ES2228405T3 - Intermediarios para la produccion de derivados benzazepina condensados. - Google Patents

Intermediarios para la produccion de derivados benzazepina condensados.

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ES2228405T3
ES2228405T3 ES00204704T ES00204704T ES2228405T3 ES 2228405 T3 ES2228405 T3 ES 2228405T3 ES 00204704 T ES00204704 T ES 00204704T ES 00204704 T ES00204704 T ES 00204704T ES 2228405 T3 ES2228405 T3 ES 2228405T3
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Akihiro Tanaka
Hiroyuki Koshio
Nobuaki Taniguchi
Akira Matsuhisa
Ken-Ichiro Sakamoto
Atsuki Yamazaki
Takeyuki Yatsu
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Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

Intermediarios para la producción de derivados benzazepina condensados. Esta invención se refiere a intermedios que son útiles para la síntesis de derivados de benzazepina de anillo condensado heterocíclico aromático útiles como antagonistas de arginin-vasopresina. La arginin-vasopresina (AVP) es un péptido que consta de 9 restos aminoácido y es sintetizado y secretado en el sistema hipotálamo-neurohipofisario. En cuanto a los antagonistas de la arginin-vasopresina, se han sintetizado compuestos de tipo peptídico y compuestos de tipo no peptídico. Por otra parte, se han descrito derivados de 2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzazepina representados por la siguiente **fórmula** como antagonistas de vasopresina de tipo no peptídico.

Description

Intermediarios para la producción de derivados benzazepina condensados.
Campo técnico
Esta invención se refiere a intermedios que son útiles para la síntesis de derivados de benzazepina de anillo condensado heterocíclico aromático útiles como antagonistas de arginin-vasopresina.
Técnica antecedente
La arginin-vasopresina (AVP) es un péptido que consta de 9 restos aminoácido y es sintetizado y secretado en el sistema hipotálamo-neurohipofisario. En cuanto a los antagonistas de la arginin-vasopresina, se han sintetizado compuestos de tipo peptídico y compuestos de tipo no peptídico. Por ejemplo, un compuesto descrito en JP-A-2-32098 es conocido como compuesto de tipo peptídico (el término "JP-A" según se utiliza aquí significa una "solicitud de patente Japonesa publicada no examinada"). Por otra parte, se han descrito derivados de 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina representados por la siguiente fórmula general en EP-A-0514667 y JP-A-5-132466 como antagonistas de vasopresina de tipo no peptídico.
1
(En cuanto a los símbolos de la fórmula anterior, ver las publicaciones de patente anteriormente mencionadas.)
Asimismo, en la Publicación de Patente Internacional Núm. 91/05549 se describen compuestos representados por la siguiente fórmula general, y se conocen derivados de 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzodiazepina y derivados de 2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepina descritos en JP-A-4-154765.
2
(En cuanto a los símbolos de la fórmula anterior, ver las publicaciones de patente anteriormente mencionadas.)
Si bien se han realizado diversos estudios como se ha descrito antes, la creación de antagonistas de arginin-vasopresina novedosos que tengan perfiles mucho mejores es todavía en la actualidad un objeto clínico importante.
Casi no se conocen compuestos que tengan un esqueleto de benzazepina de anillo condensado de 5 miembros aromático que contengan nitrógeno, y únicamente se ha informado sobre los procedimientos para la síntesis de unos pocos compuestos que tienen una estructura anular en J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 (1978) Núm. 8, 862-70 y Org. Prep. Proced. Int., 25(5), 602-6 (1993).
Además, no era conocido el uso de estos compuestos como preparaciones farmacéuticas.
Descripción de la invención
La presente invención proporciona ácido 4-(bifenil-2-ilcarboxamido)benzoico. Los autores de la presente invención han llevado a cabo extensos estudios sobre los compuestos que muestran antagonismo sobre la arginin-vasopresina y han encontrado que el ácido 4-(bifenil-2-ilcarboxamido)benzoico es un intermedio útil para preparar algunos de los derivados de benzazepina de anillo condensado heterocíclico aromático de fórmula (I) cuyos derivados muestran inesperadamente excelente antagonismo sobre la arginin-vasopresina y algunos de los cuales son el sujeto de EP-A-0709386 (de la cual se ha dividido esta solicitud, y a cuya atención está dirigida para más detalle sobre dichos derivados y sus síntesis, propiedades y formulaciones).
3
Los símbolos de la fórmula tienen los siguientes significados:
anillo B - anillo de 5 miembros aromático que contiene nitrógeno que tiene al menos 1 átomo de nitrógeno y opcionalmente un átomo de oxígeno o azufre, que puede tener uno o varios sustituyentes;
R^{1}, R^{2} - estos pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo amino que puede estar sustituido con uno o varios grupos alquilo inferiores, un grupo alcoxi inferior;
A - un enlace sencillo, un grupo representado por la fórmula -NHCO-(CR^{3}R^{4})_{n}-;
n - 0 o un entero de 1 a 3;
R^{3}, R^{4} - estos pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior (siempre que R^{3} y R^{4} puedan formar juntos un grupo alquileno inferior que tiene de 2 a 7 átomos de carbono); y
anillo C - un anillo de benceno que puede tener uno o varios sustituyentes y, para los propósitos de la presente invención, tiene un sustituyente fenilo en la posición 2.
Procedimiento de producción
El compuesto (I) y las sales del mismo pueden ser producidos mediante diferentes técnicas sintéticas haciendo uso de las características de su esqueleto básico o del tipo de sustituyentes. En ese caso, puede ser eficaz desde el punto de vista de las técnicas de producción sustituir un grupo amino, un grupo carbonilo, un grupo hidroxilo y un grupo mercapto de un intermedio o el compuesto (I) con grupos protectores apropiados, a saber, grupos funcionales que pueden ser convertidos fácilmente en un grupo amino, un grupo carbonilo, un grupo hidroxilo y un grupo mercapto. Los grupos protectores descritos, por ejemplo, por Greene y Wuts en "Protective Groups in Organic Synthesis, 2ª ed." pueden ser utilizados opcionalmente según las condiciones de reacción. Además de estos grupos, el grupo hidroximetileno (-CH-OH) también es un grupo funcional que puede ser convertido fácilmente en un grupo carbonilo, y semejante grupo funcional también puede ser utilizado como grupo protector para un grupo carbonilo.
En lo siguiente se describen ejemplos típicos del procedimiento para la producción del compuesto (I).
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Primer procedimiento
Amidación A
4
(En las fórmulas anteriores, R^{1}, R^{2}, A, el anillo B y el anillo C tienen los mismos significados respectivos que se han descrito en lo anterior.)
El compuesto (I): puede ser producido sometiendo el ácido benzoico sustituido representado por la fórmula (III) que puede estar protegido opcionalmente, o un derivado reactivo del mismo, y el derivado de benzazepina de anillo condensado aromático y heterocíclico que contiene nitrógeno de 5 miembros representado por la fórmula (IV) que puede estar protegido opcionalmente, o una sal del mismo, a amidación de la manera habitual y, si fuera necesario, eliminando el grupo protector.
Entre los ejemplos del derivado reactivo del compuesto (III) se incluyen: sus ésteres usuales tales como éster metílico, éster etílico, éster isobutílico, éster t-butílico y similares; sus haluros de ácido tales como cloruro de ácido, bromuro de ácido y similares; sus azidas de ácido; sus ésteres activos obtenidos permitiéndolo reaccionar con un compuesto fenólico tal como p-nitrofenol o un compuesto de N-hidroxilamina tal como 1-hidroxisuccinimida, 1-hidroxibenzotriazol o similares; sus anhídridos de ácido simétricos; y sus anhídridos de ácido mixtos incluyendo los anhídridos de ácido mixtos de tipo ácido orgánico obtenidos permitiéndolo reaccionar con ésteres alquílicos de ácido halocarboxílico tales como los haluros de ácido alquilcarbónico o los haluros de pivaloilo y los anhídridos de ácido mixtos de tipo ácido fosfórico obtenidos permitiéndolo reaccionar con cloruro de difenilfosforilo o N-metilmorfoli-
na.
Asimismo, cuando se permite reaccionar el compuesto (III) como un ácido libre, con un éster activo sin aislamiento, o similares, es deseable utilizar un agente condensante tal como diciclohexilcarbodiimida, carbonildiimidazol, difenilfosforilamida, cianuro de dietilfosforilo, hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida o similares.
La reacción se puede llevar a cabo generalmente en un disolvente orgánico inerte seleccionado, por ejemplo, entre hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, dicloroetano, cloroformo y similares, hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno, xileno y similares, éteres tales como éter, tetrahidrofurano y similares, ésteres tales como acetato de etilo y similares, N,N-dimetilformamida y dimetilsulfóxido dependiendo del derivado reactivo, agente condensante utilizados y similares, y a una temperatura de refrigeración o a una temperatura de la temperatura de refrigeración a la temperatura ambiente o de la temperatura ambiente a la temperatura de calentamiento dependiendo del derivado reactivo utilizado.
Con el fin de efectuar el progreso suave de la reacción puede ser ventajoso a veces utilizar el compuesto (III) en una cantidad en exceso o llevar a cabo la reacción en presencia de una base tal como N-metilmorfolina, trimetilamina, trietilamina, N,N-dimetilanilina, piridina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, picolina, lutidina o similares. La piridina también puede ser utilizada como disolvente.
La reacción se puede efectuar preferiblemente en ausencia de un grupo mercapto y grupos amino, carboxi, hidroxi reactivos y similares, pero el producto de interés puede ser obtenido llevando a cabo la reacción después de introducir los grupos protectores y de eliminar los grupos protectores una vez completada la reacción.
El método para la eliminación de los grupos protectores varía dependiendo del tipo de grupo protector utilizado.
Por ejemplo, cuando el grupo protector para un grupo amino es un grupo benciloxicarbonilo sustituido o no sustituido o similares, la reducción catalítica puede ser eficaz y, en algunos casos, el tratamiento ácido con ácido bromhídrico/ácido acético, ácido bromhídrico/ácido trifluoroacético, ácido fluorhídrico y similares. En el caso de otros grupos protectores de tipo uretano tales como el grupo t-butoxicarbonilo y similares, es ventajoso emplear el tratamiento ácido con ácido bromhídrico/ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico, ácido clorhídrico/ácido acético, ácido clorhídrico/dioxano y similares.
Cuando el grupo protector para un grupo amino es el grupo que forma un grupo ftalimido junto con el átomo de nitrógeno del grupo amino, se puede formar un grupo amino primario a través de la eliminación del grupo ftaloilo mediante su tratamiento con hidrazinas tales como hidrazina, metilhidrazina, etilhidrazina y similares, amoníaco o aminas primarias tales como metilamina, etilamina, propilamina y similares.
Los grupos protectores para el grupo carboxilo pueden ser eliminados fácilmente mediante saponificación cuando el grupo protector es el grupo metilo o etilo; mediante reducción catalítica o saponificación cuando el grupo protector es un grupo bencilo y diferentes grupos bencilo sustituidos; mediante el tratamiento ácido anteriormente mencionado cuando el grupo protector es un grupo t-butilo; y mediante contacto con agua cuando el grupo protector es un grupo trimetilsililo.
En el caso de los grupos protectores para un grupo mercapto y un grupo hidroxilo, estos se pueden eliminar en la mayoría de los casos mediante tratamiento con sodio/amoníaco líquido o el tratamiento con ácido fluorhídrico, ciertos tipos de grupos protectores (por ejemplo, O-bencilo, O-benciloxicarbonilo y S-p-nitrobencilo) pueden ser eliminados mediante reducción catalítica, y los grupos protectores de tipo acilo pueden ser eliminados mediante su hidrólisis en presencia de un ácido o un álcali.
Estos tratamientos se pueden llevar a cabo de la manera habitual.
Con respecto a esto, los compuestos de partida (III) y (IV) pueden ser obtenidos fácilmente mediante la reacción de amidación anteriormente mencionada o una reacción de ciclación que se describirá más adelante.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Segundo procedimiento
Ciclación
5
(En las fórmulas anteriores, R^{1}, R^{2}, el anillo C, A, X^{1} y X^{3} tienen los mismos significados respectivos que se han descrito en lo anterior, y uno de (Y^{1} e Y^{2}) e (Y^{3} e Y^{4}) forman un grupo oxo (=O) combinados y los otros son un átomo de halógeno y un átomo de hidrógeno
6
R^{9} es un átomo de hidrógeno o un sustituyente, y Z es un grupo representado por =NH, =O, =S).
Un compuesto (I) en el que se condensa un anillo de imidazol, un anillo de oxazol o un anillo de tiazol, puede ser producido permitiendo que la halocetona (VIII) correspondiente que puede tener opcionalmente un grupo protector reaccione con las amidinas, guanidinas, amidas, ureas, tioamidas o tioureas correspondientes representadas por la fórmula (IX) y, si fuera necesario, eliminando el grupo protector.
En esta reacción, el correspondiente derivado de tioamida y tiourea, amidina y guanidina o amida de ácido carboxílico y urea puede formar a veces una sal con un ácido. Con el fin de acelerar la reacción, la reacción se puede llevar a cabo en presencia de una base inorgánica tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio o similares o una sal de un ácido débil con una base fuerte o una base orgánica tal como piridina, diisopropiletilamina, 1,5-diazabiciclo-[4,3,0]non-5-eno o similares. La reacción se puede llevar a cabo preferiblemente en un disolvente inerte entre los que se incluyen disolventes alcohólicos tales como alcohol metílico, alcohol etílico, alcohol isopropílico y similares, disolventes etéricos tales como éter, tetrahidrofurano, dioxano y similares, acetonitrilo, dimetilformamida y dimetilsulfóxido, y a una temperatura de la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo del disolvente utilizado. Si fuera necesario, la reacción se puede llevar a cabo a presión.
En este caso, se pueden formar a veces oxazoles cuando se utilizan amidinas o guanidinas en la reacción. En ese caso, los imidazoles pueden ser obtenidos como producto principal llevando a cabo la reacción en una atmósfera de gas amoníaco en presencia de carbonato de amonio, acetato de amonio, formamida o similares.
El compuesto de partida (VIII) que se va a utilizar en esta reacción puede ser producido, como se muestra en la siguiente fórmula de reacción, sometiendo el ácido benzoico (X) sustituido en para que puede tener opcionalmente un grupo protector, o un derivado reactivo del mismo, y un derivado de benzazepina (XI) que puede tener opcionalmente un grupo protector, o una sal del mismo, a una reacción de amidación de la misma manera que en el primer procedimiento y permitiendo que el producto resultante reaccione con un agente de halogenación y, si fuera necesario, eliminando el grupo protector en cualquier etapa. Con respecto a esto, se puede producir un compuesto en el que A del ácido benzóico (X) sustituido en para es -(CR^{3}R^{4})-CONH- sometiendo el correspondiente ácido carboxílico (XIII) o un derivado reactivo del mismo y el correspondiente ácido p-aminobenzoico (XIV) a una reacción de amidación de la misma manera que en el primer procedimiento.
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(en las fórmulas anteriores, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, el anillo C y A tienen los mismos significados respectivos que se han descrito en lo anterior, y uno de Y^{5} e Y^{6}, e Y^{7} e Y^{8} forman un grupo oxo combinados y los otros son ambos átomos de hidrógeno
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Los tipos de derivados reactivos, las condiciones de reacción, la eliminación de los grupos protectores y similares de la primera etapa de la reacción de amidación son iguales que en el primer procedimiento.
Por lo que se refiere al reactivo de halogenación que se va a utilizar en la etapa de halogenación, se puede utilizar cualquier agente utilizado convencionalmente para la halogenación de cetonas cíclicas saturadas, pero preferiblemente un reactivo metálico tal como haluro de cobre(II) (v.g., bromuro de cobre(II), cloruro de cobre(II) o similares), o un perbromuro de piridina, \alpha-pirrolidona, amonio cuaternario, dioxano o similares, tal como dibromuro de dioxano, tribromuro de feniltrimetilamonio, hidrobromuro perbromuro de piridinio, hidrotribromuro de pirrolidona o similares, así como el propio halógeno tal como cloro, bromo o similares o un ácido hidrohalogenado tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico o similares.
Utilizando un reactivo metálico o un perbromuro, la reacción del compuesto (XII) con este reactivo de halogenación se lleva generalmente a cabo ventajosamente en un disolvente inerte seleccionado, por ejemplo, entre hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono y similares, disolventes etéricos tales como éter, tetrahidrofurano, dioxano y similares, disolventes alcohólicos tales como alcohol metílico, alcohol etílico y similares, disolventes hidrocarbonados aromáticos tales como benceno, tolueno, xileno y similares, ácido acético, acetato de etilo, agua o una mezcla disolvente de los mismos, y a la temperatura ambiente o calentando, si fuera necesario en presencia de una pequeña cantidad de un catalizador tal como haluro de hidrógeno o simila-
res.
El compuesto de interés también puede ser obtenido permitiendo que el compuesto (XII) reaccione con el propio halógeno como agente de halogenación en un disolvente inerte tal como un hidrocarburo halogenado (v.g. diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono y similares) y etilenglicol, ácido acético o similares, o permitiendo que el compuesto (XII) reaccione con un ácido hidrohalogenado como agente de halogenación en su solución ácida o en una solución alcalina tal como una solución acuosa de hidróxido de sodio. En ese caso, la reacción se puede llevar a cabo a una temperatura en el intervalo preferiblemente de -30ºC a la temperatura de reflujo del disolvente utiliza-
do.
Si bien se ha descrito en lo anterior un procedimiento para la síntesis de un compuesto en el que se condensa un anillo de imidazol, un anillo de oxazol o un anillo de tiazol, se puede producir un compuesto en el que se condensa un anillo de oxadiazol, un anillo de tiadiazol o un anillo de triazol mediante un procedimiento convencional mostrado mediante la siguiente fórmula de reacción.
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9
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(En las fórmulas anteriores, R^{1}, R^{2}, el anillo C y A tienen los mismos significados respectivos que se han descrito en lo anterior, e Y^{9} es un átomo de halógeno.)
Esto es, el compuesto (Ie) en el que se condensa el anillo de 1,2,5-oxadiazol y el compuesto (If) en el que se condensa el anillo de 1,2,5-tiadiazol puede ser producido permitiendo que un derivado de benzazepinodiona reaccione con hidrocloruro de hidroxilamina en presencia de una base tal como acetato de sodio o similares para obtener el compuesto dioxima (XVI) y deshidratando el compuesto resultante calentando en presencia de un agente deshidratante o tratando el compuesto con sulfuro de hidrógeno. Cada etapa de reacción se puede efectuar mediante métodos convencionales.
Por otra parte, se puede producir el compuesto (Ig) en el que se condensa el anillo de 1,2,3-oxadiazol tratando el compuesto (VIIIa) con amoníaco y tratando el compuesto (XVIII) resultante con un agente de diazotación tal como nitrito de sodio. Esto es, el compuesto (Ig) está en estado de equilibrio con el diazocompuesto (XIX). Asimismo, se puede producir el compuesto (Ih) en el que se condensa el anillo de 1,2,3-oxadiazol y el compuesto (Ii) en el que se condensa el anillo de 1,2,3-triazol permitiendo que el diazocompuesto (XIX), o el compuesto (Ig), reaccione con hidrosulfuro de amonio o con amoníaco y acetato de amonio. Cada una de estas etapas de reacción puede ser efectuada mediante métodos convencionales.
El compuesto de partida (XV) puede ser obtenido fácilmente de la misma manera que en el método de amidación anteriormente mencionado para la producción del compuesto (XII) a partir del compuesto (XI), y el otro compuesto de partida (VIII-a) puede ser obtenido fácilmente mediante el método descrito en lo anterior.
Cuando un compuesto halocetona que tiene diferentes posiciones para un grupo oxo y un átomo de halógeno se utiliza como compuesto de partida en lugar del compuesto (VIII-a), se pueden producir los compuestos en los que se condensan un anillo de 1,2,3-oxadiazol y un anillo de 1,2,3-tiadiazol en diferentes posiciones.
Aplicabilidad industrial
Los compuestos (I) y las sales de los mismos muestran un antagonismo excelente sobre el receptor de arginin-vasopresina V_{1} y/o V_{2}. Esto es, entre los compuestos (I) se incluyen compuestos que muestran un fuerte antagonismo sobre ambos receptores V_{1} y V_{2}, compuestos que muestran selectivamente un excelente antagonismo sobre el receptor V_{1} y compuestos que muestran selectivamente un excelente antagonismo sobre el receptor V_{2}.
Es particularmente preferido un compuesto que muestra un fuerte antagonismo sobre ambos receptores V_{1} y V_{2}.
Los compuestos (I) tienen una absorción oral excelente y muestran una apropiada acción prolongada debido a la estabilidad frente al metabolismo en el organismo.
Por consiguiente, basándose en estas funciones, los compuestos (I) muestran una acción de diuresis hídrica, una acción potenciadora de la excreción de urea, una acción inhibidora de la secreción de factor VIII, una acción vasodilatadora, una acción aceleradora de la función cardíaca, una acción inhibidora de la contracción de las células del mesangio, una acción inhibidora de la proliferación de las células del mesangio, una acción inhibidora de la gluconeogénesis en el hígado, una acción inhibidora de la agregación de plaquetas, una acción inhibidora de la secreción de aldosterona, una acción inhibidora de la producción de endotelina, una acción controladora de la presión sanguínea central, una acción controladora de la secreción de renina, una acción controladora de la memoria, una acción termorreguladora, una acción controladora de la producción de prostaglandinas y similares, y son útiles como diuréticos hídricos característicos, potenciadores de la excreción de urea, vasodilatadores, agentes hipotensores, agentes utilizados para tratar la insuficiencia cardíaca y la insuficiencia renal e inhibidores de la coagulación sanguínea, y son eficaces para la prevención y el tratamiento de la insuficiencia cardíaca, la hiponatremia, el síndrome de secreción de vasopresina inapropiada (SIADH), la hipertensión, las enfermedades renales (nefrosis, nefritis, nefropatía diabética, insuficiencia renal crónica o aguda), el edema, el edema cerebral, la ascitis, la cirrosis hepática, la hipocalemia, el trastorno del metabolismo hídrico, la diabetes, diferentes enfermedades isquémicas, las enfermedades cerebrovasculares, la insuficiencia ciclotímica, la úlcera gástrica, las náuseas, el vómito, el síncope, las alteraciones de la función renal y similares y para el alivio de las secuelas de infarto cerebral, la hemorragia intracerebral y similares.
La utilidad de los compuestos (I) fue confirmada mediante los siguientes ensayos.
(1) Análisis de unión al receptor V_{1}
Se preparó una muestra de membrana de hígado de rata según el método de Nakamura y col. (J. Biol. Chem., 258, 9283 (1983)), y se incubaron Arg-vasopresina-[H^{3}] (2 nM, actividad específica = 75,8 Ci/mmol), 70 \mug de la muestra de membrana y cada fármaco a someter a ensayo (10^{-8} a 10^{-4} M) a 30ºC durante 30 minutos en 250 \mul de tampón Tris-HCl 100 mM (pH 8,0) conteniendo cloruro de magnesio 5 mM, ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) 1 mM y seralbúmina bovina (BSA) al 0,1%. Después de eso, la solución de incubación se succionó utilizando una cosechadora celular y se eliminaron el ligando libre y el tampón en exceso haciendo pasar la mezcla de reacción a través de un filtro de vidrio (GF/B), atrapando de este modo el ligando marcado unido al receptor en el filtro de vidrio. El filtró de vidrio se recogió, se secó cuidadosamente y después se mezcló con un cóctel de centelleo, y se midió la cantidad de vasopresina-[H^{3}] unida a la membrana utilizando un contador de centelleo en líquido para calcular la razón de inhibición mediante la siguiente fórmula.
Razón de inhibición (%) = 100 -\frac{C_{1}-B_{1}}{C_{0}-B_{1}} x 100
C_{1}:
cantidad de vasopresina-[H^{3}] unida a la membrana coexistiendo con una cantidad conocida de cada fármaco que va a ser sometido a ensayo y vasopresina-[H^{3}]
C_{0}:
cantidad de vasopresina-[H^{3}] unida a la membrana cuando no se añade el fármaco que va a ser sometido a ensayo
B_{1}:
cantidad de vasopresina-[H^{3}] unida a la membrana en presencia de vasopresina en exceso (10^{-6} M)
La concentración del fármaco que va a ser sometido a ensayo que produce una razón de inhibición del 50% mediante el cálculo anterior fue definida como CI_{50} y utilizada en la siguiente fórmula para calcular la afinidad de unión de un ligando no radiactivo, esto es, la constante de disociación (Ki).
Ki =\frac{CI_{50}}{1 + [L]/KD}
[L]: concentración de ligando radiactivo
KD: constante de disociación calculada a partir de la representación de Scatchard
El logaritmo negativo del valor calculado de este modo fue utilizado como valor de pKi. Los resultados se muestran en la Tabla 1.
(2) Análisis de unión al receptor V_{2}
Se preparó una muestra de membrana de médula renal de conejo según el método de Campbell y col. (J. Biol. Chem., 247, 6167 (1972)), y se sometieron a ensayo la Arg-vasopresina-[H^{3}] (2 nM, actividad específica = 75,8 Ci/mmol), 100 \mug de la muestra de membrana y cada fármaco a someter a ensayo (10^{-8} a 10^{-4} M) de la misma manera que en el caso del análisis de unión al receptor V_{1} anteriormente mencionado y se calcularon los valores de pKi de la misma manera. Los resultados se muestran en la Tabla 1.
Los compuestos (I) muestran un excelente antagonismo sobre la arginin-vasopresina. Por ejemplo, los compuestos de los Ejemplos 18(2), 20, 21 y 23 mostraron excelentes antagonismos sobre ambos receptores V_{1} y V_{2}, que fueron marcadamente fuertes incluso en comparación con un compuesto antagonista del receptor V_{2} OPC-31260 y un compuesto antagonista del receptor V_{1} OPC-21268 que están en desarrollo como antagonistas de la arginin-vasopresina (véase la Tabla 1).
TABLA 1 Antagonismo sobre los receptores de arginin-vasopresina V_{1} y V_{2}
Actividad de unión sobre el receptor Actividad de unión sobre el receptor
Ejemplo Núm. de arginin-vasopresina V_{1} (pki) de arginin-vasopresina V_{2} (pki)
18(1) 8,37 8,59
18(2) 9,05 8,83
20 9,18 9,04
21 8,74 8,42
23 8,91 8,98
Compuesto Comparativo (1)* 6,71 8,01
Compuesto Comparativo (2)** 7,85 4,29
\text{*} OPC - 31260 (WO 9105549, compuesto del Ejemplo 408, hidrocloruro)
12
\text{**} OPC - 21268 (EP 0382185, compuesto del Ejemplo 141)
13
(3) Antagonismo sobre V_{1} en ratas conscientes (administración oral)
Se examinó el antagonismo sobre V_{1} utilizando ratas Wister (peso corporal, 300 a 320 g) cada una de las cuales había sido sometida, 2 ó 3 días antes del ensayo, a canulación en la carótida izquierda para la medición de la presión sanguínea y en la yugular izquierda para la administración de arginin-vasopresina (AVP). La presión sanguínea se midió sin anestesia desde la cánula de la carótida a través de un transductor de presión. Cada compuesto a someter a ensayo se suspendió en una solución acuosa de metilcelulosa al 0,5% y se administró oralmente a una dosis de 1 ó 10 mg/kg.
El incremento de la presión sanguínea diastólica ocasionado por la administración intravenosa de 30 mU/kg de AVP antes de la administración de un compuesto a someter a ensayo fue definida como el 100%, y el incremento de la presión sanguínea ocasionado por la administración intravenosa de 30 mU/kg de AVP se midió periódicamente durante un período de 30 minutos después de la administración del compuesto de ensayo a 8 horas después de la administración del compuesto de ensayo para calcular la razón de inhibición del incremento de presión por el compuesto de ensayo, es decir, el antagonismo sobre V_{1} del compuesto de ensayo.
El incremento de presión por AVP fue reprimido al 50% o menos durante un período de 30 minutos después de la administración de la muestra de ensayo a 6 horas después de la administración del compuesto de ensayo mediante la administración de 1 mg/kg de cada uno de los compuestos de los Ejemplos 18(2), 21 y 23, mostrando de ese modo la acción prolongada de los compuestos (I). Por otra parte, la administración oral de OPC-21268 a una dosis de 10 mg/kg que era diez veces más alta que la dosis de los compuestos (I) fue eficaz para reprimir el incremento de presión por AVP a un nivel del 50% o menor pero durante un período de únicamente 30 minutos a 1 hora después de la administración, y el incremento de presión por AVP volvió a un nivel del 100% al cabo de 4 horas de la administración, mostrando de ese modo la desaparición del antagonismo sobre V_{1}.
Basándose en los resultados anteriores, se confirmó que el antagonismo sobre V_{1} de los compuestos (I) mediante su administración oral a ratas conscientes es fuerte y de larga duración en comparación con OPC-21268.
(4) Antagonismo sobre V_{2} (diuresis hídrica) en ratas conscientes (administración oral)
Cada compuesto a someter a ensayo se suspendió en una solución acuosa de metilcelulosa al 0,5% y se administró oralmente a una dosis de 3 mg/kg a ratas Wister macho (peso corporal, 270 a 300 g) que habían sido sometidas a ayuno sin agua durante 16 a 20 horas. Utilizando una jaula metabólica, se recogieron muestras de orina inmediatamente antes de la administración de cada muestra de ensayo y hasta 4 horas después de la administración para medir la cantidad de orina.
En el grupo de ensayo al que se administraba cada uno de los compuestos de los Ejemplos 18(2), 20, 21 y 23, la cantidad de orina recogida durante el período inmediatamente posterior a la administración a 2 horas después de la administración fue de 47 a 95 veces mayor que en el grupo al que se administraba disolvente, y la cantidad de orina recogida durante un período de 2 horas a 4 horas posterior a la administración fue de 8 a 10 veces mayor que en el grupo al que se administraba disolvente, mostrando de este modo un efecto de aumento de la diuresis hídrica prolongado. Por otra parte, en el grupo al que se administraba OPC-31260, la cantidad de orina recogida durante el período inmediatamente posterior a la administración a 2 horas después de la administración fue 11 veces mayor que en el grupo al que se administraba disolvente, pero la cantidad de orina recogida durante un período de 2 horas a 4 horas posterior a la administración fue casi la misma que en el grupo al que se administraba disolvente, mostrando de este modo la desaparición del efecto de aumento de la diuresis hídrica.
Basándose en los resultados anteriores, se confirmó que el efecto de aumento de la diuresis hídrica de los compuestos (I) mediante su administración oral a ratas conscientes es fuerte y de larga duración en comparación con OPC-31260.
Mejor modo de llevar a cabo la invención
El compuesto de la presente invención, y los procedimientos para la producción de los compuestos (I), se ilustran adicionalmente en detalle en los siguientes Ejemplos, en los que el compuesto del Ejemplo A es según la invención, los Ejemplos A y B son los mismos que los Ejemplos de Referencia 26 y 27 de EP-A-0709386 de origen, y los Ejemplos 18, 20, 21, 23 y 41 son los mismos que en EP-A-0709386 de origen.
Ejemplo 18
Después de disolver 500 mg de 2-fenil-4'-[(5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-1-il)carbonil]-benzanilida en una mezcla disolvente que constaba de 15 ml de cloroformo y 1,5 ml de acetato de etilo, la solución resultante se mezcló con 560 mg de bromuro de cobre(II) y se sometió a 3 horas de calentamiento a reflujo con agitación vigorosa. Después de enfriar la solución de reacción a la temperatura ambiente, la materia insoluble se eliminó mediante filtración. El producto filtrado resultante se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica resultante se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se concentró a presión reducida y después se evaporó hasta sequedad utilizando una bomba de vacío. La sustancia sólida obtenida de este modo se disolvió en 10 ml de acetonitrilo, y la solución resultante se mezcló con 750 mg de carbonato de potasio y 510 mg de hidrocloruro de acetoamidina y se sometió a 90 minutos de calentamiento a reflujo con agitación vigorosa. Después de enfriar la solución de reacción a la temperatura ambiente, la materia insoluble se eliminó mediante filtración y el disolvente se separó después mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se disolvió en cloroformo, y la solución resultante se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de separar el disolvente mediante destilación, el residuo obtenido de este modo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo-alcohol metílico = 20:1) para obtener, en el orden de elución, 4'-[(2-metil-5,6-dihidro-4H-oxazolo[4,5-d][1]benzazepin-6-il)carbonil]-2-fenilbenzanilida y 4'-[(2-metil-1,4,5,6-tetrahidro-imidazo[4,5-d][1]benzazepin-6-il)carbonil]-2-fenil-benzanilida.
La 4'-[(2-metil-5,6-dihidro-4H-oxazolo[4,5-d][1]benzazepin-6-il)carbonil]-2-fenilbenzanilida se recristalizó en acetato de etilo para obtener 40 mg de cristales (Ejemplo 18(1)).
La 4'-[(2-metil-1,4,5,6-tetrahidroimidazo[4,5-d][1]-benzazepin-6-il)carbonil]-2-fenilbenzanilida se disolvió en 5 ml de alcohol etílico, la solución resultante se mezcló con 0,19 ml de ácido clorhídrico-acetato de etilo 4 N y se enfrió en un baño de hielo y después los cristales precipitados de este modo se recogieron mediante filtración y se lavaron con un pequeño volumen de alcohol etílico para obtener 2-20 mg de hidrocloruro de 4'-[(2-metil-1,4,5,6-tetrahidroimidazo[4,5-d][1]benzazepin-6-il)carbonil]-2-fenilbenzanilida (Ejemplo 18(2)).
Propiedades fisicoquímicas 4'-[(2-Metil-5,6-dihidro-4H-oxazolo[4,5-d][1]benzazepin-6-il)carbonil]-2-fenilbenzanilida
Punto de fusión: 234-236ºC
RMN H^{1} (\delta ppm en CDCl_{3}, patrón interno TMS): \begin{minipage}[t]{83mm} 2,57 (3H, s), 2,90 (2H, m), 3,27 (1H, m), 5,17 (1H, m), 6,66 (1H, d), 6,8-7,0 (total 6H), 7,23 (1H), 7,3-7,6 (total 8H), 7,7-7,9 (total 2H). \end{minipage}
EM (BAR): 500 (M^{+} + 1)
(IQ): 499 (M^{+}).
EM Alta Resolución (BAR) Encontrado 500. 200597
Calculado 500. 197417
Fórmula racional C_{32}H_{25}N_{3}O_{3}
Hidrocloruro de 4'-[(2-metil-1,4,5,6-tetrahidroimidazo-[4,5-d][1]benzazepin-6-il)carbonil]-2-fenilbenzanilida
Punto de fusión: >230ºC
RMN H^{1} (\delta ppm en DMSO-d_{6}, patrón interno TMS): \begin{minipage}[t]{78mm} 2,70 (3H, s), 2,99 (2H, t), 3,17 (2H, m), 4,99 (1H, m), 6,8-7,0 (total 3H), 7,14 (1H, t), 7,2-7,7 (total 12H), 8,02 (1H, d), 10,31 (1H, s), 14,6 (total 2H). \end{minipage}
EM (BAR): 499 (M^{+} + 1)
(IQ): 498 (M^{+}).
EM Alta Resolución (BAR) Encontrado 499. 215808
Calculado 499. 213401
Fórmula racional C_{32}H_{26}N_{4}O_{2}
Ejemplo 20
Después de disolver 400 mg de 2-fenil-4'-[(5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-1-il)carbonil]-benzanilida en una mezcla disolvente que constaba en 15 ml de cloroformo y 2 ml de acetato de etilo, la solución resultante se mezcló con 390 mg de bromuro de cobre(II) y se sometió a 3 horas de calentamiento a reflujo con agitación vigorosa. Después de enfriar la solución de reacción a la temperatura ambiente, la materia insoluble se eliminó mediante filtración. El producto filtrado resultante se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica resultante se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se concentró a presión reducida y después se evaporó hasta sequedad utilizando una bomba de vacío. La sustancia sólida obtenida de este modo se disolvió en 20 ml de acetonitrilo, y la solución resultante se mezcló con 1,1 g de carbonato de potasio y 371 mg de carbonato de etilcarbamidina y se sometió a 1 hora de calentamiento a reflujo con agitación vigorosa. Tras la filtración de la solución de reacción, el disolvente del producto filtrado resultante se separó mediante destilación a presión reducida, y el residuo resultante se mezcló con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y cloroformo para separar la capa orgánica que con posterioridad se lavó con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de separar el disolvente mediante destilación a presión reducida, el residuo obtenido de este modo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice y se hizo eluir con una mezcla disolvente de cloroformo y alcohol metílico (20:1). El producto eluido resultante se mezcló con 5 ml de ácido clorhídrico-acetato de etilo 4 N y se enfrió en un baño de hielo, y los cristales precipitados de este modo se recogieron mediante filtración y se sometieron a recristalización utilizando alcohol etílico como disolvente de recristalización, obteniéndose de ese modo 248 mg de hidrocloruro de 4'-[(2-etil-1,4,5,6-tetrahidroimidazo[4,5-d][1]benzazepin-6-il)carbonil]-2-fenilbenzanilida.
\newpage
Propiedades fisicoquímicas 
\hskip0,3cm
Punto de fusión: 
\hskip1cm
>230ºC
14 
\vskip1.000000\baselineskip
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 RMN H ^{1}  ( \delta  ppm en DMSO-d _{6} , patrón
interno TMS): \+  \begin{minipage}[t]{72mm} 1,38 (3H, t), 2,99
(1H, t), 3,08  (2H, c), 3,12 (2H, m), 4,98 (1H, m), 6,76 (1H, d),
6,93 (2H, d),   7,14 (1H, t), 7,26-7,58 (total 12H),
8,13 (1H, d), 10,31 (1H, d), 14,70 (1H, ancho).
\end{minipage} \cr  EM (BAR): \+ 513 (M ^{+}  +
1).\cr}
Ejemplo 21
Utilizando 400 mg de 2-fenil-4'-[(5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-1-il)carbonil]benzanilida, 597 mg de carbonato de propilcarbamidina y 1,2 g de carbonato de potasio, se repitió el procedimiento del Ejemplo 20 para obtener, utilizando acetato de etilo-alcohol etílico como disolvente de recristalización, 243 mg de hidrocloruro de 4'-[(2-propil-1,4,5,6-tetrahidroimidazo-[4,5-d][1]benzazepin-6-il)carbonil]-2-fenilbenzanilida.
Propiedades fisicoquímicas 
\hskip0,3cm
Punto de fusión: 
\hskip1cm
>230ºC
15 
\vskip1.000000\baselineskip
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 RMN H ^{1}  ( \delta  ppm en DMSO-d _{6} , patrón
interno TMS): \+  \begin{minipage}[t]{72mm} 1,00 (3H, t), 1,80
(2H, c), 2,99 (3H, m), 3,56 (2H, m), 4,99 (1H, m), 6,86 (1H, d),
6,93 (2H, d), 7,13 (1H, t), 7,23-7,58 (total 12H),
8,08 (1H, d), 10,32 (1H, s), 14,60 (1H, ancho).
\end{minipage} \cr  EM (BAR): \+ 527 (M ^{+}  +
1).\cr}
Ejemplo 23
Utilizando 400 mg de 2-fenil-4'-[(5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-1-il)carbonil]benzanilida, 585 mg de carbonato de ciclopropilcarbamidina y 750 mg de carbonato de potasio, se repitió el procedimiento del Ejemplo 20 para obtener, utilizando acetato de etilo-alcohol etílico como disolvente de recristalización, 276 mg de hidrocloruro de 4'-[(2-ciclopropil-1,4,5,6-tetrahidroimidazo-[4,5-d][1]benzazepin-6-il)carbonil]-2-fenilbenzanilida.
\newpage
Propiedades fisicoquímicas 
\hskip0,3cm
Punto de fusión: 
\hskip1cm
>230ºC
16 
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 RMN H ^{1}  ( \delta  ppm en DMSO-d _{6} , patrón
interno TMS): \+  \begin{minipage}[t]{72mm}
1,28-1,37 (total 4H), 1,99 (1H, m), 2,96 (1H, m),
3,09 (1H, m), 4,96 (1H, m), 6,83 (1H, d), 6,94 (2H, d), 7,12 (1H,
t), 7,21-7,58 (total 12H), 8,17 (1H, d), 10,33 (1H,
s), 14,60 (1H, ancho). \end{minipage} \cr  EM (BAR): \+ 525
(M ^{+}  +
1).\cr}
Ejemplo A
Una porción de 3,0 g de ácido o-fenilbenzoico se disolvió en 15 ml de cloruro de metileno y, enfriando en un baño de hielo, se añadieron a la solución una cantidad catalíticamente efectiva de dimetilformamida y 1,98 g de cloruro de tionilo. Después de calentar gradualmente a la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a la misma temperatura y el disolvente se separó después mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se mezcló con 15 ml de benceno y se concentró de nuevo a presión reducida. La sustancia oleosa obtenida de ese modo se disolvió en 20 ml de acetona, y enfriando en un baño de hielo, se mezcló con 2,08 g de ácido p-aminobenzoico y 2,02 g de N,N-dimetilanilina, seguido de calentamiento gradual a la temperatura ambiente. Después de 1,5 horas de agitación a la misma temperatura, la solución de reacción se mezcló con 20 ml de agua para recoger el precipitado mediante filtración. Secando, a presión reducida, se obtuvieron 4,52 g de ácido 4-(bifenil-2-ilcarboxamido)benzoico en forma de polvo cristalino de color blanco.
Propiedades fisicoquímicas 
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 RMN H ^{1}  ( \delta  ppm en DMSO-d _{6} , patrón
interno TMS): \+  \begin{minipage}[t]{72mm}
7,28-7,61 (9H), 7,66 (2H, d), 7,86 (2H, d), 10,57
(1H, s)\end{minipage} \cr  EM (IE): \+ 317
(M ^{+} ).\cr}
Ejemplo B
Una porción de 500 mg de ácido 4-(bifenil-2-ilcarboxamido)benzoico se disolvió en 5 ml de cloruro de metileno y, enfriando en un baño de hielo, se añadieron a la solución una cantidad catalíticamente efectiva de dimetilformamida y 220 mg de cloruro de oxalilo. Después de calentar gradualmente a la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a la misma temperatura y el disolvente se separó después mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se mezcló con 10 ml de benceno y se concentró de nuevo a presión reducida. La sustancia oleosa obtenida de ese modo se disolvió en 5 ml de cloruro de metileno para obtener una solución de cloruro de ácido.
Enfriando en un baño de hielo, la solución de cloruro de ácido preparada de ese modo se añadió a 2,5 ml de una solución en cloruro de metileno conteniendo 254 mg de 5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepina y 149 g de piridina. Después de calentar gradualmente a la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se agitó durante aproximadamente 2 horas a la misma temperatura. La solución de reacción resultante se mezcló con 5 ml de cloruro de metileno y 10 ml de agua para separar la capa orgánica que se lavó con posterioridad con 10 ml de ácido clorhídrico diluido y 10 ml de una solución acuosa de carbonato de sodio al 5%. Después de concentrar la capa orgánica a presión reducida, el polvo amorfo obtenido de ese modo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: cloruro de metileno-acetato de etilo = 6:1) para recoger las fracciones que contenían el compuesto de interés, y después se separó el disolvente de las fracciones mediante destilación para obtener 530 mg de 2-fenil-4'-[(5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-1-il)carbonil]benzanilida en forma de polvo amorfo.
Propiedades fisicoquímicas 
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 RMN H ^{1}  ( \delta  ppm en DMSO-d _{6} , patrón
interno TMS): \+  \begin{minipage}[t]{72mm} 2,19 (2H, m), 2,86
(2H, m), 4,03 (2H), 6,69 (1H, m), 6,8-7,6 (15H),
7,85 (1H, m)
\end{minipage} \cr}
Ejemplo 41
Después de disolver 2,7 g de 2-fenil-4'-[(5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-1-il)carbonil]-benzanilida en 40 ml de cloroformo, la solución resultante se mezcló con 1,92 g de hidrobromuro perbromuro de piridinio y se agitó a 40ºC durante 60 minutos. Después de enfriar a la temperatura ambiente, la solución de reacción se lavó dos veces con agua y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de separar el disolvente mediante destilación, el residuo obtenido de este modo se disolvió en 120 ml de cloroformo, y la solución resultante se mezcló con 2,7 g de hidrocloruro de acetamidina y 5,52 g de carbonato de potasio y se sometió a 20 horas de calentamiento a reflujo en una corriente de argón. La solución de reacción resultante se mezcló con agua y se sometió a separación de fases para separar la capa de cloroformo que se secó con posterioridad sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de eliminar el disolvente mediante destilación, el residuo obtenido de este modo se recristalizó en alcohol metílico para obtener 2,09 g de 4'-[(2-metil-1,4,5,6-tetrahidroimidazo-[4,5-d][1]benzazepin-6-il)carbonil]-2-fenilbenzanilida. Este compuesto se cristalizó en 31,5 ml de alcohol etílico y 27,2 ml de ácido clorhídrico 1 N para obtener cristales brutos (cristal B) de hidrocloruro de 4'-((2-metil-1,4,5,6-tetrahidroimidazo[4,5-d][1]benzazepin-6-il)carbonil]-2-fenilbenzanilida. Estos cristales se suspendieron en 45 ml de acetonitrilo, se calentaron durante 30 minutos a reflujo, se enfriaron, se recogieron mediante filtración y después se secaron para obtener cristales brutos (cristal \gamma). Después de esto, se suspendieron en 26 ml de alcohol etílico, se calentaron durante 30 minutos a reflujo, se enfriaron, se recogieron mediante filtración y después se secaron para obtener 1,6 g de hidrocloruro de 4'-[(2-metil-1,4,5,6-tetrahidroimidazo[4,5-d][1]-benzazepin-6-il)carbonil]-2-fenilbenzanilida en forma de cristales (cristal \alpha).
Propiedades fisicoquímicas (cristal \alpha) 
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 Punto de fusión: \+ >300ºC\cr  RMN H ^{1}  ( \delta  ppm en
CDCl _{3} , patrón interno TMS): \+  \begin{minipage}[t]{72mm}
2,66 (3H, s), 3,00 (1H, t), 4,99 (1H, m), 6,89 (2H), 7,14 (1H, t),
8,02 (1H, d), 10,31 (1H, s), 14,6 (1H, ancho)
\end{minipage} \cr  EM (IE): \+ 498
(M ^{+} )\cr}
Los compuestos preparados en los Ejemplos A y B y en los Ejemplos 18, 20, 21, 23 y 41 tienen las estructuras mostradas más abajo:
TABLA 2
17
18
19

Claims (1)

1. Ácido 4-(bifenilcarboxamido)benzoico.
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Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5693635A (en) * 1993-07-29 1997-12-02 American Cyanamid Company Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
US5760031A (en) * 1993-07-29 1998-06-02 American Cyanamid Company Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
AR002459A1 (es) * 1995-01-17 1998-03-25 American Cyanamid Co Antagonistas de vasopresina de benzacepina triciclicos, una composicion farmaceutica que los contiene, un metodo para tratar enfermedades y unprocedimiento para su preparacion.
KR20010034461A (ko) * 1998-01-28 2001-04-25 요시다 쇼지 시기능 장해의 예방 또는 치료제
AR018818A1 (es) * 1998-04-03 2001-12-12 Yamano Masaki Una composicion farmaceutica para la terapia de un edema.
AU4168999A (en) * 1998-06-19 2000-01-05 Wakamoto Pharmaceutical Co., Ltd. Ocular tension lowering agents and phosphoric ester derivatives
RU2250899C2 (ru) * 1999-01-19 2005-04-27 Орто-Макнейл Фармасьютикал, Инк. Трициклические бензодиазепины, фармацевтическая композиция на их основе и способы лечения гипертензии
US7015212B1 (en) 1999-05-12 2006-03-21 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Thiazepine inhibitors of HIV-1 integrase
US6765004B1 (en) 1999-06-17 2004-07-20 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Indoloazepines as vasopressin receptor antagonists
DE19932555A1 (de) * 1999-07-13 2001-01-18 Solvay Pharm Gmbh Arzneimittel mit protektiver Wirkung gegen oxidativ-toxische und insbesondere gegen kardiotoxische Substanzen
US6437006B1 (en) 1999-09-27 2002-08-20 American Cyanamid Company Pharmaceutical carrier formulation
US6645959B1 (en) 2000-01-26 2003-11-11 Warner-Lambert Company Method for treating postoperative ileus
US20030103983A1 (en) * 2002-05-09 2003-06-05 Pressler Milton Lethan Ace inhibitor-vasopressin antagonist combinations
WO2001054677A2 (en) * 2000-01-26 2001-08-02 Warner-Lambert Company Ace inhibitor-vasopressin antagonist combinations
US20030008860A1 (en) * 2002-05-09 2003-01-09 Bakker-Arkema Rebecca Guggemos Treatment of congestive heart failure
AU779929B2 (en) * 2000-10-04 2005-02-17 Warner-Lambert Company Treatment of pulmonary hypertension
EP1195166B1 (en) 2000-10-04 2007-07-25 Astellas Pharma Inc. Use of a vasopressin antagonist such as conivaptan in the manufacture of a medicament for treating pulmonary hypertension
CA2425892A1 (en) * 2000-11-28 2003-04-11 Hiroyuki Koshio 1,4,5,6-tetrahydroimidazo[4,5-d]diazepine derivative or salt thereof
EP1632494A1 (en) * 2004-08-24 2006-03-08 Ferring B.V. Vasopressin v1a antagonists
US7671221B2 (en) * 2005-12-28 2010-03-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
AU2006336504C9 (en) * 2005-12-28 2015-05-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 1-(benzo [D] [1,3] dioxol-5-yl) -N- (phenyl) cyclopropane- carboxamide derivatives and related compounds as modulators of ATP-Binding Cassette transporters for the treatment of Cystic Fibrosis
US20080221084A1 (en) * 2006-10-30 2008-09-11 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Method for reducing infarction using vasopressin antagonist compounds, and compositions and combinations therefor
US20090069295A1 (en) * 2007-09-09 2009-03-12 Protia, Llc Deuterium-enriched conivaptan
EP2240029A4 (en) * 2008-01-07 2012-08-22 Synta Pharmaceuticals Corp COMPOUNDS FOR USE AGAINST INFLAMMATORY AND IMMUNOMIC DISEASES
WO2009102761A1 (en) * 2008-02-12 2009-08-20 Bristol-Myers Squibb Company 1,2,3-triazoles as 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type i inhibitors
US20110086834A1 (en) * 2008-06-26 2011-04-14 Amgen Inc. Alkynyl alcohols as kinase inhibitors
WO2011052519A1 (ja) 2009-10-26 2011-05-05 大塚製薬株式会社 ベンズアゼピン化合物
US20150238502A1 (en) 2012-10-18 2015-08-27 University Of South Florida Compositions and Methods for Treating Stroke
CN103497195B (zh) * 2013-10-21 2016-01-27 北京科莱博医药开发有限责任公司 盐酸考尼伐坦新晶型及其制备方法
CN105310978A (zh) * 2014-08-04 2016-02-10 李峰 一种含有活性成分盐酸考尼伐坦的药物组合物及其制剂
CN105884778A (zh) * 2014-09-24 2016-08-24 李峰 一种化合物和制备方法
CN105153168A (zh) * 2015-09-29 2015-12-16 上海天慈国际药业有限公司 N-[4-(2-甲基-4,5-二氢-3H-咪唑并[4,5-d][1]苯并氮杂卓-6-甲酰基)苯基]-2-苯基苯甲酰胺盐酸盐的制备方法
CN106317060B (zh) * 2016-08-22 2019-02-15 山东罗欣药业集团恒欣药业有限公司 一种盐酸考尼伐坦的制备方法
WO2019036024A1 (en) 2017-08-17 2019-02-21 Bristol-Myers Squibb Company 2- (1,1'-BIPHENYL) -1H-BENZO [D] IMIDAZOLE DERIVATIVES AND RELATED COMPOUNDS AS AGONISTS OF APELIN AND APJ FOR THE TREATMENT OF CARDIOVASCULAR DISEASES
TW201938171A (zh) 2017-12-15 2019-10-01 匈牙利商羅特格登公司 作為血管升壓素Ｖ１ａ受體拮抗劑之三環化合物
HU231206B1 (hu) 2017-12-15 2021-10-28 Richter Gedeon Nyrt. Triazolobenzazepinek
EP4253367A4 (en) * 2020-11-26 2024-10-23 Shanghai Jemincare Pharmaceuticals Co., Ltd. NOVEL BENZAZEPINESPIRO DERIVATIVE
CN115427048A (zh) 2021-03-05 2022-12-02 上海济煜医药科技有限公司 新型苯并氮杂卓并环衍生物
KR102801544B1 (ko) 2023-07-27 2025-04-25 김주형 논슬립 기능을 구비한 자외선 차단 안면 보호커버
WO2025085662A1 (en) 2023-10-17 2025-04-24 Vanderbilt University Compounds for tocolytic use

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5011628A (en) * 1988-06-15 1991-04-30 Givaudan Corporation N,N'-diarylbenzamidines useful as ultraviolet light absorbers
ATE80610T1 (de) * 1988-06-15 1992-10-15 Givaudan & Cie Sa Benzamidine, verwendbar als uv-lichtabsorptionsmittel.
US5225402A (en) * 1989-02-10 1993-07-06 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivatives
JP2905909B2 (ja) * 1991-04-19 1999-06-14 大塚製薬株式会社 バソプレシン拮抗剤
US5258510A (en) * 1989-10-20 1993-11-02 Otsuka Pharma Co Ltd Benzoheterocyclic compounds
WO1991005549A1 (en) * 1989-10-20 1991-05-02 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Benzoheterocyclic compounds
JPH03255077A (ja) * 1990-03-01 1991-11-13 Taiji Nakayama ピリミジン誘導体およびそれを有効成分とする血小板凝集阻止剤
TW198715B (es) * 1991-04-19 1993-01-21 Dtsuka Seiyaku Kk
US5512563A (en) * 1993-07-29 1996-04-30 American Cyanamid Company Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
JP3255077B2 (ja) * 1997-04-23 2002-02-12 日本電気株式会社 電話機

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Publication number Publication date
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US5856564A (en) 1999-01-05
FI960260A7 (fi) 1996-01-19

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