CZ176494A3

CZ176494A3 - The use of 3-arylindole and 3-arylindazole derivative for preparing pharmaceutical preparations for treating psychoses

Info

Publication number: CZ176494A3
Application number: CZ941764A
Authority: CZ
Inventors: Kim Andersen; Torben Skarsfeldt
Original assignee: Lundbeck & Co As H
Priority date: 1992-01-23
Filing date: 1993-01-22
Publication date: 1995-04-12
Also published as: CA2128699A1; ZA93491B; NO942686D0; RU94035658A; SK86394A3; JPH07503240A; AU670063B2; DK8492D0; AU3449493A; WO1993014758A1; NO942686L; EP0621781A1

Description

(72) ^Andersen Kim, Rodovre, DK;

Skarsfeldt Torben, Brondby Strand, DK;

(54) Použití 3-arylindolových a 3-arylindazolových derivátů k výrobě farmaceutických prostředků pro léčení psychóz (57) Řešení se týká použití 3-arylindolových nebo 3-arylindazolových derivátů obecného vzorce I, v němž jednotlivé symboly mají význam, uvedený v nároku 1, jakož i farmaceutického hlediska přijatelných adičních solí těchto látek s kyselinami nebo jejich prekursorů k výrobě farmaceutických prostředků pro léčení psychóz, zvláště schizofrenie a příbuzných poruch, například mánie a podobně.

!

' Použití 3-arylindolových k výrobě farmaceutických a 3-arylindazolových deritrsrtů-_ prostředků pro léčení psychóz

Oblast techniky.

Vynález se týká použití některých 3-arylindolových a 3-arylindazolových derivátů a jejich solí pro výrobu farmaceutických prostředků, určených pro léčbu psychóz u lidí.

Dosavadní stav techniky

Tlumení příliš vysoké aktivity dopaminu DA použitím látek, blokujících receptory DA je v dnešní době nejdůležitějším principem při léčbě schizofrenie a zvláště jejích pozitivních příznaků. Klasická neuroleptika, jako haloperidol, cis(Z)-flupentixol nebo chlorpromazin vyvolávají antipsychotický účinek patrně blókádou receptoru DA. Z farmakologického hlediska antagonizují tyto látky stereotypní reakce, vyvolávané dopaminergními sloučeninami, jako methylphenidátem, apomorfiněm nebo amfetaminem u myší nebo krys a rovněž působí inhibicizvláštního chování, které je možno vyvolat perolidem u krys s jednostranným poškozením 6-GHDA. Naneštěstí se při dlouhodobém léčení těmito neuroleptiky velmi často vyskytují závažné extrapyramidální vedlejší účinky EPS jako dystonie, akathisie a parkinsonismus, které jsou z klinického hlediska velmi závažné. Tyto vedlejší účinky EPS jsou velmi nesnadno léčitelné a nemocný proto často odmítá léčení. Některé z těchto neurologických vedlejších účinků, které obvykle zahrnují pohybové poruchy, nezávislé na vůli, jsou v korelaci se schopností uvedených látek vyvolat katalepsii u krys, jak bylo popsáno v publikaci Arnt a další, Neunopharmacology, 1981,

20, 1331 - 1334.

Několik málo sloučenin, které nevyvolávají EPS a jsou rovněž účinné při léčení schizofrenických poruch se označuje jako atypická neuroleptika. Jednou z těchto látek je Clozapin, který je^:účinnou antipsychotickou látkou u člověka, avšakvzhledem k riziku vzniku agranulocytosy je nutno pravidelně sledovat krevní obraz a léčení je proto nákladné a omezené. Z farmakologického hlediska tato látka nevyvolává u krys katalepsii ani nepůsobí inhibici stereotypie, vyvolané dopaminergními sloučeninami u hlodavců. Při pokusech na zvířatech působí tato látka inhibici centrálních cholinergních, serotonergních a noradrenergních receptorů.

V posledních letech se počínají vyskytovat zprávy, že inhibice spontánní aktivity neuronů DA ve ventrální tegmentální oblasti VTA v mozku krys po opakovaném podávání účinné látky může být ukazatelem antipsychotického potenciálu této látky, kdežto inhibice aktivity v substantia nigra pars compacta SNC je ukazatelem vývoje EPS. Klasická neuroleptika jsou účinná v obou uvedených oblastech ve stejném rozmezí dávek, kdežto atypická neuroleptika způsobují převážně inaktivaci neuronů DA ve VTA. Ukázalo se, že Clozapin je účinný pouze v oblasti VTA podle Bunney a Grace, Life Science, 1978, 25, 1715 - 1725, White'a Wang, Science', 1983, 221, 1054 - 1057, Chiodo a Bunney, J..Neuroseience, 1985, 5, 2539 - 2544, Skarsfeldt, Life Science, 1988, 42, 1937 - 1044.

V US patentovém spisu č. 4 710 500, který odpovídá evropskému patentovému spisu č. 200 322 se popisuje skupina, případně 5-substituovaných l-aryl-3-piperidinyl-, l-aryl-3(1,2,3,5-tetrahydropyridiny1)- nebo l-aryl-3-piperazinylindolových derivátů se silným S-HT^- antagonistickým účinkem a mimoto má řada těchto látek ještě silný DA D^-antaginistický účinek in vivo. Již dříve bylo neočekávaně zjištěno, že jedna ze sloučenin, popsaných v uvedeném patentovém spisu, sertindol, .t j. 5-chlor-l-(4-fluorfenyl)-3-/1-/2-(2-imidazolidinon-l-y1) ethyl/-4-piperidyl/-lH-.indol, který je 5-HT₂-antagonistou v podstatě bez DA D₂-antagonistického účinku in vivo způsobu j‘ je inhibici podráždění DA-neuronů v oblasti VTA v mozku, jak * je rovněž popsáno v evropském patentovém spisu č. 392 959 (Lundbeck). Avšak uvedený patentový spis rovněž prokazuje, že další, velmi příbuzné látky, které jsou 5-HT₂~antagonisty a jsou popsány v US patentovém spisu č. 4 710 500 nemohou způsobit inhibici neuronů DA.

V současně projednávané evropské patentové přihlášce č. 91510058.9, zveřejněné pod δ. EP 470 039 (Lundbeck) se popisuje skupina 3-arylindolových nebo 3-arylindazolových : derivátů obecného vzorce I

kde

Ar znamená fenyl, popřípadě substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny atom halogenu, nižší alkyl, nižší alkoxyskupina, hydroxyskupina, trifluormethyl a kyanoskupina, nebo znamená Ar 2-thienyl, 3-thienyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, nebo 4-pyridyl ~ 4 .

R az R se nezávisle voli ze skupiny atom vodíku, atom halogenu, nižší alkyl, nižší alkoxyskupina, hydroxyskupina, nitroskupina, nižší alkylthioskupina, nižší alkylsulfonyl,,nižšíalkylarninoskupina, nižší dialkylaminoskupina, kyanoskupina, trifluormethy1 a trifluormethy1thioskupina, přerušovaná čára znamená případnou dvojnou vazbu, přičemž v případě, že přerušovaná čára, vycházející ze symbolu

X, znamená dvojnou vazbu, znamená X atom dusíku nebo δ δ skupinu CR , kde R znamená atom vodíku, atom halogenu, trifluormethyl nebo nižší alkyl a v případě, že přerušovaná čára neznamená dvojnou vazbu, , znamená. X skupinu ch₂, v případě, že přerušovaná čára, vycházející ze symbolu

Y, má odlišný význam od dvojné vazby, znamená Y atom dusíku nebo skupinu CH a v případě, že přerušovaná čára znamená dvojnou vazbu, znamená Y atom uhlíku, ,

R znamena atom vodíku, cykloalkyl, cykloalkylaiky1, nižší alkyl nebo nižší alkenyl, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma hydroxyskupinaminebo znamená R^ některou ze skupin la a lb

-(CH)₂)_n-U /^V nebo -(CH,) -l^-C-V¹

..... — ν' ~ w

(la) (lb) kde

1	n	znamená	celé číslo 2 až 6,
1 K	W	znamená	atom kyslíku nebo síry,
	U	znamená	atom dusíku nebo skupinu	CH,
	Z	znamená	skupinu -(CH_O) , v níž m 2 13	znamená celé číslo

nebo 3 nebo znamená 1,2-fenylenovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem halogenu nebo tnifluormethylovou skupinou, nebo skupinu -CH=CH-, -COCH^- nebo -csch₂-, , 7

V znamena atom kyslíku nebo siry, skupinu CH„ nebo NR , , „ 7 , cv niz R znamená atom vodíku, nižší alkyl, nižší alkenyl, cykloalkyl nebo cykloalkylalky1, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma hydroxyskupinami, g

U znamená atom kyslíku nebo síry, skupinu CH₀ nebo NR , v níž R znamená atom vodíku, nižší alkyl, nižší alkenyl, cykloalkyl nebo cykloalkylalkyl, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma hydroxyskupinami a . 910 11 12 ]9 14 15

V znamena skupinu NR⁵R , OR , SR nebo CR R R , kde R⁹ až R¹⁸ mají nezávisle význam, uvedený pro R⁸, za předpokladu, že R má význam, odlišný od methylové skupiny 1 v případě, že R¹ až R⁴ znamenají atomy vodíku, X a Y znamena. j í skupinu CH a Ar znamená fenyl. ....... ........

í

V evropském patentovém spisu č. 470 039 jsou sloučeniny obecného vzorce I popsány jako látky se silným S-HT^-antagonistickým účinkem, s dlouhým trváním tohoto účinku při farmakologických zkouškách, byly tedy popsány jako látky, vhodné pro léčení úzkostných stavů, depresí, poruch spánku, migrény, negativních příznaků schizofrenie a Parkinsonovy choroby.

Mimoto bylo prokázáno, že uvedené látky nemají v podstatě . žádnou afinitu k DA D^-receptorům in vitro a jsou v podstatě prosté akutního antagonistického účinku na dopamin in vivo. K průkazu byly použity následující zkoušky;

a) inhíbicé vazby H-ketnaserinu na S-HT^-receptory v mozkové kůře krys in vitro, jde o test na afinitu látek k těmto receptorům in vitro.

b) Test na antagonismus proti Quipazinu, při němž se sleduje schopnost látek způsobit inhibici záškubu hlavy, vyvolaných Quipazinem u krys, jde o zkoušku na o-HT^-antagonistický účinek in vivo.

c) Inhibice vazby H-spipercnu na DÁ D^-receptory v corpus striatum krysy in vitro, jde o zkoušku na afinitu látek k DA D2-receptorům in vitro.

d) Test na antagonismus chování, které, je vyvoláno pergolidem u krys, které mají jednostranné poškození 6-OHDA, jde o chůzi do kruhu a zkouška je velmi citlivá na sledování akutního centrálního antagonistického účinku DA in vivo. ' ' ....... · - · .

Vzhledem k tomu, že je známo, že afinita antipsychotických látek pro 5-HT2~receptory není v souladu s účinkem těchto látek na pozitivní příznaky schizofrenie podle publikace Peroutka S. J. a Snyder S. H., Relationship of neuroleptic drug effects at brain dopamine, serotonin, alpha-adrener- gic,· and- -histamine receptors 'to”clinicar potenCyAm'.' U7' Psychiatry, 1980, 137, 1518- 1522 byly uvedené látky považovány za sloučeniny bez antipsychotických účinků.

Podstata vynálezu

Nyní bylo neočekávaně zjištěno, že 3-arylindolové nebo 3-arylindazolové deriváty svrchu uvedeného obecného vzorce I způsobují inhibici aktivace DA-neuronů v oblasti VTA u krys.

Podstatu vynálezu tvoří použití 3-ary1indolových a 3-arylindazolových derivátů obecného vzorce I nebo jejich adičních solí s kyselinami, přijatelných z farmaceutického hlediska pro výrobu farmaceutických prostředků pro léčení psychóz u lidí.

Vynález zahrnuje také použití stereoisomeru a prekursorů 3-arylindolových nebo 3-arylindazolových derivátů obecného vzorce I.

V průběhu popisu znamenají v obecném vzorci I pojmy nižší alkyl, nižší alkoxyl, nižší alkylthioskupina a nižší alkylsulfonylová skupina skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 4 atomech uhlíku. Příkladem těchto skupin mohou být methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-butyl, 2-méthyl-2-propyl, 2-methyl-l-propyl, methoxyskupina, ethoxyskupina, 1-propoxyskupina, 2-propoxyskupina, methylthioskupina, ethylthioskupina, 1-propylthioskupina, 2-propylthioskupina, methylsulfonyl, ethylsulfonyl a podobně.

Nižší · alkenyl znamená alkenylovou skupinu o 2 až 4 1 atomech uhlíku, například ethenyl,. 1-propenyl, 2-butenyl ' * ’ a podobné.

Cykloalkyl je skupina s obsahem 3 až 8 atomů uhlíku, cykloalkylalkyl je cykloalkyl, substituovaný nižším alkylem a atomem halogenu je atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.

Skupiny -COCH^- a -CSCH^- ve významu Z mohou být zařazeny do kruhu struktury.la v obou směrech.

Psychózy, které mohou být léčeny, jsou psychózy,, související se schizofrenií a další.psychózy a příbuzné poruchy (jako mánie a podobně).

Účinná denní dávka sloučenin podle vynálezu nebo jejich solí, přijatelných z farmaceutického hlediska je 0,01 až 10,0 mg/kg. Denní dávka se podává v jedné nebo ve větším počtu dílčích dávek a v závislosti na tom se může jednotlivá dávka sloučeniny nebo její soli pohybovat v rozmezí 0,10 až 200 mg.

Farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou být podávány perorálně nebo parenterálně, například ve formě tablet, kapslí,· prášků, sirupů nebo injekčních roztoků. .....

Výhodnými sloučeninami, jsou následující látky:

3-(4-fluorfenyl)-5-methyl-l-/1-/2-/3-(2-propyl)imidazolidin-2-on-l-yl/ethyl/-4-piperidyl/-lH-indol, sloučenina 1

3-(4-fluorfenyl)—1-/1-/2-(imidazolidin-2-on-l-yl)ethyl/-4-piperidyl/-5-methyl-lH-indol, sloučenina 2

3-(4-fluorfenyl)-1-/1-/2-(imidazolidin-2-on-l-yl)ethyl/-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl/-5-trifluormethy1-1H-indol, · sloučenina 3 a

1-/1-/2-(1,3-dimethyí-l-ureido)ethyl/-4-piperidyl/-5-flucr-3-(4-fluorfenyl)-lH-indol, sloučenina 4, teplota tání ve formě hydrochloridu je 255 až 257 °C.

Další příklady sloučenin obecného vzorce I, které je možno podle vynálezu použít lze nalézt v EP 470 039.

Jak bylo prokázáno při zkoušce na inhibici rotací, vyvolaných u krys s jednostranným poškozením 6-OHDA po podání pergolidu podle EP 470 039, nemají sloučeniny podle vynálezu akutní antiaopaminergní účinnost in vivo a jak lze prokázat testem na vazbu 3H-spiperonu, nemají v podstatě žádnou- afinitu k copaminovým receptorum in vivo. Z těchto důvodů byly považovány až dosud za látky bez antipsychotického účinku.

Nyní však bylo neočekávaně prokázáno, že tyto látky mohou způsobit inhibici spontánně aktivních DA-neuronů v oblasti VTA mozku po opakovaném podávání, jak je možno měřit elektrofyziologicky, a mají proto antipsychotické účinky.

Bylo prokázáno, že uvedené látky mohou způsobit selektivní a parciální inhibici DA-neuronů v uvedené oblasti bez inhibice' DA-neuronů v oblasti SNC. Vzhledem k tomu, že inhibiční účinek v oblasti SNC prokazuje neurologické vedlejší účinky, jsou uvedené látky v podstatě prosté vedlejších účinků uvedeného typu a mohly by tedy být velmi slibnými látkami pro léčení psychóz, zejména pozitivních příznaků schizofrenie a psychóz jiného původu.

Jak již bylo svrchu uvedeno a jak bylo prokázáno v EP 470 039, mají sloučeniny podle vynálezu silný centrální 5-HTg antagonistický účinek. Vzhledem k tomu, že tento účinek prokazuje mimo jiné účinek na schizofrenii a na kvalitu spánku, mají sloučeniny podle vynálezu tu další výhodu, že zmírňují negativní příznaky schizofrenie a zlepšují kvalitu spánku u schizofrenický nemocných. V průběhu léčení psychóz jsou tyto účinky velmi cenné.

Sloučeniny obecného vzorce I je možno připravit způsobem, uvedeným v EP 470 039.

Farmaceuticky přijatelné adiční soli uvedených látek s kyselinami je možno vytvořit reakcí s netoxickými organickými nebo anorganickými kyselinami v rozpouštědlech, mísitelných s vodou, jako jsou aceton nebo ethanols následnou izolací soli zahuštěním roztoku a zchlazením nebo reakcí s přebytkem kyseliny v rozpouštědle, nemísitelném s vodou, například ethy.letheru nebo chloroformu, z těchto rozpouštědel se sůl přímo vysráží.

Příkladem vhodných organických solí jsou soli s kyselinou maleinovou, fumarovou, benzoovou, askorbovou, embonovou, jantarovou, štavelovou, bis-methylensalicylovou, methansulfonovou, ethandisulfonovou, octovou, propionovou, vinnou, salicylovou, ci.tronovou., glukonovou, mléčnou, jablečnou,. mandlovou, skořicovou, citrakonovou, asparagovou, stearovou, palmitovou, itakonovou, glykolovou, p-aminobenzoovou, glutamovou, benzensulfonovou.a theofylTinoctovou, použitelné jsou také 8-halog.entheofylliny, například 8-bromtheofyllin. Příkladem anorganických solí mohou.být soli s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, sulfonovou, fosforečnou a dusičnou. Tyto soli je mcžno připravit také klasickými postupy, například podvojným rozkladem příslušných solí, jak je v oboru všeobecně známo.

Vynález bude osvětlen následujícími příklady v souvislosti s.přiloženými výkresy.

Přehled obrázků na výkresech

Na obr. 1 až 4 je znázorněn inhibiční účinek sloučenin č. 1 až 4 na podráždění neuronů v oblasti VTA a SNC mozku. Sloučenina 1 byla použita ve formě oxalátu a sloučenina 4 ve formě hydrochloridu.

Na obr. 5 je znázorněn inhibiční účinek referenční sloučeniny clozapinu na·podráždění neuronu v oblastech VTA a SNC mozku.

Na obr. 6 je znázorněn inhibiční účinek srovnávací sloučeniny haloperidolu na podráždění neuronů v oblasti VTA a SNC mozku.

Farmakologické zkoušky

Sloučeniny, použité podle vynálezu byly podrobeny běžným farmakologickým zkouškám.

Inhibice podráždění DA-neuronů v oblastech VTA a SNC

Tento model je užíván ke sledování účinku spontánně aktivních DA-neuronů v .oblastech VTA a SNC po opakovaném perorálním podávání. Inhibice počtu aktivních DA-neuronů v oblasti VTA prokazuje antipsychotický účinek sloučeniny, kdežto inhibice aktivních DA-neuronů v oblasti SNC znamená pravděpodobnost vzniku neurologických vedlejších účinků.

Pro další informaci je možno odkázat na publikaci Skarsfeldt T., Eur. J. Pharmacol, 1988, 145, 239 - 243.

K pokusu byly použity krysy s hmotností 250 g na počátku pokusu. Zkoumaná, lá-tka byla podávána perorálně 21 dnů, pak' byly krysy anestetizovány a upevněny do stereotaktického přístroje. Bylo použito několik skupin krys, podávány byly různé dávky zkoumaných látek. V lebce byl vyvrtán otvor 3 x 3 mm. Sledování aktivity DA-neuronů bylo prováděno skleněnou elektrodou. Elektroda byla zavedena na osm míst v oblasti VTA a SNC. Byly získány počty aktivních neuronů, které přibližně odpovídají Poissonovu rozložení. Získané údaje jsou uváděny v procentech aktivních DA-neuronů ve srovnání s aktivními neurony neléčených zvířat. Získané výsledky jsou znázorněny na obr. 1 až 4.

Do testu byly pro srovnání zařazeny také známé látky clozapin a haloperidol. Výsledky pro tyto látky jsou uvedeny . na obr. 5 a 6 .

Výsledky

Jak již bylo popsáno v EP 470 039, jsou 3-anylindolové nebo 3-arylindazolové deriváty, použité podle vynálezu schopné se vázat na 5-HTp-receptory s afinitou v oblasti nanomolu (test na vazbu H-ketanserinu) kdežto velmi nízká afinita 3 byla prokázána pro DA D^-receptory (test na vazbu H-spipenonu). Bylo prokázáno, že sloučeniny jsou silně S-HT^-antagonistické in vivo při dobré biologické dostupnosti při perorálním podání a při dlouhodobém účinků,jak bylo prokázáno testem na inhibici quipazinu. Mimoto bylo prokázáno, že uvedené látky nemají in vivo v podstatě žádný centrální antidopaminergní účinek při měření inhibice rotací u krys s jednostranným poškozením 6-OHDA po podání pergolidu, jde o nesmírně citlivou zkoušku na DA D₂~ahtagonistický účinek in vivo podle publikace Arnt J. a J. Hyttél, J.Neural,-Transm., 1986, 67,

225 - 240.

Zkouška na inhibici aktivity DA-neuronů v oblastech VTA a SNC prokázala inhibici v oblasti VTA. Jak je zřejmé z obr. 1 až 4, způsobily uvedené látky inhibici v oblasti VTA,-neměly všakv^_podštatě žádný účinek na oblast SNC. Z obr. 5 a 6 je zřejmé, že haloperidol způsobuje inhibici v obou oblastech, kdežto clozapin stejně jako látky použité podle vynálezu způsobuje částečnou selektivní inhibici v oblasti VTA, přesto že je účinný pouze ve vysokých dávkách.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Tablety s obsahem 0,5 mg sloučeniny 1, přepočet na volnou bázi složka množství v mg sloučenina 1 0,5 laktosa 18.

bramborový škrob 27 sacharosa 58 sorbitol 3 mastek 5 želatina 2 polyvinylpyrrolidon 1 stearan hořečnatý 0,5 ‘ s-loucenina 4.....

laktosa bramborový škrob sacharosa sorbitol mastek želatina polyvinylpyrrolidon stearan hořečnatý

Příklad.. 2

Tablety s obsahem 5,0 mg sloučeniny 4,-přepočet na volnou bázi složka · množství v mg

5,0 ~

45 106

0,6

Příklad 3

Sirup

Sirup obsahuje v 1 ml výsledného produktu.následující složky:

sloučenina 3	10,0	mg
sorbitol	500,0	mg
tragakanth	7,0	mg
glycerol	50,0	mg
methylpyraben	1,0	mg
propylparaben	0,1	mg
ethanol	0,005 ml
voda do	1,0	ml

Příklad 4

Roztok pro injekční podání sloučenina 2 20,0 mg kyselina octová · · 17,9 mg sterilní voda do 1,0 ml

Příklad 5

- R o z,tok p r o. i n j e k č n í p o d án í —

sloučenina 1	50,0	mg
sorbitol	42,9	mg
kyselina octová	0,63mg
hydroxid sodný	22,0	mg
sterilní voda do	1,0	ml

K výrobě farmaceutický prostředků je možno použít také jiné pomocné látky-za předpokladu, že jsou kompatibilní s použitou účinnou složkou a je možno připravit také další farmaceutické prostředky a jiné lékové formy, podobné těm, jaké jsou v současné době užívány pro jiná neuroleptika, například pro clopenthixol, flupentixol nebo flufenazin.

Do rozsahu vynálezu spadají také kombinace uvedených látek a jejich netoxických adičních solí s kyselinami s dalšími účinnými složkami, zejména s jinými neuroleptiky, thymoleptiky, trankvilátory, analgetickými látkami a podobně.

Zastupuje:

PATENTOVÉ

1. Použití 3-arylindolových rivátů obecného vzorce T a 3-arylindazolových de-

kde

Ar···· znamená fenyl, popřípadě substituovaný alespoň jedním substituentem ze'Skupiny atom halogenu, nižší alkyl, nižší alkoxyskupina, hydroxyskupina, trifluormethy 1 a kyanoskupina, nebo znamená Ar 2-thienyl, 3-thienyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, nebo 4-pyridyl,

Ί

R až R se nezávisle volí “ 'Iogenu”,'“nižši alkyl, z e s k u p i ny a t s r.. vc· d í ku , nižší alkoxyskupina, ny di;

ni^- sskuoinš nižší alkylthioskuoina,

-S tOm—Γιδ.* čroxyskunižší alkvlsulfonyl, nižšialkylamincskupina, nižší dialkylaminoskupina, kyanoskupina, trifluormethy1 a trifluormethy1thioskupina, přerušovaná čára znamená oříoad.nou dvcir.cu vazbu, * ·· V } v případě, že přerušovaná čára, vycházející ze symbolu

X, znamená dvojnou vazbu, znamená X azomdusíku nebo. skupinu CR', kde R~ znamená atom vodíku, atom halogenu, triíluormeťny 1 nebo nižší alkyl a v případě, že přerušovaná čára neznamená dvojnou vazbu, znamená X skupinu ch₂, v případe, že přerušovaná čára, vycházející ze symbolu

Y, má odlišný význam od dvojné vazby, znamená Y atom dusíku nebo skupinu CH a v případě, že přerušovaná čára znamená dvojnou vazbu, znamená Y atom uhlíku,

R° znamená atom vodíku, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, nižší alkyl nebo nižší alkenyl, popřípadě substituovaný jed5 nou nebo dvěma hydroxyskupinami, nebo znamena R nexterou ze skupin la a lb /^Z\ .CH) ) -U /V 2 η \ X

C. ·

II w

nebo -(CH.) -U¹-C-V¹2 n w

			(la)	(lb)
kde
	==	===		- - · · - - ^s:s:
n	znamená	celé	číslo 2 až δ	>
W	znamená	atom	kyslíku nebo	síry,
u	znamená	atom	dusíku nebo	skupinu CH
z	znamená	skupinu -(Cnd , 2 ia	v níž m zn

nebo 3 nebo znamená 1,2-fenylenovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem halogenu nebo trií luormeťny lovou skupinou, nebo skupinu -CH=CH-, -COCH^— nebo -CSCH^-.

znamená atom kyslíku nebo síry, skupinu CH_ . . ^d v mz R znamena atom vodíku, nizsi alkyl, r nyL,_cizklo-al-kyl— n•ebo-cy-rtoaTky 1 a 1 ky 1, pepří:

tuovaný jednou nebo dvěma hydroxyskupinami, znamená atom kvslíku nebo sírv, skut-i nu CH„ ne “ * X v níž R° znamená atom vodíku, nižší alkyl, niž nyi cykloalkyl nebo cyklcalkylalkyl, popřípad tuovaný jednou nebo dvěma hydroxyskupinami a i u i =· :o CR R“ R _c_12 Sn nť

IQ l¹ znamena skupinu NE. R , CR „ 15 , S kde R az S* mají nezávisle význam, uveceny pro R ,

Claims

za předpokladu, ze R ma význam, odlišný od methylové skupiny

1 4 v případe, že R az R znamenají atomy vodíku, X a Y znamenají skupinu CH a Ar znamená fenyl_z jakož i z farmaceutického hlediska přijatelných adičních solí těchto látek s kyselinami nebo jejich prekursorů pro výrobu farmaceutických prostředků pro léčení psychóz u lidí.
2. Použití podle nároku 1, při němž jsou použitými sloučeninami následující látky: .
3 - (4-fluorfenyl)-5-meťhyl-1-/1-/2-/3-/2-propyl)imidazolidin-2-on-l-yl/ethyl/-4-piperidyl/-lH-indol,

3-(4-fluorfenyl)-1-/1-/2-(imidazolidin-2-on-l-y1)ethyl/-4—piperidyl/-5-methyl-ΙΗ-indol,

3-(4-fluorfenyl)-1-/1-/2-(imidazolidin-2-on-l-yl)ethyl/-1,2, 3,6-tetrahydropyridin-4-yl/~5-trifluormethy1-lH-indol, a

1-/1-/2-(1,3-dimethyl-l-ureido)ethyl/-4-piperidyl/-5-fluor-3-(4-fluorfenyl)-1H-indol.

3. Farmaceutický prostředek pro léčení psychos u lidí, vyznač ující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje 3-arylindolové a 3-arylindazolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1 nebo farmaceuticky přijatelné adiční soli těchto látek s kyselinami nebo prekursory těchto látek.
4. Farmaceutický prostředek podle nároku 3, v y značující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje deriváty obecného vzorce I podle nároku 2 nebo jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami nebo prekursory těchto látek.

Zastupuje:

•iWU.5 WA □ ΛΟΊΪ ΛΐλΠ5''ovtín
7 6 1 íx V O1SOQ

C 6 í v, 9