RS63736B1

RS63736B1 - Rastvor bortezomiba spreman za upotrebu

Info

Publication number: RS63736B1
Application number: RS20221025A
Authority: RS
Inventors: Edgar Schridde
Original assignee: Stada Arzneimittel Ag
Priority date: 2015-07-22
Filing date: 2016-07-21
Publication date: 2022-12-30
Also published as: ES2895772T3; KR20250010130A; PT3324937T; DK3324937T3; ES2895772T1; EP3324937A1; WO2017013208A1; EP3324937B1; EP4101441A1; DE202016008851U1; DE202016009131U1; EP3120836A1; KR20180033247A

Description

Predmetni pronalazak se odnosi na farmaceutski rastvor bortezomiba spreman za upotrebu.

Bortezomib je međunarodno nezaštićeno ime (INN, eng. intenational nonproprietary name) (1R)-3-metil-1-[((2S)-3-fenil-2-[(2-pirazinilkarbonil)amino]-propanoil)amino]butilborne kiseline sa sledećom strukturnom formulom:

Bortezomib je lek iz grupe inhibitora proteazoma, sa odobrenjem za upotrebu kao monoterapija i kao kombinovana terapija za lečenje multiplog mijeloma i limfoma ćelija omotača (eng. mantle cell lymphoma, MCL). Dejstvo bortezomiba se stoga zasniva na selektivnoj inhibiciji aktivnosti 26S-proteazoma nalik aktivnosti himotripsina (videti Mutschler Arzneimittelwirkungen, Lehrbuch der Pharmakologie und Toxikologie [Mutschler Medicament Effects, Textbook of Pharmacology and Toxicology], 9. izdanje, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, 2008, str. 947; ISBN 978-3-8047-1952-1).

Bortezomib se prodaje pod zaštićenim imenom Velcade<®>u obliku liofilizovanog praha, u dozama od 1 mg i 3,5 mg bortezomiba. Bortezomib je prisutan u preparatu Velcade<®>u obliku manitol borata koji bi trebalo relativno dobro da otpušta aktivnu komponentu bortezomib in vivo, nakon rekonstitucije. Za intravensku primenu, sterilni prah u bočici se rekonstituiše pomoću 0,9% rastvora soli, čime se dobija rastvor sa 1 mg/ml bortezomiba za intravensku primenu ili 2,5 mg/ml bortezomiba za potkožnu primenu. Stabilnost preparata Velcade<®>pri čuvanju u neotvorenoj bočici je 3 godine na temperaturi do 30°C, dok rastvor dobijen rekonstitucijom preparata Velcade<®>može da se čuva samo 8 časova na temperaturi od 25°C.

WO 2015/025000 A1 opisuje liofilizovani farmaceutski preparat koji sadrži bortezomib pomešan sa natrijum glukonatom, postupak za njegovo dobijanje i tečni farmaceutski preparat koji sadrži rastvor preparata koji sadrži bortezomib i natrijum glukonat u razblaživaču koji je pogodan za parenteralnu primenu i postupak za dobijanje tečnog preparata koji podrazumeva rekonstituciju liofilizovanog preparata pomoću razblaživača pogodnog za parenteralnu primenu.

EP 2644189 A1 opisuje tečni farmaceutski preparat koji je stabilan pri čuvanju, koji sadrži bortezomib u terapijski delotvornoj količini, gde navedeni preparat sadrži: jednofazni tečni preparat koji sadrži sistem rastvarača koji suštinski nije vodeni rastvarač, a koji jeste pogodan za injekcije, vodeni acetatni pufer i bortezomib, gde je bortezomib prisutan u preparatu u terapijski delotvornoj koncentraciji, gde taj sistem rastvarača sadrži propilen glikol kao dominantnu komponentu i gde pufer ima pH vrednost od 3, te gde su sistem rastvarača, pufer i pH vrednost odabrani tako da delotvorno suprimiraju stvaranje najmanje jednog proizvoda razgradnje amida, prvog proizvoda razgradnje karbinol amida i drugog proizvoda razgradnje karbinol amida, ukoliko se tečni preparat čuva pod uslovima čuvanja.

WO 2013/128419 A2 opisuje farmaceutske preparate koji sadrže bortezomib, trometamin i organsku karboksilnu kiselinu, gde takav preparat ima pH vrednost od približno 3 do 6.

Kada je reč o bezbednijem rukovanju citostatikom bortezomibom, bilo bi poželjno kada bi bortezomib mogao da se stavi u promet u obliku rastvora spremnog za upotrebu. Zapravo, bortezomib manitol estar jeste relativno stabilan u čvrstoj formulaciji, ali ne i u vodenoj formulaciji, budući da je slobodni bortezomib veoma osetljiv na oksidaciju u vodenom rastvoru, dok je bortezomib manitol estar u rastvoru prisutan u ravnoteži sa svojim proizvodima hidrolize, slobodnim bortezomibom i manitolom.

Shodno tome, WO 2011/116286 A2 predlaže rastvor bortezomiba spreman za upotrebu na bazi organskog rastvarača propilen glikola. Tvrdi se da takav rastvor ispunjava zahteve da bude stavljen na tržište kao rastvor spreman za upotrebu, u pogledu svoje stabilnosti i stoga roka trajanja. Međutim, nedostatak navedenog rastvora jeste da propilen glikol može da dovede do ozbiljne iritacije, kao i do anomalija jetre i oštećenja bubrega.

Cilj predmetnog pronalaska jeste, stoga, da obezbedi tečni farmaceutski rastvor bortezomiba spreman za upotrebu sa boljom fiziološkom podnošljivošću.

Ovaj cilj se postiže tečnim farmaceutskim rastvorom koji sadrži:

- vodeni rastvarač;

- estar bortezomiba koji je prisutan u rastvorenom obliku u rastvaraču, gde je komponenta za izgradnju estra bortezomib manitol.

Utvrđeno je, što je predstavljalo iznenađenje, da je moguće obezbediti tečni farmaceutski rastvor bortezomiba spreman za upotrebu koji sadrži bortezomib u obliku manitol estra, na bazi vodenog rastvarača. Rastvor prema predmetnom pronalasku odlikuje se poboljšanom fiziološkom podnošljivošću.

Uz to, rastvor prema predmetnom pronalasku ima tu prednost što je stabilan. Izraz „stabilnost“, kada se koristi u ovom kontekstu, podrazumeva definiciju iznesenu od strane Arbeitsgemeinschaft für pharmazeutische Verfahrenstechnik (APV) prema kojoj „stabilnost“ znači kvalitet leka koji odgovara specifikaciji, do kraja roka trajanja koji definiše proizvođač. Kvalitet leka se tako određuje u smislu sadržaja i čistoće aktivnog sastojka, organoleptičkih, fizičko-hemijskih i mikrobioloških svojstava, gde sadržaj aktivnog sastojka ne bi trebalo da se smanji ispod 90% od deklarisane vrednosti do isteka roka trajanja.

Rastvor prema predmetnom pronalasku ima, na temperaturi od 2 do 8 °C stabilnost (odnosno, rok trajanja ili rok upotrebe) od najmanje 3 meseca, poželjno je da to bude najmanje 6 meseci, dalje je poželjno da to bude najmanje 12 meseci, još dalje je poželjno da to bude najmanje 24 meseca a najpoželjnije je da to bude najmanje 36 meseci, gde sadržaj bortezomiba do isteka roka trajanja ne pada ispod 90%, poželjno je da to bude ispod 95% originalno upotrebljenog bortezomiba.

Dalje, rastvor prema predmetnom pronalasku ima, poželjno je na temperaturi od 2 do 8 °C stabilnost (drugim rečima, rok trajanja ili rok upotrebe) od 3 meseca, ili još poželjnije stabilnost od 6 meseci, još poželjnije stabilnost od 9 meseci, još poželjnije stabilnost od 12 meseci, još poželjnije stabilnost od 15 meseci, još poželjnije stabilnost od 18 meseci, još poželjnije stabilnost od 21 mesec, još poželjnije stabilnost od 24 meseca, još poželjnije stabilnost od 27 meseci, još poželjnije stabilnost od 30 meseci, još poželjnije stabilnost od 33 meseca, a čak još poželjnije stabilnost od 36 meseci, gde sadržaj bortezomiba do isteka roka trajanja ne pada ispod 90% originalno upotrebljenog bortezomiba.

Dalje, rastvor prema predmetnom pronalasku ima, poželjno je na temperaturi od 2 do 8 °C stabilnost (drugim rečima, rok trajanja ili rok upotrebe) od 3 meseca do 6 meseci, ili još poželjnije stabilnost od 3 do 9 meseci, još poželjnije stabilnost od 3 do 12 meseci, još poželjnije stabilnost od 3 do 15 meseci, još poželjnije stabilnost od 3 do 18 meseci, još poželjnije stabilnost od 3 do 21 mesec, još poželjnije stabilnost od 3 do 24 meseca, još poželjnije stabilnost od 3 do 27 meseci, još poželjnije stabilnost od 3 do 30 meseci, još poželjnije stabilnost od 3 do 33 meseca, a čak još poželjnije stabilnost od 3 do 36 meseci, gde sadržaj bortezomiba do isteka roka trajanja ne pada ispod 90% originalno upotrebljenog bortezomiba.

Dalje, rastvor prema predmetnom pronalasku ima, poželjno je na temperaturi od 2 do 8 °C stabilnost (drugim rečima, rok trajanja ili rok upotrebe) od 3 meseca, ili još poželjnije stabilnost od 6 meseci, još poželjnije stabilnost od 9 meseci, još poželjnije stabilnost od 12 meseci, još poželjnije stabilnost od 15 meseci, još poželjnije stabilnost od 18 meseci, još poželjnije stabilnost od 21 mesec, još poželjnije stabilnost od 24 meseca, još poželjnije stabilnost od 27 meseci, još poželjnije stabilnost od 30 meseci, još poželjnije stabilnost od 33 meseca, a čak još poželjnije stabilnost od 36 meseci, gde sadržaj bortezomiba do isteka roka trajanja ne pada ispod 95% originalno upotrebljenog bortezomiba.

Dalje, rastvor prema predmetnom pronalasku ima, poželjno je na temperaturi od 2 do 8 °C stabilnost (drugim rečima, rok trajanja ili rok upotrebe) od 3 meseca do 6 meseci, ili još poželjnije stabilnost od 3 do 9 meseci, još poželjnije stabilnost od 3 do 12 meseci, još poželjnije stabilnost od 3 do 15 meseci, još poželjnije stabilnost od 3 do 18 meseci, još poželjnije stabilnost od 3 do 21 mesec, još poželjnije stabilnost od 3 do 24 meseca, još poželjnije stabilnost od 3 do 27 meseci, još poželjnije stabilnost od 3 do 30 meseci, još poželjnije stabilnost od 3 do 33 meseca, a čak još poželjnije stabilnost od 3 do 36 meseci, gde sadržaj bortezomiba do isteka roka trajanja ne pada ispod 95% originalno upotrebljenog bortezomiba.

Dalje, rastvor prema predmetnom pronalasku ima, poželjno je na temperaturi od 25 °C, stabilnost (odnosno, rok trajanja ili rok upotrebe) od najmanje 3 meseca, poželjno je da to bude najmanje 6 meseci, dalje je poželjno da to bude najmanje 12 meseci, još dalje je poželjno da to bude najmanje 24 meseca, gde sadržaj bortezomiba do isteka roka trajanja ne pada ispod 90%, poželjno je da to bude ispod 95% originalno upotrebljenog bortezomiba.

Predmetni pronalazak se odnosi na farmaceutski rastvor sa aktivnim sastojkom spreman za upotrebu koji sadrži bortezomib kao aktivni sastojak. Rastvori sa aktivnim sastojcima spremni za upotrebu su poznati u struci i takođe se označavaju kao RTU rastvori (eng. ready-to-use, spreman za upotrebu, prim. prev.). Dok se čvrste formulacije aktivnih sastojaka, na primer, u obliku praškova ili liofilizata, koje se primenjuju kao rastvori, u promet stavljaju u čvrstom obliku da bi se rastvorili neposredno pre primene rekonstitucijom, rastvori spremni za upotrebu se u promet stavljaju u obliku rastvora.

Rastvor prema predmetnom pronalasku može da se primeni, na primer, neposredno – bez dalje pripreme, ili nakon dalje pripreme, kao što je, na primer, rastvaranje do potrebne koncentracije aktivnog sastojka.

Rastvor spreman za upotrebu prema predmetnom pronalasku podrazumeva vodeni rastvarač. U okviru predmetnog pronalaska, vodeni rastvarač podrazumeva rastvarač ili smešu rastvarača pojedinačnih tečnih komponenti, na temperaturi od 20 °C i pri pritisku od 1.013 mbar, koji se sastoje od najmanje 50 mas. % vode, poželjno je da to bude najmanje 70 mas. % vode, još poželjnije je da to bude najmanje 90 mas. % vode i čak još poželjnije je da to bude najmanje 95 mas. % vode. U ovom kontekstu, prema predmetnom pronalasku posebno je poželjno ukoliko se rastvarač sastoji od najmanje 99 masenih % vode, a dalje je poželjno da to bude 100 masenih % vode.

Uz vodu, rastvarač za rastvor prema predmetnom pronalasku može dalje da sadrži određeni udeo jedne ili većeg broja tečnih organskih komponenti mešljivih s vodom. Etanol i izopropanol su primeri takvih organskih komponenti.

Manitol estar bortezomiba prisutan je u rastvoru prema predmetnom pronalasku u rastvorenom obliku. Bortezomib je takozvana borna kiselina koja sadrži funkcionalnu grupu -B(OH)2koja može da se esterifikuje pomoću komponente za izgradnju estra bortezomiba, koja sadrži jednu ili veći broj alkoholnih grupa, pri čemu se izdvajaju voda i opciono kiselina. Prema predmetnom pronalasku, svi estri bortezomiba mogu da se koriste sa komponentom za dobijanje bortezomib estra koja je pogodna za farmaceutske namene. Međutim, poželjno je da bortezomib estar bude estar bortezomiba sa poliolom kao navedenom komponentom za formiranje bortezomib estra. Tako se garantuje relativno visoka stabilnost rastvora spremnog za upotrebu. Konkretno, poželjni su takvi poliolni estri bortezomiba, kod kojih su dve OH grupe iz -B(OH)2grupe molekula bortezomiba esterifikovane sa dve OH grupe poliola uz izdvajanje molekula vode i nastanak ciklične strukture, kao što je, na primer, prikazano u publikaciji EP 1355910 pomoću strukturne formule.

Prema daljem poželjnom rešenju rastvora prema predmetnom pronalasku, komponenta za formiranje estra bortezomiba je alditol. Rastvor koji sadrži alditol estar bortezomiba odlikuje se relativno visokom stabilnošću. Konkretno, poželjni su takvi alditolni estri bortezomiba, kod kojih su dve OH grupe iz -B(OH)2grupe molekula bortezomiba esterifikovane sa dve OH grupe poliola uz izdvajanje molekula vode i nastanak ciklične strukture, kao što je, na primer, prikazano u publikaciji EP 1355910 pomoću strukturne formule.

Alditoli su poznati u struci i odgovaraju opštoj strukturnoj formuli ispod, gde je n izabran iz grupe prirodnih brojeva i veći je ili jednak 1.

Prema daljem poželjnom rešenju rastvora prema predmetnom pronalasku, komponenta za formiranje estra bortezomiba je alditol sa strukturnom formulom iznad, gde je n = 1 do 10, poželjno je da to bude alditol gde je n = 2 do 4. Rastvori koji sadrže takav alditolni estar bortezomiba odlikuju se relativno visokom stabilnošću i visokom rastvorljivošću.

Prema daljem poželjnom rešenju rastvora prema predmetnom pronalasku, komponenta za formiranje estra bortezomiba izabrana je iz grupe koja se sastoji od arabitola, dulcitola, eritritola, manitola, ribitola, sorbitola i ksilitola, a naročito iz grupe koja se sastoji od manitola, sorbitola i ksilitola, gde je manitol, a posebno D-manitol naročito poželjan prema predmetnom pronalasku. Rastvori koji sadrže estre bortezomiba tih alditola odlikuju se naročito visokom stabilnošću i visokom rastvorljivošću.

U rastvoru prema predmetnom pronalasku, estar bortezomiba prisutan je u ravnoteži sa proizvodima svoje hidrolize, slobodnim bortezomibom i slobodnom komponentom za formiranje estra bortezomiba. Kako bi se dalje povećala stabilnost rastvora prema predmetnom pronalasku, prema daljem poželjnom rešenju komponenta za formiranje estra bortezomiba prisutna je rastvorena u rastvoru u najmanje 10x molarnom višku u odnosu na prisutnu količinu bortezomiba u rastvoru, kako u slobodnom tako i u esterifikovanom obliku, poželjno je da to bude u 10 do 400x molarnom višku, a posebno je poželjno je da to bude u 10 do 100x molarnom višku, a naročito poželjno je da to bude u 15 do 30x molarnom višku.

Prema daljem poželjnom rešenju rastvora prema predmetnom pronalasku, najmanje 90% bortezomiba prisutnog u rastvoru prisutno je u obliku estra, dalje je poželjno da to bude najmanje 95% a još poželjnije je da to bude najmanje 99%. Tako se garantuje relativno visoka stabilnost rastvora prema predmetnom pronalasku. Stepen esterifikacije bortezomiba u rastvoru prema predmetnom pronalasku može da se odredi u skladu sa uobičajenim znanjima stručnjaka u ovoj oblasti, na primer, pomoću pH vrednosti rastvora ili sadržaja slobodne komponente za formiranje estra bortezomiba u rastvoru. Poželjno je da se, prema predmetnom pronalasku, stepen esterifikacije bortezomiba određuje titracijom i pomoću utvrđene pKa vrednosti bortezomiba ili preko<11>B NMR spektra (videti: W. Marinaro, Physical and chemical properties of boronic acids: Formulation implications, Thesis, University of Kansas, ProQuest, UMI Dissertations Publishing 2007, ISBN-13: 978-0-549-13739-9).

Prema daljem poželjnom rešenju rastvora prema predmetnom pronalasku, sadržaj estra bortezomiba u rastvoru, izraženo preko bortezomiba, jeste 0,5 mg/ml, do 10 mg/ml, poželjno je da to bude 1,0 mg/ml do 5 mg/ml a posebno je poželjno da to bude 2,5 mg/ml.

Prema daljem poželjnom rešenju rastvora prema predmetnom pronalasku, NaCl je dodatno prisutan, u rastvorenom obliku, u navedenom rastvoru. Može se pokazati da NaCl dalje unapređuje stabilnost rastvora prema predmetnom pronalasku.

Prema daljem poželjnom rešenju rastvora prema predmetnom pronalasku, predviđeno je da na temperaturi od 20 °C, rastvor ima pH vrednost u opsegu od 3,5 do 6, poželjno je da to bude u opsegu od 3 do 5, a posebno je poželjno je da to bude u opsegu od 3,5 do 4,5. Može se pokazati da se rastvor prema predmetnom pronalasku odlikuje posebno visokom stabilnošću u navedenom opsegu pH vrednosti.

U daljem poželjnom rešenju, predviđeno je da se pH vrednost rastvora prema predmetnom pronalasku podešava korišćenjem hlorovodonične kiseline ili natrijum hidroksida, u zavisnosti od toga koju pH vrednost treba zadati.

Kako bi se pH vrednost rastvora prema predmetnom pronalasku održala što je moguće konstantnijom, u opsegu vrednosti pH od 3,7 do 5,7 i kako bi se time trajno garantovala povećana stabilnost rastvora prema predmetnom pronalasku, prema daljem poželjnom rešenju rastvora prema predmetnom pronalasku predviđeno je prisustvo puferskog sistema sirćetna kiselina/acetat u rastvorenom obliku.

Kako bi se pH vrednost rastvora prema predmetnom pronalasku održala što je moguće konstantnijom, u opsegu vrednosti pH od 2,8 do 4,8 i kako bi se time trajno garantovala povećana stabilnost rastvora prema predmetnom pronalasku, prema daljem poželjnom rešenju rastvora prema predmetnom pronalasku predviđeno je prisustvo puferskog sistema mlečna kiselina/laktat u rastvorenom obliku.

Prema daljem poželjnom rešenju rastvora prema predmetnom pronalasku, predviđeno je da navedeni rastvor bude pogodan za parenteralnu primenu, poželjno je da to bude intravenska primena i(ili) potkožna primena.

Prema daljem poželjnom rešenju rastvora prema predmetnom pronalasku, predviđeno je da rastvor bude slobodan od prisustva stabilizatora, a posebno da ne sadrži helatore i antioksidanse. Utvrđeno je, što je predstavljalo iznenađenje, da je rastvor prema predmetnom pronalasku dovoljno stabilan uprkos odsustvu helatora, kao što je etilen diamin tetrasirćetna kiselina (EDTA) i antioksidanasa.

Kako bi se dalje povećala fiziološka podnošljivost rastvora prema predmetnom pronalasku, prema daljem poželjnom rešenju rastvora prema predmetnom pronalasku predviđeno je da u rastvoru ne bude prisutan nijedan organski rastvarač.

Prema daljem poželjnom rešenju rastvora prema predmetnom pronalasku, predviđeno je da rastvor bude slobodan od prisustva lipozoma i(ili) detergenata. I ova mera, takođe, doprinosi unapređenju fiziološke podnošljivosti rastvora prema predmetnom pronalasku.

Prema daljem poželjnom rešenju rastvora prema predmetnom pronalasku, predviđeno je da rastvor bude sterilan.

Tipičan rastvor prema predmetnom pronalasku sadrži 65 mas. % do 99,85 mas. % vode, 0,05 mas. % do 1 mas. % bortezomiba (u slobodnom i esterifikovanom obliku, preračunato kao slobodni bortezomib), 0,1 mas. % do 20 mas. % manitola (u slobodnom i esterifikovanom obliku, preračunato na slobodni manitol) i 0 mas. % do 14 mas. % farmaceutskih adjuvansa, na primer, NaCl i(ili) nekog organskog rastvarača.

Dalji tipičan rastvor prema predmetnom pronalasku sadrži 80 mas. % do 99,85 mas. % vode, 0,05 mas. % do 1 mas. % bortezomiba (u slobodnom i esterifikovanom obliku, preračunato kao slobodni bortezomib), 0,1 mas. % do 5 mas. % manitola (u slobodnom i esterifikovanom obliku, preračunato na slobodni manitol) i 0 mas. % do 14 mas. % farmaceutskih adjuvansa, na primer, NaCl i(ili) nekog organskog rastvarača.

Dalje, predmetni pronalazak se odnosi na upotrebu rastvora prema predmetnom pronalasku za lečenje multiplog mijeloma i(ili) limfoma ćelija omotača.

Može se utvrditi da aktivni sastojak prisutan u rastvoru prema predmetnom pronalasku podleže razlaganju pod dejstvom svetlosti. Predmetni pronalazak stoga se dodatno odnosi na posudu koja sadrži rastvor prema predmetnom pronalasku, gde navedena posuda štiti rastvor prema predmetnom pronalasku od dejstva svetlosti ili navedena posuda smanjuje dejstvo svetlosti na rastvor prema predmetnom pronalasku. Posuda tako može da bude, na primer, primarna ambalaža – kao što je, na primer, ampula od smeđeg stakla, ili sekundarna ambalaža – kao što je, na primer, komercijalno dostupan karton za sklapanje kao spoljašnja ambalaža.

Dalje, predmetni pronalazak se dodatno odnosi na posudu sa hermetičkim zatvaranjem koja sadrži rastvor prema predmetnom pronalasku.

Prema poželjnom rešenju takve posude prema predmetnom pronalasku, predviđeno je da navedena posuda bude izrađena od materijala koji ne propušta kiseonik.

Prema daljem poželjnom rešenju rastvora prema predmetnom pronalasku, predviđeno je da posuda bude izrađena od stakla, poželjno je da to bude smeđe staklo, jer ono štiti rastvor prema predmetnom pronalasku ne samo od dejstva vazduha, već i od dejstva svetlosti.

Prema daljem poželjnom rešenju posude prema predmetnom pronalasku, predviđeno je da posuda bude bočica.

Prema poželjnom rešenju takve posude prema predmetnom pronalasku, predviđeno je da prazan prostor u bočici bude ispunjen inertnim gasom. Prazan prostor u posudi prema predmetnom pronalasku jeste prostor u unutrašnjosti posude prema predmetnom pronalasku koji ne zauzima rastvor prema predmetnom pronalasku. Plemeniti gasovi i azot su pogodni primeri inertnog gasa, pri čemu je azot posebno poželjan iz ekonomskih razloga.

Prema daljem poželjnom rešenju posude prema predmetnom pronalasku, predviđeno je da, poželjno je odmah nakon potpunog zatvaranja, molarni odnos kiseonika prema bortezomibu u unutrašnjosti posude bude manji od 1:40, poželjno je da molarni odnos kiseonika prema bortezomibu bude manji od 1:60 a posebno je poželjno da molarni odnos kiseonika prema bortezomibu bude od 1:60 do 1:100. Prilikom računanja navedenog molarnog odnosa, kada je reč o bortezomibu, uzimaju se u obzir i bortezomib koji je prisutan u slobodnom obliku u rastvoru prema predmetnom pronalasku, i esterifikovani bortezomib. Sadržaj kiseonika u rastvoru može se odrediti prema pronalasku upotrebom senzora kiseonika na bazi Klarkove elektrode (SAD 2,913,386) u skladu sa Allen J., Lab Medicine 2003(34), 544-547). Sadržaj kiseonika u slobodnom prostoru posude prema predmetnom pronalasku može se odrediti, prema predmetnom pronalasku, poželjno je gasnom hromatografijom pomoću detektora na bazi plamene jonizacije ili pomoću diodnog lasera u bliskom infracrvenom spektru, prema navodima Posset et al., Pharm Ind.

77(5), 739-747 (2015).

Prema daljem poželjnom rešenju posude prema predmetnom pronalasku, predviđeno je da u slobodnom prostoru unutar posude prevladava pritisak u opsegu od 870 mbar do 1085 mbar, dok je poželjno da to bude pritisak u opsegu od 950 mbar do 1050 mbar, pritisak od 1010 mbar do 1050 mbar ili pritisak od 1020 mbar do 1030 mbar.

Prema poželjnom rešenju posude prema predmetnom pronalasku, predviđeno je da se u slobodnom prostoru unutar posude, poželjno je odmah nakon potpunog zatvaranja posude, nađe sadržaj kiseonika od maksimalno 0,15 vol. %, poželjno je da to bude sadržaj kiseonika od 0,15 vol. % do 0,005 vol. %. Sadržaj kiseonika u slobodnom prostoru posude prema predmetnom pronalasku može se odrediti, prema predmetnom pronalasku, poželjno je gasnom hromatografijom pomoću detektora na bazi plamene jonizacije ili pomoću diodnog lasera u bliskom infracrvenom spektru, prema navodima Posset et al., Pharm Ind. 77(5), 739-747 (2015).

Prema daljem poželjnom rešenju posude prema predmetnom pronalasku, predviđeno je da odnos slobodnog prostora unutar posude prema unutrašnjosti zatvorene posude ima vrednost od manje od 0,95, a poželjno je da to bude vrednost od 0,75 do 0,95. Prema daljem poželjnom rešenju, predviđeno je da odnos slobodnog prostora unutar posude prema unutrašnjosti zatvorene posude ima vrednost od manje od 0,75, a poželjno je da to bude vrednost od 0,5 do 0,75.

Opis nekoliko poželjnih rešenja koji sledi služi da ilustruje predmetni pronalazak.

Rastvor prema predmetnom pronalasku ili posuda prema predmetnom pronalasku mogu se dobiti, na primer, uz pomoć navoda iz objave US 6,274,169, naročito uz pomoć uređaja koji su tamo prikazani i opisani.

Primer 1

Dobijanje rastvora spremnog za upotrebu prema predmetnom pronalasku

U 48,88 kg vode rastvoreno je 1,250 g manitola uz mešanje. Sterilno filtrirani azot propušten je kroz tako dobijeni rastvor, uz mešanje, sve dok nije postignut sadržaj kiseonika od 0,5 mg/l (mereno Klarkovom elektrodom, Mettler Toledo InPro 6800). Rastvor manitola koji je tako dobijen je potom zagrejan na temperaturu od 45 °C. Zatim je u zagrejanom rastvoru manitola prvo rastvoreno svih 125,0 g bortezomiba a potom i 450,0 g NaCl, uz mešanje.

Potom je bortezomib-manitolni rastvor koji je ovako dobijen, nakon rastvaranja NaCl, prvo dopunjen do finalne zapremine od 50 l vodom na sobnoj temperaturi, a zatim ohlađen do 20 °C. Nakon toga je pH ohlađenog rastvora podešena na vrednost od 4,3 pomoću 1% vodenog rastvora NaOH ili HCl. Nakon podešavanja pH vrednosti, sterilni – filtrirani azot propušten je kroz tako dobijeni rastvor bortezomiba i manitola uz mešanje, sve dok nije postignut sadržaj kiseonika od 0,5 mg/l (mereno Klarkovom elektrodom, Mettler Toledo InPro 6800). Potom je bortezomib manitolni rastvor sterilno filtriran pomoću sterilne kapsule za filtraciju, uz pritisak azota od 1,5 bar.

Izrada posude prema predmetnom pronalasku

Prethodno pomenuti sterilno filtrirani rastvor uliven je u atmosferi azota u bočice (10R DIN, grlo od 13 mm) koje su nekoliko puta isprane azotom, a koje imaju unutrašnju zapreminu od 12,15 ml, u porcijama od 1,4 ml. Napunjene otvorene bočice su potom prenesene u komoru za liofilizaciju. Komora je evakuisana na temperaturi od 20 °C do pritiska od 50 mbar /- 10 mbar a potom ispunjena sterilno-filtriranim azotom, pri čemu je zadat pritisak azota od 950 /-25 mbar. Navedeni proces evakuacije i ispunjavanja azotom je potom ponovljen dva puta, pri čemu je tokom drugog ponavljanja, u fazi ispunjavanja azotom, pritisak azota u komori podešen na vrednost od 1013 mbar. Bočice su zatvorene gumenim zatvaračima u komori u atmosferi azota, izvađene iz komore a zatim zatvorene aluminijumskim poklopcima. Sadržaj kiseonika u slobodnom prostoru unutar bočice odmah nakon zatvaranja i zaptivanja aluminijumskog poklopca bio je 0,15 vol. % (mereno gasnom hromatografijom pomoću detektora na bazi plamene jonizacije: uzimanje uzorka: potiskivanje gasa u slobodnom prostoru unutar bočice ubrizganom vodom uz istovremeno uklanjanje trostranim ventilom; bočica je potopljena pod vodu, naopako postavljena, pričvršćena u držaču; određivanje kiseonika uz azot; kolona: molekulsko sito 5A, 50 m, 0,53 μm; noseći gas: helijum (oko 80 kPa); ubrizgavanje: ručno; napomena: s obzirom da je sadržaj kiseonika u uzorku značajno manji od granične vrednosti za određivanje (Ref-Stdd. 0,50% (v/v) za kiseonik), određivanje se može izvršiti pomoću testa granične vrednosti kalibracije sa jednom tačkom na LOQ (0,1% v/v))).

Ispitivanje stabilnosti

Bočice napunjene prema primeru 1 čuvane su 6 meseci na temperaturama od 2 do 8 °C, 15 °C i 25 °C. Nakon jednog, dva, tri i šest meseci, sadržaj bortezomiba u rastvorima utvrđen je pomoću tečne hromatografije visokih performansi (HPLC) koja je izvedena kao što je detaljno opisano ispod. U tabeli ispod naveden je relativni sadržaj bortezomiba u skladištenim rastvorima, u procentima, u odnosu na prvobitno upotrebljeni bortezomib.

Primer 2

(Zavisnost stabilnosti od pH vrednosti)

Bočice su pripremljene analogno primeru 1, sa jedinom razlikom što je pH rastvora podešen na vrednost od 3,0, 3,5, 4,0, 4,5, 5,0, 5,5, 6,0 ili 6,5 pomoću 1N rastvora hlorovodonične kiseline ili 1N rastvora natrijum hidroksida.

Ispitivanje stabilnosti

Bočice napunjene prema primeru 2 čuvane su 4 nedelje na temperaturi od 40 °C. Nakon jedne, dve, tri i četiri nedelje čuvanja, sadržaj bortezomiba u rastvorima utvrđen je pomoću HPLC koja je izvedena kao što je detaljno opisano ispod.

Određivanje sadržaja bortezomiba u ovim rastvorima pokazalo je da je rastvor najstabilniji ako je pH rastvora podešena na vrednost od 3,5 do 4,5.

HPLC

Relativni sadržaj bortezomiba u rastvorima, na osnovu mase originalnog uzorka, određen je pomoću HPLC u skladu sa navodima iz European Pharmacopeia, 8. izdanje, br. 2.2.29, str. 60-62, pomoću sledećih parametara sistema:

- Uređaj: HPLC SpectraSYSTEM proizvođača Thermo Electron Corp. sa detektorom sa diodnim poljem i grejalicom za kolonu;

- Kolona: SymmetryShield RP 18. 5 µm, 250 × 4,6 mm, Waters br. artikla 186000112;

- Mobilna faza A: degasirana smeša 715 ml vode, 285 ml acetonitrila i 1 ml mravlje kiseline;

- Mobilna faza B: degasirana smeša 200 ml vode, 800 ml metanola i 1 ml mravlje kiseline;

- Brzina protoka: 1,0 ml/min;

- Ubrzigana zapremina: 20 μl

- Detekcija: Spektralni fotometar sa diodnim poljem, sa fiksnom talasnom dužinom od 270 nm i spektralnim skeniranjem od 200 do 420 nm.

- Temperatura: 35 °C;

- Eksterni standard: 10 mg bortezomiba rastvorenog u 20 ml diluenta - Priprema uzorka: 1 ml uzorka bortezomiba koncentracije 2,5 mg/ml se razblaži do zapremine od 5 ml pomoću diluenta.

- Diluent: Voda/acetonitril 70:30 (vol.-%/vol.-%)

- Gradijent:

Claims

Patentni zahtevi

1. Farmaceutski rastvor spreman za upotrebu naznačen time što sadrži

– vodeni rastvarač,

– estar bortezomiba koji je prisutan u rastvorenom obliku u rastvaraču, gde je komponenta za formiranje bortezomibovog estra manitol,

gde navedeni rastvor ima rok trajanja na temperaturi od 0 do 8 °C od najmanje 3 meseca, gde sadržaj bortezomiba, do kraja isteka roka trajanja, ne opadne ispod 90% originalno upotrebljenog bortezomiba.

2. Rastvor prema patentnom zahtevu 1, naznačen time što je komponenta za formiranje estra bortezomiba prisutna u rastvorenom obliku u rastvoru u najmanje 10x molarnom višku u odnosu na prisutnu količinu bortezomiba u rastvoru, poželjno je da to bude u 10 do 400x molarnom višku, a posebno je poželjno je da to bude u 10 do 100x molarnom višku, a naročito poželjno je da to bude u 15 do 30x molarnom višku.

3. Rastvor prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačen time što sadržaj estra bortezomiba u rastvoru, izražen u odnosu na bortezomib, jeste 0,5 mg/ml do 10 mg/ml, poželjno je da to bude 1,0 mg/ml do 5 mg/ml a posebno je poželjno da to bude 2,5 mg/ml.

4. Rastvor prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačen time što je NaCl dodatno prisutan u rastvorenom obliku u rastvoru.

5. Rastvor prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačen time što rastvor ima pH vrednost u opsegu od 3 do 6, poželjno je da to bude u opsegu od 3 do 5, a naročito je poželjno da to bude u opsegu od 3,5 do 4,5.

6. Rastvor prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačen time što je puferski sistem sirćetna kiselina/acetat prisutan u rastvorenom obliku u rastvoru.

7. Rastvor prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačen time što je rastvor pogodan za parenteralnu primenu, poželjno je za intravensku ili potkožnu primenu.

8. Rastvor prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačen time što u rastvoru nema nijednog organskog rastvarača.

9. Posuda sa zaptivanjem nepropusnim za vazduh, naznačena time što sadrži rastvor iz bilo kog od prethodnih patentnih zahteva.

10. Posuda prema patentnom zahtevu 9, naznačena time što navedena posuda jeste bočica.

11. Posuda prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačena time što je slobodan prostor unutar bočice ispunjen inertnim gasom.

12. Posuda prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačena time što je molarni odnos kiseonika prema bortezomibu u unutrašnjosti posude manji od 1:40, poželjno je da molarni odnos kiseonika prema bortezomibu bude manji od 1:60.

Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5