CZ187295A3 - Six-membered nitrogen-containing heteroaryl-oxazolidinones, their use and medicaments in which said compounds are comprised - Google Patents

Description

Oblast techniky

Vynález se týká šestičlenných, dusík obsahujících heteroaryl-oxazolidinonů, způsobu jejich výroby a jejich použití jako léčiv, obzvláště jako antibakteriálních léčiv.

Dosavadní stav techniky

Z publikací US 5 254 577 , US 4 705 799 , EP 311 090, US 4 801 600 , US 4 921 869 , US 4 965 268 , EP 312 000 a C.H. Park a kol., J. Med. Chem. 35, 1156 (1962) jsou známé N-aryloxazolidinony s antibakteriálními účinky.

Kromě toho jsou zahrnuty sloučeniny obecného vzorce I (D = pyridyl a R^= hydroxy) v obecném vzorci meziproduktu v PCT VO 93/22298 , přičemž zde není uveden ani konkrétní zástupce této látky, ani farmakologický účinek.

Podstata vynálezu

Předmětem předloženého vynálezu j sou šestičlenné, dusík obsahující heteroaryl-oxazolidinony obecného vzorce I

O

D — N

(I) ve kterém

R.1 značí azidoskupinu, hydroxyskupinu nebo skupinu vzorce -OR² , O-SO₂R³ nebo -NR⁴R⁵ , přičemž o

R značí přímou nebo rozvětvenou acylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy nebo ochrannou skupinu hydroxyskupiny,

R³ značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy a

R⁴ a R³ jsou stejné nebo různé a značí cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, vodíkový atom, fenylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy nebo ochrannou skupinu aminoskupiny, nebo

R⁴ nebo R^ značí skupinu vzorce -CO-R^ , přičemž

R^ značí cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu nebo vodíkový atom,

D značí přes uhlíkový atom přímo vázaný šestičlenný heterocyklus s alespoň jedním dusíkovým atomem, nebo přes uhlíkový atom přímo vázaný šestičlenný bicyklický nebo tricyklický aromatický zbytek s alespoň jedním dusík obsahujícím kruhem, nebo

0-karbolin-3-yl , nebo přes šestičlenný kruh přímo vázanou indolizinylovou skupinu, přičemž cykleny jsou popřípadě až třikrát stejně nebo různě substituované karboxyskupinou, atomem halogenu, kyanoskupinou, merkaptoskupinou, formylovou skupinou, triřluormethylovou skupinou, nitroskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, alkylthioskupinou nebo acylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atomy, která sama může být substituována hydroxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinou nebo acylovou skupinou s až 5 uhlíko7 Λ vými atomy, nebo skupinou vzorce -NR R , přičemž 7 8

R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, formylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo acylovou skupinu se vždy až 4 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, nebo společně s dusíkovým atomem tvoří pětičlenný až šestičlenný nasycený heterocyklus s případně dalším heteroatomem ze skupiny zahrnuj ící dusík, síru a/nebo kyslík, který sám popřípadě může být substituován na dalším dusíkovém atomu fenylovou skupinou, pyrimidylovou skupinou nebo

-NR⁷ R⁸ pncemz R⁷ a ’R⁸’ přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo acylovou skupinou se vždy až 3 uhlíkovými atomy, a/nebo cykleny jsou popřípadě substituované skupinou vzorce jsou stejné nebo různé a mají význam uvede7 β ný výše pro R a R a jsou s nimi stejne nebo různé, a/nebo cykleny jsou popřípadě substituované alkenylfenylovou skupinou se 2 až 8 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinou nebo pětičlenným nebo šestičlenným nasyceným nebo nenasyceným heterocyklem s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a/nebo kyslík, které samy jsou popřípadě substituované skupinou vzorce

-CO-NR⁹R¹⁰ , -NR¹¹R¹² , NR¹³-SO2-R¹⁴ , R¹⁵R¹⁶N-SO2- , R¹⁷-S(O)a- , R¹⁸-N=CH- nebo -CH(OH)-S03R²⁰ , přičemž a značí číslo 0 , 1 nebo 2 ,

R⁹, R¹®, R¹³, R¹^ a R¹^ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, tolylovou skupinu nebo fenylovou skupinu,

12

R a R jsou stejné nebo různé a mají význam uve7 β děný výše pro R a R a jsou s nimi stejné nebo různé,

R¹⁴ a R¹⁷ jsou stejné nebo různé a mají význam uvedený výše pro R³ a jsou s ním stejné nebo různé,

R¹** značí hydroxyskupinu, benzyloxyskupinu nebo zbytek vzorce -NH-CO-NH2 ,

S

NH přičemž

R^í _a R²² jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebp přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, která sama může být substituovaná fenylovou skupinou nebo pyridylovou skupinou a on

R značí vodíkový atom nebo sodný iont, a/nebo jsou samy popřípadě až dvakrát stejně nebo různě substituované karboxyskupinou, atomem halogenu, kyanoskupinou, merkaptoskupinou, formylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, nitroskupinou, fenylovou skupinou, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou, alkoxykarbonylovou, alkylthio nebo acylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atomy, která sama může být substituovaná hydroxyskupinou, azidoskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou nebo acylovou skupinou s až 5 uhlíkovými atomy nebo skupinou vzorce

-NR²³R²⁴ , R²⁵-S- , R²⁶-SO₂O- nebo

R' ,27

NH-CO—O— přičemž

9-2 24 7 8

R a R mají význam uvedený výše pro R a R a jsou s nimi stejné nebo různé, nebo značí zbytek vzorce -P(0) (0R^⁸) (OR³^) nebo r³⁰-so₂-, přičemž

R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy a an

R značí methylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo tolylovou skupinu,

R značí zbytek vzorce

c₆h₅

R značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy a

R značí přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy nebo karboxylovou skupinu , a/nebo cykleny jsou popřípadě substituované zbytkem vzorce

přičemž n značí číslo 0 , 1 nebo 2 , a jejich soli a N-oxidy.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou existovat ve stereoisomerních formách, které se se vyskytují buď jako obraz a zrcadlový obraz (enantiomery) , nebo ne jako obraz a zrcadlový obraz (diastereomery) . Vynález se týká jak enantiomerů, tak také diastereomerů, které se mohou pomocí známých způsobů rozdělit na stereoisomerně jednotné součásti.

Fyziologicky neškodné soli šestičlenných heteroaryl-oxazolidinonů mohou být soli látek podle předloženého vynálezu s minerálními kyselinami, karboxylovými kyselinami nebo sulfonovými kyselinami. Obzvláště výhodné jsou například soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou ethansulfonovou, kyselinou toluensulfonovou, kyselinou benzensulfonovou, kyselinou naftalendisulfonovou, kyselinou octovou, kyselinou propionovou, kyselinou mléčnou, kyselinou vinnou, kyselinou citrónovou, kyselinou fumarovou, kyselinou maleinovou nebo kyselinou benzoovou.

Jako soli je možno uvést soli s obvyklými basemi, jako jhsou například soli s alkalickými kovy, výhodně sodné nebo draselné soli, soli s kovy alkalických zemin, výhodně vápenaté a horečnaté soli, nebo amoniové soli, odvozené od amoniaku nebo organických aminů, jako je například diethylamin, triethylamin, ethyldiisopropylamin, prokain, dibenzylamin, N-raethylmorfolin, dihydroabietylamin, 1-efenamin nebo methylpiperidin.

Jako soli mohou kromě toho fungovat také alkylhalogenidy s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště alkyljodidy s 1 až 4 uhlíkovými atomy.

Heterocyklus ve významu substituentu D v případě přímého navázání na oxazolidinonovou mřížku značí v rámci předloženého vynálezu všeobecně přes uhlíkový atom přímo vázaný šestičlenný aromatický heterocyklus s alespoň jedním dusíkovým atomem, nebo přes uhlíkový atom vázaný šestičlenný, bicyklický nebo tricyklický aromatický zbytek s alespoň jedním dusík obsahujícím kruhem, nebo p-karbolin-3-yl, nebo přes šestičlenný kruh přímo vázaný indolizinylový zbytek. Jako příklady je možno uvést cinnolinylovou skupinu, pteridinylovou skupinu, fenathridinylovou skupinu, akridinylovou skupinu, fenathrolinylovou skupinu, chinazolinylovou skupinu, chinoxalinylovou skupinu, nafthyridinylovou skupinu, ftalazinylovou skupinu, chinolylovou skupinu, isochinolylovou skupinu, 4H-chinolizinylovou skupinu, fenazinylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, pyridazinylovou skupinu, indolizinylovou skupinu, £-karbolin-3-ylovou skupinu a přes šestičlenný kruh přímo vázanou indolizinylovou skupinu.

V dalším substitučním poli značí heterocyklus také pětičlenný až šestičlenný nasycený nebo nenasycený kruh, který jako heteroatomy může obsahovat až 3 atomy kyslíku, síry a/nebom dusíku. Výhodně je možno uvést thienylovou skupinu, furylovou skupinu, pyrrolylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrimidylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, pyridazinylovou skupinu, xhiazolylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu, piperidinylovou skupinu nebo piperazinylovou skupinu.

K těmto patří také přes dusík vázané pětičlenné až šestičlenné nasycené heterocykly, které kromě toho mohou obsahovat až dva atomy kyslíku, síry a/nebo dusíku, jako je například piperidylová skupina, morfolinylová skupina, piperazinylová skupina nebo pyrrolidinylová skupina. Obzvláště výhodná je piperidylová skupina a pyrrolidinylová skupina.

Ochranné skupiny hydroxyskupin značí v rámci výše uvedené definice všeobecně ochrannou skupinu ze skupiny zahrnující trimethylsilylovou skupinu, xriisopropylsilylovou skupinu, terč.-butyl-dimethylsilylovou skupinu, benzylovou skupinu, benzyloxykarbonylovou skupinu, 2-nixrobenzylovou skupinu, 4-nitrobenzylovou skupinu, terč.-butyloxykarbonylovou skupinu, allyloxykarbonylovou skupinu, 4-methoxybenzylovou skupinu, 4-methoxybenzyloxykarbonylovou skupinu, tetrahydropyranylovou skupinu, formylovou skupinu, acetylovou skupinu, trichloracetylovou skupinu, 2,2,2-xrichlorethoxykarbonylovou skupinu, methoxyethoxymethylovou skupinu, [2-(trimethylsilyl)ethoxy]methylovou skupinu, benzoylovou skupinu, 4-methylbenzoylovou skupinu, 4-nixrobenzoylovou skupinu, 4-fluorbenzoylovou skupinu, 4-chlorbenzoylovou skupinu nebo 4-methoxybenzoxylovou skupinu. Výhodná je acetylová skupina, terč.-butyldimethylsilylová skupina nebo tetrahydropyranylová skupina.

Ochranné skupiny aminoskupin v rámci předloženého vynálezu jsou obvyklé, v chemii peptidů používané ochranné skupiny aminoskupin.

K těmto patří výhodně benzyloxykarbonylová skupina,

2,4-diraethoxybenzyloxykarbonylová skupina, 4-methoxybenzyloxykarbonylová skupina, methoxykarbonylová skupina, ethoxykarbonylová skupina, terč.-butoxykarbonylová skupina, allyloxykarbonylová skupina, ftaloylová skupina, 2,2,2-trichlorethoxykarbonylová skupina, fluorenyl-9-methoxykarbonylová skupina, formylová skupina, acetylová skupina, 2-chloracetylová skupina, 2,2,2-trifluoracetylová skupina, 2,2,2-trichloracetylová skupina, benzoylová skupina, 4-chlorbenzoylová skupina, 4-brorabenzoylová skupina, 4-nitrobenzoylová skupina, Ftalimidoskupina, isovaleroylová skupina, benzoxymethylová skupina, 4-nitrobenzylová skupina, 2,4-dinitrobenzylová skupina, 4-nitrofenylová skupina, 4-methoxyfenylová skupina nebo trifenylmethylová skupina.

Výhodné j sou sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém

R³· značí azidoskupinu, hydroxyskupinu nebo skupinu vzorce -OR² , O-SO₂R³ nebo -NR⁴R⁵ , přičemž o _t

R značí přímou nebo rozvětvenou acylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy , α _t

R značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu, nebo tolylovou skupinu a

R⁴ a R^ jsou stejné nebo různé a značí cyklopropylovou skupinu cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, vodíkový atom, fenylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, butoxykarbonylovou skupinu nebo benzyloxykarbonylovou skupinu, nebo

R⁴ nebo R^ značí skupinu vzorce -CO-R^ , přičemž značí cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu nebo vodíkový atom,

D značí cinnolinylovou skupinu, pteridinylovou skupinu, akridinylovou skupinu, chinazolinylovou skupinu, nafthyridinylovou skupinu, ftalazinylovou skupinu, chinolylovou skupinu, isochinolylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu nebo pyridazinylovou skupinu, přičemž cykleny jsou popřípadě až třikrát stejně nebo různě substituované karboxyskupinou, atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, kyanoskupinou, merkaptoskupinou, formylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, nitroskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou, alkoxykarbonylovou, alkylthio nebo acylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy, která sama může být substituována hydroxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou nebo acylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy, nebo skupinou vzorce -NR R ,

-NR⁷ R⁸ pricemz R⁷ a ’R⁸’ přičemž 7 8

R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, formylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo acylovou skupinu se vždy až 3 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu nebo cyklohexylovou skupinu, nebo společně s dusíkovým atomem tvoří morfolinový, pyrrolidinylový, piperazinylový nebo piperidylový kruh, který sám popřípadě může být substituován na volné dusíkové funkci fenylovou skupinou, pyrimidylovou skupinou, methylovou skupinou, ethylovou skupinou nebo acetylovou skupinou, a/nebo cykleny j sou popřípadě substituované skupinou vzorce jsou stejné nebo různé a mají význam uvede*7 fl ný výše pro R a R° a jsou s nimi stejné nebo různé, a/nebo cykleny jsou popřípadě substituované alkenylfenylovou skupinou se 2 až 4 uhlíkovými atomy, fenylovou, pyridylovou nebo thienylovou skupinou, které samy jsou popřípadě substituované skupinou vzorce -CO-NR^rIO _t -NR^1:LR¹² , nr¹³-so2-r¹⁴ , R¹⁵R¹⁶N-SO2- , R¹⁷-S(O)a- , R¹⁸-N=CH- nebo -CH(OH)-SO3R²⁰ , přičemž a značí číslo 0 , 1 nebo 2 , , R¹®, R¹^, a jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, tolylovou skupinu nebo fenylovou skupinu,

R a R jsou stejné nebo různé a mají význam uvedený výše pro a R® a jsou s nimi stejné nebo různé, _a rÍ7 jsou stejné nebo různé a mají význam uveděný výše pro a jsou s ním stejné nebo různé,

R

R značí hydroxyskupinu, benzyloxyskupinu nebo zbytek vzorce -NH-CO-NH2 , — NH. .NH, — NH. .NR²¹R²²

-nh-C0-nh₂, γ γ

S NH přičemž

R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebp přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy, která sama může být substituovaná fenylovou skupinou nebo pyridylovou skupinou a *20

R značí vodíkový atom nebo sodný iont, a/nebo jsou samy popřípadě až dvakrát stejně nebo různě substituované karboxyskupinou, atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, kyanoskupinou, merkaptoskupínou, formylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, nitroskupinou, fenylovou skupinou, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou, alkoxykarbonylovou, alkylthio nebo acylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy, která sama může být substituovaná hydroxyskupinou, azidoskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou nebo acylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy nebo skupinou vzorce -NR²³R²^ , R²⁵-S- , R²⁶-S0₂0- nebo

NH-CO—0 — přičemž

9^94 7 Λ

R ^J a R mají význam uvedený výše pro R a R a jsou s nimi stejné nebo různé, nebo značí zbytek vzorce -P(0)(OR²⁸)(OR²^) nebo r³⁰-so₂-, přičemž

R a R * jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu a α n

R značí methylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo tolylovou skupinu,

S

R ^J značí zbytek vzorce

c₆h₅

R²^ značí methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo isopropylovou skupinu a

R²² značí přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou skupinu s až 5 uhlíkovými atomy nebo karboxylovou skupinu , a/nebo cykleny jsou popřípadě substituované zbytkem vzorce

přičemž n značí číslo 0 , 1 nebo 2 , a jejich soli a N-oxidy.

Obzvláště výhodné j sou sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém r! značí azidoskupinu, hydroxyskupinu nebo skupinu vzorce -OR² , O-SO₂R³ nebo -NR⁴R⁵ , přičemž ₂

R značí přímou nebo rozvětvenou acylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy ,

R značí methylovou skupinu, ethylovou skupinu, fenylovou skupinu, nebo tolylovou skupinu a a R³ jsou stejné nebo různé a značí cyklopropylovou skupinu cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, vodíkový atom, fenylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 5 uhlíkovými atomy, nebo

R⁴ nebo značí skupinu vzorce -CO-R^ , přičemž r6 značí cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu nebo vodíkový atom,

D značí cinnolinylovou skupinu, chinazolinylovou skupinu, nafthyridinylovou skupinu, ftalazinylovou skupinu, chinolylovou skupinu, isochinolylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, pyridazinylovou skupinu nebo pyrazinylovou skupinu, přičemž cykleny jsou popřípadě až dvakrát stejně nebo různě substituované karboxyskupinou, atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, kyanoskupinou, formylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, nitroskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou, alkoxykarbonylovou, alkylthio nebo acylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy, která sama může být substituována hydroxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou nebo acylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy, nebo skupinou vzorce -NR R , přičemž

-NR⁷ R⁸ pricemz R⁷ a ’R⁸’

R⁷ a R⁸ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, formylovou skupinu, acetylovou skupinu, methylovou skupinu nebo cyklopropylovou skupinu, nebo společně s dusíkovým atomem tvoří morfolinový, pyrrolidinylový, piperazinylový nebo piperidylový kruh, který sám popřípadě může být substituován na volné dusíkové funkci fenylovou skupinou, pyrimidylovou skupinou, methylovou skupinou, ethylovou skupinou nebo acetylovou skupinou, a/nebo cykleny jsou popřípadě substituované skupinou vzorce jsou stejné nebo různé a mají význam uvedený výše pro R a R a jsou s nimi stejne různé, cykleny jsou popřípadě substituované 2-fenylvinylovou fenylovou, pyridylovou nebo thienylovou skupinou, které samy jsou popřípadě substituované skupinou vzorce -CO-NR⁹R¹⁰ , -NR^1:LR¹² , R¹⁸-N=CH- nebo

-CH(OH)-SO₃R²⁰ , přičemž

R⁹ a R¹® jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu,

17

R a R jsou stejné nebo různé a mají význam uve7 8 děný výše pro R a R a jsou s nimi stejné nebo různé, nebo a/nebo

R¹® značí hydroxyskupinu, benzyloxyskupinu nebo zbytek vzorce -NH-CO-NH₂ , —NH

NK — NH

Y

NH

NR^R²² přičemž

R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, atomy, které samy mohou být substituované fenylovou skupinou nebo pyridylovou skupinou a

R značí vodíkový atom nebo sodný iont, a/nebo jsou samy popřípadě až dvakrát stejně nebo různě substituované karboxyskupinou, atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, kyanoskupinou, formylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, nitroskupinou, fenylovou skupinou, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou, alkoxykarbonylovou nebo acylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy, která sama může být substituovaná hydroxyskupinou, azidoskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou nebo acylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy nebo skupinou vzorce -NR²³R²⁴ , R²⁵-S- , R²⁶-SO₂O- nebo

NH-CO—0— .27 přičemž o “i a 7 R

R^··⁵ a R mají význam uvedený výše pro R a R a jsou s nimi stejné nebo různé, nebo značí zbytek vzorce -P(0) (OCH^^ nebo R^-SOj-» přičemž

R^O značí methylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo tolylovou skupinu,

R značí zbytek vzorce

c₆h₅

A

R^-60 značí methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo propylovou skupinu a

R značí přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy , a/nebo cykleny jsou popřípadě substituované zbytkem vzorce

přičemž n značí číslo 0 , 1 nebo 2 , a jejich soli a N-oxidy.

Kromě toho byl vypracován způsob výroby sloučenin podle předloženého vynálezu obecného vzorce I , jehož podstata spočívá v tom, že se (A) nechají reagovat sloučeniny obecných vzorců II nebo

III

D-N=C=0 (II) nebo D-C0-N₃ (III) ve kterých má D výše uvedený význam, s kombinací bromid lithný/(C^Hp)₃P(0) a s epoxidem obecného vzorce IV

ve kterém

E značí acyloxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, v inertním rozpouštědle, popřípadě za přítomností base, a v případě, že R² = OH se typickým zmýdelněnim esteru nebo typickou reesterifikací uvolní hydroxylová funkce, nebo se (B) nbechají reagovat sloučeniny obecného vzorce V

D-NH-CO₂-L (V) ve kterém má D výše uvedený význam a

L značí typickou ochrannou skupinu, výhodně benzylovou skupinu, v inertních rozpouštědlech a za přítomnosti base, jako je například lithium-alkylen, lithium-N-alkylamid nebo lithium-N-silylalkylamid, výhodně N-butyllithium, s epoxidy obecného vzorce IV , nebo (C) v případě, že = OH , se nejprve převedou sloučeniny obecného vzorce III odštěpením dusíku v alkoholech na sloučeniny obecného vzorce Va

D-NH-CO₂-T (Va) ve kterém má D výše uvedený význam a

T značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, výhodně n-butylovou skupinu, a ve druhém kroku se stejně jako je popsáno v odstavci (A) nechá reagovat za přítomnosti base, výhodně lithium-N-alkyl amidů nebo lithium-N-silylalkylamidů nebo n-butyllithia, s epoxidy obecného vzorce IV , nebo se (D) sloučeniny obecného vzorce VI

D-NH-CH.

(VI) *

ve kterém má D výše uvedený význam, nechaj í reagovat buď přímo s kyselinami a diethylesterem kyseliny uhličité, nebo se nejprve vyrobí reakcí se sloučeninami obecného vzorce VI s kyselinami sloučeniny obecného vzorce VII

OH

D-NH-CH^ ve kterém má D výše uvedený význam, a potom se cyklisují za přítomnosti pomocného prostředku v inertních rozpouštědlech, nebo se (E) nejprve převedou sloučeniny obecného vzorce Ia

O

(la) ve kterém má D výše uvedený význam, reakcí s chloridy kyseliny alkylsulfonové s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo kyseliny fenylsulfonové v inertních rozpouštědlech a za přítomnosti base, na odpovídající sloučeni ny obecného vzorce Ib

D —

(Ib) oso₂r³ a

ve kterém mají D a R výše uvedený význam, potom se vyrobí reakcí s azidem sodným v inertních rozpouštědlech azidy obecného vzorce Ic

O

Λ

-N O (Ic)

N, ve kterém má D výše uvedený význam, v dalším kroku se reakcí s (C^-C^-O)^-? nebo PPH3 , výhodně s (CH^O^P v inertních rozpouštědlech a s kyselinami převedou na aminy obecného vzorce Id

O

ve kterém má D výše uvedený význam, a reakcí s acetanhydridem nebo s jinými acylačními činidly obecného vzorce VIII

R³¹ - CO - R⁶ (VIII), ve kterém má R^ výše uvedený význam a

R³·*· značí atom halogenu, výhodně chloru, nebo zbytek -OCOR⁶ se v inertních rozpouštědlech vyrobí sloučeniny obecného vzorce Ie

(Ie) ve kterém mají D a výše uvedený význam, nebo se (F) sloučeniny obecného vzorce Ie převedou halogenací, popřípadě za přítomnosti stříbrného katalysátoru, na sloučeniny obecného vzorce If

O

'-L ^NH-CO-R⁶ ve kterém maj i

R^c výše uvedený význam a

Y značí atom halogenu, výhodně bromu nebo jodu, nebo se (G) nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce If se sloučeninami obecného vzorce IX

D’ - R³² (IX), ve kterém

D’ značí skupiny uvedené výše pod D , popřípadě substi tuované monocyklickými heterocykly, fenylovou skupinou nebo alkenylfenylovou skupinou se 2 až 8 uhlíkovými atomy a r32 značí zbytek kyseliny boronové -B(OH)₂ nebo cínoorganický zbytek vzorce -SnR³³R³⁴R³³ , přičemž

R³³, R³⁴ a R³³ jsou stejné nebo různé a značí alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomym, v inertních rozpouštědlech a za přítonosti palladiového katalysátoru, a v případě

N-oxidů se provede oxidace, a v případě, že R⁴, R³, R^, R^·®, R¹⁸ a neznačí vodíkový atom, obvyklkých metod, pil «12 _r13 _p15 _r16

Xx y Xx y Xx y Xx y Xx y provede se alkylace pomocí a popřípadě se další substituenty nebo již přítomné funkční skupiny zavedou, popřípadě derivatisují pomocí obvyklých metod, jako jsou například redox reakce, substituční reakce a/nebo zmýdelnění nebo zavedení a odbourání ochranných skupin.

Způsob podle předloženého vynálezu je možno příkladně znázornit pomocí následujícího reakčního schéma.

OH

O

3. NH₄CI

1. π-BuU THF

->

O

1. LiN[SiMe₃)2. ^{THF 2}

-70°C -> RT ⁰ (CH₂)₂-CH₃

3. NH₄CI

OH

H⁺

-».

p-TsOH / CH₃OH

OH [E]

ciso₂ch₃. nb_3> ch₂ci₂ 0 - 5’C (95%)

NaN₃, DMF, 70’C (95%) (MeO)₃P, 1,2-DME, 90’C 6N, HCI, 90C ->.

(85%)

AcCI, THF

NH₂ x HC1

Et₃N, -5’C

N [F]

chci₃

CH CN 3 ^Br2

Silbertrifluoracetat

Br

(65%)

B(OH)₂. (Ph₃P]₄Pd, THF

CHO

Le A 30 522-Ausland

Jako rozpouštědla jsou vhodná v závislosti na jednotlivých krocích způsobu běžná rozpouštědla, která se za reakčních podmínek nemění. K těmto patří výhodně alkoholy, jeko je například methylalkohol, ethylalkohol, propylalkohol nebo isopropylalkohol, ethery, jako je například diethylether, dioxan, 1,2-dimethoxyethan, tetrahydrofuran, glykoldimethylether nebo terč.-butylmethylether, ketony, jako je například aceton nebo butanon, amidy, jako je například dimethylformamid nebo triamid kyseliny hexamethylfosforečné, uhlovodíky, jako je například hexan, benzen, dichlorbenzen, xylen nebo toluen a dále dimethylsulfoxid, acetonitril, ethylester kyseliny octové, halogenované uhlovodíky, jako je například methylenchlorid, chloroform nebo tetrachlormethan, nebo pyridin, pikolin nebo N-methylpiperidin. Stejně tak je možno použít směsi uvedených rozpouštědel.

Jako base jsou vhodné v závislosti na jednotlivých krocích postupu běžné anorganické nebo organické base. K těmto patří výhodně hydroxidy alkalických kovů, jako je například hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, uhličitany alkalických kovů, jako je například uhličitan sodný nebo uhličitan draselný, alkoholáty alkalických kovů, jako je například ethanolát sodný, ethanolát draselný, methanolát sodný nebo methanolát draselný, organické aminy, jako je například ethyldiisopropylamin, triethylamin, pikolin, pyridiny nebo N-methylpiperidin, amidy, jako je například lithiumdiisopropylamid nebo amid sodný, nebo lithium-N-silylalkylamidy, jako je například lithium-N-(bis)trifenylsilylamid nebo lithiumalkyly, jako je například n-butyllithium.

Base se používají v množství 1 mol až 10 mol, výhodně 1 mol až 3 mol, vztaženo na 1 mol sloučenin obec34 ných vzorců II , III, IV a Va .

Všechny reakce se provádějí všeobecně za normálního, zvýšeného nebo sníženého tlaku, například 0,05 až 0,5 MPa. Obvykle se pracuje za normálního tlaku.

Způsob (A) se provádí výhodně v xylenu nebo dichlorbenzenu, popřípadě za přítomnosti triethylaminu, za varu pod zpětným chladičem.

Basí katalysovaná reesterifikace se provádí s některým s výše uvedených alkoholů, výhodně s methylalkoholem, při teplotě v rozmezí -10 °C až 40 °C , výhodně při teplo tě místnosti.

Jako base jsou vhodné všeobecně hydrogenuhličitan sodný, methanolát sodný, hydrazinhydrát, uhličitan draselný nebo uhličitan česný. Výhodný je uhličitan česný.

Způsob (B) se provádí v některém z výše uvedených etherů s lithiumalkylovými sloučeninami nebo s lithium-N-silylamidy, jako je například n-butyllithium, lithiumdiiso propylamid nebo lithium-bis-trimethylsilylamid, výhodně v tetrahy drof uranu a s lithium-bis-trimethylsilylamidem nebo n-butyllithiem, při teplotě v rozmezí -100 °C až 20 °C , výhodně -75 °C až -40 °C .

Pro způsob (C) se hodí pro 1. krok výhodně výše uvedené alkoholy, v případě následující cyklisace tetrahydrof uran.

Jako base pro cyklisaci jsou vhodné především výše uvedené lithium-N-silylalkylsloučeniny nebo n-butyllithium.

Obzvláště výhodné je n-butyllithium.

První reakční krok se provádí při teplotě varu odpovídajícího alkoholu, cyklisace se provádí v teplotním rozmezí -70 °C až teplota místnosti.

Cyklisace (D) se provádí za přítomnosti pomocného prostředku a/nebo za přítomnosti kyseliny.

Jako kyseliny jsou vhodné všeobecně anorganické kyseliny, jako je například kyselina chlorovodíková nebo kyselina sírová, nebo organické karboxylové kyseliny s 1 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě substituované fluorem, chlorem a/nebo bromem, jako je například kyselina octová, kyselina trifluoroctová, kyselina trichloroctová nebo kyselina propionová, nebo také sulfonové kyseliny s alkylovými zbytky s 1 až 4 uhlíkovými atomy, jako je například kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina benzensulfonová nebo kyselina toluensulfonová. Obzvláště výhodná je kyselina chlorovodíková.

Kyseliny se používají v množství 1 mol až 10 mol, výhodně 1 mol až 2 mol, vztaženo na 1 mol sloučeniny obecného vzorce VI .

Jako omocná činidla jsou vhodné obvyklé reagencie, jako je fosgen, karbonyldiimidazol, diethylester kyseliny uhličité nebo trichlormethylester kyseliny chlormravenčí. Výhodný je karbonyldiimidazol, diethylester kyseliny uhličité a trichlormethylester kyseliny chlormravenčí.

Jako rozpouštědla jsou vhodné výše uvedené halogenované uhlovodíky, výhodný je methylenchlorid.

Cyklisace se provádějí všeobecně při teplotě v rozmezí -20 °C až 100 °C , výhodně -20 °C až teplota místnosti.

Acylace (E) se provádí všeobecně v některém z výše uvedených etherů nebo halogenovaných uhlovodíků, výhodně v tetrahydrofuranu nebo methylenchloridu při teplotě v rozmezí -30 °C až 50 °C , výhodně -10 °C až teplota místnosti.

Kopulační reakce (G) se sloučeninami kyseliny boronové a cínarylovými sloučeninami se provádí rovněž v některém z výše uvedených etherů nebo uhlovodíků, výhodně v tetrahydrof uranu nebo toluenu a za přítomnosti palladiového komplexu.

Jako palladiové komplexy jsou vhodné například Pd[P(C₆H₅)₃]₄ , [ (C₆H₅)₃P]₂PdCl₂ nebo (C₆H₅CN)₂PdCl₂ .

Výhodný je (C₆H₅)₃P]₄Pd.

Reakce se provádí při teplotě v rozmezí teplota místnosti až 150 °C , výhodně při teplotě varu odpovídajícího rozpouštědla.

Redukce se provádí všeobecně pomocí hydridů v inertních rozpouštědlech, nebo pomocí boranů, diboranů nebo jejich komplexních sloučenin.

Výhodně se redukce provádí pomocí hydridů, jako jsou komplexní borhydridy nebo aluminiumhydridy, jakož i pomocí boranů. Obzvláště výhodně se při tom používá natriumborhydrid, lithiumborhydrid, natriumkyanoborhydrid, lithiumaluminiumhydrid, natrium-bis- (2-methoxyethoxy)aluminiumhydrid nebo boran-tetrahydrofuran.

Redukce se provádí všeobecně při teplotě v rozmezí

-50 °C až teplota varu odpovídajícího rozpouštědla, výhodně v rozmezí -20 °C až 90 °C .

Redukce se mohou provádět všeobecně vodíkem ve vodě nebo v inertních organických rozpouštědlech, jako jsou alkoholy, ethery nebo halogenované uhlovodíky, nebo v j ej ich směsích, za použití katalysátorů, jako je Raney-nikl, palladium, palladium na živočišném uhlí, nebo hydridy nebo borany v inertních rozpouštědlech, popřípadě za přítomnosti katalysátoru.

Výhodně se provádí reakce s hydridy, jako jsou například komplexní borhydridy nebo aluminiumhydridy. Obzvláště výhodně se při tom používají natriumborhydrid, lithiumaluminiumhydrid nebo natriumkyanoborhydrid.

Jako rozpouštědla jsou při tom vhodná všechna inertní organická rozpouštědla, která se za daných reakčních podmínek nemění. K těmto patří výhodně alkoholy, jako je methylalkohol, ethylalkohol, propylalkohol nebo isopropylalkohol, nebo ethery, jako je diethylether, dioxan, tetrahydrof uran, glykoldimethylether nebo diethylenglykoldimethylether a dále amidy, jako je triamid kyseliny hexamethylfosforečné nebo dimethylformamid, nebo kyselina octová. Rovněž tak je možné použít také směsi těchto uvedených rozpouštědel.

Oxidace na N-oxid se provádí všeobecně v některém z výše uvedených rozpouštědel, výhodně v methylenchloridu, pomocí oxidačních činidel, jako je například kyselina metachlorperbenzoová, peroxid vodíku nebo kyselina peroctová, výhodně pomocí kyseliny metaperbenzoové, při teplotě v rozmezí 0 °C až 80 °C , obzvláště 0 °C až 40 °C .

Odštěpování ochranných skupin hydroxyskupin se provádí všeobecně pomocí obvyklých metod, například hydrogenolytickým štěpením benzyletheru ve výše uvedených inertních rozpouštědlech za přítomnosti katalysátoru pomocí plynného vodíku.

Odštěpování ochranných skupin arainoskupin se provádí rovněž pomocí obvyklých metod a sice výhodně Boc pomocí kyseliny chlorovodíkové v dioxanu, Fmoc pomocí piperidinu a Z pomocí HBr/HOAc , nebo hydrogenolysou.

Výše uváděné j iné derivatisační reakce se prováděj í všeobecně podle metod, publikovaných v Compendium of Organic Synthetic Methods, T. T. Harrison a S. Harrison, Viley Interscience.

Výhodně se provádějí redox reakce, reduktivní aminace, reesterifikace a halohenisace methylových skupin N-bromsukcinimidem (NBS) nebo N-chlorsukcinimidem (NCS) , což je v následujícím příkladně objasněno.

Jako rozpouštědla pro alkyláci jsou vhodná obvyklá organická rozpouštědla, která se za daných reakčních podmínek nemění. K těmto patří výhodně ethery, jako je například diethylether, dioxan, tetrahydrofuran a glykoldimethylether, uhlovodíky, jako je například benzen, toluen, xylen, hexan, cyklohexan a ropné frakce, halogenované uhlovodíky, jako je například dichlormethan, trichlormethan, tetrachlormethan, dichlorethylen, trichlorethylen a chlorbenzen, nebo dále ethylester kyseliny octové, triethylamin, pyridin, dimethylsulfoxid, dimethylformamid, acetonitril, aceton nebo nitromethan. Rovněž tak je možné použít směsí uvedených rozpouštědel. Výhodný je dichlormethan, dimethylsulfoxid a dimethylformamid.

Alkylace se provádí ve výše uvedených rozpouštědlech při teplotě v rozmezí 0 °C až 150 °C , výhodně při teplotě místnosti až 100 °C , za normálního tlaku.

Amidace a sulfonamidace se provádí všeobecně v inertních rozpouštědlech za přítomnosti base a dehydratačního činidla.

Jako rozpouštědla jsou zde vhodná inertní organická rozpouštědla, která se za daných reakčních podmínek nemění.

K těmto patří halogenované uhlovodíky, jako je například dichlormethan, trichlormethan, tetrachlormethan,

1,2-dichlorethan, trichlorethan, tetrachlorethan, 1,2-dichlorethylen a trichlorethylen, uhlovodíky, jako je například benzen, toluen, xylen, cyklohexan a ropné frakce, nebo dále nitromethan, dimethylformamid, acetonitril nebo tetrahydrofuran. Rovněž tak je možné použít směsi uvedených rozpouštědel. Obzvláště výhodný je dichlormethan a tetrahydrof uran.

Jako base pro amidaci a sulfonamidaci jsou vhodné obvyklé basické sloučeniny. K těmto patří především hydroxidy alkalických kovů a kovů alkalických zemin, jako je například hydroxid lithný, hydroxid sodný, hydroxid draselný a hydroxid barnatý, hydridy alkalických kovů, jako je například hydrid sodný, uhličitany alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako je například uhličitan sodný a uhličitan draselný, alkoholáty alkalických kovů, jako je například mexhanolát nebo ethanolát sodný a mexhanolát nebo ethanoláx draselný a terč.-butylát draselný, nebo organické aminy, jako je například benzyltrimethylamoniumhydroxid, tetrabutylamoniumhydroxid, pyridin, triethylamin nebo N-methylpiperidin.

Amidace a sulfonamidace se všeobecně provádí při teplotě v rozmezí 0 °C až 150 °C , výhodně v rozmezí 25 °C až 40 °C .

Amidace a sulfonamidace se všeobecně provádí za normálního tlaku, je však ale také možné pracovat za sníženého nebo zvýšeného tlaku, například v rozmezí 0,05 až 0,5 MPa.

Při provádění amidace a sulfonamidace se base používá všeobecně v množství 1 až 3 mol, výhodně 1 až 1,5 mol, vztaženo na jeden mol odpovídající karboxylové kyseliny.

Jako dehydratační reagencie jsou vhodné karbodiimidy, jako je například diisopropylkarbodiimid, dicyklohexylkarbodiimid nebo N-(3-dimethylaminopropyl)-N’-ethylkarbodiimid-hydrochlorid, nebo karbonylové sloučeniny, jako je například karbonyldiimidazol nebo 1,2-oxazoliové sloučeniny, jako je například 2-ethyl-5-fenyl-l,2-oxazolium-3-sulfonát, nebo anhydrid kyseliny propanfosforečné, nebo isobutylchlorf ormát, nebo benzotriazolyloxy-tris-(dimethylamino)-f osf onium-hexaf luofosfát, nebo dif enylesteramid kyseliny fosfonové, nebo chlorid kyseliny methansulfonové, popřípadě za přítomnosti basí, jako je například triethylamin, N-ethylpiperidin nebo 4-dimethylaminopyridin.

Jako base jsou vhodné pro zmýdelnění obvyklé anorganické base. K těmto patří výhodně hydroxidy alkalických kovů a kovů alkalických zemin, jako je například hydroxid sodný, hydroxid draselný nebo hydroxid barnatý, nebo uhličitany alkalických kovů, jako je například uhličitan sodný, uhličitan draselný a hydrogenuhličitan sodný. Obzvláště výhodný je hydroxid sodný nebo hydroxid draselný.

Jako rozpouštědla je pro zmýdelnění vhodná voda, nebo organická rozpouštědla, obvyklá pro zmýdelňování. K těmto patří výhodně alkoholy, jako je například methylalkohol, ethylalkohol, propylalkohol, isopropylalkohol a butylalkohol, ethery, jako je například tetrahydrofuran nebo dioxan, nebo také dimethylformamid nebo dimethylsulfoxid. obzvláště výhodně se používají alkoholy, jako je methylalkohol, ethylalkohol, propylalkohol nebo isopropylalkohol. Stejně tak je možné použít směsí uvedených rozpouštědel.

Zmýdelnění se provádí všeobecně při teplotě v rozmezí 0 °C až 100 °C , výhodně 20 °C až 80 °C .

Všeobecně se zmýdelnění provádí za normálního tlaku, je však ale také možné pracovat za sníženého nebo zvýšeného tlaku, například v rozmezí 0,05 až 0,5 MPa.

Při provádění zmýdelnění se base používá všeobecně v množství 1 až 3 mol, výhodně 1 až 1,5 mol, vztaženo na jeden mol odpovídajícího esteru. Obzvláště výhodně se používají molární množství reaktantů.

Esterifikace se provádí všeobecně pomocí odpovídajících alkoholů za přítomnosti kyselin, výhodně kyseliny sírové, při teplotě v rozmezí 0 °C až 150 °C , výhodně v rozmezí 50 °C až 100 °C a za normálního tlaku.

Sloučeniny obecných vzorců IV , VIII a IX jsou známé, nebo se mohou pomocí obvyklých metod vyrobit.

Sloučeniny obecného vzorce VII jsou z větší části nové a mohou se vyrobit například výše popsaným způsobem.

Sloučeniny obecného vzorce II jsou částečně známé nebo nové a potom se mohou například vyrobit tak, že se od povídaj ící aminy nechaj í reagovat s trichlorethylesterem kyseliny chlorraravenčí v některém z výše uvedených rozpouštědel, výhodně v xylenu, při teplotě varu pod zpětným chladičem.

Sloučeniny obecného vzorce III jsou částečně známé nebo nové a potom se mohou vyrobit například tak, že se v případě, že se vychází z odpovídajících karboxylových kyselin, tyto nechají reagovat buď se systémem isobutylester kyseliny chlormravenčí/aceton , azid sodný/voda nebo difenylfosforylazid/tetrahydrofuran nebo s xylenem nebo methylenchloridem za přítomnosti některé z výše uvedených basí, výhodně triethylaminu, při teplotě v rozmezí -10 °C až teplota místnosti.

Sloučeniny obecných vzorců V a Va jsou částečně známé nebo nové a mohou se vyrobit buď odštěpením dusíku z odpovídajících azidů karboxylových kyselin a reakcí s odpovídajícími alkoholy, nebo reakcí odpovídajících aminů s estery kyseliny chlormravenčí, výhodně s benzylesterem kyseliny chlormravenčí, v některém z výše uvedených rozpouštědel, výhodně v tetrahydrofuranu nebo dioxanu, při teplotě v rozmezí -10 °C až 200 °C , výhodně v rozmezí 0 °C až 150 °C .

Sloučeniny obecného vzorce la jsou nové a mohou se například vyrobit způsoby, popsanými v odstavcích (A) , (B) (D) nebo (E) .

Sloučeniny obecných vzorců (Ib) , (Ic) , (Id) , (Ie) a If) jsou nové a mohou se vyrobit pomocí výše uvedených způsobů.

Sloučeniny obecného vzorce VI jsou z větší části známé nebo nové a mohou se vyrobit například tak, že se vychází z volných aminů la a tyto se nechají reagovat buď s acetonidem glycerolaldehydu v methylalkoholu a za přítomnosti systému octan sodný/natriumkyanborhydrid nebo natriumboranátu a methylalkoholu při teplotě v rozmezí -20 °C až 40 °C , výhodně v rozmezí -10 °C až 20 °C a za normálního tlaku.

Zavedení atomu halogenu (sloučeniny obecného vzorce If) se provádí v případě bromu a jodu buď s elementárním bromem nebo jodem, nebo v případě bromu nebo jodu za přítomnosti stříbrné soli, v některém z výše uvedených rozpouštědel, výhodně methylenchloridu, acetonitrilu nebo chloroformu, při teplotě v rozmezí -30 °C až 60 °C , výhodně 0 °C až 30 °C a za normálního tlaku.

Jako stříbrné soli jsou vhodné například tetrafluoroborát stříbrný, trifluormethansulfonát stříbrný nebo trifluoracetát stříbrný.

Minimální inhibiční koncentrace (MIK) se stanovuj i postupem řadového zžedění na Iso-sensitest agaru (oxoid).

Pro každou testovanou látku se připraví řada agarových ploten, které obsahují účinnou látku ve vždy dvojnásobně klesaj ícím zředění. Agarové plotny se zaočkuj í pomocí multibodového inokulátoru (Denley). Pro zaočkování se použijí přes noc kultivované kultury původců, které se předem naředí tak, aby každý očkovací bod obsahoval asi 10⁴ kolonie tvořících částic. Zaočkované agarové plotny se kultivují při teplotě 37 °C a po asi 20 hodinách se zjišťuje růst zárodků. Hodnota minimální inhibiční koncentrace (MIK)(pg/ml) udává nejnižší koncentraci účinné látky, při které není prostým okem pozorovatelný žádný růst.

Hodnoty MIK byly stanoveny pomocí mikrodiluční metody v BH-mediu. Každá zkoušená látka se rozpustí v živném mediu. Do mikrotitrační desky se vloží sériovým ředěním koncentrační řada zkoušené látky. Pro inokulaci se použijí přes noc kultivované kultury původců, které se před tím naředí v živném mediu 1 : 250 . Ke 100 μΐ zředěného živného roztoku se přidá vždy 100 μΐ inokulačního roztoku. Mikrotitrační desky se inkubují při teplotě 37 °C a vyhodnocují se po 20 hodinách. Hodnota MIK ^g/ml) udává nejnižší koncentraci účinné látky, při které není pozorovatelný žádný růst.

44a

Hodnoty MIK ( ,ug/ml)

Psdin. Bonn

j

d n Λ

<S ΓΊ Λ

d co A

d co Λ

d co Λ

Ol cn A

1 1

cs cn Λ

d co A

>64

>64 ||

?64.

>32

Klebs. 57 USA

>64

>32

>32 j

>32

>32

>32

>32

>64

>32

>32

>64

>64

>64

>32

E. coli Neumann

>64

>32

>32 i

>32

>32

>32

>32

>64

>32

>32

>64

>64

>64

>32

Staph. 9TV

00

tn οΛ

CS

0,125

cT

TT

0,25

d

d

Staph 25701

00

TT

00

θ'

Tf

TT

W-l oA

CS

d

0Λ «Ζ ** 00

00

rř

ir> <o

TT

ΤΓ

un θ'

'T

cs

d

d

d

Staph. 133

00

'’Τ

0,25

d

•<r

0,25

cs

oo

ΤΓ

• CM

O\ d

o

00

li 39

o TT

TT

CS TT

II 43

Tr TT

Ό

47

00

59

Sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I , la , lb , lc , Id , Ie a If vykazují při nepatrné toxicitě široké antibakteriální spektrum, specielně proti gram-positivním bakteriím, jakož i zárodkům raykobakterií, corynobakterií, Haeraophilus influenzae a Anaerobae. Tyto vlastnosti umožňují jejich použití jako chemoterapeutických účinných látek v humánní a veterinární medicině.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou účinné vůči širokému spektru mikroorganismů. Pomocí nich se mohou potírat gram-positivní bakterie a bakteriím podobné mikroorganismy, jakož i potlačovat, zlepšovat a/nebo léčit těmito původci vyvolávaná onemocnění.

Obzvláště účinné jsou sloučeniny podle předloženého vynálezu vůči bakteriím a bakteriím podobným mikroorganismům. Jsou proto obzvláště vhodné pro profylaxi a chemoterapii lokálních a systemických infekcí v humánní a veterinární medicině, které jsou těmito původci vyvolány.

Předmětem předloženého vynálezu jsou také farmaceutické přípravky, které vedle netoxických, inertních, farmaceuticky vhodných nosných látek obsahují jednu nebo několik sloučenin podle předloženého vynálezu nebo z jedné nebo několika těchto účinných látek podle předloženého vynálezu sestávaj i. Předmětem předloženého vynálezu j e také způsob výroby takovýchto farmaceutických prostředků.

Účinná látka nebo účinné látky se mohou vyskytovat s jednou nebo více nosnými látkami také v mikrokapsulováné formě.

Terapeuticky účinné sloučeniny by měly být obsažené ve výše uvedených farmaceutických přípravcích výhodně v koncentraci asi 0,1 až 99,5 % hmotnostních, obzvláště asi 0,5 až % hmotnostních, vztaženo na celkovou směs.

Výše uvedené farmaceutické prostředky mohou kromě sloučenin podle předloženého vynálezu obsahovat také další farmaceuticky účinné látky.

Všeobecně se ukázalo jak v humánní, tak také veterinární medicíně jako výhodné pro dosažení požadovaných výsledků, aplikovat účinné látky podle předloženého vynálezu v celkovém množství asi 0,5 až 500 mg/kg tělesné hmotnosti, výhodně 5 až 100 mg/kg tělesné hmotnosti za 24 hodin, popřípadě ve formě více jednotlivých dávek. Jednotlivá dávka obsahuje účinnou látku nebo účinné látky podle předloženého vynálezu výhodně v množství asi 1 až asi 80 mg/kg tělesné hmotnosti, obzvláště 3 až 30 mg/kg tělesné hmotnosti.

Nové sloučeniny se mohou v obvyklých koncentracích a přípravcích kombinovat společně s krmivý, popřípadě inhibitory laktamázy, například s peniciliny, které jsou obzvláště oddolné vůči penicilináze a s kyselinou clavulanovou. Takováto kombinace je například s oxacilinem nebo s dicloxacilinem.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu se mohou za účelem rozšíření spektra účinku a pro zvýšení účinku kombinovat také s jinými antibiotiky.

Příklady provedení vynálezu

Směsi, používané jako pohyblivá fáze pro chromatografi

I	dichlormethan	: methylalkohol
II	toluen : ethylacetát
III	acetonitril :	voda
IV	ethylacetát
v	petrolether :	ethylacetát

Zkratky

Z	benzyloxykarbonyl
Boc	terč.-butyloxykarbony1
DMF	dimethylformamid
Ph	fenyl
Me	methyl
THF	tetrahydrofuran
CDI	karbonylimidazol
DCE	dichlorethan

Výchozí sloučeniny

Příklad I

Hydrochlorid 5-brom-2-isokyanáto-pyridinu

Br

NCO xHCI

K míchanému roztoku 100 g (0,58 mol) 2-amino-5-brompyridinu ve 400 ml 1,2-dichlorethanu se přikape při teplotě varu 78,0 ml (0,64 mol) trichlorethylesteru kyseliny chlormravenčí. Po přídavku se reakční směs vaří po dobu 2 hodin pod zpětným chladičem a potom se směs smí ochladit na teplotu místnosti. Vzniklá sraženina se odstraní filtrací, dobře se promyje 100 ml 1,2-dichlorethanu a za vysokého vakua se vysuší nad hydroxidem sodným. Získá se takto 98,3 g (72 %) v názvu uvedené sloučeniny ve formě žluté pevné látky.

Teplota tání : 248 - 254 °C (rozklad)

- 0,23 (ethylacetát)

MS (El) m/z = 198 (M)⁺ .

Stejně jako je popsáno v příkladě I se získají z odpovídajících heteroaroraatických aminů reakcí s trichlormethylesterem kyseliny chlormravenčí hydrochloridy následujících isokyanátů :

Tabulka I

D - N = C = 0 x HC1

Př.	D	Výtěžek (% teorie)	t.t. (°C)	MS (DCI, NH3) m/z = (M+H)+
Π		90	>265	171
m	Br u	75	166	200

Příklad IV

Azid kyseliny chinolin-2-karboxylové

Míchaná suspense 30,0 g (0,17 mol) kyseliny chino lin-2-karboxylové ve 385 ml bezvodého tetrahydrofuranu, ochlazená na teplotu -10 °C , se smísí se 47 ml (0,34 mol) triethylaminu a směs se míchá po dobu 10 minut při teplotě -10 °C , přičemž vznikne čirý roztok. Potom se přikape 73,0 ml (0,34 mol) difenylfosforylazidu a reakční směs se nechá stát po dobu 20 hodin při teplotě 0 °C v chladničce. Potom se směs vmíchá do 350 ml ledového zředěného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vzniklá sra ženina se oddělí filtrací, promyje se vodou a na suchu se usuší. získá se takto 88,9 g (86 %) v názvu uvedené sloučeniny ve formě světlé pevné látky.

« 0,35 (toluen : ethylacetát 9:1).

Příklad V

Azid kyseliny chinoxalin-2-karboxylové

Ν.

'3

Ο

Postupem popsaným v příkladě IV se získá ze 2,60 g (15,0 mmol) kyseliny chinoxalin-2-karboxylové 2,87 g (96 %) odpovídajícího azidu ve formě hnědé práškovité látky.

Rj? = 0,65 (dichlormethan : ethylacetát 9:1).

Příklad VI

6-benzyloxykarbonylamino-chinolin

K míchanému roztoku 190,0 g (69,36 mmol) 6-aminochinolinu ve 160 ml vody a 80 ml tetrahydrof uranu, ochlazenému na teplotu 0 °C , se během 30 minut přikape 13,0 ml (76,28 mmol) benzylesteru kyseliny chlormravenčí, přičemž se současným přídavkem 4 N roztoku hydroxidu sodného udržuje hodnota pH na 10 . Míchá se dále ještě po dobu 2 hodin při teplotě 0 °C , tetrahydrofuran se ve vakuu odpaří a získaný zbytek se extrahuje 3 x 50 ml ethylesteru kyseliny octové. Spojené organické extrakty se vysuší pomocí síranu hořečnatého, rozpouštědlo se ve vakuu odpaří a získaný zbytek se čistí chromatografii na 450 g silikagelu (toluen : ethylacetát 1 : 4) . Získá se takto 11,60 g (60 %) v názvu uvedené sloučeniny jako krystalická látka.

Teplota tání : 122 °C

R.£ = 0,43 (toluen : ethylacetát 1 : 4)

MS (El) m/z = 278 (M⁺) ’Η-NMR (300 MHz, D₆-DMS0): δ = 5,22 (s, 2H, CH₂O); 7,3 - 7,5 (m, 6H, Ph, Chinolin-H); 7,78 (dd, J = 1,5, 9 Hz, 1H, Chinolin-H); 7,96 (d, J = 9 Hz, 1H, Chinolin-H); 8,17 (d, J = 1,5 Hz, 1H, Chinolin H-5); 8,25 (d, J = 9 Hz, 1H, Chinolin-H); 8,77 (m, 1H, Chinolin H-2).

Stejně jako je popsáno v příkladě VI se získají z odpovídaj ících heteroaromátů reakcí s benzylesterem kyseliny chlormravenčí sloučeniny, uvedené v následující tabulce II.

Tabulka

II

O

H

Př. ,	D	Výtěžek (% teor.)	t.t. l°C]	/ rozpcušt. (pcměr)
VII	<		47	85	0,69 V (1:1)
	h,<A
vni	Erv		76	108	0,57 11(9:1)
		A-
IX	ρ-	11 i	48		0,55 V (1:1)
	Br	i /AA\

Tabulka II (pokračování)

Př.	D	výtěžek (% teor.)	t.t. · (°C)	Rf/ rozp. (paněr)
X	Br XX	36	151	0,43 1(9:1)
XI	Br XX	86		0,59 I (100:3)
XII	N oL	75	180	0,63 V (1:1)
ΧΠΙ	nL N	48	153	0,67 V (1:1)
XIV		64	231	0,3 Π (1:1)
XV	“Xi	65	198	0,8 Π (1:1)

Příklad XVI

N-Boc-2-amino-6-broin-l,8-nafthyridin

Pod argonovou atmosférou se rozpustí 200 mg (0,893 mmol) 2-amino-6-brom-l,8-nafthyridinu (C. Reichardt; V. Scheibelein, Tetrahedron Lett. 1977. 2087) ve 3 ml absolutního DMF a přidá se k na teplotu 0 °C ochlazené suspensi 28,2 mg 80% hydridu sodného (0,937 mmol) ve 2 ml absolutního DMF, přičemž se dbá na to, aby teplota nepřestoupila 5 °C . Po desetiminutovém míchání se přidá 0,21 g (0,937 mmol) (Βοο)₂0 a reakční směs se nechá přes noc ohřát na teplotu místnosti. Vsázka se potom smísí s vodou a třikrát se extrahuje vždy 30 ml ethylesteru kyseliny octové. Organická fáze se jednou promyje 30 ml vody, vysuší se pomocí síranu hořečnatého a odpaří se. Po sloupcové chromatografii na silikagelu za použití směsi CH2CI2 ·' CH3OH — 100 ; 2 se získá 114 mg (39 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny ve formě žluté pevné látky.

R_f = o,42 (CH₂C1₂ : CH₃OH = 100 : 2) teplota tzání : > 230 °C .

Příklad XVII

N-allyl-N-Boc-2-amino-6-brom-l, 8-nafthyridin

XQXk

Pod argonovou atmosférou se suspenduje 9,7 mg hydridu sodného (80% v oleji; 0,324 mmol) ve 2 ml absolutního THF a ochladí se na teplotu 0 °C . Potom se pomalu přidá roztok 100 mg (0,308 mmol) sloučeniny z příkladu XVI ve 3 ml absolutního THF a reakční směs se míchá po dobu 10 minut při teplotě 0 °C a po- dobu 15 minut při teplotě místnosti.

Potom se přidá 10 mg tetrabutylamoniumj odidu a 32 μΐ (0,37 mmol) allylbromidu a reakční směs se nechá míchat přes noc při teplotě místnosti.

Potom se směs smísí s vodou, extrahuje se třikrát 25 ml ethylesteru kyseliny octové, vysuší se pomocí síranu hořečnatého a zahustí se. Surový produkt se čistí chromatografii na silikagelu za použití směsi CH2CI2 : CH3OH =

100 : 1,5 . Získá se takto 84 mg (75 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny.

R_f = 0,22 (CH₂C1₂ : CH₃OH = 100 : 2) teplota tzání : 114 °C .

Příklad XVIII

3- (6-brom-l, 8-nafthyridin-2-yl) -5-jodomethyl-2-terc. -butoxy-oxazolinium-j odid

V zateměné baňce se pod argonovou atmosférou rozpustí 74 mg (0,203 mmol) sloučeniny z příkladu XVII v 5 ml chloroformu a potom se přidá 129 mg (0,508 mmol) jodu a nechá se míchat přes noc.

Potom se tato směs smísí s 5 ml 20% roztoku thiosíranu sodného, organická fáze se oddělí a zahustí se. Získaný zbytek se rozmíchá s vodou, odsaje se a promyje se vodou.

po vysušení za vysokého vakua se získá 99 mg v názvu uvedené sloučeniny.

Teplota tání : 210 °C (rozklad) ¹³C-NMR(DMSO, 75 MHz): 156,2 (d); 153,2 (s); 148,3 (s); 148,2 (d); 142,5 (s);

141,1 (d); 120,5 (s); 118,5 (s); 113,6 (d); 86,5 (s); 59,0 (d); 52,6 (t); 27,4 (q);

7,9 (t);

MS (FAB): 492 (62), 490 (50), 436 (100).

Výrobní příklady

Příklad 1 (5R) -3- (5-brom-pyridin-2-yl) -5-butyloxy-methyl-oxazolidin- . -2-on

Br

CH.

'3

O

Suspense 2,17 g (25 mmol) bromidu lithného a 5,46 g (25 mmol) tributylfosfinoxidu v 73 ml xylenu se vaří po dobu jedné hodiny na odlučovači vody. K této směsi se potom za varu přikape směs 58,5 ml (0,42 mol) triethylaminu am 66,6 g (0,42 mol) (R)-glycidylbutyrátu. Současně se během 20 minut po částech přidá 98,2 g (0,42 mol) sloučeniny z příkladu I . Po ukončení přídavku se reakční směs ještě míchá po dobu jedné hodiny za varu pod zpětným chladičem, načež se nechá ochladit na teplotu místnosti a rozpouštědlo se ve vakuu odpaří. Po chromatografii zbytku na 1 kg silikagelu (toluen : ethylacetát 95 : 5) se získá

37,9 g (26 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny ve formě olej ovité kapaliny.

Rj? = 0,43 (toluen : ethylacetát 4 : 1)

MS (FAB) m/z = 343 (M+H)⁺ *H-NMR (250 MHz, D₆-DMS0): δ = 0,81 (t, J = 7 Hz, 3H, CH₃CH₂); 1,5 (m, 2H, C^C^CHoCO); 2,29 (t, J = 7 Hz, 2H, CHjCH^CO); 3,91 (dd, J = 7 Hz, 10 Hz, 1H, H-4 trans); 4,25 (dd, J = 9 Hz, 10 Hz, 1H, H-4 cis); 4,36 (m, 2H, CH₂O); 4,97 (m, 1H, H-5); 8,08 (d, J = 1 Hz, 2H, Pyridyl H-3,4); 8,50 (d, J = 1 Hz, pyridyl H-6).

Příklad 2 (5R)-3-(chinolin-2-yl)-5-butyryloxymethyl-oxazolidin-2-on

Suspense 51 mg (0,06 mmol) bromidu lithného a 126 mg (0,06 mmol) tributylfosfinoxidu v 10 ml 1,3-dichlorbenzenu se vaří po dobu jedné hodiny na odlučovači vody. K •této směsi se potom za varu (lázeň 220 °C) přikape během 10 minut směs 1,42 ml (10,0 mol) (R)-glycidylbutyrátu a 19,82 g (10,0 mmol) azidu z příkladu IV v 17 ml 1,3-dichlorbenzenům (silný vývin plynu) . Po ukončení přídavku se reakční směs ještě míchá po dobu 30 minut za varu pod zpětným chladičem, načež se nechá ochladit na teplotu místnosti a rozpouštědlo se ve vakuu odpaří. Po chromatografii zbytku na 175 g silikagelu (toluen : ethyl acetát 9:1) se získá 2,51 g (80 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny ve formě světlé olejovité kapaliny.

= 0,34 (toluen : ethylacetát 9 : 1) = 0,20 (dichlormethan)

MS (FAB) m/z = 315 (M+H)^{+ !}H-NMR (250 MHz, CD₃OD) δ = 0,82 (t, J = 7 Hz, 3H, CH₃CH₂); 1,57 (m, 2H, CH₃CH₂CH₂CO); 2,29 (ζ J = 7 Hz, 2H, CH^CH^O); 4,25 (dd, J = 6,5, 10 Hz, 1H, H-4 trans); 4,4 - 4,5 (m, 3H, H-4, CHjO); 5,00 (m, 1H, H-5); 7,48 (m, 1H, H arom); 7,68 (m, 1H, H arom); 7,83 (d, J = 7 Hz, 2H, Chinolin H-6,7); 8,25 (d, J = 8 Hz, 1H, Chinolin H-3); 8,36 (d, J = 8 Hz, 1H, Chinolin H-4).

Příklad 3 (5R) -3- (chinolin-6-yl) -5-hydroxymethyl-oxazolidin-2-on

Míchaný roztok 3,28 g (11,78 mmol) 6-benzyloxykarbonylamino-chinolinu a 1 mg 1,10-pentathrolinhydrátu ve 30 ml bezvodého THF, ochlazený na teplotu -78 °C , se smísí až do přeměny barvy pomalu se 4,70 ml (11,78 mmol) 2,5 M roztoku n-butyllithia v n-hexanu. Potom se přikape 1,67 ml (11,78 mmol) (R)-glycidylbutyrátu a reakční směs se nechá v průběhu 16 hodin zahřát na teplotu místnosti. potom se během 15 minut přikape 30 ml nasyceného roztoku chloridu amonného. Vodná fáze se extrahuje třikrát vždy 60 ml ethylesteru kyseliny octové, spojené organické fáze se dvakrát promyjí vždy 50 ml roztoku chloridu sodného a vysuší se pomocí síranu horečnatého. Po odpaření rozpouštědla ve vakuu, rozetření zbytku s diethyletherem a překrystalisování ze 25 ml ethylalkoholu se získá 1,30 g (45 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvých krystalů.

Teplota tání : 165 °C

Rf = 0,08 (toluen : ethylacetát 1 : 4)

MS (DCI, NH₃) m/z = 245 (M+H)⁺ ’Η-ΝΜΚ (250 MHz, D₆-DMSO) δ = 3,6 - 3,8 (m, 2H, CH₂0); 4,00 (dd, J = 7, 10 Hz, 1H, H-4 trans); 4,25 (dd, J = 10, 10 Hz, 1H, H-4 cis); 4,78 (m, 1H, H-5); 5,25 (t, J = 6 Hz, 1H, OH); 7,52 (dd, J = 6, 9 Hz, 1H, Chinolin H-3); 7,92 (d, J = 1,5 Hz, 1H, Chinolin H-5); 8,02 (d, J = 10 Hz, 1H, Chinolin H-8); 8,3 (m, 2H, Chinolin H-4,7); 8,82 (m, 1H, Chinolin H-2).

Příklad 4 (5R) -3-(5-brom-pyridin-2-yl)-5-hydroxymethyl-oxazolidin-2-on

Roztok 19,6 g (57,3 mmol) sloučeniny z příkladu 1 ve 125 ml bezvodého methylalkoholu se smísí se 185 mg (0,57 mmol) uhličitanu česného a reakční směs se míchá po dobu 5 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se potom ve vakuu odpaří a získaný zbytek se rozmíchá se 30 ml diethyletheru. Získaná sraženina se oddělí filtrací, promyje se 25 ml vody a 5 ml diethyletheru a za vysokého vakua se usuší. Získá se takto 10,73 g (69 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny ve formě světlých krystalů.

Teplota tání : 123 - 124 °C

Rf = 0,09 (toluen : ethylacetát 4 : 1)

MS (DCI, NH₃) m/z = 273 (M+H)⁺ ’Η-NMR (200 MHz, CD₃OD) δ = 3,68 (d, J = 5,9 Hz, 1 H, CH₂O); 3,87 (dd, J = 4, 9 Hz, 1H, CH₂0); 4,06 (dd, J = 7, 10 Hz, 1H, H-4 trans); 4,26 (dd, J = 9, 10 Hz, 1H, H-4 cis); 4,75 (ra, 1H, H-5); 7,92 (dd, J = 1,5 Hz, 10 Hz, 1H, Pyridyl H3); 8,12 (d, J = 10 Hz, 1H, Pyridyl H-4); 8,40 (d, J = 1,5 Hz, 1H, Pyridyl H-6).

Stejnými způsoby, jako je popsáno v předchozích příkladech, se vyrobí sloučeniny, uvedené v následující tabulce 1 .

Tabulka 1 ί:

o

Q

Tabulka 1 (pokračování)

Tabulka 1 (pokračování)

Příklad 15 (5R) -3- (5-brom-pyridin-2-yl) -5-methansulfonyloxy-methyl-oxazolidin-2-on

Míchaný roztok 10,5 g (38,44 mmol) sloučeniny z příkladu 4 a 6,40 ml (46,14 mmol) triethylaminu ve 36 ml bezvodého dichlormethanu, ochlazený na teplotu 0 °C , se pomalu smísí se 3,27 ml (42,28 mmol) chloridu kyseliny methansulfonové. Reakční směs se míchá po dobu 10 minut při teplotě 0 až 5 °C a potom se vlije do 50 ml ledové vody. Organická fáze se oddělí, promyje se 20 ml roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 20 ml ledové vody a vysuší se přes síran hořečnatý. Rozpouštědlo se ve vakuu odpaří, získaný zbytek se rozmíchá s 50 ml diethyletheru, odsaje se a za vysokého vakua se vysuší. získá se takto 12,8 g (95 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvých krystalů.

Teplota tání : 138 až 138,5 °C

Rf = 0,65 (dichlormethan : methylalkohol 95 : 5)

MS (DCI, NH₃) m/z = 351 (M+H)^{+ 5}H-NMR (250 MHz, D₆-DMS0) δ = 3,25 (s, 3H, OSO₂CH₃); 3,91 (dd, J = 7, 10 Hz, 1H, H-4 trans); 4,27 (dd, J = 10, 10 Hz, 1H, H-4 cis); 4,52 (m, 2H, CH ₂0);

5,02 (m, 1H, H-5); 8,09 (s, 2H, Pyridyl H-3,4); 8,52 (s, 1H, Pyridyl H-6).

Způsobem popsaným v příkladě 15 se získají z odpovídajících alkoholů methansulfonáty, uvedené v následující tabulce 2 .

Tabulka 2 x

o

O ω

o °=<

a < + fa h* v·✓ Mm £ -N Í S £ e	323	323
• G. N 0 U h ><D - 0 tí 2	)—♦ WM cm o	0,14, 11(1:9)	0,32, I (100:3)
• μ _ • U •μ o	158		1
výtěžek (% teor.)	98	r*	95
C	O	O	tí k. m
• >n &	o		OO r—<

Příklad 19 (5R) -3- (5-brom-pyridin-2-yl) -5-azidomethyl-oxazolidin-2-on

Míchaný roztok 12,5 g (35,6 mmol) sloučeniny z příkladu 15 ve 48 ml bezvodého DMF se smísí se 3,01 g (46,28 mmol) azidu sodného a reakční směs se míchá po dobu 3 hodin při teplotě 70 °C . potom se směs ochladí na teplotu místnosti a vmíchá se do 100 ml ledové vody. Vytvořená sraženina se oddělí filtrací, promyje se 50 ml vody a 20 ml petroletheru a na vzduchu se usuší. Získá se takto

10,1 g (95 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny ve formě světlých krystalů.

Teplota tání : 64-67 °C = 0,63 (toluen : ethylacetát 2 : 3)

MS (DCI, NH₃) m/z = 298 (M+H)⁺ ^-NMR (250 MHz, D₆-DMSO) 5 = 3,73 (m, 2H, CH₂N₃); 3,87 (dd, J = 6, 8 Hz,

1H, H-4 trans); 4,22 (dd, J = 8, 8 Hz, 1H, H-4 cis); 4,92 (m, 1H, H-5); 8,08 (s,

2H, Pyridyl H-3,4); 8,51 (s, 1H, Pyridyl H-6).

Stejně jako je popsáno v příkladě 19 se z odpovídajících methansulfonátů získají azidy, uvedené v následující tabulce 3 .

Tabu

řs < + fa. Cř s—' h—í cn <í Í S 2 δ	270	270	298 1
• , a N —· 0 u M >0 B 0 <M Π. K ~	z**\ ΤΓ >—( >—♦ ir> θ'	1 0,20, II (1:9) i i
‘ · 4-» _ * E	107	92 1	08
výtěžek (% teor.)	00 σ\	89 1	82
G	w	o	00
• >n a	20	CM	22

Příklad 23

Hydrochlorid (5S)-3-(5-brom-pyridin-2-yl)-5-aminomethyl-oxazolidin-2-onu

Br

Míchaný roztok 10,1 g (33,9 mmol) sloučeniny z přikladu 19 v 16,5 ml 1,2-dimethoxyethanu se zahřeje na teplotu 50 °C . Potom se pomalu přikape 4,68 ml (4,70 mmol) trimethylfosfitu (vývin plynu)m a po ukončení přídavku se reakční směs míchá po dobu 2 hodin při teplotě 90 °C . Nyní se přikape 6,6 ml 6 N kyseliny chlorovodíkové a míchá se další 2 hodiny při teplotě 90 °C . Směs se ochladí na teplotu místnosti, vytvořená sraženina se oddělí filtrací, promyje se dvakrát 10 ml 1,2-dimethoxyethanu a za vysokého vakua se usuší nad hydroxidem sodným. Získá se takto 8,9 g (85 %) v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvých krystalů.

Teplota tání ; 260 - 262 °C = 0,53 (acetonitril : voda 4 : 1)

MS (El) m/z = 271 (M⁴) ^!H-NMR (250 MHz, D₆-DMSO) δ = 3,28 (m, 2H, CH₂NH₂); 3,93 (dd, J 7, 9 Hz, 1H, H-4 trans); 4,28 (dd, J = 9, 9 Hz, 1H, H-4 cis); 5,00 (m, 1H, H-5); 8,05 (s, 2H, Pyridyl H-3,4); 8,5 (m, 3H, NH₂, Pyridyl H-6).

Stejně jako je popsáno v příkladě 23 se získají reakcí odpovídajících azidů sloučeniny, uvedené v následuj ící tabulce 4 .

Tabulka >=<

tí * e CZ) í S E g.	eí cn CM	244	1
• 0« N ~ 0 M Μ ><U - 8 _ a tí —.·	0,54, II (4:1)	0,12, 11(4:1)	0,13, I (100:3)
• 4J 4j‘ U o Umí	216	O 00
výtěžek (% teor.)	CM	Γ- οο	O\ Γ-
©	O	To O	d u. CQ
• »4 řM	TT CM	un cs	VO CM

ω

QQ z

m/z =

Příklad 27 (5S)-3- (5-brom-pyridin-2-yl) -5-acetylaminomethyl-oxazolidin-2-on

O

Míchaný roztok 8,90 g (28,84 mmol) sloučeniny z příkladu 23 ve 35 ml THF se smísí s roztokem 1,03 g (25,73 mmol) hydroxidu sodného v 8,4 ml vody. K této směsi se při teplotě 0 až 5 °C pomalu přikape 2,68 ml (28,30 mmol) acetanhydridu ve 3 ml THF a hodnota pH se udržuje současným přídavkem 5 N vodného roztoku hydroxidu sodného na 9 . Dále se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C a potom se rozpouštědlo odpaří ve vakuu. Získaný zbytek se dakrát dobře rozmíchá se vždy 20 ml vody, oddělí se a za vysokého vakua se nad sicapentem usuší.

Získá se takto 8,90 g (98 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvých krystalů.

Teplota tání : 166 - 168 °C

Rf = 0,57 (acetonitril : voda 95 : 5)

MS (El) m/z = 313 (λΓ) ^]H-NMR (250 MHz, D₆-DMSO) δ = 1,82 (_s, 3H, COCH₃); 3,42 (t, J = 6,5 Hz, 2H, CH₂N), 3,84 (dd, J = 7, 9 HZ, 1H, H-4 trans); 4,18 (dd, J 0 9, 10 Hz, 1H, H4 cis); 4,75 (m, 1H, H-5); 8,05 (s, 2H, Pyridyl H-3,4); 8,23 (m, 1H, NHCO)· 8 50 (s, 1H, Pyridyl H-6).

Stejně jako je popsáno v příklade acylací odpovídajících aminů sloučeniny jící tabulce 5 .

se získají uvedené v následu

Tabulka y=<

>=<

< +	286	Ό CO CN
• Qi N M 0 ><U u. Λ es ~	0,44, I (9:1)	0,33,1(9:1)
r -P „ • u •P o	187	146
výtěžék .(% teor.)	O 00	CM
G	o \_jZ
• >P. &	CO CN	O\ CN

Tabulka 5 (pokračování)

Příklad 34 a 35 (5S) -3- (6-brom-chinolin-2-yl) -5-acetaminomethyl-oxazolidin-2-on a (5S) -3- (8-brom-chinolin-2-yl) -5-acetaminomethyl-oxazolidin-2-on

O

K míchanému roztoku 4,38 g (15,20 mmol) sloučeniny z příkladu 28 v 87 ml chloroformu a 56 ml acetonitrilu, ochlazenému na teplotu 0 °C , se přidá 4,36 g (19,73 mmol) trifluoracetátu stříbrného. Potom se přikape v průběhu 15 minut 0,78 ml (15,20 mmol) roztoku bromu ve chloroformu. Ledová lázeň se odstraní a reakční směs se míchá po dobu 4 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se potom směs vmíchá do 100 ml ethylesteru kyseliny octové, promyje se dvakrát vždy 50 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 50 ml roztoku chloridu sodného a organická fáze se vysuší pomocí síranu hořečnatého. Rozpouštědlo se potom ve vakuu odpaří a získaný zbytek se roz75 míchá s 50 ml směsi diethyletheru a n-pentanu. Sraženina se oddělí filtrací a za vysokého vakua se usuší. Získá se takto 5,43 g (98 % teorie) v názvu uvedených sloučenin jako směs isomerů. Dělení této směsi se provádí na 540 g silikagelu (ethylacetát) a získá se

2,70 g (43 %) nepolárního 8-brom-isomeru ve formě bezbar vých krystalů teplota tání : 211 °C Rf = 0,29 (ethylacetát)

MS (DCI, NH₃) m/z = 364 (M+H)⁺ ^-NMR (250 MHz, D₆-DMS0) δ = 1,85 (s, 3H, COCH₃); 3,50 (m, 2H, CH₂NH); 4,01 (dd, J= 7, 10 Hz, 1H, H-4 trans); 4,45 (dd, J = 9, 10 Hz, 1H, H-4 cis); 4,85 (m, 1H, H-5); 7,45 (t, J = 7 Hz, 1H, Chinolin H-6); 7,99 (dd, J = 1, 7

Hz, 1H, Chinolin H-7); 8,11 (dd, J = 1, 7 Hz, 1H, Chinolin H-5); 8,29 (m, 1H, NHCO); 8,43 (m, 2H, Chinolin H-3,4).

a 1,02 g (16 %) polárního 6-brom-isomeru teplota tání : 210 - 213 °C Rf = 0,22 (ethylacetát)

MS (DCI, NH₃) m/z = 364 (M+H)⁺ ’Η-NMR (250 MHz, D₆-DMSO) δ = 1,85 (s, 3H, C0CH₃); 3,48 (m, 2H, CH₂N); 4,00 (dd, J = 6, 10 Hz, 1H, H-4 trans); 4,36 (dd, J = 9, 10 Hz, 1H, H-4 cis); 4,80 (m, 1H, H-5); 7,8 (m, 2H, Chinolin H-7,8); 8,21 (d, J = 1 Hz, 1H, Chinolin H-5);

8,27 (m, 1H, NHCO); 8,37 (s, 2H, Chinolin H-3,4) jakož i 830 mg (13 %) směsné frakce obou isomerů.

Příklad 36 (5S) -3- [5- (4-methylfenyl) -pyridin-2-yl]-5-acetyl-aminomethyl-oxazolidin-2-on

Míchaný roztok kladu 27 a 530 mg

943 mg (3,00 mmol) sloučeniny z pří (3,90 mmol) kyseliny 4-methylfenyl-boronové v 15,4 ml THF se smísí se 104 mg (0,09 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)palladia a reakční směs se vaří po dobu jedné hodiny pod zpětným chladičem. Potom se přidá 2,07 ml (4,14 mmol) 2 M roztoku uhličitanu sodného a zahřívá se po dobu 30 hodin k varu pod zpětným chladičem. Potom se směs ochladí, rozpouštědlo se ve vakuu odpaří a zí skaný zbytek se čistí chromatografii na 88 g silikagelu (ethylacetát) . Po překrystalisování z ethylalkoholu se získá 582 mg (60 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvých krystalů.

Teplota tání : 186 - 188 °C = 0,18 (ethylacetát)

MS (El) m/z = 325 (M)⁺

H-NMR (200 MHz, D₆-DMSO): δ = 1,85 (s, 3H, COCH₃); 2,36 (s, 3H, CH₃);

3,45 (m, 2H, CH₂N); 3,91 (dd, J = 7, 10 Hz, 1H, H-4 trans); 4,25 (dd, J = 10, 10 Hz, 1H, H-4 cis); 4,77 (m, 1H, H-5); 7,30, 7,61 (AB, = 9 Hz, 4H, Tolyl-H);

8,15 (s, 2H, Pyridyl H-3,4); 8,28 (bt, J = 6 Hz, 1H, NHCO); 8,68 (m, 1H, Pyridyl H-6).

Analogicky jako je popsáno v příkladě 36 se vyrobí sloučeniny, uvedené v následujících tabulkách 6 a 7 .

o

Tabulka 6 (pokračování)

bulka 6 (pokračování)

+ X·s < ± te Σ V—✓ *** tZJ S ε	360	VO Tf cn	368	364
o CJ je >» td «Μ β	0,10	0,10	00 cf	CS o
*ί σ P	223	185	193	139
výtěžek (% těoi;.)	cn	O cn	wn VO
fi	1. O O	o X o		Cl
• >P CM	cn	•^r	TT	VO TT

Tabulka 6 (pokračování)

Tabulka 6 (pokračování)

+ 5 + £ g, (Z) <— *£ C	n TT cn	313
z-S *« <J *>> £ Um «	τ o	0,33 I (9:1) i
*5 σ •M 5»,	o 00	1
výtěžek (% teor.)	O W>	46
fi	0 0 n X o	d
• >M &4	X»	52

Tabulka 7

O

o °=<

Z

Z—¹

Óc

Tabulka 7 (pokračování)

a) MS (FAB) m/z = (M+H)

Příklad 61 (5S) -3-[5- (2-hydroxymethyl-fenyl) -pyridin-2-yl]-5-acetyl-aminoraethyl-oxazolidin-2-on

O

Míchaný roztok 88 mg (0,26 mmol) sloučeniny z příkladu 38 ve 3 ml methylalkoholu, chlazený na teplotu 0 °C , se smísí s 8 mg (0,20 mmol) natriumborhydridu a míchá se po dobu 4 hodin při teplotě 0 °C . Rozpouštědlo se potom ve vakuu odpaří a získaný zbytek se čistí chromatografií na 9 g silikagelu (ethylacetát) . Získá se takto 25 mg (27 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvých krystalů.

Teplota tání : od 85 °C (rozklad)

Rf = 0,06 (ethylacetát)

MS (DCI, NH₃) m/z = 342 (M+H)⁺ ^-NMR (250 MHz, D₆-DMS0) δ = 1,86 (s, 3H,COCH₃); 3,46 (m, 2H, CH₂N);

4,02 (dd, J = 8, 10 Hz, 1H, H-4 trans); 4,28 (dd, J = 10, 10 Hz, 1H, H-4 cis); 4,40 (d, J = 6 Hz, 2H, CH₂O); 4,76 (m, 1H, H-5); 5,21 (ζ 1H, OH); 7,3 - 7,6 (m, 4H,

H arom); 8,91 (dd, J = 1,5, 9 Hz, 1H, Pyridyl H-4); 8,12 (d, J = 9 Hz, 1H, Pyridyl H-3); 8,27 (m, 1H, CONH); 8,40 (d, J = 1,5 Hz, 1H, Pyridyl H-6).

Příklad 62

Hydrochlorid (5S)-3-(chinolin-6-yl)-5-acetylaminoraethyl-oxazolidin-2-onu

O

K míchanému roztoku 285 mg (1,00 mmol) sloučeniny z příkladu 29 v 5 ml bezvodého dioxanu se přikape 5 ml 1 N roztoku plynného chlorovodíku v diethyletheru. Reakční směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě místnosti, potom se přidá 20 ml diethyletheru, dobře se promíchá a vytvořená sraženina se oddělí filtrací. Tato sraženina se rozpustí ve 30 ml vody, roztok se protlačí přes Milipore-Membran (0,2 μ) a mrazově se vysuší. Získá se takto 300 mg (93 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvého lyofilisátu, který se vysuší za vysokého vakua nad hydroxidem sodným.

^!H-NMR (300 MHz, D₂0): δ = 2,02 (s, 3H, COCH₃); 3,71 (m, 2H, CH₂N); 4,15 (dd, J = 10 Hz, 1H, H-4 trans); 4,43 (dd, J = 10 , 10 Hz, 1H, H-4 cis); 5,02 (m, 1H, H-5); 8,07 (dd, J = 6, 9 Hz, 1H, Chinolin H-3); 8,16 (d, J = 1 Hz, 1H, Chinolin H-5); 8,23 (d, J = 10 Hz, 1H, Chinolin H-8); 8,50 (dd, J = 1, 10 Hz, 1H, Chinolin H-7); 9,05 (m, 2H, Chinolin H-2, 4).

Příklad 63

Jodid (5S) -3- (l-methyl-chinolin-6-yl) -5-acetylarainomethyl-oxazolidin-2-onu

O

Míchaný roztok 314 mg (1,10 mmol) sloučeniny z příkladu 29 ve 3 ml bezvodého acetonitrilu se smísí s 0,35 ml (5,05 mmol) jodmethanu a směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě místnosti, přičemž vznikne světlá sraženina. Ke směsi se přidá 50 ml diethyletheru, dobře se promíchá po dobu 10 minut, sraženina se oddělí filtrací, promyje se 5 ml diethyletheru a za vysokého vakua se vysuší. Získá se takto 451 mg (96 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny ve formě světlých krystalů.

Teplota tání : 196 °C (rozklad)

Rf = 0,06 (acetonitril : voda 4 : 1)

MS (FAB): 300 (M⁺,100) volný kationt ^-NMR (D₆-DMSO, TMS): 9,4 (d, J = 6 Hz, 1H); 9,22 (d, J = 8 Hz, 1H); 8,7 (dd, J = 12 Hz, J = 3 Hz, 1H); 8,56 (d, J = 12 Hz, 1H); 8,25 - 8,4 (m, 2H); 8,15 (dd, J = 8 Hz, J = 6 Hz, 1H); 4,8 - 4,95 (m, 1H); 4,62 (s, 3H); 4,33 (ζ J = 10 Hz,

1H); 3,95 (dd, J = 10 Hz, J = 7 Hz, 1H); 3,45 - 3,57 (m, 2H); 1,83 (s, 3H).

Jak je popsáno v příkladě 63 se vyrobí sloučenina, uvedená v tabulce 8 .

Tabulka 8

<3 ♦ u § E	314
0 rH Ό >β) 4J >ta 3 0 o, ~ N M 0 ><u M S - 0 u. 0) Pí	0,06, III (4:1)
• X) . u 4J 5_z	76
výtěžek (%)	59
	>—4
ώ	K (S O
• &	64

Příklad 65 (5R) -3-(chinolin-6-yl)-5-acetylaminomethyl-oxazolidin-2-on-N-l-oxid

Míchaný roztok 500 mg (1,75 mmol) sloučeniny z pří kladu 29 v 5 ml dichlormethanu se smísí s 832 mg (3,85 mmol) 80% kyseliny n-chlorperbenzoové a reakční směs se míchá po dobu 16 hodin při teplotě místnosti. Potom se reakční směs vmíchá do 20 ml 10% vodného roztoku siřičitanu sodného, vodná fáze se oddělí a ve vakuu se zahustí. Přidá se 25 ml toluenu a 1,5 g silikagelu a znovu se odpaří. Získaný zbytek se čistí chromatografii na 50 g si likagelu (dichlormethan : methylalkohol 4:1). Produkt obsahující frakce se spojí a smísí se se 200 ml diethyletheru. Vytvořená sraženina se oddělí filtrací a za vysokého vakua se vysuší. Získá se takto 453 mg (86 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvých krystalů.

Teplota tání : 191 °C (rozklad)

Rf = 0,15 (dichlormethan : methylalkohol 9 : 1)

MS (FAB) m/z = 302 (M+H)⁺ 'H-NMR (300 MHz, D₆-DMS0): δ = 1,85 (s, 3H, COCH₃); 3,50 (m, 2H, CH₂N);

3,91 (dd, J = 7, 10 Hz, 1H, H-4 trans); 4,28 (dd, J = 10, 10 Hz, 1H, H-4 cis); 4,82 (m, 1H, H-5); 7,3 - 7,5 (m, 2H); 7,9 (m, 1H); 8,0 (s, 1H, Chinolin H-5); 8,3 (m, 1H); 8,50 (m, 1H, Chinolin H-2).

Analogicky jako je popsáno v příkladě 15 se vyrobí sloučeniny, uvedené v následující tabulce 9 .

(pokračování) σ\ ce

Λ!

r-l

J3 ce

Analogicky jako je popsáno v příkladě 19 se vyrobí sloučeniny, uvedené v následující tabulce 10 .

o ď

i—l cd n

Q

+ c e + Cfl -ť £ B	233	1
0» — N h 0 >0) M . g s. & es ~	0,80 I (95.5)	0,28 II (1:1)
+>	•	1
výtěžek (% teor.)	80	50
	<δ> X o	o ca
• Λ	73	74

(pokračování)

+ z-, C es + < S ví .N S ε	1	297 1	1	X—» a o r- fN
• a N 0 M P ><U ε SL 0 řs	0,12 11(1:1) i	> o \o o	1	x—\ >— vn cf
4J 2^	1	TT tt	1	o O 1“»
výtěžék (% teor.)	OO CM	M3 C\	1	00 00
Q	^<n X o	<o> )—2 w X <o o	' tn co i a	A 2 2
•	ΙΖΊ r-	Ό Γ-	Γ' r-	co r-

a) MS(EI) m/z =

Analogicky jako je popsáno v příkladě 23 se vyrobí sloučeniny, uvedené v následující tabulce 11 .

tí r4 tí

Ε-

fa ví 73 S ε	X»k TT CM CM	271
• a N -» 0 U M >0 ε řs	0,28 III (4:1)	0,24 III (4:1)
4 σ M	253 1 1_	273 i i
výtěžek (% teor.)	en 00	wn Γ-
£	Z Z &	<o> /—z lO X <o o
• a	<3\	o 00

(pokračování) cd rH

Λ cd

Η

+ O—·. MM β + fa VI Jí £ =	1	1	z-> « r** o CM
R/ rozp. (poměr)i	1	1	0,21 III (9:1)
• JJ z—\ . u P 2_	1	1	1
výtěžek (% teor.)	OO C\	75	75
a	o 'n X O	O © k- CQ	X o
• CM	00	82	cn 00

II

JM

E cn s

β3

Analogicky jako je popsáno v příkladě 27 se vyrobí sloučeniny, uvedené v následující tabulce 12 .

0=0 r-t cd

4«á r-f

E-

a) MS(EI) m/z =

Analogicky jako je popsáno v příkladě 36 se vyrobí sloučeniny, uvedené v následující tabulce 13 a 14.

tn

X o

tn t-t rH

H

<0

z** o E β + & * CZ3 S S	353	n
• G — N M 0 ><D m e	0,21 I (100:5)	0,26 I (100:5)
ť σ 4J 2^	208	202 1
výtěžek (% teor.)	76	1 93
ntí	o==\ '*·» X o
• Λ	86	87

(pokračování) cd i—t .a cd f-

(pokračování) cd

H cd

H

+ C3 + < s to CA 42 S ε	353	325	359	356
• CU — N U 0 ><u M 6	0,23 I (100:5)	0,38 I (100:5)	0,25 I (100:5)	0,29 I (100:5)
• +» : P 2_,	204	203	>210	204
výtěžek 1(% teor.)	84	96	54	99
vo n a	'rt X o	*!*> X o	f OT o=L X o	-n NO
(Xi	92	93	94	95

100 (pokračování) cd r-i si

E~

101 (pokračování) cd X >—t

Xi

H

cS ι-Ι

Λ ř~

O

102

* taa e + fe. c Cfl -5 < ε	380	390 1
<3 w 4) O es Ίκ M s ><u ě o - & tí	z—\ wn O O s·/ VTi~ o	vn o o >>^z ►—4 vn cn o
• Z—\ • u M £	00 cs cs	C\ wn
•v 44 M Φ 0 >N φ ><U 4J μ '>Ί t#> > -	rr	TT VO
r* £	u_	Φ o X o
• řM	o »*	d o

103 (pokračování)

+· ff T 2 s S £	TT O	1	CM VO n
X—», w β-í es — >4) δ o u. 0. PS ~	0,21 I (100:5)	0,45 I (100:5)	0,4 I (100:5)
• P _ J £	Γ' o cs	CM	o o CM
výtěžek (% teor.)	O •*r	vn M3	00
r- PS	—(/?5V-0—-‘η° X77 II o	ά
' · >P P*	cn o	TT o	vn O rM

104

Příklad 106 (5S)-3-[5-(4-/piperidin-l-yl/-fenyl)-pyridin-2-yl]-acetyl-aminomethyl-oxazolidin-2-on

O

K míchané suspensi 340 mg (1,00 mmol) aldehydu z příkladu 40 a 86 mg (1,00 mmol) piperidinu v 10 ml dichlormethanu se přidá 0,37 ml (1,26 mmol) tetraisopropoxytitanu a reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti, přičemž vznikne čirý roztok. Potom se rozpouštědlo ve vakuu odpaří, získaný zbytek se rozpustí ve 2 ml ethylalkoholu, přidá se 44 mg (0,67 mmol) natriumky anoborhydridu a reakční směs se míchá po dobu 18 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se potom ve vakuu odpaří a získaný zbytek se vyjme do 40 ml směsi ethylesteru kyseliny octové a vody (1:1). Organická fáze se oddělí, promyje se dvakrát vždy 10 ml vody a jednou 10 ml roztoku chloridu sodného a vysuší se pomocí síranu horečnatého. Po odpaření rozpouštědla a chromatografii získaného zbytku na 80 g silikagelu (dichlormethan : methylalkohol 9:1) se získá 187 mg (46 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvých krystalů.

105

Teplota tání : 154 - 155 °C

Rj = 0,20 (dichlormethan : methylalkohol 9:1)

MS (FAB) m/z = 409 (M+H)⁺ ’Η-ΝΜΚ. (200 MHZ, D₆-DMSO): δ = 1,3-1,6 (m, 6H, CH,); 1,84 (s, 3H, COCH₃); 2,33 (m, 4H, CH₂N); 3,45 (m, 4H, CH,N); 3,91 (dd, I = 8,10 N₂, 1H, H-4 trans); 4,25 (dd, I = 10,10 N₂, 1H, H-4 cis); 4,78 (m, 9H, H-5); 7,40, 7,68 (AB, 1 = 9¾ Harom); 8,13 (s, 2H, Pyridyl H-3,4); 8,25 (m, 1H, NHCO); 8,70 (m, 1H, Pyridyl H-6).

Stejně jako je popsáno v příkladě 106 se získají reduktivní aminací aldehydu z příkladu 40 a přeměnou na odpovídající hydrochloridy (analogicky jako v příkladě 62) sloučeniny, uvedené v následující tabulce 15 ve formě lyofilisátů.

106

107 (pokračování) cd

,N ε & á c + CZ} S S	«β o oo cn	’Τ CM	486	00 00 v
• a c, o ε s. a « ~	č\ m o'	z—s σ< o*	Ó\ m <o	z-\ C< s_z σ\ cT
výtěžek (% teor.)	o CM	O CM	wn CM	o CM
R23 společně s . R24 nebo R23 a R24	X í	Q <n X Q	Cí	Cí Í°J
• a	C\ o	O		CM

108

Příklad 113 (5S) -3-[5-(4-/hydroxyiminoraethyl/-fenyl)-pyridin-2-yl]-5-acetyl-aminomethyl-oxazolidin-2-on

HO \

N

O

Míchaná suspense 340 mg (1,00 mmol) aldehydu podle příkladu 40m v 15 ml ethylalkoholu se smísí s 0,33 ml (4,00 mmol) pyridinu a 278 mg (4,00 mmol) hydrochloridu hydroxylaminu a po dobu jedné hodiny se zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Směs se potom ochladí a smísí se s 15 ml vody. Vytvořená sraženina se oddělí filtrací, několikrát se promyje vodou a ve vakuu se nad sicapentem vysuší. Získá se takto 173 mg v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvých krystalů.

Teplota tání ; 233 - 234 °C = 0,29 (dichlormethan : methylalkohol 9 : 1)

MS (DC1, NH₃) m/z = 355 (M+H)⁺ ’Η-NMR (250 MHZ, D₆-DMSO): δ = 1,85 (s, 3H, C0CH₃); 3,46 (m, 2H, CH₂N);

3,92 (dd, I = 8,10 Hz, 1H, H-4 trans); 4,27 (dd, I = 10,10 Hz, 1H, H-4 cis); 4,78 (m, 1H, H-5); 7,71, 7,79 (AB, I = 11Hz, 4H, Harom); 8,20 (m, 2H, Pyridyl H3,4); 8,26 (m, 1H, NHCO); 8,72 (bs, 1H, Pyridyl H-6).

Stejně jako je popsáno v příkladě 113 se získají sací aldehydu z příkladu 40 sloučeniny, uvedené <U

O r-l

Ή

109

C υ

Ό

C

O o

Ή •O

Ό

U rH (Λ

Ol

C ;j

H

H

o:

ε PS t-. < s fc. ~ + oo —	ΤΓ ^3“
• C. — N 0 >3 ° « 5	0,14 I (9:1)
ϋ +J 2-	206
1 výtěžek .(% teor.)	06
« eí	Z O
• Λ 1	T

110 (pokračování)

S 5 £ c + ΪΛ *- s £	r- c\ o	cn ΤΓ	O Ck m	00
R/. rozp. (poměr)	0,15 I (9:1)	0,35 I (9:1)	0,01 ni ((8:2)	0,05 I (9:1)
•μ. s-	wn CM	<N C- CN	vn en CM	m un CM
výtěžek (% teor.)	OO	CN C\	00 ΜΊ	KO OK
00 es	\ zX o=< z CN I	\ z χ w=^ z CN X	\ ZX K z CN X	/ IZ >=5 IZ 5
• >u Λ		KO ^•4		117 a) 1

111

Příklad 118

Bisulfitový addukt (5S)-3-[5-(4-forrayl-fenyl)-pyridin-2-yl]-5-acetyl-aminomethyl-oxazolidin-2-onu

S^eOBN

HO

Míchaná směs 232 mg (0,50 mmol) aldehydu z příkladu 40 a 0,2 ml 39% vodného roztoku hydrogensiřičitanu sodného ve 20 ml ethylalkoholu se zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení se vytvořená sraženina oddělí filtrací, promyje se ethylalkoholem a ve vakuu se vysuší nad sicapentem. Získá se takto 225 mg (98 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvých krystalů.

Teplota tání : > 310 °C

Rf = 0,29 (dichlormethan : methylalkohol 9 : 1)

MS (FAB) m/z = 420 (M)^{+ ]}H-NMR (200 MHZ, D₆-DMSO): δ = 1,90 (s, 3H, C0CH₃); 3,48 (m, 2H, NCH,);

3,92 (dd, I = 8,10 Hz, 1H, H-4 trans); 4,26 (dd, I = 10,10 Hz, 1H, H-4 cis); 4,75 (m, 1H, H-5); 5,01 (d, I = 5Hz, 1H, CHOH); 5,92 (d, 5 Hz, 1H, CHOH); 7,57 (m, 2H, Harom); 8,18 (s, 2H, Pyridyl H-3,4); 8,30 (m, 1H, NHCO); 8,70 (s, 1H, Pyridyl H-6).

112

Příklad 119 (5S)-3-[5-((4 - (n-buxyloxy kar bony 1- fenyl) -aminokarbonyl) oxymethyl) -fenyl) -pyridin-2-yl] -5-acetyl-aminomethyl-oxazolidin-2-on

NH-CO-CH.

'3

Míchaný roztok 80 mg (0,25 mmol) alkoholu z příkladu 120 ve 35 ml dichlormethanu se smísí s 0,11 ml (0,77 mmol) triethylaminu a se 61 mg (0,28 mmol) 4-isokyanáto-n-butylbenzoátu, přičemž vznikne voluminesní sraženina. míchá se dále po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti, vytvořená sraženina se oddělí filtrací, promyje se třikrát vždy 5 ml dichlormethanu a vysuší se za vysokého vakua nad sicapentem. Získá se takto 82 mg (77 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvých krystalů.

Teplota tání : 233 - 234 °C

Rj = 0,43 (dichlormethan ; methylalkohol 9 : 1)

MS (DCI, NH₃) m/z = 561 (M+H)^{+ !}H-NMR (200 MHZ, D₆-DMSO): δ = 0,93 (t, I = 6,5 Hz, 3H, CH₃); 1,40 (m, 2H, CH₂); 1,70 (m, 2H, CH₂), 1,82 (s, 3H, COCH₃); 3,46 (m, 2H, CH₂N); 3,92 (dd, I

8,10 Hz, 1H, h-3 trans); 4,25 (m, 3H, 4 cis, C^OCO); 4,75 (m, 1H, H-5); 5,25 (2, 2H, CH₂O); 7,55, 7,61, 7,77, 7,90 (AB, I 10 Hz, 8H, C₆NH₄); 8,18 (s, 2H, Pyridyl H-3,4); 8,28 (m, 1H, NHCO); 8,73 (s, 1H, Pyridyl H-6); 10,23 (s, 1H, NHCOO).

113

Analogicky jako je popsáno ve výše uvedených příkladech se vyrobí sloučeniny, uvedené v následující tabulce 17.

4- Z-X X—\ Mm £ £ cn £ s	342	420	c-~ Ό cn
• 0. — N h 0 ><U U E « £·	0,29 I (9:1)	0,42 I (9:1)	0,46 I (9:1)
ť u M 2-	r* r·“»	OO O	CM
výtěžek (% teor.)	00	VO 00	c\
výrobní postup podle př.	o Ό		Ov
OO	1 JT* O 1 o Mm	3? U 1 o CM O VI M u	1 Mm tj z
& r ·	o CN	CN	CN CN

114 (pokračování) ϋ

κ

Λ

Η

MS (FAB)	-ι- Κ + 2S .Ν ε	341	cn 00 cn		v-> C\
		z—s		z—N		z—\
•		R-*
(X		ο		Cs		é\
Ν	14	ζ		s—z
0	>φ			*-4		M
Η	ε	OJ		ΤΓ		CN
	0	ο		OJ		cn
	(X	ο		o*		o'
¢3
						4=
				Ά		fr
						O
				OJ		ε
4J •	ο					co
4J	ο
	•
Λ!	μ
Φ	0	ο		00		Ό
>Ν	φ	τ		KO		r~
>Φ	μ
4J
	ύΡ
>	*
&
3
μ
η
0
Oj	•	cn		o-	θ'	un
	>Μ	OJ		OJ	OJ	e—·
Μ	Ch
C
43	Φ
0	Η ,
Μ	Ό .
	Ο
• >	0.· -i
				1 CS		|
				WH	J	z
		ž		u		1
		ΓΜ			HM
		’-τ· HM		5	O	o
00		* 0 ffi	df	o o <n K	HNOH
&		CN	u	u	u	z a
		Cn		TT	<Λ	Ό
:Λ ·		OJ		OJ	OJ	OJ
>μ		M		M
&»

115

Příklad 127 (5S)-3-[5- (4- (dimethoxyfosforylamino-methyl) -fenyl) -pyridin-2-yl] -5-acetyl-aminomethyl-oxazolidin-2-on

Míchaný roztok 310 mg (0,85 mmol) azidu z příkladu 122 v 1,5 ml dimethoxymethanu se zahřeje na teplotu 70 °C a pomalu se přikape 0,12 ml (1,02 mmol) trimethylfosfitu (vývin plynu) . Potom se reakční směs míchá po dobu 2 hodin při teplotě 70 °C , potom se ochladí a vlije se do 30 ml směsi ethylesteru kyseliny octové a vody 1:1. Organická fáze se oddělí a vysuší se pomocí síranu hořečnatého. Po odpaření rozpouštědla a chromatografii zbytku na 15 g silikagelu (dichlormethan : methylalkohol 97 : 3) se získá 213 mg (56 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvých krystalů.

Teplota tání : 131 - 132 °C

R.f? = 0,28 (dichlormethan : methylalkohol 9:1).

Stejně jako je popsáno v příkladě 62 se získají hydrochloridy, uvedené v následující tabulce 18 .

116 oo a

r-i

XJ aí

O

e fis. -55 . ^ £ + 03 «5 S e	365	287
• 0. N — 0 P P ><U » i s θ	0,67 III (8:2)	0,58 H (9:1)
jE •	<N	Lyophilisát
výtěžek (% teor.)	90	00
G	O o u_ ffl	B
Př.	128	129

117 (pokračování) cd

118

Příklad 132 (5S) -3-[5-(4-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl-thiomethyl)-fenyl)- pyridin-2-yl ] -5-acetyl-aminomethyl-oxazolidin-2-on

N-N

O

Roztok 122 mg (0,29 mmol) mesylátu z příkladu 121 ve 2 ml acetonitrilu se smísí s 0,05 ml (0,32 mmol) tri ethylaminu a 36 mg (0,31 mmol) l-methyltetrazol-5-thiolu a míchá se po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Potom se přidá 1 g silikagelu, rozpouštědlo se ve vakuu odpaří a získaný zbytek se chromatografuje na 10 g silikagelu (ethylacetát) . Získá se takto 72 mg (57 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny ve formě bezbarvých krystalů.

Teplota tání : 154 - 155 °C

Rf = 0,10 (ethylacetát)

MS (DCI, NH₃)m/z = 440 (M + H)⁺ *H-NMR (300 MHz, D₆-DMSO): δ = 1,85 (s, 3H, COCH₃); 3.45 (m, 2H, CH₂N);

3,89 (s, 3H, NCH₃); 3,91 (m, 1H, H-4 trans); 4,26 (dd, I . 10,10 Hz, 1H, H-4 cis); 4,58 (s, 2H, CH^; 4,77 (m, 1H, H-5); 7,50, 7,68 (AB, I = 9 Hz, 4H, Harom); 8,16 (s, 2H, Pyridyl H-3,4); 8,25 (m 1H, NHCO); 8,70 (s, 1H, Pyridyl H-6).

Stejně jako je popsáno v příkladě 132 se získají reakcí mesytylátu s odpovídajícími heteroarylthioly sloučeniny, uvedené v následující tabulce 19 .

119

O

W m

cs cr

MS (FAB)	m/z II	4- x—s w + 'w*	488
•
cu			>
N
0	P
P	><D
x. PS	E 0 a		o*
•	u		CN Γ
+J	O
•
p
	•
	P
>φ	0		o
>N	Φ		VO
>φ	P
P
'>1	UP
>
			z4	cn
				X
V) CM			F--	-o
Pí			b
•			ΓΊ
>P			cn
Pj

(pokračování)

BJ rH

J3

H

120

Stejně jako je popsáno v příkladě 65 se získají -oxidy, uvedené v následující tabulce 20 .

<n

X o

Q

121

Příklad 137 (5S) -3- [6- (hydroxymethyl) -pyridin-2-yl] -5-acetyl-aminomethyl-oxazolidin-2-on

O

Míchaný roztok 5,80 g (21,88 mmol) N-oxidu z příkladu 136 v 50 ml bezvodého dimethylformamidu, ochlazený na teplotu 0 °C , se během 6 minut smísí s 18,50 ml (131,00 mmol) hydridu kyseliny trifluoroctové. Potom se chladící lázeň odstraní a reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Potom se tato směs vmíchá do 130 ml ledového nasyceného roztoku uhličitanu sodného a po dobu jedné hodiny se dobře promíchá, přičemž se směs smí zahřát na teplotu místnosti. Vodná fáze se extrahuje osmkrát vždy 50 ml ethylesteru kyseliny octové a pětkrát vždy 50 ml dichlormethanu a spojené organické extrakty se vysuší pomocí síranu hořečnatého. Po odpaření rozpouštědla ve vakuu a chromatografii zbytku na 100 g silikagelu (dichlormethan : methylalkohol 9 : 1) se získá 5,79 g (98 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny ve formě světle žlutých krystalů.

Teplota tání : 138 °C

Rj? = 0,26 (dichlormethan : methanol 9 : 1)

122

MS (DCI, NH₃)m/z = 266 (M + H)^{+ !}H-NMR (200 MHz, D₆-DMSO): 5 = 1,84 (s, 3H, COCH₃); 3.43 (m, 2H, CH₂N);

3,82 (dd, I = 8,10 Hz, 1H, H-4 trans); 4,20 (dd, I = 10,20, 1H, H-4 cis);

4,50 (d, I = 6 Hz, 2H, CH₂OH); 4,72 (m, 1H, H-5); 5,42 (ζ I = 6 Hz, 1H, CH,OH); 7,21 (d, I = 8 Hz, 1H, Pyridyl-H); 7,90 (m, 2H, Pyridyl-H);

8,25 (bt, I = 7 Hz, 1H, NHCO).

Claims (5)

1. Šestičlenné, dusík obsahující heteroaryl-oxazoli- - >

l I dinony obecného vzorce I 1 (I) ve kterém r! značí azidoskupinu, hydroxyskupinu nebo skupinu vzorce -OR² , O-SO₂R³ nebo -NR⁴R⁵ , přičemž

R značí přímou nebo rozvětvenou acylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy nebo ochrannou skupinu hydroxyskupiny,

R značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy a

R⁴ a R³ jsou stejné nebo různé a značí cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, vodíkový atom, fenylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy nebo ochrannou skupinu aminoskupiny,

124 nebo

R⁴ nebo značí skupinu vzorce -CO-R^ , přičemž značí cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu nebo vodíkový atom,

D značí přes uhlíkový atom přímo vázaný šestičlenný heterocyklus s alespoň jedním dusíkovým atomem, nebo přes uhlíkový atom přímo vázaný šestičlenný bicyklický nebo tricyklický aromatický zbytek s alespoň jedním dusík obsahujícím kruhem, nebo

P-karbolin-3-yl , nebo přes šestičlenný kruh přímo vázanou indolizinylovou skupinu, přičemž cykleny jsou popřípadě až třikrát stejně nebo různě substituované karboxyskupinou, atomem halogenu, kyanoskupinou, merkaptoskupinou, formylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, nitroskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, alkylthioskupinou nebo acylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atomy, která sama může být substituována hydroxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinou nebo acylovou skupinou s až 5 uhlíko7 8 vými atomy, nebo skupinou vzorce -NR R , přičemž 7 8

R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, formylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo acylovou skupinu se vždy až 4 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými

125

-NR⁷ R⁸ pricemz R⁷ a *R⁸’ nebo a/nebo atomy, nebo společně s dusíkovým atomem tvoří pětičlenný až šestičlenný nasycený heterocyklus s případně dalším heteroatomem ze skupiny zahrnuj ící dusík, síru a/nebo kyslík, který sám popřípadě může být substituován na dalším dusíkovém atomu fenylovou skupinou, pyrimidylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo acylovou skupinou se vždy až 3 uhlíkovými atomy, a/nebo cykleny jsou popřípadě substituované skupinou vzorce jsou stejné nebo různé a mají význam uvede7 R ný výše pro R a R a jsou s nimi stejne různé, cykleny jsou popřípadě substituované alkenylfenylovou skupinou se 2 až 8 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinou nebo pětičlenným nebo šestičlenným nasyceným nebo nenasyceným heterocyklem s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a/nebo kyslík, které samy jsou popřípadě substituované skupinou vzorce

-CO-NR⁹R¹⁰ , -NR^1:LR¹² , NR¹³-SO2-R¹⁴ , R¹⁵R¹⁶N-SO2- , R¹⁷-S(0)a- , R¹⁸-N=CH- nebo -CH(OH)-S03R²⁰ , přičemž a značí číslo 0 , 1 nebo 2 ,

R⁹ , rIO , R^·³, R^³ a Rl⁶ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými

126 atomy, tolylovou skupinu nebo fenylovou skupinu,

1112» a

R a R jsou stejné nebo různé a mají význam uve7 ft děný výše pro R a R a jsou s nimi stejné nebo různé,

R¹* a R¹' jsou stejné nebo různé a mají význam uvedený výše pro R⁸ a jsou s ním stejné nebo různé,

R¹⁸ značí hydroxyskupinu, benzyloxyskupinu nebo zbytek vzorce -NH-CO-NH₂ ,

-NH

NH, —NH

Y

NH nr²¹r²² _R20 přičemž 21 22

R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebp přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, která sama může být substituovaná fenylovou skupinou nebo pyridylovou skupinou a značí vodíkový atom nebo sodný iont, a/nebo jsou samy popřípadě až dvakrát stejně nebo různě substituované kar boxyskupinou, atomem halogenu, kyanoskupinou, merkaptoskupinou, formylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, nitroskupinou, fenylovou skupinou, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou, alkoxykarbonylovou, alkylthio nebo acylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atomy, která sama může být substituovaná hydroxyskupinou, azidoskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou nebo acylovou skupinou s až 5 uhlíkovými atomy nebo skupí127 nou vzorce

-NR²³R²⁴ , R²⁵-S- , R²⁶-SO₂O- nebo pricemz

7 8 mají význam uvedený výše pro R a R a jsou s nimi stejné nebo různé, nebo značí zbytek vzorce -P(0)(OR²®)(OR²⁹) nebo r³⁰-so₂-, přičemž

R²® a R²⁹ jsou stejné nebo různé a značí vodí kový atom nebo přímou nebo rozvětve nou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy a an

R značí methylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo tolylovou skupinu,

R značí zbytek vzorce

R²³ a R²⁴

N-N

N-N

N

I

C«H,

128

R²^ značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy a

R^-6' značí přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy nebo karboxylovou skupinu , a/nebo cykleny jsou popřípadě substituované zbytkem vzorce přičemž n značí číslo 0 , 1 nebo 2 , a jejich soli a N-oxidy.

2. Heteroaryl-oxazolidinony podle nároku 1 , obecného vzorce I , ve kterém

R¹ značí azidoskupinu, hydroxyskupinu nebo skupinu vzorce -OR² , O-SO₂R³ nebo -NR⁴R⁵ , přičemž značí přímou nebo rozvětvenou acylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy , značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu,

129 nebo tolylovou skupinu a

R⁴ a r5 jsou stejné nebo různé a značí cyklopropylovou skupinu cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, vodíkový atom, fenylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, butoxykarbonylovou skupinu nebo benzyloxykarbonylovou skupinu, nebo

R⁴ nebo značí skupinu vzorce -CO-R^ , přičemž

R^ značí cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu nebo vodíkový atom,

D značí cinnolinylovou skupinu, pteridinylovou skupinu, akridinylovou skupinu, chinazolinylovou skupinu, nafthyridinylovou skupinu, ftalazinylovou skupinu, chinolylovou skupinu, isochinolylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu nebo pyridazinylovou skupinu, přičemž cykleny jsou popřípadě až třikrát stejně nebo různě substituované karboxyskupinou, atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, kyanoskupinou, merkaptoskupinou, formylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, nitroskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou, alkoxykarbonylovou, alkylthio nebo acylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy, která sama může být substituována hydr oxy skupinou, přímou nebo

130 rozvětvenou alkoxylovou nebo acylovou skupinou s až 7 8

4 uhlíkovými atomy, nebo skupinou vzorce -NR R , přičemž 7 8

R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, formylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo acylovou skupinu se vždy až 3 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu nebo cyklohexylovou skupinu, nebo společně s dusíkovým atomem tvoří morfolinový, pyrrolidinylový, piperazinylový nebo piperidylový kruh, který sám popřípadě může být substituován na volné dusíkové funkci fenylovou skupinou, pyrimidylovou skupinou, methylovou skupinou, ethylovou skupinou nebo acetylovou skupinou, a/nebo cykleny j sou popřípadě substituované skupinou vzorce -nr⁷’r^{8 * * *}’ , přičemž 7 * s ’

R a R jsou stejné nebo různé a mají význam uvede7 8 ný výše pro R a R a jsou s nimi stejné nebo různé, a/nebo cykleny jsou popřípadě substituované alkenylfenylovou skupinou se 2 až 4 uhlíkovými atomy, fenylovou, pyridylovou nebo thienylovou skupinou, které samy jsou popřípadě substituované skupinou vzorce -CO-NR^rI® ,

-NR^1:LR¹² , NR¹³-S02-R¹⁴ , R¹⁵R¹⁶N-SO2- , R¹⁷-S(O)_a- ,

R¹⁸-N=CH- nebo -CH(OH)-SO₃R²⁰ ,

131 přičemž a značí číslo 0 , 1 nebo 2 ,

R⁹, Rí®, R¹³, r!5 _a r!6 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, tolylovou skupinu nebo fenylovou skupinu,

R·*-·¹· a R^xx jsou stejné nebo různé a mají význam uve7 8. · děný výše pro R a R a jsou s nimi stejné nebo různé, r1⁴ a rI^ jsou stejné nebo různé a mají význam uveděný výše pro R a jsou s ním stejné nebo různé,

Ί 8

R značí hydroxyskupinu, benzyloxyskupinu nebo zbytek vzorce -NH-CO-NH2 , — NH

Y

NH

NR^R²² přičemž 21 22

R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebp přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy, která sama může být substituovaná fenylovou skupinou nebo pyrídylovou skupinou a

R značí vodíkový atom nebo sodný iont, a/nebo jsou samy popřípadě až dvakrát stejně nebo různě substituované karboxyskupinou, atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, kyanoskupinou, merkaptoskupinou, formylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, nitroskupinou, fenylovou skupinou, přímou nebo

132 rozvětvenou alkoxylovou, alkoxykarbonylovou, alkylthio nebo acylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy, která sama může být substituovaná hydroxyskupinou, azidoskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou nebo acylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy nebo skupinou vzorce -NR²³R²⁴ , R²⁵-S- , R²⁶-SO₂O- nebo přičemž

R²³ a R²⁴ maj í význam uvedený výše pro R² a R® a jsou s nimi stejné nebo různé, nebo značí zbytek vzorce -P(0)(OR²®)(OR²^) nebo r³⁰-so₂-, přičemž oq 7Q

R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu a

R značí methylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo tolylovou skupinu, c₆h₅

133

R²^ značí methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo isopropylovou skupinu a

R značí přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou skupinu s až 5 uhlíkovými atomy nebo karboxylovou skupinu , a/nebo cykleny jsou popřípadě substituované zbytkem vzorce přičemž n značí číslo 0 , 1 nebo 2 , a jejich soli a N-oxidy.

3. Heteroaryl-oxazolidinony podle nároku 1 , obecného vzorce I , ve kterém

Rl značí azidoskupinu, hydroxyskupinu nebo skupinu vzorce -OR² , O-SO₂R³ nebo -NR⁴R⁵ ,

134 přičemž

R značí přímou nebo rozvětvenou acylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy ,

-a

R značí methylovou skupinu, ethylovou skupinu, fenylovou skupinu, nebo tolylovou skupinu a

R⁴ a R³ jsou stejné nebo různé a značí cyklopropylovou skupinu cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, vodíkový atom, fenylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 5 uhlíkovými atomy, nebo λ c s

R* nebo R° značí skupinu vzorce -CO-R° , přičemž

R^d značí cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu nebo vodíkový atom,

D značí cinnolinylovou skupinu, chinazolinylovou skupinu, nafthyridinylovou skupinu, ftalazinylovou skupinu, chinolylovou skupinu, isochinolylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, pyridazinylovou skupinu nebo pyrazinylovou skupinu, přičemž cykleny jsou popřípadě až dvakrát stejně nebo různě substituované karboxyskupinou, atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, kyanoskupinou, formylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, nitroskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou, alkoxykarbonylovou, alkylthio nebo acylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy, která sama může být substi135 tuována hydroxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou nebo acylovou skupinou s až 4 uhlíkovými 7 8 atomy, nebo skupinou vzorce -NR R , přičemž

R⁷ a R⁸ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, formylovou skupinu, acetylovou skupinu, methylovou skupinu nebo cyklopropylovou skupinu, nebo společně s dusíkovým atomem tvoří morfolinový, pyrrolidinylový, piperazinylový nebo piperidylový kruh, který sám popřípadě může být substituován na volné dusíkové funkci fenylovou skupinou, pyrimidylovou skupinou, methylovou skupinou, ethylovou skupinou nebo acetylovou skupinou, a/nebo cykleny jsou popřípadě substituované skupinou vzorce

-nr⁷’r⁸’ , přičemž 7 ’ s *

R a R jsou stejné nebo různé a mají význam uvede7 R ný výše pro R a R a jsou s nimi stejné nebo různé, a/nebo cykleny jsou popřípadě substituované 2-fenylvinylovou fenylovou, pyridylovou nebo thienylovou skupinou, které samy jsou popřípadě substituované skupinou vzorce

-CO-NR⁹R^{10 *} , -NR^X1R^{12 * * * * *} , R¹⁸-N=CH- nebo

-CH(OH)-SO₃R²⁰ , přičemž

R⁹ a R^X^ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom

136 nebo methylovou skupinu,

11 12

R a R jsou stejné nebo různé a mají význam uve7 fl děný výše pro R a R a jsou s nimi stejné nebo různé,

1 fl

R značí hydroxyskupinu, benzyloxyskupinu nebo zbytek vzorce -NH-CO-NH2 , — NH

NH,

NH

Y

NH

NR^R²² přičemž 21 22

R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, atomy, které samy mohou být substituované fenylovou skupinou nebo pyridylovou skupinou a

R značí vodíkový atom nebo sodný iont, a/nebo jsou samy popřípadě až dvakrát stejně nebo různě substituované karboxyskupinou, atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, kyanoskupinou, formylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, nitroskupinou, fenylovou skupinou, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou, alkoxykarbonylovou nebo acylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy, která sama může být substituovaná hydroxyskupinou, azidoskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou nebo acylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy nebo skupinou vzorce -NR²³R²⁴ , R²⁵-S- , R²⁶-SO₂O- nebo

137

NH-CO —O— přičemž r23 _a r24 _maj £ _vý_znam uvedený výše pro R? a R⁸ a jsou s nimi stejné nebo různé, nebo značí zbytek vzorce -P(0) (OCH^^ nebo R^-SC^-, přičemž

R^® značí methylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo tolylovou skupinu, r25 značí zbytek vzorce

R⁶⁰ značí methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo propylovou skupinu a

R značí přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy , a/nebo cykleny jsou popřípadě substituované zbytkem vzorce

138 přičemž n značí číslo 0 , 1 nebo 2 , <

a jejich soli a N-oxidy. »

4. Použití heteroaryl-oxazolidinonů podle nároků 1 až 3 pro výrobu léčiv.

5. Léčiva, obsahující heteroaryl-oxazolidinony podle nároků 1 až 3 .