajoddi fenyl. u ve 300 ml bezvodého DMAC. Reakční směs se míchá po dobu 22 hodin při teplotě místnosti až do vymizeni výchozího aminu (zkouška thiokolová). DMAC se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se extrahuje methylenchloridem, promyje se vodou a vysuší se síranem sodným. Po zkoncetrováni se zbytek vyjme do ethyletheru a tak se získá 72,1 g 2,2'-di-(2-acetoxyacetylamino)-4,4',6,6'-tetrakis-(2,2-di-(2-acetoxyacetoxy)propylkarbamoyl)-3,3',5,5‘-tetrajoddifenylu ve výtěžku 91 % teorie.
TLC (dioxan/voda: 9/1) Rf: 0,9
Čistota se zřetelem na jod je 99,2%
5)
Příprava 2,2'-di-(2-hydroxycetylamino)-4,4',6,6'tetrakis-(2,2-dihydroxypropylkarbamoyl)-3,3‘,5,5'-tetrajoddifenylu (sloučenina číslo 7)
K odstranění chránich skupin se rozpustí se 69,0 g (0,032 mol) 2,2'-di-(2-acetoxyacetylamino)-4,4',6,6'-tetrakis-(2,2-di-(2 acetoxyacetoxy)propylkarbamoyl)-3,3',5,5'-tetrajoddifenylu ve 100 ml absolutního ethanolu, do kterého se přidá 1,3 litry 0,5N ethanol ického roztoku hydroxidu sodného. Reakční směs se michá po dobu 45 minut. Vytvořená sraženina se odfiltruje, vysuší se a zbaví se soli tím, že se vede H+(IRN 77) a OH- (IRN 78) ionexovou pryskyřici, Voda se odstraní oddestilováním a zbytek se vyjme do ethyletheru. Získá se 28,7 g 2,2'-di— (2-hydroxycetylamino)-4,4' ,66'-tetrakis-(2,2-dihydroxypropylkarbamoyl)- 3,3',5,5'-tetrajoddifenyiu v celkovém výtěžku 56,4 %, který se čisti HPLC (RP 18). TLC (dioxan 9/voda 1) Rf: 0,55
HPLC čistota = 98,3% XH NMR (DMSO) 6 8,95 ppm (multiplet, 2H zaměnitelný s D?0,
-NH-C0), 6 8,35 ppm (multiplet, 4H zaměnitelný s D-0, -CO-NH),
5,2 ppm (multiplet, 2H zaměnitelný s DjO, -NH-COCHjOH),
4,7 ppm (multiplet, 8H zaměnitelný s D20, -CONHCH2-CHOHCH2OH),
3,4 ppm (multiplet, 24H zaměnitelný s alifatickými protony)
Příklad 8
Příprava 3,3'-bis-[(3-hydroxy-2-hydroxymethyl)propionyl]amino)5,5'-bis[N-methyl-N-(2,3-dihydroxypropyl)]karbamoyl-2,2',4,4'6,6'-hexajoddifeny1u (sloučenina číslo 8)
1)
Příprava 3-jod-5-nitrobenzoové kyseliny
Do roztoku 122 g (0,53 mol) kyseliny HsJOe a 400 g (1,57 mol) jodu v 2750 ml 20% olea se při teplotě 10 ’C za micháni v průběhu 30 minut přidá 120 g (0,72 mol) kyseliny 3-nitrobenzoové. Míchá se při teplotě místnosti po dobu 12 hodin, načež se roztok pomalu nalije na led. Vytvořená sraženina se odfiltruje, promyje se 20% roztokem hydrogensiřičitanu sodného předem rozpuštěného v roztoku hydroxidu sodného a zfiltruje se přes papír. Po okyseleni kyselinou chlorovodíkovou se získá 170 g bílých krystalů 3-jod-5-nitrobenzoové kyseliny ve výtěžku 81 % teorie, které se odfiltrují a vysuší.
Teplota tání je 172 °C.
TLC (toluen 60/methylethylketon 25/kyselina mravenčí 5) Rf: 0,75 Čistota se zřetelem na jod je 99% :H NMR (DMSO) 6 8,5 ppm (s, 2H aromatický), 6 8,7 ppm (s, 1H aromatický), 13 ppm (m, COOH 1H zaměnitelný s DjO)
2)
Příprava methylesteru 3-jod-5-nitrobenzoové kyseliny
Pod zpětným chladičem se vaří 180 g (0,614 mol) kyseliny 3jod-5-nitrobenzoové, shora uvedené, rozpuštěné v 1800 ml methano51 lu, a IO ml 98% kyseliny sírové po dobu 24 hodin. Po odpaření dvou třetin methanolu se roztok ochladl, ester se vysráží a odfiltruje. Produkt se rozpustí v 2000 ml etheru a etherová fáze se promyje 1OOO ml vody vysuái se síranem hořečnatým a odpaří se k suchu. Ziská se 181 g methylesteru 3-jod-5-nitrobenzoové kyseliny ve formě bílých krystalů ve výtěžku 90 % teorie.
Teplota táni je 88 “C.
Čistota se zřetelem na jod je 99%
TLC (methylenchlorid 70/methanol 30) Rf: 0,95
IR 1720 (COOCHa) 1520 (NO2) iH NMR (DMSO) 6 3,9 ppm (s, COOCH3 3H), 6 8,5 ppm (s, 2H aromatický), 6 8,7 ppm (s, 1H aromatický)
3)
Příprava 5,5'-dimethoxykarbonyl-3,3'-dinitrodifenylu
Zahříváním se udržuje na teplotě 220 *C 86 g (0,28 mol) methylesteru 3-jod-5-nitrobenzoové kyseliny. Přidá se 86,0 g mědi a teplota se postupně zvýší na 270 “C a přidá se dalších 20 g mědi do reakční směsi. Reakční směs se zahříváním udržuje na teplotě 270 ’C po dobu dalái jedné hodiny a ochladí se. Extrahuje se methylenchloridem a reakčni směs se zfiltruje přes vrstvu Celitu, načež se organická fáze odpaří k suchu. Zbylá pasta se promyje dvakrát 500 ml petro1eumetheru a vyjme se do etheru. Vytvořená hnědá sraženina se odfiltruje a čistí se chromatografií na oxidu křemičitém. Po odpařeni se získá 20 g 5,5'-dimethoxykarbonyl-33‘-dinitrodifenylu ve formě hnědých krystalů ve výtěžku 40 % teorie .
Teplota tání je 159 'C.
TLC (methylenchlorid) Rf: 0,6 iH NMR (DMSO) 6 3,9 ppm (s, COOCH3 6H), 6 8,5 ppm (2 s, 4H aromatický), 6 8,7 ppm (1 s, 2H aromatický)
4)
Příprava 5,5'-dikarboxy-3,3 -dinitrodifenylu
Po dobu 18 hodin se vaří pod zpětným chladičem 14 g (0,038 mol) shora připraveného 5,5'-dimethoxykarbonyl-3,3'-dinitrodife52 nylu ve 100 ml 25% vodného roztoku hydroxidu sodného. Získaný roztok se ochladí, okyselí se, vytvořená sraženina se extrahuje ethylacetátem a promyje se vodou. Po odpaření a promyti etherem se ziská 12 g 5,5'-dikarboxy-3,3'-dinítrodifeny 1u ve formě bílých krystalů ve výtěžku 95 % teorie.
Teplota tání je vyšší než 300 ‘C
TLC (toluen 60/methylethylketon 25/kyselina mravenčí 25) Rf: 0,8 1H NMR (DMSO) 6 5,3 ppm (m, COOH, 2 H zaměnitelný s D20), 6 8,65 až 8,8 ppm (3s, 6H aromatický)
5)
Příprava 3,3'-dinitro-5,5'-bis-(N-methyl-N-2,3-dihydroxypropyl)karbamo yldifenylu
Vnese se 1,66 g (0,005 mol) shora připraveného 5,5'-dikarboxy-3, 3 *-dinitrodifenylu do roztoku 60 ml SOCI2 a 0,1 ml dimethylformamidu. Roztok se vaří pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin. Po oddestilování SOC12 se získaná pasta rozpustí v dichlormethanu a vlije se po kapkách při teplotě 5 ’C do roztoku obsahujícího
2,1 g (0,02 mol) N-methylamino-2,3-propandiolu a 2,8 ml (0,02 mol) triethylaminu, rozpuštěných ve 20 ml dimethylacetamidu. Po ukončeném přidání se směs míchá při teplotě místnosti po dobu 12 hodin. Po odfiltrováni triethylaminhydrochloridu se rozpouštědlo odpaří. Získaná pasta se čistí vedením přes H+/0H- pryskyřici a pak chromatografií na oxidu křemičitém. Po odpaření rozpouštědla se ziská 1,9 g 3,3'-dinitro-5,5'-bis-(N-methyl-N-2,3-dihydroxypropyl )karbamoyldifenylu ve formě bílých krystalů ve výtěžku 70 % teorie.
TLC (dichlormethan 85/methanol 15) Rf: 0,35
IR: 3300 - 3500 (OH), 1600 (-C-N), 1520 (NO·,) ’ I o ch3 ;H NMR (DMSO) <5 3 ppm (s, N, 6H), δ 3,2 ppm až 4 ppm (m, ·' I·· ch3
CH2-CH-CH2 10 Η), 5 4,4 až 5,5 ppm (m, -CH-CH20H, 4H zaměnitelný
I
OH s D20), δ 8,3 ppm (s, 4H aromatický), 6 8,7 ppm (s, 2H aromatický)
6)
Příprava 3,3'-diamino-5,5'-bis-(N-methyl-N-(2,3-dihydroxypropyl)karbamoyl)-2,2,4,4',6,6'-hexajoddifenylu
a)
Redukce nitroskupin
Rozpustí se 1,6 g (0,0031 mol) 3,3'-dinitro-5,5'-bis-(N-methyN-2,3-dihydroxypropyl)karbamoyldifenylu, shora připraveného, ve 200 ml methanolu v přítomnosti 1 g 10¾ palladia na uhli a protřepává se v autoklávu o obsahu 500 ml v prostředí vodiku za tlaku 6 χ 105 Pa při teplotě 40 ‘C po dobu dvou a půl hodin. Katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se odpaři za získání pasty.
TLC (dichlormethan 80/methanol 20) Rf: 0,1
b)
Jodování jodchloridem
Do pasty, připravené způsobem podle odstavce (a), rozpuštěné ve 100 ml směsi methanolu a vody v poměru 50 : 50 se p řidá po kapkách 2,1 ml (0,027 mol) jodchloridu (JC1, 70¾ v jodu). Když je přidávání ukončeno udržuje se směs zahříváním na teplotě 60 ’C po dobu 4 hodin se pak se nechá stát při teplotě místnosti po dobu 12 hodin. Získaný hnědý roztok se vlije za míchání do 200 ml vody. Vytvořená sraženina se odfiltruje a promyje se 20¾ roztokem hydrogensiřičitanu sodného a vodou. Produkt se vyjme do etheru a vysuší se. Získá se 3 g 3,3'-diamino-5,5‘-bis-(N-methylN-(2,3-dihydroxypropyl)karbamoyl]-2,2',4,4',6,6'-hexajoddifenylu ve formě bílých krystalů ve výtěžku 80 ¾ teorie.
M
Čistota se zřetelem na jod je 99¾.
TLC (dichlormethan 85/methanol 15) Rf: 0,4 iH NMR (DMSO) 6 2,9 a 3,1 ppm (s, N-CH3 Z) (s, N-CH3 Ε) 6H), 6
3,2 až 4 ppm (m, CH2-CH-CH2,10H), 6 4,4 až 4,8 ppm (d, CH-CH2-CH2
I !
OH OH
4H zaměnitelný s D2O), 6 5,5 ppm (s, NH3, 4H zaměnitelný s D2O)
7)
Příprava 3,3'-diamino-5,5'-bis-[N-methy1-N-(2,3-diacetoxypropyl)karbamoyl]-2,2',4,4’,6,6'-hexajoddi feny1u
Po kapkách se přidá 1,5 ml acetanhydridu do roztoku 1,2 g (0,001 mol) shora připraveného 3,3'-diamino-5,5'-bis-[N-methyl-N(2,3-dihydroxypropyl)karbamoyl] - 2,2',4,4’,6,6'- hexajoddi fenylu, rozpuštěného ve 12 ml pyridinu. Reakčni směs se michá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Surový produkt se vlije do ledové vody a okyselí se 30 ml 5N kyseliny chlorovodíkové. Získaná sraženina se odfiltruje a vyjme se do dichlormethanu. Organická fáze se promyje vodou a vysuší se síranem hořečnatým. Po odpaření se získá 1 g 3,3'-diamino-5,5'-bis-[N-methyl-N-( 2,3-diacetoxypropyl)karbamoyl]-2,2',4,4',6,6'-hexajoddifenylu ve formě bílých krystalů ve výtěžku 73 % teorie, který se promyje etherem a vysuší se.
Čistota se zřetelem na jod je 98%.
TLC (dichlormethan 85/methanol 15) Rf: 0,8
IR 3300 - 3450 - NH2, 1720 O-C-CH3, 1620 -C-N-, 1580 NH2
I* H | o o ch3
1H NMR (DMSO) 6 2,1 ppm (s, 0C0CH3 12H) 6 2,9 ppm a 3 ppm (s,
-Ν- , 6H), δ 3,5 ppm až 4,5 ppm (m, -N-CH2, CH2-O-, 8H), 6 5,3
CH3 ppm (s, -CH-, 2H), 6 5,6 ppm (s, NH2, 4H zaměnitelný s D2O)
8)
Příprava 3,3'-bis-[5-(2-isopropyl)dioxan-l,3-y1]karbony 1 amino5,5'-bis-[N-methyl-N-(2,3-diacetoxypropyl)karbamoyl]-2,2',4,4'6,6'-hexajoddi fenylu
a)
Příprava- chloridu 5-(2-isopropyldioxan-1,3-yl )karboxylové kyseliny
Pomalu se přidává 0,28 ml SOCI2 do 0,6 g (0,0035 mol) 5-(2isopropyldioxan-1,3-ylJkarboxylové kyseliny, rozpuštěné v 5,5 ml dimethylacetamidu. Když je přidávání ukončeno, michá se roztok po dobu pět hodin při teplotě místnosti.
b)
Po částech se přidá 0,68 g (0,0005 mol) shora připraveného 3,3' -diamino-5,5'-bis-[N-methyl-N-(2,3-diacetoxypropyl)karbamoyl] 2,2' , 4,4',6,6'-hexajoddifenylu do roztoku chloridu 5-(2-isopropyldioxan-1,3-yl)karhoxylové kyseliny, připravené podle odstavce (a), surový reakční produkt se zahříváním udržuje na teplotě 45 ’ C po dobu 12 hodin a pak se vlije na led. Vytvořená sraženina se odfiltruje, vyjme se do dichlormethanu a promyje se vodou. Po odpaření se vyjme do etheru, čímž se získá 0,7 g 3,3'-bis-[5-(2isopropyl)dioxan-l,3-yl]karbonylamino-5,5' -bis-[N-methy1-N-(2,3diacetoxypropyl)karbamoyl]-2,2',4,4',6,6'-hexajoddifenylu ve formě béžových krystalů, ve výtěžku 83 % teorie.
TLC (dichlormethan 80/methanol 20) Rf: 0,7
IR 1730 (O-CO-CHa), 1620 (-CO-NH- + CO-NCH3)
CH,.
H)
NMR (DMSO) £ 0;8 ppm (d, ch3 ppm (s, -CH , 2H); S 2.1 ppm (s, 0C0CH3, 12 H); f9 ppm to S^ppm (m, CO-CH, N-CH3, 8H)J 3.4 ppm to 4,6 ppm (m, 2-CH-CH2, CH2 9)
Příprava 3,3' -bis- [5-(2—isopropyl)dioxan-1,3-yl ] karbonyl arnino5,5' -bis-[N-methyl-N-(2,3-dihydroxypropyl)karbamoyl]-2,2',4,4'6,6'-hexajoddifenylu
Rozpustí se 0,5 g (0,3 mmol) 3,3'-bis-[5-(2-isopropyl)dioxan1,3-yl]karbonylamino-5,5' -bis-[N-methyl-N-(2,3-diacetoxypropyl)karbamoyl]- 2,2',4,4',6,6'- hexajoddifenylu, získaného způsobem podle odstavce 8) v 10 ml methanolu, obsahujícího 80 mg uhličitanu draselného v suspenzi a míchá se po dobu 24 hodin při teplotě místnosti. Po odfiltrováni, odpaření methanolu a ztuhnutí v etheru se získá 0,6 g 3,3'-bis-[5-(2-isopropyl)dioxan-l,3-yl]karbo56 nylamino-5,5'-bis-[N-methy1-N- (2,3-dihydroxypropyl)karbamoyl]-22',4,4',6,6'-hexajoddifenylu ve formě bílých krystalů ve výtěžku vyšším než 100 % teorie (v důsledku obsahu uhličitanu draselného).
-CH-OH I
CH2- OH , 12 H)
2,9 ppm - 4,9 ppm (m, částečně ,2 - CH - CH2 - OH, 24 H OH
IR 1620 (CO-N-CH3 + CO-NH); 3200-3500
TLC (CH2C12 85/MeOH 15): Rf = 0.3 i
TH NMR (DMSO) & 0,8 ppm (d, -/ ch3 £ 1.5 ppm — 1,8 ppm (m, -CH, 2H); $ zaměnitelný s DjO) υ
u x - C - CH
CH2 - 0
CH CH
CH, - 0 11 ppm (s, -HN-CO, 2H)
Příprava 3,3'-bis-[(3-hydroxy-2-hydroxymethy1)propionyl]amino5,5'-bis-[N-methyl-N-(2,3-dihydroxypropyl)karbamoyl]-2,2',4,4'6,6'-hexajoddifenylu
Michá se 0,5 mg (0,33 mol) 3,3'-bis-[5-(2-isopropy1)dioxan1,3-y1]karbonylamino-5,5'-bis-[N-methy1-N- (2,3-dihydroxypropyl)karbamoyl]-2,2',4,4',6,6'-hexajoddifenylu, získaného způsobem podle odstavce 9), v přítomnosti 13 ml kyseliny 5N chlorovodíkové po dobu šesti hodin při teplotě místnosti. Po odpaření; se získaný zbtek čisti vedením přes H+/OH- pryskyřici a pak chromatografi i na oxidu křemičitém. Po zkoncentrování a ztuhuntí v etheru se získá 0,3 g 3,3'-bis-[(3—hydroxy—2-hydroxymethyl)propionylJamino5,5'-bis-[N-methy1-N-(2,3-dihydroxypropyl)karbamoyl]-2,2 ' ,4,4'6,6'-hexajoddifenylu ve formě bílých krystalů ve výtěžku 60 % teorie.
TLC (dichlormethan 60/methanol 40) Rf: 0,3
Čistota se zřetelem na jod je 99,5%.
IR : 3200 - 3500 CH-OH
CH2- OH ;
1620 (CO-N- + CO-NH).
NMR (DMSO): S 2,6 ppm -* 4 ppm (m, částečně zaměnitelný s D2O)
N - ch2 - CH - ch2, - c - ch • ί \ ch3 o
CH2 - OH
CH, - OH & 4.4 ppm to 4.9 ppm (m, -C - CH2, 4 H zaměnitelný s D20) ’ OH OH ppm (s, Η. N - CO) 13C NMR: 38,35 ppm, s, N-CH^,
50?57 ppm, s, N-CH2 (
59j99 ppm, s, —
64,2 ppm, s, - CH2 - OH
69^92 ppm, s, CH - OH — 105 ppm, m, C - I, z
128 ppm, s - (Jí
143 - 156 ppm, ra, kruh‘c 173 ppm C » O
Přiklad 9
3,3'-bis- [(3-hydroxy-2-hydroxymethyl)propionyl]amino-5,5'-bis[N-bis- (2, 3-dihydroxypropy1)karbamoyl]-2,2',4,4',6,6'-hexajoddifenylu
1)
Příprava 3,3'-dínitro-5,5'-bis-(2,3-dihydroxypropy1)karbamoyldifenylu
Vnese se 0,9 g (2,7 mol) 5,5'-dikarboxy-3,3'-dinitrodifenylu, sloučeniny připravené způsobem podle příkladu 8, odstavec 4), do roztoku 50 ml SOCI 2 a 0,05 ml dimethylformamidu. Roztok se vaří pod zpětným chladičem po dobu šesti hodin. Po oddestilování SOCI2 ve vakuu se získaná pasta rozpustí v 5 ml dichlormethánu a přidá se po kapkách při teplotě 5 ‘C do roztoku obsahujícího 1,8 g (0,011 mol) 2,3-(N-2,3-dihydroxypropylamino)propandio 1u a 1,53 ml (0,011 mol) triethylaminu, rozpuštěných v 10 ml dimethylaceta58 midu. Po ukončeném přidání se směs míchá při teplotě místnosti po dobu 12 hodin. Po odfiltrováni triethylaminhydrochloridu 3e rozpouštědlo odpaří. Zbytek se Čisti chromatografií na oxidu křemičitém. Po odpaření rozpouštědla se získá 0,9 g 3,3'-dinitro-5,5'bis- (2,3-dihydroxypropyl)karbamoyldifenylu ve formě bílých krystalů ve výtěžku 55 % teorie.
TLC (dichlormethan 60/methanol 40) Rf: 0,5
IR: 3300 - 3500 (OH), 1600 (-C-N-), 1520 (N02) (I | o
iH NMR (DMSO) 6 3 až 4 ppm (m, CH2-CH-CH2 20 Η), δ 4,4 až 5,2 ppm (m, -CH-CH2OH, 8H zaměnitelný s D20), δ 8,3 ppm (s, 4H aromaticI
OH ký), δ 8,6 ppm (s, 2H aromatický)
2)
Příprava 3,3'-diamino-5,5'-bis-[N-bis-(2,3-dihydroxypropyl)karbamoyl]-2,2‘,4,4',6,6'-hexajoddifenylu
a)
Redukce nitroskupin
Rozpustí se 0,8 g (1,27 mmol) 3,3'-dinitro-5,5'-bis-(2,3-dihydroxypropyl ) kar bamoyldi fenyl u, shora připraveného, ve 100 ml methanolu v přítomnosti 1 g 10% palladia na uhlí a protřepává se v autoklávu o obsahu 500 ml v prostředí vodíku za tlaku 6 x 105 Pa při teplotě 40 “C po dobu dvou a půl hodin. Katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří za získání pasty.
TLC (dichlormethan 50/methanol 50) Rf: 0,05
b)
Jodování jodchloridem
Do pasty, připravené způsobem podle odstavce (a), rozpuštěné ve 60 mi směsi methanolu a vody v poměru 50 : 50 se přidá po kapkách 0,84 ml (11 mmol). ,70% roztok jodchioridu (JCl). Když je přidávání ukončeno udržuje se směs zahříváním na teplotě 60 “C po dobu 4 hodin se pak se nechá stát při teplotě místnosti po dobu 12 hodin. Po odpaření získaného hnědého roztoku k suchu, ztuhne zbytek v ethylacetátu. Tmavě béžové krystaly se odfiltrují, pro59 myjí se tetrachíormethanem a petroleumetherem. Po vysušení se získá 0,7 g 3(3'-diamíno-5,5'-bis-[N-bis-(2,3-dihydroxypropyl)karhamoylJ-2,2‘,4,4',6,6'-hexajoddifenyl u ve formě béžových krystalů ve výtěžku 43 % teorie.
Čistota se zřetelem na jod je 96%.
TLC (dichicrmethan 65/methanol 35) Rf: 0,2 XH NMR (DMSO) 5 3,0 až 4,2 ppm (m, částečně zaměnitelný s D-Q)
- CH2-CK-CH2 Ί
H
-NH2
3)
Příprava 3,3'-diamino-5,5'-bis-[N-bis-(2,3-diacetoxypropyiIkarbamoyl ]-2,2' ,4,4',6,6'-hexajoddifenylu
Po kapkách se přidá 0,7 ml acetanhydridu do roztoku 0,3 g (0,23 mmol) shora připraveného 3,3'-diamino-5,5'-bis-(N-bis-(2,3dihydroxypropyl)karbamoyl3- 2,2',4,4',6,6'- hexajoddifenylu, rozpuštěného v 5 ml pyridinu při teplotě 5 *C. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 13 hodin. Reakční směs se vlije do ledové vody a okyselí se 15 ml 5N kyseliny chlorovodíkové. Získaná sraženina se odfiltruje a vyjme se do dichlormethanu. Organická fáze se promyje vodou a vysuší se síranem hořečnatým. Po odpaření a ztuhnuti v etheru se získá 0,3 g 3,3'-diamino-5,5'-bis-[Nbis-(2,3-diacetoxypropyl)karbamoylJ-2,2 ‘ , 4,4‘ ,6,6'-hexajoddifenylu ve formě bílých krystalů ve výtěžku 80 % teorie.
Čistota se zřetelem na jod je 95%.
TLC (dichlormethan 85/methanoi 15) Rf: 0,8
IR 3300 - 3450 - NH2 , 1720 O-C-CH.3, 1620 -C-N-, 1580 NH;
” >· I i
O O CH;
8)
Příprava 3,3'-bis-(5-(2-isopropyi)dioxan-1,3-yl]karbonyiamir.c5,5’-bis-[N-bis-(2,3-diacetoxypropyl)karbamoyl]-2,2' ,4,4' ,6,660 hexajoddifenylu
a)
Příprava chloridu 5-(2-isopropyldioxan-l,3-yi)karboxylové kyseliny Pomalu se přidává při tepictě O ’C 0,112 ml SOCI? do 0,24 g (1,37 mol) 5-(2-isopropyldioxan-l,3-yl)karboxylové kyseliny, rozpuštěné v 2,3 ml dimethylacetamidu. Když je přidáváni ukončeno, michá se roztok po dobu pět hodin při teplotě místnosti.
h)
Po částech se přidá O,3 g (0,2 mmol) shora připraveného 3,3'- diamino-5,5'-bis- [N-bis-N-(2,3-diacetoxypropyl)karbamoyl]2,2',4,4',6,6'—hexajoddifeny1u do roztoku chloridu 5-(2-isopropyldioxan-1,3-yl)karboxylové kyseliny, připravené podle odstavce (a), a reakční směs se zahříváním udržuje na teplotě 45 ’C po dobu 12 hodin a pak se vlije na led. Vytvořená sraženina se odfiltruje, vyjme se do dichlormethanu a promyje se vodou. Po odpařeni se vyjme do etheru, čímž se získá 0,2 g 3,3'-bis-[5-(2-isopropyl)dioxan-l,3-yl]karbonylamino- 5,5’ -bis-[N-bis-(2,3-diacetoxypropyl)karbamoyl]- 2,2',4,4*,6,6'- hexajoddifenylu ve formě béžových krystalů ve výtěžku 52 % teorie.
TLC (dichlormethan 95/methanol 5) Rf: 0,45
IR 1730 (O-CO-CHa), 1620 (-CO-NH- + CO-N-)
5)
Příprava 3,3'-bis-[5-(2-isopropyl)dioxan-l,3-yl]karbonylamino5,5'-bis-[N—bis-(2,3-dihydroxypropyl)karbamoyl]-2,2',4,4',6,6'hexajoddifenylu
Rozpustí se 0,2 g (0,1 mmol) 3,3'-bis-[5-(2-isopropyl)dioxan1.3-yl]karbony1amino-5,5' -bis-[N-bis-(2,3-diacetoxypropyl)karbamoyl]- 2,2',4,4',6,6'- hexajoddifenylu, získaného způsobem podle odstavce 4), a 50 mg uhličitanu draselného v 5 ml methanolu a míchá se po dobu 18 hodin při teplotě místnosti. Po odfiltrování a odpaření methanolu se získá 200 mg 3,3'-bis-[5-(2-isopropyl)dioxan- 1,3-yl]karbonylamino-5,5'-bis-[N-bis- (2,3-dihydroxypropyi)karbamoyl]-2,2',4,4',6,6'-hexajoddifenylu ve formě bílých krystalů.
6)
Příprava 3,3'-bis-[(3-hydroxy-2-hydroxymethy1) propionyl]amino5,5'-bis-[N-bis-(2,3-dihydroxypropyl)karbamoy1]-2,2',4,4',6,6'hexajoddifenylu
Míchá se 0,2 g 3,3’-bis-[5-(2-isopropyl)dioxan-l,3-yl]karbonylamino-5,5'-bis-[N-bis- (2,3-dihydroxypropyl)karbamo y1]-22',4,4',6,6'- hexajoddifenylu, získaného způsobem podle odstavce 5), v přítomnosti 5 ml kyseliny 5N chlorovodíkové po dobu šesti hodin při teplotě místnosti. Po odpaření se získaný zbytek čistí vedením přes H+/0H- pryskyřici a překrystalováním z etheru. Získá se 100 mg 3,3'-bis-[(3-hydroxy-2-hydroxymethyl)propionyl]amino-55'-bis- [N-bis-(2,3-dihydroxypropyl)karbamoyl]-2,2',4,4',6,6'-hexa joddifenylu ve formě bílých krystalů ve výtěžku 50 % teorie (celkem se zřetelem na stupeň 5 a 6).
TLC (dichlormethan 20/methanol 80) 2 skvrny navzájem spojené, Rf: O, 8
Čistota se zřetelem na jod je 93%.
CH-OH “
IR: 3200 - 3500 \ ch2-oh
1600 (-CO-NC + -C0-NH-) ....... ..
NMR (DMSO) ^3~ 5,1 ppm (m, částečně zaměnitelný s D?_O)
- CHj - CH - ca2 - OH/ X0H 42H z ch2 oh l - c - ca i XCHj oa ppm HN - C , 2 H
Ó
Příklad 10
Příprava sloučeniny obecného vzorce
9«
R—N-CH2CH-CH2OH ch3
1)
Příprava sloučeniny obecného vzorce
i i
COCH2OCOCH3 coch2ococh3
OCOCH3
R* »-N-CH2CH-CH2OCOCH3 ch3
Přidá se po kapkách 1,4 g (0,01 mol) Cl-CO-CH20C0CH3 do 5,5 g (0,0040 mol) sloučeniny podle příkladu 8, odstavec 7, rozpuštěné v 15 ml DMAC. Získaný roztok se míchá při teplotě 50 ’C po dobu 16 hodin a vlije se na led. Získaná sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a vysuší se. Získá se 3,4 g bílých krystalů ve výtěžku 55 % teorie.
TLC (ethylacetát) Rf: 0,3
I.R. : 1730 (OCO-CH3)
1620 (CO-NH + CO-N-CH3)
NMR (DMSO) í 1,9 ppm - 2,1 ppm (2s, OCOCH3, 18H);
2;8 ppm (ls, -N-CHy 6H) £ 3,5 ppm to 4,5 ppm (m, CH^-CH-CE^ 8H) i 4,7 ppm (s, CQ-Cl^-O, 4H) <S 5,3 ppm (o. CH2-CH--CH2 * £ 10.3 ppm (s, NH-CO, 2H zaměnitelný s D20)
2)
Příprava sloučeniny obecného vzorce
OH
I
R« -N-CHjCH-CH2OH ch3
Rozpustí se 2,5 g (0,00153 mol) sloučeniny, získané podle odstavce 1), ve 100 ml methanolu a 1,3 g (0,01 mol) uhlkičitanu draselného a míchá se po dobu 48 hodin při teplotě místnosti. Po odfiltrováni a odpařeni methanolu se zbytek rozpustí ve 100 ml vody a čisti se vedením přes H+ pryskyřici a chromatografií na oxidu křemičitém. Po odpařeni a ztuhnutí v etheru se získá 1,6 g bílých krystalů, ve výtěžku 76 % teorie.
TLC (dichlořmethan 70/methanol 30) Rf: 0,4
Čistota se zřetelem na jod je 99,5%.
I.R. (cm-1) 1600 (CO-NH + CO-N-CH3);
3200-3500 (-CH-CH20H, CO-CH2~OH-)
OH *H RMN (DMSO): f 2,8 ppm (ls, -N-CH-j), 6H); ξ 3 ppm - 3,9 ppm (m, CH2-CH-CH2, 10H); $ 4 ppm (ls, -CO-CH2-OH, 4H); £ 5,8 ppm - 4,1 ppm (m, CH-CH2, CO-CH2~OH, 6H zaměnitelný s D20)
OH OH í 9,8 ppm (ls, NH-CO-, 2H · zaměnitelný s D20)· 13C NMR: 38,35 ppm s, -N-CH3 ppm s, -Ň-CH2 61 ppm s, -CO-CH2~QH 63 ppm s, -CH2-CH2-OH
69,5 ppm s, -CH2~CH-CH2
OH ~ 105 ppm, C-I(kruh)
144 ppm s, C-NH (kruh)
148^5 ppm s, C-C (difenyl) 155 ppm s, C-CO (kruh)
170 ppm s, NH-CO-+ C-CO-N
Přiklad 11
Připrava sloučeniny obecného vzorce
R._ n-cHjChohch^OH ch3
1)
OCOCH, t
R' —N-CH2CHCH2
CHj OCOCH,
a)
Příprava sloučeniny obecného vzorce
KOC - CH - CH2 ii i <
Přidá se po kapkách vodný roztok 294 g (1,75 mol) manganistanu draselného do vodného roztoku 150 g (1,14 mol) Solketalu» (obchodní produkt společnosti Janssen company [Pantin]) a 69,4 g (1,23 mol) uhličitanu draselného za udržování teploty 4 až 9 ’C.
Reeakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Zfiltruje se, hodnota pH roztoku se nastaví na 9 a odpaří se k suchu a zbytek se vyjme do ethanolu. Minerální soli se odfiltrují a ethanolová fáze se odpaří k suchu. Výtěžek je 75 % teorie (draselná sůl) .
b)
Příprava sloučeniny obecného vzorce
CH - CH, i ·
O o ii 1 O O
Přidá se po kpakách 1,15 ml oxalylchloridu do. 2,2 g (0,012 mol) produktu podle odstavce (a), suspendovaného ve 12 ml bezvodého etheru při teplotě O ’C. Směs se míchá po dobu dvou hodin při teplotě O °C a potom podobu 18 hodin při teplotě místnosti. Po odstranění chloridu draselného odfiltrováním se roztok odpaří při teplotě 20 ’C ve vakuu.
c)
Roztok, připrvený podle odstavce (b) se přidá po kapkách do
2,7 g (0,002 mo1) 3,3'-diamino-5,5'-bis-[N-methy1-N-(2,3—diacetoxypropyl)karbamoyl]-2,2',4,4',6,6'-hexajoddifenylu, sloučeniny podle příkladu 8 odstavec 7), rozpuštěné v 10 ml DMAC. Získaná směs se míchá po dobu 17 hodin pří teplotě místnosti a vlije se do etheru. Vytvořené krystaly se odfiltrují a vysuší se. Ziská se 3 g béžových krystalů ve výtěžku 90 % teorie.
TLC (ethylacetát) Rf: 0,75
R- -N-CH,CHOHCH,OH I
Michá se 3 g (0,0018 mol) shora připravené sloučeniny ve 150 ml methanolu a 1,8 g (0,015 mol) uhličitanu draselného po dobu 48 hodin při teplotě místnosti. Po odfiltrováni a odpařeni methanolu se zbytek rozpustí ve vodném roztoku o hodnotě pH 3. Roztok se mích po dobu jedné hodiny, vede se H+ a OH- pryskyřici a pak se čisti chromatografií na oxidu křemičitém. Po odpařeni a ztuhnuti v etheru se získá 1,2 g bílých krystalů ve výtěžku 46 % teorie. TLC (dichlormethan 50/methanol 50) Rf: 0,6
Čistota se zřetelem na jod je 99%.
IR : 1600 (CO-N-CHg + CO-NH-);
3200-3500 CH-CH-OH, -CH-CH-OH I I
OH OH XH NMR (DMSO) § 2,8 ppm (ls, -N-CH.J, 6H); $ 3 - 4.1 ppm (m, CH.2-CHCH2, CH-CH2, 16H); 6 4,55 - 4,75 ppm (2S,-CH-CH2OH, 4H)
OH
S 5.65 ppm, (m, C-CH-CH-OH, 4H)
OH . S 9.7 ppm (m, NH-CO, 2H) 13C NMR (DMSO) 38.35 ppm (s, -N-CH3>;
ppm (s, -N-CH2) ppm (s, -CH2~OH) a 73,5 ppm (2s, CH-OH)
- 67 95 - 105 ppm (m, C-I)
143 — 155 ppm (3s, C-C di fenyl; C-N kruhu C-C=O)
170 ppm (s, NH-C-CH, C-C-N)
0
Přiklad 12
Příprava sloučeniny obecného vzorce
COCHjOH COCHjOH
1)
Příprava sloučeniny obecného vzorce
O2N NOj OH
a)
Příprava sloučeniny obecného vzorce
O O l| «
Přidá se 9,9 g (0,03 mol) 5,5'-dikarboxy-3,3'-dinitrodifenylu, sloučeniny připravené způsobem podle přikladu 8, odstavec 4, do roztoku 100 ml SOCI, a 0,1 ml dimethylformamidu. Roztok se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 5 hodin. Po odpaření SOCI, se získaná pasta rozpustí v dioxanu.
b) Amidače
12,15 g (0,09 mol)
Λ-7
HO
získaného způsobem podle světového patentového spisu W0-9109007, a 21,4 ml (0,09 mol) tributylaminu, rozpuštěného za zahříváni ve 100 ml dioxanu, se přidá po kapkách při teplotě 80 ’C do produktu, připraveného způsobem podle odstavce (a). Směs se michá přes noc při teplotě místnosti. Supernatant se dekantuje a viskozní zbytek se promyje dichlormethanem a pak etherem. Získá se 20 g žádané sloučeniny.
TLC (dichlormethan 75/methanol 25) Rf: 0,7
IR: 3100-3500 (OH); 1610, -CO-N- ; 1520, N02 ^C^-CHý-OH
NMR (DMSO) £3-3,5 ppm (o, ^ch2-ch-ch2-oh
OH .
£ 3,9 ppm (m, -CH-, 2H);
OH £4,5 - 5 ppm (m, -CH2-OH, CH-CH2OH,
OH zaměnitelný s D20);
£ 8ř3 ppm ld i 8.6 ppm ls CH aromatic, 6H
6H 13C NMR (DMSO)
| 48 | ppm | (2s. N-CH„-CH„OH) |
| 52 | ppm | (2s, N-CH„-CH) |
| OH | ||
| 58 | ppm | (2s, CH„-CHnOH) |
| 63 | ppm | (2s, θώίη0Η) |
| 69 | ppm | (2s, -CH-) |
| 122 | ppm | (ls η |
| 133 | ppm | (ls l C-C aromatic· |
| 140 | ppm | (2s j |
| 149 | ppm | (ls ) |
| 168 | ppm | ls, -CO- |
2)
Příprava sloučeniny obecného vzorce
a)
Redukce nitroskupin
Rozpustí se 0,03 mol sloučeniny připravené podle odstavce 1) ve 300 ml methanolu v přítomnosti 1 g 10% palladia na uhlí a protřepává se v autoklávu o obsahu 500 ml v prostředí vodíku za tlaku 6 x 105 pa při teplotě 50 'C po dobu pěti hodin. Katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se odpaři za získání pasty. TLC (dichlormethan 50/methanol 50) Rf: .0,2
b)
Jodování jodchloridem
Do pasty, připravené,způsobem podle odstavce (a), rozpuštěné ve 500 ml methanolu se přidá po kapkách 53 ml (0,3 mol) 70% -roztok jodchloridu (JC1). Když je přidávání ukončeno udržuje se směs zahříváním na teplotě 60 ’C po dobu 12 hodin. Po vychladnuti se roztok vlije na směs ledu a vody. Získaná sraženina se odfiltruje
ΊΟ a promyje se zředěným vodným roztokem hydrogensiřičitanu. Takto získaný produkt se opět rozpustí v methanolu (V-300 ml) a 10,6 ml (0,06 mol) 70% roztoku jodchloridu se přidá po kapkách. Když je přidávání ukončeno, míchá se směs při teplotě 60 ’C po dobu 12 hodin, vlije se na led a ziskaná sraženina se odfiltruje a promyje se zředěným vodným roztokem hydrogensiřičitanu. Takto získaný produkt se vyjme do etheru a vysuší se. Získá se 23 g béžových krystalů ve výtěžku 63 % teorie.
Čistota se zřetelem na jód je 98%.
TLC (dichlormethan 75/methanol 25) Rf: 0,4 IR: 3100-3500 (OH); 1580 NH2, -CO-N*H NMR (DMSO) í 3.1 ppm - 4 ppm: (m, CH2-CH2-,8H, CH2-CH-CH2, 10H);;
£ 4^4 ppm ~ 4.9 ppm: (a, CH2-OH, CH-CH2-0H, 6H
OH zaměnitelný s D20 & 5^5 ppm (s, NH2 4H zaměnitelný s ; DjO)
Připrava sloučeniny obecného vzorce
| o | 0 | . OCOCH, | |
| 1» , | „/χ | ||
| R-C I | I | C-R | Rl N |
| \_Z | \_ | OCOCH, | |
| i— /. Λ— | V | //~ I | OCOCH, |
| v/ | _// | ||
| s \ | / | ||
| H2N I | I | NH2 | |
| Přidá se po | kapkách 30 | ml acetanhydridu do 23 g |
mol) sloučeniny, připravené podle odstavce 2), rozpuštěné ve 280 ml pyridinu při teplotě 5 ’C. Reakčni směs se míchá po dobu 18' hodin při teplotě místnosti, načež se reakční směs vlije do okyselené ledově chladné vody. Sraženina se odfiltruje a promyje se dichlormethanem. Organická fáze se promyje vodou, vysuší se síranem hořečnatým a čistí se chromatografii na oxidu křemičitém. Po odpařeni se ziská 11 g bilých krystalů ve výtěžku 50 % teorie.
TLC (ethylacetát 9/heptan 1) Rf: 0,6
Čistota se zřetelem na jod je 97 %.
!H NMR (DMSO) í 2 ppm (m, O-CO-CH3, 18H);
£ 3.1 ppm - 4,1 ppm (o, CH2-CH2, 8H’ 2’ 8H); & 5^,1 ppm *“ 5^4 ppm (s, NH2> 4H) (m, CH^-CH-CH^, 2H).
4)
Příprava sloučeniny obecného vzorce
c° CO
CH2OCOCH3 CHjOCOCHj /^OCOCHj (
OCOCHj
OCOCH3
a)
Příprava Cl-CO-CH2-OCOCH3
Přidá se 88 g (0,745 mol) COOH-CH2-OCOCH3 do roztoku 200 ml SOCI 2 a zahříváním se udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 5 hodin. Po odpaření SOCI2 se získá 70 g produktu destilaci ve výtěžku 70 % teorie.
b)
Acy1ace
Přidá se po kapkách 10 g (0,073 mol) acylchloridu, získaného podle odstavce 4a) do 22 g (0,0145 mol) sloučeniny, připravené podle odstavce 3), rozpuštěné ve 150 ml bezvodého DMAC. Směs se zahříváním udržuue na teplotě 60 'C po dobu pěti hodina vlije se na led. Vytvořená sraženina se vyjme do dichlormethanu a promyje se vodou, čistí se chromatografií na oxidu křemičitém a 'ztuhne při triturováním s isopropyl etherem. Získá se 14 g bílých krystalů ve výtěžku 60 % teorie.
Čistota se zřetelem na jod je 99%.
TLC (ethylacetát) Rf: 0,8
NMR (DMSO): £ 1,9 ppm - 2}2 ppm (m, O-CO-CH^, 18H);
í 3,3 ppm - 4,5 ppm (m, CHj-CHj, 16H)
CH2-CH-CH2
S 4,7 ppm (s, CO—CH2“O—, 4H);
S 5,4 ppm (s, CH2-CH-CH2, 2H);
£>10,3 ppm (s, NH-CO-, 2H zaměnitelný s
D20) 1
5)
Příprava sloučeniny obecného vzorce
/ \ / \
HN I I NH i t
COCH2OH COCHjOH
Suspenduje se 14 g (0,00816 mol) sloučeniny, získané způsobem podle odstavce 4b) a 1,4 g uhličitanu draselného ve 140 ml methanolu a míchá se po dobu 18 hodin při teplotě místnosti. Po filtraci a odpařeni se získají bílé krystaly, které se čistí na H+ pryskyřici a chromatografií na oxidu křemičitém. Ziská se 8 g produktu ve výtěžku 80 % teorie.
TLC (dichlormethan 60/methanol 40) Rf: 0,4
IR: 3100 - 3500 - R-OH; 1590 -NH-CO- + -CO-NXH NMR (DMSO) 3.1 ppm - 3,9 ppm (m, CH2-CH2, CH2-CH-CH.2, 18H);
ppm (ls, -CO-CHq-OH, 4H);
4,5 to 4 9 ppm (m, Qi-CH2, CH2-CH2-OH, 6H zaměnitelný OH OH -.s D20);
5^5 ppm (ppm (ls, COCHpOH, 2H);
8 ppm (ls, -MH—CO, 2H zaměnitelný s D20)
C NMR (DMSO) ppm (s, 52 ppm (s
CH2 X CHjOH)
N-CH2) ppm (s, N ^£H2-OH) /
CH2,
| 62 | ppm | (s, | C-CHJ ll * |
| 0 | |||
| 65 | ppm | (s. | CH-CHj-OH ) |
| OH | |||
| 70 | ppm | (s, | ch,-ch-ch2 ) |
OH
96-; 104 ppm (pls s, C-I)
| 144 | ppm | (s. | C-NH | kruhu) | |
| - | 148 | ppm | (s, | C-C li 0 | kruhu) |
| 156 | ppm | (s, | C-C | difenyl) | |
| 171 | ppm | (pls. s | 0 |
NH-C-) u
Přiklad 13
Příprava sloučeniny obecného vzorce
OH
OH
Rozpustí se 1 g (0,000725 mol) sloučeniny, připravené způsobem podle. přikladu 12, odstavec 5) v 6 ml bezvodého methanolu, obsahujícího 0,0015 mol methylátu sodného. Reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny a po kapkách se přidá 0,17 ml (0,002 mol) methyljodidu, načež se roztok udržuje na teplotě 35 až 40 ’C po dobu tři hodin. Po odpření rozpouštědla zbytek ztuhne v etheru, promyje se acetonem a čisti se chromatografií na oxidu křemiči- 74 tém. Získá se 600 mg bílých krystalů ve výtěžku 70 % teorie. Čistota se zřetelem na jod je 99%.
TLC (dichlormethan 6O/methanol 30/hydroxid amonný 10)) Rf: 0,3
Přiklad 14
Příprava sloučeniny obecného vzorce
Přidá se 7,1 g (4,7 mmol) sloučeniny, připravené způsobem podle přikladu 12, odstavec 2b) do roztoku acetylchloridu (1,2 ml, 0,0165 mol) v 80 ml DMAC. Reakční směs se zahříváním udržuje na teplotě 60 °C po dobu 72 hodin. Po vychladnutí na teplotu místnosti se reakční směs se vysráži směsi ledu a vody. Surový produkt (7,2 g, výtěžek 96 % teorie), získaný filtrací a ztuhnutím v heptanu, se čisti na sloupci oxidu křemičitého. Získá se 5,8 g produktu, ve výtěžku 77 % teorie.
Čistota se zřetelem na jod je 98,4%.
HPLC čistota: 97% Lichrosphere Cje, 5 pm, 25 cm
CH3CN 80,50 . H20 20,50 *H NMR (DMSO) : 200 MHz;
S 5,2 - 5,4 ppm (m, CH 2H); U- 4,4 ppm (m, OT2~OAc 8H);
E 3.7 - 4 ppm (m, CONOI^jOAc 8H); $ 2,15 - 2,4 ppm (d, N-COCHg 12H)
COCHg .$1,8 - 2,2 ppm (s, -OCOCH3 18H).
Přiklad 15
Příprava sloučeniny obecného vzorce
I l
COCH3 COCHj
Přidá se 7,5 g (4,45 mmol) sloučeniny, připravené způsobem podle přikladu 14, do 5N roztoku hydroxidu sodného (5 ml) ve směsi methanolu a vody (30/15). Reakční směs se míchá při teplotě 50 ’C po dobu dvou hodin a při teplotě místnosti přes noc.
Po zkoncentrování a čištěni reakční směsi na oxidu křemičitém, se směs odsoli průchodem před H+ a OH* pryskyřice. Po zkon— centrování vodné fáze se ziská 3,2 g pevné bílé látky ve výtěžku 54 % teorie.
Čistota se zřetelem na jod je 98,5%.
HPLC čistota: 99,9% Lichrosphere Cis, 5 μπι, 25 cm
H20 50 CH3CN 50 XH NMR (DMSO) S 10 ppm, s,-NH-,2H ; 6 4,6-4;9 ppm, m,-0H, 6H;
& 4 ppm, s, -CH-, 2H ;
í 3,2 ~ 3Z8 ppm, m, N-CH2-CH2-OH , 16H ;
CH--CH-CH--OH —2 , —z
OH
S 2 ppm, s,NHCOCH3, 6H ;
Příklad 16
Pří prava ,s 1 oučeni ny obecného vzorce
OH
Rozpustí se 404 mg (3 mmol) produktu, připraveného způsobem podle příkladu 15, ve 3 ml methanolu. Současně se po kapkách přidává 1,7 ml (8,4 mmol) 5N roztoku methylátu sodného a 1,25 ml (15 mmol) 3-chlor-l,2-propandio1u. Po ukončeném přidáváni se reakční směs míchá po dobu. 7 dní při teplotě 35 “C. Po neutralizaci IN kyselinou chlorovodíkovou se směs odsoli průchodem před H+ a OH- pryskyřice a tak se získá žádaný produkt.
TLC (dichlormethan 40/methanol 60) Rf: 0,3
HPLC čistota: 97,7%
Sloupec R sil NH2 25F, 5 pm, 25 cm
CH3CN 75 H20 25
Průmyslová využitelnost
Polyjodované sloučeniny, které jsou vhodné jako farmaceutická kontrastní látka pro radiografii.
'Rz 1730 -v 2
Claims (20)
- PATENTOVÉ NÁROKYPolyjodované sloučeniny obecného vzorce IR kde Ri, R2 , R3, R4, R5, R&, R7, Re, R9 a R10 jsou stejné nebo různé a jsou voleny ze souboru zahrnujícího atom jodu, skupinu obecného vzorceCO - Rí2 kde Ri! a Ri 2 jsou stejné nebo různé a znamenají atom vodíku, lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, lineární nebo rozvětvenou hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhliku, lineární nebo rozvětvenou polyhydroxyalkýlovou skupinu s 1 až 6 atomy uhliku, majíc! popřípadě přídavně jednu nebo několik alkoxyskupin s 1 až 6 atomy uhlíku, lineární nebo rozvětvenou alkoxyalkylovou skupinu vždy s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu a v alkoxypodllu, nebo lineární nebo rozvětvenou hydroxy nebo polyhydroxyalkoxyalkylovou skupinu vždy s 1 až 6 atomy uhliku v alkylovém podílu a v alkoxypodllu a mající dvě až pět hydroxylových skupin, skupinu obecného vzorce kde Ri1 a Ri2 jsou stejné nebo různé a mají shora uvedený význam, nebo znamenají hydroxylovou skupinu a n a m znamená vždy celé číslo volené tak, aby suma n + m byla celé Číslo 3 až 6, skupinu COO_M+ nebo -COOH, kde znamená M* minerální nebo organický fyziologicky vhodný kationt, skupinu obecného vzorceRi i x! \- CO - N ' i / »i /Rl 4 skupinu obecného vzorce- N - SO3 - RisIRl 3 skupinu obecného vzorceRl 3X1 \- SOí - N /1 /Ru*’ kde Ri3 a Ri4 jsou stejné nebo různé a znamenají atom vodíku, lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, lineární nebo rozvětvenou hydroxyalkýlovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, lineární nebo rozvětvenou polyhydroxyalkýlovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, majioi popřípadě přídavně jednu nebo několik alkoxyskupin s 1 až 6 atomy uhlíku, lineární nebo rozvětvenou alkoxyalkýlovou skupinu vždy s 1 až 6 atomy uhiíku v alkylovém podílu a v alkoxypodilu, nebo lineární nebo rozvětvenou hydroxy nebo polyhydroxyalkoxyalkylovou skupinu vždy s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu a v alkoxypodilu a mající dvě až pět hydroxylových skupin, nebo Rij a Ru vytvářejí spolu alkylenovou skupinu se 4 až 8 atomy uhliku, hydroxyalkylenovou skupinu se 4 až 8 atomy uhliku nebo polyhydroxyalkylenovou skupinu se 4 až 3 atomy uhliku s lineárním nebo s rozvětveným řetězcem, takže R;· a Ri4 vytvářejí spolu s atomem dusíku,’ , na k.terý jsou vázány pětíčlenný nebe šestičlenný dusíkatý heterocyklus popřípadě substituovaný jednou nebo několika hydroxylovými skupinami nebo hydroxvalkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhliku a Ru má Stejný význam- 79 jako Ri3 nikoliv však atom vodíku, za podmínky, že alespoň dva ze symbolů Ri , R2, R3, R4, R5, Re,, R7 , Rg, Rg a R10 znamenají atom jodu.
- 2. Polyjodované sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I kde Ri, R2, R3, R*, Rs, Rs, R7, Re, R? a R10 jsou stejné nebo různé a jsou voleny ze souboru zahrnujícího atom jodu, skupinu obecného vzorceCO — Ri2I- N - Rn kde R11 a Ru jsou stejné nebo různé a znamenají atom vodíku, lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, lineární nebo rozvětvenou hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, lineární nebo rozvětvenou polyhydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, mající popřípadě přídavně jednu nebo několik alkoxyskupin s 1 až 6 atomy uhlíku, lineární nebo rozvětvenou alkoxyalkylovou skupinu vždy s 1 až 6 atomy uhliku v alkylovém podílu a v alkoxypodi1u, nebo lineární nebo rozvětvenou hydroxy nebo polyhydroxyalkoxyalkylovou skupinu vždy s 1 až 6 atomy uhliku v alkylovém podílu a v alkoxypodilu a mající dvě až pět hydroxylových skupin, skupinu obecného vzorce- C - N - Ri40 Ri 3 , kde Ri3 a Ri4 jsou stejné nebo různé a mají stejný význam jakoRi1 a Ri2 za podmínky, že alespoň dva ze symbolů Ri, R?, R3 , R4,Rs ř Rs,? R7, Rg, Rg a R10 znamenají atom jodu.
- 3. Tetrajodované sloučeniny podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce II
- 4. Polyjodované sloučeniny podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I, kde znamená skupinaRi 31 '- CO - Ν I i /Rl 4 skupinu vzorce r OHOH-CON-CH .CHOHCHOHCH ,OH.tCH-OH1 2-CON-CH-CHOHCH,OH kde Ru má význam uvedený v nároku 1 nebo 2.
- 5. Hexajodované sloučeniny podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce III kde Ri, R3, R7, R? mají význam uvedený v nároku 1 nebo 2
- 6. Hexajodované sloučeniny podle nároku 5 obecného vzorceIII, kde Ri a R7 jsou stejné a znamenají skupinu vzorce- N - C - Ri 2Ri i O kde Rii a Ri 2 mají význam uvedený v nároku 1 a R3 a R7 jsou stejné a znamenají skupinu vzorceRi 3- CO - N ίR; 4kde Ri3 a Ri4 mají význam uvedený v nároku 1.
- 7. Tetrajodované sloučeniny podle nároku 3 obecného vzorce II, kde znamenáR; a Rs skupinu -CO-NH-CH?-CHOH-CH?OH a R4, R5 , Ro a Ri.;, skupinu -NH-CO-CHOH-CHs, neboR; a Rg 3kupinu -NH-CO-CH2OH a R4, R=, Ró a Rij skupinu -CO-NH-CH2-CH?OH, nebo R; a Rg skupinu- N - CO - CH5 íCH2 —CHOH—CH2OH a R4, R5, Ro a R10 skupinu -CO-NH-CH?-CH2OH, neboR2 a Rs skupinu -NH-CO-CH;OH a R4, R5, Ro a R10 skupinu-CO-NH-CH 2-CHOH-CH 2 OH.
- 8. Tetrajodované sloučeniny podle nároku 3 obecného vzorce II, kde znamená R2, R5,R6,Re skupinu -CO-NH-CH2CHOH-CH2OH a R< a R10 skupinu -NH-CO-CH2OH.
- 9. Tetrajodované sloučeniny podle nároku 3 obecného vzorce II, kde znamená R?,R4,R5,R6,RS a Ri0 skupinu -NH-CO-CHOH-CH3.
- 10. Tetrajodované sloučeniny podle nároku 3 obecného vzorce II, kde znamená R--,R4,Rí a R8 skupinu -CO-NH-CH?-CH;OH a Rs a R10 skupinu —NH—CÓ—CHOH—CH3.
- 11. Hexajodované sloučeniny podle nároku 5 obecného vzorce III, kde znamenáRi a R? skupinu -NH-CO-CH-(CH?OH) ? a Rj a R-- skupinu vzoroe -CO -N - CH- - CHOH - CH2OH , nebo ίICH;Ri a R? skupinu -NH-CO-CH-(CH?OH)? a Rs a R; skupinu vzorce -CO -N - (CH; -CHOH - CH?OH); , nebo R; a R? skupinu -NH-CO-CH2OH a Rj a R? skupinu vzorce -CO -N - ch- - CHOH - CH;OH , nebo fiCHRi a Rt skupinu -NH-CO—CHOH-CH?OH a R-, a R, skupinu vzorce-CO -Ν - CH; - CHOH - CH-OH , neboCHjRi a R? skupinu -MH-CO-CHiOK a R; a Ra skupinu vzorce CHtCHaOKCOCH2CHOH-CH2OH neboRi a R? skupinu vzorce N-CO-CH2OH !ch3 a R3 a R9 skupinu vzorceCH2CH2OH !CO - NI ch2choh-ch2oh neboRi a R? skupinu vzorce -N-(COCH3)2 a Rs a Ra skupinu vzorce CH2CH20HICO - N |CH2CHOH—CH2OH neboRi a R~ skupinu vzorce -NH-CO-CH, a Rs a R- skupinu vzorce CH2CH2OH itCO - NCH-CHOH-CH2OH neboRi a R-r skupinu vzorceCOCH,- NICH2CHOH-CH2OH a R3 a R? skupinu vzorceCH2CH2OHCO-NI iCH2CHOH-CH2OH .
- 12.Polyjodované sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, obsahující alespoň 5 atomů - jod na alespoň jedno z sloučeniny, přičemž jsou jodu kovalentně vázaných vazbou uhlík benzenových jader dimerni benzenové benzenová jádra spojena jednoduchou vazbou mezi dvěma atomy uhlíku dvou benzenových jader.
- 13. Způsob přípravy polyjodované sloučeniny obecného vzorceI podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se používá acylačnich a/nebo alkylačních reakcí.
- 14. Způsob podle nároku 13, vyznačující se t í m, žea) kopuluji deriváty benzenu obecného vzorce IV a obecného vzorce V kde znamená X atom chloru, bromu nebo jodu a Ri' , R2', R3',R4', Rs', Rb', R?', Rs', R?' a Rio' jsou stejné nebo různé a jsou voleny ze souboru zahrnujícího atom vodíku, skupinu -NO;· a skupinu -CO2R, kde znamená R alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, za získání sloučeniny obecného vzorce VI (VI) kde Ri , R; , Rg , R4 ' , R« ' , R. ‘ , R·? ‘ , Rg ‘ , Ra shora uvedený význam,b) amiduji se skupiny obecného vzorce -COgR, kde R význam, aminem obecného vzorce maj i má shora uvedenýH-N-Ri4IRl 3 kde Ri 3 a Rh mají význam uvedený v nároku 1, ,c) redukují se nitroskupiny na aminoskupiny,d) zavádí se jod za o sobě známých podmínek,e) popřípadě se chrání hydroxylové skupiny o sobě známými chránícími skupinami,f) acylují se aromatické aminoskupiny chloridem kyseliny obecného vzorce Ri;'COCl, kde Ri;' má shora uvedený význam pro Ri;, uvedený v nároku 1, přičemž jsou hydroxylové skupiny chráněny a budg) se případně alkylují.amidoskupiny reakcí se sloučeninou obecného vzorce Z - R’i, kde znamená Z labilní skupiny, například atom chloru, bromu nebo jodu a Ru má shora uvedený význam, a odstraňují se chránící skupiny z hydroxylových skupin, neboh) se odstraňuji chránící skupiny z hydroxylových skupin a pří86 pádně se alkyiují amidoskupiny reakci se sloučeninou obecného vzorce Z - R: i, kde Z znamená labilní skupinu ze souboru zahrnujícího atom chloru, bromu a jodu a Ru má shora uvedený význam .
- 15. Způsob přípravy polyjodované sloučeniny obecného vzorceII, kde R;, R4, Rj, Rt, R; a Rjo znamenají skupinu obecného vzorce- N - C - Ri , ίIRi i O kde Rji a Ri2 máji význam uvedený v nároku 1, podle nároku 1 nebo2, vyznačující se t i m , že1) se kopuluje derivát benzenu obecného vzorce VII (VII) kde znamená R' methylovou nebo ethylovou skupinu, X atom chloru, bromu nebo jodu, za získáni sloučeniny obecného vzorce VIIINOiNOj /=( (VIII) co2 WNOjNOj kde R' má shora uvedený význam,b) po zmýdelnění esterů a vytvoření azidu se provádí přesmyk za získání diaminu obecného vzorce IXNC^NOi (ix)c) acylují se aminoskupiny chloridem kyseliny obecného vzorce Ri2'-COCl, kde Ri' má stejný význam jako shora definovaný symbol R:2 v nároku 1,přičemž hydroxylové skupiny jsou popřípadě chráněny,d) redukuji se nitroskupiny na aminoskupiny,e) jodují se aromatické aminoskupiny za o sobě známých podmínek,f) provádí se acylace chloridem kyseliny obecného vzorce Ri2'“COCl, kde Ri2' má stejný význam jako shora definovaný symbol R15 v nároku 1, přičemž hydroxylové skupiny jsou popřípadě chráněny,g) případné chránící skupiny se odstraňují,h) popřípadě se alkylují aminoskupiny reakci se sloučeninou obecného vzorce Z - Rii, kde znamená Z labilní skupiny, například atom chloru, bromu nebo jodu a Ru má shora význam uvedený v nároku 1.
- 16. Způsob přípravy polyjodované sloučeniny obecného vzorce III, kde R2, R4, Rs, R&, Rs a R10 mají v nároku 8 uvedený význam, vyznačující sé tím, žea) diazotuje se sloučenina obecného vzorce X (X)b) kopuluje se získaná sloučenina obecného vzorce XIXI (χΐ)c) převádí se získaná sloučenina obecného vzorceXIICO2HX2I (Xii)II na odpovídající chlorid kyseliny ad) amiduje se získaná sloučenina aminem obecného vzorce Η - N - Ri3IRl 4 kde Ri3 a Rx« mají význam uvedený v nároku 1.
- 17. Xontrastni prostředí, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu podle nároku I až 12.
- 18. Kontrastní prostředí podle nároku 17, vyznačuj íc i se tím, Že obsahuje alespoň jednu sloučeninu podle nároku 1 až 12 ve formě roztoku ve vodě.
- 19. Kontrastní prostředí pro rentgenovou radiologii podle nároku 17, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu podle nároku 1 až 12.
- 20. Kontrastní prostředí pro rentgenovou radiologii podle nároku 17, vyznač u j ícíse tím, že obsahuje jako účinnou látku alespoň jednu po 1yjodovanou dimerní benzenovou sloučeninu, jejíž dvě benzenová jádra jsou navzájem spojena jednoduchou vazbou mezi dvěma atomy uhlíku dvou benzenových jader.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR919102226A FR2673180B1 (fr) | 1991-02-25 | 1991-02-25 | Nouveaux composes non ioniques poly-iodes, procede de preparation, produit de contraste les contenant. |
| PCT/FR1992/000172 WO1992014695A1 (fr) | 1991-02-25 | 1992-02-25 | Nouveaux composes poly-iodes, procede de preparation, produit de contraste les contenant |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ173693A3 true CZ173693A3 (en) | 1994-02-16 |
Family
ID=9410062
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS931736A CZ173693A3 (en) | 1991-02-25 | 1992-02-25 | Polyiodinated compounds, process of their preparation and a contrast medium in which said compounds are comprised |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5616798A (cs) |
| EP (1) | EP0501875B1 (cs) |
| JP (1) | JPH06505267A (cs) |
| AT (1) | ATE106864T1 (cs) |
| AU (1) | AU654341B2 (cs) |
| CA (1) | CA2104786A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ173693A3 (cs) |
| DE (1) | DE69200168T2 (cs) |
| DK (1) | DK0501875T3 (cs) |
| ES (1) | ES2055637T3 (cs) |
| FR (1) | FR2673180B1 (cs) |
| IE (1) | IE66594B1 (cs) |
| IL (1) | IL101064A0 (cs) |
| MX (1) | MX9200790A (cs) |
| NO (1) | NO932992L (cs) |
| NZ (1) | NZ241725A (cs) |
| SK (1) | SK89393A3 (cs) |
| WO (1) | WO1992014695A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA921369B (cs) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE172449T1 (de) * | 1993-12-03 | 1998-11-15 | Bracco Spa | Biphenyl jodierte derivate und ihre verwendung als diagnostikum |
| EP0782563B1 (fr) * | 1994-09-22 | 1999-06-23 | Guerbet | Composes polyiodes, leur preparation et leur application en radiologie x |
| GB9419206D0 (en) * | 1994-09-23 | 1994-11-09 | Nycomed Innovation Ab | Contrast media |
| GB9419203D0 (en) * | 1994-09-23 | 1994-11-09 | Nycomed Innovation Ab | Contrast media |
| US6310243B1 (en) * | 1994-09-23 | 2001-10-30 | Nycomed Imaging As | Iodinated x-ray contrast media |
| IT1271134B (it) * | 1994-12-01 | 1997-05-26 | Bracco Spa | Derivati iodurati del bifenile e loro impiego diagnostico |
| US5575905A (en) * | 1995-05-24 | 1996-11-19 | Nycomed Imaging As | Iodination process |
| US6265610B1 (en) | 1999-01-12 | 2001-07-24 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Contrast media for angiography |
| ATE298320T1 (de) * | 1999-04-30 | 2005-07-15 | Amersham Health As | Kontrastmittel |
| US6981817B2 (en) * | 2003-07-17 | 2006-01-03 | Braverman Josef J | Base unit for road delineating devices |
| DE102007058220A1 (de) | 2007-12-03 | 2009-06-04 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Dimere macrocyclisch substituierte Benzolderivate |
| EP2093206A1 (en) | 2008-02-20 | 2009-08-26 | BRACCO IMAGING S.p.A. | Process for the iodination of aromatic compounds |
| EP2243767A1 (en) | 2009-04-21 | 2010-10-27 | Bracco Imaging S.p.A | Process for the iodination of aromatic compounds |
| SG177308A1 (en) * | 2009-06-22 | 2012-02-28 | Hoffmann La Roche | Novel biphenyl and phenyl-pyridine amides |
| US9157156B2 (en) | 2009-07-07 | 2015-10-13 | Bracco Imaging S.P.A. | Process for the preparation of a iodinating agent |
| EP2394984A1 (en) | 2010-06-10 | 2011-12-14 | Bracco Imaging S.p.A | Process for the iodination of phenolic derivatives |
| US8895769B2 (en) | 2011-04-20 | 2014-11-25 | Kemphys Ltd. | Silicon-containing carboxylic acid derivative |
| US10918742B2 (en) | 2016-03-25 | 2021-02-16 | Nanoprobes, Inc. | Iodine-based particles |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4102924A (en) * | 1973-10-25 | 1978-07-25 | Bayer Aktiengesellschaft | Process for the preparation of diaryl compounds |
| IT1207226B (it) * | 1979-08-09 | 1989-05-17 | Bracco Ind Chimica Spa | Derivati dell'acido 2,4,6-triiodo-isoftalico, metodo per la loro preparazione e mezzi di contrasto che li contengono. |
| FR2541676A1 (fr) * | 1983-02-25 | 1984-08-31 | Guerbet Sa | Composes non-ioniques a structures benzenique iodee ou bromee et produits opacifiants en contenant |
| DE3429949A1 (de) * | 1984-08-10 | 1986-02-20 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue nicht -ionische 2,4,6-trijod-isophthalsaeure-bis-amide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als roentgenkontrastmittel |
| DE3731542A1 (de) * | 1987-09-17 | 1989-03-30 | Schering Ag | Neue dicarbonsaeure-bis(3,5-dicarbamoyl-2,4,6-triiod-anilide), verfahren zu deren herstellung sowie diese enthaltende roentgenkontrastmittel |
| IL90326A (en) * | 1988-06-02 | 1993-05-13 | Guerbet Sa | Non-ionic triiodobenzene compounds and contrast media containing them |
| US5232685A (en) * | 1989-11-03 | 1993-08-03 | Schering Aktiengesellschaft | Nonionic x-ray contrast medium with high iodine content |
-
1991
- 1991-02-25 FR FR919102226A patent/FR2673180B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-02-25 SK SK893-93A patent/SK89393A3/sk unknown
- 1992-02-25 EP EP92400485A patent/EP0501875B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1992-02-25 CA CA002104786A patent/CA2104786A1/fr not_active Abandoned
- 1992-02-25 AU AU14135/92A patent/AU654341B2/en not_active Ceased
- 1992-02-25 JP JP4506543A patent/JPH06505267A/ja active Pending
- 1992-02-25 ES ES92400485T patent/ES2055637T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-02-25 AT AT92400485T patent/ATE106864T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-02-25 MX MX9200790A patent/MX9200790A/es unknown
- 1992-02-25 CZ CS931736A patent/CZ173693A3/cs unknown
- 1992-02-25 IE IE920585A patent/IE66594B1/en not_active IP Right Cessation
- 1992-02-25 IL IL101064A patent/IL101064A0/xx unknown
- 1992-02-25 DK DK92400485.6T patent/DK0501875T3/da active
- 1992-02-25 WO PCT/FR1992/000172 patent/WO1992014695A1/fr not_active Ceased
- 1992-02-25 ZA ZA921369A patent/ZA921369B/xx unknown
- 1992-02-25 US US08/107,839 patent/US5616798A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-02-25 NZ NZ241725A patent/NZ241725A/en unknown
- 1992-02-25 DE DE69200168T patent/DE69200168T2/de not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-08-23 NO NO93932992A patent/NO932992L/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO932992L (no) | 1993-10-25 |
| AU1413592A (en) | 1992-09-15 |
| ATE106864T1 (de) | 1994-06-15 |
| CA2104786A1 (fr) | 1992-08-26 |
| EP0501875B1 (fr) | 1994-06-08 |
| SK89393A3 (en) | 1994-04-06 |
| FR2673180B1 (fr) | 1994-03-04 |
| EP0501875A1 (fr) | 1992-09-02 |
| DE69200168T2 (de) | 1994-10-20 |
| ZA921369B (en) | 1993-08-25 |
| WO1992014695A1 (fr) | 1992-09-03 |
| ES2055637T3 (es) | 1994-08-16 |
| DK0501875T3 (da) | 1994-10-10 |
| AU654341B2 (en) | 1994-11-03 |
| IE66594B1 (en) | 1996-01-24 |
| NO932992D0 (no) | 1993-08-23 |
| IE920585A1 (en) | 1992-08-26 |
| FR2673180A1 (fr) | 1992-08-28 |
| US5616798A (en) | 1997-04-01 |
| IL101064A0 (en) | 1992-11-15 |
| MX9200790A (es) | 1992-08-01 |
| JPH06505267A (ja) | 1994-06-16 |
| NZ241725A (en) | 1994-10-26 |
| DE69200168D1 (de) | 1994-07-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ173693A3 (en) | Polyiodinated compounds, process of their preparation and a contrast medium in which said compounds are comprised | |
| JPH08512297A (ja) | ヨウ素化オリゴマー化合物およびこれを含む診断用組成物 | |
| FR2687669A1 (fr) | Composes utilisables dans des produits de contraste pour la radiographie. | |
| CS214834B2 (en) | Method of making the bis-amids of the 5-amino-2,4,6-triiodizophtale acid | |
| JP3249112B2 (ja) | 非イオン性化合物及び該化合物を含有する放射線造影剤組成物 | |
| EP0675105B1 (fr) | Composés polyiodés, procédé de préparation et composition de diagnostic | |
| EP0357467B1 (fr) | Nouveaux composés triiodobenzéniques non ioniques iodés et produits de contraste les contenant | |
| JPS59193857A (ja) | 非イオン性ヨウド−またはブロモ−ベンゼン化合物、およびそれらを含有するｘ線造影剤 | |
| JPH08500355A (ja) | 新規ポリヨウ素化化合物、その製法およびそれらを含有する造影剤 | |
| FR2512014A1 (fr) | Composes bromes utilisables dans des produits opacifiants | |
| FR2614299A1 (fr) | Composes diamino benzeniques iodes, leur procede de preparation et produits de contraste les contenant. | |
| FR2511870A1 (fr) | Procede pour augmenter la tolerance des produits opacifiants, composes utilisables a cet effet et produits opacifiants les contenant | |
| JPH11500752A (ja) | フェニルアセトアミド誘導体 | |
| JPH01199947A (ja) | ニコチノイルピペラジン誘導体、その調製方法および治療への使用 | |
| DD296419A5 (de) | Neue nicht-ionische carboxamid-kontrastmittel |