CZ188193A3 - Cyclic derivatives of urea, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised - Google Patents

Cyclic derivatives of urea, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised Download PDF

Info

Publication number
CZ188193A3
CZ188193A3 CZ931881A CZ188193A CZ188193A3 CZ 188193 A3 CZ188193 A3 CZ 188193A3 CZ 931881 A CZ931881 A CZ 931881A CZ 188193 A CZ188193 A CZ 188193A CZ 188193 A3 CZ188193 A3 CZ 188193A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
phenyl
formula
imidazolidin
methyl
Prior art date
Application number
CZ931881A
Other languages
English (en)
Inventor
Frank Dr Himmelsbach
Volkhard Dr Austel
Gunter Dr Linz
Helmut Dr Pieper
Brian Dr Guth
Thomas Dr Muller
Johannes Dr Weisenberger
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE4230470A external-priority patent/DE4230470A1/de
Priority claimed from DE19934302052 external-priority patent/DE4302052A1/de
Priority claimed from DE19934309213 external-priority patent/DE4309213A1/de
Application filed by Thomae Gmbh Dr K filed Critical Thomae Gmbh Dr K
Publication of CZ188193A3 publication Critical patent/CZ188193A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/32—One oxygen atom
    • C07D233/36—One oxygen atom with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/70—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/26—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D239/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/10—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Cyklické deriváty močoviny, prostředky s jejich obsahem způsob výroby a farmaceutické
Oblast techniky
Vynález se týká cyklických derivátů močoviny, způsobu výroby těchto látek a farmaceutických prostředků s antithrombotickým účinkem, které tyto látky obsahují.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří cyklické deriváty močoviny obecného vzorce I
R - N cl
(I) jakož i tautomery těchto sloučenin, jejich stereoisomery a jejich soli, zvláště z fyziologického hlediska přijatelné soli s anorganickými nebo organickými kyselinami nebo bázemi, které mají mimo jiné cenné farmakologické účinky, s výhodou antiagregační účinky, s výjimkou následujících látek:
1-(4-amidinofenyl)-3-/4-(2-karboxyethyl)cyklohexyl/imidazolidin-2-on,
1- (4-amidinof enyl) -3-/4- (2*-methoxykarbonylethyl) cyklohexyl/imidazolidin-2-on, *
1-(4-kyanofenyl)-3-/4-(2-methoxykarbonylethyl)cyklohexyl/imidazolidin-2-on,
1-(4-amidinofenyl)-3-/4-/2-(5-tetrazolyl)ethyl/fenyl/imidazolidin-2-on,
1-(4-aminomethylcyklohexyl)-3-/4-(2-karboxyethyl)-fenyl/imidazolidin-2-on,
1-(4-aminomethylcyklohexyl)-3-/4-(2-mathoxykarbonylethyl)fenyl/imidazolidin-2-on,
4-(4'-amidino-4-bifenylyl)-1-(2-karboxyethyl)-3-fenyl-3H-imidazol-2-on,
4- (4-amidino-4-bifenylyl)-1-(2-methoxykarbonylethyl)-3-fanyl-3H-imidazol-2-on,
4-(4'-kyano-4-bifenylyl)-l-(2-methoxykarbonylethyl)-3-f anyl-3H-imidazol-2-on,
4-/4'-amidino-4-bifenylyl)-1-(2-karboxyethyl)-3-fanyl/imidazolidin-2-on,
4- (4 *-amidino-4-bifenylyl) -1- (2-methoxykarbonylethyl) -3-fenylimidazolidin-2-on,
1- (4-amidino-4-bifenylyl)-3-(2-athoxykarbonylethyl)-3H-imidazol-2-on,
1-(4'-kyano-4-bifenylyl)-3-(2-ethoxykarbonylethyl)-3H-imidazol-2-on,
1- (4 '-amidino-4-bifenylyl )t-3- (2-ethoxykarbonylethyl) imidazolidin-2,4-dion,
1-(4'-kyano-4-bifenylyl)-3-(2-ethoxykarbonylethyl)imidazolidín-2,4-dion,
1~(4'-amidino-4-bifenylyl)-3-(2-ethoxykarbonylethyl)-3,4,5,6-tetrahydro-lH-pyrimidin-2-on,
1“(4'-kyano-4-bifenylyl)-3-(2-ethoxykarbonylethyl)-3,4,5,6-tetrahydro-lH-pyrimidin-2-on,
2- (4-am.idinof enyl )-4-/4- (2-isopropyloxykarbonylethyl) fenyl/-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-2-on,
4-/4-(2-isopropyloxykarbonylethyl)fenyl/-2-(4-methoxykarbonylamidinofenyl)-5-methyl-4H-l, 2,4-triazol-3-on,
1-(4-amidinofenyl)-3-/4-(2-ethoxykarbonylethyl)fenyl/-3H-imidazol-2-on,
1-(4-athoxykarbonylaminofenyl)-3-/4-(2-ethoxykarbonylethyl)fenyl/-3H-imidazol-2-on,
1-(4-ethoxykarbonylamidinofenyl)-3-/4-(2-ethoxykarbonylethyl )-fenyl/imidazolidin-2-on,
1- (4-methoxykarbonylamidinofenyl)-3-/4-(2-methoxykarbony1ethyl)cyklohexyl/imidazolidin-2-on,
4-/4-(2-isobutyloxykarbonylethyl)fenyl/-2-(4-methoxykarbonylamidinofenyl)-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-3-on,
2- (4-amidinof enyl) -4-/4- (2-isobutyloxykarbonylethyl) fenyl/ -5-methyl-4H-l,2,4-triazol-3-on,
1- (l-amino-5-indanyl) -3-/4-( 2-karboxyethyl) fenyl/imidazoli din-2-on,
1- (l-amino-5-indanyl) -3-/4- (2-methoxykarbonylethyl) fenyl/ imidazolidin-2-on,
2- (amidinofenyl) -5-ethyl-4-/4- (2-isopropyloxykarbonylethyl)fenyl/-4H-l,2,4-triazol-3-on,
1- (4-amidinof enyl )-3-/4- (2-isopropyloxykarbonylethyl) fenyl/-4-methyl-3H-imidazol-2-on,
1- (4-amidinofenyl) -3-/4- (2-isopropyloxykarbonylethyl) fenyl/-3H-imidazol-2~ón,
1- (4-amidinofenyl) -3-/4- (2-isopropyloxykarbonylethyl) fenyl/imidazolidin-2,4-dion a
2- (4-amidinof enyl) -4-/4-,( 2-karboxyethyl) f snyl/-5-trif luormethyl-4H-l,2,4-triazol-3-on,
3- (4-kyanof enyl) -1- (4-ethoxykarbonylbutyl) -3H-imidazo/4,5-b/pyridin-2-on, jakož i farmaceutické prostředky s obsahem těchto sloučenin a způsob jejich výroby.
Ve svrchu uvedeném vzorci I znamenají jednotlivé symboly za předpokladu, že
i) X znamená karbiminoskupinu, substituovanou na atomu dusíku kyanoskupinou, l-nitroethen-2,2-diylovou nebo 1,l-dikyanoethen-2,2-diylovou skupinu, ii) 1 znamená 1,2-cykloalkylenovou skupinu o 5 až 7 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou R nebo R. nebo R C d c a Rd, t
iii) A znamená aminoalkylovou skupinu o 1 až 5 atomech uhlíku, aminoskupinu, anilinovou skupinu nebo guanidinovou skupinu, přičemž každá z těchto skupin je na atomu dusíku jeden atom vodíku nahrazen skupinou R1-CO-O- (R2CR3 ) -0-C0-', iv) B znamená cykloalkylenovou skupinu o 3 až 7 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma alkylovými skupinami, cykloalkylenovou skupinu o 4 nebo 5 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou zbytkem R a popřípadě dále substituovanou alkylovou skupinou o 1 až 4 atomech uhlíku, přičemž v cykloalkylové části je vždy jedna jednotka ýCH - nahrazena atomem dusíku, cykloalkylovou skupinu o 6 až 8 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou zbytkem Rg , přičemž skupina je popřípadě dále substituována jednou až čtyřmi alkylovými skupinami a v cykloakylové části je popřípadě jedna jednotka >CHnahrazena atomem dusíku a mimoto může být další, v poloze 4 se nacházející jednotka >CH- nahrazena atomem dusíku, přičemž mimoto může být ve svrchu uvedených kruzích o 6 až 8 atomech uhlíku vždy jedna nebo dvě, s atomem dusíku sousedící methylenové skupiny nahrazeny karbonylovou skupinou, cykloalkenylovou skupinu o 5 až 7 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma alkylovými skupinami a popřípadě ještě jednou nebo dvěma methylovými skupinami, přičemž v cykloalkenylové části je vždy jedna jednotka >CH- nahrazena. atomem dusíku, cykloalkylenovou skupinu o 5 až 7 atomech uhlíku, v níž je jedna jednotka i»CH- nahrazena atomem dusíku, vázaným na zbytek A a mimoto jsou 2 atomy vodíku na uhlíkovém řetězci nahrazeny alkylenovým můstkem s přímým řetězcem, obsahujícím 2 až6 atomů uhlíku v případě, že se oba atomy vodíku nacházejí na stejném atomu uhlíku nebo 1 až 5 atomů uhlíku v případě, že se atomy vodíku načházejí na sousedních atomech uhlíku nebo 1 až 4 atomy uhlíku v případě, že oba atomy vodíku jsou na atomech uhlíku, které jsou od sebe odděleny dalším atomem nebo 1 až 3 atomy uhlíku v případě, že se atomy vodíku nacházejí na atomech uhlíku, které jsou od sebe odděleny dvěma atomy, přičemž svrchu uvedené skupiny mohou být ještě substituovány jednou nebo dvěma alkylovými skupinami, alkylenovou skupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, vázanou na zbytek C přes zbytek W, nebo
B společně s A tvoří pyridylovou skupinu, popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma alkylovými skupinami nebo piperidinylovou skupinu, v níž atom vodíku v poloze 1 je spolu s atome vodíku v poloze 2 nahrazen alkylenovou skupinou s přímým řetězcem o 3 nebo 4 atomech uhlíku, nebo piperidinylovou skupinu, v níž je atom vodíku v poloze 1 spolu s atomem vodíku v poloze 3 nahrazen alkylenovou skupinou s přímým řetěz cem o 2 až 4 atomech uhlíku, nebo piperidinylovou skupinu, v níž je atom vodíku v poloze 1 spolu s atomem vodíku v poloze 4 nahrazen alkylenovou skupinou o 1 až 3 atomech uhlíku přičemž methylenová skupina vázaná v poloze 4 ethylenového řetězce je popřípadě nahrazena hydroxymethylenovou nebo karbonylovou skupinou a mimoto může být atom dusíku uvedených bicyklických skupin, které mohou být na uhlíkovém řetězci substituovány jednou nebo dvěma alkylenovými skupinami uveden do komplexu s boranem nebo může být kvarternisován benzylovou skupinou, popřípadě substituovanou na fenylovém kruhu jednou až dvěma methoxyskupinami,
v) C znamená alkylenovou skupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, v níž je methylenová skupina nahrazena atomem kyslíku nebo síry, sulfinylofvou skupinou, solfonylovou skupinou nebo skupinou -NR^- nebo v níž je ethylenová skupina nahražena skupinou -CONR.- nebo -NR^CO-, cykloalkylenovou skupinu o 3 až 7 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma alkylovymi skupinami, cyklohexylovou skupinu, v níž atomy uhlíku, oddělené od sebe dvěma nebo třemi vazbami mohou být spojeny alkylenovou skupinou s přímým řetězcem o 1 až 3 atomech uhlíku, přičemž tyto bioyklické skupiny mohou být ještě dále substituovány jednou nebo dvěma alkylovými skupinami, indanylénovou, naftylenovou, 1,2,3,4-tatrahydronaftylenovou nebo benzosuberanylenovou skupinu, přičemž nasycené kruhy mohou být substituovány jednou nebo dvěma alkylenovýrai skupinami a aromatické kruhy mohou být substituovány atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, alkylovou nebo trifluormethylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, alkyl sulfenylovou, alkylsulfinylovou, alkylsulfonylovou skupinou nebo kyanoskupinou a mimoto mohou být v těchto skupinách ještě jedna nebo dvě methinové skupiny nahrazeny atomem dusíku, cykloalkylenovou skupinu o 4 nebo 5 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou zbytkem R a dále popřípadě substituovanou jednou až čtyřmi alkylovými skupinami , přičemž v cykloalkylové části je vždy jedna jednotka >CH- nahrazena atomem dusíku, cykloalkylenovou skupinu o 6 až 8 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou skupinou Rg a popřípadě ještě ďále substituo vanou jednou až čtyřmi alkylovými skupinami t přičemž v cykloalkylenové části je vždy jedna jednotka >CH- nahraze na atomem dusíku a mimoto může být další, v poloze 4 se nacházející jednotka >CH- nahrazena atomem dusíku a mimoto ve svrchu uvedených kruzích o 6 až 8 atomech v kruhu může být vždy jedna nebo dvě, s atomem dusíku sousedící methylenové skupiny nahrazeny karbonylovou skupinou, cyklo. aLkenylencweu skupinu o 5 až 7 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma alkylovými skupinami a popřípadě ještě dále substituovanou jednou nebo dvěma methylovými skupinami, přičemž v cykloalkenylenově části je vždy jedna jednotka >CH- nahrazena atomem dusíku, cykloalk^vlenovou skupinu o 5 až 7 atomech uhlíku, v níž je jedna jednotka >CH- nahrazena atomem dusíku, spojeným se zbytkem Á a mimoto jsou 2 atomy vodíku v uhlíkovém řetězci nahrazeny alkylenovou skupinou s přímým řetězcem, obsahujícím 2 až 6 atomů uhlíku v případě, že se oba .atomy vodíku nacházejí na tomtéž atomu uhlíku, nebo 1 až 5 atomů uhlíku v případě, že se atomy vodíku nacházejí na sousedních atomech uhlíku, nebo 1 až 4 atomy uhlíku v případě, že se atomy vodíku nacházejí na atomech uhlíku, oddělených od sebe dalším atomem nebo 1 až 3 atomy uhlíku v případě, že se atomy vodíku nacházejí na atomech uhlíku, oddělených od sebe dvěma atomy, přičemž svrchu uvedené skupiny mohou být ještě substituovány jednou nebo dvěma alkylenovými skupinami, nebo
C tvoří společně s A a B pyridyl-, nebo. l-(4-pyridyl)piperidinylovou skupinu, popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma alkylenovými skupinami nebo piperidinylovou skupinu, v níž je atom vodíku v poloze 1 spolu s atomem vodíku v poloze 2 nahrazen alkylenovou skupinou s přímým řetězcem o 3 nebo 4 atomech uhlíku, nebo piperidinylovou skupinu, v níž je atom vodíku v poloze 1 spolu s atomem vodíku v poloze 3 nahrazen alkylenovou skupinou s přímým řetězce‘m o 2 až 4 atomech uhlíku, nebo piperidinylovou skupinu, v níž je atom vodíku v poloze 1 spolu s atomem vodíku v poloze 4 nahrazen alkylenovou skupinou s přímým řetězcem o 1 až3 atomech uhlíku, přičemž v poloze 4 vázaná methylenová skupina ethylenového řetězce může být nahrazena hydroxymethylenovou nebo karbonylovou skupinou a mimoto může atom dusíku těchto bicyklických skupin, substituovaných na uhlíkovém řetězci popřípadě jednou nebo dvěma akylovými skupinami, tvořit komplex s boranem nebo může být kvarternizován benzylovou skupinou, popřípadě substituovanou na fenylovém kruhu jednou až dvěma methoxyskupinami nebo
C znamená alkylenovou skupinu o 1 až 6 atomech uhlíku a B znamená chemickou vazbu, vi) D znamená 1,3-&rylenovou skupinu, indanylenovou, naftylenovou, 1,2,3,4-tétrahydronafty lenovou nebo benzosuberanylenovou skupinu, přičemž nasycené kruhy jsou popřípadě substituovány jednou nebo dvěma alkylenovými skupinami a aromatické kruhy jsou popřípadě substituovány atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, alkylovou nebo trifluormethylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, alkylsulfenylovou, alkylsulfinylovou, alkylsulfonylovou skupinou nebo kyanoskupinou, přičemž mimoto mohou být 1 nebo 2 methinové skupiny nahrazeny vždy jedním ato mem dusíku, cykloalkylenovou skupinu o 3 až 7 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma alkylovými skupinami, cyklohexylenovou skupinu, přičemž 2 atomy uhlíku, oddělené od sebe třemi vazbami jsou mimoto spojeny alkylenovou skupinou s přímým řetězcem o 1 až 3 atomech uhlíku, přičemž tyto bicyklické skupiny mohou být mimoto substituqvány jednou nebo dvěma alkylovýnti skupinami, vii) E znamená alkylenovou skupinu s přímým řetězcem o 1 až 6 atomech uhlíku nebo alkenylenovou skupinu o 2 až 6 atomech uhlíku s přímým řetězcem, substituovanou alkylovou skupinou o 1 až 8 atomech uhlíku, arylovou nebo hetero arylovou skupinou, skupinou HNRg- nebo N-fenylalkyl-NRgnebo N-alkyl-NRg- o 1 až 8 atomech uhlíku v alkylové části, cykloalkylenovou skupinu o 5 až 7 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou 1 nebo 2 alkylenovými skupinami o 5 až 7 atomech uhlíku, v níž je jedna jednotka >CH- nahrazena atomem dusíku, cykloalkylenovou skupinu o 4 až 7 atomech uhlíku v cykloalky lenové části, popřípadě substituovanou hydroxyskupinou, aminoskupinou, arylovou nebo heteroarylovou skupinou, alkoxyskupinou nebo alkylaminoskupinou vždy o 1 až 8 atomech uhlíku, dialkylaminoskupinou o celkem 2 až 10 atomech uhlíku, skupinou HNRg- nebo N-fenylalkyl-NRg- nebo N-alkyl-NRgo 1 až 8 atomech uhlíku v alkylové části,: nebo alkylenovou skupinu, vázanou se zbytkem D přes zbytek W, přičemž tato alkylenová skupina je mimoto substituována jedním nebo dvěma alkylovými skupinami o 1 až 8 atomech uhlíku, hydroxyskupinou, aminoskupinou, arylovou nebo heteroarylovou skupinou, alkoxyskupinou nebo alkylaminoskupinou vždy o 1 až 8 atomech uhlíku, dialkylaminoskupinou o celkem 2 až 10 atomech uhlíku, skupinou HNRg- nebo N-fenyl alkyl-NRg- nebo N-alkyl-NRg- o 1 až 8 atomech uhlíku v alkylové části, viii) P znamená alkoxykarbonylovou skupinu o celkem 3 až 9 atomech uhlíku, skupinu R7O-CO-, fosfonovou skupinu, O-alkylfosfonovou skupinu, θ,θ'-dialkylfosfonovou skupinu, tetrazol-5-ylovou skupinu nebo skupinu RgCO-O-CHRg-O-CO a
- 11 ix) třetí ze zbytků Ra až Rd znamená perfluoralkylovou nebo arylovou skupinu, přičemž alespoň jedna za svrchu uvedených podmínek i) až ix) musí být splněna,
X znamená karbiminoskupinu, popřípadě substituovanou na atomu dusíku alkylovou skupinou nebo kyanoskupinou, karbonylovou skupinu, thiokarbonylovou skupinu, sulfonylovou skupinu, l-nitroethen-2,2-diylovou- nebo l,l-dikyanoethen-2,2-diylovou skupinu,
Y znamená alkylenovou skupinu s přímým řetězcem o 2 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou zbytkem Rc nebo Rd nebo zbytky Rc a R^, popřípadě ještě dále substituovanou jedním nebo dvěma alkylovými skupinami, přičemž mimoto mohou být jedna nebo dvě methylenové skupiny nahrazeny karbony lovou skupinou, alkenylenovou skupinu o 2 až 4 atomech uhlíku s přímým řetězcem, popřípadě substituovanou zbytkem Rq nebo R^ nebo zbytky R a Rn, přičemž mimoto může být methylenová skupina nahrazena karbonylovou skupinou,
1.2- cykloalkylenovou skupinu o 5 až 7 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou zbytkem Rc nebo Rd nebo zbytky Rc a Rd,
1.2- cykloalkenylenovou skupinu o 5 až 7 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou zbytkem Rc nebo Rd nebo zbytky Rc a Rď f
1.2- arylenovou skupinu,
1,2-fenylenovou skupinu, v níž jsou jedna nebo dvě methinové skupiny nahrazeny vždy atomem dusíku nebo v níž jsou jedna nebo dvě skupiny -CH=CH- nahrazeny vždy jednou skupinou -CO-NH- nebo v níž je jedna methinová skupina nahrazena atomem dusíku a jedna skupina -CH=CH- nahrazena skupinou -CO-NH-, přičemž uvedené heterocyklické skupiny mohou být mimoto substituovány jednou nebo dvěma alkylovými skupinami , nebo skupiny -CO-NH-, -NH-CO-, -CH=M- nebo -N=CH-, popřípadě substituované zbytkem R nebo R,,
C Q, první ze zbytků-Ra až Rd znamená skupinu obecného vzorce
A - B - C - , kde
A znamená aminoalkylovou skupinu o 1 až 5 atomech uhlíku, aminoskupinu, amidinovou skupinu nebo guanidinovou skupinu, přičemž v každé ze svrchu uvedených skupin může být jeden atom vodíku nebo dva atomy vodíku na atomu dusíku nahrazeny aikylovou skupinou nebo může být jeden atom vodíku nahrazen alkoxykarbonylovou skupinou o 2 až 5 atomech uhlíku, benzyloxykarbonylovou skupinou nebo skupinou R^-CO-O-(R2CR3J-O-CO-, kde Rj. znamená aikylovou skupinu o 1 až 8 atomech uhlíku, cykloalkylovou skupinu o 5 až 7 'atomech uhlíku, fenyl nebo fenylalkyl,
R2 znamená atom vodíku, aikylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu o 5 a^ 7 atomech uhlíku nebo fenylovou skupinu a
R3 znamená atom vodíku nebo aikylovou skupinu, kyanoskupinu nebo kyanoalkylovou skupinu nebo v případě, že skupina A je vázána na atom dusíku zbytku B nebo C, který netvoří část laktamové skupiny, také atom vodíku, alkylovou skupinu, benzylovou skupinu, v níž je fenylové část popřípadě substituována jednou až dvěma methoxyskupinami, formylovou, acetylovou nebo trifluoracetylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu o celkem 2 až 5 atomech uhlíku, benzyloxykarbonylovou skupinu nebo skupinu R1-CO-O-(R2CR3)-0-C0-, v níž mají až R^ svrchu uvedený význam,
B znamená chemickou vazbu, alkylenovou skupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, arylenovou skupinu, pyridinylenovou, pyrimidinylenovou, pyrazinylanovou nebo pyridazinylenovou skupinu, v nichž jsou popřípadě jedna nebo dvě skupina -CH=N- nahrazeny vždy jednou skupinou -CO-i-IH- a jeden z atomů dusíku může být místo na atom vodíku vázán také na zbytek C, pokud tento zbytek není vázán heteroatomem nebo karbonylovou skupinou na zbytek D, přičemž svrchu uvedené heterocyklické skupiny mohou být mimoto substituovány jednou nebo dvěma alkylovými skupinami, cykloalkylenovou skupinu o 3 až 7 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma alkylovými skupinami, cykloalkylenovou skupinu 9 4 nebo 5 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou zbytkem Rq a popřípadě dále substituovanou jednou až čtyřmi alkylovými skupinami, přičemž v cykloalkylenové části je vždy jedna jednotka >CH- nahrazena atomem dusíku, spojený se zbytkem A, přičemž
Re znamená alkylovou, hydroxylovou, alkoxylovou, fenylalkoxylovou, alkylsulfenylovou, alkylsulfinylovou, alkylsulfonylovou skupinu, kyanoskupinu, karboxy skupinu, alkoxykarbonylovou, fenylalkoxykarbonylovou, alkylkarbonylovou, aminokarbonylovou, alkylaminokarbonylovou, dialkylaminokarbonylovou skupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu nebo fenyiovou skupinu za předpokladu, že heteroatom zbytku Re je od atomu dusíku v kruhu cyklické iminoskupiny oddělen alespoň dvěma atomy uhlíku, cykloalkylenovou skupinu o 6 až 8 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou zbytkem Re a popřípadě dále substituovanou jednou až čtyřmi alkylovými skupinami, přičemž v cykloalkylenové části je vždy jedna jednotka λ CH- nahrazena atomem dusíku, spojeným se zbytkem A a mimoto může být další, v poloze 4 se nacházející jednotka >CH-nahrazena atomem dusíku a mimoto ve svrchu uvedených kruzích o 6 až 8 atomech v kruhu mohou být jedna nebo dvě, s atomem dusíku sousedící methylenové skupiny nahrazeny vždy karbonylovou skupinou, přičemž R má svrchu uvedený význam , cykloalkenylenovou skupinu o 5 až 7 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma alkylovými skupinami, mimoto popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma methylovými skupinami, přičemž v cykloalkenylové části je vždy jedna jednotka >CH- nahrazena atomem dusíku, spojeným se * zbytkem A, přičemž atom dusíku je od dvojné vazby oddělen alespoň jednou methylenovou skupinou, popřípadě mono- nebo disubstituovanou, t
cykloalkylenovou skupinu o 5 až 7 atomech uhlíku, v níž je jedna jednotka >CH- nahrazena atomem dusíku, spojeným se zbytkem A a mimoto jsou dva atomy vodíku v uhlíkovém řetězci nahrazeny alkylenovou skupinou s přímým řetězcem o 2 až 6 atomech uhlíku v případě, že se oba atomy vodíku nacházejí na tomtéž atomu uhlíku, nebo o 1 až 5 atomech uhlíku v případě, že se oba atomy vodíku nacházejí na sousedních atomech uhlíku, nebo o 1 až 4 atomech uhlíku v případě, že se atomy vodíku nacházejí na atomech uhlíku, oddělených od sebe dalším atomem, nebo o 1 až 3 atomech uhlíku v případě, že se atomy vodíku nacházejí na atomech uhlíku, které jsou od sebe odděleny dvěma atomy, přičemž svrchu uvedené skupiny mohou být substituovány jednou nebo dvěma alkylovými skupinami, nebo alkylenovou skupinu o 1 až.6 atomech uhlíku, vázanou se zbytkem C přes zbytek W, přičemž W znamená atom kyslíku nebo síry, sulfinylovou skupinu, sulfonylovou skupinu nebo skupinu -NR^—, -NR^CO“ nebo -CONR5-, kde
R^ znamená atom vodíku, alkylovou, alkylkarbonylovou, alkylsulfonylovou, arylkarbonylovou, heteroarylkarbonylovou, arylsulfonylovou nebo heteroarylsulfonylovou skupinu .a
R^ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, nebo
B tvoří společně s A pyridylovou skupinu, popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma alkylovými skupinami nebo piperidinylovou skupinu, v níž je atom vodíku v poloze 1 spolu s atomem vodíku v poloze 2 nahrazen alkylenovou skupinou s přímým řetězcem o 3 nebo 4 atomech uhlíku nebo piperidinylovou skupinu, v níž je atom vodíku v poloze 1 spolu s atomem vodíku v poloze 3 nahrazen alkylenovou skupinou s přímým řetězcem o 2 až 4 atomech*uhlíku, nebo piperidinylovou skupinu, v níž je atom vodíku v poloze 1 spolu s atomem vodíku v poloze 4 nahrazen alkylenovou skupinou s přímým řetězcem o 1 až 3 atomech uhlíku, přičemž methylenová skupina, váza16 ná v poloze 4 ethylenového řetězce může být nahrazena hydroxymethylenovou nebo karbonylovou skupinou a mimoto může atom dusíku těchto uvedených bicyklických skupin, které mohou být ještě substituovány na uhlíkovém řetězci jednou nebo dvěma alkylovými skupinami, tvořit komplex s boranem nebo může být kvarternizován benzylovou skupinou, popřípadě substituovanou na fenylovém kruhu jednou nebo dvěma methoxyskupinami a
C znamená alkylenovou skupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, v níž je jedna methylenová skupina popřípadě nahrazena atomem kyslíku nebo síry, sulfinylovou nebo sulfonylovou skupinou nebo skupinou -NRd-, nebo může být ethylenová skupina nahrazena skupinou -CONR^- nebo -NR^CO-, přičemž R^ a Rg mají svrchu uvedený význam, alkenylenovou skupinu o 2 až 6 atomech uhlíku, alkylenkarbonylovou skupinu o celkem 2 až 7 atomech uhlíku, vázanou se zbytkem B přes karbonylovou skupinu, arylenovou skupinu, pyridinylenovou, pyrimidinylenovou, pyrazinylenovou nebo pyridazinylenovou skupinu, v nichž mohou být jedna nebo dvě skupiny -CH=N- nahrazeny vždy skupinou -CO-ΜΗ- a jeden z atomů dusíku může být místo na atom vodíku vázán také na zbytek B, pokud tento zbytek neznamená chemickou vazbu nebo pokud není vázán na zbytek C pomocí heteroatomů nebo karbonylové skupiny, přičemž uvedené heterocyklické skupiny mohou být mimoto substituovány jednou nebo dvěma alkylo vými skupinami, cykloalkylenovou skupinu o 3 až 7 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma alkylovými skupinami, nebo cyklohexylenovou skupinu v níž jsou dva, třemi vazbami od sebe oddělené atomy uhlíku navíc spojeny alkylenovou skupinou s přímým řetězcem o 1 až 3 atomech uhlíku, přičemž tyto bicyklické skupiny mohou být mimoto substituovány jednou nebo dvěma alkylovými skupinami, nebo
C tvoří spolu s A a B pyridyl- nebo 1-(4-pyridyl)-piperidinylovou skupinu, popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma alkylovými skupinami nebo piperidinylovou skupinu, v níž je atom vodíku v poloze 1 spolu s atomem vodíku v poloze 2 nahrazen alkylenovou skupinou o 3 nebo 4 atomech uhlíku nebo piperidinylovou skupinu, v níž je atom vodíku v poloze 1 spolu s atomem vodíku v poloze 3 nahrazen alkylenovou skupinou s přímým řetězcem o 2 až 4 atomech uhlíku, nebo piperidinylovou skupinu, v níž je atom vodíku v poloze 1 spolu s atomem vodíku v poloze 4 nahrazen alkylenovou sku pinou s přímým řetězcem o 1 až 3 atomech uhlíku, přičemž methylenová skupina, vázaná v poloze 4 ethylenového řetězce může být nahrazena hydroxymethylenovou nebo karbonylovou skupinou á mimoto může být atom dusíku těchto bicyklických skupin, které mohou být mimoto v uhlíkovém řetězci sub stituovány jednou nebo dvěma alkylovými skupinami zpracován na komplex s boranem nebo kvarternizován benzylovou skupinou, popřípadě substituovanou na fenylovém kruhu jednou nebo dvěma methoxyskupinami, nebo
C, v případě, že B znamená chemickou vazbu, m£že znamenat také
a) indanylenovou, naftylenovou, 1,2,3,4-tetrahydronaftylenovou nebo benzosvberanylenovou skupinu, v níž je vždy jeden z kruhů vázán na zbytek A a druhý kruh je vázán na cyklický zbytek obecného vzorce I, přičemž nasycené kruhy mohou být substituovány vždy jednou nebo dvěma alkylovými skupinami a aromatické kruhy jsou popřípadě substituovány atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, alkylovou nebo trifluormethylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, alkylsulfenylovou, alkylsulfinylovou, alkylsulfonylovou skupinou nebo kyanoskupinou a v nichž mimoto mohou být jedna nebo dvě methinové skupiny nahrazeny vždy jedním atomem dusíku,
b) cykloalkylenovou skupinu o 4 nebo 5 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou zbytkem Rg ve 'svrchu uvedeném významu a popřípadě substituovanou ještě jednou až čtyřmi alkylovými skupinami, přičemž v cykloalkylové části je jedna jednotka >CH- nahrazena atomem dusíku, spojeným se zbytkem A,
c) cykloalkylenovou skupinu o 6 až 8 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou zbytkem R ve svrchu uvedeném
V* významu a popřípadě dále substituovanou jednou až čtyřmi alkylovými skupinami, přičemž v cykloalkylenové části je vždy jedna jednotka >CH- nahrazena atomem dusíku spojeným se zbytkem A a mimoto je další, v poloze 4 se nacházející jednotka iCH- popřípadě nahrazena atomem dusíku a mimoto mohou být ve svrchu uvedených kruzích o 6 až 8 atomech v kruhu nahrazeny jedna nebo dvě methy lenové skupiny, sousedící s atomem dusíku, vždy karbonylovou skupinou,
d) cykloalkenylenovou skupinu o 5 až 7 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma alkylovými skupinami a popřípadě dále substituovanou jednou nebo dvěma methylovými skupinami, přičemž v cykloalkenylenové části je vždy jedna jednotka >CH- nahrazena atomem dusíku, spojeným se zbytkem A, a současně je atom dusíku oddělen od dvojné vazby alespoň jednou, popřípadě mono- nebo disubstituovanou methylenovou skupinou, nebo
e) cykloalkylenovou skupinu o 5 až 7 atomech uhlíku, v níž je jedna jednotka >CH- nahrazena atomem dusíku, vázaný na zbytek A a mimoto jsou 2 atomy vodíku, v uhlíkovém řetězci nahrazeny alkylenovým můstkem s přímým řetězcem o 2 až 6 atomech uhlíku v případě, že se oba atomy vodíku nacházejí na stejném atomu uhlíku, nebo o 1 až 5 atomech uhlíku v případě, že se oba atomy vodíku nacházejí na sousedních atomech uhlíku, nebo o 1 až 4 atomech uhlíku v případě, že se atomy vodíku nacházejí na atomech uhlíku, které jsou od sebe odděleny dalším atomem, nebo o 1 až3 atomech uhlíku v případě, že se atomy vodíku nacházejí na atomech uhlíku, které jsou od sebe odděleny dvěma atomy, přičemž uvedené skupiny mohou být ještě substituovány jednou nebo dvěma alkylovými skupinami druhý ze zbytků R až R. znamená skupinu obecného vzorce a. C
F - E - D - , kde
D znamená alkylenovou skupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, v níž je methylenová skupina popřípadě nahrazena ato mem kyslíku nebo síry, sulfinylovou, sulfonylovou skupinou nebo skupinou -NR^- nebo je ethylenová skupina nahrazena skupinou -CO-NRj.- nebo -NR^-CO-, přičemž R4 a Rg mají sprchu uvedený význam, alkenylenovou skupinu o 2 až 6 atomech uhlíku, arylenovou skupinu, pyridinylenovou, pyrimidinylenovou, pyrazinylenovou nebo pyridazinylenovou skupinu, v nichž mohou být jedna nebo dvě skupiny -CH=N- nahrazeny vždy jednou skupinou -CO-NH- a jeden z atomů dusíku může být vázán místo na atom vodíku také na zbytek E, pokud tento zbytek neznamená chemickou vazbu nebo není spojen heteroatomem nebo karbonylovou skupinou na zbytek D přičemž tyto heterocyklická skupiny mohou být mimoto substituovány jednou nebo dvěma alkylovými skupinami, indanylenovou, naftylenovou, 1,2,3,4-te'trahydronaftylenovou nebo benzosuberanylenovou skupinu, z nichž vždy jeden z kruhů je vázán na zbytek E a druhý kruh je vázán na cyklický zbytek obecného vzorce I, přičemž nenasycené zbytky mohou být substituovány vždy jednou nebo dvěma alkylovými skupinami a aromatické zbytky mohou být substituovány atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, alkylovou nebo trifluormethylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, alkylsulfenylovou, alkylsulfinylovou, alkylsulfonylovou skupinou nebo kyanoskupinou a jedna nebo dvě methinové skupiny v těchto kruzích mohou být nahrazeny vždy jedním atomem dusíku, cykloalkylenovou skupinu o 3 až 7 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma alkylovými skupinami, cykloalkylenovou skupinu o 4 až 7 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma alkylovými skupinami, v níž je pedna jednotka >CH- nahrazena atomem dusíku, přičemž mimoto v uvedených kruzích o 4 až 7 atomech uhlíku mohou být od 5 atomů v kruhu nahrazeny jedna nebo dvě, s atomem dusíku sousedící methyleno vé skupiny vždy karbonylovou skupinou, cykloalkylenovou skupinu o 6 nebo 7 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma alkylovými skupinami, v níž jsou vždy v poloze 1,4- se nacházející jednotky >CH- nahrazeny atomem dusíku, mimoto mohou být ve svrchu uvedených kruzích o 6 nebo 7 atomech nahrazeny jedna nebo dvě, s atomem dusíku sousedící methylenové skupiny vždy karboxylovou skupinou, cyklohexylenovou skupinu, v níž jsou 2 atomy uhlíku, oddělené od sebe třemi vazbami spojeny ještě alkylenovou skupinou s přímým řetězcem o 1 až 3 atomech uhlí ku, přičemž tyto bicyklické skupiny mohou být mimoto substituovány ještě jednou až dvěma alkylovými skupinami, nebo v případě, že E má odlišný význam od chemické vazby, také chemickou vazbu,
E znamená chemickou vazbu, alkylenovou skupinu o 1 až 6 atomech uhlíku nebo alkenylenovou skupinu o 2 až 6 atomech uhlíku, přičemž tyto skupiny jsou popřípadě substituovány jednou nebo dvěma alkylovými skupinami o 1 až 8 atomech uhlíku, hydroxyskupinou, aminoskupinou, arylovou nebo heteroarylovou skupinou, alkoxyskupinou nebo alkylaminoskupinou vždy o 1 až 8 atomech uhlíku, dialkylaminoskupinou o celkem 2 až 10 atomech uhlíku, skupinami HNRg- nebo N-fenylalkyl-NRg- nebo N-alkyl-NRgo 1 až 8 atomech uhlíku v alkylové části, přičemž
Rg znamená alkylkarbonylovou nebo alkylsulfonylovou skupinu o vždy 1 až 8 atomech uhlíku v alkylové části, alkyloxykarbonylovou skupinu o celkem 2 až' 5 atomech uhlíku, cykloalkylkarbonylovou nebo cykloalkyl sulfonylovou skupinu vždy o 5 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové části, arylalkylkarbonylovou, arylalkylsulfonylovou, arylalkoxykarbonylovou, arylkarbonylovou, arylsulfonylovou, heteroarylaikylkarbonylovou, heteroarylalkylsulfonylovou, heteroarylalkoxykarbonylovou, heteroarylkarbonylovou nebo heteroarylsulfonylovou skupinu, arylenovou skupinu, pyridinylenovou, pyrimidinylenovou, pyrazinylenovou nebo pyridazinylenovou skupinu, v nichž jsou jedna nebo dvě skupiny -CH=N- nahrazeny vždy jednou skupinou -CO-NH- a jeden z atomů dusíku může být vázán místo na atom vodíku také na zbytek D, pokud tento zbytek neznamená chemickou vazbu nebo není vázán hetaroatomera nebo karbonylovou skupinou na zbytek E, přičemž svrchu uvedené heterocyklické skupiny mohou být mimoto substituovány jednou nebo dvěma alkylovými skupinami, cykloalkylenovou skupinu o 5 až 7 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma alkylovými skupinami, přičemž v těchto skupinách je jedna jednotka >CH- nahrazena atomem dusíku, spojeným s atomem uhlíku zbytku D, cykloalkylenovou skupinu o 4 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylenové části, popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma alkylovými skupinami o 1 až 8 atomech uhlíku, hydroxyskupinou, aminoskupinou, arylovou nebo heteroaryloyou skupinou, alkoxyskupinou nebo alkylaminoskupinou o vždy o 1 až 8 atomech uhlíku, dialkylaminoskupinou o celkem 2 až 10 atomech uhlíku, skupinou HNRg- nebo N-fenylalkyl-NRg- nebo N-alkyl-NRg- o 1 až 8 atomeeh uhlíku v alkylové části, přičemž
Rg má svrchu uvedený významf nebo také, v případě, že D má odlišný význam od chemické vazby, alkylenovou skupinu, vázanou přes zbytek W se zbytkem
I
D, přičemž W má svrchu uvedený význam, a alkylenová skupina je popřípadě substituována mimoto jednou až dvěma alkylovými skupinami o 1 až 8 atomech uhlíku, hydroxyskupinou, aminoskupinou, arylovou nebo heteroarylovouskupinou, alkoxyskupinou nebo alkylaminoskupinou vždy o 1 až 8 atomech uhlíku, dialkylaminoskupinou o celkem 2 až 10 atomech uhlíku, skupinou NHRg- nebo N-fenylalkyl-NRg- nebo N-alkyl-NRg- o 1 až 8 atomech uhlíku v alkylové části a heteroatom přídatných substituentů je oddělen od heteroatomu zbytku W alespoň 2 atomy uhlíku, Rg má svrchu uvedený význam za předpokladu, že D společně s E má význam, odlišný od skupiny obecného vzorce
-(CHO) -C0NH-CHoCHoz n z z kde n znamená celé číslo 1, 2, 3 nebo 4, a ethylenová část, spojená s atomem dusíku je popřípadě substituována svrchu uvedeným způsobem, a
F znamená' karbonylovou skupinu, substituovanou hydroxyskupinou, alkoxýškupinou o 1 až 8 atomech uhlíku, arylalkoxyskupinou nebo skupinou R^O-, přičemž
Ry znamená cykloaikylovou skupinu o 4 až 8 atomech uhlíku nebo cykloalkylalkylovou skupinu o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové části, v těchto skupinách může být cykloalkylové část substituována alkylovou skupinou nebo 1 až 3 methylovými skupinami, alkoxýškupinou nebo dialkylaminoskupinou a mimoto může být methylenová skupina v cykloalkylové části o 4 až 8 atomech uhiíku nahrazena atomem kyslíku nebo síry, sulfinylovou skupinou, sulfonylovou skupinou * nebo alkyliminoskupinou, dále může R? znamenat bicykloalkylovou nebo bicykloalkylaikylovou skupinu, v níž bicykloalkylová část obsahuje vždy 6 až 10 atomů uhlíku a mimoto je popřípadě substituována jednou až třemi methylovými skupinami, nebo benzocykloalkylovou skupinu o 9 až 12 atomech uhlíku nebo arylovou skupinu, fosfonovou, O-alkylfosfonovou, 0,0'-dialkylfosfonovou, tetrazol-5-ylovou skupinu nebo skupinu RgCO-O-CHRg-O-CO-,
Rg znamená alkylovou skupinu nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 8 atomech uhlíku, cykloalkylovou skupinu nebo cykloalkoxyskupinu vždy o 5 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylově části, arylovou skupinu, aryloxyskupinu, arylalkylovou skupinu nebo arylalkoxyskupinu a
Rg znamená atom vodíku, cykloalkylovou skupinu o 5 až 7 atomech uhlíku, alkylovou skupinu nebo arylovou skupinu, nejkratší odstup mezi atomy dusíku těchto skupin a zbytkem F je alespoň 10 chemických vazeb, třetí ze zbytků Rfl až R^ znamená atom vodíku, alkylovou, perfluořalkylovou skupinu, alkoxyskupinu, alkylsulfenylovou, alkylsulfinylovou nebo alkylsulfonylovou skupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu, arylovou, arylalkylovou, heteroarylovou nebo heteroarylalkylovou skupinu a čtvrtý ze zbytků Rft až R^ znamená atom vodíku, alkylovou, arylovou nebo arylalkylovou skupinu, přičemž, pokud není uvedeno jinak, znamenají ve svrchu uvedených zbytcích arylové části fenylovou skupinu, popřípadě mono substituovanou skupinou R^g, mono-, di- nebo trisubstituovanou skupinou nebo také monosubstituovanou skupinou R^q a mimoto substituovanou jednou nebo dvěma skupinami přičemž substituénty mohou být stejné nebo různé a
R10 znamená kyanoskupinu, karboxylovou skupinu, aminokarbonylovou, alkylaminokarbonylovou, dialkylaminokarbonylovou, alkoxykarbonylovou, alkylkarbonylovou, alkylsulfenylovou, alkylsulfinylovou nebo alkylsulfonylovou skupinu, alkylsulfonyloxyskupinu, perfluoralkylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu,alkylkarbonylaminoskupinu, fenylalkylkarbonylaminoskupinu, fenylkarbonylaminoskupinu, alkylsulfonyl aminoskupinu, fenylalkylsulfonylaminoskupinu, fenylsulf onylaminoskupinu , N-alkylalkylkarbonylaminoskupinu, N-alkylfenylalkylkarbonylaminoskupinu, N-alkylfenylkarbonylaminoskupinu, N-alkylalkylsulfonylaminoskupinu, N-alkylfenylalkylsulfonylaminoskupinu, N-alkylfenylsulfonylaminoskupinu, aminosulfonylovou, alkylaminosulfonylovou nebo dialkylaminosulfonylovou skupinu a
R^l znamená alkylovou skupinu, hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, přičemž v případě, že jsou dva zbytky R^j vázány na sousední atomy uhlíku, mohou znamenat tejké alkylenovou skupinu o 3 až 6 atomech uhlíku, 1,3-butadien-l,4-diylenovou skupinu nebo methylendioxyskupinu, ve svrchu uvedených zbytcích mohou arylenové části znamenat fenylenovou skupinu, popřípadě monosubstituovanou skupinou mono- nebo disubstituovanou skupinou Rjj, nebo také monosubstituovanou skupinou R^q a mimoto monosubstituova26 nou skupinou R^, přičemž tyto substituenty mohou být stejné nebo různé a mají svrchu uvedený význam, ve svrchu uvedených zbytcích zmíněné heteroarylové části mohou znamenat pětičlenný heteroaromatický kruh, obsahující jeden atom kyslíku, síry nebo dusíku, atom dusíku a mimoto další heteroatom kyslíku, síry nebo dusíku nebo 2 atomy dusíku a mimoto další heteroatom kyslíku, síry nebo dusíku, nebo jde o šestičlenný heteroaromatický kruh, obsahující 1, 2 nebo 3 atomy dusíku, v němž mimoto mohou být jedna nebo dvě skupiny -CH=N- nahrazeny vždy jednou skupinou -CO-NR5-, přičemž Rg má svrchu uvedený význam a mimoto mohou být svrchu uvedené heteroaromatické kruhy substituovány jednou nebo dvěma alkylovými skupinami nebo na uhlíkovém ře tězci také atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou, přičemž mimoto, pokud není uvedeno jinak, obsahují alkylové nebo alkylenové části nebo alkoxyskupiny v uvedených zbytcích vždy' 1 až 4 atomy uhlíku a každý atom uhlíku ve svrchu uvedených alkylenových a cykloalkylenových částech může být spojen nejvýše s jedním heteroatomem.
Výhodné sloučeniny obecného vzorce I jsou s výjimkou sloučenin
1-/4-(4-amidinofenyl)cyklohexyl/-3-(2-karboxy^thyl)imida· zolidin-2-on,
1-/4-(4-amidinofenyl)cyklohexyl/-3-(2-methoxykarbonylethyl)imidazolidin-2-on, t *
1-/4-(4-amidinofenyl)cyklohexyl/-3-(2-methoxykarbonylethyl)-3H-imidazol-2-on,
1-/4-(4-amidinofenyl)cyklohexy1/-3-(2-karboxyethyl)3H-imidazol-2-on,
1-/4-(4-kyanofenyl)cyklohexyl/-3-(2-ethoxykarbonylethyl)-3H-ixnidazol-2-on,
1-(4-amidinofenyl)-3-/4-(2-karboxyethyl)cyklohexyl/imidazolidin-2-on,
1-(4-amidinofenyl)-3-/4-(2-methoxykarbonylethyl)-cyklohexyl/imidazolidin-2-on,
1-(4-kyanofenyl)-3-/4-(2-methoxykarbonylethyl)cyklohexyl/ imidazolidin-2-on,
1-(4-amidinofenyl)-3-/4-(2-fosfonoethyl)fenyl/imidazolidin-2-on,
1-(4-amidinofenyl)-3-/4-/2-(O-methylfosfono)ethyl/fenyl/imidazolidin-2-on,
1-(4-kyanofenyl)-3-/4-(2-fosfonoethyl)fenyl/imidazolidin-2-on,
1-(4-kyanofenyl)-3-/4-/2-(O-methylfosfono)ethyl/fenyl/imidazolidin-2-on.
1-(l-amidino-4-piperidinyl)-3-/4-(2-karboxyethyl)fenyl/imidazolidin-2-on,
1-(l-amidino-4-piperidinyl)-3-/4-(2-methoxykarbonylethyl) fenyl/imidazolidin-2-on,
1-(4-aminomethylcyklohexyl)-3-/4-(2-karboxyethyl)fenyl/imidazolidin-2-on,
1-(4-arainomethylcyklohexyl)-3-/4-(2-methoxykarbonylethyl) fenyl/imidazolidin-2-on,
1- (4-amidinofenyl)-3-/4-(2-karboxyethyl)fenyl/-4-fenyl-3H-imidazol-2-on,
1- (4-amidinofenyl)-3-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/-4-fenyl-3H-imidazol-2-on,
1-(4-amidinofenyl)-3-/4-(2-karboxyethyl)fenyl/-4-feny1imidazolidin-2-on,
1- (4-amidinofenyl)-3-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/-4-fenylimidazolidin-2-on,
4- (4-amidinofenyl)-1-/4-(2-karboxyethyl)fenyl/-3-fenyl-3H-imidazol-2-on,
4-(4-amidinofenyl)-1-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/-3-fenyl-3H-imidazol-2-on,
4- (4-kyanofenyl)-1-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/-3-fenyl-3H-imidazol-2-on,
4- (4-amidinofenyl)-1-/4-(2-karboxyethyl)fenyl/-3-feny1-3H-imidazol-2-thion,
Λ
4-(4-amidinofenyl)-1-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/-3-fenyl-3H-imidazol-2-thion,
4-(4-kyanofenyl)-1-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/-3-fenyl-3H-imidazol-2-thion, *
4-(4-amidinofenyl)-1-/4-(2-karboxyethyl)fenyl/-5-methyl -3-fenyl-3H-imidazol-2-on,
4-(4-aminofenyl)-1-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/-5-methyl-3-fenyl-3H-imidazol-2-on,
4-(4-kyanofenyl)-1-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/-5-methyl-3-fenyl-3H-imidazol-2-on,
4-(4-aminofenyl)-1-/4-(2-karboxyethyl)fenyl/-3-fenylimidazolidin-2-on,
4-(4-amidinofenyl)-1-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/-3-fenylimidazolidin-2-on,
1-(4-amidinofenyl)-4-/4-(2-karboxyethyl)-fenyl/-3-fenyl -3H-imidazol-2-on,
1-(4-amidinofenyl)-4-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/-3-fenyl-3H-imidazol-2-on,
1-(4-kyanofenyl)-4-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/-3-fenyl-3H-imidazol-2-on,
1-(4-amidinofenyl)-4-/4-(2-karboxyethyl)fenyl/-3-fenylimidazolidin-2-on,
1- (4-artiidinof enyl) -4-/4- (2-methoxykarbonylethyl) fenyl/-3-fenylimidazolidin-2-on, »
1-(4-amidinofenyl)-4-/4-(2-karboxyethyl)fenyl/-3-fenyl-3H-imidazol-2-thion,
1-(4-amidinofenyl)-4-/4-(3-methoxykarbonylethyl)fenyl/-3-fenyl-3H-imidazol-2-thion,
1-(4-kyanofenyl)-4-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/-3-fenyl-3H-imidazol-2-thion,
1-(4-amidinofenyl)-4-/4-(2-karboxyethyl)fenyl/-5-methyl-3-fenyl-3H-imidazol-2-on,
1-(4-amidinofenyl)-4-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/-5-methyl-3-fenyl-3H-imidazol-2-on,
1-(4-kyanofenyl)-4-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/-5-methyl-3-fenyl-3H-imidazol-2-on,
4-(4'-amidino-4-bifenylyl)-1-(2-karboxyethyl)-3-fenyl-3H -imidazol-2-on,
4-(4'-amidino-4-bifenylyl)-1-(2-methoxykarbonylethyl)-3-fenyl-3H-imidazol-2-on,
4*(4'-kyano-4-bifenylyl)-1-(2-methoxykarbonylethyl-3-fenyl-3H-imidazol-2-on,
4-(4' -amidino-4-bifenylyl)-1-(2-karboxyethyl)-3-fenylimidazolidin-2-on,
4-(4'-amidino-4-bifenylyl)-1-(2-methoxykarbonylethyl)-3-fenylimidazolidin-7-on,
4-(4'-amidino-4-bifenylyl)-1-(2-karboxyethyl)-3-fenyl-3H-imidazol-2-thion,
4-(4'-amidino-4-bifenylyl)-1-(2-methoxykarbonýlethyl)-3-fenyl-3H-imidazol-2-thion,
4-(4 *-kyano-4-bifenylyl)-1-(2-methoxykarbonylethyl)-3-fenyl-3H-imidazol-2-thion,
4-(4'-amidino-4-bifenylyl)-1-(2-karboxyethyl)-5-methyl-3-fenyl-3H-imidazol-2-on,
4-(4'-amidino-4-bifenylyl)-1-(2-methoxykarbonylethyl)-5-methyl-3-fenyl-3H-imidazol-2-on,
4-(4'-kyano-4-bifenylyl)-1-(2-methoxykarbonylethyl)-5-methyl-3-fenyl-3K-imidazol-2-on,
1-(4-amidinofenyl)-3-/4-(2-butyloxykarbonylethyl)fenyl/imidazol-2-on,
1-(4'-amidino-4-bifenylyl)-3- (2-sthoxykarbonylethyl)-3H-imidazol-2-on,
1-(4'-kyano-4-bifenylyl)-3-(2-ethoxykarbonylethyl)-3H-imidazol-2-on,
1-(4'-amidino-4-bifenylyl)-3-(2-ethoxykarbonylethyl)imidazolidin-2,3-dion,
1-(4'-kyano-4-bifenylyl)-3-(2-ethoxykarbonylethyl)-imidazolidin-2,4-dion,
1-(4'-amidino-4-bifenylyl)-3-(2-ethoxykarbonylethyl)-3,4,5,6-tetrahydro-lH-pyrimidin-2-on,
1- (4'-kyano-4-bifenylyl)-3-(2-ethoxykarbonylethyl)-3,4,5,6-tetrahydro-lH-pyrimidin-2-on,
2- (4-amidinofenyl)-4-/4-(2-isopropyloxykarbonýlethyl)fenyl/-5-methy1-4H-1,2,4-triazol-3-on,
4-/4-(2-isopropyloxykarbonylethyl)-fenyl/-2-(4-methoxykarbonylamidinofenyl)-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-3-on,
1-(4-amidinofenyl)-3-/4-(2-ethoxykarbonylethyl)fenyl/-3H-imidazol-2-on,
1-(4-ethoxykarbonylamidinofenyl)-3-/4-(2-ethoxykarbonylethyl)fenyl/-3H-imidazol-2-on,
1- (4-ethoxykarbonylamidinofenyl)-3-/4-(2-athoxykarbonylethyl)fenyl/imidazolidin-2-on,
1- (4-methoxykarbonylamidinofenyl)-3-/4-(2-methoxykarbonylethyUcyklohaxyl/imidazolidin-2-on,
4-/4-(2-isobutyloxykarbonylethyl)fenyl/-2-(4-methoxykarbonylamidinof enyl )-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-3-on,
2- (4-amidinofenyl)-4-/4-(2-isobutyryloxykarbonylethyl)fenyl/ -5-methyl-4H-l,2,4-triazol-3-on,
1- (l-amino-5-indanyl)-3-/4-(2-karboxyethyl)fenyl/imidazolidin-2-on,
1-(l-amino-5-indanyl)-3-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/ imidazolidin-2-on,
1-(1-amino-l,2,3,4-tetrahydro-6-naftyl)-3-/4-(2-karboxyethyl)fenyl/imidazolidin-2-on,
1-(1-amino-l,2,3, 4-tetrahydro-β-nafty1)-3-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/imidazolidin-2-on,
1-(4-aminocyklohexyl)-3-/4-(3-karboxypropyl)fěnyl/imidazolidin-2-on,
1-(4-aminocyklohexyl)-3-/4-(3-methoxykarbonylpropyl)fenyl/ imidazolidin-2-on, *
1-(4-aminocyklohexyl)-3-/4-(2-karboxyethyl)fenyl/imida zolidin-2-on,
1-(4-aminocyklohexyl)-3-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/imidazolidin-2-on,
1-(4-aminomethylfenyl)-3-/3-(2-karboxyethyl)fenyl/imidazolidin-2-on,
1-(4-aminomethylfenyl)-3-/3-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/imidazolidin-2-cn,
1-(4-aminocyklohexyl)-3-/4-/(2-karboxyethyl)aminokarbonyl/fenyl/imidazolidin-2-on,
1-(4-aminocyklohexyl)-3-/4-/(2-methoxykarbonylethyl)aminokarbonyl/fenyl/imidazolidin-2-on,
1-/4-/(2-karboxyethyl)aminokarbonyl/fenyl/-3-(4-piperidinyl) imidazolidin-2-on,
1-/4-/(2-methoxykarbonylethyl)aminokarbonyl/fenyl/-3-(4-piperidinyl)imidazolidin-2-on,
1-/4-(1-aminocyklopropyl)fenyl/-3-/4-(2-karboxyethyl)fenyl/imidazolidin-2-on,
1-/4-(1-aminocyklopropyl)fenyl/-3-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/imidazolidin-2-on,
1-/4-(1-aminocyklopentyl)fenyl/-3-/4-(2-karbo±yethyl)fenyl/imidazolidin-2-on,
1- /4-(1-aminocyklopentyl)feny1/-3-/4-/(2-methoxykarbony1ethyl)fenyl/imidazolidin-£-on,
2- (4-amidinofenyl)-5-ethyl-4-/4-(2-isopropyloxykarbonylethyl)fenyl/-4H-l,2,4-triazol-3-on,
1-(4-amidinofenyl)-3-/4-(2-isopropyloxykarbony1ethyl)fenyl/-4-methyl-3H-imidazol-2-on,
4-(4-amidinofenyl)-2-/4-(2-isopropyloxykarbonylethyl)fenyl/-4H-l,2,4-triazol-3-on,
1-{4-amidinofenyl)-3-/4-(2-isopropyloxykarbonylethyl)fenyl/imidazolidin-2-on,
1-(4-amidinofenyl)-3-/4-(2-isopropyloxykarbonylethyl)fanyl/-3H-imidazol-2-on,
1-(4-amidinofenyl)-3-/4-(2-isopropyloxykarbonylethyl)fenyl/imidazolidin-2,4-dion,
1- /4-/(2-karboxyethy1)aminokarbony1/fenyl/-3-(1-methyl-4-piperidinyl)imidazolidin-2-on,
2- (4-amidinofenyl)-4-/4-(2-fosfonoethyl)fenyl/-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on,
2-(4-amidinofenyl)-4-/4-/2-(O-methylfosfono)ethyl/fenyl/ -5-methyl-4H-l,2,4-triazol-3-on,
2-(4-amidinofenyl)-4-/4-(2-karboxyethyl)fenyl/-5-fenyl-4H-1,2,4-triazol-3-on,
2- (4-amidinof enyl) -4-/4-( 2-methoxykarbonyletiťyl) f enyl/-5-fenyl-4H-l,2,4-triazol-3-on,
3- (4-amidinofenyl)-1-/4-(2-karboxyethyl)fenyl/-4-trifluormethyl-3H-imidazol-Ž-on,
3-(4-amidinofenyl)-1-/4-(2-methoxykarbony1ethyl)fenyl/-4-trifluormethyl-3H-imidazol-2-onř
- 35 2-(4-amidinofenyl)-4-/4-(2-karboxyethyl)fenyl/-5-trif luormethyl-4II-l,2,4-triazol-3-on,
2-(4-amidinofenyl)-4-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/-5-trifluormethyl-4H-l,2,4-triazol-3-on, a
3-(4-kyanofenyl)-1-(4-ethoxykarbonylbutyl)-3H-imidazo/4,5-b/pyridin-2-on, a za předpokladu, že
i) X znamená karbiminoskupinu, substituovanou na atomu dusíku kyanoskupinou, ii) Y znamená 1,2-cykloalkylenovou skupinu o 5 až 7 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou skupinou Rc nebo R^ nebo skupinami Rc a R^, iii) A znamená aminoalkylovou skupinu o 1 až 5 atomech uhlíku, amidinovou skupinu nebo guanidinovou skupinu, přičemž v každé z uvedených skupin je vždy na jednom z dusíkových atomů nahrazen atomem vodíku skupinou Rj-CO-O-(R2CR^)-0-C0-, iv) B znamená cykloalkylenovou skupinu o 3 až 7 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma alkylovými skupinami, cykloalkylenovou skupinu o 4 nebo 5 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou skupinou Re a mimoto popřípadě substituovanou jednou až čtyřmi alkylovými skupinami, přičemž v cykloalkylová časti je vždy jedna jednotka >CHnahrazena atomem dusíku, cykloalkylenovou skupinu o 6 až 8 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou zbytkem Re a popřípadě dále substituovanou jednou až čtyřmi alkylovými skupinami , přičemž v cykloalkylové části je vždy jedna jednotka >CH- nahrazena atomem dusíku a mimoto může být další, v poloza 4 se nacházející jednotka >CH- nahrazena atomem dusíku a mimoto mohou být ve svrchu uvedených 6- až 8-členných kruzích vždy jedna nebo dvě, s atomem dusíku sousedící methylenové skupi ny nahrazeny karbonylovou skupinou, cykloalkenylenovou skupinu o 5 až 7 atomech ghlíku, popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma alkylovými skupinami a popřípadě dále substituovanou jednou nebo dvěma methylovými skupinami, přičemž v cykloalkenylenové části je vždy jedna jednotka >CH- nahrazena atomem dusíku, piperidinylenovou skupinu, v níž jsou 2 atomy vodíku na uhlíkovém řetězci nahrazeny alkylenovým můstkem s přímým řetězcem, který obsahuje 2 až 6 atomů uhlíku v případě, že se oba atomy vodíku nacházejí na tomtéž atomu uhlíku, 1 až 5 atomů uhlíku v případě, že se atomy vodíku nacházejí na sousedních atomech uhlíku, 1 až 4 atomy uhlíku v případě, že se atomy vodíku nacházejí na atomech uhlíku, které jsou od sebe odděleny dalším atomem nebo 1 až 3 atomy uhlíku v případě, že se atomy vodíku nacházejí na atomech uhlíku, které jsou od sebe odděleny dvěma atomy, přičemž uvedené skupiny mohou být substituovány jednou nebo dvěma alkylovými skupinami, ’ alkylenovou skupinu, vázanou se zbytkem C přes skupinu W nebo t
B tvoří se skupinou A pyridylovou skupinu, popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma alkylovými skupinami, nebo
- 37 piperidinylovou skupinu, v níž je atom vodíku v poloze 1 spolu s atomem vodíku v poloze 2 nahrazen alkylenovou sku- pinou s přímým řetězcem, obsahující 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo piperidinylovou skupinu, v níž je atom vodíku v poloze 1 spolu s atomem vodíku v poloze 3 nahrazen alkylenovou skupinou s přímým řetězcem, obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, nebo piperidinylovou skupinu, v níž je atom vodíku v poloze 1 spolu s atomem vodíku v poloze 4 nahrazen alkylenovou skupinou s přímým řetězcem, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, přičemž methylenová skupina, vázaná v poloze 4 ethylenového řetězce může hýt nahrazena hydroxymethylenovou skupinou nebo karbonylovou skupinou a mimoto může atom vodíku svrchu uvedených bicyklických skupin, popřípadě substituovaných na uhlíkovém řetězci jednou nebo dvěma alkylovými skupinami tvořit komplex s boranem nebo být kvartarnisován benzylovou skupinou, popřípadě substituovanou na fehylovem kruhu jednou až dvěma methoxyskupinami,
v) C znamená alkylenovou skupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, v níž je jedna methylenová skupina nahrazena atomem kyslíku nebo síry, sulfinylovou nebo solfonylovou skupinou nebo skupinou -NR^- nebo v níž je ethylenová skupina nahrazena skupinou -CONRg- nebo -NR^CO-, cykloalkylenovou skupinu o 5 až 7 atomech v kruhu, popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma alkylovými skupinami, cyklohexylenovou skupinu, v níž jsou 2, třemi'vazbami od sebe oddělené atomy uhlíku mimoto spojeny ještě alkylenovou skupinou s přímým řetězcem o 1 až 3 atomech uhlíku, přičemž tyto cyklické skupiny mohou být mimoto substituo. t vány jednou nebo dvěma alkylovými skupinami, •
indanylenovou, naftylenovou, 1,2,3,4-tetrahydronaftylenovou nebo benzosuberanylenovou skupinu, přičemž nasycené kruhy mohou být substituovány jednou nebo dvěma alkylenovými skupinami a aromatické kruhy mohou být substituovány atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, alkylovou nebo trifluormethylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, alkylsulfenylovou, alkylsulfinylovou, alkylsulfonylovou skupinou nebo kyanoskupinou, cykloalkylenovou skupinu o 5 až 7 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou zbytkem Rg a popřípadě dále substituovanou jednou až čtyřmi aikylovými skupinami, přičemž v cykloalkylenové části je vždy jedna jednotka >CH- nahrazena atomem dusíku, piperidinylenovou skupinu, v níž jsou 2 atomy vodíku na uhlíkovém řetězci nahrazeny alkylenovým můstkem s přímým řetězcem, obsahujícím 2 až6 atomů uhlíku .v případě, že se oba atomy vodíku nacházejí na tomtéž atomu uhlíku, 1 až 5 atomů uhlíku v případě, že se atomy vodíku nacházejí na sousedních atomech uhlíku, 1 až 4 atomy uhlíku v případě, že se atomy vodíku nacházejí na atomech uhlíku, které jsou od sebe odděleny dalším atomem nebo 1 až 3 atomy uhlíku v případě, že se tyto atomy vodíku nacházejí na atomech uhlíku které jsou od sebe odděleny dvěma atomy, přičemž uvedené sku piny mohou být ještě substituovány jednou nebo dvěma alkylovými skupinami, nebo
C společně s A a B tvoří pyridyl- nebo l-(4-pyridyl)piperidinylovou skupinu, popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma aikylovými skupinami nebo piperidinylovou skupinu, v níž je atom vodíku v poloze 1 spolu s atomem vodíku v poloze 4 nahrazen alkylenovou skupinou s přímým řetězcem o 1 až 3 atomech uhlíku, přičemž v poloze 4 vázaná methylenová skupina ethylenového řetězce může být nahrazena hydroxy methylenovou skupinou nebo karbonylovou skupinou a mimoto může atom dusíku uvedených bicyklických skupin, popřípadě substituovaných na uhlíkovém řetězci jednou nebo dvěma alkylovými skupinami, tvořit komplex s boranem nebo může být kvarternisován benzylovou skupinou, popřípadě substituo vanou na fenylovém kruhu jednou až dvěma methoxyskupinami nebo
C znamená alkylenovou skupinu o 1 až 6 atomech uhlíku a B znamená chemickou vazbu, vi) D znamená 1,3-arylenovou skupinu, indanylenovou, naftylanovou, 1,2,3,4-tetrahydronaftylenovou nebo benzosuberanylenovou skupinu, přičemž nasycené kruhy jsou popřípadě substituovány jednou nebo dvěma alkylovými skupinami a aromatický kruh je popřípadě· substituován atomem fluoru, chloru, bromu nebo jody, alkylovou nebo trifluor methylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, alkyl· sulfenylovou, alkylsulfinylovou nebo alkylsulfenylovou skupinou nebo kyanoskupinou, cykloalkylenovou skupinu o 4 až 7 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma alkylovými skupinami nebo cyklohexylenovou skupinu v níž jsou dva, třemi vazbami od sebe oddělené atomy uhlíku navíc spojeny alkylenovou skupinou s přímým řetězcem o 1 až 3 atomech uhlíku, přičemž tyto bicyklické skupiny mohou být mimoto substituovány jednou až dvěma alkylovými skupinami, vii) E znamená alkylenovbu skupinu s přímým řetězcem o 1 až 6 atomech uhlíku, substitugvanou alkylovou skupinou o 1 až 6 atomech uhlíku, arylovou skupinou nebo skupinou NHRgnebo N-alkyl-NRg-, cykloalkylenovou skupinu o 5 až 7 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma alkylovými skupinami, přičemž jedna jednotka i\CH- je nahrazena atomem dusíku, cykloalkylenovou skupinu o 4 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylenové části, substituovanou hydroxyskupinou, aminoskupinou, alkoxýškupinou o 1 až 6 atomech uhlíku nebo skupinou HNRg- nebo N-alkyl-NR-- nebo alkylenovou skupinu, vázanou na zbytek D přes zbytek W, přičemž tato alkylenová skupina je mimoto substituována jednou nebo dvěma alkylovými skupinami o 1 až6 atomech uhlíku, hydroxyskupinou, aminoskupinou nebo arylovou skupinou, alkoxýškupinou o 1 až6 atomech uhlíku nebo skupinou HNRg- nebo N-alkyl-NRg- , viii) F znamená alkoxykarbonylovou skupinu o celkem 3 až S atomech uhlíku, skupinu R^O-CO-, fosfonovou skupinu, O-alkyl fosfonovou skupinu, θ,θ'-dialkylfosfonovou skupinu nebo sku pinu RgCO-O-OHRg-O-CO- a ix) třetí ze zbytků Rg až R^ znamená trifluormethylovou skupinu nebo arylovou skupinu, přičemž alespoň jedna ze svrchu uvedených podmínek i) až ix) musí být splněna, ty sloučeniny, v nichž ‘
X znamená karbiminoskupinu, popřípadě substituovanou na atomu dusíku alkylovou skuinou nebo kyanoskupinou, karbot nylovou, thiokarbonylovou nebo sulfonylovou skupinu,
Y znamená alkylenovou skupinu s přímým řetězcem o 2 nebo 3 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou skupinou R c
nebo R^ nebo skupinami R, a a popřípadě dále substituovanou jednou nebo dvěma alkylovými skupinami, přičemž popřípadě může být jedna methylenová skupina nahrazena karbonylovou skupinou, alkenylenovou skupinu o 2 nebo 3 atomech uhlíku s přímým řetězcem, popřípadě substituovanou skupinou Rc nebo nebo skupinami Rc a R^, přičemž může být ještě jedna methylenová skupina nahrazena karbonylovou skupinou,
1.2- cykloalkylenovou skupinu o 5 až 7 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou skupinou Rc nebo R^ nebo skupinami Rc a Rď
1.2- cykloalkanylenovou skupinu o 5 až 7 atomech uhlíku,
1.2- arylenovou skupinu,
1.2- fenylenovou skupinu, v níž jsou jedna nebo dvě methinové skupiny nahrazeny vždy 1 atomem dusíku, přičemž uvedené heterocyklické skupiny mohou být substituovány jednou nebo dvěma alkylovými skupinami, nebo skupinu -CO-NH-, -NH-CO-, -CH=N- nebo -N=CH-, popřípadě substituovanou skupinou Rq nebo R^, první ze zbytků R až R^ znamená skupinu obecného vzorce ♦
A - B - C - , v níž
A znamená aminoalkylqvou skupinu o 1 až5 atomech uhlíku, aminoskupinu, amidinovou skupinu nebo guanidinovou skupinu, přičemž v každé z těchto skup*in mohou být na jednom z dusíkových atomů nahrazeny 1 nebo 2 atomy vodíku aikylovou sku42 pinou nebo může být 1 atom vodíku nahrazen alkoxykarbonylovou skupinou o celkem 2 až 5 atomech uhlíku, benzyloxykarbonylovou skupinu nebo skupinou obecného vzorce
Rx - CO - 0 - (R2CR3) - 0 - CO kde R^ znamená alkylovou skupinu o 1 až 8 atomech uhlíku, cykloalkylovou skupinu o 5 až ; atomech uhlíku, fenylovou skupinu nebo fenylalkylovou skupinu,
R2 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu a R3 znamená atom vodíku, kyanoskupinu nebo kyanoalkylovou skupinu nebo v případě, že A se váže na atom dusíku ve zbytku B nebo C, který není částí laktamové skupiny, může A znamenat také atom vodíku, alkylovou skupinu, benzylovou skupinu, jejíž fenylová část může být substituována jednou až dvěma methoxyskupinami, formylovou, acetylovou nebo trifluoracetylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu o celkem 2 až 5 atomech uhlíku, benzyloxykarbonylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce R1-CO-O-(R2CR3)-O-CO-, v níž R1 až R3 mají svrchu uvedený význam,
B znamená chemickou vazbu, alkylenovou skupinu, arylénovou skupinu, t
pyridynylenovou, pyrimidinylenovou, pyrazinylenovou nebo pyridazinylenovou skupinu, popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma alkylovými skupinami, cykloalkylenovou skupinu o 3 až 7 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma alkylovými skupinami, cykloalkylenovou skupinu o 4 nebo 5 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou zbytkem R a popříoadě dále substituo• e vanou jednou až čtyřmi alkylovými skupinami, přičemž v cyklo * alkylové části může být vždy jedna jednotka >CH- nahrazena atomem dusíku, spojeným se zbytkem A, a
Re znamená alkylovou skupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, kyanoskupinu, karboxyskupinu,’alkoxykarbonylovou, alkylkarbonylovou, aminokarbonylovou, alkylaminokarbonylovou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinu, za předpokladu, že heteroatom zbytku R je od atomu dusíku kruhu cyklické iminoskupiny oddělen alespoň 2 atomy uhlíku, cykloalkylenovou skupinu o 6 až 8 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou zbytkem R ve svrchu uvedeném významu, popřipádě dále substituovanou jednou až čtyřmi alkylovými skupinami, přičemž v cykloalkylové části může být vždy jedna jednotka >CH- nahrazena atomem dusíku, spojeným se zbytkem A a popřípadě může být další, v poloze 4 uložena jednotka >CHi nahrazena atomem dusíku a mimoto mohou být ve svrchu uvedených 6 až 8-členných kruzích vždy jedna nebo dvě, s atomem dusíku sousedící methylenové skupiny nahrazeny vždy jednou karbonylovou skupinou, t
Cykloalkenylenovou skupinu o 5 až 7 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma alkylovými skupinami a mimoto popřípadě substituqvanou jednou nebo dvěma methylovými skupinami, přičemž v cykloalkenylenové části je vždy jedna jednotka >CH- nahrazena atomem dusíku, spojeným se zbytkem A a atom dusíku je oddělen od dvojné vazby alespoň jednou, popřípadě jednou nebo dvakrát substituovanou methylenovou skupinou, piperidinylenovou skupinu, v níž jsou 2 atomy vodíku v uhlíkovém řetězci nahrazeny alkylenovým můstkem s přímým řetězcem, který obsahuje 2 až 6 atomů uhlíku v případě, že se oba atomy vodíku nacházejí na tomtéž atomu uhlíku, jeden a 5 atomů uhlíku v případě, že se oba atomy vodíku nachá- * zejí na sousedních atomech uhlíku, 1 až 4 atomy uhlíku v případě, že se atomy vodíku nacházejí na atomech uhlíku, které jsou od sebe odděleny dalším atomem nebo 1 až 3 atomy uhlíku v případě, že se atomy vodíku nacházejí na atomech uhlíku, které jsou od sebe odděleny 2 atomy, přičemž uvedené skupiny mohou ještě být substituovány jednou nebo dvěma alkylovými skupinami, alkylenovou skupinu, vázanou se zbytkem C přes zbytek W, přičemž W znamená atom kyslíku nebo síry, sulfinylovou nebo sulfonylovou skupinu, skupinu -NR^-, -NR^CO- nebo
-CONR--, v nichž r
R^ znamená atom vodíku, alkylovou, alkylkarbonylovou, alkylsulfonylovou, arylkarbonylovou nebo arylsulfonylovou skupinu a <
R5 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, nebo
B tvoří společně s A pyridylovou skupinu, popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma alkylovými skupinami, nebo piperidinylovou skupinu, v níž je atom vodíku v poloze 1 spolu s atomem vodíku v poloze 2 nahrazen alkylenovou skupinou s přímým řetězcem o 3 nebo 4 atomech uhlíku, nebo piperidinylovou skupinu, v níž je atom vodíku v poloze 1 spolu s ato45 mem vodíku v poloze 3 nahrazen alkylenovou skupinou s přímým řetězcem o 2 až 4 atomech uhlíku nebo piperidinylovou skupinu, v níž je atom vodíku v poloze 1 spolu s atomem vodíku v poloze 4 nahrazen alkylenovou skupinou s přímým řetězcem o 1 až3 atomech uhlíku, přičemž v poloze 4 vázaná methylenová skupina ethylenového řetězce může být nahrazena hydroxymethylenovou nebo karbonylovou skupinou a mimoto muže být atom dusíku uvedených bicyklických skupin, popřípadě substiuovaných v uhlíkovém řetězci jednou nebo dvěma alkylovými skupinami uveden do komplexu s boranem nebo může být kvar ternisován benzylovou skupinou, popřípadě substituovanou na fenylovém kruhu jednou nebo dvěma methoxyskupinami a
C znamená alkylenovou skupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, v níž je jedna methylenová skupina popřípadě nahrazena atomem kyslíku nebo síry, sulfinylovou nebo sulfonylovou skupinou nebo skupinou -NR^-, v níž R^ má svrchu uvedený význam, nebo v níž je ethylenová skupina popřípadě nahrazena skupinou -CONR5- nebo -NR^CO-, kde R^ má svrchu uvedený význam, slkanylenovou skupinu o 2 až 6 atomech uhlíku, alkylenkarbonylovou skupinu o celkem 2 až 6 atomech uhlíku, vázanou na zbytek D přes karbonylovou skupinu, arylenovou skupinu, *
pyridinylenovou, pyrimidinylenovou, pyrazinylenovou nebo pyradazinylenovou skupinu, v nichž mohou být jedna nebo dvě skupiny -CH=N- nahrazeny vždy jednou skupinou -CO-NHa jeden z atomů dusíku mů?e být vázán místo na atom vodíku také na zbytek B, pokud tento zbytek neznamená chemickou vazbu nebo není vázán na zbytek C heteroatomem nebo karbonylovou skupinou, přičemž uvedené heterocyklické skupiny mohou být mimoto substituovány jednou nebo dvěma alkylovými skupinami, cykloalkylenovou skupinu o 5 až 7 atomech v kruhu, popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma alkylovými skupinami, cyklohexylénovou skupinu, v níž dva, třemi vazbami od sebe oddělené, atomy uhlíku jsou mimoto spolu spojeny alkylenovou + skupinou s přímým řetězcem o 1 až 3 atomech uhlíku, přičemž tyto bicyklické skupiny mohou být navíc substituovány jednou až dvěma alkylovými skupinami, nebo
C může tvořit spolu s A a B pyridyl- nebo l-(4-pyridyl)piperidinylovou skupinu, popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma alkylovými skupinami nebo piperidinylenovou skupinu, v níž je atom vodíku v poloze 1 spolujs atomem vodíku v poloze 4 nahrazen alkylenovou skupinou s přímým řetězcem o 1 až 3 atomech uhlíku, přičemž v poloze 4 vázaná methylenová skupina ethylenového řetězce může být nahrazena hydroxymethylenovou nebo karbonylovou skupinou a mimoto může atom dusíku těchto bicyklických skupin, popřípadě substituovaných v uhlíkovém řetězci jednou nebo dvěma alkylovými skupinami, tvořit komplex s boranem nebo být kvarternizován benzylovou skupinou, popřípadě substituovanou na fenylovém kruhu jednou až dvěma methoxyskupinami, nebo ' může C, v případě, že B znamená chemickou vazbu, znamenat také
a) indanylenovou, naftylenovou, 1,2,3,4-tetrahydronaftylenovou nebo benzosuberanylenovou skupinu, v níž je vždy jeden z kruhů vázán na zbytek A a druhý z těchto kruhů je vázán na cyklický zbytek obecného vzorce I, přičemž nasycené kruhy jsou popřípadě substituovány jednou nebo dvěma alky47 lenovými skupinami a aromaické kruhy jsou popřípadě substituovány atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, alkylovou nebo trifluormethylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, alkylsulfenylovou, alkylsulfinylovou nebo alkylsulfonylovou skupinou nebo kyanoskupinou,
b) cykloalkylenovou skupinuo 5 až 7 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou zbytkem Re ve svrchu uvedeném významu a mimoto popřípadě dále substituovanou jednou až čtyřmi alkylovými skupinami, přičemž v cykloalkylenové části je vždy jedna jednotka ,'CH- nahrazena atomem dusíku, spojeným se zbytkem A, nebo
c) piperidinylenovou skupinu, v níž jsou 2 atomy vodíku v uhlíkovém řetězci nahrazeny alkylenovým můstkem s přímým řetězcem, který obsahuje 2 až 6 atomů uhlíku v případě, že se oba atomy vodíku nacházejí na tomtéž atomu uhlíku, jeden až 5 atomů uhlíku v případě, že se atomy vodíku nacházejí na sousedních atomech uhlíku, 1 až4 atomy uhlíku v případě, že sa atomy vodíku nacházejí na atomech uhlíku, které jsou od sebe odděleny dalším atomem nebo 1 až 3 atomy uhlíku v případě, že se atomy vodíku nacházejí na atomech uhlíku, které jsou od sebe odděleny dvěma dalšími atomy, přičemž uvedené skupiny mohou být popřípadě substituovány jednou nebo dvěma alkylovými skupinami, druhý ze zbytků Ra až R^ znamená skupinu obecného vzorce
F - E - D - , kde D znamená alkylenovou,skupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, v níž je methylenová skupina popřípadě nahrazena atomem kyslíku nebo síry, sulfinylovóu nebo sulfonylovou skupinou nebo skupinou -NR^-, v níž R^ má svrchu uvedený význam, nebo může být ethylenová skupina nahrazena skupinou -CO-NR^ nebo -NR^-CO-, v nichž R^ má svrchu uvedený význam, arylenovou skupinu, pyridinylenovou, pyrimidinylenovou, pyrazinylenovou nebo pyridazinylenovou skupinu, v níž jsou jedna nebo dvě skupiny -CH=H- popřípadě nahrazeny vždy jednou skupinou -CO-NH a jeden z atomů dusíku může být místo na atom vodíku vázán také na zbytek E, pokud tento zbytek neznamená chemickou vazbu nebo není vázán heteroatomem nebo karbonylovou skupinou na zbytek D, přičemž uvedené heterocyklické skupiny jsou popřípadě substituovány navíc jednou nebo dvěma alkylovými skupinami, indanylenovou, naftylenovou, 1,2,3,4-tetrahydronaftylenovou nebo benzosuberanylenovou skupinu, v nichž je vždy jeden z kruhů vázán na zbytek E a druhý z těchto kruhů je vázán na zbytek obecného vzorce I, přičemž nenasycené kruhy jsou popřípadě substituovány jednou nebo dvěma alkylovými skupinami a aromatické kruhy jsou popřípadě substituovány atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu nebo alkylovou nebo trifluormethylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, alkylsulfenylovou, alkylsulfonylovou nebo alkylsulfinylovou skupinou nebo kyanoskupinou, cykloalkylenovou skupinu o 4 až 7 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma alkylovými skupinami, cykloalkylenovou skupinu o 5 až 7 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou jednou nebq dvěma alkylovými skupinami, v níž je jedna jednotka >CH- nahrazena atomem dusíku, přičemž mimoto v uvedených 5- až 7-členných kruzích je popřípadě jedna, s atomem dusíku sousedící methylenová skupina nahrazena karbonylovou skupinou, piperazinylenovou skupinu, popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma alkylovými skupinami, v níž je popřípadě jedna, s atomem dusíku sousedící methylenová skupina nahrazena karbonylovou skupinou, cyklohexylenovou skupinu, v níž jsou dva, třemi vazbami od sebe oddělené atomy uhlíku mimoto spojeny alkylenovou skupinou s přímým řetězcem o 1 až 3 atomech uhlíku, přičemž tyto bidcyklické skupiny jsou mimoto popřípadě substituovány jednou nebo dvěma alkylovými skupinami, nebo, v případě, že E znamená cyklickou iminoskupinu, může D znamenat také alkylenkarbonylovou skupinu o celkem 2 až 6 atomech uhlíku, přičemž tato karbonylová skupina je vždy vázána na atom dusíku cyklické iminoskupiny ve skupině E, nebo v případě, že E neznamená chemickou vazbu, může D znamenat také chemickou vazbu,
E znamená chemickou vazbu, alkylenovou skupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma alkylovými skupinami o 1 až 6 atomech uhlíku, hydroxyskupinou, aminoskupinou nebo arylovou skupinou, alkoxyskupinou o 1 až 6 atomech uhlíku nebo některou ze skupin HNRg- nebo Ν-alkyl-NRg-, kde
Rg znamená alkylkarbonylovou nebo alkylpulfonylovou skupinu vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, alkyloxykarbonylovou skupinu o celkem 2 až5 atomech uhlíku, cykloalkylkarbonylovou nebo cykloalkylsulfonylovou skupinu vždy o 5 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové části, arylalkylkarbonylovou, arylalkyl sulfonylovou, arylalkoxykarbonylovou, arylkarbonylovou nebo arylsulfonylovou skupinu, alkenylenovou skupinu o 2 až 6 atomech uhlíku, arylenovou skupinu, pyridinylanovou, pyrimidinylenovou, pyrazinylenovou nebo pyridazinylenovou skupinu, popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma alkylovými skupinami, cykloalkylenovou skupinu o 5 až 7 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma alkylovými skupinami, v níž je jedna jednotka >CH- nahrazena atomem dusíku, spojeným s atomem uhlíku zbytku D, cykloalkylenovou skupinu o 4 až7 atomech uhlíku v cykloalkylenové části, popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma alkylovými skupinami vždy o 1 až 6atomech uhlíku, hydroxyskupinou, aminoskupinou nebo arylovou skupinou, alkoxýškupinou o 1 až 6 atomech uhlíku nebo některou ze skupin HNRg- nebo N-alkyl-NRg-, kde Rg má svrchu uvedený význam, nebo také, v případě, že D neznamená chemickou vazbu, může E znamenat alkylenovou skupinu, spojenou se zbytkem D přes zbytek W, kde W má svrchu uvedený význam a alkylenová skupina může být mimoto substituována jednou nebo dvěma alkylovými skupinami vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, hydroxyskupinou, aminoskupinou, arylovou skupinou, alkoxýškupinou o 1 až 6 atomech uhlíku nebo některou ze skupin HNRg- nebo Α-alkyl-NRg-, kde Rg má svrchu uvedený význam, přičemž heteroatom přídatného substituentu je oddělen alespoň dvěma atomy uhlíku od heteroatomu zbytku W za předpokladu, že D společně s E má význam, odlišný od skupiny obecného vzorce ”()n-cONH-CHjCB^-ř kde n znamená celé číslo 1, 2, 3 nebo 4 a ethylenová část, spojená s atomem dusíku, může být substituována svrchu uvedeným způsobem,
F znamená karbonylovou skupinu, substituovanou hydroxyskupinou, alkoxyskupinou o 1 až 8 atomech uhlíku, arylalkoxyskupinou nebo skupinou R^O-, kde
Ry znamená cykloalkylovou skupinu o 5 až 7 atomech uhlíku nebo cykloalkylalkylovou skupinu o 5 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové části, v nichž cykloalkylová skupina je popřípadě substituována alkylovou skupinou a 1 až 3 methylovými skupinami nebo alkoxyskupinou a mimoto může být methylenová skupina v cykloalkylové části o 5 až 7 atomech v' kruhu nahrazena atomem kyslíku nebo alkyliminoskupinou, benzocykloalky lovou skupinu o 9 až 12 atomech uhlíku nebo arylovou skupinu, fosfonovou, O-alkylfosfonovou, 0,0-dialkylfosfonovou, tetrazol-5-ylovou skupinu nebo skupinu RgCO-O-CHRg-O-CO-, kde
Ηθ znamená alkylovou skupinu nebo aikoxyskupinu vždy o 1 až 3 atomech uhlíku, cykloalkylovou skupinu nebo cykloalkoxyskupinu o vždy 1 až 5 atomech· uhlíku v cykloalkylové části, arylalkylovou skupinu nebo arylalkoxyskupinu a
Rg znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, přičemž nejkratší odstup mezi zbytkem F a atomem dusíku ve skupině A-B-C-, nejvzdálenějším od skupiny F je alespoň jedenáct vazeb, třetí ze zbytků Ra až R^ ^namená atom vodíku, alkylovou, trifluormethylovou, arylovou nebo arylalkylovou skupinu a čtvrtý ze zbytků R& až R^ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu nebo arylovou skupinu, přičemž, pokud není uvedeno jinak, rozumí se při definici předchozích zbytků arylovou částí fenylová skupina, popřípadě monosubstituovaná skupinou R^g, nebo mono-, di- nebo trisubstituovaná skupinou R·^ nebo monosubstituovaná skupinou Ι^θ a mimoto mono- nebo disubstituovaná skupinou R^ , přičemž tyto substituenty mohou být stejné nebo různé a
R10 znamená kyanoskupinu, karboxyskupinu, aminokarbonylovou, alkylaminokarbonylovou, dialkylaminokarbonylovou, alkoxykarbonylovou, alkylkarbonylovou, alkylsulfenylovou, alkylsulfinylovou nebo alkylsulfonylovou skupinu, alkylsulfonyloxyskupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu, alkylkarbonylaminoskupinu, fenylaikylkarbonylaminoskupinu, fenylkarbonylaminoskupinu, alkylsulfonylamino skupinu, fenylalkylsulfonylaminoskupinu, fenylsulfonyl aminoskupinu, N-alkyl-alkylkarbonylaminoskupinu, N-alkylfenylalkylkarbonylaminoskupinu, N-alkylfenylkarbonylaminoskupinu, N-alkyl-alkylsulfonylaminoskupinu, N-alkylfenylalkylsulfonylaminoskupinu, N-alkylfenylsulfonylaminoskupinu, aminosulfonylovou, alkylaminosulfonylovou nebo dialkylaminosulfonylovou skupinu a
R^^ znamená alkylovou skupinu, hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, přičemž dva zbytky *11' pokud jsou vázány na sousední atomy uhlíku, mohou také tvořit alkylenovou skupinu o 3 až 6 atomech uhlíku, 1,3-butadien-l,4-diylenovou skupinu nebo methylendipxyskupinu, ve významech různých zbytků uvedené arylenové části znamenají fenylenovou skupinu, popřípadě monosubstituovanou zbytkem ve svrchu uvedeném významu, mono- nebo disubstituovanou zbytkem R^ ve svrchu uvedeném významu nebo monosubstituovanou zbytkem R^g a minoto monosubstituovanou zbytkem ^11' Přičemž tyto substituenty mohou být stejné nebo různé a uvedené alkylové, alkylenové a alkoxylové části obsahují vždy 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž každý atom uhlíku ve svrchu uvedených alkylenových a cykloalkylenových částech je vázán nejvýš na jeden heteroatom, jakož i tautomery, stereoisomery a soli těchto sloučenin.
Zvláště výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou s výjimkou následujících sloučenin
1-(4-amidinofenyl)-3-/4-(2-karboxyethyl)cyklohexyl/imidazolidin-2-on,
1-(4-amidinofenyl)-3-/4-(2-methoxykarbonylethyl)cyklohexyl/imidazolidin-2-on,
1-(4-kyanofenyl)-3-/4-(2-methoxykarbonylethyl)cyklohexyl/imidazolidin-2-on,
1-(4-amidinofenyl)-3-/4-(2-fosfonoethyl)fenyl/imidazolidin-2-on,
1-(4-amidinofenyl)-3-/4-/2-(O-methylfosfono)ethyl/fenyl/imidazolidin-2-on, f
1-(4-kyanofenyl)-3-/4-(2-fosfonoethyl)fenyl/imidazolidin-2-on,
1-(4-kyanofenyl)-3-/4-/2-(O-methylfosfono)ethyl/fenyl/imidazolidin-2-on,
1-(4-aminomethylcyklohexyl)-3-/4-(2-karboxyethyl)fenyl/ imidazolidin-2-on,
1-(4-aminomethylcyklohexyl)-3-/4-(2-methoxykarbonylethyl) fenyl/imidazolidin-2-on,
1-(4-amidinofenyl)-3-/4-(2-karboxyethyl)fenyl/-4-fenyl-3H-imidazol-2-on,
1-(4-amidinofenyl)-3-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/-4-fenyl-3H-imidazol-2-on,
1-(4-amidinofenyl)-3-/4-(2-karboxyethyl)fenyl/-4-fenylimidazolidin-2-on,
1-(4-amidinofenyl)-3-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/-4-fenylimidazolidin-2-on,
4-(4-amidinofenyl)-1-/4-(2-karboxyethyl)fenyl/-3-fenyl-3H-imidazol-2-on,
4-(4-amidinofenyl)-1-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/-3-fenyl-3H-imidazol-2-on,
4-(4-kyanofenyl)-1-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/-3-fenyl-3H-imidazol-2-on,
4-(4-amidinofenyl)-1-/4-(2-karboxyethyl)fenyl/-5-methylt
-3-fenyl-3H-imidazol-2-on,
4-(4-amidinofenyl)-1-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/-5-methyl-3-fenyl-3H-imidazol-2-on,
4-(4-kyanofenyl)-1-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/-5-methyl-3-fenyl-3H-imidazol-2-on,
4-(4-amidinofenyl)-1-/4-(2-karboxyethyl)fenyl/-3-fenylimidazolidin-2-on,
4-(4-amidinofenyl)-1-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/-3-fenylimidazolidin-2-on,
1-(4-amidinofenyl)-4-/4-(2-karboxyethyl)fenyl/-3-fenyl-3H-imidazol-2-on,
1-(4-amidinofenyl)-4-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/-3-fenyl-3H-imidazol-2-on,
1-(4-kyanofenyl)-4-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/-3-fenyl-3H-imidazol-2-on,
1-(4-amidinofenyl)-4-/4-(2-karboxyethyl)fenyl/-3-fenylimidazolidin-2-on,
1-(4-amidinofenyl)-4-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/-fenylimidazolidin-2-on,
1-(4-amidinofenyl)-4-/4-(2-karboxyethyl)fenyl/-5-methyl -3-fenyl-3H-imidazol-2-on,
1-(4-amidinofenyl)-4-/4-(2-methoxykarbonylethýl)fenyl/-5-methyl-3-fenyl-3H-imidazol-2-on,
1-(4-kyanofenyl)-4-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/-5-methyl-3-fenyl-3H-imidazol-2-on,
1-(4-amidinofenyl)-3-/4-(2-butyloxykarbonylethyl)fenyl/ imidazolidin-2-on,
2-(4-amidinofenyl)-4-/4-(2-isopropyloxykarbonylethyl)fenyl/-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-3-on,
4-/4-(2-isopropyloxykarbonylethyl)fenyl/-2-(4-methoxykarbonylamidinofenyl)-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-3-on,
1-(4-amidinofenyl)-3-/4-(2-ethoxykarbonylethyl)fenyl/-3H-imidazol-2-on,
1-(4—ethoxykarbonylamidinofenyl)-3-/4-(2-ethoxykarbonylethyl )fenyl/-3H-imidazol-2-on,
1-(4-ethoxykarbonylamidinofenyl)-3-/4-(2-ethoxykarbonylethyl )fenyl/imidazolidin-2-on,
1- (4-methoxykarbonylamidinofenyl)-3-/4-(2-methoxykarbonylethyl)cyklohexyl/imidazolidin-2-on,
4-/4-(2-isobutyloxykarbonylethyl)fenyl/-2-(4-methoxykarbonylamidinofeny1)-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-3-on,
2- (4-amidinofenyl)-4-/4-(2-isobutyloxykarbonylethyl)fenyl/ -5-methyl-4H-l,2,4-triazol-3-on,
1-(l-amino-5-indanyl)-3-/4-{2-karboxyethyl)fenyl/imidazolidin-2-on,
1- (l-amino-5-indanyl) -3-/4- (2-methoxykarbonyl’ethyl) f enyl/imidazolidin-2-on,
1-(1-amino-l,2,3,4-tetrahydro-6-naftyl)-3-/4-(2-karboxyethyl )fenyl/imidazolidin-2-on,
1-(1-amino-l,2,3,4-tetrahydro-6-nafty1)-3-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/imidazolidin-2-on,
1- (4-aminocyklohexyl) -3-/4- (3-karboxypropyl) fenyl/imidazolidin-2-on,
1-(4-aminocyklohexyl)-3-/4-(3-methoxykarbonylpropyl)fenyl/imidazolidin-2-on,
1-(4-aminocyklohexyl)-3-/4-(2-karboxyethyl)fenyl/imidazolidin-2-on,
1- (4-aminocyklohexyl) -3-/4-( 2-methoxykarbonylethyl) f enyl/imidazolidin-2-on,
1-(4-aminomethylfenyl)-3-/3-(2-karboxyethyl)fenyl/imidazolidin-2-on,
1- (4-aminomethylf enyl )-3-/3-( 2-methoxykarbonylethyl) fenyl/ imidazolidin-2-on,
1-/4-(1-aminocyklopropyl)fenyl/-3-/4-{2-karboxyethyl)fenyl/imidazolidin-2-on,
1-/4-(1-aminocyklopropyl)fenyl/-3-/4-(2-methoxykarbonylethyl) fenyl/imidazolidin-2-on,
1-/4-(1-aminocyklopentyl)feny1/-3-/4-(2-karboxyethyl)fenyl/imidazolidin-2-on,
1- /4-(1-aminocyklopentyl)fenyl/-3-/4-/(2-methóxykarbonylethyl)fenyl/imidazolidin-2-on,
2- (4-amidinofenyl)-5-ethyl-4-/4-(2-isopropyloxykarbonylethyl) f enyl/-4H- 1,2,4-triazol-3-on,
1-(4-amidinofenyl)-3-/4-(2-isopropyloxykarbonylethyl) fenyl/-4-methyl-3H-imidazol-2-on,
4-(4-amidinofenyl)-2-/4-(2-isopropyloxykarbonylethyl)fenyl/-4H-l,2,4-triazol-3-on,
1-(4-amidinofenyl)-3-/4-(2-isopropyloxykarbonylethyl)fenyl/imidazolidin-2-on,
1- (4-amidinofenyl)-3-/4-(2-isopropyloxykarbonylethyl)fenyl/-3H-imidazol-2-on,
1- (4-amidinofenyl)-3-/4-(2-isopropyloxykarbonylethyl)fenyl/imidazolidin-2,4-dion,
2- (4-amidinofenyl)-4-/4-(2-fosfonoethyl)fenyl/-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on,
2-(4-amidinofenyl)-4-/4-/2-(O-methylfosfonoethyl/fenyl/-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-3-on,
2-(4-amidinofenyl)-4-/4-(2-karboxyethyl)fenyl/-5-fenyl-4H-1,2,4-triazol-3-on,
2- (4-amidinofenyl)-4-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/-5-fenyl-4H-l,2,4-triazol-3-on,
3- (4-amidinofenyl)-1-/4-(2-karboxyethyl)fenyl/-4-trifluor methyl-3H-imidazol-2-on, *
3-(4-amidinofenyl)-1-/4-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/-4-trifluormethyl-3H-imidazol-2-on,
2- (4-amidinof enyl )-4-/4-(f2-karboxyethyl) f enyl/-5-trif luor methyl-4H-l,2,4-triazol-3-on,
2-(4-amidinofenyl)-4-/4-(2-methoxykarbonylethyl)feny1/-5-trifluormethyl-4H-l,2,4-triazol-3-on a
3-(4-kyanofenyl)-1-(4-ethoxykarbonylbutyl)-3H-imidazo/4,5-b/pyridin-2-on, za předpokladu, že
i) X znamená karbiminoskupinu, substituovanou na atomu dusíku kyanoskupinou, ii) Y znamená 1,2-cyklopentylenovou nebo 1,2-cyklonexylenovou skupinu, popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma aikylovými skupinami, iii) A znamená amidinovou skupinu, substituovanou skupinou R^-CO-O- (R2 CR3 > -0-C0-, iv) B znamená pyrrolidinylenovou skupinu, popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma aikylovými skupinami, piperidinylenovou skupinu, popřípadě substituovanou 1 až 4 aikylovými skupinami a popřípadě mimoto v poloze 4 substituovanou kyanoskupinou, aminokarbonylovou, alkylaminokarbonylovou, dialkylaminokarbonylovou, alkylkarbonylovou skupinou nebo alkoxyskupinou, piperidinylenovou skupinu, v níž jsou 2 atomy vodíku na uhlíkovém řetězci nahrazeny alkylenovým můstkem s přímým řetězcem, který obsahuje 2 až 5 atomů v případě, že se tyto 2 atomy vodíku nacházejí na tomtéž uhlíkovém atomu, až 4 atomy uhlíku v případě, že se tyto atomy vodíku nacházejí na sousedních atomech vodíku nebo 2 nebo 3 atomy vodíku v případě, že ^de o atomy vodíku, nacházející se na atomech uhlíku, které jsou od sebe odděleny dalším atomem nebo jeden nebo dva atomy uhlíku v případě, že se atomy vodíku nacházejí na atomech uhlíku, které jsou od sebe odděleny dvěma dalšími atomy,
1,2,3,6-tetrahydropyridinylenovou skupinu, popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma alkylovými skupinami, azacykloheptylenovou skupinu, popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma alkylovými skupinami, piperazinylenovou skupinu, popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma alkylovými skupinami,
2-oxo-piperazinylenovou skupinu, popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma alkylovými skupinami, alkylenoxyskupinu, cykloalkylenovou skupinu o 3 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma alkylovými skupinami, nebo
B tvoří spolu s A pyridylovou skupinu, popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma alkylovými skupinami nebo piperidiny lovou skupinu, v níž je atom vodíku v poloze 1 spolus atomem vodíku v poloze 4 nahrazen methylenovou, ethylenovou nebo 1,3-propylenovou skupinou, přičemž v poloze 4 vázaná methylenová skupina ethylenového řetězce může být nahrazena karbonylovou nebo hydroxymsthylenovou skupinou a mimoto může atom dusíku svrchu uvedených dicyklických skupin, popřípadě substituovaných na uhlíkovém řetězci jednou nebo dvěma alkylovými skupinami, tvořit komplex s boranem nebo být kvarternizován benzylovou skupinou,
v) C znamená alkylenoxyskupinu, t
cyklohexylenovou skupinu, v níž dva, třemi vazbami od sebe oddělené atomy uhlíku mohou být mimoto spojeny methylenovou nebo ethylenovou skupinou, piperidinylenovou skupinu, popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma alkylovými skupinami, nebo indanylenovou, naftylenovou nebo 1,2,3,4-tetrahydronaftyle— novou skupinu nebo
C tvoří společně s A a B pyridyl- nebo 1-(4-pyridyl)piperidi nylovou skupinu, popřípadě substituovanou jednou nebe dvěma alkylovými skupinami nebo piperidinylovou skupinu, v níž je atom vodíku v poloze 1 spolu s atomem vodíku v poloze 4 nahrazen methylenovou nebo ethylenovou skupinu a mimoto může atom vodíku těchto bicyklických skupin, popřípadě substituovaných v uhlíkovém řetězci ještě jednou nebo dvěma alkylovými skupinami, tvořit komplex s boranem nebo být kvarternizován benzylovou skupinou, nebo
C znamená alkylenovou skupinu o 1 až6 atomech uhlíku a 3 znamená chemickou vazbu, (vi) D znamená 1,3-arylenovou skupinu, cykloalkylenovou skupinu o 5 až 7 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma alkylovými skupinami, cyklohexylenovou skupinu, v níž jsou dva, třemi vazbami oddělané atomy uhlíku mimoto spojeny methylenovou nebo ethylenovou skupinou, , indanylenovou, naftylenovou nebo 1,2,3,4-tetrahydronaftylenovou kupinu, t
(vii) E znamená alkylenovou skupinu s přímým řetězcem, substituovanou alkylovou skupinou o 1 až 6 atomech uhlíku, arylovou skupinou nebo skupinou HNRg-, alkylenoxyskupinu, vázanou přes atom kyslíku na zbytek D a substituovanou alkylovou skupinou o 1 až S atomech uhlíku, arylovou skupinou, hydroxyskupinou, aminoskupinou, alkoxyskupiaou o 1 až 6 atomech uhlíku nebo skuoinou HNR^-, nebo * o piperidinylenovou skupinu, popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma alkylovými skupinami, (viii) F znamená alkoxykarbonylovou skupinu o 3 až 7 atomech uhlíku, skupinu R^O-CO-, fosfonovou skupinu,.O-alkylfosfonovou skupinu, Ο,Ο'-dialkylfosfonovou skupinu nebo skupinu R8CO-O-CHRg-O-CO-, (ix) třetí ze zbytků Rg až R^ znamená trifluormethylovou nebo arylovou skupinu, přičemž alespoň jedna ze svrchu uvedených podmínek i) až ix) musí být splněna, ty sloučeniny, v nichž
X znamená karbiminoskupinu, substituovanou na atomu dusíku kyanoskupinou, karbonylovou skupinu nebo sulfonylovou skupinu,
Y znamená skupinu -CH=CH-, -Cí^COnebo -COCH--, popřípadě substituovanou zbytkem R nebo zbytky Rc a Rd, skupinu -N=CH- nebo -CH=N-, popřípadě substituovanou R , ♦ G
1,2-arylenovou skupinu,
1.2- fenylenovou skupinu, v níž jsou jedna nebo dvě methinové skupiny nahrazeny vždy jedním atomem dusíku, přičemž svrchu uvedené heterocyklické skupiny mohou být mimoto substituovány jednou nebo dvěma alkylovými skupinami, nebo
1.2- cyklopentylenovou nebo 1,2-cyklohexylenovou skupinu, popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma alkylovými skupinami , první ze zbytku R^ až R^ znamená skupinu obecného vzorce
A - B - C v níž
A znamená amidinovou skupinu, popřípadě substituovanou alkoxykarbonylovou skupinou o 2 nebo 3 atomech uhlíku, benzyloxykarbonylovou skupinou nebo skupinou R1-CO-O-(R2CR3) -0-C0-, přičemž
R^ znamená alkylovou skupinu,
R2 znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu a R3 znamená atom vodíku, kyanoskupinu, kyanomethylovou skupinu, kyanoethylovou skupinu, aminoskupinu, aminomethylovou, aminoethylovou nebo aminopropylovou skupinu nebo v případě, že zbytek A je vázán na atom dusíku zbytku B nebo C, také atom vodíku, methylovou, ethylovou, benzylovou, terc.butyloxykarbonylovou, benzyloxykarbonylovou, trifluoracetylovou skupinu nebo skupinu R^CO-O-(R2CR3 )-0-C0-f, v níž R^ až R3 mají svrchu uvedený význam,
B znamená chemickou vazbu, pyrolidinylenovou skupinu, popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma alkylovými skupinami, piperidinylenovou skupinu, popřípadě substituovanou jednou až čtyřmi alkylovými skupinami a mimoto popřípadě substituovanou v poloze 4 kyanoskupinou, aminokarbonylovou, alkyl aminokarbonylovou, dialkylaminokarbonylovou, alkylkarbonylo vou skupinou nebo alkoxyskupinou, piperidinylenovou skupinu, v níž jsou 2 atomy vodíku na uhlíkovém řetězci nahrazeny přímým alkylenovým můstkem, který obsahuje 2 až 5 atomů uhlíku v případě, že se oba tyto atomy vodíku nacházejí na tomtéž uhlíkovém atomu, 1 až 4 atomy uhlíku v případě, že se atomy vodíku nacházejí na sousedních atomech uhlíku, 2 nebo 3 atomy uhlíku v případě, že se atomy vodíku nacházejí na atomech uhlíku, které jsou od sebe odděleny dalším atomem nebo 1 nebo 2 atomy uhlíku v případě, že se atomy vodíku nacházejí na atomech uhlíku, které jsou od sebe odděleny dvěma atomy,
1,2,3,6-tetrahydropyridinylenovou skupinu, popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma alkylovými skupinami, azacykloheptylenovou skupinu, popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma alkylovými skupinami, piperazinylenovou skupinu, popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma alkylenovými skupinami, přičemž v cyklických iminoskupinách zbytku B ve svrchu uvedeném významu je vždy jeden atom dusíku vázán na zbytek A, t
2-oxo-piperazinylenovou skupinu, popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma alkylenovými skupinami, přičemž atom dusíku v poloze 4 je vázán na zbytek A, alkylenovou skupinu, alkylenoxyskupinu, vázanou atomem kyslíku na zbytek C, přičemž atom dusíku zbytku A je od atomu kyslíku oddělen alespoň dvěma atomy uhlíku, cykloalkylenovou skupinu o 3 ažS atomech uhlíku, popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma alkylovými skupinami nebo
B tvoří společně s A pyridylovou skupinu, popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma alkylovými skupinami nebo piperidinylovou skupinu, v níž je atom vodíku v poloze 1 spolu s atomem vodíku v poloze 4 nahrazen methylenovou, ethylenovou nebo 1,3-propylenovou skupinou, přičemž v poloze 4 vázaná methylenová skupina ethylenového řetězce může být nahrazena karbonylovou nebo hydroxymethylenovou skupinou a mimoto může atom dusíku uvedených bicyklických skupin, popřípadě ještě substituovaných v uhlíkovém řetězci jednou nebo dvěma alkylovými skupinami tvořit komplex s boranem nebo být kvarternizován benzylovou skupinou,
C znamená alkylenovou skupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, alkylenoxyskupinu, vázanou atomem kyslíku na atom uhlíku zbytku B nebo na bicyklickou skupinu, tvořenou zbytky B a A, přičemž mezi atomem kyslíku alkylenoxyskupiny a atomem dusíku cyklického zbytku obecného vzorce I se nacházejí alespoň 2 atomy uhlíku, alkenylenovou skupinu o 2 až4 atomech uhlíku, s výjimkou skupin, vázaných přes vinylenovou část s heteroatomem zbytku A, zbytku B nebo cyklického zbytku obecného vzorce I, t
cyklohexylenovou skupinu, v níž 2, třemi vazbami od sebe oddělené atomy uhlíku mohou být mimoto spojeny methylenovou nebo ethylenovou skupinou, arylenovou skupinu nebo popřípadě jednou nebo dvěma alkylanovými skupinami substituovanou pyridinylenovou, pyrimidinylenovou, pyrazinylenovou nebo pyridazinylenovou skupinu, nebo v případě, že B znamená piperazinylanovou skupinu, popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma alkylovými skupinami, také alkylenkarbonylovou skupinu, jejíž karbonylová skupina ja vázána na atom dusíku piperazinylenové skupiny zbytku B, popřípadě substituované jednou nebo dvěma alkylovými skupinami , nebo
C tvoří společně s A a B pyridyl- nebo l-(4-pyridyl)-piperidinylenovou skupinu, popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma alkylovými skupinami nebo piperidinylenovou skupinu, v níž je atom vodíku v poloze 1 spolu s atomem vodíku v poloze 4 nahrazen methylenovou nebo ethylenovou skupinou a mimoto může atom dusíku uvedených bicyklických skupin, popřípadě ještě dále substituovaných v uhlíkovém řetězci jednou nebo dvěma alkylovými skupinami tvořit komplex s boranem nebo být kvarternizován benzylovou skupinou, nebo v případě, že B znamená chemickou vazbu, může C znamenat také piperidinylenovou skupinu, popřípadě substituovanou jednou, nebo dvěma alkylovými skupinami, v níž je atom dusíku spojen se zbytkem A nebo indanylenovou, naftylenovou nebo 1,2,3,4-tetrahydronaftylenovou skupinu, přičemž vždy jeden z kruhů na zbytku A je vázán na jiný kruh' na cyklickém zbytku obecného vzorce I, druhý ze zbytků R& až R^ ^znamená skupinu obecného vzorce v níž
D znamená alkylenovou skupinu, arylenovou skupinu, pyridiny lanovou, pyrimidinylenovou, pyrazinylanovou nebo pyridazinylanovou skupinu, popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma alkylovými skupinami, cykloalkylenovou skupinu o 5 až 7 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma alkylovými skupinami, cyklohexylenovou skupinu, v níž jsou dva, třemi vazbami od sebe oddělené atomy uhlíku navíc spojeny methylenovou nebo ethylenovou skupinou, indanylenovou, naftylenovou nebo 1,2,3,4-tetrahydronaftyle novou skupinu, přičemž vždy jeden z kruhů je vázán na zbytek E a další na cyklický zbytek obecného vzorce I, nebo v případě, že E znamená piperidinylanovou skupinu, popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma alkylovými skupinami také alkylenkarbonylovou skupinu, jejíž karbonylová část je vázána na atom dusíku piperidinylenové sku piny zbytku E, popřípadě substituované jednou nebo dvěma alkylovými skupinami, ♦
E znamená chemickou vazbu, alkenylenovou skupinu o 2 až 4 atomech uhlíku, t
alkylenovou skupinu, popřípadě substituovanou alkylovou skupinou o 1 až 6 atomech uhlíku, arylovou skupinou, hydroxyskupinou, aminoskupinou, alkoxyskupinou o 1 až 6 atomech uhlíku nebo skupinou HNRg-, přičemž
Rg znamená alkylkarbonylovou nebo alkylsulfonylovou skupinu vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, cykloalkylkarbonylovou nebo cykloalkylsulfonylovou skupinu o vždy 5 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové části, arylkarbonylovou, arylsulfonylovou, arylalkylkarbonylovou nebo arylalkylsulfonylovou skupinu, alkylenoxyskupinu, vázanou atomem kyslíku na zbytek B a popřípadč substituovanou alkylovou skupinou o 1 až 6 atomech uhlíku, arylovou skupinou, hydroxyskupinou, aminoskupinou, alkoxyskupinou o 1 až 6 atomech uhlíku nebo skupinou HNRg-, přičemž heteroatom přídatných substiruentů je oddělen alespoň 2 atomy uhlíku od atomu kyslíku alkylenoxyskupinou a Rg má svrchu uvedený význam, arylenovou skupinu, cyklohexylenovou skupinu, popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma alkylovými skupinami, nebo v případě, ža D znamená alkylenkarbonylovou skupinu, také piperidinylenovou skupinu, popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma alkylovými skupinami, přičemž atom dusíku je spojen s karbonylovou částí alkylenkarbonylové skupiny zbytku D, a
F znamená karbonylovou skupinu, substituovanou hydroxysku» pinou, alkoxyskupinou o 1 až 6 atomech uhlíku, arylalkoxyskupinou nebo skupinou R^O-, kde
R? znamená cykloalkylovou skupinu o 5 až 7 atomech uhlíku, cykloalkylaikylovou skupinu o 5 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové části, benzocykloalkylovou skupinu o 9 až 11 atomech uhlíku nebo arylovou skupinu, fosfonovou, O-alkylfosfonovou, Ο,Ο'-dialkylfosfonovou, tetrazol-5-ylovou skupinu nebo skupinu RgCO-O-CHRg-O-CO-,
Rg znamená cykloalkylovou skupinu nebo cykloalkoxyskupinu vždy o 5 až 7 atomech uhlíku, alkylovou skupinu nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 6 atomech uhlíku a
Rg znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, přičemž nejkratší odstup mezi zbytkem F a atomem dusíku, nejvzdálenějším od zbytku F ve skupině A-B-C- je alespoň jedenáct vazeb, třetí ze zbytků Rg až R^ znamená atom vodíku, alkylovou, trifluormethylovou, arylovou nebo arylalkylovou skupinu a řtvrtý ze zbytků Rg až R^ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, přičemž, pokud není uvedeno jinak, pod pojmem arylová část se rozumí fenylová skupina, popřípadě substituovaná jednou skupinou Rjq/ jednou nebo dvěma skupinami nebo jednou skupinou R1Q a mimoto jednou skupinou přičemž substituenty mohou být stejné nebo různé a
R^g znamená kyanoskupinu, aminokarbonylovou, alkylaminokarbony1ovou, dialkylaminokarbonylovou, alkylkarbonylovou, alkyl^ulfenylovou, alkylsulfinylovou, alkylsulfonylovou skupinu, alkylsulfonyloxyskupinu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, aftlinoskupinu, alkylkarbonylaminoskupinu, N-alkyl-alkylkarbonylaminoskupinu, alkylsulfonylaminoskupinu nebo N-alkyl-alkylsulfonylaminoskupinu a
R11 znamená alkylovou skupinu, hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu, atom fluoru, chloru nebo bromu, při-r čemž dva zbytky R^^# pokud jsou vázány na sousední atomy uhlíku, mohou tvořit také alkylenovou skupinu o 3 nebo 4 atomech uhlíku, l,3-butadien-l,4-diylenovou skupinu nebo methylendioxyskupinu, arylenovými zbytky se rozumí fenylenové skupiny, popřípadě substituované jedním substituentem R^q, jedním nebo dvěma substituenty R^ nebo jedním substituentem R^q a mimoto jedním substituentem Rjj, přičemž tyto substituenty mohou být stejné nebo různé a mají svrchu uvedený význam, alkylové, alkylenové nebo alkoxylové části obsahují jeden až čtyři atomy uhlíku, přičemž každý atom uhlíku v uvedených alkylenových nebo cykloalkylenových částech je spojen nejvýše s jedním atomem uhlíku.
zvláště výhodné jsou s výjimkou následujících látek:
1-(4-amidinofenyl)-3-/4-(2-karboxyethyl)cyklohexy1/imidazolidin-2-on,
1-(4-amidinofenyl)-3-/4-(2-methoxykarbonylethyl)cyklohexyl/ imidazolidin-2-on,
1-(4-amidinofenyl)-3-/4-(2-fosfonoethyl)fenyl/imidazolidin-2-on,
1-(4-amidinofenyl)-3-/4-/2-(O-methylfosfono)ethyl/fenyl/imidazolidin-2-on, t
1-(4-aminomethylcyklohexyl)-3-/4-(2-karboxyethyl)fenyl/imidazolidin-2-on.
1- (4-aminomethylcyklohexyl) -3-/4- (2-methoxykarbonylethyl) fenyl/imidazolidin-2-on,
1- (4-amidinof enyl) -3-/4-( 2-butyloxykarbonylethyl) f enyl/imidazolidin-2-on,
2- (4-amidinofenyl)-4-/4-(2-isopropyloxykarbonylethyl)fenyl/-57methyl-4H-l,2,4-triazol-3-on,
1- (4-amidinofenyl)-3-/4-(2-ethoxykarbonylethyl)fenyl/-3H-imidazol-2-on,
2- (4-amidinofenyl)-4-/4-(2-isobutyloxykarbonylethyl)fenyl/-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-3-on,
1- (4-aminocyklohexyl) -3-/4- (3-kar boxy pr opyl) f enyl/imidazolidin-2-on,
1-(4-aminocyklohexyl)-3-/4-(3-methoxykarbonylpropyl)fenyl/imidazolidin-2-on,
1- (4-arainocyklohexyl) -3-/4- (2-karboxyethyl) f enyl/-imidazolidin-2-on,
1- (4-aminocyklohexyl) -3-/4-( 2-methoxykarbonylethyl) fenyl/ imidazolidin-2-on,
1-(4-aminomethylfenyl)-3-/3-(2-karboxyethyl)fenyl/ imidazolidin-2-on,
1-(4-aminomethylfenyl)-3-/3-(2-methoxykarbonylethyl)fenyl/imidazolidin-2-on, *
1-(4-amidinofenyl)-3-/4-(2-isopropyloxykarbonylethyl)fenyl/-4-methyl-3H-imidazol-2-on,
4-(4-amidinofenyl)-2-/4-(2-isopropyloxykarbonylethyl)fenyl/-4H-l,2,4-triazol-3-on,
1-(4-amidinofenyl)-3-/4-(2-isopropyloxykarbonylethyl)fenyl/imidazolidin-2-on,
1-(4-amidinofenyl)-3-/4-{2-isopropyloxykarbonylethyl)fenyl/-3H-imidazol-2-on,
1- (4-amidinofenyl)-3-/4-(2-isopropyloxykarbonylethyl)fenyl/-imidazolidin-2,4-dion,
2- (4-amidinofenyl)-4-/4-(2-fosfonoethyl)fenyl/-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-3-on, a
2-(4-amidinofenyl)-4-/4-/2-(0-methylfosfono)ethyl/fenyl/-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-3-on, a za předpokladu, že (i) X znamená karbiminoskupinu, substituovanou na atomu dusíku kyanoskupinou, (ii) Y znamená 1,2-cyklohexylenovou skupinu, (iii) A znamená amidinovou skupinu, substituovanou skupinou Rj-CO-O-(R2CR3)-0-C0-, (iv) B znamená 1,3-pyrrolidinylenovou nebo 1,3-piperidinylenovou skupinu, t
1,4-piperidinylenovou skupinu, popřípadě substituovanou jednou až čtyřmi methylovými skupinami a popřípadě navíc substituovanou v poloze 4 kyanoskupinou nebo aminokarbonylo vou skupinou,
1.4- azacykloheptylenovou skupinu,
1.4- piperazinylenovou skupinu,
2-oxo-l,4-piperazinylenovou skupinu, skupinu -CH2CH2O-,
1,2-cyklopentylenovou skupinu nebo
B tvoří společně s A 4-piperidinylovou skupinu, v níž je atom vodíku v poloze 1 spolu s atomem vodíku v poloze 4 nahrazen methylenovou, nebo ethylenovou skupinou, přičemž v poloze 4 vázaná methylenová skupina ethylenového řetězce může být nahrazena karbonylovou skupinou, (v) C znamená skupinu -O-CH2- nebo -O-CH2CH2-,
1.4- cyklohexylenovou skupinu, v níž může být atom vodíku v poloze 1 spolu s atomem vodíku v poloze 4 nahrazen ethylenovou skupinou,
1.4- piperidinylenovou skupinu,
1.2.3.4- tetrahydro-2,6-naftylenovou skupinu nebo
C znamená spolu s A a B 4-piperidinylovou skupinu, v níž * » je atom vodíku v poloze 1 spolu s atomem vodíku v poloze 4 nahrazen methylenovou nebo ethylenovou skupinou, nebo
C znamená alkylenovou skupinu o 1 až4 atomech uhlíku a B znamená chemickou vazbu, (vi) D znamená 1,3-fenylenovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, methylovou skupinou, trifluormethylovou skupinoú nebo kyanoskupinou,
1.4- cyklohexylenovou skupinu, v níž je popřípadě atom vodíku v poloze 1 spolu s atomem vodíku v poloze 4 nahrazen ethylenovou skupinou,
1.5- indanylanovou, 2,6-naftylenovou nebo 1,2,3,4-tetrahydro-2,6-naftylenovou skupinu, (vii) E znamená alkylenovou skupinu s přímým řetězcem o 1 až 4 atomech uhlíku, substituovanou alkyiovou skupinou o 1 až 4 atomech uhlíku, fenylovou skupinou nebo alkylsulfonylaminoskupinou o 1 až 4 atomech uhlíku, nebo
1,4-piperidinylenovou skupinu, (viii) F znamená alkoxykarbonylovou skupinu o celkem 3 až 6 atomech uhlíku, skupinu R70-C0-, RgCO-O-CHRg-O-CO-, fosfonovou skupinu, O-methylfosfonovou nebo O-ethylfosfonovou skupinu, přičemž alespoň jedna se svrchu uvedených podmínek i) až viii) musí být splněna, ty sloučeniny, v nichž
X znamená atom dusíku, karbiminoskupinu, substituovanou na atomu dusíku kyanoskupinou, karbonylovou skupinu nebo sulfonylovou skupinu,
Y znamená skupiny -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH=CH-, -CH2COnebo -COCH2-, popřípadě substituované zbytkem Rc nebo zbytky Rc a Rď ♦ skupinu -N=CH- nebo -CH=N-, popřípadě substituovanou zbytkem R , c
1/2-fenylenovou nebo 1,2-cyklohexylenovou skupinu, první ze zbytků R& až R^ znamená skupinu obecného vzorce
A - B - C - ,
A znamená amidinovou skupinu, popřípadě substituovanou skupinou R1-CO-O-(R2CR3)-O“CO-,
Rj. znamená methylovou skupinu,
R2 znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu a R^ znamená atom vodíku, aminoskupínu nebo aminomethylovou skupinu nebo v případě, že je zbytek A vázán na atom dusíku zbytku B nebo C, také atom vodíku nebo methylovou skupinu,
B znamená chemickou vazbu,
1.3- pyrrolidinylenovou nebo 1,3-piperidinylenovou skupinu,
1.4- piperidinylenovou skupinu, popřípadě substituovanou • jednou až čtyřmi methylovými skupinami a popřípadě dále substituované v poloze 4 kyanoskupinou nebo aminokarbony* lovou skupinou,
I
1.4- azacykloheptylenovou skupinu,
1.4- piperazinylenovou skupinu, přičemž vždy jeden atom dusíku ve skupinách, uvedených pro zbytek B je spojen se zbytkem A,
2-oxo-l,4-piperazinylenovou skupinu, v níž je atom dusíku v poloze 4 vázán na zbytek A, skupinu -CH2CH2O-, jejíž atom kyslíku je vázán na zbytek C,
1,2-cyklopentylenovou skupinu nebo
B tvoří společně s A 4-piperidinylovou skupinu, v níž je atom vodíku v poloze 1 spolu s atomem vodíku v poloze 4 nahrazen methylenovou nebo ethylenovou skupinou, přičemž v poloze 4 vázaná methylenová skupina ethylenového řetězce může být nahrazena karbonylovou skupinou a
C znamená alkylenovou skupinu o 1 až 4 atomečh uhlíku, skupinu -O-CH2- nebo -O-CH2CH2-, přičemž atom kyslíku je vždy vázán na atom uhlíku zbytku B nebo na bicyklickou skupinu, tvořenou zbytky B a A a methylenová skupina skupiny -O-CH2- je vázán na atom uhlíku cyklického zbytku obecného vzorce I,
1.4- cyklohexylenovou skupinu, v níž je atom vodíku v poloze 1 spolu s atomem vodíku v poloze 4 popřípadě nahrazen ethylenovou skupinou,
1.4- fenylenovou skupinu, nebo
C tvoří společně s A a B 4-piperidinylenovou skupinu, v níž je atom vodíku v poloze 1 spolu s atomem vodíku v poloze 4 nahrazen methylenovou nebo ethylenovou skupinou nebo
C, v případě, že B znamená 1,4-piperazinylenovou skupinu, může znamenat také skupinu -CO-CH2-, jejíž karbonylová část je vázána na atom dusíku jL,4-piperazinylenové skupiny, nebo
C, v případě, že B znamená chemickou vazbu, může znamenat také 1,4-piperidinylenovou skupinu, jejíž atom dusíku je
77vázán na zbytek A nebo 1,2,3,4-tetrahydro-2,6-naftylenovou skupinu, vázanou v poloze 2 na zbytek A, druhý ze zbytků Rg až R^ znamená skupinu obecného vzorce
F - E - D - , v níž
D znamená alkylenovou skupinu o 1 až 4 atomech uhlíku,
1.3- nebo 1,4-fenylenovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, methylovou nebo trifluormethylovou skupinou nebo kyanoskupinou,
1.4- cyklohexylenovou skupinu, v níž může být atom vodíku v poloze 1 spolu s atomem vodíku v poloze 4 nahrazen ethylenovou skupinou,
1.5- indanylenovou, 2,6-naftylenovou nebo 1,2,3,4-tetrahydro-2,6-naftylenovou skupinu, nebo v případě, že E znamená 1,4-piperidinylenovou skupinu, také skupinu -COCH^-/ přičemž karbonylová skupina je spojena s atomem dusíku 1,4-piperidinylenové skupiny ve zbytku E,
E znamená chemickou vazbu, skupinu -CH=CH-, alkylenovou skupinu o 1 a^ž 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou alkylovou skupinou o 1 až 4 atomech uhlíku, fenylovou skupinou, nebo alkylsulfonylaminoskupinou o 1 až 4 atomech uhlíku.
skupinu -O-CH2“, jejíž atom kyslíku je vázán na zbytek D,
1,4-cyklohexylenovou skupinu nebo v případě, že D znamená skupinu -COCH--, také 1,4-piperi/ £ dinylenovou skupinu, přičemž atom dusíku je spojen s karbonylovou částí skupiny -COCHj“ zbytku D a
F znamená karbonylovou skupinu, substituovanou hydroxyskupinou, alkoxyskupinou o 1 až 5 atomech uhlíku, fenylalkoxyskupinou o 1 až 3 atomech uhlíku v alkoxylové části nebo skupinou RyO-, kde
R^ znamená cykloalkylovou skupinu o 5 až7 atomech uhlíku, cyklohexyImethylovou skupinu nebo indanylovou skupinu, skupiny RgCO-O-CHRg-O-CO-, fosfonovou, O-methylfosfonovou nebo O-ethylfosfonovou skupinu, přičemž
Rg znamená cykloalkoxyskupinu o 5 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové části, alkylovou skupinu nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku a
Rg znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu, přičemž nejkratší odstup mezi zbytkem F a atomem dusíku >
ve skupině A-B-C-, nejvzdálenějším od zbytku F je alespoň jedenáct vazeb, třetí ze zbytků Ra až Rd fznamená atom vodíku, methylovou, trifluormethylovou nebo fenyiovou skupinu a čtvrtý ze zbytků Ra až R^ znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu, přičemž každý atom uhlíku svrchu vedených alkylenových a cykloalkylenových částí je spojen s nejvýše jedním heteroatomem, jakož i tautomery těchto sloučenin, jejich stereoisomery a jejich soli.
Zvláště výhodné sloučeniny obecného vzorce I jsou s výjimkou
1- (4-amidinof enyl) -3-/4- (2-f osf onoethyl) fenyl/imidazolidin-2-on,
1- (4-amidinof enyl) -3-/4-( 2-buty loxykarbony ethyl) fenyl/ imidazolidin-2-on,
2- (4-amidinof enyl) -4-/4- (2-isopropyloxykarbonylethyl) fenyl/-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-3-on,
1- (4-amidinof enyl) -3-/4- (2-ethoxykar bony 1 ethyl) f enyl/-3H-imidazol-2-on,
2-(4-amidinofenyl)-4-/4-(2-isobutyloxykarbonylethyl)f enyI/-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-3-on,
1- (4-aminomethylfenyl) -3-/3- (2-karboxyethyl) f enyl/imidazolidin-2-on,
1- (4-amidinomethylf enyl) -3-/3- (2-methoxykarbonylethyl) fenyl/imidazolidin-2-on, t
1- (4-amidinof enyl) -3-/4- (2-isopropyloxykarbonylethyl) fenyl/-4-methyl-3H-imidazol-2*-on,
1-(4-amidinofenyl)-3-/4-(2-isopropyloxykarbonylethyl)fenyl/imidazolidin-2-on,
1-(4-amidinofenyl)-3-/4-(2-isopropyloxykarbonylethyl)fenyl/-3H-imidazol-2-on,
1- (4-amidinofenyl)-3-/4-(2-isopropyloxykarbonylethyl)fenyl/imidazolidin-2,4-dion a
2- (4-amidinofenyl)-4-/4-(2-fosfonoethyl)fenyl/-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on, za předpokladu, že (i) X znamená karbiminoskupinu, substituovanou na atomu dusíku kyanoskupinou, (ii) Y znamená 1,2-cyklohexylenovou skupinu, (iii) A znamená amidinovou skupinu, substituovanou skupinou R1-CO-O-(R2CR3)-O-CO-, (iv) B znamená 1,4-azacykloheptylenovou skupinu, 1,4-piperidinylenovou skupinu, popřípadě substituovanou 1 až 4 methylovými skupinami a mimoto popřípadě substituovanou v poloze 4 kyanoskupinou nebo aminokarbonylovou skupinou nebo 1,4-piperazinylenovou skupinu nebo
A a B společně tvoří 2-aminoethoxyskupinu nebo 4-chinuklidi nylovou skupinu, t
(v) C znamená 1,4-piperidinylenovou, 1,2,3,4-tetrahydro-2,6-naftylenovou nebo l,4-bicyklo/2.2.2/oktanylenovou skupinu, (vi) D znamená 1,3-fenylenovou, cis-1,4-cyklohexylenovou nebo trans-1,4-cyklohexylenovou skupinu, (vii) E znamená alkylenový řetězec s přímým řetězcem o 2 až 4 atomech uhlíku, substituovaný alkylovou skupinou o 1 až 4 atomech uhlíku, fenylovou skupinou nebo alkylsulfonylaminoskupinou o 1 až 4 atomech uhlíku nebo
1,4-piperidinylenovou skupinu, (viii) F znamená alkoxykarbonylovou skupinu O 3 až 6 atomech uhlíku, skupinu R^O-CO-, RgCO-O-CHR^-O-CO-, fosfonovou nebo O-ethylfosfonovou skupinu, přičemž alespoň jedna ze svrchu uvedených podmínek i) až viii) musí být splněna, ty sloučeniny, v nichž
X znamená karbiminoskupinu, substituovanou na atomu dusíku kyanoskupinou, karbonylovou skupinu nebo sulfonylovou skupinu,
Y znamená skupinu -CHjCHj-, -CB.2C^2C^2~ ne^° -CH=CH~* P° případě substituovanou zbytkem Rc nebo zbytky Rc a R^, skupinu -N=CH-, popřípadě substituovanou zbytkem R , » c skupinu -CH2CO- nebo -COCH^-,
1,2-fenylenovou nebo 1,2-cyklohexylenovou skupinu, přičemž
Rc znamená atom vodíku, methylovou, trifluormethylovou nebo fenylovou skupinu a znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,
Ra znamená skupinu
A - B - C - , v níž
A znamená amidinovou skupinu, popřípadě substituovanou skupinou R^-CO-O-ÍRjCRgJ-O-CO-, v níž
Rj znamená methylovou skupinu,
R2 znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu a Rg znamená atom vodíku, aminomethylovou skupinu nebo v případě, že zbytek A je vázán na atom dusíku zbytku B nebo C, také atom vodíku nebo methylovou skupinu,
B znamená chemickou vazbu, 1,4-azacykloheptylenovou skupinu, 1,4-piperidinylenovou skupinu, popřípadě substituovanou jednou až čtyřmi methylovými skupinami a mimoto popřípadě substituovanou v poloze 4 kyanoskupinou nebo aminokarbonylovou skupinou, nebo 1,4-piperazinylenovou skupinu, přičemž vždy 1 atom dusíku svrchu uvedených skupin je spojen se zbytkem A, nebo
A a B společně tvoří 2-aminoethoxyskupinu nebo 4-chiniklidinylovou skupinu a
C znamená skupinu -CH2CH2“, 1,4-fenylenovou, 1,4-cyklohexylenovou nebo l,4-bicyklo/2.2.2/oktanylenovou skupinu, nebo v případě, že B znamená chemickou vazbu, také 1,4-piperidinylenovou skupinu, vázanou atomem dusíku na zbytek A, nebo l,2,3,4-tetrahydro-2,6-naftylenovou skupinu, vázanou v poloze 2 na zbytek A, nebo, v případě, že B znamená 1,4-piperazinylenovou skupinu, také skupinu -COCE^-, vázanou svou karbonylovou částí na 1,4-piperazinylenovou skupinu zbytku B,
R^ znamená skupinu vzorce
F - E - D -, v níž
D znamená alkylenovou skupinu s přímým řetězcem o 1 až 4 atomech uhlíku, 1,3-fenylenovou nebo 1,4-cyklohexylenovou skupinu nebo 1,4-fenylenovou skupinu, substituovanou popřípadě atomem fluoru, methylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou nebo kyanoskupinou, 2,6-naftylenovou skupinu nebo 1,2,3,4-tetrahydro-2,6-naftylenovou skupinu nebo v případě, že E znamená 1,4-piperidinylenovou skupinu, také skupinu -COCH2-, vázanou svou karbonylovou částí na 1,4-piperidinylenovou skupinu zbytku E,
E znamená chemickou vazbu, skupinu -CH=CH-, přímou alkylenovou skupinu o 2 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou alkylovou skupinou o 1 až 4 atomech uhlíku, fenylovou >
skupinou nebo alkylsulfonylaminoskupinou o 1 až 4 atomech uhlíku, skupinu -O-C^-, jejíž atom kyslíku je spojen se zbytkem D, nebo v případě, že D znamená skupinu -COCH2-, také 1,4-piperidinylenovou skupinu, přičemž její atom dusíku je vázán s karbonylovou částí skupiny -COCH2- zbytku D, a
F znamená karbonylovou skupinu, substituovanou hydroxyskupinou, alkoxyskupinou o 1 až 5 atomech uhlíku nebo skupinou R^O-, přičemž
Rj znamená cyklopentylovou, cyklohexylovou, cyklohexy1 methylovou nebo 5-indanylovou skupinu, skupinu RgCO-O-CHRg-O-CO-, fosfonovou nebo O-ethylfosfonovou skupinu, přičemž
Rg znamená terč.butylovou skupinu, ethoxyskupinu nebo cyklohexyloxyskupinu a
Rg znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu, přičemž nejkratší odstup mezi zbytkem F a atomem dusíku ve skupině A-B-C-, nejvzdálenější od zbytku F je alespoň jedenáct vazeb, jakož i tautomery těchto sloučenin, jejich stereoisomery a jejich soli.
Zvláště výhodnými cyklickými deriváty močoviny obecného vzorce I jsou například následující látky:
(a) 2-(4-amidinofenyl)-4-/4-(2-karboxy-l-propyl)fenyl/-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-3-on, ♦
(b) 4-(4-(2-karboxyethyl)fenyl/-5-methyl-2-/2-(4-piperidin yl)ethyl/-4J-l,2,4-triazol-3-on, t
(c) 1-/4-(2-karboxyethyl)fenyl/-3-/2-(4-piperidinyl)ethyl/ imidazolidin-2-on, (d) 4-/4-(2-karboxy-l-pentyl)fenyl/-5-methyl-2-/2-(4-piperidinyl)ethyl/-4H-l,2,4-triazol-3-on, (e) l-(4-amidinofenyl)-3-/4-/2-(n-butylsulfonylamino)-2-karboxyethyl/fenyl/imidazolidin-2-on, (f) 2-(4-amidinofeny1) -4-/trans-4-(2-karboxyethyl)cyklo hexyl/-4H-l,2,4-triazol-3-on, (g) 2-(4-amidinofenyl)-4-/4-/2-)cyklohexyloxykarbonyl)ethyl/fenyl/-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-3-on, (h) 2-(4-amidinofenyl)-4-/trans-4-(2-karboxyethyl)cyklo hexyl/-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-3-on,' (i) 1-(4-amidinofenyl)-3-/trans-4-(2-karboxyethyl)cyklo hexyl/imidazolidin-2-on, (j) 1-(4-amidinofenyl)-3-/trans-4-(2-karboxyethyl)cyklo hexyl/imidazolidin-2,4-dion, (k) 1-(4-amidinofenyl)-3-/trans-4-/2-(methoxykarbonyl)ethyl/cyklohexyl/imidazolidin-2-on, (l) 1-(trans-4-karboxycyklohexyl)-3-/4-(4-kyano-4-piperidinyl)fenyl/imidazolidin-2-on, (m) 1-/4-(4-aminokarbonyl-4-piperidinyl)fenyl/-3-(trans -4-karboxycyklohexyl)imidazolidin-2-on, í
(n) 1-/4-/2-(ethoxykarbonyl)ethyl/fenyl/-3-/2-(4-piperidinyl)ethyl/imidazolidin-2-on, (o) 1-(trans-4-karboxycyklohexyl)-3-/4-(4-piperidinyl)fenyl/imidazolidin-2-on, (p) l-/trans-4-(2-karboxyethyl)cyklohexyl/-3-/2-(4-piperidinyl )ethyl/imidazolidin-2-on, (q) 1-/4-(2-karboxyethyl)fenyl/-3-/2-(4-chinuklidinyl)ethyl/iraidazolidin-2-on, (r) 1-/2-(4-chinuklidinyl)ethy1/-3-/4-/2-(ethoxykarbonyl) ethyl/fenyl/imidazolidin-2-on, (s) l-/trans-4-(5-indanyloxykarbonyl)cyklohexyl/-3-/4-(4-piperidinyl)fenyl/imidazolidin-2-on, (t) l-/trans-4-//l-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl/oxykarbonyl)cyklohexy1/-3-/4-(4-piperidinyl)fenyl/imidazolidin-2-on, (u) l-/trans-4-(ethoxykarbonyl)cyklohexyl/-3-/4-(4-piperidinyl)fenyl/imidazolidin-2-on, (v) l-/trans-4-/2-(ethoxykarbonyl)ethyl/cyklohexyl/-3/2-(4-piperidinyl)ethyl/imidazolidin-2-on, (w) 1-(2-aminomethyl-l,2,3,4-tetrahydro-6-naftyl)-3(trans-4-karboxycyklohexyl)imidazolidin-2-on, (x) l-/trans-4-/(karboxyraethyl)oxy/cyklohexy1/-3-/2-(4-piperidinyl)ethy1/imidazolidin-2-on, (y) 1-/4-(2-karboxyethenyl)-2-fluorfenyl/-3-/2-(4-piperidinyl)ethyl/imidazoliidn-2-on, (z) 1-(trans-4-karboxycyklohexyl)-3-/4-(4-piperidinyl)cyklohexyl/imidazolidin-2-on, t
(aa) 1-(trans-4-karboxycyklohexyl)-3-/4-(4-chinuklidinyl) fenyl/imidazolidin-2-oh, (bb) 1-(trans-4-karboxycyklohexyl)-3-/4-(4-methyl-4-piperidinyl)fenyl/imidazolidin-2-on, (cc) 1-/4-(4-chinuklidinyl)fenyl/-3-/trans-4-(ethoxykarbonyl )cyklohexyl/imidazolidin-2-on, (dd) l-/trans-4-(ethoxykarbonyl)cyklohexyl/-3-/4-(4-methyl-4-piperidinyl)fenyl/imidazolidin-2-on, (ee) 1-/4-(2-karboxyethenyl)feny1/-3-/2-(4-piperidinyl)ethyl/imidazolidin-2-on, (ff) l-/trans-4-(ethoxykarbonyl)cyklohexyl/-3-/4-(4-piperidinyl)fenyl/-3H-imidazol-2-on, (gg) 1-/4-(aminomethyl)bicyklo/2.2.2/oktan-l-yl/-3-/4-(2-karboxyethyl)fenyl/imidazolidin-2-on, (hh) 1-/4-(2-karboxy-l-fenylethyl)feny1/-3-/2-(4-piperidiny1)ethyl/imidazolidin-2-on, (ii) 1-(2-karboxy-l,2,3,4-tetrahydro-6-naftyl)-3-/2-(4-piperidinyl)ethyl/imidazolidin-2-on a (jj) l-(trans-4-karboxycyklohexyl)-3-/4-/(2-aminoethyl)oxy/ f eny l/ixnidazolidin-2-on, jakož i stereoisomery těchto sloučenin a jejich soli.
Nové sloučeniny obecného vzorce I je možno získat řadou postupů, které jsou v^ svých základních stupních v podstatě známé.
Nové sloučeniny je možno získat například následujícím způsobem:
a) Při výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž A má svrchu uvedený význam a F znamená karboxyskupinu nebo má F svrchu uvedený význam s výjimkou karboxylové skupiny a A znamená aminoalkylovou skupinu o 1 až 5 atomech uhlíku, aminoskupinu, amidinovou skupinu nebo guanidinovou skupinu, přičemž v každé ze svrchu uvedených skupin mohou být na jednom z atomů dusíku jeden bevo dva atomy vodíku nahrazeny vždy jednou aikylovou skupinou nebo také v případe, že skupina A je vázána na atom dusíku nebo na zbytek B nebo C, netvořící část laktamové skupiny, atom vodíku se postupuje tak, že se převede sloučenina obecného vzorce II
(II) kde R , R, , X a Y mají svrchu uvedený význam za předpokladu, že jeden ze zbytků Ra až R^ znamená skupinu f*-e-D- a další ze zbytků Ra až R^ znamená skupinu A-B-C nebo jeden ze zbytků R až R^ znamená skupinu F-E-D a další ze zbytků Ra až Rd znamená skupinu A*-B-C nebo jeden ze zbytků Ra až Rd znamená skupinu F'-E-D a další z těchto zbytků skupiny A'-B-C, přičemž v těchto skupinách »
A až F mají svrchu uvedený význam,
A' znamená skupinu, kterou je možno převést hydrolýzou, působením kyselihy, působením tepla nebo hydrogenolýzou na aminoalkylovpu skupinu, aminoskupinu, amidinovou skupinu nebo guanidinovou skupinu, přičemž v každé ze svrchu uvedených skupin mohou být na atomu dusíku 1 nebo 2 atomy vodíku nahrazeny alkylovou skupinou, nebo v případě, že dkupina A' je vázána na atom dusíku ve zbytku B nebo C, netvořící část laktamové skupiny, také skupinu, kterou je možno hydrolýzovat, působením kyseliny, působením tepla nebo hydrogenolýzou nahradit atomem vodíku a
F* znamená skupinu, kterou je možno převést hydrolýzou, působením kyseliny, působením tepla nebo hydrogenolýzou na karboxylovou skupinu, na sloučeninu obecného vzorce I, v němž A má svrchu uvedený význam a F znamená karboxylovou skupinu nebo má svrchu uvedený význam s výjimkou karboxylové skupiny a A znamená aminoalkylovou skupinu o 1 až 5 atomech uhlíku, aminoskupinu, amidinovou skupinu nebo guanidinovou skupinu, přičemž v každé z uvedených skupin mohou být na atomu dusíku nahrazeny jeden nebo dva atomy vodíku alkylovou skupinou nebo také v případě, že skupina A je vázána na atom dusíku ve zbytku B nebo C, netvořící součást laktamového kruhu, atom vodíku.
Například je možno převést deriváty karboxylové skupiny, například nesubstituované nebo substituované amidy, estery, thioestery, trimethylsilylestery, orthoestery, iminoastery, amidiny nebo anhydridy nebo nitrilové skupiny hydrolýzou na karboxylovou skupinu nebo estery s terciárními alkoholy, například terč.butylester působením tepla nebo kyseliny na karboxylovou skupinu a ester s aralkanolem, například benzylester rovněž hydrogenolýzou na karboxylovou skupinu, nebo jemožno převést irainoskupiny, substituované ochrannou skupinou, například formylovou, acetylovou, trifluoracetylovou, ethoxykarbonylovou nebo methoxykarbonylovou * skupinou působením hydrolýzy na odpovídající NH-sloučeninu, nebo je možno převést iminoskupiny, chráněné například terc.butyloxykarbonylovou skupinu působením tepla nebo kyseliny na NH-sloučeninu, nebo je také možno převést iminoskupiny, chráněné například benzyloxykarbonylovou, benzylovou, methoxybenzylovou nebo 2,4-dimethoxybenzylovou skupinou hydrogenolýzou na odpovídající NH-sloučeniny.
Hydrolýza se s výhodou provádí v přítomnosti kyseliny, například, kyseliny chlorovodíkové, sírové, fosforečné, octové, trichloroctové, trifluoroctové nebo v přítomnosti směsi těchto kyselin nebo v přítomnosti baze, například hydroxidu lithného, sodného nebo draselného ve vhodném rozpouštědle, jako je voda, směs vody a methanolu, vody a ethanolu, vody a ísopropanolu, methanol, ethanol, směs vody a tetrahydrofuranu nebo vody a dioxanu při teplotě v rozmezí -10 až 120 °C, například při teplotě místnosti až teplotě varu reakční směsi
V případě, že F* ve sloučenině obecného vzorce II znamená kyanoskupinu nebo aminokarbonylovou skupinu, je možno tyto skupiny převést působením dusitanu, například dusitanu sodného v přítomnosti kyseliny, například kyseliny sírové, která s výhodou současně slouží jako rozpouštědlo, při teplotách v rozmezí 0 až 50 °C na karboxylovou skupinu.
V případě, že a' obsahuje nebo F* znamená ve sloučenině obecného vzorce II například terc.butyloxykarbonylovou skupinu, je možno tuto skupinu odštěpit také působením kyseliny, například kyseliny trifluoroctové, mravenčí, p-toluensulf onové, sírové, chlorovodíkové, fosforečné nebo polyfosforečné, popřípadě v inertním rozpouštědle, například methylenchloridu, chloroformu, benzenu, toluenu, diethyletheru, tetrahydrofuranu i^ebo dioxanu, s výhodou při teplotě v rozmezí -10 až 120 °C, například při teplotě 0 až 60 °C •
nebo také působením tepla, popřípadě v inertním rozpouštědle, například methylenchloridu, chloroformu, benzenu, toluenu, tetrahydrofuranu nebo dioxanu a s výhodou v přítomnosti katalytického množství kyseliny, například kyseliny p-toluensulfonové, sírové, fosforečné nebo polyfosforečné, s výhodou při teplotě varu použitého rozpouštědla, například při teplotě 40 až 120 °C, a popřípadě je možno současně dakarboxylovat N-karboxyiminosloučeninu, vznikající v reakční směsi.
V případě, že A* obsahuje nebo F' znamená ve sloučenině obecného vzorce II například benzyloxykarbonylovou skupinu, je možno benzylovou skupinu odštěpit také hydrogenolyticky v přítomnosti katalyzátoru hydrogenace, například pala dia na aktivním uhlí ve vhodném rozpouštědle, jako je methanol, ethanol, směs ethanolu a vody, ledová kyselina octová, ethylester kyseliny octové, dioxan nebo dimethylformamid, s výhodou při teplotě v rozmezí 0 až 80 °C, například při teplotě místnosti a při tlaku vodíku 0,1 až 0,5 MPa, přičemž je možno současně dekarboxylovat N-karboxyiminosloučeninu, vzni kající v reakční směsi.
b) Při výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž A znamená skupinu H2N-C(=NH)-, v níž je popřípadě atom dusíku substituován jednou nebo dvěma alkylovými skupinami vždy o 1 až 3 atomech uhlíku se postupuje tak, že se uvede do reakce přímo v reakční směsi vytvořená sloučenina obecného vzorce III
R.
Y (III) kde
R , R, , X a Y mají svrchu uvedený význam za předpokladu, že cL O jeden ze zbytků R& až R^ znamená skupinu obecného vzorce Ζχ -C(=NH)-B-C- , kde
B a C mají svrchu uvedený význam a znamená alkoxyskupinu nebo aralkoxyskupinu, například methoxyskupinu, ethoxyskupinu, n-propoxyskupinu, isopropoxyskupinu nebo benzyloxyskupinu nebo alkylthionebo aralkylthioskupinu, jako methylthioskupinu, ethylthioskupinu, n-propylthioskupinu nebo benzy1thioskupinu nebo také aminoskupinu, s aminem obecného vzorce IV *12 * NH “ R13 (IV) kde R12 a R13' sta3n® nebo různé znamenají atom vodíku nebo alkylový zbytek o 1 až 3 atomech uhlíku, nebo s adiční solí těchto sloučenin s kyselinou.
Reakce se s výhodou provádí v rozpouštědle, například v methanolu, ethanolu, n-propanolu, vodě, směsi methanolu a vody, tetrahydrofuranu nebo dioxanu při teplotě v rozmezí -10 až 150, s výhodou 0 až 120 °C, užije se odpovídající volný amin nebo jeho adiční sůl s kyselinou, například odpovídající sůl s uhličitanem amonným, octanem amonným nebo chloridem amonným.
t
Sloučeninu obecného vzorce III je možno získat například reakcí odpovídajícího nitrilu s alkoholem, například methanolem, ethanolem, n-propanolem, isopropanolem nebo benzylalkoholem v přítomnosti kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové nebo reakcí odpovídajícího amidu s trialkyloxoniovou solí, například s triethyloxoniumtetrafluoroboritanem v rozpouštědle, například v methylenchloridu, tetrahydrofuranu nebo dioxanu při teplotě v rozmezí -10 až 50, s výhodou 0 až 30 °C, nebo reakcí odpovídajícího nitrilu se sirovodíkem, s výhodou v rozpouštědle, jako pyridinu nebo dimethylf ormamidu a v přítomnosti baze, například triethylaminu s následnou alkylací vzniklého thioamidu s odpovídajícím alkyl nebo aralkylhalogenidem nebo reakcí odpovídajícího nitrilu s alkoxidem, například ethoxidem sodíku v roztpóuštědle, jako dioxanu nebo tetrahydrofuranu, s výhodou však v odpovídajícím alkoholu. Při reakci s alkoholem je možno současně dosáhnout výměny přítomné esterové skupiny.
c) Při výrobě 4H-l,2,4-triazol-3-onů obecného vzorce I je možno postupovat tak, že se cyklizuje sloučenina obecného vzorce V (R14CZ2) = N - NR1C - CO - NH - Rlg (V) kde
R^4 má význam, uvedený svrchu pro Rc nebo R^, jeden ze zbytků nebo R^g má význam, uvedený pro Ra a druhý z těchto zbytků má význam, uvedený svrchu pro R, , a o ♦
Z2 znamená nukleofilní odštěpítelnou skupinu, například atom halogenu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, alkylsulfenylovou skupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu nebo dialkylaminoskupinu, například atom chloru, bromu nebo jodw methoxyskupinu, ethoxyskupinu nebo methylsulfenylovou skupinu.
Reakci je možno provádět v rozpouštědle, například toluenu, xylenu, dekalinu, dioxanu, dimethylformamidu, methylenchloridu, methanolu, ethanolu, isopropanolu, pyridinu, kyselině octové nebo trifluoroctové při teplotě v rozmezí 20 až 250 °C, popřípadě v přítomnosti baze nebo kyseliny, například kyseliny trifluoroctové nebo v přítomnosti činidla, odnímajícího vodu, jako oxychloridu fosforeč ného, chloridu fosforečného nebo N,N'-dicyklohexylkarbodiimidu. S výhodou se však reakce provádí v nepřítomnosti rozpouštědla.
V případě, že Z2 znamená atom halogenu, je možno reakci provádět v některém ze svrchu uvedených rozpouštědel, s výhodou v přítomnosti baze, například uhličitanu draselného, yydridu sodíku, tarc.butoxidu draslíku nebo triethylaminu při teplotě v rozmezí 20 až 60 °C, nebo v případě, že Z2 znamená hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, alkylsulfenylovou skupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu nebo dialkylaminoskupinu, je možno reakci provádět v přítomnosti kyseliny, například kyseliny trifluoroctové, popřípadě sloužící také jako rozpouštědlo, při teplotě 20 až 120 °C, s výhodou však se reakce provádí v nepřítomnosti rozpouštědla při teplotě v rozmezí 100 až 220 °C.
d) Při výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž X znamená karbonylovou skupinu a Y znamená svrchu uvedenou ethylenovou nebo vinylenovou skupinu, je možno postupovat tak, že se cyklizuje popřípadě přímo v reakční směsi vytvořená sloučenina obecného vzorce VI r17 - co - chr18 - nr15 -tco - nhr16 (VI) kde jeden ze symbolů
R^2 nebo R^g má význam, uvedený svrchu pro symbol R& a druhý z těchto symbolů má význam, který byl svrchu uveden pro symbol R^, jeden ze symbolů
R17 a R 18 má význam, který byl svrchu uveden pro symbol Rc a druhý z těchto symbolů má význam, který byl svrchu uveden pro symbol R^, a popřípadě se ještě provádí následná hydrogenace.
Cyklizace se s výhodou provádí v rozpouštědle, například v methylenchloridu, chloroformu, kyselině octové, benzenu, toluenu nebo dioxanu, popřípadě v přítomnosti kyseliny, například kyseliny trifluoroctové, p-toluensulfonové nebo chlorovodíkové a popřípadě v přítomnosti činidla, odnímajícího vodu, například oxychloridu fosforečného, chloridu fosforečného nebo N,N*-dicyklohexylkarbodiimidu při teplotě v rozmezí 20 až 150, s výhodou při teplotě 20 °C až teplotě varu použitého rozpouštědla.
Případná následná hydrogenace se s výhodou provádí pů· sobením vodíku v přítomnosti katalyzátoru, například paladia na aktivním uhlí nebo platiny v rozpouštědle, například v methanolu, ethanolu, ethylestaru kyseliny octové nebo v ledové kyselině octové, popřípadě za přidání kyseliny, jako kyseliny chlorovodíkové při teplotě v rozmezí 0 až 50 °C, s výhodou však při teplotě místnosti a při tlaku vodíku 0,1 až 0,7 MPa, s výhodou 0,3 až 0,5 MPa.
e) Při výrobě sloučenin obecného vzorce I,*v němž X znamená karbonylovou skupinu a Y znamená svrchu uvedenou ethylenovou nebo vinylenovou skupinu se postupuje tak, že se uve de do reakce sloučenina obecného vzorce VII t
- NH - CHR
- Rl7c<ORi9)2 (VII) s isokyanátem obecného vzorce VIII = C = N - Rlg (VIII) kde ve vzorcích VII a VIII jeden ze zbytků R15 a R16 ma význam, který byl uveden svrchu pro symbol R& a druhý z těchto zbytků má význam, který byl svrchu uveden pro symbol Rfa, jeden ze zbytků R17 a R18 ma význam, který byl svrchu uveden pro symbol Rc a druhý z těchto zbytků má význam, který byl svrchu uveden pro symbol R^ a
R^g znamená alkylový zbytek o 1 až 4 atomech uhlíku, načež se popřípadě provádí následná hydrogenace.
Reakce se popřípadě provádí v inertním rozpouštědle, například dioxanu nebo toluenu při teplotě v rozmezí 20 až 200 °C, s výhodou při teplotě 20 až 160 °C. Reakci je však možno provádět i bez použití rozpouštědla.
Derivát močoviny s otevřeným řetězcem , popřípadě získaný při reakci sloučeniny obecného vzorce VII s isokyanátem obecného vzorce VIII jako meziprodukt je pak mošno převést v přítomnosti kyseliny, například kyseliny octové, trifluorocto vé, p-toluensulfonové nebo chlorovodíkové na požadovaný výsledný produkt.
Hydrogenace, která se popřípadě provádí jako následná reakce se s výhodou provádí působením vodíku v přítomnosti ka talyzátoru, například paladia na aktivním uhlí nebo platiny v rozpouštědle, například methanolu, ethanolu, ethylesteru kyseliny octové nebo ledové kyseliny octové, popřípadě v přítomnosti kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové při tep97 lote 0 až 50 °C, při tlaku vodíku s výhodou však při teplotě místnosti a 0,1 až 0,7 MPa, s výhodou 0,3 až 0,5 MPa.
f) Při výroba sloučenin obecného vzorce I, v němž X znamená karbonylovou skupinu a Y znamená některou ze svrchu uvedených skupin -COCH2~, -CH2CO-, -CONH- nebo -NHCO- je možno postupovat tak, ža se cyklizuje sloučenina obecného vzorce IX
O
II
R - N a ,·
N - Rb (IX)
U,
u.
kde Ra a R^ mají svrchu uvedený význam, jeden ze zbytků a U2 znamena atom vodíku a druhý znamená skupinu obecného vzorce Z3-CO-CH2“, substituovanou popřípadě zbytky Rc nebo R^ nebo zbytky Rc a R^, přičemž znamená nukleofilní odštěpitelnou skupinu, například atom halogenu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu nebo sulfonyloxyskupinu, například atom chloru, bromu nebo jodu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, isopropyloxyskupinu, methansulfonyloxyskupinu nebo p-toluensulfonyloxyskupinu, nebo skupinu Z^ -CONH-, popřípadě substituovanou skupinou Rc nebo R^, v níž
Zj' znamená nukleofilní odštěpitelnou skupinu, například atom halogenu nebo alkoxyskupinu, například atom chloru nebo bromu nebo methoxyskupinu, nebo tvoří Z^' spolu s atomem vodíkřu skupiny NH- další vazbu mezi ato mem uhlíku a atomem dusíku.
Reakce dobře probíhá v rozpouštědle, například v ethanolu, isopropanolu, methylenchloridu, dioxanu, toluenu, di98 methylformamidu nebo dimethylsulfoxidu, popřípadě v přítomnosti baze, například pyridinu, triethylaminu, hydridu sodíku nebo terc.butoxidu sodíku a popřípadě v přítomnosti činidla, odnímajícího vodu, například N,N'-dicyklohexylkarbodiimidu při teplotách 20 až 200 °C. Reakci je však možno provádět také bez rozpouštědla.
V případě, že Zg nebo Zg' znamená nukleofilní odštěpitelnou skupinu, například atom halogenu nebo ester kyseliny sulfonové, provádí se reakce s výhodou v přítomnosti baze, například uhličitanu draselného, hydridu sodíku, terc.butoxidu sodíku, pyridinu nebo triethylaminu při teplotě 20 až 60 °C. V případě, že Zg nebo Zg'znamená alkoxyskupinu, provádí se reakce s výhodou bez rozpouštědla při teplotě 50 až 250 °C. V případě, že Zg znamená hydroxylovou skupinu, provádí se reakce s výhodou v přítomnosti prostředku, odnímajícího vodu, například ve směsi trifenylfosfinu a tetrachlormethanu, v Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimidu nebo v N,N'-karbonyldiimidazolu.
g) Při výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž A znamená aminoskupinu, aminoalkylovou skupinu, amidinovou skupinu, guanidinovou skupinu, popřípadě substituovanou alkoxykarbonylovou skupinou, benzyloxykarbonylovou skupinou nebo skupinou R^-CO-O-ÍRgCRgJ-O-CO- nebo skupinu R^-CO-O-(R2CRg)~0C0 se postupuje tak, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce X
X
(X) kde
Rat R^, X a Y mají svrchu uvedený význam za předpokladu, že jeden ze zbytků Ra až Rd znamená skupinu A - B - C -, kde
B a C mají svrchu uvedený význam a
A znamená ^N-alkylovou skupinu o 1 až 5 atomech uhlíku, skupinu H2N-C(=NH)- nebo H2N-C(=NH)-NHnebo H2N- nebo atom vodíku, se sloučeninou obecného vzorce XI kde
R20 znamená alkoxykarbonylovou skupinu o 2 až 5 atomech uhlíku, skupinu Rx .CO.O.,R2CR3,.O.CO- nebo benzyloxykarbonylovou skupinu a
Z4 znamená nukleofilní odštěpitelnou skupinu, například atom halogenu, aryloxyskupinu, ary1thioskupinu, alkoxykarbony loxy skupinu, aralkoxykarbonyloxyskupinu nebo N-imidazolylovou skupinu, například atom chloru nebo bromu nebo 4-nitrofenoxyskupinu.
Acylace se s výhodou provádí v rozpouštědle, jako tetrahydrofuranu, methylenchloridu, chloroformu, dimethylformamidu, ve vodě nebo ve směsi těchto rozpouštědel, popřípadě v přítomnosti baze, jako uhličitanu sodného, uhličitanu draselného nebo hydroxidu sodného nebo v přítomnosti terciární organické baze, například triethylaminu, N-ethyldiisopropylaminu, N-methylmorfolinu nebo pyridinu, přičemž tyto látky mohou současně ♦sloužit jako rozpouštědla, reakce se provádí při teplotě -30 až.100, s výhodou při teplotě -10 až 60 °c.
100
h) při výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž F zna mená karbonylovou skupinu, substituovanou alkoxyskupinou o 1 až 6 atomech uhlíku, fenylalkoxyskupinou nebo skupinou RyO- se postupuje tak, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce XII (XII)
kde
R , Rr/ X a Y mají svrchu uvedený význam za předpokladu,
O že jeden ze zbytků Ra až R^ znamená skupinu F - E - D -, kde
E a D mají svrchu uvedený význam a
F znamená karboxyskupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu, s alkoholem obecného vzorce XIII
HO - R21 (XIII) kde R-. má význam, který byl uveden svrchu pro R_ nebo může znamenat také alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo fenylalkyl.
Reakce karboxysloučeniny se provádí popřípadě v rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel, například v methylenchloridu, dimethylformamidu, benzenu, toluenu, chlorbenzenu, tetrahydrofuranu, směsi benzenu a tetrahydrofuranu nebo dioxanu, zvláště výhodné jetprovádění reakce v odpovídajícím alkoholu obecného vzorce XIII, popřípadě v přítomnosti kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové nebo v přítomnosti prostředku, odnímajícího vodu, jako isobutylesteru kyseliny
101 chlormravenčí, thionylchloridu, trimethylchlorsilanu, v kyselině sírové, methansulfonové, p-toluensulfonové, v přítomnosti chloridu fosforitého, oxidu fosforečného, Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimidu, směsi N,N'-dicyklohexylkarbodiimidu a N-hydroxysukcinimidu nebo 1-hydroxybenztriazolu a popřípadě mimoto v přítomnosti 4-dimethylaminopyridinu, Ν,Ν'-karbonyldiimidazolu nebo směsi trifanylfosfinu a tetrachlormethanu, účelně při teplotě 0 až 150, s výhodou 0’ až 80 °C.
Reakce odpovídající alkoxykarbonylové sloučeniny s alkoholem obecného vzorce XIII se s výhodou provádí v odpovídajícím alkoholu jako rozpouštědle, popřípadě v přítomnosti dalšího rozpouštědla, jako methylenchloridu nebo etheru, s výhodou v přítomnosti kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové při teplotě 0 až 150, s výhodou při teplotě 50 až 100 °C.
i) Při výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž A zna mená skupinu H^N-CI^-V, v níž V znamená chemickou vazbu ne bo alkylenovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 4 atomech uhlíku se postupuje tak, že se redukuje sloučenina obecného vzorce XIV
N - R, (XIV) a Y mají svrchu uvedený význam za předpokla e zbytků Ra až R^ znamená skupinu obecného kde R , R, , X í α O du, že jeden ze zbytků R α
vzorce NC-V-B-C-, v níž
B a C mají svrchu uvedený význam a
102
V znamená chemickou vazbu nebo alkylenovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 4 atomech uhlíku.
Redukce se s výhodou provádí ve vhodném rozpouštědle, například methanolu, směsi methanolu a vody, methanolu, vody a amoniaku, v ethanolu, etheru, tetrahydrofuranu, dioxanu nebo dimethylformamidu, popřípadě za přidání kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové v přítomnosti vodíku a katalyzátoru, například vodíku v přítomnosti Raneyova niklu, platiny nebo paladia na aktivním uhlí, nebo v přítomnosti hydridu kovu, například borohydridu sodíku nebo lithia nebo lithiumaluminiumhydridu při teplotě v rozmezí 0 až 100, s výhodou 20 až 80 °C.
j) Při výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž A znamená aminoalkylovou skupinu, v níž aminoskupina není vázána na kvartérní atom uhlíku nebo aminoskupinu, vázanou na skupi nu CH- nebo CHj- zbytku B nebo C se postupuje tak, že se redukuje sloučenina obecného vzorce XV
X / \
R - N . N - R.
a \ X 1 \ Y (XV) kde R , R. , X a Y mají svrchu uvedený význam za předpokladu, cl O že jeden ze zbytků Ra až R^ znamená skupinu A*- B - C-, v níž
A, B a C mají svrchu uvedený význam za předpokladu, že jedna ze skupin nebo H2N~GH2~ nacháze3Ících se ve vzbytku A, společně ve zbytcích A a B nebo společně ve zbytcích A á C je nahrazeno skupinou H0-N=C4. nebo -HO-N=CH-.
103
Redukce se s výhodou provádí ve vhodném rozpouštědle, například methanolu, směsi methanolu a vody nebo methanolu, vody a amoniaku, v ethanolu, etheru, tetrahydrofuranu, dioxanu nebo dimethylformamidu, popřípadě v přítomnosti kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové v přítomnosti vodíku a katalyzátoru, například vodíku a Raneyova niklu, platiny nebo paladia na aktivním uhlí při teplotě v rozmezí 0 až 100, s výhodou 20 až 80 °C.
k) Při výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž X znamená kyanoskupinou substituovanou karbiminoskupinu, karbonylovou skupinu, thiokarbonylovou skupinu nebo sulfonylovou skupinu se postupuje tak, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce XVI
R - NH - Y' - NH - R, (XVI) a b kde
Ra a Rfc má svrchu uvedený význam a
Ϊ* znamená popřípadě zbytky Rc nebo nebo Rc a R^ substituovanou alkylenovou skupinu s přímým řetězcem o 2 nebo 3 atomech uhlíku, přičemž methylenová skupina v ethylenové skupině je popřípadě nahrazena karbonylovou skupinou nebo popřípadě zbytkem Rc nebo Rj substituovanou skupinu -CO-NH-, -NH-CO-, -CH= N- nebo -N=CH-, se sloučeninou obecného vzorce XVII
Z5 - X' - Zg (XVII) t
kde
X' znamená kyanoskupinou substituovanou karbiminoskupinu,
104 karbonylovou skupinu, thiokarbonylovou skupinu nebo sulfonylovou skupinu,
Z$ a Zg, stejné nebo různé znamenají nukleofilní odštěpitelné skupiny, například atomy halogenu, alkoxyskupiny nebo aryloxyskupiny, například atom chloru, methcxyskupinu, ethoxyskupinu, fenyloxyskupinu nebo N-imidazolylovou skupinu.
Reakce se s výhodou provádí v rozpouštědle, například methylenchloridu, chloroformu, toluenu nebo dioxanu, popřípadě v přítomnosti baze, jako hydridu sodíku/ triethylaminu nebo pyridinu při teplotě 0 až 100, s výhodou při teplotě v rozmezí 20 až 60 °C.
1) Při výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž X znamená kyanoskupinou substituovanou karbiminoskupinu, karbonylovou nebo sulfonylovou skupinu a X znamená popřípadě zbytkem R nebo R. nebo R a R. substituovanou přímou alkylenoc α c a vou skupinu o 2 nebo 3 atomech uhlíku se postupuje tak, že se cyklizuje sloučenina obecného vzorce XVIII
X”,
R - N3
N - R.
(XVIII)
u.
kde
R a R. mají svrchu uvedený význam, a ο ,
X znamená kyanoskupinou substituovanou karbiminoskupinu, karbonylovou skupinu nebo sulfonylovou skupinu,
- 105 jeden ze zbytků
U3 nebo U4 znamená atom vodíku a druhý znamená popřípadě zbytky Rc nebo R^ nebo Rc a R^ substituovanou přímou alkylenovou skupinu o 2 nebo 3 atomech uhlíku, popřípadě na konci substituovanou nukleofilní odštěpitelnou skupinou, například atomem halogenu, hydroxyskupinou nebo esterovou skupinou kyseliny sulfonové, jako atomem chloru, bromu nebo jodu, methansulfonyloxyskupinou nebo p-toluensulfonyloxyskupinou.
Reakce se s výhodou provádí v rozpouštědle, například methylenchloridu, acetonitrilu, tetrahydrofuranu, toluenu, dimethylformamidu nebo dimethylsulfoxidu, popřípadě v přítomnosti baze, jako hydridu sodíku, uhličitanu draselného, terc.butoxidu draslíku nebo N-ethyldiisopropylaminu a popřípadě v přítomnosti činidla, odnímajícího vodu, jako směsi trifenylfosfinu a diesteru kyseliny azodikarboxylové při teplotách v rozmezí -20 až 100, s výhodou 0 až 60 °C.
m) Při výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž X znamená karbonylovou nebo sulfonylovou skupinu, se postupuje tak, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce XIX
¥
N - R, (XIX) se sloučeninou obecného vzorce XX kde (XX)
106
Y má svrchu uvedený význam,
X znamená kyanoskupinou substituovanou karbiminoskupinu, karbonylovou nebo sulfonylovou skupinu, jeden ze zbytků nebo R^g má význam, uvedený svrchu pro Ra a druhý z těchto zbytků má význam uvedený svrchu pro a
Z? znamená nukleofilní odstěpitelnou skupinu, například atom halogenu, hydroxyskupinu nebo esterovou .skupinu kyseliny sulfonové, jako atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, methansulfonyloxyskupinu nebo p-toluensulfonyloxyskupinu.
Reakce se s výhodou provádí v rozpouštědle, například v methylenchloridu, acetonitrilu, tetrahydrofuranu, toluenu, pyridinu, dimethylformamidu, dimethylsulfoxidu nebo N-methylpyrrolidonu, popřípadě v přítomnosti baze, jako hydridu sodíku, uhličitanu draselného, terc.butoxidu draselného, N-ethyldiisopropylaminu nebo Ν,Ν,Ν',Ν'-tetramethylethylendiaminu a popřípadě v přítomnosti činidla, odnímajícího vodu, například směsi trifenylfosfinu a diethylesteru kyseliny azodikarboxylové a popřípadě v přítomnosti práškové mědi nebo soli mědi, například jodidu mědného k urychlení reakce při teplotě -20 až 220, s výhodou 0 až 60 °C v případě, že skupina Z? je vázána na alifatický atom uhlíku nebo při teplotě v rozmezí 60 až 180 °C v případě, že skupina Z? je vázána na aromatický atom uhlíku, přičemž v tomto případě může Z? znamenat pouze atom halogenu.
n) Při výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž A znamená alkylovou skupinu se postupuje tak, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorc^ XXI
107
N - R.
(XXI) kde
Ra# Rfc# X a Y mají svrchu uvedený význam za předpokladu, že jeden ze zbytků R& až R^ znamená skupinu obecného vzorce A'- B - C - , v níž
B a C mají svrchu uvedený význam a A''' znamená atom vodíku, se sloučeninou obecného vzorce XXII (XXII) kde
R22 znamená alkylovou skupinu o 1 až 3 atomech uhlíku a
Zg znamená nukleofilní odštěpitslnou skupinu, například atom halogenu, jako chloru, bromu nebo jodu nebo esterovou skupinu kyseliny sulfonové, jako methansulfonyloxyskupinu nebo p-toluensulfonyloxyskupinu, nebo znamená Ζθ spolu se sousedícím atomem vodíku zbytku R22 atom kyslíku.
Alkylace působením sloučeniny obecného Vzorce XII, v němž Zg znamená nukleofilní odštěpitelnou skupinu se účelně provádí v rozpouštědle, například methylenchloridu, tetrahydrofuranu, dioxanu, dimethylsulfoxidu nebo dimethylformamidu, popřípadě v přítomnosti baze, například uhličitanu sodného, uhličitanu draselného nebo. hydroxidu sodného v přítomnosti terciární organické baze, jako N-ethyldiisopropylaminu nebo
108
N-methylmorfolinu, přičemž tyto látky mohou současně sloužit jako rozpouštědlo, reakce se provádí při teplota v rozmezí
-30 až 100, s výhodou -10 až 80 °C.
Reduktivní alkylace působením karbonylové sloučeniny obecného vzorce XXII se provádí v přítomnosti komplexního hydridu kovu, například borohydridu sodíku nebo lithia nebo kyanborohydridu sodíku, účelně při pH v rozmezí 6 až 7 a při teplotě místnosti nebo v přítomnosti katalyzátoru hydrogenace, například působením vodíku v přítomnosti paladia na aktivním uhlí při tlaku vodíku 0,1 až 0,5 MPa·. Methylace se s výhodou provádí v přítomnosti kyseliny mravenčí jako redukčního činidla při vyšší teplotě, například při teplotě v rozmezí 60 až 120 °C.
o) při výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž alespoň jeden ze zbytků B, C, D nebo E znamená cyklohexylenovou skupinu, popřípadě substituovanou alkylovou skupinou se postupuje tak, že se hydrogenuje sloučenina obecného vzorce XXIII zxx Ra “ N\^ >N Rb (XXIII)
Y kde
R , Rt./ X a Y mají svrchu uvedený význam za předpokladu, že alespoň jeden ze zbytků B, C, D nebo E znamenají fenylenovou skupinu, popřípadě substituovanou alkylovou skupinou.
Katalytická hydrogenace se s výhodou provádí ve vhodném rozpouštědle, například v methanolu, směsi methanolu a vody, v kyselině octové, ethylacetátu, ethanolu, etheru,
109 tetrahydrofuranu, dioxanu nebo dimethylformamidu, popřípadě za přidání kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové v přítomnosti vodíku a katalyzátoru, například působením vodíku v přítomnosti Raneyova niklu, platiny, rhodia nebo paladia na aktivním uhlí při teplotě v rozmezí 0 až 100, s výhodou 20 až 80 °C.
p) Při výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž A znamená kyanoskupinu, B znamená chemickou bazbu a C znamená cykloalkylenovou skupinu o 4 až 7 atomech v kruhu, popřípadě substituovanou alkylovou skupinou nebo B znamená cyklohexylenovou skupinu, popřípadě substituovanou alkylovou sku pinou se postupuje tak, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce XXIV
R_ - N zx\ z
N - R, (XXIV) kde
Ra, Rfc, X a Y mají svrchu uvedený význam za předpokladu, že jeden ze zbytků R& až R^ znamená skupinu A-B-C-, v níž A znamená společně se skupinou -CH- v cykloalkylové skupině o 4 až 7 atomech v kruhu ve významu B nebo C karbonylovou skupinu, se sloučeninou obecného vzorce XXV
Zg - CH2 - NC (XXV) kde t
Zg znamená nukleofilní odštépitelnou skupinu, například p-toluensulfonylovou skupinu.
110
Reakce se s výhodou provádí v rozpouštědle, například tetrahydrofuranu, ethylenglykoldimethyletheru, terč.butanolu nebo ve směsi ethylenglykoldimethyletheru a terč.butanolu v přítomnosti baze, například terc.butoxidu draslíku při teplo tách -25 až 50 °C, s výhodou při teplotě v rozmezí -20 °C až teplotě místnosti.
q) Při výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž F znamená karbonylovou skupinu, substituovanou alkoxyskupinou o 1 až 6 atomech uhlíku, fenylalkoxyskupinou nebo skupinou Rg-CO-O-CHRg-O- se postupuje tak, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce XXVI /x\
R - N .N - R, a ·κ / b (XXVI) kde
R , R. , X a Y mají svrchu uvedený význam za předpokladu, cl O že jeden ze zbytků R& až R^ znamenají skupinu obecného vzor ce F' - E - D -, v níž
E a D mají svrchu uvedený význam a F**' znamená karboxylovou skupinu, se sloučeninou obecného vzorce XXVII
Z1O - r23 · (XXVII) kde
R2g znamená alkyiovou skupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, fenylalkylovou skupinu nebo skupinu Rg-CO-O-CHRg-, v níž Rg a Rg mají svrchu uvedený význam a
- 111 Z.o znamená nukleofilní odštěpitelnou skupinu, například atom halogenu nebo esterovou skupinu kyseliny sulfonové, například atom chloru nebo bromu, mathansulfonyloxyskupinu nebo p-toluensulfonyloxyskupinu.
Reakce se s výhodou provádí v rozpouštědle, například v methylenchloridu, tetrahydrofuranu, dioxanu, dimethylsulfoxidu nebo dimethylformamidu, popřípadě za přítomnosti látky, urychlující reakci, jako jodidu sodného nebo draselného, s výhodou v přítomnosti baze, jako uhličitanu sodného, uhličitanu draselného nebo hydroxidu sodného nebo v přítomnosti terciární organické baze, například N-ethyldiisopropylaminu nebo N-methylmorfolinu, přičemž tyto látky mohou současně sloužit také jako rozpouštědlo, nebo popřípadě v přítomnosti uhličitanu nebo oxidu stříbra při teplotě -30 až 100, s výhodou -10 až 80 °C.
r) Při výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž A znamená společně s B kyanoalkoxyskupinu o 1 až 10 atomech uhlíku v alkoxylové části, spojenou přes atom kyslíku s atomem uhlíku skupiny C se postupuje tak, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce XVIII
N - R, (XXVIII) kde
Ra, Rfc, X a Y mají svrchu uvedený význam za předpokladu, že jeden ze zbytků R až R. znamenají skupinu HO-C-, při cl Q čemž hydroxyskupina je váhána na atom uhlíku zbytku C, se sloučeninou obecného vzorce XXIX Z11 R24 (XXIX)
112 kde
R24 znamená kyanoalkylovou skupinu o 1 až 10 atomech uhlíku v alkylové části a
Zji znamená nukleofilní odštěpítelnou skupinu, například atom halogenu, jako chloru, bromu nebo jodu nebo esterovou skupinu sulfonové kyseliny, například methansulfonyloxyskupinu nebo p-toluensulfonyloxyskupinu.
Reakce se provádí účelně v rozpouštědle, například v methylenchloridu, tetrahydrofuranu, dioxanu, dimethylsulfoxidu nebo dimethylformamidu, s výhodou v přítomnosti baze, například uhličitanu sodného, uhličitanu draselného nebo hydroxidu sodného nebo v přítomnosti terciární organické baze, jako N-ethyldiisopropylaminu nebo N-methylmorfolinu, přičemž tyto látky mohou současně sloužit jako rozpouštědlo, reakce se provádí při teplotě v rozmezí -30 až 100, s výhodou -10 až 80 °C.
V případě, že se získá sloučenina obecného vzorce I, která obsahuje kyanoskupinu, je možno tuto látku převést působením vodného roztoku kyseliny nebo baze na aminokarbonylovou skupinu nebo karboxyskupinu, nebo v případě, že se získá sloučenina obecného vzorce I, obsahující dvojnou meziuhlíkovou vazbu, je tuto látku možno převést redukcí na odpovídající nasycenou sloučeninu.
Následná přeměna kyanoskupiny na aminok^rbonylovou skupinu se účelně provádí v kyselině sírové v přítomnosti vody nebo působením uhličitanu sodného nebo draselného v přítomnosti vodného roztoku peroxidu vodíku, popřípadě za použití rozpouštědla, například dimethylsulfoxidu, s výhodou se reakce provádí při teplotě místnosti v 85% kyselině sírové.
Následná přeměna kyanoskupiny na karboxylovou skupinu se účelně provádí působením vodného roztoku kyseliny sírové
113 nebo hydroxidu sodného nebo draselného při vyšší teplota, s výhodou se působí vodným roztokem kyseliny sírové při teplotě 80 °C až teplotě varu reakční směsi.
Následná redukce meziuhlíkové dvojné vazby se s výhodou provádí katalytickou hydrogenací ve vhodném rozpouštědle, jako methanolu, směsi methanolu a vody, kyselině octové, ethylacetátu, ethanolu, etheru, tetrahydrofuranu, dioxanu nebo dimethylformamidu, popřípadě za přidání kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové v přítomnosti vodíku a katalyzátoru, například působením vodíku v přítomnosti Raneyova niklu, platiny, rhodia nebo paladia na aktivním uhlí, nebo v přítomnosti donoru vodíku, jako 1,3-cyklohexadienu nebo mravenčanu amonného v přítomnosti katalyzátoru, jako paladia na aktivním uhlí, oxidu platiny nebo Raneyova niklu v rozpouštědle, například methanolu, ethanolu, vodě, dioxanu, kyselině octové nebo ethylacetátu při teplotě v rozmezí 0 až 100, s výhodou 20 až 80 °C.
Při svrchu popsaných reakcích je možno popřípadě přítomné reakční skupiny, například hydroxyskupinu, karboxylovou skupinu, fosfonovou skupinu, O-alkylfosfonovou skupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu, iminoskupinu nebo amidinovou skupinu v průběhu reakce chránit běžnými ochrannými skupinami, které je možno po ukončení reakce opět odštěpit.
Jako ochranná skupina pro hydroxyskupinu padá v úvahu například trimethylsilylová, acetylová, benzoýlová, terc.butylová, tritylová, benzylová nebo tetrahydropyranylová skupina.
Jako ochranná skupina pro karboxylovou skupinu padá v úvahu trimethylsilylová, methylová, ethylová, terc.butylová, benzylová nebo tetrahydropyranylová skupina.
114
Z ochranných skupin pro fosfonovou skupinu je možno uvést alkylové skupiny, jako methylovou, ethylovou, isopropylovou nebo n-butylovou skupinu a také fenylovou nebo benzylovou skupinu.
Jako ochranná skupina na amidinovou skupinu, popřípadě substituovanou alkylovou skupinou padá v úvahu zejména benzy loxykarbonylová skupina.
Z ochranných skupin pro aminoskupinu, alkylaminoskupinu nebo iminoskupinu je možno uvést formylovou, acetylovou, trifluoracetylovou, ethoxykarbonylovou, terc.butoxykarbonylovou, benzyloxykarbonylovou, benzylovou, methoxybenzylovou nebo 2,4-dimethoxybenzylovou skupinu a pro.aminoskupinu navíc ještě ftalylovou skupinu.
Ochrannou skupinou pro atom dusíku je zejména 1-azabicykloalkylová skupina, jde například o benzylovou skupinu nebo boran v případě chinuklidinylové skupiny.
Případné následné odštěpení použitých ochranných skupin je možno uskutečnit například hydrolýzou ve vodném rozpouštědle, jako je voda, směs isopropanolu a vody, kyseliny octové a vody, tetrahydrofuranu a vody nebo dioxanu a vody v přítomnosti kyseliny, jako kyseliny trifluoroctové, chlorovodíkové nebo sírové nebo v přítomnosti hydroxidu alkalického kovu, jako hydroxidu sodného nebo draselného, nebo také aproticky, například v přítomnosti jodtrimethýlsilanu při tep lotě 0 až 120, s výhodou 10 až 100 °C.
Odštěpení benzylové, methoxybenzylové nebo benzyloxykarbony lové skupiny je možno provádět hydrogenolyticky, například působením vodíku v přítomnosti katalyzátoru, jako paladia na aktivním uhlí v rozpouštědla, jako methanolu,
- 115 ethanolu, ethylacetátu nebo ledové kyselině octové, popřípadě za přidání kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové při teplotě v rozmezí 0 až 100, s výhodou 20 až 60 °C při tlaku vodíku 0,1 až 0,7, s výhodou 0,3 až 0,5 MPa. Odštěpení 2,4-dimethoxybenzylové skupiny se s výhodou uskuteční v kyselina trifluoroctová v přítomnosti anisolu.
Terc.butylovou nebo terc.butvloxykarbonylovou skupinu je možno odštěpit s výhodou působením kyseliny, například kyseliny trifluoroctové nebo chlorovodíkové nebo působením jodtrimethylsilanu, popřípadě za použití rozpouštědla, například methylenchloridu, dioxanu, methanolu nebo etheru.
Trifluoracetylovou skupinu je možno s výhodou odštěpit působením kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové, popřípadě v přítomnosti rozpouštědla, jako kyseliny octové při teplotě 50 až 120 °C nebo působením hydroxidu sodného, popřípadě v přítomnosti rozpouštědla, jako tetrahydrofuranu při teplotách 0 až 50 °C.
Ftalylovou skupinu je možno s výhodou odštěpit v přítomnosti hydrazinu nebo primárního aminu, například methylaminu, ethylaminu nebo n-butylaminu v rozpouštědle, jako methanolu, ethanolu, isopropanolu, směsi roluenu a vody nebo dioxanu při teplotě v rozmezí 20 až 50 °C.
Odštěpení komplexu 1-azabicykloalkylové skupiny, například chinuklidinylové skupiny působením boranu se s výhodou provádí působením kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové a popřípadě v rozpouštědle, jako je methanol, ethanol, kyselina octová nebo dioxan při teplotě 0 °C až teplotě varu reakční směsi. Při této reakci je současně mož no případnou esterovou skupintf převést na odpovídající karboxylovou skupinu.
116
Odštěpení pouze alkylového zbytku z θ,θ'-dialkylfosfonové skupiny je možno uskutečnit například působením jodidu sodného v rozpouštědle, například v acetonu, ethylmethylketonu, acetonitrilu nebo dimethylformamidu při teplotě v rozmezí 40 až 150, s výhodou 60 až 100 °C.
Odštěpení obou alkylových zbytků z 0,0'-dialkylfosfonové skupiny je možno uskutečnit například působením jodtrimeťhylsilanu, bromtrimethylsilanu nebo směsí chlortrimethylsilanu a jodidu sodného v rozpouštědle, například v methylenchloridu, chloroformu nebo acetonitrilu při teplotách v rozmezí 0 °C až teplotě varu reakční směsi, s výhodou při teplotě 20 až 60 °C.
Dále je možno získané sloučeniny obecného vzorce I rozdělit na jejich enanciomery a/nebo diastereomery. Je například možno směsi cis- a trans- převést na izolované isomery cis- a trans- a sloučeniny, obsahující alespoň jeden opticky aktivní atom uhlíku je možno rozdělit na jednotlivé enanciomery.
Získané směsi isomerů cis- a trans- je možno dělit například chromatografií na jednotlivé isomery cis a trans Získané sloučeniny obecného vzorce I v racemické formě je možno známým způsobem, například podle publikace Allinger N. L. a Eliel E. L., Topics in Stereochemistry, sv. 6, Wiley Xnterscience, 1971, rozdělit na optické antipody a sloučeniny obecného vzorce I s obsahem alespoň dvou asymet rických atomů uhlíku je možno na základě jejich rozdílných fyzikálně-chemických vlastností rozdělit známými postupy, jako chromatografií a/nebo frakční krystalizací na diastereomery, které, v připadej že se nacházejí v racemické formě, je možno dále dělit svrchu uvedeným způsobem na jed notlivé enanciomery.
- 117 Dělení enanciomerů se s výhodou provádí na sloupci chirální fáze nebo překrystalováním z opticky aktivního rozpouštědla nebo reakcí se sloučeninou, která tvoří s racemickou sloučeninou sůl nebo derivát, například ester nebo amid a sama je opticky aktivní, zvláště jde o kyseliny nebo jejich aktivované deriváty nebo o alkoholy, získaná směs diastereomerních solí nebo derivátů se pak dělí na základě odlišné rozpustnosti, přičemž z čistých diastereomerních solí nebo derivátů je pak možno působením vhodného činidla opět uvolnit volné antipody. Zvláště vhodnými opticky aktivními kyselinami pro toto použití jsou například D- a L-formy kyseliny vinné, dibenzoylvinné,' di-o-tolylvinné, jablečné, mandlové, kafrosulfonové, glutamové, asparagové nebo chinové. Z opticky aktivních alkoholů padá v úvahu například (+)- nebo (-)-mentol a z opičky aktivních acylových zbytků v případě amidů padá v úvahu například (+)- nebo (-)-menthyloxykarbonylová skupina.
Dále je možno získané sloučeniny obecného vzorce I převádět na soli, zejména na fyziologicky přijatelné soli s anorganickými nebo organickými kyselinami, vhodné pro farmaceutické použití. Z kyselin padá v úvahu například kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová, fosforečná, furnarová, jantarová, mléčná, citrónová, vinná nebo maleinová.
Mimoto je možno takto získané nové sloučeniny obecného vzorce I v případě, že obsahují karboxylové, fosfonové, 0-alkylfosfonovou nebo 5-tetrazolylovou skupinů, popřípadě převést na soli s anorganickými nebo organickými bázemi, zejména na soli, vhodné pro farmaceutické použití a přijatelné z fyziologického hlediska. Z baží padá v úvahu například hydroxid sodný, hydroxid áraselný, arginin, cyklohexylamin, ethanolamin, diethanolamin a fcriethanolamin.
- 118
Výchozí sloučeniny pro výrobu sloučenin obecného vzorce I jsou známé nebo je možno je získat popsanými postupy, jak bude popsáno v příkladové části.
Například v publikaci C. Temple, Jr., The Organic Chemistry of Heterocyclic Compounds, sv. 37, Verlag John Wiley a Sons, 1981, kap. 13, 14 a 11 se popisuje způsob výroby odpovídajících triazolových sloučenin.
V publikaci H. Hagemann, Houben-Weyl: Methoden der Organischen Chemie, sv. E4, Georg Thieme Verlag, 1983, se například na str. 368 popisuje výroba odpovídajících cyklických derivátů močoviny. Mimoto se v tomtéž svazku na str. 355 popisuje taká výroba odpovídajících derivátů močoviny s otevřeným řetězcem, které je rovněž možno použít jako výchozí látky.
Cyklické deriváty močoviny je možno získat například cyklizací odpovídajícím způsobem substituované močoviny, získané reakcí odpovídajícího aminu s odpovídajícím isokyanátem nebo reakcí odpovídajícím způsobem substituovaného diaminu s derivátem kyseliny uhličité, například fosgenem
Odpovídající triazolonový derivát je možno získat cyklizací odpovídajícího semikarbazidu, získaného reakcí odpovídajícího isokyanátu s odpovídajícím hydrazidem.
V takto získaných cyklických derivátech ínočoviny je pak popřípadě možno převést karbonylovou skupinu na odpovídající thiokarbonylovou skupinu nebo karbiminoskupinu některou ze známých metod.
t
V získaných cyklických výchozích látkách nebo již ve výchozích látkách pro tyto sloučeniny je možno převést
- 119 případně přítomnou esterovou skupinu pomocí hydrolýzy na karboxylovou skupinu, případně přítomnou karboxylovou skupinu na esterovou nebo amidovou skupinu, případně přítomnou aminoXarbonylovou skupinu dehydratací na kyanoskupinu, případně přítomnou kyanoskupinu na amidinovou skupinu, případně přítomnou karbonylovou skupinu na její oxim, případně přítomné funkční skupiny, jako hydroxyskupinu, aminoskupinu nebo 5-tetrazolylovou skupinu alkylácí, sulfonylací, acylací nebo tritylací na odpovídající derivát, případně přítomnou kyanoskupinu na tetrazolylovou skupinu nebo případně přítomný reaktivní atom bromu působením kyanidu kovu na kyanoskupinu.
Jak již bylo svrchu uvedeno, mají nové cyklické deriváty močoviny obecného vzorce I a jejich soli, zejména jejich fyziologicky přijatelné soli s anorganickými nebo organickými kyselinami nebo bázemi některé cenné vlastnosti. Například sloučeniny obecného vzorce I, v nichž A, A společně s B, A společně s C nebo A společně s B a Ciobsahují bazickou skupinu nebo skupinu, kterou je popřípadě možno převést na bazickou skupinu in vivo a F představuje karboxylovou, fosfonovou, O-alkylfosfonovou nebo 5-tetrazolylovou skupinu nebo skupinu, kterbu je možno in vivo převést na karboxylovou, fosfonovou, O-alkylfosfonovou nebo 5-tetrazolylovou skupinu, například karbonylovou skupinu, substituovanou alkoxyskupinou nebo cykloalkoxyskupinou,mají cenné farmakologické vlastnosti, a to kromě protizánětlivých
120 vlastností a inhibičního účinku na odbourávání kostních tkání zejména antithrombotické účinky, inhibiční účinek na shlukování krevních destiček a inhibiční účinek na růst nádorů, zejména na tvorbu metastáz.
Sloučeniny obecného vzorce I, v nichž A znamená kyanoskupinu nebo kyanoalkylovou skupinu, jsou cennými maziprodukty pro výrobu odpovídajících aminoalkylových a amidinových sloučenin obecného vzorce I. Mimoto představují sloučeniny obecného vzorce I, z nichž A znamená popřípadě ve fenylové části 1 až 2 methoxyskupinami substituovanou benzylovou skupinu, formylovou skupinu, acetylovou, trifluoracetylovou, benzyloxykarbonylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu, cenné meziprodukty pro výrobu odpovídajících iminosloučenin obecného vzorce I, v nichž A znamená atom vodíku.
Mimoto představují sloučeniny obecného vzorce I, v nichž A společně s B nebo A společně s B a C znamená azabicykloalkylovou skupinu, popřípadě vytvářející komplex s boranem na atomu dusíku nebo kvarternizovanou benzylovou skupinou, popřípadě substituovanou na fenylovém kruhu jednou nebo dvěma methoxyskupinami, cenné meziprodukty pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kte ré nevytvářejí komplex na dusíkovém atomu a nejsou kvarternizované.
Dále budou uvedeny jednotlivé typy zkoušek, jimiž byla prokazována biologická účinnost sloučenin obecného vzorce I.
121
1. Inhibice vazby 3H-BIBU 52 na lidské thrombocyty
Suspenze lidských thrombocytů v plasmě byla uvedena do styku s 3H-BIBU 52, to znamená s (3S,5S)-5-/(4'-amidino-4-bifenylyl)oxymethy1/-3-/(karboxy1)methyl/-2-pyrrolidinon3 /3- H-4-bifenylylem/, o němž je z literatury známo, že sa váže .na I-fibrinogen, jak bylo popsáno v SRN patentové přihlášce č. P 42 14 245.3 (Boehringer), podané 30. 4. 1992 a směs byla inkubována s různými koncentracemi zkoumaných látek. Pak se navázaná a nenavázaná látka oddělí odstředěním a stanoví se kvantitativně pomocí scintiiace. Z naměřenych hodnot se stanovx inhibice vazby H-BIBU 52 působením zkoumané látky.
Z loketní žíly se odebere krev a přidá se citronan sodný jako antikódovační činidlo do konečné koncentrace 13 mM. Pak se krev 10 minut odstředí při 170 g a plasma, bohatá na krevní destičky (PRP) se odsaje. Zbylá krev se znovu silně odstředí.PRP se zředí plasmou téhož původu v poměru 1 : 10. Pak se 750 mikrolitrů inkubuje s 50 mikrolitry fyziologického roztoku chloridu sodného, 100 mikrolitry roztoku zkoumané látky, 50 mikrolitry ^4C-sacharosy (3700 Bq) a 50 mikrolitrů H-BIBU 52 do konečné koncentrace 5 nM při teplotě místnosti celkem 20 minut. K měření nespecifické vazby se místo zkoumané látky přidá 5 mikrolitrů BIBU 52 do konečné koncentrace 30 mikromol. Vzorky se odstředí 20 selund při 10 000 g a supernatant se odsaje. 100 mikrolitrů tohoto supernatantu se užije ke stanovení volné vazné látky. Usazenina se rozpustí v 500 mikrolitrech 0,2 N hydroxidu sodného, 450 mikrolitrů roztoku se smísí se 2 ml scintilační kapaliny a 25 mikrolitry 5N kyseliny chlorovodíkové a měří se radioaktivita. Zbývající plasma, ještě přítomná v usazenině se stanoví na základě obsahu ^4C, vazná látka se určí podle obsahu 3H. Po odečtení nespecifické vazby se akti122 vita usazeniny nanáší proti koncentraci zkoumané látky a určí se koncentrace, při níž je možno dosáhnout 50% inhibice vazby.
2. Antithrombotická účinnost
Metodika
Shlukování thrombocytů se měří metodou podle publikace Born a Cross, J. Physiol. 170, 397, 1964 v plasmě zdravých pokusných osob, obohacené o krevní destičky. K zábraně srážení se ke krvi přidá 3,14% citronan sodný v objemovém poměru 1 : 10.
Shlukování, vyvolané kolagenem
Průběh poklesu optické hustoty suspenze krevních destiček se měří fotometricky po přidání látky, vyvolávající shlukování krevních destiček a registruje se. 2 rychlosti poklesu křivky pro hustotu je možno usuzovat na rychlost shlukování. Ten bod křivky, při němž je dosaženo nejvyšsí propustnosti pro světlo slouží k vypočítání optické hustoty.
Množství kolagenu se udržuje na pokud možno nízké hodnotě, avšak přesto se užije takové množství této látky, aby byla získána ireversibilně probíhající křivka. Užit byl běžně dodávaný kolagen (Hormonchemie, Mnichov)’.
Před přidáním kolagenu se plasma vždy 10 minut inkubuje se zkoumanou látkou při teplotě 37 °C.
Ze získaných naměřených hodnot,se graficky stanoví hodnota EC5Q, vztahující se na 50% změnu optické hustoty ve smyslu inhibice shlukování.
123
Výsledky, získané při svrchu uvedených zkouškách jsou shrnuty v následující tabulce:
sloučenina /z příkl.č./ test na vazbu fibrinogenu IC50/ní-l/ inhibice shlukování krevních destiček EC50 /nM/
1(1) 0,8 30
1(2) 1,2 70
1(3) 64,0 270
1(4) 280,0 500
1(6) 13,0 100
1(8) 760,0 1200
1(21 1,0 36
1(39) 25,'O 86
1(44) - 380
1(50) 65 ;o 170
2(5) 3500,0 3200
4 94,0 130
4(4) 2,9 30
4(5) 4100,0 3300
4(13) 250,0 300
5(2) 720,0 840
6(14) 250,0 40
6(34) 21000,0 350
6(35) 5700,0 630
6(37) 7100,0 380
6(40) 2500,0 2£0
15 12000,0 4300
17 16,0 43
18(2) - 110
24(1) 150,0 940
24(2) - 71
26 26,0 84
30(4) 200,0 490
124
Mimoto působí například sloučenina z příkladu 6(14) shlukování thrombocytů, vyvolané kolagenem ex vivo u opic Rhesus po perorálním podání 1 mg/kg této látky po dobu až 4 hodiny.
Sloučeniny podle vynálezu jsou dobře snášeny, například po nitrožilním podání dávky 30 mg/kg sloučenin z příkladu 1(1), 1(4), 1(6(, 1(39), 17 a 26 myším nedošlo k uhynutí žádného ze tří použitých zvířat.
Na základě inhibice výměny mezi buňkami· nebo mezi buňkami a matricí jsou nové cyklické deriváty močoviny obecného vzorce I a jejich soli, přijatelné z fyziologického hlediska vhodné k léčení nebo k prevenci onemocnění, u nichž dochází ke tvorbě menších nebo větších buněčných shluků nebo k interakci mezi buňkami a matricí, jde například o žilní a tepenné thrombosy, některá onemocnění mozkových cév, plicní embolie, srdeční infarkty, arteriosklerosu, ostaoporosu, metastázy nádorů a také o léčení geneticky podmíněných nebo získaných poruch interakce mezi buňkami navzájem nebo mezi buňkami a pevnými strukturami. Mimoto je možno tyto sloučeniny použít k pomocné léčbě při tíircmbolýzsr pomocí fibrinolytických látek nebo při chrirurgických zákrocích na cévách, například při náhradách úseků cév a také při léčení šokových stavů, při lupence, cukrovce a u zánětlivých onemocnění.
V případě léčení nebo prevence svrchu uvedených onemocnění se pohybuje dávka účinných látek v rozmezí 0,1 mikrogramů až 30 ml/kg tělesné hmotnosti, s výhodou se užije dávky v rozmezí 1 mikrogram až 15 mg/kg tělesné hmotnosti, a to rozděleně až ve čtyřech denních dávkách.
125
K tomuto účelu je možno zpracovávat sloučeniny obecného vzorce I, získané podle vynálezu na farmaceutické prostředky, popřípadě v kombinaci s dalšími účinnými látkami, jako jsou látky, antagonizující receptory thromboxanu nebo působící inhibici syntézy thromboxanu, užít je možno i kombinace těchto látek, dále je možno použít látky, antagonizující serotonin nebo alfa-receptory a také alkylnitráty, jako glyceroltrinitrát, inhibitory fosfodiesterázy, prostacykliny a jejich analogy, fibrinolytické látky, jako tPA, prourokiná zu, urokinázu, streptokinázu, dále antikoagulační látky, například heparin, dermatansulfát, aktivovaný protein C, látky antagonizující vitamín K, hirudin, inhibitory thrombinu a další aktivované srážecí faktory, a to spolu s jedním nebo větším počtem běžných inertních nosičů a/nebo ředidel, použít je možno například kukuřičný škrob, mléčný cukr, třtinový cukr, mikrokrystalickou celulosu, stearan hořečnatý, polyvinylpyrrolidon, kyselinu citrónovou nebo vinnou, vodu, směs vody a ethanolu, vody a glycerolu, vody a sorbitu nebo vody a polyethylenglykolu, dále propylenglykol, stearylalkohol, karboxymethylcelulosu nebo látky, obsahující tuk nebo jejich směsi, výsledkem mohou být běžné galenické lékové for my, jako tablety, dražé, kapsle, prášky, suspenze, roztoky, spreje nebo čípky.
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady.
126
Příklady provedení vynálezu
Příklad I
- Ace tyl-2- (4-kyanofenyl)-4-/4- (1 -ethoxykarbonyl-2prop.yl )f en.yl/-semikarbazid
2,79 g 1-acetyl-2-(4-kyanofenyl)-hydrazinu a 4,13 g /4- (1-ethoxykarbonyl-r2-propyl)fenyl/isokyanátu se míchá pod dusíkem 2 hodiny při 100 °C. Potom se ochladí. Produkt reaguje bez dalšího čištění v příkladu 3·
Výtěžek: 6,5 g (94 % teorie)
Rjg-hodnota: 0,37 (silikagel, methylenchloriď/ethylacetát/ cyklohexanu 20:1:1)
Analogicky příkladu I se získají následující sloučeniny:
1) 1 -ace ty 1-2- (4-kyanof enyl )-4-/4- (2-ethoxykarbonyl-1 propyl)fenyl/-semikarbaziď
R^r-hodnota: 0,32 (silikagel, methylenchloriá/ethylacetét = 20:1 )
2) 1-acetyl-^2- (4-kyanofenyl)-4-/cia.-4-/2-oethoxykarbonyl)ethyl/oyklohexyl/-semikarbaziď teplota tání: 138 až 140 °C
R^-hodnota: 0,54 (silikagel, methylenohloriď/ethylacetót = 4:1)
3) 1-acety1-2-(4-kyanofenyl)-4-/trans-4-/2-(methoxykarbonyl)ethyl/cyklohexyl/-semikarbaziď teplota tání: 132 až 134
Rf-hodnota: 0,54 (silikagel, methylenachloriď/ethylacetát = 4:1)
4) 1 -acetyl-2- (4-kyanof enyl )-4-/3-/2-methoxykarbonyl) ethyl/ fenyl/-seaikarbazid
R^-hodnota: 0,55 (silikagel, methylenchloriď/ethylacetát = 9:1)
127
5) 1-trifluoracetyl-2-(4-kyanofenyl)-4-/4-/2-inethoxykarbonyl)ethyl/fenyl/-semikarbeziď
R^-hodnota: 0,60 (silikagel, methylenchlorid/tnethanol= 20:1 )
6) 1 -acetyl-2- (4-kyanof enyl )-4-/4-/2- (tnethoxykarbonyl)ethylfenyl/-s etnik ar baziď
R^-hodnota: 0,42 (silikagel, tne thyl enchlorid/ethyl acetát - 9:1)
7) 1-benzo.yl-2- (4-kyanof enyl )-4-/4-/2- (methoxykarbonyl)e thy l/fenyl/-setnikar baziď teplota tání: 76 až 81 °C
Rjpi-hodnota: 0,32 (silikagel, methylenchlorid/ontan ethylnatý = 20:1)
8) 1 -acetyl-4-/4-/2- (methoxykarbonyl )ethyl/fenyl/-semikarbaziď teplota tání: 159 až 165 °G
R^-hodnota: 0,37 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
9) 2- (4-kyanofenyl )-1 -f Qrrnyl-4-/trans-4-/2- (methoxykarb onyl) e thyl/cykl ohexy l/-s etnik ar b az iď teplota tání: 140 až 142 °C
R^-hodmota: 0,57 (silikagel, methylenohlorid/ethylacetát = 4:1)
0) 1 -ace ty 1-4-/4-/2- (methoxykarbonyl)-1-pentyl/fenyl/s etnik ar baziď teplota tání 109 až 111 °G Elementární analýza:
vypočteno 60,88 % C, 7,51 % E, 12,53 % M nalezeno 60,81 % C, 7,51 % H, 12,30 % N
128 ) 1-acetyl-4-/4-/2-(methoxykarbonyl)-3-aethy1-1-buty1/fenyl/-seaikarbazi<i
12) 1-acety1-4-/4-/2-(methoxykarbonyl)-1-butyl/fenyl/s etnik ar bazid
13) 1-acetyl-4-/4-/2-(methoxykarbonyl)-1-propyl/fenyl/semikarbazíď
4) 1 -acet.yl-2- (4-kyanofenyl)-4-/4-/2-(methoxykarbonyl)1-pentyl/fenyl/-semikarbaziď
15) 1-formyl-4-/4-/2-(methoxykarbonyl)ethy1/fenyl/-semikarbaziď teplota tání 146 až 148 °C
R^r-hodnota: 0,34 (silikagel, methylenchloriď/methanol = 100:5)
16) 1-formyl-4-/trans-4-(methoxykarbonyl)cyklohexy1/semikarbaziď teplota tání 183 °G
R^-hodnota: 0,48 (silikagel, methylenohlorid/methanol » 5:1)
17) 1-aoetyl-4-/trans-4-(methoxykarbonyl)cyklohexyl/-semi karbazid teplota tání 191 °C
R^-hodnota: 0,50 (silikagel, methylenchloriď/methanol = 5:1)
Příklad II
3- (4-Br omf enyl)-1 -/4- (2-k arboxyethy1 )fenyl/-imid az olidia2-on
12,7 g 3-(4-bromfenyl)-1-/4-/2-(ethoxykarbonyl)ethyl/ fenyl/-imidazolidin-2-onix, 300 ml tetrahydrofuranu, 100 ml
129 vody a 23,6 al 4N hydroxidu sodného se míchá přes noc při teplotě místnosti. Sraženina se odsaje, suspenduje se v 1 1 vody, okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a míchá se 2 hodiny. Potom se odsaje, promyje se vodou a suší se při 60 °C.
Výtěžek 7,8 g (66 % teorie)
Teplota tání 244 až 246 °C
Elementární analýza:
vypočteno 55,54 % C, 4,40 % H, 7,20 % N, 20,33 % Br nalezeno 55,65 % G, 4,48 % H, 7,24 % N, 20,37 % Br.
Přiklaď III
- (4-3romf enyl )-3-/4-/2- (ethoxykarbonyl )ethyl/fenyl/-imidazolidin-2-on
K roztoku 13,5 g N-(4-bromfenyl)-N*-/4-/2-(ethoxykarbonyl)ethyl/fen.yl/-N*- (2-hydroxyethyl )-močoviny ve 40 ml methylenchloridu se přidá 3,7 g methansulfonylchloridu a potom se za chlazení v lázni led/methanol přikape 3,8 g triethylaminu v 10 ml methylenchloridu. Po jedné hodině míchání bez chlazení se přidá voda, fáze se rozdělí a vodná fáze se vytřepe methyl enohloridem. Spojené organické fáze se promyjí vodou, suší a odpaří. Zbytek se zahřívá s 9,3 g jodidu sodného ve 250 ml acetonu 3 hodiny na teplotu zpětného toku. Odpaří se dosucha, zbytek se rozpustí ve 100 ml dimethylformamidu a přidá se 3,7 g terč. butylátu draselného ve 25 ml dimethylformamidu za chlazení ledem. Po 30 minutách míchání při teplotě místnosti se oďpaří, zbytek se rozdělí mezi vodu a methylenchloriď a voďná fáze se extrahuje methylenchloridem. Spojené organické fáze se promyjí vodou, suší a odpaří na rotační odparce. Zbytek se přes noc míchá s ethanolem, ochladí se a odsaje se produkt, který se promyje ethanolem a suší.
130
Výtěžek 8,9 g (69 * teorie)
R^-hodnota: 0,40 (silikagel, methylenohlorid)
Elementární analýza:
vypočteno 57,57 # G, 5,07 % H, 6,71 % N, 19,15 » Br nalezeno 57,34 % G, 4,59 % H, 6,83 % N, 19,27 % Br
Příklad IV
1-/4-/2LMethoxykarbonyl)ethyl/fenyI/-imidazolidin-2-on
K TI ,3 g N-(2-chlorethyl)-N*-/4-/2-(methoxykarbonyl)ethyl/fenyl/-močoviny v 15 ml dimethylformamiďU se přikape roztok 4,45 g tero.butylétu draselného v 15 ml dimethylformidu bez chlazení. Po 2 hodinách míchání se reakční směs nalije na 600 ml vody. Sraženina se odsaje, promyje se vodou a suší při 100 °G.
Výtěžek 8,84 g (89 % teorie)
Teplota tání 171 až 172 °C.
hodnota: 0,46 (silikagel, methylenchlorid/methanol=
20:1) •Analogicky příkladu IV se získají následující sloučeniny:
1) 1-/4-/2-(methoxykarbonyl)-1-pentyl/fenyl/-imidszolidin2-on, >
2) 1-/4-(1-trifluoracetyl-4-piperidinyl)fenyl/-imidazolidin-2-on teplota tání 198 až 201 °G,
R^-hodnota: 0,51 (šilikagel, octan ethylnatý)
3) 1-/4-(4-kyano-1-trifluoracetyl-4-piperidinyl)fenyl/imidazolidin-2-on
R^-hodnota: 0,45 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát=
3:2)
- 131
4) 1 -U-brom-2-fluorfenyl)-imidazolidin-2-on teplota tání: 134 až 136 °G
5) 1- (4-brom-2-trifluorme thy lf enyl )-imidazolidin-2-on teplota tání: 139 až 141 °C
6) 1-(4-brom-2-methylfenyl)-imidezolidin-2-on teplota tání 184 až 186 °C
7) 1 -/4-/2-(methoxykarbonyl)ethenyl/fenyl/-imidazolidin.2-on teplota tání 233 až 234 °G
8) 1 -/4-/2- (ethoxykarbonyl )-1-fenyl-ethyl/f eny l/-imidazolidin-2-on teplota tání 167 až 169 °C
Příklad V
4-/2- (n-Butylsulf onyl amino )-2- (methoxykarbonyl)-ethyl/-N(2-hydroxyethyl)-anilin
5,0 g 4-/2-(n-butylsulfonylamino)-2-(methoxykarbonyl)ethyl/anilinu v 50 ml acetonitrilu se smísí s 1N kyselinou chlorovodíkovou až na hodnotu pH 6-7. V této směsi se rozpustí v 1,02 g glykolaldehydu (dimer) a po částech sek roztoku přidá 1,13 g kyanoborohydridu sodného. Po jedné hodině míchání při teplotě místnosti se zahusti a zbytek se rozdělí mezi ledovou vodu a ethylacetát·» Vodná fáze se zalkalizuje? a extrahuje ethylacetátem. Spojené organické fáze se promyjí roztokem chloridu sodného, suší se a zahustí. Zbytek se přečistí chromatografií přes sloupec silikagelu pomocí cyklohexanu/ethylesteru (1:1 až 3:7).
Výtěžek: 1,6 g (29 % teorie)
R^-hodnota: 0,31 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát =
3:7).
132 •Analogicky příkladu V se získá následující sloučenina:
) 1-benzyl-4-/(2-hydroxyethyl)amino/-piperidin
R^-hodnota: 0,33 (silikagel, oethylenchlorid/methanol/ cyklohexan/konc.vodný amoniak » 7:1,5:1,5:0,2).
Příklad VI
1-(1-Hydroxyimino-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-6-yl)-3/4-/2- (methoxykarbonyl )ethyl/f enyl/-itnidazolidin-2-on
Ke vroucímu roztoku 2,35 g 1-Í1-oxo-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-6-yl )-3-/4-/2- (methoxykarbonyl )ethyl/fenyl/imidazolidin-2-onu ve směsi 100 ml methanolu, 50 ml dioxsnu a 1,5 ml pyridinu se přidá 460 mg hydrochloriďu h.ydroxyl aminu a 2 hodiny se zahřívá pod zpětným chladičem k varu. Po ochladnutí přes noc.· se odsaje, promyje methanoleat, vodou a ještě jednou methanolem a suší se,
Výtěžek: 2,3 g (94 % teorie)
Rf-hodnota: 0,42 (silikagel, methylenchlorid/methanol= 95:5)
Elementární analýza:
vypočteno 67,80 % G, 6,18 % H, 10,31 % M nalezeno 67,70 % G, 6,^4 % H, 10,21 % N.
Příklad VII
1-(1-ύχο-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-6-yl)-3-/4-/2-(methoxykar bonyI)ethyl/fenyl/-imidazolidin-2-on
K roztoku 3,7 g trifenylfosflnu a 5,5 g N-( 1-oxo-1,2J, 4-tetrahydronaftalen-6-yl )-N '- (2-hydroxy ethyl )-N '-/4/2- (methoxykarbonyl)ethyl/fenyl/-močoviny ve 40 ml acetonitrilu se při 40 až 45 °G přikape: 2,84 g diethylesteru kyseliny azodikarboxylové v 10 ml acetonitrilu. Po 1,5 hodině se ochladí, produkt se odsaje a promyje malým
133 množstvím acetonu a diethyletheru.
Výtěžek 4,27 g (81 % teorie)
Teplota tání 180 až 182 °C.
Elementární analýza:
vypočteno 70,39 % G, 6,16 % H, 7,14 % N nalezeno 70,43 * C, 6,13 % H, 7,14 % N
Analogicky příkladu VII se získá následující sloučenina:
) 1 -/4-/2-methoxykarbonyl )ethyl/fenyl/-4-methyl-imidazolidin-2-on
R^-hodnota: 0,16 (silikagel, c.yklohexan/ethylacetát = ϊΐ
Příklad VIII
4-/2- (n-Butylsulfonyl amino )-2- (methoxykarbonyl )-ethyl/anilin g 4-/2- (n-butylsialfonylamino)-2- (methoxykarbonyl)ethyl/-nitrobenzenu (teplota tání 102 až 104 °C, vyroben z methylesteru /5-(4-nitrofenyl )-D,L-alaninu reakcí s chloridem n-butylsulfonové kyseliny za přítomnosti N-ethyl-diisopropylaminu) se hydrogenuje ve 200 ml ethylacetátu při teplotě místnosti a tlaku vodíku 0,34 MPa za přítomnosti 2 g palladia na aktivním uhlí (10% palladiUm) 1,5 hodiny. Katalyzátor se odsaje a filtrát se zahustí.
Výtěžek 17,θ g (100 % teorie)
R^-hodnota 0,45 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát =
1:1) ’
Analogicky příkladu VIII se získají následující sloučeniny:
134
1) 4-(4-kyano-1 -trifluoracetyl-4-piperidinyD-anilin
R^-hodnota: 0,28 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát=
2:1 )
2) 4-(1 -trifluoracetyl-4-piperidinyl)-anilin teplota tání 111 až 112 °C
R^-hodnota: 0,25 (silikagel, c.yklohexan/ethylacetót =
2:1 )
3) 2-//4-/2-(methoxykarbonyl)ethyl/fenyl/amino/-anilin
Výchozí materiál 2-//4-/2- (methoxykarbonyl) ethyl/f enyl/· amino/-nitrobenzen (teplota tání: 68 až 70 °G) se získá reakcí 2-fluornitrobenzenu s methylesterem kyseliny
3-(4-aminofenyl)propionové.
R^-hodnota: 0,25 (silikagel, methylenchlorid/ethylacetét = 100:1)
4) 4-/2-(0,0*-diethylfosfono)ethyl/anilin
Výchozí materiál 4-/2-(O,O*-diethylfosfono)ethenyl/nitrobenzen (teplota tání 102 až 104 °C) se získá reakcí tetraethylesteru kyseliny methandifosfonové/tero.butylátu draselného se 4-nitrobenzaldehydem.
Rf-hodnota: 0,55 (silikagel, ethylacetát/ethanol - 15:1)
5) 4-(4-Aninofenyl)-chinnuklidin
Provedení v 1N kyselině chlorovodíkové, Izolace báze. R^-hodnota: 0,89 (reverzní fáze silikagel, methanol/5% vodný roztok chloridu sodného- 6:4)
6) 4-(4-aminofenyl)-4-methyl-1-trifluoracetyl-piperidin R^-hodnota: 0,33 (silikagel, cyklohexan/ethylaoetát = 7:3)
7) Hydrochlorid 3-(4-aminofenyl)-3-fenyl-propionové kyseliny jako ethylesteru
135
Provede se v ethanolu za přítomnosti ethanolické kyseliny chlorovodíkové. Výchozí materiál - eth.ylester
3- (4-nitrofenyl)-3-fenylakrylové kyseliny (R^-hodnota:
0,36 (silikagel, cyklohexan/methylenchlorid= 1:1)) se získá reakcí 4-nitrobenzofenonu s triethylesterem kyseliny fosfonooctové. R^-hodnota* 0,40 (reverzní fáze silikagel, methanol/5^ vodný roztok chloridu sodného = 6:4)
Příklad IX
4- /4-/2- (Methox.ykarbonyl)ethyl/fenyl/-5-methyl-4H-1,2,4trxazol-3-on
8,J g 1-acet.yl-4-/4-/2-(methoxykarbonyl)ethyl/fenyl/semikarbazidu se zahřívá se 60 ml hydroxidu sodného 1,5 hodiny na parní lázni. Potom se poněkud ochladí, zfiltruje a filtrát se' slabě okyselí kyselinou citrónovou, ^filtruje se a filtrát se smísí s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou.. Sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a suší. Meziprodukt se míchá přes noc v methanolu s trochou methanolické kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se. zahustí a zbytek se rozetře s terč.butylmethyletherem, oďsaje a suší.
Výtěžek 4,98 g (65 % teorie)
R^hodnota 0,40 (silikagel, toluen/dioxan/ethanol/ledová kyselina octová = 90:10:10:6)
Elementární analýza:
vypočteno 59,76 % C, 5,79 % H, 16,08 % N nalezeno 59,54 % C, 5,86 % H, 16,05 % N
136 •Analogicky příkladu IX se získají následující sloučeniny i ) 4-/4-/2- (methoxykarbonyl)-1-pentyl/fenyl/-5-methyl4H-1,2,4-triazol-3-on teplota tání 135 až 137 °G Elementární! analýza:
vypočteno 63,35 % C, 6,98 % H, 13,35 % M nalezeno 63,39 % C, 7,04 % Η, 13,83 % H
2) 4-/4-/2- (Methoxykarbonyl)-3-methyl-1-butyl/fenyl/-5methyl-4H-1,2,4-triazol-j-on
3) 4-/4-/2- (Methoxykarbonyl )-1 -butyl/fenyl/-5-methyl-4H1,2,4-triazol-3-on
4) 4-/4-/2- (Methoxykarbonyl )-1 -prop.yl/fenyl/-5-methyl-4H1,2,4-triazol-3-on
5) 4-/4-/2-(methoxykarbonyl)ethyl/fenyl/-4H-1,2,4-triazol3-on teplota tání 174 až 176 °G
R^-hodnota 0,57 (silikagel, toluen/dioxan/ethanol/kyselina octová ledová = 90:10:10:6)
6) 4-/trans-4-(methoxykarbonyl )cyklohexyl/-4H-1,2,4triazol-3-on teplota tání 204 až 206 °G elementární analýza:
vypočteno 53,32 % C, 6,71 % H, 18,66 % N nalezeno 53,29 % 6,66 % H, 18,83 % ΙΓ «
7) 4-/trans-4-(methoxykarbonyl)cyklohexyl/-5-methyl-4H1,2,4-triazol-3-on teplota táni 203 až -204 °G
137 elementární analýza vypočteno 55,22 % C, 7,15 % H, 17,56 % N nalezeno 55,14 % C, 7,23 % H, 17,32 % N
Přiklaď X
- terč . Butyloxykarbony l-4-/2-(methansulf onyl oxy )eth.yl/piperidin
Roztok 1,3 g 1-terc.butyloxykarbonyl-4-(2-hydroxyethyl )-piperidinu ve 30 ml methylenchloridu se smísí se 710 mg methansulfonylchloridu a ochladí se na ledové lázni. Pomalu se k roztoku přikape 640 mg triethylaminu.
Po 1 hodině míchání se smíchá s ledovou vodou, směs se míchá 15 minut a potom se oddělí organická fáze a aahustí. Zbytek se míchá s malým množstvím diisopropyletheru a petroletheru, produkt se odsaje, promyje se petroletherea a suší.
Výtěžek 1,37 g (80 * teorie) teplota tání 81 až 84 °C
R^-hodnota 0,43 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát = 1:1)
Analogicky příkladu X se získají následující sloučeniny:
) 1 -terč. butyloxykarbony 1-4-/2-(methansulfonyloxy)ethyl/1 - az acyklohep t an úako výchozí materiál použitý 1-terč.butyloxykarbony 1-4- (2-hydroxye thyl)- 1-azacykloheptan se získá z
3-aza-4-c,ykloheptylotctové kyseliny ve formě ethylesteru reakcí s di-terc.butylesterem kyseliny pyrouhličité a pak redukcí lithiumborohýdridem.
R^f-hodnota 0,48 (silikagel, c.yklohexan/ethylacetát= :1 )
138
2) 4-/2- (methansulfonyIoxy)ethyl/-ohinnuklidin x BH^ teplota tání 83 až 86 °C
Rj.-hodnota 0,44 (silikagel, cyklohexan/ethylaoetát = 3:7)
3) 1-terc. butyloxykarbonyl-3-/2- (methansulf on,yloxy )ethyl/pyrrolidin
Výchozí materiál, 1-terč.butyloxykarbony1-3-(2-hydroxyethyD-pyrrolidin, /R^-hodnota 0,30 (silikagel, cyklohexan/ethylaeetáts 1:1)/, se získá reakcí 3-(2hydroxyethyl)-pyrrolidinu s diterc.butylesterem kyseliny pyrouhličité.
R^-hodnota: 0,36 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát=
1:1)
Příklad XI
N-(1-Oxo-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-6-yl)-N *-(2-hydroxyethyl)-N *-/4-/2- (methoxykarbonyl)ethyl/fenyl/-močovina
Ke 4,1 g. N-(2-hydroxyethyl)-4-/2-(methoxykartxonyl)ethyl/ anilinu v 10 ml dioxarau se přidá 3,3 g (1-oxo-1,2,3,4tetrahydronaftalera-6-yl)-isokyanátu v 10 ml dioxanu a směs se míchá přes noc. Reakční směs se1 odpaří, zbytek se vyjme do- ethylacetátu a promyje zředěným roztokem kyseliny citrónové a roztokem chloridu sodného. Organipká fáze se zahustí a přečistí chromatografii na sloupci silikagelu (3:7) cyklohexanem/ethylaoetátem·
Výtěžek: 5,6 g (73 % teorie)
R^-hodnota 0,21 (silikagel, cyklohexan/ethylacetót=
3:7)
Analogicky příkladu XI se získají následující sloučeniny:
13S ) R-(2,2-diethoxyethyl)-N-(1,4-dioxaspiro/4.5/dekan8-yl)-N*-/4-/2-(tne thoxykarbonyl) ethyl/f enyl/-tnočovina R^-hodnota: 0,34 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát= :1 )
2) N-(4-kyanofenyl )-N*- (2-hydroxy ethyl )-N *-/4-/2- (methoxykarbonyl )ethyl/fenyl/-močovina teplota tání 98 až 101 °C
3) N- (4-bromfenyl )-N*-/4-/2- Methoxykarbony1)ethyl/fenyl/N*- (2-hydroxyethyl )-močovina
R^-hodnota: 0,38 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát=
6:4) ♦
4) N- (4-kyanofenyl)-N- (methoxykarbonylmethyl)-N*-/trans4-/2- (methoxykarbonyl)ethyl/cyklohexyl/-močovina teplota tání 108 až 110 °C
R^-hodnota: 0,62 (silikagel, methylenchloriď/ethylacetát = 4:1)
5) N-(2-chlorethyl)-N*-/4-/2- (aethoxykarbonyl)ethyl/fenyl/močovina teplota tání 124 až 125 °θ
6) N-(2-ohlorethyl)-N*-/4-/2-(methoxykarbonyl)-l-pentyl/fenyl/-tnočovina
7) N-(1-benzyl-4-piperidinyl)-N-(2-hydroxyethyl)-R*-/4-/4(methoxykarbon.yl)butyl/fenyl/-močovina teplota tání 118 až 120 °C
Rf-hodnota: 0,6? (silikagel, methylenchloriď/cyklohexan/methanol/konc.aaoni ak= 7:1,5:1,5: 0,2)
140
8) N-/trans-4-(ethoxykarbonyl)cyklohexyl/-N-(2-hydroxyethyl)-N *-/4-(1-trifluoracetyl-4-piperidinyl)fenyl/močovina
Reakcí isokyanátu s cis/trans-směsí aminosloučeniny a izolací trans-sloučeniny chromatografií na silikagelu. teplota tání 158 až 160 °C
Rf.-hodnota: 0,32 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát=
1:1)
9) N- (2-chlorethyl)-N*-/4-(utrifluoracetyl-4-piperidinyl)fenyl/-močovina
R^-hodnota 0,68 (silikagel, ethylacetát/cyklohexan= 7:3)
10) N-/4-/2- (n-bu tyl sulf ony lamino )-2- (methoxykarbonyl)ethyl/fenyl/-N'-4-(kyaoofenyl)-N-(2-hydroxyethyl )močovina
R^-hodnota 0,26 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát « 3:7) ) N-/4-(ethoxykarbonyl)fenyl/-N-(2-hydroxyethyl)-N'/4- (1-trifluoraoetyl-4-piperidinyl)fenyl/-močovina teplota tání 105 až 108 °C
Rf-hodnota 0,23 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát= :1 )
12) N-/4- (4-kyano-1-trifluoracetyl-4-piperidinyl)fenyl/N'-(2-hydroxyethyl)-N'-/trans-4-(methotfykarbonyl)cyk1ohexyl/-mo č ovin a °ako výchozí materiál použitý 4-(4-kyano-1-trifluoracetyl-4-piperidinyl)fenylisokyranát se vyrobí z odpovídajícího aminu zpracováním s fosgenem. teplota tání do 189 °£ (rozkl.)
R^hodnota: 0,58 (silikagel, eth.ylacetát/oyklohexan= 1:1).
141
13) N-(2-chlorethyl)-N'-4-/4-(4-kyano-1-trifluoracetyl4-piperiďinyl)fenyl/-močovina
R^-hodnota: 0,66 (silikagel, methylenchlorid/methanol= 96:4)
14) N-(2-hydroxyethyl)-N-(/trans-4-(methoxykarbonyl ) cyklohexy l/-N*-/4- (l-trifluoracetyl-4-piperidinyl )fenyl/-moč ovina wako výchozí materiál použitý 4-(1-trifluoracetyl4-piperidinyl )fenylisok,yanát se vyrobí z odpovídajícího aminu zpracováním s fosgenem.
teplota tání: 162 až 163 °C
R^t-hodnota: 0,50 (silikagel, ethylacetát/cyklohexan= 5:1)
15) N-/2-(1-terč.butyloxykarbony1-1-aza-4-cykloheptyl)ethyl/-N-(2-hydroxyethyl)-N*-/4-/2-(methoxykarbonyl)e thy1/fenyl/-moč ovina ^ako aminová složka použitý N-/2-(1-terč.butyloxykarbonyl-1 -aza-4-cykloheptyl )ethyl/-ethanolamin se získá reakcí 1-terc.butyloxykarbonyl-4-/2-(methansulfonyloxy) ethyl/-1-azac.yklohep tanu s ethanol aminem. Rj,-hodnota: 0,27 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát=
3:7)
6) N-/(ethoxykarbonyl)methyl/-N*-/4-/2- (methoxykarbonyl) e thyl/fenyl/-moč ovina teplota tání: 142 až 144 °<*
R^-hodnota: 0,71 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát= 248)
7) N-/4-/2-(methoxykarbonyl )ethyl/fenyl/-N *-(1-hydroxy2-prop,yl)-močovina teplota tání 132 až 134 °C Rf-hodnota: 0,42 (silikagel, ethylacetát).
142
18) N-(4-brom-2-fluorfenyl)-N *-(2-chlorethyl)-močovina teplota tání 165 až 167 °G
19) N-(4-brom-2-trifluormethylfenyl)-N*-(2-chlorethyl)močovina teplota tání 175 až 177 °C
20) N- (4-brom-2-methylfenyl)-N*- (2-chloretahyl)-močovina teplota tání 180 až 182 °C ) N-(2-chlorethyl)-N*-/4-/2-(methoxykarbonyl)ethenyl/fenyl/-močovina
R^-hodnota: 0,41 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát= :1 )
22) N- (4-k.y ano-bicyklo/2.2.2/bkt an-1 -yl) -N *- (2,2-dime thoxyethyl )-N *-/4-/2- (methoxykarbonyl )e thyl/f enyl/-moč 0vina
Jako výchozí materiál použitý (4-kyano-bicyklo/2.2.2/oktan-1-yl)-isokyanát se vyrobí z odpovídajícího amin-hydrochloridui reakcí s fosgenem.
Jako aminová složka použitý N-/4-/2-(methoxykarbonyl )ethyl/fenyl/-aminoacetaldehyď-dimethylaoetal /R^-hodnota: 0,63 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát=
3:2)/ se získá reakcí methylesteru kyseliny 3-(4-aminofenyl)-propionové s bromacetaldehy<ř-dimethylacetalem za přítomnosti TT-ethyl-diisopropylaminu. 1 teplota tání 93 až 94 °G
Rf-hodnota: 0,40 (silikagel, cyklohexsn/ethylacetát=
1:1) t
23) N-(2-chlorethyl )-N *-/4-/2- (ethoxykarbonyl)-1 -fenyle thyl/-fenyl/-močovina
143 teplota tání 109 až 111 °G
R^-hodnota: 0,37 (silikagel, c.yklohexan/ethylacetát = 6:4)
24) N-/2- (1-benzyl-1-a2oniabicyklo/2.2.2/oktan-4-yl)ethyl/N- (2,2-dimethoxyethyl )-N *-/4-/2- (methoxykarbonyl)ethyl/fenyl/-močovina-chloriď
Jako aminová složka použitý N-/2-(1-benzyl-1-azoniabicyklo/2.2.2/okt an-4-yl) e thy l/-amino,ace t aldehyd-dimethyl-acetal-chlorid-hydrochloriď (teplota tání 202 až 204 °C (rozkl.), R^-hodnota: 0,62 (reverzní fázesilikagel, methanol/5% vodný roztok chloridu sodného= 6:4)/ se získá reakcí 1-benzyl-4-(2-chlorethyl)-1azoniabic,yklo/2.2.2/oktan.-chloridu s aminoacetaldehydd ime thy láce talent.
R^-hodnota: 0,43 (reverzní fáze -silikagel, methanol/
5% vodný roztok chloridu sodného=
6:4)
25) xí-/2- (1 -terč. butyloxykarbonyl-4-piperidinyl )ethyl/-N(2-hydroxy ethyl )-N*-/2-k.y ano-4-/2- (methoxykarbonyl )e thyl/-fenyl/-moč ovina
Jako výchozí látka použitý /2-kyano-4-/2-(methoxykarbonyl) ethyl/f eny l/-is okoraná t se získá reakcí odpovídajícího aminu s fosgenem.
R^-hodnota: 0,36 (silikagel, ethylacetát/cyklohexan=
2:1)
Příklad XII
T
1-(4-Ky sirofeny1)-3-/4-/2-(N-1ri ty 1-5-1 e tr az oly1)ethy1/fenyl/-imidazolidin-2-on
Pod dusíkem se míchá jednu hodinu při 100 °C 0,9 g
144
1- (4-bromf enyl)-3-/4-/2-(N-trityl-5-tetrazolyl)ethyl/fenyl/-imidazolidin-2-onu, 140 mg kyanidu draselného, 62 mg octanu palladnatého, 142 mg trifenylfosfinu, 18 mg hydroxidu vápenatého a 7 ml suchého dimethylformamidu. Po ochlazení se přidá ledová voda a vícekrát se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické fáze se promyjí roztokem chloridu sodného, suší a zahustí. Zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu s cyklohexanem/ethylacetá tem (1 :1 ).
Výtěžek 270 mg (32 % teorie) teplota tání 192 až 194 °C (rozkl.)
R^-hodnota 0,65 (silikagel, cyklohexan/ethylester =
3:7)
Příklad XIII
-(4-Bromf enyl )-3-/4-/2-(N-trityl-5-tetr azol.yl)ethyl/fenyl/imidazolidio.2-on
Ke 3,1 g 1-(4-bromfenyl)-3-/4-/2-(5-tetrazolyl)ethyl/fenyl/imidazolidin-2-onu v 80 ml methylenchloridu se přidá 0,91 g triethylaminu a 2,51 g tritylchloridu a míchá se 1,? hodiny pří teplotě místnosti. Reakční směs se promyje vodou, organická fáze se oddělí, suší a zahustí. Zbytek se krátce povaří se 70 ml ethylacetátu, poněkud ochladí a produkt se odsaje, promyje se ethylacetátem a suší.
Výtěžek 3,38 g (68 % teorie) teplota tání 194 až 197 °C (rozkl.)
R^-hodnota: 0,67 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát=
1:1 )
Ť
Přiklaď XIV
- (4-Sromf enyl )-3-/4-/2- (5“tetrazolyl) ethyl/f eny l/-imidazolidin-2-on
I
- 145 7,12 g 1 -(4-bromfenyl )-3-/4-/2- (2-kyanoeth.yl )fenyl/imidazolidin-2-onu a 7,7 g tributylcínaziďu se míchá ve 33 ml dimethylformamiďtf 9 hodin. Ještě jednou se přidá 3 g tributylcínazidu a zahřívá se dalších 50 hodin. Reakční směs se nalije na ledovou vodu a směs se míchá. Sraženina se odsaje, promyje malým množstvím methanolu a vyjme se do methylenchloriďu. Tento roztok se promyje roztokem fluoridu draselného, organická fáze se oddělí, suší a zahustí .·Zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu pomocí methylenchloridu/methanolu (95:5). Produkt se ještě míchá s methanolem·, odsaje a vysuší.
Výtěžek: 4,15 g (52 % teorie)
Teplota tání 232 až 236 °C (rozkl.)
R^.-hodnota 0,29 (silikagel, methylenchlorid/methanol=
95:5)
Příklad XV
1- (4~8romfenyl)-3-/4-(2-kyanoethyl)fenyl/-imidazolidin2- on
K 750 mg 1 -(4-bromfenyl)-3-/4-/2-(aminokarbonyl)ethyl/-fenyl/-imidazolidin-2-onu a 320 mg pyridinu v 10 ml tetrahydrofuranu se při -10 °C za míchání přikape 460 mg anhydridu kyseliny trifluoroctové v 1 ml tetrahydrofuranu. Po míchání přes noc při teplotě místnosti se reakční směs zředí ledovou vodou a vyloučená sraženina se odsaje, promyje a suší.
výtěžek 700 mg (98½ teorie) teplota tání 188 až 192 °C
Příklad XVI »
3-/4-/2- Uiethoxykarbonyl )ethyl/fenyl/-1 - (4-oxocyklohexyl )3H-imidazol-2-on
K roztoku 12,8 g N-(2,2-diethoxyethyl)-N-(l,4-dioxa-spiro/4.5/dek an-8-y 1 ) -N *- /4- /2 - (me t hoxy k ar b ony 1) e thy 1 /146 fenyI/-močoviny ve 20 ml dioxanu se přidá 5,6 ml 3N kyseliny chlorovodíkové a míchá se přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se zahustí a zbytek se rozdělí mezi methylenchlorid a vodu. Vodná fáze se oddělí a extrahuje methylenohloridem. Spojené organické fáze se promyjí vodou, suší a zahustí, úbytek se přečistí chromatografii na sloupci silikagelu s cyklohexanem/ethylacetátem (35:65)· výtěžek 2,3 g (25 teorie) teplota tání 113 až 115 °C
R^-hodnota: 0,25 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát = 25:75)
Příklad XVII
-/4-/2-( Aninokarbonyl )ethyl/f eny 1/-3-(4-bromf enyl )-imidazolidin-2-on
9,2 g 3-(4-bromfenyl)-1-/4-(2-karboxyethyl)fenyl/imidezolidin-2-on se ve směsi 50 ml tetrahydrofuranu a 25 ml dimethylformamidu smísí se 3,θ g ^,W*-karbonyldiimidazolu a 2,5 hodiny se míchá při 80 °G. Po ochlazení se vloží na směs 20 ml koncentrovaného vodného amoniaku a 100 g ledu a 15 minut se míchá. Produkt se odsaje a suší. Výtěžek 8,8 g (97 % teorie) teplota tání 248 až 253 °G.
Příklad XVIII
4-(4-Kyano-1-trifluoracetyl-4-piperidinyl)-nitrobenzen
K 1,6 g 4-kyano-4-fenyl-1-trifluoracetyl-piperidinu (vyroben reakcí 4-kyano-4-fenyl-piperidinu s anh.ydridem kyseliny trifluoroetové za přítomnosti N-ethyl-diisoprop.ylaminu) v 5 ml konc. kyseliny sírové se za chlazení
- 147 lázní led/aceton přikape 590 mg dusičnanu draselného, rozpuštěného v 5 ml konc. kyseliny sírové. Po 1,5 hodině míchání při teplotě místnosti se nalije na led, sraženina se odsaje, rozpustí v ethylacetátu a roztok ethylacetátový se promyje vodou a roztokem chloridu sodného, suší se a odpaří. Zbytek se míchá a terc.butylmethyletherem, odsaje se. a promyje- terč.butylmethyletherem.
Výtěžek 500 mg (26 % teorie) teplota tání 135 až 138 °C.
Analogicky příkladu XVIII se získají následující sloučeniny:
) 4-(1-trifluoracetyl-4-piperidinyl)-nitrobenzen
Nitrace se: provede ve směsi ledová kyselina octová/acet anhydrid dýmavou kyselinou dusičnou.
Teplota tání 96 až 100 °C
R^-hodnota: 0,50 (silikagel, cyklohexan/e thylacetát=
2:1 )
2) 4-(4-nitrofenyl)-chinuklidin teplota táni 130 až 135 °C
R^-hodnota (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc. vodný amoniak. « 9:1:0,3)
3) 4-methyl-4-(4-nitrofenyl)-1 -trifluoracetyl-piperidin Nitrace se provádí v ledové kyselině octové/acetanhydridu s dýmavou kyselinou dusičnou. Výchozí materiál (R^-hodnota 0,72 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát 2:1) se získá reakcí, 4-methyl-4-fenyl-piperidinu s anhydridem kyseliny trifluoroctové za přítomnosti
N-e t hy 1-d i i s op r o pyl aminu*.
R^-hodnota 0,52 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát=
7:3)
148
Příklad XIX
Methylester kyseliny trans-4-/(2-hydroxyethyl)amino/-cyklohex ankarboxylové g methylesteru kyseliny trans-4-/N-benzyl-N-(2hydroxyethyl)-amino/-cyklohexankerboxylové se hydrogenuje ve 150 ml methanolu se 3,5 g palladia na aktivním uhlí (10 % palladium 20 minut při 50 °C a 350 kPa. Katalyzátor se odsaje a filtrát se odpaří dosucha (výchozí materiál se získá z methylesteru kyseliny trans-4-amino-cyklohexankarboxylové reakcí s benzaldehydem a vodíkem za přítomnosti Raneyniklu a následující reakcí s 2-bromethanolem za přítomnosti N-ethyl-diisopropylaminu).
Výtěžek 8,3 g (93 % teoriě) teplota tání 66 až 68
Rf-hodnota: 0,60 (silikagel, methylenohloricl/methanol/kone. vodný amoniak > 4:1:0,2)
Analogicky příkladu XIX se získají následující sloučeniny:
1) methylester kyseliny trans-4-/(2,2-diethoxyethyl)amino/cyklohexankarboxylové
Výchozí materiál se získá z methylesteru kyseliny trans4-amino-cyklohexankarboxylové reakcí s benzaldehydem a vodíkem za přítomnosti Raney-niklu a následující reakcí s bromacetaldehyď-diethylacetalem. za přítomnosti N-ethyldiisopropylaminu.
R^-hodnota 0,65 (silikagel, methylenchlorid/methanol/ konc.vodný amoniak = 9:1:0,1)
2) 4-methyl-4-fenyl-piperidin
Debenzylace se provede za přítomnosti chloriďu pallaďnatého na uhlí.
- 149
R^-hodnota: 0,60 (reverzní fáze-silikagel, methanol/
5% vodný roztok chloridu sodného = 6:4)
3) 1-(4-hydroxyfenyl)-3-/trans-4- ^methoxykarbonyl)oyklohexyl/-imidazolidin-2-on
Provedení v dioxanu.
Výchozí materiál, t*/4-(benzyloxy)fenyl/-3-/trans-4(methoxykarbonyl)cyklohexyl/-3H-imidazol-2-on /teplota tání 183 až 185 °C, fi^-hodnota: 0,49, ^silikagel, cyklohexan/ethylacetát « 1:1)/ se získá zpracováním N-/4-(ben zyloxy)fenyl/-N *- (2,2-diethoxyethyl )-N *-/trans-4- (methoxykarbonyl)cyklohexyl/-močoviny sí kyselinou trifluoroctovou v methylenchloridu při teplotě místnosti.
Teplota tání 184 až 186 °C
R^-hodnota 0,26 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát= :1)
4) terc.Butylester kyseliny (trans-4-aminocyklohexy1)oxyoctové
Výchozí materiál, /trans-(4-di benz.yl amino )cyklohexyl/oxyoctová kyselina jako terč.butylester (R^-hodnota 0,51, (silikagel, cyklohexan/ethylacetát = 4:1)/ se získá reakcí trans-4- (dibenzylaminoícyklohexanolu s terc.butylesterem kyseliny bromoctové v toluenu/50# hydroxidu sodném za přítomnosti tetrabutylamonium-hydrogensulfátu.
R^-hodnota: 0,56 (reverzní fáze1 silikagel, methanol/5% vodný roztok chloridu Rodného = 6:4)
Příklad XX
N-/2- (1 -terc.3utyloxyk§rbon.yl-4-piperidinyl )ethyl/-N */4-/2- (n-butylsulf ony lamino )-2- (methoxykarbonyl )-eth.yl/fenyl/-N-(2-hydroxyethyl)-močovina
3,25 g N,N*-karbonyldiimidazolu a 2,3 g imidazolu se.
150 rozpustí v 60 ml tetrahydrofuranu a ochladí se pod dusíkem na 0 °C. Za míchání se rychle přikape 6,15 g 4-/2-(n-butylsulfonylamino)-2-(methoxykarbonyl)-ethyl/-anilinu ve 30 ml tetrahydrofuranu a 4 minuty se dále míchá za chlazení. Potom se přikape 6 g N-/2-(1-terc.butyloxykarbonyl-4-piperidinyl)ethyl/-ethanolaminu (vyroben reakcí 1-terc.butyloxykarbonyl-4-/2-(methansulfonyloxy)ethyl/-piperidinu s ethanolaminem) ve 30 al tetrahydrofuranu. Po míchání přes noci při teplotě místnosti se odpaří, vyjme do terč. butylmethyletheru a promyje se zředěnou kyselinou citrónovou a roztokem chloridu sodného. Gpganická fáze se suší, zahustí a zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu.
Výtěžek 1,6 g (13 % teorie),
Rf-hodnota 0,31 (silikagel, methylenehlorid/methsnol = 95:5).
Aialogioky příkladu. XX se získají následující sloučeniny:
1) N-/2-(1-terc.butyloxykarbonyl-4-piperidinyl)ethyl/-N(2-hydroxyethyl)-N*-/4-/2-(0,0'-diethylfosfono)ethyl/fenyl/-močovina
R^-hodnota: 0,28 (silikagel, ethylaoetát/methanol «
15:1)
2) N-(2-kyano-1,2,3,4-tetrahydro-6-naftyl)-N*-(2,2-diethoxyethyl)-N*-/trans-4-(methoxykarbonyl)cyklohexyl/-močovina
R^-hodnota 0,55 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát=
1:1).
T
3) N-/2-(1-terč.butyloxykarbonyl-4-piperidinyl)ethyl/-N(2,2-dimethoxyethyl)-N'-(2-methoxykarbony1-6-naf tyl)močovina
151
Jako výchozí materiál použitý N-/2-(1 -terč.butyloxykarbonyl-4-piperidinyl)ethyl/-aminoacetaldehyd-dimethylacetal se získá reakci1-terc.butyloxykarbon.yl4-/2-(methansulf onyl oxy)eth.yl/-piperidinu s aminoacetaldehyd-dimethylacetalem.
R^-hodnota: 0,33 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát 1 :1 )
4) N-/2-(1 -terč.butyloxykarbonyl-4-piperidinyl)ethyl/-N(2,2-dimethoxyeth.yl )-N *- (2-me thoxykarbon.yl-1 ,2,3,4tetrahydro-6-naftyl)-močovina
Jako výchozí materiál použitý hydrochlorid 6-8mino-2methoxykarbony 1-1,2,3,4-tetrahydro-naftalenu (teplota tání 260 až 261 °C) se získá z 2-kyano-6-amino-1,2,3,4tetrahydronaftalenu zahříváním k varu pod zpětným chladičem v polokoncentrované kyselině chlorovodíkové a potom esterifikací s thionylchloridem/methanolem. R^-hodnota: 0,40 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát =
1:1).
5) N-/4- (4-Chinguklidinyl)fenyl/-R *- (2,2-diethoxyethyl )-N */trans-4- (methoxykarbonyl )cyklohexyl/-močovina R^-hodnota 0,22 (silikagel s reverzní fází, methanol/5£ vodný roztok chloridu, sodného = 6:4)
6) N- (2,2-diethoxyethyl)-N-/trans-4- (methoxykarbonyl)cyklohexyl/-N *-/4-(4-methyl-1 -trifluoraqetyl-4-piperidinyl)fenyl/-močovina
R^-hodnota: 0,70 (silikagel, methylenchloriď/ethylacetát = 4:1)
152
7) N-/4-(benzyloxy)fenyl/-N*- (2,2-diethoxyethyl)-N*/trans-4- (methoxykarbonyl)cyklohexyl/-močovina R^-hodnota: 0,35 (silikagel, methylenchloriď/ethyl acetát » 100:5)
Příklad XXI
-^yan-3-/2-(l-terc. butyloxykarbonyl-4-piperidinyl) ethyl/
3-(2-hydroxyethyl)-4-/4-/2-(methoxykarbonyl)ethyl/fenyl/guanidin
7,1 g kyanimino-/4-/2-(methoxykarbonyl)ethyl/fenyl/fenoxymethanu a 7,2 g N-/2-0-terč. butyloxykarbony 1-4piperidinyl)ethyl/-ethanolaminu (vyroben reakcí 1-terc. butyloxykarbon.yl-4-/2- (methansulfonyloxy)ethyl/-piperidinu s ethanolaminem) se zahřívá pod refluxem ve T50 ml isopropanolu 20 hodin. Reakční směs se zahustí a zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu s methylenchloridem/ethylacetátem (4:6).
Výtěžek 4,6 g (46 % teorie)
R^.-hodnota 0,26 (silikagel, methylenchloriď/ethylaoetát= 4:6)
Příklad XXII
Ky animino-/4-/2-(methoxykarbonyl)ethyl/fenyl/-fenoxy) methan
7,3 g difenylesteru kyseliny kyankarbimidové a 5,0 g methylesteru kyseliny 3-(4-aminofenyl)propionové se míchá 20 hodin při teplotě místnosti ve 100 ml isopropanolu. Řevná látka se odsaje, promyje se isopropanolem a petroletherem a suší při 50 °G, výtěžek 7,3 g (81 % teorie) teplota tání 156 až 158 °C
R^,-hodnota 0,62 (silikagel, methylenchloriď/ethylacatát= 9:D
- 153 Příklad XXIII
4-(2-íiydroxyethyl)-chingřukliďin x 3H^
Ke 2,65 g 4-(2-methox.yvinyl)chinnuklidinu ve 20 ml toluenu se za míchání přikape 7 g 70% kyseliny ©hloristé. Po 1,5 hodinách míchání při teplotě místnosti se zředí toluenem a zalkalizuje se nasyceným roztokem uhličitanu draselného. Organická fáze se slije a vodná fáze se třikrát rozmíchá s terč.butylmethyletherem·. Spojené organické fáze se odpaří. Zbytek se rozpustí ve 20 ml vody a smísí se 360 mg natriumborohydridu. Po stání přes no© se okyselí kyselinou citrónovou, znovu zalkalizuje a vícekrát extrahuje terc.butyl-methyletKerem, ethylacetátem a methylethylketonea. Spojené organické fáze: se suší a zahustí. Zbytek se rozpustí ve 20 ml tetrahydrof uranu a smísí pod dusíkem v lázni ze suchého ledu s 15 ml 1M boranu v tetrahydrof uranu. ?o stání při teplotě místnosti přes no© se přikape 1 ml methanolu a odpaří. Zbytek se vyjme do terč·, butyl-methyletheru, promyje se vodou a roztokem chloridu sodného, suší a odpaří. Zbytek se přečistí chromatografii přes sloupec silikagelu s cyklohexanem/ethylaoetátem (1:1) Výtěžek: 0,80 g (30 % teorie)
R^-hodnota 0,15 (silikagel, cyklohexan/ethylaoetát s 1:1).
Přiklaď XXIV
4-(2-^ethoxyvinyl)-chinukliďin
K 9,93 g methoxymethyl-trifenylfosfoniumohloridu ve 45 ml tetrahydrofuranu se za míchání při teplotě místnosti přikape 17,6 ml 1,6M n-butyllithia v hexanu. Po 10 minutách se při 0 °G přikape' doztok 3,4 g chinuklidin-4aldehydu ve 20 ml tetrahydrofuranu. Po 3 hodinách; míchání
154 při teplotě místnosti se odpaří, zbytek se ochladí na ledové lázni a smísí se 20 ml 2řT roztoku kyseliny citronov.é a malým množstvím ledové vody. Extrahuje se třikrát chloroformrm. Vodná fáze se trochu odpaří, zalkalizuje a extrahuje terc.butyl-methyletherem. Spojené extrakty se suší a odpaří.
Výtěžek 2,4 g (58 % teorie)
R^-hodnota 0,27 a 0,36 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc.vodný amoniak =
80:20:3)
Příklad XXV
4-(4-Jodfenyl)-1-trifluoracetyl-piperidin
24,6 g 4-fenyl-1-trifluoracetyl-piperidinu (vyroben reakcí 4-fenylpiperidinu s anhydridem kyseliny trifluoiroctové za přítomnosti N-ethyl-diisopropylaminu), 9,7 g jodu, 4,5 & dihydrátu kyseliny jodisté, 47,9 ml ledové kyseliny octové, 9,6 ml vody a 1,4 ml kono.kyseliny sírové se míchá 6 hodin při 70 °C. Po etání přes noc při teplotě místnosti se odpaří dosucha, smísí se s toluenem a znovu se odpaří. Zbytek se dobře promíchá se 600 ml terc.butylmethyletheru a 300 ml 15% roztoku dvojsiřičitanu sodného po 5 minut. Odsaje se, organická fáze se oddělí a dvakrát se vytřepe do roztoku dvojsiřičitanu sodného. Organická fáze se oddělí, suší a odpaří. Zbytek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu s cyklohexanem/ethylaoetátem (3:1).
Výtěžek 18,3 g (50 % teorie, obsahuje asi 10 % výchozího materiálu).
Rf-hodnota: 0,43 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát =
4:1).
155
Příklad XXVI
3-/4-/2-(Methoxykarbonyl )ethyl/fenyl/-hydantoin
22,1 g N-/(ethoxykarbonyl )methyl/-N*-/4-/2-(methoxykarbonyl )ethyl/fenyl/-močoviny ve 200 ml toluenu se smísí za varu se 100 mg terc.butylátu draselného a zahřívá se na teplotu varu pod zpětným chladičem. Po 30 minutách se přidá 200 mg terc.butylátu draselného a zahřívá se dále?
minut. Reakční směs se ochladí, smísí s 0,3 ml ledové kyseliny octové a odpaří. Zbytek se rozdělí mezi vodu a · ethylacetát, organická fáze se oddělí, promyje se roztokem chloridu sodného?, suší a odpaří. Zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu s cyklohexanem/ethylacetátem (3:7).
Výtěžek 14,4 g (77 % teorie) teplota tání 110 až 112 °C
R^-hodnota 0,37 (silikagel, cyklohexan/eth.ylacetát «
2:8) •Analogicky příkladu XXVI se získají následující sloučeniny :
) 1-/4-/2-me thoxykar bonyl )ethyl/fenyl/-h,ydantoin.
Vyrobí se z N-/(aminokarbonyl)methyl/-N- (methoxykarbonyl )-4-/2-(methoxykarbonyl)ethyl/-anilinu za přítomnosti 1 molekvivalentUÍ terc.butylátu draselného, teplota tání 228 až 233 °C
R^-hodnota: 0,42 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 95:5)
Příklad XXVII
-/4-/2- (Methoxykarbonyl )ethyl/fenyl/-4,5-dimethyl-3Himidazol-2-on
156
2,4 g N-/4-/2-(methoxykarbonyl )ethyl/fenyl/-močoviny /teplota tání 152 až 154 °C (sintruje při 145 °C), vyrobena z methylesteru kyseliny 3-(4-aminofenyl)propionové reakcí s kyanátem draselným za přítomnosti ledové kyseliny octové/ a 2,9 g acetoinu se zahřívá jednu hodinu pod dusíkem na 180 °C. Reakční směs se ochladí, rozmíchá s ledovou vodou a odsají se pevné látky. Produkt se dále promyje vodou a diethyletherem a suší se při 100 °C. Výtěžek 1,6 g (54 % teorie) teplota tání 176 až 181 °C
R^.-hodnota: 0,11 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát =
2:8)
Příklad XXVIII
N-/(Aainokarbon.yl )methyl/-N- (methoxykarbonyl )-4-/2- (methoxykarbonyl )ethyl/-anilin
Ke 21,8 g N-(karboxymethyl)-N-(methoxykarbonyl)-4/2-(methoxykarbonyl)ethyl/-anilinu /R^-hodnota 0,57 (silikagel, toluen/dioxan/ethanol/ledová kyselina octová = 90:10:10:6), vyrobený hydrogenací N-/(benzyloxykarbonyl)me thy 1/-N-(methoxykarbonyl )-4-/2- (methoxykarbonyl )ethyl/anilinu za přítomnosti palladia na aktivním uhlí/ v 70 ml methylenchloridu se rychle přikape 7,3 ml thionylchloriďu a přidá se kapka dimethylformamidu. 4 hodiny se zahřívá na teplotu zpětného toku, ochladí se, nechá stát přes noc a pak se odpaří. Smísí se s toluenem a znovu se odpaří na rotační odparce. Zbytek se vyjme do 200 ml dioxanu a amoniak se nechá procházet roztokem až do jeho alkalizace· Reakční směs se odpaří,Tzbytek se rozmíchá s ledovou vodou a pevné látky se odsají. Produkt se promyje vodou a terč·butylmethyletherem. a suší.
Výtěžek 16,2 g (75 % teorie)
Rf-hodnota 0,30 (silikagel, toluen/dioxan/ethanol/ledová kyselina octové » 90:10:10:6)
- 157 Příklad XXIX
N-/(Senzyloxykarbonyl)methyl/-N-(methoxykarbonyl)-4-/2(methoxykarbonyl)ethyl/-anilin
Ke 29,5 g N-/(benzylox.ykarbonyl )methyl/-4-/2-(methoxykarbonyl)ethyl/-anilinu /H^-hodnota °,42 (silikagel, o.yklohexan/e thyl acetá t = 7:3), vyroben reakcí methylesteru
3-(4-aminofenyl)propionové kyseliny s benzylesterem· brom— octové kyseliny za přítomnosti N-ethyl-diisopropylaminu/ a 0,3 g 4-dimethylaminopyridinu ve 200 ml pyridinu se za chlazení ledem přikape 27 ml methylesteru kyseliny chlormravenčí. Míchá se přes noc při teplotě míctnosti. Přikape se dalších 14 ml methylesetru kyseliny chlormravenčí a ještě jednou se míchá přes noc. Reakční směs se zahustí, zbytek se rozdělí mezi vodu a ethylacetát a organická fáze se oddělí. Po promytí roztokem kyseliny citrónové, vodou a roztokem chloridu sodného se suší a odpaří, ^bytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu cyklohexanem/ethylacetátem (75:25).
Výtěžek. 31,0 g (89 % teorie)
R^-hodnota 0,31 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát =
7:3)
Příklad XXX
-/4-/2-(Methoxykarbonyl)e thyl/fenyl/-3H-benzimid azol2-on
K roztoku 1,2 g 2-//4-/2-(methoxykarbonyl) ethyl/f enyl/ amino/anilinu v 5 ml methylenchloridu se přidá 0,94 g # T
N,N -karbonyI-diimidazolu a míchá se přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí methylenchloridem, promyjě se roztokem kyseliny citrónové a vodou, suší a odpaří na rotační odparce. Zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu s methylenchloridem/ethylacetátem (75: 25).
158
Výtěžek 0,9 g (69 teorie) teplota tání 168 až 170 °C
R^-hodnota 0,31 (silikagel, oyklohexan/ethylacetát s 1 :1)
Příklad XXXI
1- /2- (í-terc.Sutyloxykarbonyl-4-piperidinyl )ethyl/-imidazolidin-2-on
K 8,9 imidazolidin-2-onu ve 150 ml dimethylformamidu se přidá 10,4 g tero.butylétu draselného a 30 minut se zahřívá na 70 °C. Přidá se 3,5 g 1-tero.butyloxykarbonyl4-(2-jodethyl)-piperidinu v 5 ml dimethylformamidu a míchá se přes noc při teplotě místnosti. Potom se přikape; 5,3 ml ledové kyseliny octové, reakční směs se odpaří a zbytek se dvakrát odpaří s toluenem. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu, vodná fáze se ještě čtyřikrát extrahuje a spojené organické fáze se promyjí vodou, suší a odpaří na rotační odparce. Zbytek se přečistí chromatografii na sloupci silikagelu ethylaoetátem/methanolem (100:3)·
Výtěžek 1,9 g (61 % teorie) teplota tání 111 až 113 °C
R^-hodnota 0,30 (silikagel, methylenchloriď/methanol =
100:4)
Příklad XXXII
2— Kyano-6-amino-1,2,3,4-tetrahydro-naftalen
Ke 4,0 g hydroxidu sodného ve 25 ml vody se za chlazení ledem pomalu přikape 0,92 ml bromu. Míchá se 10 minut, přidá se 3,0· g jemně práškovaného 2-kyano-6-aminokarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-naftalenuíteplota tání 180 až
159
182 °C, vyroben z kyseliny 2-kyano-1,2,3,4-tetrahydrοποί talen-6-karboxylové reakcí s thionylchloridem a potom zpracováním s koncentrovaným vodným amoniakem· za přítomnosti dioxanu) a chladící lázeň se odstraní. Po 4 hodinách se přidá 2,5 g dvojsiřičitanu sodného a hodnota pH se upraví za chlazení ledem kyselinou chlorovodíkovou na 1 až 2. “tfchá se 15 minut, ohřeje na teplotu místnosti a odfiltruje. Matečný louh se za chlazení ledem zalkalizuje hydroxidem sodným, sraženina se odsaje, promyje se ledovou vodou a suší.
Výtěžek ‘0,87 g (34 % teorie) teplota tání 120 až 122 °C
R^-hodnota 0,50 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát = :1 )
Příklad XXXIII
1-/4-/2- (Methoxykarbonyl)ethenyl/_2-fluorfenyl/-imidazolidin-2-on
19,55 g 1-(4-brom-2-fluorfenyl)-imidazolidin-2-onu, 1,96 g octanu palladnatého, 2,61 g tri-o-tolylfosfinu, 21,7 ml methylesteru kyseliny akrylové, 54,5 ml triethylaminu a 32,6 ml dimethylformamidu se míchá 2,5 dne při teplotě lázně 100 °C. Ochladí se, oddestiluje a zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu methylenchlorid em/met han o lem (100:1).
Výtěžek 9,07 g (46 % teorie) teplota tání 182 až 184 °C
R^-hodnota 0,5S (silikagel, methylenchlorid/methanol a 20:1) ,
160
Analogicky příkladu XXXIII se získají následující sloučeniny i ) 1-/4-/2-(methoxykarbonyl )ethen.yl/-2-trif luormethylf en.yl/-imidazolidin-2-on teplota tání 145 až 150 °G
2) 1 -/4-/2- (methoxykarbonyl )ethenyl/-2-me thylf enyl/-imidazolidin-2-on teplota tání 149 až 151 °G
3) Methyles tec· kyseliny 3-(4-amino-3-kyano-fenyl)akrylové
Výohozí materiál, hydrobromid' 4-brom-2-kyanoanilinu, se získá reakcí 2-kyanoanilinu s bromem v ethylacetátu, Rf-hodnota 0,48 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát *
2:1)
Produkt se převede: hydrogenaoí v ethylacetátu za přítomnosti palladia na aktivním uhlí na methylestep kyseliny 3-(4-aaino-3-kyanofenyl)propionové.
R^-hodrrota 0,55 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát »
2:1 )
Příklad XXXIV
1-Senzyl-4-methyl-4-fenyl-piperidin
K 15,3 g 1-benzyl-4-fenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridinu ve 160 ml tetrahydrofuranu se při -10 až -15 °C přikape 38,4 ml 1,614 butyllithia v hexanu. Míchá se 15 minut, ochladí se na -50 °C a při této teplotě se přikape roztok 10,7 g methyljodidu ve 140.ml tetrahydrofuranu. Sěhem jedné hodiny se ohřeje na 15 °G*, přidá se 80 ml vody a fáze se oddělí. Organická fáze se promyje vodou a nasyce161 ným roztokem chloridu sodného, suší se a odpaří, ^bytek se hydrogenuje ve 150 ml ethanolu za přítomnosti 2,0 g palladia na uhlí (10% palladium) při teplotě místnosti a tlaku vodíku 350 kPa 8 hodin. Odfiltruje se, filtrát se odpaří a zbytek se přečistí chromatografií přes sloupec silikagelu methylenchloridem/ethanolem/konc.vodným amoniakem (100:3:0,4).
Výtěžek 4,1 g (23 % teorie)
Rj,-hodhota 0,37 (silikagel, methylenchloriď/ethanol/konc. vodný amoniak - 100:3:0,4)
Příklad XXXXV
- Anino-4-kyano-bicyklo/2.2.2/oktan-hydrochloriď
K roztoku 4,9 g 1-karboxy-4-kyano-bicyklo/2.2.2/oktanu a 3,8 ml triethylaminu ve 130 ml chloroformu se rychle přikape při -10 °C 2,6 ml ethylesteru kyseliny chlormravenčí. Po 15 minutách míchání se zavádí po 10 minut plynný amoniak, fóíchá se 10 minut při 0 °C, ohřeje se? na teplotu místnosti a po jedné hodině se odpaří dosucha. Zbytek se za tepla míchá s vodou, ochladí, odsaje, promyje se vodou a suší. Získá se 1-aminokarbonyl-4-kyano-bicyklo/2.2.2/oktan /4,2 g (86 % teorie), R^-hodnota 0,78 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc.vodný amoniak» 4:1:0,2)/ se suspenduje ve 100 ml acetonitrilu/vodyr (1:1), smísí s 15,0 g bis (trifluoracetoxy) jodbenzenu a 18 hodin se míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se zahustí na polovinu, dvakrát se vytřepe s ethylacetátem a vodná fáze se upraví na hodnotu pH 12 až 13· Extrahuje se třikrát ethylacetátem a spojené organické fáze se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného a suší. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu a troše acetonu a smísí se s etherickou kyselinou chlorovodíkovou. Ochladí se na ledové lázni.,odsaje a produkt se promyje ethylacetátem.
162
Výtěžek 2,5 g (58 % teorie) teplota tání > 250 °C ^-hodnot a 0,85 (reverzní fáze silikagel, methanol/5% vodný roztok chloridu sodného = 6:4)
Příklad XXXVI
Hydroohlorid methylesteru kyseliny (trans-4-aminocyklohexyl) oxyoctové
Roztokem 59,4 g butylesteru kyseliny (trans-4-aminocyklohexyl)oxyoctové v 500 ml methanolu, chlazeným na ledové lázni, se zavádí jednu hodinu plynný chlorovodík a pak se míchá přes noc při teplotě místnosti. Odpaří se dosucha, zbytek se rozetře s acetonem a pevná látka se odsaje a suší.
Výtěžek 34,3 g (59 % teorie) teplota tání 157 až 160 °C
Přiklaď XXXVII
3-(2-Hydroxyethyl)-pyrrolidin
a) 1-^enzyloxykarbonyl-2-pyrrolidinon
Vyrobí se zpracováním 2-pyrrolidinonu s terc.butylátem draselným a následující reakcí s. benzylesterem kyseliny ohlormravenčí.
Teplota varu 148 až 155 °C (0,2.102 Pa)
R^-hodnota 0,36 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát = 1:1)
b) 1 -3enzyloxykarbonyl-3- (terč. butyloxykarbonylmethyl )-2pyrrolidinon
Vyrobí se zpracováním t-benzyloxykarbonyl-2-pyrrolidinonu s lithium-bis(trimethylsilylamidem) a následující reakcí s terc.butylesterem kyseliny bromoctové při -70 C.
163
R^-hodnota 0,64 (silikagel, cykloitexan/ethylacetát =1:1)
c) 3-(terč.butyloxykarbonvlmethyl)-2-pyrrolidinon
Vyrobí se katalytickou hydrogenací 1-benzyloxykarbonyl-3-(terc. butyloxykarbonylmethyl)-2-pyrrolidinonu v ethylacetátu za přítomnosti palladia na aktivním uhlí. R^-hodnota 0,20 (silikagel, cyklohexan/eth.ylacetát = 1:1)
d) 3-(2-Hydroxyethyl)-pyrrolidin
Vyrobí se ze 3- (terč. buty loxyk ar bony lme thyl)-2-p.yrrolidinonu reakcí s lithiumaluminiumhydridem.
R^-hodnota 0,89 (reverzní fáze silikagel, methanol/15% vodný roztok chloridu sodného = 6:4)
Příklad XXXVIII
1-Senzyl-4-(2-chlorethyl)-1-azoniabicyklo/2.2.2/oktanchloriď
a) 1-Senzyl-4,4-bis-(ethoxykarbonylmethyl)-piperidin
Vyrobí se podle S.M.ificElvaina a E.E.Lyle-ho,Jr., J. Au. Chem.Soc. 72, 384 (1950) z 1-benzyl-4-piperidínonu. R^-hodnota 0,48 (silikagel, methylenchlorid/methanol =
95:5)
b) 1 -Benz.yl-4,4-bis- (2-hydroxyethyl )-piperidin
Vyrobí se analogicky podle M.E.Freeda a L.M.Rice, J. Heterocyclic Chem., 2, 214 (1965) z 1-benzyl-4,4-bis-(etho xykarbonylmethyl)piperidinu.
Rz,-hodnota 0,18 (silikagel, methylenchlorid/methanol =
9:1)
c) 1-Benzy1-4,4-bis-(2-chlorethyl)-piperidin-hydrochlorid
164
Vyrouí se analogicky podle ďí.E.Preeda a L.M.Rice-ho J.Heterocyolic Chem. 2, 214 (1965) z 1-benzyl-4,4-bis-(2hydroxyethyl)-piperidinu.
Teplota táni 168 až 170 °G
Rjp-hodnota 0,45 (reverzní fáze silikagel, methanol/5% vodný roztok chloridu sodného = 6:4)
d) 1-3enzyl-4-(2-chlorethyl)-1 -azoni abicyklo/2.2.2/okt anchloriď
10,5 g hydrochloridu 1-benzyl-4,4-bis-(2-chlorethyl) piperidinu v 50 ml terč.butylmethyletheru se za silného míchání smísí se 31 ml IN hydroxidu sodného. PO 15 minutovém míchání se organická fáze? oddestiluje. Zbytek se vyjme do 30 ml acetonitrilu, zahřívá se 15 minut na 80 °C, ochladí a odpaří. Zbytek se míchá přes no© v acetonu, pevná látka se odsaje, promyje se acetonem a etherem a suáí v exsikátoru.
Výtěžek 7,16 g (77% teorie) teplota tání 199 až 201 °G
R^-hodnota: 0,55 (reverzní fáze? silikagel, methanol/5% vodný roztok chloridu sodného = 6:4)
- 165 Příklad 1
2-(4- Anidinofenyl)-4-/4-(1-karboxy-2-propyl)fenyl/-5methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on x 0,25 voda
0,5 g 2-(4-amidinofenyl)-4-/4-(1-methoxykarbonyl-2prop.yl )fenyl/-5-methyl-4H-1 ,2,4-triazol-3-on-hydrochloridu se míchá ve směsi 5 ml polokoncentrované kyseliny chlorovodíkové a 1 ml ledové kyseliny octové při teplotě místnosti. Po 30, 70 a 100 minutách se přidá vždy 1 ml ledové kyseliny octové a dále se míchá přes noc. Odpaří se dosucha, smísí s 5 ml vody a za míchání se hodnota pH nastaví IN hydroxidem sodným na 6. Sraženina se odsaje, pro myje malým množstvím ledové vody a suší.
Výtěžek 0,41 g (92 % teorie)
R^j-hodnota v, 55 (reverzní fáze silikagel, methanol/10% vodný roztok chloridu sodného = 3:1)
Elementární analýza:
vypočteno 62,57 % C, 5,65 % H, 18,24 % N nalezeno 62,70 % G, 5,71 % H, 18,00 % N .Analogicky příkladu 1 se získají následující sloučeniny:
) 2-(4-amidinofenyl)-4-/4-(2-kyrboxy-1-propyl)fenyl/-5methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on x 0,5 vody R^-hodóota 0,55 (reverzní fáze silikagel, methanol/10# vodný roztok chloridu sodného = 3:1) Elementární analýza:
vypočteno 61,85 % C, 5,71 % H, 18,03 % N nalezeno 61,97 % C, 5,77 % H, 18,05 % N
166
2) 2-(4-Anidinofenyl )-4-/4- (2-karboxyethyl )fenyl/-5fenyI-4H-1,2,4-triazol-3-on- 2 voda
R^-hodnota 0,47 (reverzní fáze silikagel, methanol/10% vodný roztok chloridu sodného = 3:1 )
Elementární analýza:
vypočteno 62,47 ¾ C, 5,46 % H, 14,88 % Ν' nalezeno 62,23 % C, 5,18 % H, 15,18 % N
3) 1 -(1- Anino-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-6-yl)-3-/4(2-karboxyethyl )fen.yl/-imidazolidin-2-on~hydrochloriď Teplota tání 236 až 238 °G
R^-hodnota 0,39 (reverzní fáze silikagel, methanol/5% vodný roztok chloridu sodného = 6:4)
Elementární analýza:
vypočteno 63,53 % C, 6,30 % H, 10,10 % N, 8,52 % Cl nalezeno 63,81 % C, 6,50 % H, 10,00 % N, 8,21 £ Cl
4) 4-/4-(2-Karboxye thyl )fenyl/-5-methyl-2-/2-(4-piperidin yl)ethyl/-4H-1,2,4-triazol-3-on-toluensulfonát x voda Výchozí materiál se použije jako toluensulfonát. R^-hodnota 0,59 (reverzní fáze silikagel, methanol/5% vodný roztok chloridu sodného = 6:4) Elementární analýza:
vypočteno 56,92 % G, 6,61 % H, 10,21 % N, 5,84 % S nalezeno 56,82 % C, 5,74 % H, 9,95 % N, 5,88 % S
5) 1-(4-Anidinofenyl)-3-/trans-4-(2-karboxyethyl)cyklohexyl/-imidazolidin-2,4-dion
R^-hodnota: 0,45 (reverzní fáze silikagel, methanol/5% vodný roztok chloridu sodného = 6:4)
167
6) 1-/4-(2-karboxyethyl)f enyl/-3-/2-(4-piperidinyl)ethyl/. imidazolidin-2-on-hydrochlorid x voda teplota tání 216 až 225 °C
R^.-hodnota 0,54 (reverzní fáze silikagel, methanol/5% vodný roztok chloridu sodného - 6:4)
Elementární analýza:
vypočteno 57,06 % C, 7,56 % H, 10,51 % K, 8,86 % Cl nalezeno 57,27 % C, 7,55 % H, 10,61 % ΓΓ, 9,14 % Cl
7) 1 -/4- (2-Karbox.y-1 -pentyl )f enyl/-3-/2- (4-piperidinyl )eth.yl/-itaidazolidin-2-on-hydrochloriď
8) 4-/4-(2-Karboxy-1-pentyl)fenyl/-5-methyl-2-/2-(4-piperidinyl)ethyl/-4H-1,2,4-triazol-3-on-hydrochlorid Rj»-hodnota 0,44 (reverzní fáze silikagel, methanol/5% vodný roztok chloridu sodného = 6:4)
9) 4-/4-(2-karboxy-3-methyl-1-butyl)fenyl/-5-methyl-2-/2(4-piperidinyl)ethyl/-4H-1,2,4-triazol-3-on-hydrochloriď
10) 4-/4-(2-karboxy-1-butyl)fenyl/-5-methyl-2-/2-(4-piperi dinyl)ethyl/-4H-1,2,4-triazol-3-on-hydrochloriď
11) 4-/4-(2-karboxy-1-propyl)fenyl/-5-methy1-2-/2-(4-piperidinyl)ethyl/-4H-1,2,4-tri azol-3-on-hydrochloriď
12) 2-(4-4nidinofenyl)-4-/4-(2-karboxy-1-pentyl)feny1/5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on
13) 4-(4-amidinofenyl)-2-/trans-4-(2-karboxyethyl)cyklohexyl/-4H-1,2,4-triazol-3-on
14) i-/4-(2-karboxyethyl)fenyl/-3-/2-(4-piperidinyl)ethyl/· 3,4,5,6-tetrahydro-1H-pyrimidin-2-on-hydrochlorid
168 ^-hodnota 0,60 (reverzní fáze silikagel, methanol/5% vodný roztok chloridu sodného « 6:4)
Hmotové spektrum: (M+H)+ - 36Ο
5) 1-(4-amidinofenyl)-3-/trens-4-/(karboxymethyl)oxy/cyklohexyl/-imidazolidin-2-on
16) 2-/4-aminomethy1)fenyl/-4-/4-(2-karboxy-1-propyl)f en.yl/-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on-hydrochlorid Rf-hodnota 0,69 (reverzní fáze silikagel, methanol/10% vodný roztok chloridu sodného = 3:1)
17) 4-/4-(2-karboxyethyl)fenyl/-5-methyl-2-/( 1-piperazinyl)karbon.ylmethyl/-4H-1,2,4-triazol-3-on-hydrochloriď
18) 4-/4-(2-karboxyethyl)fenyl/-5-methy1-2-/2-(1-aza-4cykloheptyl )ethyl/-4H-1,2,4-triazol-3-on-h.ydrochlorid
9) 4-/4- (2-karboxyeth.yl)fenyl/-5-methyl-2-/2- (1,4-diaza1-cykloheptyl)ethyl/-4H-1,2,4-triazol-3-on-dihydroohloriď
20) 1-/4-(4-karboxybutyl)fenyl/-3-(4-piperidinyl)-imidazolidin-2-on-hydrochloriď teplota tání 223 až 225 °C
Rf-hodnota 0,46 (reverzní fáze silikagel, methanol/5% vodný roztok chloridu sodného a 6:4)
21) 1-(4-amidinofenyl)-3-/4-/2-(n-butylsulfonylamino)-2karboxy-ethyl/fenyl/-iqidazolidin-2-on-hydrochloriď Rf-hodnota 0,43 (reverzní fáze silikagel, methanol/5% vodný roztok chloridu sodhého =
6:4)
- 169
22) 4-/4- (2- (n-butylsulfonylamino )-2-karboxyethyl/fenyl/—
5-methy 1-2-/2- (4-piperidinyl) e thyl/-4H-1,2,4-tri azol3-on-hydrochloriď
23) 1 - (4-amidinofenyl )-3-/4-/2-karboxy-2- (n-hexanoylamino) ethyl/fenyl/-imidazolidin-2-on-hydrcrohlorid
24) 1- (4-amiďinofenyl)-3-/4-/2-karboxy-2- (3-fenylpropionylamino)-ethyl/fenyl/-imidazolidin-2-on-hydrochlorid
25) 1- (4-amidinof enyl )-3-/4-/2- (benzylsulfonylamino)-2karboxy-ethyl/fenyl/-imidazolidin-2-on-hydrochloriď
26) 4-/4-/2-karboxy-2-(methansulfonylamino)-ethyl/-fenyl/5-methyl-2-/2- (4-piperidinyl)ethyl/-4H-1 ,2,4-tΓiazol3-on-hydΓoc±ιloridi
27) 4-/4-/2- (ace tylamino)-2-karboxy-ethyl/f enyl/-5-methyl2-/2-(4-piperidinyl)ethyl/-4H-1,2,4-triazol-3-onhydrochlorid
28) 4-/4- (2-karboxy-1-oktyl)fenyI/-5-methyl-2-/2-(4-piperidinyl) ethyl/-4H-1,2,4- tri azol-3-on-hydrochlor id
29) 4-/4- (2-karboxyethyl)fenyl/-2-/2- (4-piperidinyl )ethyl/-4H-1,2,4-triazol-3-on x 1,05 HC1 x 0,25 H2O teplota tání 252 až 255 °C
R^-hodnota 0,65 (reverzní fáze silikagel, methanol/5% vodný roztok chloridu sodného = 6:4) elementární analýza:
vypočteno 55,84 % C, 6,65 % H, 14,47% N, 9,61 % Cl nalezeno 55,73 % C, 6,73 % H, 14,49 % N, 9,60 % Cl
170 30) 2-/4-(2-karboxyethyl)fenyl/-5-/2-(4-piperidinyl)ethyl/3,4-dihydro-2H,5H-1,2,5-thiadiazol-1,1-dioxiď Rf-hodnota 0,71 (reverzní fáze silikagel, methanol/5% vodný roztok chloridu sodného - 6:4)
31) 1-/4-(2-karboxyethyl)fenyl/-3-/O-piperazinyl)karbonylmethyl/-imidazolidin-2-on-hydrochloriď R^-hodnota 0,58 (reverzní fáze silikagel, methanol/5% vodný roztok chloridu sodného = 6:4) hmotnové spektrum: M+=360
32) 1-/4-/2- (n-butylsulfonylsmino)-2-karboxy-ethyl/-fenyl/—
3-/2-(4-piperidinyl)ethyl/-imidazolidin-2-on-hydrochloriď
R^-hodnota 0,51 (reverzní fáze silikagel, methanol/5% vodný roztok chloridu sodného = 6:4)
33) 4-/4-(2-karboxyethyl)fenyl/-2-/2-(1-piperazinyl)ethyl/4H-1,2,4-triazol-3-orc x 2,1 RC1 x 0,15 HgO R^-hodnota: 0,69 (reverzní fáze- silikagel, methanol/5% vodný roztok chloridu sodného » 6:4) elementární analýza:
vypočteno 48,08 % C, 6,03 % B, 16,49 % K, 17,53 % Cl nalezeno 48,28 % C, 6,11 % H, 16,45 % N, 17,40 % Cl hmotové spektrum: M+= 345
34) 1-/4-(2-karboxyethyl)fenyl/-3-/2-(4-piperidinyl)ethyl/3H-benzimidazol-2-on x 1,1 HC1 x 0,4 HgO
R,g-hodnota 0,38 (reverzní fáze silikagel, methanol/5% vodný roztok chloridu sodného = 6:4) elementární analýza!
vypočteno 62,67 % C, 6,61 % H, 9,53 % If, 8,85 % Cl nalezeno 63,06 % C, 6,58 % H, 9,48 % N, 8,51 % Cl
35) 1-/4-(aminome thyl)-bi cyklo/2·2·2/okt an-1-yl/-3-/4-(2171 karboxyethyl)fenyl/-imidazolidin-2-on-hydrochloriď teplota tání 334 až 336 °C
R^-hodnota 0,43 (reverzní fáze silikagel, methanol/5% vodný roztok chloridu sodného = 6:4)
36) 1-/4- (trans-4-karboxycyklohexyl)fenyl/-3- (4-piperidinyl)-imidazolidin-2-on-hydrochloriď
37) 2-/4- (2-karboxyethyl)fenyl/-5-methyl-4-/2- (4-piperidi n.y 1) e thyl /- 4 Η-1,2,4-1ri az o1-3-on-hydr o chlo r iď
38) 1 -/2- (1 - aza-4-cykloheptyl) ethyl/-3-/4- (2-karboxyethyl )fen.yl/-imidazolidin-2-on-hydrochloriď teplota tání 205 až 207 °C
Rf-hodnota 0,52 (reverzní fáze silikagel, methanol/5% vodný roztok chloridu sddného « 6:4) elementární analýza:
vypočteno 60,67 % C, 7,64 % H, 10,61 % IT, 8,96 % Cl nalezeno 60,37 % C, 7,85 % H, 10,73 % N, 9,05 % Cl
39) 1-/trans-4- (2-karboxyethyl Jcyklohexyl/-3-/2- (4-piperi dinyl )ethyl/-imidazolidin-2-on-hydrochloridi Rp-hodnota 0,55 (reverzní fáze silikagel, methanol/5% vodný roztok chloridu sodného = 6:4) elementární analýza:
vypočteno 58,82 % C, 8,83 % H, 10,83 % N, 9,14 % Cl nalezeno 58,52 % C, 9,04 % H, 10,65 % N, 9,02 % Cl
40) 1 -/4- (2-karboxyethyl )f enyl/-3-/2- (2,2, b, 6-tetramethyl
4-piperidinyl)ethyl/-imidazolidin-2-on-hydrochlorid teplota táni 250 °C
R^-hodnota 0,44 (reverzní fáze silikagel, methanol/5% vodný roztok chloridu sodného = 6:4)
172 ) 1-/4-(2-karboxyethyl )fenyl/-3-/2-(4-piperidinyl )ethyl/· hydantoin-hydrochlorid x 0,6 HgO teplota tání 226 až 230 °C (sintruja při 220 °C) R^.-hodnota 0,56 (reverzní fáze silikagel, methanol/5% vodný roztok chloridu sodného = 6:4) elementární analýza:
vypočteno 56,11 % C, 6,74 % ET, 10,33 % N, 8,71 % Cl nalezeno 55,72 % 0, 6,71 % H, 10,32 % N, 9,11 % Cl
42) 3-/4- (2-karboxyethyl)fenyl/-1-/2- (4-piperidinyl )ethyl/· hydantoin-hydrochlorid teplota tání 186 až 189 °C
Rjp-hodnota 0,66 (reverzní fáze silikagel, methanol/5% vodný roztok chloridu sodného = 6:4) elementární analýza:
vypočteno 57,64 % C, 6,62 % H, 10,61 % N, 8,96 % Cl nalezeno 57,52 % C, 6,81 % H, 10,39 % N, 8,86 % Cl
43) 1 -/4- (2-karboxyethyl )f enyl/-3-/2- (4-piperidin.yl) e thyl/ ois-4,5-dimethyl-imidazolidin-2-on-hydrochlorÍď teplota tání 157 až 163 °0
R^hodnota 0,53 (reverzní fáze silikagel, methanol/5% vodný roztok chloridu sodného = 6:4)
44) 1-(2-aminomethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-naftyl)-3(trans-4-karbox.yoyklohexyl)-imidazolidin-2-on-hydrochlorid
R^-hodnota 0,55 (reverzní fáze silikagel, methanol/5% vodný roztok chloridu sodného = 6:4) elementární analýza:
vypočteno 61,83 % C, 7,41 % H, 10,30 % N, 8,69 % Cl nalezeno 61,86 % C, 7,44 % H, 10,30 % N, 8,80 % Cl *
45) I -(trans-4-karboxycyklohexyl)-3-/4-(3-oxo-4-chinuklidinyl)fenyl/-imidazolidin-2-on-hydroohloriď
- 173
46) 1 - (5-aminopentyl )-3-/4- (2-kar boxy ethyl )f enyl/-imidazolidin-2-on-hydrochloriď x 0,2 HgO teplota tání 227 až 229 °C elementární analýza:
vypočteno 56,80 % C, 7,40 % H, 11,69 % N, 9,86 % Cl nalezeno 56,62 % C, 7,42 % H, 11,98 2 N., 9,46 £ Cl
47) 1-/3-(cigj -1-amino-2-cyklopentyl)propyl/-3-/4-(2karboxyethyl)fenyl/-imidazolidin-2-on-hydrochloriď Teplota tání 224-226 °C.
48) 1-/2-/(cis-1-amino-2-cyklopentyl)oxy/ethyl/-3-/4(2-karboxyethyl)fenyl/-imidazolidin-2-on-hyórochlorid
49) 1-(2-karboxy-1,2,3,4-tetrahydro-6-naftyl)-3-/2-(4-piperidinyl)ethyl/-imidazolidin-2-on-hydrochloriď x h2o teplota tání 274 až 278 °C elementární analýza:
vypočteno 59,21 % C, 7,57 % H, 9,86 % N, 8,32 % Cl nalezeno 59,33 % C, 7,49 % H, 9,87 % H, 8,27 % Cl hmotnové spektrum: M+ = 371
50) 1-(trans-4-karboxycyklohexyl)-3-/4-(4-chinuklidinyl)fenyl/-imidazolidin-2-on-hydrochloriď x 1,2 ffgO R^-hodnota 0,55 (reverzní fáze silikagel, methenol/5% vodný roztok chloridu sodného = 6:4) elementární analýza:
vypočteno 60,63 % C, 7,61 % H, 9,22 % W, 7,78 % Cl nalezeno 60,47 % C, 7,60 % H, 9,36 % N, 7,95 % Cl hmotové spektrum: M+ » 397
51) 1-(trans-4-karboxycyklohexyl)-3-/4-/(2-aminoethyl)oxy/ fenyl/-imidazolidin-2-on-hydrochloriď
R^-hodnota 0,58 (reverzní fáze silikagel, methanol/5% vodný roztok chloridu sodného = 6:4)
173a
52) 1-/3-(trans-l-amino-2-cyklopenty1)propyl/-3~/4-(2-kar boxyethyl)fenyl/imidazolidin-2-onhydrochlorid Teplota tání 219-221 °C.
53) l-/trans-4-(2-karboxyethyl)cyklohexyl/-3-/2-(4-chinuk lidinyl)-ethyl/imidazolidin-2-onhydrochlorid
Hodnota Rf: 0,52 (silikagel v reversní fázi, směs methanolu a 5% vodného roztoku chlo ridu sodného 6:4)
174
Příklad 2
2- (4- Amidinofenyl )-4-/4- (1 -methoxykarbonyl-2-propyl )fenyl/5-methyI-4H-1,2,4-triazol-3-on-hydrochlorid
3,2 g 2-(4-kyanofenyl)-4-/4-(1-ethoxykarbonylT-2-propyl)fenyl/-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-onu, suspendovaného v 75 ml suchého methanolu se přidá ke 120 ml suchého methanolu, který byl při 0 °C nasycen plynným chlorovodíkem. Směs se nasytí při 0 °c plynným chlorovodíkem, přidá se něco petroletheru a míchá se přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se zahustí, smísí s 50 ml suchého methanolu a znovu se odpaří. Zbytek se rozpustí ve 120 ml methanolu, a pH. se nastaví na hodnotu 8 až 9 methanolickým amoniakem. Přidá se 2,28 g octanu amonného a 2 hodiny se zahřívá na teplotu zpětného toku. Po odpaření s© zbytek přečistí chromatografií přes sloupec? silikagelu methylenchloride®/ methanolem (4:1). Produkt se rozpustí v methanolu/methylenchloridh a smísí za míchání s ? ml methanolické kyseliny chlorovodíkové. Roztok se rychle odpaří dosucha, znovu se přidá toluen a znovu se odpaří dosucha.
Výtěžek: 2,01 g (57% teorie)
R^-hodnota 0,40 (reverzní fáze silikagel, methanol/10% vodný roztfek chloridu sodného » 3:1)
Analogicky příkladu 2 se získají následující sloučeniny:
1) 2-(4-amidinofenyl)-4-/4-(2-methoxykarbonyl-1-propyl)fenyl/-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on x 1,1 chlorovodík B^-hodnota 0,40 (reverzní fáze silikagel, methanol/10% vodný roztok chloridu sodného = 3:1) elementární analýza:
vypočteno 58,18 % C, 5,37 % H, 16,15 % N, 9,00 % Cl nalezeno 57,90 % C, 5,65 % H, 16,24 % N, 9,14 % Cl
175
2) 1-(4-amidinofenyl)-3-/trsns-4-/2-(methoxykarbonyl)ethyl/cyklohexyl/-3H-imidazol-2-on-hydrochlorÍď Rf-hodnota 0,59 (reverzní fáze silikagel, methanol/10% vodný roztok chloridu sodného ~ 3:1)
1-(4-amidinofenyl)-3-/cis-4-/2-(methoxykarbonyl)ethyl/cyklohexyl/-3H'-imidezol-2-on-hydrochlorÍd Rf-hodnota 0,46 (reverzní fáze silikagel, methanol/5% vodný roztok chloridu sodného - 6:4)
4) 2-(4-amidinofenyl)-4-/4-/2-(methoxykarbonyl)ethyl/fenyl/-5-fenyl-4H-1,2,4-triazol-3-on-hydroohlorid! Rf-hodnota 0,37 (reverzní fáze silikagel, methanol/10% vodný roztok chloridu sodného = 3:1)
5) 1—(4-amidinofenyl)-3-/4-/2-(5-tetrazolyl)ethyl/fenyl/imidazolidin-2-on
Rf-hodnota 0,50 (reverzní fáze silikagel, methanol/5% vodný roztok chloridu sodného = 6:4)
6) 2-(4-amidinofenyl)-4-/trans-4-/2-(methoxykarbonyl)ethyl/cyklohexyl/-4H-1,2,4-triazol-3-on-hydrochlorid x h2o teplota táni 247 °C (rozkl.)
Rf-hodnota: 0,35 (reverzní fáze silikagel, methanol/5% vodný roztok chloridu sodného = 6:4) elementární analýza:
vypočteno 53,58 % C, 6,62 % H, 16,44 % N, 8,32 % Cl nalezeno 53,80 % C, o,81 % H, 16,44 % N, 8,17 % Cl
7) 1-(4-amiffinofenyl)-3-/trans-4-/2-(methoxykarbonyl)ethyl/cyklohexyl/-imidazolidin-2,4-dion-hydrochlorid Rf-hodnota 0,32 (reverzní fáze silikagel, methanol/5% vodný roztok chloridu sodného « 6:4)
- 176
8) 2- (4-amidinof enyl )-4-/4-/2- (methoxykarbonyl )-1 -pentyl/ f enyl/-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on-hydrochloriď
9) 4-(4-amidinofenyl)-2-/trans-4-/2-(methoxykarbonyl )ethyl/cyklohexyl/-4íf-1,2,4-triazol-3-on-hydrochloriď
10) 1-(4-amidinofenyl)-3-/trans-4-/(methoxykarbonylmethyl) oxy/cyklohexyl/-imidazolidin-2-on-hydrochlorid
11) 1 — (4-amidinofenyl)-3-/4-/2-(n-butylsulfonylamino)2-(methoxykarbonyl)-ethyl/fenyl/-imidazolidin-2-onacetát
Produkt se izoluje jako acetát.
Teplota tání 220 °G (rozkl.)
R^-hodnota 0,34 (reverzní fáze silikagel, methanol/5% vodný roztok chloridu sodného» 6:4) elementární analýza:
vypočteno 55,60 % G, 6,28 % H, 12,47 % N, 5,71 % S nalezeno 55,64 % C, 6,26 % H, 12,31 % N, 5,61 % s
12) 1 - (4-amidinofenyl)-3-/4-/2- (n-hexanoylamino )-2- (methoxykarbonyl )-ethyl/fenyl/-imidazolidin-2-on-hydrochlorid?
13) 1-(4-amidinofenyl)-3-/4-/2-(methoxykarbonyl)-2-(3-fenylpropionylamino)-ethyl/fenyl/-imidazolidin-2-onhydrochlorid
14) 1-(4-amidinofenyl)-3-/4-/2-(benzylsulfonylamino)2-(methoxykarbonyl)-ethyl/fenyl/-imidazolidin-2-onhydrochioriď
15) 1-(4-amidinofenyl)-3-/4-/2-(methoxykarbonyl)ethyl/fen.yl/-imidazolidin-2-on-hydrochloriď
R^-hodnota 0,45 (reverzní fáze silikagel, methanol/5% vodný roztok chloridu sodného » 3:2)
177 elementární analýza:
vypočteno 59,63 % 0, 5,75 % H, 13,91 % N, 8,80 % Cl nelezeno 59,59 % 0, 5,85 % H, 13,70 % N, 8,55 % Cl
16) 2-(4-amidinofenyl)-4-/4-/2-(methoxykarbony1)ethyl/fenyl/-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on-acetát Produkt se izoluje jako ecetát.
R^-hodnota 0,32 (reverzní fáze silikagel, methanol/5% vodný roztok chloridu sodného « 3:2) elementární enalýza:
vypočteno 59,59 % C, 5,69 % H, 15,79 % w nalezeno 59,79 % C, 5,72 % H, 16,01 % N
17) 2-(4-amidinofenyl)-4-/4-/2-(methoxykarbonyl)ethyl/fenyl/-5-trifluormethyl-4H-1,2,4-triazol-3-on-hydrochlorid:
Rf-hodnota 0,37 (reverzní fáze silikagel, methanol/% vodný roztok chloridu sodného = 3:2)
Příklad 3
2-(4—Kyanofenyl)-4-/4-(1-ethoxykarbonyl-2-propyl)fenyl/5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on
6,5 g 1-acetyl-2-(4-kyanofenyl)-4-/4-(l-ethoxykarbonyl-2-propyl)fenyl/-semikarbazidu se zahřívá na olejové lázni ohřáté na 200 °C 1,5 hodiny pod vakuem. Po ochlazení se reakční směs přečistí chromatografií na sloupci silikagelu s methylenchloridem/ethylacetétem/cyklohexanem (20:1:1 ).
Výtěžek 3,2 g (51 % teorie) teplota tání 134 až 138 °O
R^-hodnots 0,51 (silikagel, methylenchlorid/ethylacetát/ cyklohexan = 20:1:1)
178
Analogicky příkladu 3 se získají následující sloučeniny i ) 2-(4-kyanofenyl)-4-/4-(2-ethoxykarbonyl-1-propyl)fenyl/-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on teplota tání 124 až 128 °C
R^-hodnota 0,77 (silikagel, methylenchlorid/ethylacetát = 20:1)
2) 2- (4-kyanofenyl)-4-/cis-4-/2-^methoxykarbonyl )ethyl/cyklohexyl/-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on teplota tání 92 až 96 °C
R^-hodnota 0,60 (silikagel, methylenchlorid/ethylacetát « 9:1)
3) 2-(4-kyanofenyl)-4-/trans-4-/2-(methoxykarbonyl)ethyl/ cyklohexyl/-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on teplota tání 166 až 167 °G
R^-hodnota 0,55 (silikagel, methylenchloriď/ethylacetát - 9:1)
4) 2-(4-kyanof enyl )-4-/3-/2-(methoxykarbonyl) ethyl/f enyl/
5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on teplota tání 134 až 137 °G
Rf-hodnota 0,67 (silikagel, methylenchloriď/ethylacetát s 9:1)
5) 2-(4-kyanofenyl)-4-/4-/2-(methoxykarbonyl)ethyl/fenyl/
5-fenyl-4H-1,2,4-triazol-3-on teplota tání 190 až 194 °C
R^-hodnota 0,80 (silikagel, aethylenchlorid/ethylacetát = 20:1)
179 elementární analýza:
vypočteno 70,74 % C, 4,75 % H, 13,20 % N nalezeno 70,61 % C, 4,81 % H, 13,41 % N
6) 2- (4-kyanofenyl )-4-/trans-4-/2- (methoxykarbonyl)eth.yl/cyklohexyl/-4H-1,2,4-triazol-3-on teplota tání 152 až 153 °θ
7) 2-(4-kyanofenyl)-4-/4-/2-(methoxykarbonyl)-1-pentyl/fenyl/-5-methyl-4H-1,2,4-tri azol-3-on
8) 2- (4-kyanofenyl)-4-/4-/2- (methoxykarbonyl)ethyl/fenyl/-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on teplota tání 162 až 165 °G
9) 2- (4-ky anof enyl )-4-/4-/2- (methoxykarbonyl)ethyl/fenyl/5-trifluormethyl-4H-1,2,4-triazol-3-on
Provedení ve vroucí kyselině trifluoroctové.
R^-hodnota 0,46 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát =
2:1)
Příklad 4
2-(4-Amidinifenyl)-4-/cis-4-(2-karboxyethylJoyklohexyl/5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on
K roztoku 400 mg 2-(4-amidinofenyl)-4-/cis-4-/2(methoxykarbonyl )ethyl/cyklohexyl/-5-meth.yl-4H-1,2,4triazol-3-onu x 1,2 chlorovodík x 1 voda ve 4 ml methanolu se přidá 0,71 ml 4N hydroxidu sodného a 4 hodiny se míchá při teplotě místnosti. Potom se přidá 178 mg chloridu amonného a míchá se jednu hodinu. Sraženina se odsaje, promyje malým množstvím studeného methanolu a suší se při 50 °C ve vakuu.
Výtěžek 230 mg (65 % teorie)
R^-hodnota 0,50 /reverzní fáze silikagel, methanol/5%
180 vodný roztok chloridu sodného = 6:4) elementární analýza:
vypočteno 61,44 % C, 6,78 % H, 18,85 % N nalezeno 61,21 % C, 6,87 % H, 18,76 % ΡΓ
Analogicky příkladu 4 se získají následující sloučeniny:
1) 2-(4-amidinofenyl)-4-/trans-4-(2-karboxyethyl)cyklohexyl/-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on
R^-hodnota 0,50 (reverzní fáze silikagel, methanol/5% vodný roztok chloridu sodného = 6:4) elementární analýza:
vypočteno 61,44 % C, 6,78 % H, 18,55 % N nalezeno 61,38 % C, 6,93 % H, 18,66 % řf
2) 1-(4-amidinofenyl)-3-/trans-4-(2-karboxyethyl)cyklohexyl/-imidazolidin-2-on x 0,4 H2O
R^-hodnota 0,64 (reverzní fáze silikagel, methanol/10% vodný roztok chloridu sodného = 3:1) elementární analýza:
vypočteno 62,41 % C, 7,39 % H, 15,32 % N nalezeno 62,50 % C, 7,37% H, 15,00 % K
3) 1 -(4-amidinofenyl)-3-/cis-4-(2-karboxyethyl)cyklohexyl/imidazolidin-2-on x 0,25 voda
R^.-hodnota 0,64 (reverzní fáze silikagel, methanol/10% vodný roztok chloridu sodného = 3:1) elementární analýza:
vypočteno 62,88 % C, 7,36 % H, 15,44 % K nalezeno 63,00 % C, 7,32 % H, 15,19 % N
4) 2- (4-amidinofenyl)-4-/trhns-4-(2-karboxyethylJ.cyklohexyl/ 4H-1,2,4-triazol-3-on
181
R^-hodnota 0,44 (reverzní fáze silikagel, methanol/5% vodný roztok chloridu sodného = 6:4)
5) 1-/4-( aminomethyl) oyklohexyl/- 3- /4- (2-karbox,yethyl )fenyl/-imidazolidin-2-on.
R^-hodnota 0,55 (reverzní fáze silikagel, methanol/5% vodný roztok chloridu sodného = 6:4)
6) 1 -/4-/2-(n-butylsulfonylamino)-2-karboxy-ethyl/fenyl/3-(4-kyanofenyl)-imidazolidin-2-on
Zpracování s kyselinou chlorovodíkovou.
R^-hodnota 0,36 (silikagel, toluen/dioxan/ethanol/ ethylacetát= 90:10:10:6) elementární analýza:
vypočteno 58,71 % 0, 5,57 % H, 11,91 % H nalezeno 58,73 % C, 5,69 % H, 11,82 % N
7) 2-/4-(benZyloxykarbony1amidinaůfeny1/-4-/4-(2-karboxyethyl)fenyl/-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on
8) 2-(4-amidinofenyl)-4-/4-(2-karboxyethyl)fenyl/-5-methyl 4H-1,2,4-triazol-3-on
R^-hodnota 0,61 (reverzní fáze silikagel, methanol/5% vodný roztok chloridu sodného - 3:2) elementární analýza:
vypočteno 62,46 % C, 5,24% H, 19,17% N nalezeno 62,21 % C, 5,33 % H, 19,39 % N
9) 2-(4-amidinofenyl)-4-/4-(2-karboxyethyl)fenyl/-5-trifluormethyl-4H-1,2,4-tri azol-3-on
R^-hodnota 0,52 (reverzní fáze silikagel, methanol/5% vodný roztok chloridu sodného = 6:4)
182 elementární analýza:
vypočteno 54,42 % C, 3,85 % H, 16,70 % ΕΓ nalezeno 54,29 % C, 3,86 % H, 17,06 % ří
10) 1 -/4- (2-karboxyethyl )fenyl/-2-kyanimino-3-/2- (4-piperidin,yl)ethyl/-imidazolidins 0,95 HCl x 0,3 H2° R^-hodnota 0,44 (reverzní fáze silikagel, methanol/5% vodný roztok chloridu sodného= 6:4) elementární analýza:
vypočteno 58,62 % C, 7,24 % H, 17,06 % N, 8,21 % Cl nalezeno 58,84 % C, 7,05 % H, 16,89 % N, 8,05 % Cl ) 1-/4-(2-karboxyethyl)fenyl/-3-/2-(4-piperidinyl) ethyl/ 4,5-dimethyl-3H-imidazo-2-on-hydrochloriď R^-hodnota 0,43 (reverzní fáze silikagel, qiethanol/5% vodný roztok chloridu sodného = 6:4)
12) 1-/(4-karboxy-1-piperidinyl)karbonylmethyl/-3-/2-(4piperidinyl)ethyl/-imidazolidin-2-on
R^-hodnota 0,71 (reverzní fáze silikagel, methanol/5% vodný roztok chloridu sodného - 6:4) hmotové spektrum: - 366
13) 1 -/4-(2-karboxyethenyl)-2-fluor-fenyl/-3-/2-(4-pipeTÍdinyl)ethyl/-imidazolidin-2-on x 1,1 HC1 x 1 HgO teplota tání 253 až 255 °C (rozkl.) elementární analýza:
vypočteno 54,39 % C, 6,51 % H, 10,02 % N, 9,29 % Cl nalezeno 54,15 % C, 6,43 % H, 10,03 % N, 9,02 % Cl
14) 1- (trans-4-karboxycyklohexyl )-3-/4-(1 -benzyloxykarbonyl-4-piperidinyl)fenyl/-imidazolidin-2-on teplota tání 194 až 195 °c
R^-hodnota 0,54 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1 )
183
15) 1 - (2-karboxy-6-naí tyl )-3-/2- (4-piperidin.yl )ethyl/imidazolidin-2-on x 0,9 HC1 x 1 E20 R^-hodnota 0,36 (reverzní fáze silikagel, methanol/5% vodný roztok chloridu sodného - 6:4) elementární analýza:
vypočteno 60,25 % 0, 6,72 % H, 10,05 % «, 7,62 % Cl nalezeno 60,17¾ C, 6,69¾ H, 10,11 % N, 7,77% Cl hmotové spektrum: M+ = 367
Příklad 5
2-(4-Anidinofenyl)-4-/cis-4-/2- ^methoxykarbonyl)ethyl/cyklohexyl/-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on x 1,2 chlorovodík x 1 voda
0,9 g 2-(4-kyanofenyl)-4-/cis-4-/2-(methoxykarbonyl)ethyl/eyklohexyl/-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-onu v 10 ml suchého methanolu se přidá ke 30 ml suchého methanolu, který byl nasycen: plynným chlorovodíkem. Směs se při 0 °C nasytí plynným chlorovodíkem a při teplotě místnosti se nechá stát přes noc. Odpaří se dosucha, smísí se suchým methanolem a znovu odpaří. Zbytek se vyjme do 20 ml methanolu a smísí s 10 ml koncentrovaného vodného amoniaku a mí chá se přes no©· při teplotě místnosti. Odpaří se dosucha a zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu s methylenchloridem/methanolem (6:1).
Výtěžek 600 mg (60 % teorie)
R^-hodnota ú,37 (reverzní fáze silikagel, methanol/5% vodný roztok chloridu sodného - 6:4) elementární analýza:
vypočteno 53,71 % C, 6,80 % E, 15,65 % N, 9,51 % Cl nalezeno 53,74 % C, 6,87 % H, 15,78 % N, 9,01 % Cl
- 184
Analogicky příkladu 5 se získají následující sloučeniny *
2-(4-amidinofenyl)-4-/trans-4-/2-ímethoxykarbonyl)ethyl/cyklohexyl/-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on x 1,1 chlorovodík x 0,3 voda
R^-hodnota 0,37 (reverzní fáze silikagel, methanol/5% vodný roztok chloridu sodného = 6:4) elementární analýza:
vypočteno 55,12 % C, 6,63 % H, 16,07 % N, 8,95 % Cl nalezeno 55,33 % C, 6,74% H, 15,97% N, 8,88% Cl
2) 2-(4-amidinofenyl)-4-/3-(2-karboxyethyl)fenyl/-5methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on (získá se přímo amidinokyselina)
R^-hodnota 0,62 (reverzní fáze silikagel, methanol/5% vodný roztok chloridu sodného = 6:4)
Přiklaď 6
2- (4- Amidinof enyl )-4-/4-/2- (ethoxykarbonyDethyl/fenyl/5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on-hydrochlorid
750 mg 2-(4-amidinofenyl)-4-/4-(2-karboxyethyl)fenyl/
5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-onu se 3 hodiny míchá v ethanolické kyselině chlorovodíkové. Reakční směs se odpaří na rotační odparce, smísí se s toluenem a znovu se oďpaří. Tento postup se několikrát opakuje, potom se zbytek míchá s acetonem, produkt se odsaje a promyje acetonem. Výtěžek 770 mg (87% teorie) teplota tání 279 až 283 °C (rozkl.)
R^-hodnota 0,39 (reverzní fáze silikagel, methanol/5% vodný roztok chloridu sodného = 6:4)
Analogicky příkladu 6 se získají následující sloučeniny:
185 ) 2-(4-amidinofenyl)-4-/4-/2-/(3-pent.yl)oxykarbonyl/ethyl/fenyl/-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on-hydrochloriď
R^-hodnota 0,27 (reverzní fáze silikagel, methanol/5% vodný roztok chloridu sodného » 6:4)
2) 2- (4-amidinof enyl )-4-/4-/2- (neopertyloxykarbonyl )ethyl/fenyl/-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on-hydrochlorid teplota tání 295 až 297 °C (rozkl.)
R^-hodnota 0,25 ( reverzní fáze silikagel, methanol/5% vodný roztok chloridu sodného - 6:4)
3) 2-(4-amidinofenyl)-4-/4-/2-(isopropyloxykarbonyl)ethyl/fenyl/-5-trifluormethyl-4H-1,2,4-triazol-3-onhydrochloriď teplota tání 319 až 320 °C
R^-hodnota 0,30 (reverzní fáze silikagel, methanol/5% vodný roztok chloridu sodného ~ 6:4)
4) 2-(4-amidinofenyl)-4-/trans-4-/2-(isopropyloxykarbonyl) ethyl/cyklohexyl/-5-me thyl-4H-1,2,4-tri azol-3-on-hydroohloriď
R^-hodnota 0,29 (reverzní fáze silikagel, methanol/% vodný roztok chloridu sodného » 6:4)
5) 2-(4-amidinofenyl)-4-/ois-4-/2-(isopropyloxykarbonyl)ethyl/cyklohexyl/-5-methyl-4H-I,2,4-triazol-3-on-hydrochlorid
Rjs,-hodnota 0,29 (reverzní fáze silikagel, methanol/5% vodný roztok chloridu sodného = 6:4)
6) 1-(4-amidinofenyl)-3-/trans-4-/2-(isopropyloxykarbonyl) ethyl/cyklohexyl/-imidazolidin-2-on-hydrochlori<5 R^-hodnota 0,52 (reverzní fáze silikagel, methanol/20% vodný roztok chloridu sodného = 3:1)
- 186 7) 1 -(4-amidinofenyl)-3-/trans-4-/2-(ethyloxykarbonyl)ethyl/c3rkloh.exyl/-imidazolidin-2-on-hydrochlorid x 0,5 voda
R^-hodnota 0,55 (reverzní fáze silikagel, methanol/10% vodný roztok chloridu sodného » 3:1) elementární analýza:
vypočteno 58,39 % C, 7,47 % H, 12,97 % lí nalezeno 58,58 % C, 7,41 % H, 12,94 % N
8) 1 -(4-amidinofenyl)-3-/cis-4/2-(isopropyloxykarbonyl )ethyl/cyklohexyl/-imidazolidin-2-on χ- 1,05 chlorovodík x 0,2 voda
R^-hodnota 0,52 (reverzní fáze silikagel, methanol/10% vodný roztok chloridu sodného = 3:1) elementární analýza:
vypočteno 59,72 % C, 7,62 % H-, 12,66 % ΓΓ, 8,41 % Cl nalezeno 59,81 % C, 7,67% H, 12,83 % N, 8,59 % Cl
9) 1 - (4-amidinof enyl )-3-/ cis-4-/2- (ethoxykarbon.yl )ethyl/cyklohexyl/-imidazolidin-2-on x 1,1 chlorovodík x 0,5 voda
Rjp-hodnota C,55 (reverzní fáze silikagel, methanol/10% vodný roztok chloridu sodného - 3:1) elementární analýza:
vypočteno 58,14 % C, 7,45 % H, 12,91 % N, 8,99 % Cl nalezeno 58,37 % C, 7,39 % H, 13,08 % N, 9,03 % Cl
10) 4-/4-/2-(methoxykarbonyl)ethyl/fenyl/-5-methyl-2-/2-(1 methyl-4-piperidinyl)ethyl/-4H-1 ,2,4-triazol-3-on-hydrochloriď ) 1-/4-/2-(méthoxykarbonyl)ethyl/cyklohexyl/-3-/2(4-piperidinyl)ethyI/-iafidazolidin-2-on-hydrochloriď
187
12) 1-/trans-4- (methoxykarbonyl )cyklohexy l/-3-/4-(4-piperidinyl)fenyl/-Ímidazolldin-2-on-hydrochloriď Použití thionylchloridu místo plynného chlorovodíku. R^-hodnota 0,38 (reverzní fáze silikagel, methanol/10% vodný roztok chloridu sodného = 6:4) hmotové spektrum: M+= 385
13) 1-/4-(methoxykarbonyl)butyl/-3-/4-(4-piperidinyl )fenyl/-imidazolidin-2-on-hxdrochloriď
14) 2-(4-emiďinofenyl)-4-/4-/2-(cyklohexyloxykarbonyl)ethyl/fenyl/-5-methyl-4H'-1,2,4-triszol-3-on-hydrochloriď
R^-hodnota 0,16 (reverzní fáze silikagel, methanol/5% vodný roztok chloridu sodného = 5:4) elementární analýza:
vypočteno 62,04 % C, b,25 % H, 14,47 % N, 7,33 % Cl nalezeno 61,87 % C, 6,24 % H, 14,50 % N, 7,60 % Cl
15) 2-(4-amidinofenyl)-4-/4-/2-(cyklohexylmethyloxykarbonyl)ethyl/fenyl/-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-onhydrochloriď teplota tání 273 až 275 °C (rozkl.)
Rf-hodnota 0,10 (reverzní fáze silikagel, methanol/5% vodný roztok chloridu sodného * 6:4) elementární analýza:
vypočteno 62,70 % C, 6,48 % H, 14,06 % N, 7,12 % Cl nalezeno 62,43 % C, 6,61 % H, 14,00 % N, 7,27% Cl
16) 2-(4-amidinofenyl)-4-/4-/2-(cyklopentyloxykarbonyl)ethyl/fenyl/-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on-hydrochlorid
R^-hodnota 0,22 (reverzní fáze silikagel, methanol/5% vodný roztok chloridu sodného » 6:4) elementární analýza:
vypočteno 61,34 % C, 6,01 % H, 14,90 % N, 7,54 % Cl
188 nalezeno 61,13 % C, 6,03 % H, 14,79 % N, 7,84 % Cl
17) 2-(4-amidinofenyl)-4-/4-/2-(cykloheptyloxykarbonyl)ethyl/fenyl/-5-me thy1-4H-1,2,4-tri azol-3-on-hydrochloriď
18) 2- (4-amidinofenyl )-4-/4-/2- (cyklooktyloxykarbon.yl )ethyl/fen.yl/-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on-hydrochlorid
19) 2-(4-amidinofenyl)-4-/4-/2-/(2~cyklohexylethyl)osykarbonyl/ethyl/fenyl/-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-onhydrochloriff
20) 2-(4-amidinofenyl)-4-/4-/2-/(oyklopentylmethyl)oxykarbonyl/athyl/fenyl/-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-onhydrochlorid ) 2-(4-amidinofenyl)-4-/4-/2-/(4-methylcyklohexyl)oxykarbonyl/ethyl/fenyl/-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-onhydrochloriď
22) 2-(4-amidinofenyl)-4-/4-/2-/(3,5-dimethylcyklohexyl )oxy?karbonyl/ethyl/fenyl/-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on hydrochloriď
23) 2-(4-amidinofenyl)-4-/4-/2-/(4-ethylcyklohexyl)oxykarbonyl/ethyl/fenyl/-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-onhydrochloriď
24) 2-(4-amidinofenyl)-4-/4-/2-(mentyloxykarbonyl)ethyl/fenyl/~5-methyl-4H-1,2,3-triazol-3-on-hydrochloriď
25) 2-(4-amidinofenyl)-4-/4-/2-/(4-methoxycyklohexyI)oxykarbonyl/ ethyl/fenyl/-5-methyl-4H-1,2,4-tri azol-3-onhydrochloriď
189
26) 2-(4-amidinofenyl)-4-/4-/2-/(2-norbornyl)oxykarbonyl/ethyl/f enyl/-5-methyl-4H'-1,2,4-tri azol-3-on-hydrochloriá
27) 2-(4-amidinofenyl)-4-/4-/2-/(3-pinanyl)oxykarbonyl/ethyl/fenyl/-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on-hydrochlorid
28) 2-'(4-amidinof enyl )-4-/4-/2-(fenchyloxy kar bony l/ethyl/f enyl/-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on-hydrochlorid
29) 2-(4-amidinofenyl)-4-/4-/(2-indanyl)oxykarbonyl/ethyl/fenyl/-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on-hydrochloriď
30) 2- (4-amidinofenyl)-4-/4-/2-(isopropyloxykarbonyl)1-propyl/fenyl/-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-onhydrochloriď teplota tání 260 až 262 °C
R^-hodnota ύ,36 (reverzní fáze silikagel, methanol/5% vodný roztok chloridu sodného » 6:4) ) 2-(4-amidinofenyl)-4-/4-/2-(isopropylox.ykarbonyl)ethyl/fenyl/-5-fenyl-4H-1,2,4-triazol-3-on-hydrochloriď teplota tání 295 až 297 °C
R^-hodnota 0,24 (reverzní fáze silikagel, methanol/5% vodný roztok chloridu sodného = 6:4)
32) 1-/4-/2-(cyklohexyloxykarbonyl) ethyl/fenyl/-3-/2- (4piperidinyl)ethyl/-imidazolidin-2-on-hydrochlorid x Hg© teplota tání 185 až 188 °C
190
R^-hodnota 0,24 (reverzní fáze silikagel, methanol/5% vodný roztok chloridu sodného « 6:4) elementární analýza:
vypočteno 62,29 % G, 8.,36 % H, 8,72 % N, 7,35 % Cl nalezeno 62,34 % C, 8,38 % H, 8,74 % N, 8,04 % Gl
33) 1-/2-(4-piperidinyl)ethyl/-3-/4-/2-(isopropyloxykarbonyl)ethyl/fenyl/-imidazolidin-2-on-hydrochloriď teplota tání 185 až 188 °C
R^-hodnota 0,32 (reverzní fáze silikagel, methanol/5% vodný roztok chloridu sodného = 6:4) elementární analýza:
vypoičteno 62,32 % C, 8,08 % H, 9,91 % K, 8,36 % Cl nalezeno 62,10 % C, 8,04 % H, 9,96 % K, 8,20 % Cl
34) 1-/4-/2-(ethoxykarbonyl)ethyl/fenyl/-3-/2-(4-piperiďinyl)ethyl/-imidazolidin-2-on-hydrochlorid·
Použití thionylchloriďu místo plynného chlorovodíku, teplota tání 177 až 180 °G
R^-hodnota 0,33 (reverzní fáze silikagelu, methanol/5% vodný roztok chloridu sodného = 6:4) elementární analýza:
vypočteno 61,53 % C, 7,87% H, 10,25% N, 8,65 % Cl nalezeno 61,30 % G, 7,92 % H, 10,28 % N, 8,83 % Cl
35) 1-/trans-4-/2- (ethoxykarbonyl)ethyl/cyklohexyl/-3/2-(4-piperidinyl)ethyl/-imidazolidin-2-on-hydrochlorid
Použití thionylohloridu místo plynného chlorovodíku, teplota tání 188 až 196 °C
R^-hodnota ϋ,34 (reverzní fáze silikagel, methanol/5% vodný roztok chloridu sodného = 6:4) elementární analýza:
vypočteno 60,63 % C, 9,21 % H, 10,10 % N, 8,52 % Cl nalezeno 60,32 % C, 9,17 % H, 9,99 % M, 8,79 % Cl
- 191 36) 1 -/trans-4-/2- Us opropyloxykarbonyl) ethyl/cyklohexyl/3-/2-(4-piperidinyl)ethyl/-imidazolidin-2-on x 1,05 HCl Použití thionylchloridu místo plynného chlorovodíku, teplota tání 194 až 199 °C
R^-hodnota 0,26 (reverzní fáze silikagel, methanol/5% vodný roztok chloridu sodného = 6:4) elementární analýza:
vypočteno 61,15 % C, 9,39 % H, 9,73 % N, 8,67 % Cl nalezeno 61,00 % C, 9,33 % H, 9,77 % N, 8,75 % Cl
37) 1 -/2- (4-chinuklidinyl)ethyl/-3-/ 4-/2- (ethoxykar bonyl )ethyl/f enylAimidazolidin-2-on-hydrochloriď
Použití thionylchloridu místo plynného chlorovodíku, teplota tání 217 až 220 °C
R^-hodnota 0,29 (reverzní fáze silikagel, methanol/5% vodný roztok chloridu sodného « 6:4)
38) 1-/2-(4-ohinuklidinyl)ethyl/-3-/4-/2-(isopropyloxykarbonyl)ethyl/fenyl/-imidazolidin-2-on-hydrochlorid Použití thionylchloridu místo plynného chlorovodíku. R^-hodnota 0,25 (reverzní fáze silikagel, methanol/5% vodný roztok chloridu sodného = 6:4)
39) 1 -/4- (4-kyano-4-piperidinyl )f enyl/-3-/trans-4- (methoxykarbonyl)cyklohexyl/-imidazoliďin-2-on-hydrochloriď x h2o teplota tání >240 °C
R^-hodnota 0,54 (reverzní fáze silikagel, methanol/5% vodný roztok chloridu sodného) elementární analýza:
vypočteno 59,41 % C, 7,15 % H, 12,05 % N, 7,62 % Cl nalezeno 59,71 % C, 7,21 % H, 11,95 % N, 7,94 % Cl hmotové spektrum: M+ = 410
192
40) 1-/trans-4-(ethoxykarbonyl)cyklohexyl/-3-/4-(4-piperidinyl)fenyl/-imidazolidin-2-on-hydrochloriď Použití thionylchloridu místo plynného chlorovodíku. R^-hodnota 0,39 (reverzní fáze silikagel, methanol/5% vodný roztok chloridu sodného) elementární analýza:
vypočteno 63,36 % C, 7,86 % H, 9,b4 % N, 8,13 % Cl nalezeno 62,91 % C, 7,86 % H, 9,62 % N, 8,65 % Cl ) 1-/4-(4-chinuklidinyl)fenyl/-3-/trans-4-íethoxykarbonyl )oyklohexyl/-imidazolidin-2-on-hydrochlorid x 0,5 H2O
R^-hodnota 0,27 (reverzní fáze silikagel, methanol/5% vodný roztok chloridu sodného - 6:4) elementární analýza:
vypočteno 63,75 % C, 7,92 % H, 8,92 % N, 7,52 % Cl nalezeno 63,69 % C, 7,93 % H, 8,82 % N, 7,38 % Cl hmotové spektrum: M+ = 425
42) 1-/trans-4-(ethoxykarbonyl)cyklohexyl/-3-/4-14-piperi dinyl )f enyl/-3H-imidazol^-on-hydrochlori<i teplota tání 260 až 270 °C
Rj^-hodnota 0,50 (reverzní fáze silikagel, methanol/5% vodný roztok chloridu sodného - 6:4) elementární analýza: vypočteno 63,65 % C, 7,43 % H, 9,68 % K nalezeno 63,31 % C, 7,53 % H, 9,58 % N hmotové spektrum: M+ = 397
43) 1-/trans-4-(ethoxykarbonyl)cyklohexyl/-3-/4-(4-methyl
4-piperidinyl)fenyl/-imidazolidin-2-on-hydrochloriď R^-hodnota 0,43 (reverzní fáze silikagel, methanol/5% vodný roztok chloridu sodného) Elementární analýza:
vypočteno 64,05 %C, 8,06 %H, 9,34 %N, 7,88 %C1 nalezeno 63,80 %C, 8,28 %H, 9,24 %N, 7,89 %C1
- 193
44) 1-/2-(4-chinuklidinyl)ethy1/-3-/trans-4-/2-(ethoxykarbo ny1)ethyl/cyklohexyl/-imidazolidin-2-onhydrochlorid Teplota tání: 224-226 °C.'
Příklad 7
- (4- Amidinofenyl )-3-/trans-4-/2- (methoxykarbonyl )ethyl/cyklohexyl/-imidazolidin-2-on-hydrochlorid
1,1 g 1-(4-amidinof enyl )-3-/trans-4-/2-(methoxykarbonyl )e thyl/cyklohexyl/-3H-imidazol-2-on-hydrochloriďu v 55 ml methanolu se hydrogenuje 3 hodiny s 1 g palladia na aktivním uhlí při teplotě místnosti pod tlakem vodíku 357 kPa. Katalyzátor se odsaje, filtrát se odpaří a zbytek se míchá s methylenchloridem. Produkt se odsaje a suší·
Výtěžek 870 mg <79 % teorie)
R^-hodnota 0,52 (reverzní fáze silikagel, methanol/10% vodný roztok chloridu sodného » 3:1) elementární enalýza:
vypočteno 58,74 % C, 7,15 % H, 13,79 % M nalezeno 58,54 % C, 7,31 % H, 13,53 % K
Analogicky příkladu 7 se získají následující slouč eniny:
) 1-(4-amidinofenyl )-3-/cis-4-/2-(methoxykarbonyl )ethyl/cyklohexyl/-imidazolidin-2-on-hydroohloriď x 1 voda R^-hodnota θ,52 (reverzní fáze silikagel, methanol/IOfc vodný roztok chloridu sodného) elementární analýza:
vypočteno 56,27 % C, 7,32 % H, 13,12 % N nalezeno 56,46 % C, 7,16 % H, 13,45 % N
194
2) 1-/2-(1-terč.butyloxykarbonyl)-4-piperidinyl) ethyl/-3/trans-4-/2-(methoxykarbonyl)ethyl/cyklohexyl/-imiďazolidin-2-on teplota tání 92 až 94 °G
R^-hodnota 0,58 (silikagel, ethylacetát)
3) 1-/2-(1-terč.butyloxykarbony1-4-piperidinyl)ethy1/-3/4-/2-(methoxykarbonyl)ethyl/fenyl/-cis-4,5-dimethylimidazolidin-2-on
Provedení v ethylacetátu při 80 °C.
R^.-hodnota 0,51 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát s :1)
4) 1-/2-(methoxykarbonyl)-6-naftyl/-3-/2-(4-piperidinyl)ethyl/-imidazolidin-2-on-hydrochloriď
Provedení v methanolu/vodné kyselině chlorovodíkové. Rf-hodnota 0,25 (reverzní fáze silikagel, methanol/5% vodný roztok chloridu sodného = 6:4)
5) 1-/2-(methoxykarbonyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6-naftyl/3-/2- (4-piperidinyl )ethyl/-imidazolidin-2-on-h.ydroohloriď
Provedení v methanolu/vodné kyselině chlorovodíkové Rjs.-hodnota 0,50 (silikagel, methylenchloriď/methanol/ kono*. vodný amoni ak = 5:1:0,2)
6) 1-/trans-4-(methoxykarbonyl)cyklohexyl/-3-/4-(1-trifluoracetyl-4-piperidinyl)fenyl/-imidazolidin-2-on teplota tání 183 až 185 °C
Rj,-hodnota 0,59 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát «
2:3)
7) 1 -/trans -4- (methoxykarbonyl )cyklohexyl/-3-/4- (4-chinukli dinyl)fenyl/-imidazolidin-2-on-hydrochloriď Provedení v methanolu/vodné kyselině chlorovodíkové. R^-hodnota 0,38 (reverzní fáze silikagel, methanol/5%
195 vodný roztok chloridu sodného = 6:4)
8) 1 —/ trans-4- (methoxykarbonyl)cyklohexyl/-3-/4-(4-methyl1-trifluoracetyl-4-piperidinyl)fenyl/-imidazolidio.-2-on. Provedení v ethylacetátu teplota tání 158 až 161 °C
R^-hodnota 0,50 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát = 1:1)
9) 1 -/2-(1-terč.butyloxykarbonyl-4-pi peridinyl)e thyl/-3/tr ans-4-//(methoxykarbonyl )methyl/oxy/cyklohexyl/imida zolidin-2-on
Rf-hodnota 0,42 (silikagel, ethylacetát)
10) 1-/2-( 4-chinuklidiny1) ethyl/-3-/4-/ 2- (methoxykarbonyl) ethyl/fenyl/-imidazolidin-2-onhydrochlorid Výchozí látka: Sloučenina z příkladu 36 (6)
Teplota tání: 194-196 °C.
Příklad 8
-(4-Kyanofenyl )-3-/trans-4-/2- (methoxykarbonyl) ethyl/cyklohexyl/-3H-imidazol-2-on
6,8 g 4-/(2,2-diethoxyethyl)amino/benzonitrilu (teplota tání 75 až 78 QC, vyroben ze 4-sminobenzonitrilu reakcí s bromecetaldehydem-diethylacetalem za přítomnosti N-ethyldiisopropylaminu a 6,81 g /trans-4-/2-(methoxykerbonyl)ethyl/cyklohfexyl/isokyanátu (vyroben z odpovídajícího aminhydrochloridu reakcí s fosgenem se míchá 8 hodin při 65 °C a pak 2 hodiny při 100 °C. Po ochlazení se reakční směs přečistí chromatografií na sloupci silikagelu s cyklohexanem/ethylacetátem (1:1). Produkt se míchá přes noe ve směsi 15 ml dioxanu a 10 ml 2N kyseliny chlorovodíkové. Sraženina se odsaje a suší.
Výtěžek 1,9 g (19 % teorie) teplota tání 136 až 142 °C
Analogicky příkladu 8 se získají následující sloučeniny i
196 ) 1-(4-kyanofenyl)-3-/cis-4-/cis-4-/2-(methoxykarbonyl)e thyl/cyklohexyl/-3H-imid azol-2-on Rf-hodnota 0,40 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát = 1 :1 )
2) 1 -/2- (1 -terč. butyloxykar bony 1-4-piperidinyl )ethyl/-3/trans-4-/2- (methoxykarbonyl )ethyl/cyklohexyl/-3Himidazol-2-on
Jako amin použitý N-/2-(l-terc.butyloxykarbonyl-4piperidinyl)ethyl/-N-(2,2-diethoxyethyl)-amin se získá reakcí 1-terc.butyloxykarbonyl-4-/2- (methansulf onyloxy )ethyl/-piperidinu s aminoacetaldehyd-diethylácetalent.
Provedení tvorby močoviny při teplotě místnosti, uzavření kruhu zahříváním za sucha na 145 °C.
R^-hodnota 0,34 (silikagel, ethylacetát)
3) 1 -/trans-4- (methoxykarbonyl) cyklohexyl/-3-/4- (1-trifluoracetyl-4-piperidinyl)fenyl/-3H-imidazol-2-on uako amin použitý N-(2,2-diethoxyethyl)-4-(1-trifluoracety1-4-piperidinyI)-anilin (Rf-hodnota 0,90 (silikagel, cyklohexan/e thylacetát = 1:3) se získá reakcí
4-(1-trifluoracetyl-4-piperidinyl)-anilinu s bromacetaldehyď-die thyl acet alem· za přítomnosti N-ethyl-diisopropylaminu.
Jako isokyanát použitý trans-4-(methoxykarbonyl)cyklohexyl- isokyanát se získá z odpovídajícího amin-hydrochloridu reakcí s fosgenem.
Provedeni tvorby močoviny při 100 °C, uzavření kruhu zahříváním za sucha na 125 °C.
Teplota tání 1 78 až 1 79 °C
R^-hodnota 0,36 (silikagel, cyklohexan/e thylacetát» 2:3)
197 4) 1-/2- (1 - terč. butyloxykarbonyl-4-piperidinyl) ethyl/-3/trans-4-// (methoxykarbonyl )methyl/oxy/cyklohexyl/3H-imidazol-2-on
Jako isokyanót použitý trans-4-//(methoxykarbonyl)methyl/oxy/cyklohexyl~isokyanát se získá z odpovídajícího amin-hydroohloridu reakcí s fosgenem.
Provedení tvorby močoviny Dři teplotě místnosti.
Uzavření kruhu zahříváním za sucha na 160 °C.
Příklad 9
-(1- Aaino-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-6-yl)-3-/4-/2-(methoxykarbonyl) ethy 1/f enyl/-imidazolidin-2-on-hydrochlorid
2,2 g 1-0-hydroxy imino-1,2,3,4-tetrahydronaftalen6-yl )-3-/4-/2- (methoxykarbonyl )ethyl/fenyl/-imidazolidin2-onu ve směsi 100 ml methanolu s 5 ml methanolické kyseliny chlorovodíkové se hydrogenuje 5 hodin při 50 °C a tlaku vodíku 0,34 MPa za přítomnosti 0,3 g palladia na aktivním uhlí (10 % palladia). Katalyzátor se odsaje, filtrát se oďpaří a zbytek se míchá s malým množstvím methanolu. Produkt se odsaje, promyje malým množstvím methanolu a diethyletheru a suáí.
Výtěžek 2,1 g (90 % teorie)
Rf-hodnota 0,73 (silikagel, toluen/dioxan/methanol/konn. vodný amoniak = 20:50:20:5)
Příklad 10
4-/4-/2-(Methoxykarbonyl)ethyl/fenyl/-5-methyl-2-/2-(4piperidinyI)ethyl/-4H-1,2,4-triazol-3-on-toluensulfonát
K 1,3 g 2-/2-(1-terč.ibutyloxykarbonyl-4-piperidinyl)etnyl/-4-/2-(methoxykarbonyl)ethyl/fenyl/-5-methyl-4H-1,2,4
- 198 triazol-3-onu ve 13 ml methylenchloridu se přidají 4 ml ky seliny trifluoroctové a míchá se 2 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří a zbytek se vyjme do methylenchloridu. Smísí se s ledovou vodou, mírně se zalka lizuje hydroxidem sodným a organická fáze se oddělí. Organická fáze se zahustí, zbytek se vyjme do acetonu a smísí se s roztokem· 500 mg hydrátu kyseliny p-toluensulfonové, Potom se přidá diethylether, směs se míchá za chlazení ledem a sraženina se odsaje a promyje se acetonem.
Výtěžek 760 mg (49 % teorie)
Rf-hodnota 0,19 (silikagel, toluen/dioxan/methanol/konc. vodný amoniak = 20:50:20:5) elementární analýza:
vypočteno 57,63 % C, 6,81 % H, 9,96 % N, 5,70 % S nylezeno 57,84 % C, 6,77 % H, 9,78 % N, 6,04 % S.
.Analogicky příkladu 10 se získají následující sloučeniny:
) 1-/4-/2-(methoxykarbonyl)ethyl/fenyl/-3-/2-(4-piperidin yl)ethyl/-imidazolidin-2-on-hydrochloriá Izolován jako hydrochlorid
Rf-hodnota 0,38 (reverzní fáze silikagel, methanol/5% vodný roztok chloridu sodného = 6:4)
2) 1 -/4-/2- (methoxykarbonyl )-1 -pentyl/fenyl/-3-/2-(4piperidinyl)ethyl/-imidazolidin-2-on-hydrochlori<i
3) 4-/4-/2- (methoxykarbonyl )-1-pentyl/fenyl/-5-methy 1-2/2-(4-piperidinyl)ethyl/-4H-1,2,4-triazol-3-on-hydroohloriď x 0,5 voda teplota tání 132 až 140 °C elementární analýza:
vypočteno 60,05 % C, 7,89 % H, 12,18 % N, 7,71 % Cl nalezeno 60,04 % C, 7,82 % H, 12,16 % N, 8,25 % Cl
199
4) 4-/4-/2-(methoxykarbonyl)-3-methyl-1 -butyl/fenyl/-5me thyl-2-/2-(4-piperidinyl)ethyl/-4H-1,2,4-tri azol3-on-hydrochloriď
5) 4-/4-/2-(methoxykarbonyl)-1-butyl/fenyl/-5-methyl-2/2- (4-piperidinyl )ethyl/-4H-1,2,4-triazol-3-on-hydrochloriď
6) 4-/4-/2-(methoxykarbonyl)-1 -propy1/fenyl/-5-methyl-2/2-(4-piperidinyl)ethyl/-4H-1,2,4-triazol-3-on-hydrochloriď
7) 1 -(4-/2-(methoxykarbonyl)ethyl/fenyl/-3-/2-(4-piperidinyl)ethyl/-3,4,5,6.tetrahydro-1H-pyrimidin-2-onhydrochloriď
8) 4-/4-/2-(methoxykarbonyl )ethy 1/f enyl/-5-methy 1-2-/( 1 -pi perazinyl)karbonylmethyl/-4H-1,2,4-triazol-3-on-hydΓOchlOΓiď
9) 4-/4-/2-(methoxykarbonyl) ethy 1/f enyl/-5-methy 1-2-/2-(1aza-4-oykloheptyl)ethyl/-4H-1,2,4-triazol-3-on-hydΓOchloΓiď
10) 4-/4-/2- (methoxykarbonyl )ethy 1/f enyl/-5-methyl-2/2-(1,4-diaza-1-cykloheptyl)ethy1/-4H-1,2,4-triazol3-on-dihydrochloriď ) 4-/4-/2-(n-butylsólfonylamino)-2-(methoxykarbonyl)ethyl/fenyl/-5-aethy1-2-/2-(4-piperidinyl)ethyl/-4H1,2,4-triazol-3-on-hydrochloriď
2) 4-/4-/2-(methansulfonylemino)-2- (methoxykarbonyl )ethyl/fenyl/-5-methy1-2-/2-(4-piperidinyl)ethyl/4H-1,2,4-triszol-3-on-hydrochlorid
200 13) 4-/ 4-/2-(acetylamino)-2- (methoxykarbonyl )ethyl/f enyl/
5-methy1-2-/2-(4-piperidinyl)ethyl/-4H-1,2,4-triazol3-on-hydrochloriď
14) 4-/4-/2-(methoxykarbonyl)-1-oktyl/fenyl/-5-methyl2-/2- (4-piperidinyl)ethyl/-4H-1 ,2,4-triazol-3-onhydrochloriď
5) 4-/4-/2-(methoxykarbonyl)ethyl/fenyl/-2-/2- (4-piperidinyl )ethyl/-4H-1 ,2,4-triazol-3-on-h.ydrochloriď x o,5 h20
Provedení s methanolickou kyselinou chlorovodíkovou. Teplota tání 188 až 191 °C.
R^-hodnota 0,52 (reverzní fáze silikagel, methanol/5% vodný roztok chloridu sodného = 6:4) elementární analýza:
vypočteno 56,50 % 0, 6,99 % M, 13,87 % N, 8,78 % Cl nalezeno 56,79 % C, 6,93 % H, 13,76 % N, 8,83 % Cl
16) 2-/4-/2- (methoxykarbonyl)ethyl/fenyl/-5-/2-(4-piperidin.yl)ethyl/-3,4-dihydro~2H,5H-1 ,2,5-thiadiazol-1 ,1dioxid-hydrochloriď
Provedení s methanolickou kyselinou chlorovodíkovou. R^-hodnota 0,63 (reverzní fáze silikagel, methanol/5% vodný roztok chloridu sodného = 6:4)
7) 1-/4-/2-(methoxykarbonyl)ethyl/fenyl/-3-/(1-piperazinyl) karbony lme thyl/-imidazolidin-2-on-hydrochloriď Provedení s methanolickou kyselinou chlorovodíkovou (získaná sloučenina se převede přímo na sloučeninu příkladu 1(31)).
201
18) 1-/4-/2-(n-butylsulfonylamino)-2-(methoxykarbonyl)ethyl/fenyl/-3-/2-(4-pipeΓidinyl)ethyl/-imidazolidin2-on-hydrochloriď
Provedení s methanolickou kyselinou chlorovodíkovou, teplota tání 208 °C (rozkl.)
R^-hodnota 0,43 (reverzní fáze silikagel, methanol/5% vodný roztok chloridu sodného = 6:4)
19) 4-/4-/2-(methoxykarbonyl)ethyl/fen.yl/-2-/2-( 1-piperazin.yl)ethyl/-4H-1,2,4-triazol-3-on x 2,1 HC1 x 0,3 H2O Provedení s methanolickou kyselinou chlorovodíkovou, teplota tání 210 až 213 °C
R^-hodnota c,6l (reverzní fáze silikagel, methanol/5£ vodný roztok chloridu sodného = 6:4) elementární analýza:
vypočteno 48,98 % C, 6,32 % H, 15,87 £ N, 16,87 % Cl nalezeno 48,96 % C, 6,36 % H, 15,88 % N, 16,99 % Cl hmotové spektrum: M+ a 359
20) 2-Kyanimino-1-/4-/2-(methoxykarbonyl)ethyl/fenyl/-3/2-(4-piperidinyl)ethyl/-imidazolidin x HC1 x 0,5 HgO Provedení s trimethyljodsilanem v methylenchloridu a izolace jako hydroohlorid.
teplota tání 162 až 165 °C
Rf-hodnota 0,34 (reverzní fáze silikagel, methanol/5% vodný roztok chloridu sodného a 6:4) elementární analýza:
vypočteno 58,80 £ C, 7,28 £ H, 16,33 £N, 8,27% Cl nalezeno 58,70 £ C, 7,22 £ H, 16,18 £ N, 8,51 £ Cl
21) 1-/2-(l-aza-4-cykloheptyl)ethyl/-3-/4-/2-(methoxykarbo nyl)ethyl/fenyl/-imidazolidin-2-on-hydrochloriď x 0,15 voda
Provedení s methanolickou kyselinou chlorovodíkovou.
202 teplota tání 134 až 136 °C
R^-hodnota 0,38 (reverzní fáze silikagel, methanol/5% vodný roztok chloridu sodného = 6:4) elementární analýza:
vypočteno 61,13 % 0, 7,89 % h, 10,18 % N, 8,59 % Cl nalezeno 61,18 % G, 7,89 % H, 10,29 % N, 8,38 % Cl
22) 1--/trans-4-/2-(methoxykarbonyl)ethyl/cyklohexyl/-3/2- (4-piperidinyl )ethyl/-imidazolidin-2-on-hydrochlorid
Provedení s methanolickou kyselinou chlorovodíkovou za přítomnosti tetremethylesteru kyseliny orthouhličlté. teplota tání 190 až 195 °'C (rozkl.)
R^.-hodnota 0,36 (reverzní fáze silikagel, methanol/5% vodný roztok chloridu sodného = 6:4) elementární analýza:
vypočteno 59,76 % C, >,03 % H, 10,45 % N, 8,82 % Cl nalezeno 59,47 % C, y,11 % H, 10,58 % N, 8,84 % Cl
23) 3-/4-/2-(methoxykarbonyl)ethyl/fenyl/-1-/2-(4-piperidinyl)ethyl/-hydantoin-hydrochloriď
Provedení s methanolickou kyselinou chlorovodíkovou, teplota tání 203 až 205 °C (rozkl.)
R^-hodnota 0,57 (reverzní fáze silikagel, methanol/5% vodný roztok chloridu sodného = 6:4) elementární analýza:
vypočteno 58,60 % C, 6,88 % H, 10,25 % N, 8,65 % Cl nalezeno 58,40 % C, 6,95 % H, 10,14 % tt, 8,55 % Cl
24) 1 -/4-/2- (methoxykarbonyl )ethyl/f enyl/-3-/2- (4-piperidinyl )ethyl/-4,5-dimethyl-3H-imidazol-2-on-hydrochlorid Provedení s methanolickou kyselinou chlorovodíkovou. Rj,-hodnota 0,33 (reverzní fáze silikagel, methanol/5% vodný roztok chloridu sodného - 6:4)
203
25) 1-/4-/2-(methoxykarbonyl)ethyl/feny1/-J-/2-(4-piperidinyl )ethyl/-cis-4,5-dimethyl-imidazolidin-2-on-hydro chlorid'
Provedení s methanoliokou kyselinou chlorovodíkovou. R^-hodnota 0,30 (reverzní fáze silikagel, methenol/5&
vodný roztok chloridu sodného = 6:4)
26) 1-/4-/2-(methoxykarbonyl)«thyl/fenyl/-3-/2-(4-piperidinyl)ethyl/-hydantoin-hydrochlorid
Provedení s methanoliokou kyselinou chlorovodíkovou, teplota tání 186 až 188 °C
R^-hodnota 0,41 (reverzní fáze silikagel, methanol/5% vodný roztok chloridu sodného = 6:4) elementární analýza:
vypočteno 58,60 % C, 6,88 % H, 10,25 % N, 8,65 % Cl nalezeno 58,27 % C, 7,10 % H, 10,22 % N} 8,70 % Cl
27) 1-/4-/2-(methoxykarbonyl)ethyl/fenyl/-3-/2-(4-piperidinyl )ethyl/-3H-benzimidazol-2-on-hydrochlorlď Provedení s methanoliokou kyselinou chlorovodíkovou.
hodnota 0,33 (reverzní fáze silikagel, methanol/5% vodný roztok chloridu sodného - 6:4)
28) 1-/4-/2-(O-ethyl-fosfono)ethyl/fenyl/-3-/2-(4-piperidinyl )ethyl/-imidazolidin-2-on x 0,9 HCl x 1,1 HgO Provedení s ethanolickou kyselinou chlorovodíkovou. R^-hodnota 0,42 (reverzní fáze· silikagel, methano/5% vodný roztok chloridu sodného = 6:4) elementární analýza:
vypočteno 51,98 % C, 7,65 % H, 9,09 % N, 6,90 % Cl nalezeno 51,74 % C, 7,43 % H, 9,08 % N, 6,51 % Cl hmotové spektrum: (M+H)+s410
204
29) 1-//4-(ethoxykar bonyl)-1-piperidinyl/karbon.ylmethyl/-3 /2-(4-piperidinyl)ethyl/-imidazolidin-2-on-trifluoracetát
R^-hodnota 0,57 (reverzní fáze silikagel, methanol/5% vodný roztok chloridu sodného = 6:4)
30) 1 -/4-/2- (methoxykarbonyl )ethenyl/-2-f luor-f enyl/-3/2r (4—piperidinyl )ethyl/—imídazolidin—2—on—hydrochlo— riď
Provedení s methanolickou kyselinou chlorovodíkovou, teplota tání 175 až 180 °C
R^-hodnota o,30 (reverzní fáze silikagel, methanol/5% vodný roztok chloridu sodného = 6:4)
Příklad 11
-/4- ( Aninomethyl)cyklohexyl/-3-/4-/2- (methoxykarbonyl)ethyl/fenyl/-imidazolidin-2-on-hydrochloriď
500 mg 1 - (4-kyanocyklohexyl/-3-/4-/2- (methoxykarbonyl )ethyl/fenyl/-3H-imidazol-2-onu se hydrogenuje ve směsi 20 ml methanolu a 1 ml methanolické kyseliny chlorovodíkové za přítomnosti 500 mg palladia na aktivním uhlí (10 % palladia) při teplotě místnosti a tlaku vodíku 0,5 MPa. Ka talyzátor se odfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se rozetře s acetonem, odsaje a promyje se acetonem a petroletherem.
Výtěžek 110 mg (20 % teorie)
R^-hodnota u,46 (reverzní fáze silikagel, methanol/5% vodný roztok chloridu sodného) .Analogicky příkladu 11 se získají následující sloučeniny :
- 205 ) 2-/4-(aminomethyl)fenyl/-4-/4-/2-(ethoxykarbonyl)-1propyl/fenyl/-5-methyl-4H-1 ,2,4-tri azol-3-on-hydrochloriď teplota tání 194 až 197 °C
Rf-hodnota 0,54 (reverzní fáze silikagel, methanol/5% vodný roztok chloridu sodného = 3:1)
2) 1 - (2-aminometh.yl-1,2,3,4-tetrahydro-6-naftyl)-3-/trans4-(methoxykarbonyl)cyklohexyl/-imidazolidin-2-on-hydrochloriď teplota tání 323 až 327 °C (rozkl.)
R^-hodnota 0,35 (reverzní fáze silikagel, methanol/5% vodný roztok chloridu sodného a 6:4)
3) 1-/4-(aminomethyI-bicyklo/2.2.2/okt an-1-yl/-3-/4-/2(me thoxykarbony1)e thyl/fenyl/-imid az olidin-2-on-hydrochloriď teplota tání 303 až 306 °C (rozkl.)
Rf-hodnota 0,27 (reverzní fáze silikagel, methanol/5% vodný roztok chloridu; sodného = 6:4)
4) 1-( 5-aminopentyl )-3-/4-/2- (methoxykarbonyl )ethyl/f enyl/imidazolidin-2-on-hydrochlorÍff teplota tání 234 až 236 °G elementární analýza:
vypočteno 58,45 % C, 7,63 % H, 11,36 % N, 9,58 % Cl nalezeno 58,17 % 0, 7,58 % H, 11,50% N, 9,66 % Cl
5) 1 -/4-/(2-aminoethyl)oxy/fenyl/-3-/trans-4- (methoxykarbo nyl)cyklohexyl/-imidazolidin-2-on-hydrochloriď Provedení v methanolu/0,1N HC1
R^-hodnota 0,47 (reverzní fáze silikagel, methanol/5% vodný roztok chloridu sodného = 6:4)
205
Příklad 12
1-(4-Kyanocyklohexyl/-3-/4-/2- (methoxykarbonyl)ethyl/fenyl/-3H-imidazol-2-on
Ke 2,7 g 3-/4-/2-(methoxykarbonyl)ethyl/fenyl/-1 (4-oxoc,yklohexyl)-3H-imidazol-2-onu a 2,0 g p-toluensulfonyl-methylisokyanidu v 60 ml ethylenglykoldimethyletheru se přikape při -12 až -16 °C 1 ,8 g terč.butylátu draselného v 50 ml terč.butanolu. Po 45 minutách se odstraní chladící lázeň a míchá se další 2 hodiny. Reakční směs se neutralizuje kyselinou chlorovodíkovou a pak se odpaří. Zbytek se rozpustí v chloroformu, promyje se třikrát vodou, suší a organická fáze se odpaří. Zbytek: se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu cyklohexanem/ethylacetát. (1:1).
Výtěžek 500 mg (18 % teorie) teplota tání 177 až 180 °G
R^-hodnota θ,24 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát s 3:7)
Příklad 13 — (4— Amid inof eny 1)-3-/4-/2- (isopropyloxykarbonyl)ethyl/fenyl/-imidazolidin-2-on x 1,1 chlorovodík
Do směsi 400 mg 1- (4-amidinofenyl )-3-/4-/2-(methoxykarbonyl )e thyl/f eny l/-imidazolidin-2-on-hydrochloridu a 300 ml isopropanolu se zavádí plynný chlorovodík a pak se zahřívá na teplotu zpětného toku. Po ochlazení se odpaří a zbytek se rozetře^ s acetonem a odsaje. Produkt se promyje acetonem a diethyletherem· a suší.
Výtežek 400 mg (92 % teorie)
207
Rf-hodnota 0,32 (reverzní fáze silikagel, methanol/5% vodný roztok chloridu sodného s 3:2) elementární analýza :
vypočteno 60,80 % C, 6,29 % H, 12,89 % N, 8,97 % Cl nalezeno 60,73 % C, 6,29 % H, 12,86 % N, 8,86 % Cl
Analogicky příkladu 13 se získají následující sloučeniny:
) 1-(4-amidinofenyl)-3-/4-/2-(cyklohexyloxykarbonyl)ethyl/fenyl/-imidazolidin-2-on-hydrochloriď Rf-hodnota 0,07 (reverzní fáze silikagel, methanol/5% vodný roztok chloridu sodného » 6:4)
2) 1-(4-amidinofenyl)-3-/trans-4-/2-(cyklohexyloxykarbonyl )ethyl/cyklohexyl/-imid azolidin-2,4-dion-hydrochlorid x cyklohexanol
Rf-hodnota 0,11 (reverzní fáze silikagel, methanol/5% vodný roztok chloridu sodného = 6:4) elementární analýza:
vypočteno 62,98 % C, 8,01 % H, 9,48 % N, 6,00 % Cl nalezeno 63,05 % 0, 7,97% H, 9,79 % N, 6,40 % Cl
3) 2-(4-amidinofenyl)-4-/4-/2-(cyklohexyloxykarbonyl)-1 prop.yl/f enyl/-5-methyl-4H-1,2,4. tri azol-3-on-hydrochlo rid
Rf-hodnota 0,12 (reverzní fáze silikagel, methanol/5% vodný roztok chloridu sodného ~ 6:4)
4) 1-(4-amidinofenyl)-3-/4-/2-(n-butylsulfonylamino)-2(cyklohexyloxykarbonyl)-ethyl/fenyl/-imidazolidin-2-on hadrochloriď
- 208
Příklad 14
- (4-A.y anof enyl )-3-/trans-4-/2- (methoxykarbonyl )eth.yl/cyklohexyl/-imidazolidin-2,4-dion
5,5 g N- (4-kyanof enyl) -N-'Cme thoxy kar bony lmethyl )-N*/trans-4-/2-(methoxykarbonyl)ethyl/cyklohexyl/-močoviny se pod vakuem zahřívá 4,5 hodiny na 180 °C. Po ochlazení se přidá 10 ml ethylacetátu, zahřeje se krátce k varu a pak se ochladí na ledové lázni. Pevné látky se odsají a promyjí malým množstvím ethylacetátu.
Výtěžek 3,8 g (75 % teorie) teplota tání 207 až 208 °C
R^-hodnota u, 75 (silikagel, methylenchlorid/eth.ylaeetát = 3:1 )
Příklad 15
-/4-(2-Karboxyethyl)fenyl/-3-/2-( 1-methyl-4-piperidinyl)ethyl/-imidazolidin-2-on x 1,1 HCl
900 mg 1-/4-/2-(methoxykarbonyl)ethyl/fenyl/-3-/2(4-piperidin.yl )ethyl/-imidazolidin-2-on-h.ydrochloridu,
600 mg kyseliny mravenčí a 250 mg vodného roztoku formaldehydu (37%) se míchá 4 hodiny při 70 až 80 °C. Přidá se 1,1 ml 2N hydroxidu sodného a 0,2 ml vodného roztoku formaldehydu (37%) a míchá se další 3 hodiny při 70 až 80 °C. Odpaří se, zbytek se smísí se 3 ml kyseliny chlorovodíkové a míchá se 1 hodinu při 70 °C. Ochladí se, přidá se aceton a sraženina se odfiltruje. Filtrát se odpaří a rozmíchá s acetonem. Pevná látka se odsaje a suší. Zbytek se povaří se 70 ml methylenchloridu, odfiltruje a filtrát se odpaří. Tento postup se opakuje se 70 ml chloroformu. Spojené odparky se míchají s acetonem, pevné látky se odsají, promyjí a suší.
209 Výtěžek 400 mg (46 % teorie) teplota tání 220 °C (rozkl.)
Rjs.-hodnota 0,45 (reverzní fáze silikagel, methanol/5% vodný roztok chloridu sodného = 6:4) elementární analýza:
vypočteno 60,12 % C, 7,59 % H, 10,52 % N, 9,76 % Cl nalezeno 60,04 % C, 7,64 % H, 10,30 % N., 9,63 % Cl
Analogicky příkladu 15 se získají následující sloučeniny :
) 4-/4- (2-karboxyethyl )fenyl/-5-methyl-2-/2-(1-methy 1-4 piperidinyl)ethyl/-4H-1,2,4-triazol-3-on-hydrochlori(í ) 1 - (trans-4-karboxycyklohexyl )-3-/4- (1 -methyl-4-piperi dinyl)fenyl/-imidazolidin-2-on x 0,95 HCl χ 0,5 H20 Reakce se provede s kyselinou uhličitou.
R^-hodnota 0,49 (reverzní fáze silikagel, methanol/5% vodný roztok chloridu sodného = 6:4) elementární analýza:
vypočteno 61,57 % C, 7,74 % H, 9,79 % N, 7,84 % Cl nalezeno 61,67 % C, 7,77 % H, 9,92 % N, 7,70 % Cl
Příklad 16
-/4-/4-(Me thoxykarbonyl )butyl/fenyl/-3-( 4-piperidinyl )imidazolidin-2-on-hydrochlorid
1,7 g 1-(1-benzyl-4-piperidinyl)-3-/4-/4-(methoxykarbonyl )butyl/fenyl/-imidazolidin-2-on (obsahuje ještě trifenylfosfinoxid a diethylester kyseliny hydrazin-1,2dikarboxylové) se hydrogenuje v 50 ml methanolu za přítomnosti 0,5 g palladia na aktivním uhlí (10 % palladia) při teplotě místnosti a tlaku vodíku 350 kPa. Po 4,5
210 hodinách se ještě jednou přidá 0,5 g palladiového katalyzátoru a hydrogenuje se dalších 8 hodin, katalyzátor se odfiltruje, odpaří se, smísí s acetonem a etherickou kyselinou chlorovodíkovou a znovu se odpaří. Po rozmíchání s acetone® se produkt odsaje a suší.
Výtěžek 150 mg
R^.-hodnota 0,22 (reverzní fáze silikagel, methanol/5% vodný roztok chloridu sodného =6:4)
Příklad 17
- (trans-4-K.arboxycyklohexyl )-3-/4- (4-piperidinyl )f enyl/imidazolidin-2-on-hydrochlorid
940 mg 1-/trans-4-(ethoxykarbonyl)cyklohexyl/-3-/4(1-trifluoracetyl-4-piperidinyl)fen.yl/-imidazolidin-2-onu (obsahuje ještě diethylester hydrazin-1,2-dikarboxylové kyseliny), 10 mg ledové kyseliny octové, 10 ml vody a 10 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové se zahřívá 5,5 hodiny na 90 °C. Potom se ochladí, 2 dny se nechá stát při teplotě místnosti, odpaří se, 2x se smísí s vodou a vždy znovu odpaří a pak se míchá v 10 ml vody na ledové lázni 1,5 hodiny, lískaná sraženina se odsaje, suší a míchá se přes noc se 20 ml terc.butyl-methylesteru. ^rodukt se odsaje, promyje terc.butyl-methyletherem a suší.
výtěžek 47 mg teplota tání 315 až 320 °C (rozkl.)
R^-hodnota 0,55 (reverzní fáze silikagel, methanol/5% vodný roztok chloridu sodného = 6:4) hmotové spektrum: M+= 371
211
Analogicky příkladu 1 7 se získají následující sloučeniny:
) 1-(4-karboxybutyl )-3-/4-(4-piperidinyl )fenyl/-imidazolidin-2-on-hydrochloriď teplota tání 245 až 248 °C (rozkl.)
R^-hodnota u,49 (reverzní fáze silikagel, methanol/5% vodný oztok chloridu sodného =6:4) elementární analýza vypočteno 59,75 % C·, 7,39 % H, 11,00 % N, 9,28 % Cl nalezeno 59,38 % C, 7,41 % H, 10,84 % N, 9,02 % Cl
2) 1 -(4-karboxyfenyl)-3-/4- (4-piperidinyl )f enyl/-imidazolidin-2-on-hydrochlorid x HgO teplota tání 250 °C elementární analýza:
vypočteno 60,09 % C, 6,24 % H, 10,01 % N, 8,44 % Cl nalezeno 60,31 % C, 6,25 % H, 10,27 * N, 8,52 % Cl hmotové spektrum: M+ = 365
Příklad 18
-/4- (2-Karboxyethyl )cyklohexyl/-3-/2-( 4-piperidinyl )ethyl/-imidazolidin-2-on-hydrochloriď
400 mg 1-/4-(2-karboxyethyl)fen.yl/-3-/2-(4-piperidinyl)ethyl/-imidazolidin-2-on-hydrochloridu v 1 0 ml ledové kyseliny octové se hydrogenuje s 50 ml oxidu platičitého pod vodíkem za tlaku 0,34 MPa 13 hodin při 60 °C. Reakční směs se odfiltruje, filtrát se odpaří, vyjme se do směsi zředěné kyseliny chlorovodíkové a tetrahydrofuranu, filtruje a znovu se odpaří. Produkt«se míchá s tetrahydrofuranem a pak s acetonem a diethyletherem, odsaje se, promyje acetonem a diethyletherem a suší.
212 výtěžek 244 mg (58 % teorie)
R^-hodnota 0,49 (reverzní fáze silikagel, methanol/5% vodný roztok chloridu sodného = 6:4)
Analogicky příkladu 18 se získají následující sloučeniny:
) 1-/4-(2-karboxyethyl)cyklohexyl/-3-/2-(4-piperidinyl)ethyl/-3a, 4,5,6,7,7a-hexahydro-benzimidazol-2-on x 1,ž HC1 x 1,8 H20
R^-hodnota 0,40 (reverzní fáze silikagel, methanol/5% vodný roztok chloridu sodného = 6:4) elementární analýza:
vypočteno 55,66 % C, 8,98 % H, 8,47 % N, 11,43 % Cl nalezeno 55,64 % C, 8,69 % H, 8,66 % N, 11,46 % Cl
2) 1-(trans-4-karboxycyklohexyl)-3-/4-(4-piperidinyl)cyklohexyl/-imidazolidin-2-on-hydrochloriď Provedení ve vodě s katalyzátorem rhodium/platlna. R^-hodnota 0,55 (reverzní fáze silikagel, methanol/5% vodný roztok chloridu sodného = 6:4) hmotové spektrum: M+ 377
Příklad 19
-/4-/2- (n-Butylsulfonylamino)-2- (methoxykarbonyl)-ethyl/fenyl/-3- (4-kyanof enyl )-imidazolidin-2-on
K 1,3 g N-/4-/2- (n-butylsulf onyl amino )-2- (methoxykarbonyl )ethyl/fenyl/-N *-4-(kyanofenyl)-N-(2-hydroxyethyl(močoviny a 0,71 g trifenylfosfinu v 8 ml acetonitrilu se rychle při teplotě místnosti přikape 495 mg diethylesteru kyseliny azodikarboxylové vé 2 ml acetonitrilu a pak se míchá při teplotě místnosti 3,5 hodiny. Sraženina se oďsaje, promyje se malým množstvími acetonitrilu a methanolu a pak se suší.
Výtěžek 1,05 g (84 % teorie)
213 teplota tání 181 až 183 °C .Analogicky příkladu 19 se získají následující sloučeniny:
1) 1-(4-kyanofenyl)-3-/4-/2-(methoxykarbonyl)ethyl/fen,yl/-imidazolidin-2-on teplota tání 162 až 164 °G
2) 1 -/trans-4- (ethoxykarbonyl) cyklohexyl/-3-/4- (1 -trif luoracetyl-4-piperidinyl)fenyl/-imidazolidin-2-on Obsahuje ještě diethylester kyseliny hydrazin-1,2-dlkarboxylové.
Rp-hodnota 0,60 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát »
2:1 )
3) 1-/4-(ethoxykarbonyl)fenyl/-3-/4-(1 -trifluoracetyl-4piperidinyl)fenyl/-imidazolidin-2-on teplota tání 235 až 239 °C (rozkl.)
4) 1-/4- (4-ky ano-1-trif luoracetyl-4-piperidinyl )fenyl/-3/trans-4- (methoxykarbonyl )oyklohexyl/-imidazolidin-2on
Provedení v dimethylformamidu při 50 °C.
R^-hodnota 0,70 (silikagel, ethylacetát/cyklohexan»
5:1 )
5) 1-/trans-4-(methoxykarbonyl)cyklohexyl/-3-/4-(1-trlfluoracety1-4-piperidinyl)fenyl/-imidazolidin-2-on Provedení v dimethylformamidu při 50 °C.
R^-hodnota 0,77 (silikagel, ethylacetát/cyklohexan.»
5:1 ) ·
6) 1-/2-(1-terč.butylocykarbony1-4-piperidinyl)ethyl/-3/4-/2-(n-butylsulfonylamino)-2-(methoxykarbonyl )-ethyl/214 fenyl/-imidazolidin-2-on teplota tání 124 až 126 °O
Rp-hodnota 0,42 (silikagel, methylenchlorid/ethylacetát = 7:3)
7) 1 --/2- (1 -terč. butyloxykarbony 1-4-piperidinyl )ethyl/-2kyanitnino-3-/4-/2- (methoxykarbonyl )eth,yl/f enyl/-imidazolidin
R^-hodnota 0,27 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát =
3:7)
8) 1 -/2-(1-terč.butyloxykarbonyl-1 -aza-4-cykloheptyl)ethyl/ 3-/4-/2- (methoxykarbonyl )eth.yl/fenyl/-imidazoliďin-2-on R^-hodnota u,38 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát «
1:1)
9) 1-(1-benzyl-4-piperidinyl)-3-/4-/4-(methoxykarbonyl)butyl/fenyl/-imidazolidin-2-on
Obsahuje ještě trifenylfosfinoxiď a diethylester kyseliny hydrazin-1,2-dikarboxylové
R^-hodnota 0,46 (silikagel, methylenchlorid/ethylacetát/methanol = 20:0,5:1,5)
10) 1-/4-/2-(0,O'-diethylfosfono)ethyl/fenyl/-3-/2-(1terč.butyloxykarbony1-4-piperidinyl)ethyl/-imidazolidin-2-οα
R^-hodnota 0,35 (silikagel, methylenchloriď/ethylacetát/ methanol 5= 20:1 :1 ) )1-/2-(1-terc.butyloxykarbonyl-4-piperidinyl)ethyl/-3/2-kyano-4-/2- (methoxykarbonyl )eth.yl/f enyl/-imidazolidin-2-on
R^-hodnota 0,63 (silikagel, methylenchlorid/ethylacetát= 1 :1)
215
Příklad 20
-/4-/(1--Acetoxyethyl)oxykarbonylamidino/fenyl/-3-/4-/2(isopropyloxykarbonyl)ethyl/fenyl/-imidazoliďin-2-on
220 mg 1-(4-amidinof enyl )-3-/4-/2-(isopropyloxykairbonyl)ethyl/fenyl/-imidazolidin-2-on-hydrochloridu, 190 mg 1-(acetoxyethyl)-(4-nitrofenyl)-esteru kyseliny uhličité a 168 mg N-ethyldiisoprop.ylaminu se míchá ve 20 ml methylenchloridu 4 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí malým množstvím methylenchloridu a potom se promyje ledovou vodou, dvakrát 0,2N hydroxidem sodným a opět ledovou vodou. Organcké fáze se suší, odpaří a zbytek se míchá s tero.butylmethyletherem. Produkt se odsaje, promyje se malým množstvím terc.butylmethyletheru a suší. výtěžek 250 mg (95 % teorie)
R^-hodnota 0,47 (silikagel, methylenchloriď/methanol =
95:5) elementární analýza:
vypočteno 61,82% C, 6,1?% H, 10,68% N nalezeno 61,69 % C, 6,21 % H, 10,63 % K
Analogicky příkladu 20 se získají následující sloučeniny:
) 1-/4-/( acetoxyme thyl) oxykarbonylamidino/f eny 1/-3-/4/2-(isopropyloxykarbonyl)ethyl/fenyl/-imidazolidin-2-on
2) 2-/4-/(1 -acetoxyethyl)oxykarbonylamidino/fenyl/-4-/4-/2(oyklohexyloxykarbonyl)ethyl/fenyl/-5-methyl-4H-1,2,4triazol-3-on «
3) 2-/4-/(acetoxymethyl)oxykarbonylamidino/fenyl/-4-/4/2-(cyklohexyloxyk ar bony1)e thyl/fenyl/-5-me thy 1-4H216 1 ,2,4-triazol-3-on
4) 4-/4-/2- (methoxykarbonyl)eth.yl/fenyl/-5-methyl-2-/4/(pivaloyloxymethyl)oxykarbonyleaiidino/fenyl/-4H1 ,2,4-triazol-3-on
5) 4-/4-/2-(oyklohexyloxykarbonyl)ethyl/fenyl/-2-/4-(methoxykarbonylamidino)fenyl/-5-methyl-4H-1,2,4-tri azol-3-on
6) 4-/4-/2- tcyklohexylox.ykarbonyl)ethyl/fenyl/-2-/4- (ethoxykarbonylamidino)fen,yl/-5-methyl-4H-1 ,2,4-triazol-3-on
7) 2-/4- (benzyloxykarbon.ylamidino )fenyl/-4-/4-/2- (tnethoxykarbonyl)ethyl)fenyl/-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on
8) 2-/4-/0-aoetoxyethyl)oxykarbonylamidino/fenyl/-4/4-/2-(isopropyloxykarbonyl)ethyl/fenyl/-5-methyl-4H1,2,4-triazol-3-on teplota tání 167 0CT (rozkl.)
Rgí-hodnota 0,39 (silikagel, methylenchloriď/methanol s 95:5) elementární analýza:
vypočteno 60,33 % C, 5,81 % H, 13,03 % K nalezeno 60,25 % 0, 5,86 % H, 13,25 % N
9) 2-/4-/(acetoxamethyl)ox.ykarbonylamidino/fenyl/-4-/4-/2(isopropyloxykarbonyl)ethyl/fenyl/-5-methyl-4H-1,2,4triazol-3-on teplota tání 152 až 153 °C (rozkl.)
Rf-hodnota 0,45 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 95:5) elementární analýza:
vypočteno 59,65 % 0, 5,58 % tí, 13,38 % N nalezeno 59,25 % C, 5,65 % H, 13,51 % N
217
10) 1 -/trans-4- (methoxykarbonyl)cyklohexyl/-3-3-/4- (1 benzyloxykarbonyl-4-piperidinyl )fenyl/-imidazolidin-2on teplota tání 145 až 148 °C
Rf-hodnota 0,75 (silikagel, methylenchloriď/methanol = 9:1)
11) 1 -(trans-4-karboxycyklohexyl )-3-/4- (1 -benzyloxykairbonyl-4-kyano-4-piperidin,yl )fenyl/-imidazolidin-2-on Provedení ve vodě s hydroxidem sodným jako bází. teplota tání 238 až 240 °C
R^-hodnota 0,42 (silikagel, methylenchloriď/methanol)
Příklad 21
-/trans-4-//1-(Cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl/oxykarbonyl/cyklohexyl/-3-/4- (1-benzyloxykarbonyl-4-piperidinyl )fenyl/imidazoliďin-2-on
2,0 g 1-(trans-4-karboxycyklohexyl)-3-/4-(1-benzyloxykarbonyl-4-piperidinyl)fenyl/-imidazolidin-2-onu, 4,5 g (l-ohlorethyl)-oyklohexylesteru kyseliny uhličité a 0,2 g jodidu sodného se v 10 ml dimethylsulfoxidtr míchá při teplotě místnosti jednu hodinu. Přidá se 1,1 g uhličitanu draselného a 16 hodin se míchá při 60 °C. Po ochlazení se k reakčníssměsi přidá 100 ml vody,ke které bylo přidání 1 ml ledové kyseliny octové. Extrahuje se třikrát ethylacetátem, spojené organické fáze se promyjí roztokem chloridu sodného, suší se a odpaří. Zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu cyklohexanem/ethylacetátem (1:1). výtěžek 0,8 g (30 % teorie)
R^-hodnota 0,54 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát =
1:1) hmotové spektrum M+= 675
218
Analogieky příkladu 21 se získají následující sloučeniny:
) 2-/4-(benzyloxykarbonylamidino)fenyl/-í?-methy 1-4-/4-/2/(pivaloyloxymethyl)oxykarbonyl/ethyl/fenyl/-4H-1,2,4triazol-3-on
Alkylační činidlo: chlormethylester kyseliny pivalové
2) 2-/4-(benzyloxykarbonylamidino)fenyl/-4-/4-/2-//l(oyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl/oxykarbonyl/ethyl/fenyl/
5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on
3·) 1 -/4- (l-benzyloxykarbonyl-4-piperidinyl)fenyl/-3-/trans—
4-/(pivaloyloxymethyl)oxykarbonyl/cyklohexyl/-imidazolidin-2-on alkylační činidlo: chlormethylester kyseliny pivalové Rf-hodnota 0,50 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát 1 :1 ) hmotové spektrum iU+=619
4) 1-/4-(1-benzyloxykarbonyl-4-piperidinyl)fenyl/-3-/trans4-//1 -(ethoxykarbonyloxy)ethyl/oxykarbonyl/cyklohexyl/imidazolidin-2-on alkylační činidlo: (1-chlorethyl)-ethylester kyseliny uhlič ité
Rf-hodnota 0,40 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát 1:1 )
Příklad 22
1-/trans-4- (5-lnd anyloxykar.bonyl)cyklohexyl/-3-/4- (4-piperidinyl )fenyl/-imidszolidin-2-on x HgU χ 0,85 KC1
1,0 g l-/trans-4-(5-indan,yloxykarbonyl)cyklohexyl/-3219 /4- (1-benzyloxykarbonyl-4-piperidinyl)fenyl/-imidazolidin2-onu se hydrogenuje ve směsi 20 ml tetrahydrofuranu, 2 ml vody a 1,6 ml 1N kyseliny zhlorovodíkové za přítomnosti 0,2 g palladia na aktivním uhlí při teplotě místnosti a tlaku vodíku 350 kPa. Přidají se ještě 6,2 g katalyzátoru a 1 ml kyseliny chlorovodíkové a hydrogenuje se další 2 hodiny, Potom se katalyzátor odsaje a vícekrát postupně promyje směsí tetrahydrofuran/voda/1 N kyselina chlorovodíková (20:1:1). Spojené filtráty se upraví na hodnotu pH 7 pomocí 1N hydroxidu sodného a odpaří se. Získaná suspenze se jednu hodinu míchá v ledové lázni. Pevná látka se odsaje, promyje se malým množstvím ledové vody a suší. výtěžek 460 mg (54 % teorie)
R^-hodnota of40 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc·. vodný amoniak « 4:1:0,2) elementární analýza:
vypočteno 67,14 % C, 7,48 % H, 7,83 % N, 5,62 % Cl nalezeno 67,29 % C, 7,59 % H, 7,90 % N, 5,81 % Cl hmotové spektrum: M+= 487
Analogicky příkladu 22 se získají následující sloučeniny:
) 2- (4-amidinofenyl)-5-methyl-4-/4-/2-/(pivaloyloxymethy3)oxykarbonyl/ethyl/fenyl/-4H-1,2,4-triazol-3-on-hydrochloriď
2) 2-(4-amidinof enyl )-4-/4-/2-//1 - (cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl/oxykarbonyl/ethyl/fenyl/-5-methyl-4H-1,2,4triazol-3-on-hydrochloriá
3) 1 -/4-(4-piperidinyl)fenyí/-3-/trans-4-/(pivaloyloxyme thy1)oxyk ar bony1/cyklohexyl/-imid az oli ďin-2-onhydrochloriď
220
Rp-hodnota 0,52 (silikagel, methylenchlorid/methanol/ konc.vodný amoniak = 4:1:0,2) hmotové spektrum: M+= 485
4) 1 -/trans-4-//l - (ethyloxykarbonyloxy )ethyl/oxykarbonyl/cyklohexyl/-3-/4-(4-piperidinyl)fenyl/-imidazolidin2-on-hydrochloriď
R^-hodnota 0,50 (silikagel, methylenchlorid/methanol/ konc:. vodný amoniak = 4:1:0,2)
5) 1 -/trans-4-//1- (cyklohexyloxykarbonyloxy )ethyl/oxykarbonyl/cyklohexyl/-3-/4-(4-piperidinyl)fenyl/-imid azolidin-2-on-hydroehloriď
Rf-hodnota 0,45 (silikagel, methylenchlorid/methanol/ konc.·. vodný amoniak = 4:1:0,2) hmotové spektrum: M+ = 541
6) 1-/trans-4-(5-indanyloxykarbonyl)cyklohexyl/-3-/4-(4kyano-4-piperidinyl)fenyl/-imidazolidin-2-on R^p-hodnota 0,30 (silikagel, methylenchlorid/methanol/ konc. vodný amoniak = 4:1:0,2) hmotové spektrum: M+ = 512
Příklad 23
2- /2-(1-terc.8utyloxykarbonyl-4-piperidinyl)ethyl/-4-/4/2-(methoxykar bonyl)ethyl/fenyl/-5-methyl-4H-1,2,4-tri azol3- on
K 1,1 g 4-/4-/2-(methoxykarbonyl)ethyl/fenyl/-5-methyl 4H-1,2,4-triazol-3-onu v 6 ml dimethylformamidu se přidá 500 mg terc.butylátu draselného a 30 minut se míchá při teplotě místnosti. Potom se*ochladí na ledové lázni a smísí s 1,3 g 1-terč. but.yloxykarbonyl-4-/2-(methansulf onyl221 oxy)ethyl/-piperidinu. Potom se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Míchá se pak 2 hodiny. Reakční směs se smísí s ledovou vodou a neutralizuje roztokem kyseliny citrónové. Slije se a zbytek se digeruje s diethyletherem. Produkt se odsaje, promyje se vodou a suší.
výtěžek 1,38 g (69 % teorie)
R^-hodnota 0,61 (silikagel, ethylacetát)
Analogicky příkladu 23 se získají následující sloučeniny:
1-/2-(1-terč.butyloxykarbonyl-4-piperidinyl)ethyl/-3/4-/2- (methoxykarbonyl )ethyl/fen.yl/-imidazolidin-2-on Provedení v dimethylformamidu s hydridem sodným. R^-hodnota 0,41 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát =
1:1)
2) 1-/2-(1-terč.butyloxykarbonyl-4-piperidinyl)ethyl/-3/4-/2- (me thoxykarbonyl)-1 -pentyl/f enyl/-imid azolidin2-on
3) 2-/2-(1-terč.butyloxykarbonyl-4-piperidinyl)ethyl/-4/4-/2- (methoxykarbonyl )-1-pentyl/fenyl/-5-methyl-4H1,2,4—trilazol-3-on
R^-hodnota 0,73 (silikagel, ethylacetát) elementární analýza:
vypočteno 65,34 % C, 8,22 % H, 10,89 % N nalezeno 65,54 % C, 8,32 % H, 10,75 % N
4) 2-/2-(1-terč.butyloxykarbonyl-4-piperidinyl)ethyl/-4/4-/2-(methoxykarbonyl)-3-methyl-1-butyl/fenyl/-5methal-4H-1,2,4-triazol-3-on
222
5) 2-/2- (1 - terč. butyloxykarbonyl-4-piperidinyl)ethyl/-4/4-/2- (methoxykarbonyl )-1-butyl/fenyl/-5-methyl-4H1,2,4-triazol-3-on
6) 2-/2- (1-terč.butylocykarbonyl-4-piperidinyl)ethyl/-4/4-/2-(methoxykarbonyl)-1-propyl/fenyl/-5-methyl-4K1.2.4- triazol-3-on
7) 1 -/4- (methoxykarbonyl) butyl/-3-/4- (1 -trifluoracetyl4-piperidinyl)fenyl/-imidazolidin-2-on
Provedení v dimethylformamidu s hydriidem sodným, teplota tání 115 až 11 7 °C
R^-hodnota 0,73 (silikagel, ethylacetát/cyklohexan = 4:1 )
8) 1 -/4- (4-kyano-1 -trifluoracetyl-4-piperidinyl )f enyl/3-/4-(methoxykarbonyl)butyl/-imidazolidin-2-on Provedení v dimethylformamidu s h.ydridem sodným. . R^-hodnota 0,49 (silikagel, ethylacetát/cyklohexan)
9) 2-/2-(1-terč.butyloxykarbonyl-4-piperidinyl)ethyl/-4/4-/2-(methoxykarbonyl)ethyl/fenyl/-4H-1 ,2,4-triazol3-on teplota tání 139 až 141 °C
R^-hodnota 0,58 (silikagel, ethylacetát/cyklohexan = 7:3)
0 )2-/2- (1 - terč. butyloxykarbonyl-4-piperiďinyl)ethyl/-5/4-/2- (methoxykarbonyl )ethyl/fenyl/-3,4-dihydro-2H,5H1.2.5- thiadiazol-1,1-dioxiď
Provedení v dimethylformamidu s hydridem sodným. R^-hodnota 0,41 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát = :1 )
223 ) 1-/(1-terc-Tbutyloxykerbon.yl-4-piperazinyl )karbonyltne thy 1/-3-/4-/2- (methoxykarbonyl )eth.yl/fenyl/-imidazolidin-2-on
Provedení v dimethylformamidu s hydridem sodným.
(uako alkylační činidlo použitý (1-terc.butyloxykarbonyl-4-piperazinylJkarbonylmethylohloriď se získá z 1-benzylpiperazinu reakcí s di-terc.butylesterem kyseliny pyrouhličité, potom hydrogenací s palladiem na aktivním uhlí a déle reakcí s chloracetylchloridem). teplota tání 185 až 187 °C
R^-hodnota 0,44 (silikagel, methylenchlorid/ethylaoetát = 1:1) elementární analýza:
vypočteno 60,74 % 0, 7,22 % H, 11,81 % N nalezeno 60,70 % C, 7,31 % H, 11,87 % N
12) 1-/2-(1-terč.butyloxykarbonyl-4-piperidinyl)ethyl/-3/4-/2-(methoxykarbonyl)ethyl/fenyl/-3,4,5,6-tetrahydro-1 E-pyrimidin-2-on
Provedení v dimethylformamidu s hydridem sodným. R^-hodnota 0,36 (silikagel, methylenchlorid/methanol =
200:3)
13) 2-/2-(1-terc.butyloxykarbonyl-4-piperazinyl)ethyl/-4/4-/2-(methoxykarbonyl)ethyl/feny1/-4H-1,2,4-triazol3-on
Použité alkylační činidlo (teplota tání 238 až 240 °C) se získá z 1-(2-hydroxyethyl)piperazinu reakcí s di-terc butylesterem kyseliny pyrouhličité a následující reakcí s chloridem kyseliny methansulfonová za přítomnosti triethylaminu.
teplota tání 128 až 130 °C
R^-hodnota 0,35 (silikagel, ethylacetátl
224
14) 1-/4-/2-(methoxykarbonyl)ethyl/fenyl/-3-/2-(2,2,6,6tetremethyl-4-piperidinyl)ethyl/-imidazolidin-2-on Provedení v dimethylformamidu s hydridem sodným, teplota tání 127 až 129 °C
R^-hodnota 0,32 (reverzní fáze silikagel, methanol/5% vodný roztok chloridu sodného = 6:4) elementární analýza:
vypočteno 69,36 % C, 8,97 % H, 10,11 % N nalezeno 69,21 % C, 9,07% H, 10,03 % N
15) 1 -/4-/2- (methoxykarbonyl )ethyl/fenyl/-3-/2- (4-chinuklidinyl )ethyl/-imidazolidin-2-on x SHj
Provedení v dimethylf ormamidu s h.ydridem sodným, teplota tání 173 až 176 °C
R^-hodnota 0,56 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát 2:8)
16) 1 -/2- (1 -terč. butyloxykarbonyl-4-piperidinyl) ethyl/-3/4-/2-(methoxykarbonyl)ethyl/fenyl/-hydantoin Provedení v dimeth.ylform amidu s hydridem sodným teplota tání 104 až 106 °C.
R^-hodnota 0,30 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát = :1 ) elementární analýza:
vypočteno 63,41 % C, 7,45 % Η, 8,δγ % n nalezeno 63,66 % 0, 7,49 % H, 8,95 % N
17) 3-/2-(1-terč. butyloxykarbonvl-4-piperidinyl)ethyl/-1/4-/2-(methoxykarbonyl )eth.yl/fenyl/-4,5-dimethyl-3Himidazol-2-on
Provedení v dimethylformamidu s hydridem sodným, teplota tání 123 až 125 °C
R^-hodnota 0,39 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát = 2:8)
- 225 18) 3-/2-(1-terč.butyloxykarbonyl-4-piperidinyl)ethyl/-1/4-/2- (methoxykarbonyl )ethyl/fen.yl/-hydantoin Provedení v dimethylformamidu s hydridem sodným, teplota tání 97 až 99 °C
R^-hodnota 0,46 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát »
1:1)
19) 1-/4-/2-(methoxykarbonyl)ethyl/fenyl/-3-/2-(1-terč. butyloxykarbonyl-4-piperidinyl)ethyl/-3H-benzimidazol-2-on
Provedení v dimethylformamidu s hydridem sodným. Rj»-hodnota 0,33 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát «
6:4)
20) 1 -/4-/2-(methoxykarbonyl )eth,yl/fenyl/-3-/2-(l-terč. butyloxykarbonyl-4-piperidinyl)ethyl/-4-methyl-imidazolidin-2-on
Provedení v dimethylformamidu s hydridem sodným. R^-hodnota 0,58 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát ®
1:1) ) 1-/2-(1-terč. butyloxykarbonyl-4-piperidinyl)ethyl/-3//4-^ethoxykarbonyl)-1-piperidinyl/karbonylmethyl/imidazolidin-2-on
Provedení v dimethylformamidu s hydridem sodným. Alkylační činidlo //4-(ethoxykarbonyl)-1-piperidinyl/karbonyl/-methylchlorid /R^-hodnota Of35 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát = 1:1) se získá reakcí ethylesteru kyseliny piperidin-4-karboxylové s chlorecetylchloridem za přítomnosti trieth.ylaminu.
22) 1-/2-(1-terč.butyloxykarbonyl-4-piperidinyl)ethyl/-3/4-/2-(methoxykarbonyl)ethenyl/-2-fluorfenyl/-imidazolidin-2-on teplota tání 120 až 122 °C
226 R^-hodnota 0,70 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát = 1 :3)
23) 1 -/2- (1 -terč. butyloxykarbonyl-4-piperidinyl )ethyl/-3/4-/2- (methoxykarbonyl)ethenyl/-2-trifluormethalfenyl/-imidazolidin-2-on
R^-hodnota 0,54 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát = :2)
24) 1-/2- (1 - terč. butyloxykarbonyl-4-piper idinyl )ethyl/-3/4-/2- (methoxykarbonyl )ethenyl/-2-me thylf enyl/-imidazolidin-2-on
R^-hodnota 0,60 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát = :2)
25) 1-/2- (1 -terč. butyloxykarbonyl-4-piperidinyl )ethyl/-3/4-/2- (methoxykarbonyl )ethenyl/-f enyl/-imidazolidin2-on teplota tání 148 až 149 °C
R^-hodnota 0,82 (silikagel, methylenchlorid/ethylacetát = 1:1)
26) 1-/2- (1 - terč. butyloxykarbonyl-4-piperidinyl) ethyl/-3/4-/2- (ethoxykarbonyl )-1-f enyl-ethyl/f eny l/-imidazolidin-2-on teplota tání 100 až 102 °G
R^-hodnota 0,35 (silikagel, methylenchlorid/ethylacetát 9:1 )
27) 1 - (4-kyanobut.yl )-3-/4-/2- (methoxykarbonyl )eth.yl/-f enyl/ imidazolidin-2-on teplota tání 99 až 101 °G
R^.-hodnota 0,48 (silikagel, ethylacetát/cyklohexan « 7:3)
227
28) 1-/2-(1-terč.butyloxykarbony1-3-pyrrolidinyl)ethy1/3-/4-/2-(methoxykarbonyl)ethyl/fenyl/-imidazolidin.2- on teplota tání 118 až 119 °C
R^-hodnota 0,50 (silikagel, ethylacetát/cyklohexan
29) 1 -/2-(1 - benzyl-1-azoniabicyklo/2.2.2/oktyn-4-yl )eth.yl/3- /4-/2-(methoxykarbonyl)ethyl/fenyl/-imidazolidin2-on-chloriď
R^-hodnota 0,16 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
Příklad 24
- (trans-4-íarboxyoyklohexyl )-3-/4- (4-kyano-r4-piperidinyl )fenyl/-imidazolidin-2-on
K 1,4 g 1-/4-(4-kyano-1-trifluoraoetyl-4-piperidinyl)fen.yl/-3-/trans-4- (methoxykarbonyl )cyklohexyl/-imidazolidin-2-onu ve 25 ml tetrahydrofuranu a 6 ml vody se přidá
2,8 ml 2N hydroxidu sodného a míchá se přes noc. Přidá se 5,6 ml 1N kyseliny chlorovodíkové, tetrahydrofuran se odpaří na rotační odparce a zbytek se' upraví na hodnotu pH 7,0 hydroxidem sodným. Míchá se na ledové lázni jednu hodinu, produkt se odsaje, promyje se malým množstvím ledové vody a acetonem a pak se suší.
Výtěžek 1,0 g (91 % teorie)
R^-hodnota 0,61 (reverzní fáze silikagel, methanol/% vodný roztok chloridu sodného = 6:4) hmotové spektrum: M+ = 396 *
Analogicky příkladu 24 se získají následující sloučeniny :
228 ) 1-(4-karboxybutyl)-3-/4-(4-kvano-4-piperidinyl)fenyl/ imidazolidin-2-on
R^-hodnota 0,62 reverzní fáze silikagel, methanol/5% vodný roztok chloridu sodného = 6:4) hmotové spektrum: M+ = 370
2) 1 -(trans-4-karboxycyklohexyI)-3-/4-(4-methyl-4-piperidinyl)fenyl/-imidazolidin-2-on
R^-hodnota 0,58 (reverzní fáze silikagel, methanol/5% vodný roztok chloridu sodného = 6:4) hmotové spektrum: M+ = 385
3) i-/4-( 1 -aza-4-cykloheptyl)fenyl/-3- (trans-4-karboxycyklohexyl)-imidazolidin-2-on
4) 1-(4-karboxybicyklo/2.2.2/oktan-1-yl)-3-/4-(4-piperidinyl)fenyl/-imidazolidin-2-on
5) 4-<trans-4-karboxycyklohexyl)-2-/4-(4-piperidinyl)fenyl/-4E-1,2,4-triazol-3-on x 1,1 HgO teplota tání > 220 °C
R^-hodnota 0,59 (reverzní fáze silikagel, methanol/5% vodný roztok chloridu sodného = 6:4) elementární analýza:
vypočteno 61,55 % C, 7,28 % E, 14,36 % N nalezeno 61,88% C, 7,26% E, 14,06% N
6) 4-(trans-4-karboxycyklohexyl)-2-/4-(4-piperidinyl)fenyl/-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-on x HgO teplota tání >220 °C
R^-hodnota 0,54 (reverzní fáze silikagel, methanol/5% vodný roztok chloridu sodného = 6:4)
229 elementární analýza:
vypočteno 62,57% C, 7,51 % H, 13,92 % N nalezeno 62,85 % 0, 7,73 % H, 12,65 % K
7) 1-(trans-4-karboxycyklohexyl)-3-/4-(4-piperidinyl)fenyl/-3H-imidazol-2-on-x 1,3 Hg0
Rf-hodnota 0,58 (reverzní fáze.silikagel, methanol/5% vodný roztok chloridu sodného = 6:4) elementární analýza:
vypočteno 64,20 % fc, 7,59 % H, 10,69 % N nalezeno 64,13% C, 7,56% H, 10,78% N
8) 1-(trans-4-karboxycyklohexyl)-3-/4-(4-piperidinyl)fenyl/-imidazolidin-2-on x 0,2 HgO teplota tání 327 až 330 °0 (rozkl.) elementární analýza:
vypočteno 67,25% C, 7,90 % H, 11,20 % N nalezeno 67,19% C, 7,95 % H, 11,50% N
Příklad 25
-/4-(4- Aninokarbonyl-4-piperidinyl)fenyl/-3-(trans-4karboxyoyklohexyl)-imidazolidin-2-on x 0,8 HgSO^
200 mg 1 -(trans-4-karboxycyklohexyl)-3-/4-(4-kyano-4piperidinyl)fenyl/-imidazolidin-2-onu se míchá se 2 ml 85% kyselinou sírovou 4 dny při teplotě místnosti. Smísí se za chlazení s vodou, sraženina se odsaje, promyje» se ledovou vodou a suěí při 90 °0 ve vakuu.
Výtěžek 154 mg (54 % teorie)
R^-hodnota 0,65 (reverzní fáze silikagel, methanol/5% vodný roztok chloridu sodného = 6:4)
230 elementární analýza:
vypočteno 53,60 % 6,46 % H, 11,36 % N, 5,20 % S nalezeno 53,68 % 0, 6,76 % H, 11,23 % N, 5,89 % S hmotová spektrum: (M+H)+= 415
Přiklaď 26
-/4-(2-Karboxyethyl )fenyl/-3-/2- (4-chinuklidin,yl)ethyl/imidazolidin-2-on-hydrochloriď
Směsí 1,05 g 1 -/4-/2- (methoxykarbonyl) ethyl/fenyl/3-/2-(4-chinuklidinyl)ethyl/-imidazolidin-2-onu x 3H^ a 1 ml tetramethylesteru kyseliny orthouhličité ve 35 ml methanolu se za míchání zavádí chlorovodík. Míchá se 2,5 dne při teplotě místnosti, odpaří se a zbytek se smísí s 10 ml polokoncentrované kyseliny chlorovodíkové. Zahřívá se 3 hodiny na parní lázní, ochladí a odpaří se dosucha. Zbytek se rozmíchá s acetonem·, odsaje, promyje acetonem a etherem a suší při 100 °C.
výtěžek 0,90 g (84 % teorie) teplota tání ?250 °G
R^-hodnota 0,49 (reverzní fáze silikagel, methanol/5% vodný roztok chloridu sodného = 6:4) elementární analýza:
vypočteno 61,83 % C, 7,41 % H, 10,30 % N, 8,69 % Cl nalezeno 61,56 % C, 7,34 % H, 10,38 % N, 8,42 % Cl
-Analogicky příkladu 26 ae získají následující sloučeniny i ) 1-/2-(l-azabicyklo/2.2.1/heptan-4-yl/ethyl/-3-/4-(2karboxyethyl )f enyl/-imid,azolidin-2-on-hydrochloriď
- 231 2) 1-(trans-4-karboxycyklohexyl)-3-/4-(4-chinuklidinyl)fenyl/-imidazolidin-2-on-hydrochlorid
Příklad 27
4-/trans-4- (Methoxykarbonyl )cyklohexyl/-2-/4- (1 -trifluoracetylr4-piperidinyl )fenyl/-5-methyl-4H-1 ’ý2,4-triazol-3-on
8,0 g 4-(4-jodfenyl)-1-trifluoracetyl-piperidinu (asi
90%), 4,5 g 4-/trans-4-(methoxykarbonyl )cyklohexyl/-5methyl-4H-1,2,4-triazol-3-onu, 5,19 g uhličitanu draselného, 0,59 ml tris-/2-(2-methoxyethoxy)ethyl/aminu, 0,42 g chloridu měáného, 0,42 g jodidu měáného a 80 tni N-methylpyrrolidinonu se míchá jednu hodinu pod dusíkem při 170 °G. Ochladí se, odsaje a potom promyje dimethylformamidem. Filtrát se vloží na sloupeo silikagelu a eluuje se oyklohexanem/ethylacetátem (1:1). Frakce produktu se odpaří a zbytek se přes noc míchá s vodou. Sraženina se odsaje a suší se při 100 °C ve vakuu·.
Výtěžek 650 mg (1% teorie)
R^-hodnota 0,30 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát =
1:1)
Analogicky příkladu 27 se získají následující sloučeniny:
1) 4-/trans-4-(methoxykarbonylůoyklohexyl/-2-/4-(1-trifluoracetyl-4-piperidinyl)fenyl/-4H-1,2,4-triazol-3-on teplota tání 184 až 186 °O
R^-hodnota 0,26 (silikagel, cyklohexan, ethylacetát = 1:1)
Příklad 28
-/tr ans-4- (5-Tndanyl oxykar bonyl )oyklohexyl/-3-/4- (1 -ben232 zyloxykarbonyl-4-piperidinyl )fenyl/-imidazolidin-2-on
1,5 g 1-(trans-4-karboxycyklohexyl)-3-/4-(1-benzy1oxykarbonyl-4-piperidinyl )fenyl/-imidazolidin-2-onu, 1,3 ml thionylohloridu a kapka dimethylformamidu se míohá 2 hodiny při teplotě místnosti. Potom se odpaří dosucha na rotační odparce, zbytek se rozpustí v 5 ml methylenchloridu a za chlazení ledem se smísí s roztokem 0,4 g 5-indanolu,na špičku špachtle 4-dimethylaminopyridinu a 0,7 ml triethylaminu v 5 ml methylenchloridu. Po 5 hodinách míchání při teplotě místnosti se· znovu přidá 0,8 g 5-indanolu a 2,1 ml triethylaminu a míchá se přes noc. Reakční směs se zředí 50 ml methylenchloridu a třikrát se vytřepe s vodou. Organická fáze se oddělí, suší a odpaří na rotační odparce. Zbytek se přečistí chromatografií přes. sloupec silikagelu s methylenchloridem/ethylacetátem/cyklohexanem (1:1:1).
výtěžek 1,57 g (85 % teorie) teplota tání 172 až 174 °G
R^-hodnota 0,40 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát/methylenchloriď = 2:1:1)
Analogicky příkladu 28 se získají následující sloučeniny :
) 1-/trans-4-(5-indanyloxykarbon,yl')cyklohexyl/-3-/4-(lbenzyloxykarbonyl-4-kyano-4-piperidinyl)fenyl/-imidazolidin-2-on teplota tání 194 až 196 °G
R^-hodnota 0,27 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát/ methylenchlorid = 2:1:1)
233
Příklad 29
1-/4-/2- (O-Ethylf osf ono) ethyl/f enyl/-3-/2- (1 - terč. butyloxykarbonyl-4-piperidinyl)ethyl/-imidazolidin-2-on
2,0 g 1-/4-/2-(O, O'-diethylf osf ono )ethyl/f enyl/-3/2- (1-terc.butyloxykarbonyl-4-piperidinyl)ethyl/-imidazoliďin-2-onu a 0,56 g jodidu sodného se zahřívá ve 20 ml methylethylketonu 4 dny pod refluxem. Ochladí se, pevná látka se odsaje, promyje se methylethylketonem a suší. Pevná látka se rozpustí v 15 ml vody a roztok se smísí s 10% roztokem hydrogensíranu draselného až do dosažení hodnoty pH 2. Směs se ochladí na ledové lázni, sraženina se odsaje a promyje ledovou vodou a suší.
Výtěžek 1,1 g (58 % teorie)
R^-hodnota 0,16 (reverzní fáze silikagel, methanol/5% vodný roztok chloridu sodného » 6:4)
Příklad 30
-/4-(2-K.arboxyethyl)fenyl/-3-/2-(4-piperidinyl)ethyl/-4methyl-imidazolidin-2-on x 1,1 HCl κ 0,2 HgO
260 mg 1-/4-/2-(methoxykarbonyl) ethyl/f enyl/-3-/2(1 - terč. butyloxykarbony 1-4-piperidinyl) ethyl/ -4-me thylimidazolidin-2-onu se zahřívá se 2,2 ml 3N kyseliny chlorovodíkové 6,5 hodiny na 90 °C. Reakční směs se odpaří, zbytek se dvakrát odpaří s toluenem a potom se rozetře s acetonem. Pevná látka se odsaje, promyje acetonem a diethyletherem a suší se při 60 °C.
výtěžek 200 mg (90 % teorie) teplota tání 180 až 183 °C
R^-hodnota 0,46 (reverzní fáze- silikagel, methanol/5% vodný roztok chloridu sodného = 6:4)
234 elementární analýza:
vypočteno 59,58 % C, 7,63 % H, 10,42 % N, 9,67 % Cl nalezeno 59,49 % C, 7,76 % H, 10,38 % N, 9,64 % Cl
Analogicky příkladu 30 se získají následující slouče niny:
) 1-(í-karboxymethyl-5-indanyl)-3-/2-(4-piperidinyDethyl/-imidazolidin-2-on-hydrochloriď
2) 1-/4-(2-karboxyethyl)fenyl/-3-methyl-4-/2-(4-piperidin.yl )ethyl/-imidazolidin-2-on-hydrochloriď
3) 1-/4-(2-karboxy-1-fenylethyl)fenyl/-3-/2-(4-piperidinyl)ethyl/-imidazolidin-2-on-hydrochlorid R^.-hodnota 0,43 (reverzní fáze silikagel, methanol/5% vodný roztok chloridu sodného « 6:4)
4) 1 -/trans-4-/(karboxyme thyl )oxy/cyklohexyl/-3- (2- (4piperidinyI)ethyl/imidazolidin-2-on-hydrochloriď x 0,3 H2° teplota tání 207 až- 209 °C (rozkl.)
Rf-hodnota 0,64 (reverzní fáze silikagel, methanol/5% vodný roztok chloridu sodného = 6:4) elementární analýza:
vypočteno 54,69 % 0, 8,31 % H, 10,63 % N, 8,97 % Cl nalezeno 54,39 % C, 8,21 % H, 10,63 % N, 9,33 % Cl
5) 1-/4-(2-karboxyethyl)-2-methyl-fenyl/-3-/2-(4-piperidinyl )ethyl/-imidazolidin-2-on-hydrochloriá Rf-hodnota 0,57 (reverzní fáze silikagel, methanol/5% vodný rpztok chloridu sodného = 6:4) hmotové spektrum: M+= 359
235
6) 1 -/4-( 2-karboxyethyl )-3-ehlor-fenyl/-3-/2- (4-piperidinyl )ethyl/-imidazolidin-2-on-hydrochlorid
7) 1-(2-karboxy-1,2,3,4-tetrahydro-6-naftyl)-3-/2-(4-piperidinyl)ethyl/-imidazolidin-2-on-hydrochlorid
8) 1 —/ 4- (2-karboxyethyl )-2-fluorfenyl/-3-/2- (4-piperidinyl )ethyl/-imidazoliďin-2-on-hydrochloriď x 0,5 HgO teplota tání 198 až 200 °C
R^-hodnota 0,58 (reverzní fáze silikagel, methanol/5% vodný roztok chloridu sodného = 6:4) elementární analýza:
vypočteno 55,θθ % C, 6,90 % H, 10,27 * N, 8,67 % Cl nalezeno 55,86 % C, 6,68 % H, 10,56 % N, 9,01 % Cl hmotové spektrum: M+= 363
9) I-/4-(2-karboxyethyl)-2-trifluormethylfenyl/-3-/2(4-piperidinyl)ethyl/-imidazolidin-2-on-hydrochlorid Rf-hodnota 0,50 (reverzní fáze silikagel, methanol/5% vodný roztok chloridu sodného s 6:4)
10) 1-( tr ans-4-kar boxy cyklohexy 1 )-3-/4-/(2- aminoe thyl) oxy/fen.yl/-imidazolidin-2-on-hydrochlorÍd
11) 1-/4-(2-karboxyethyl )fenyl/-3-me thyl-4-/(4-piperidinyl/oxyme thyl/-imid azolidin-2-on-hydrochlorid )1-/4- (2-karboxyethyl )fenyl/-3-/2-(2-oxo-1 -piperazinyl )ethyl/-imidazolidin-2-on-hydrochloriď
13) 1 -/4- (2-karboxyethyl )f enyl/-3-/2- (3-pyrrolidinyl )ethyl/-imidazolidin-2-on<7hydrochloriď x 0,25 HgO
236 teplota tání 200 až 203 °C
R^-hodnota 0,57 (reverzní fáze silikagel, methanol/5£ vodný roztok chloridu sodného = 6:4) elementární analýza:
vypočteno 58,06 %. C, 7,17% H, 11,28% N, 9,52 % Cl nalezeno 57,97 £ C, 7,12 £ K, 11,28 £ N, 9,73 £ Cl
14) 1 -/4- (2-karboxyethyl)fenyl/-3-«“/3-(3-piperidinyl )propyl/-imidazolidin-2-on-hydrochlorid
5) 1-/4- (2-karboxyethenyl )f enyl/-3-/2-(4-piperidinyl )ethyl/-imidazolidin-2-on-hydrochlorid x 1 H20 teplota tání 307 až 310 °C (rozkl.)
R^-hodnota 0,50 /reverzní fáze silikagel, tetrahydro— furan/voda - 5:4/ elementární analýza:
vypočteno 57,35 £ C, 7,09 £ H, 10,56 £ N nalezeno 57,49 £ C, 7,15 £ H, 10,60 £ N hmotové spektrum: M+= 343
16) 1 -/4- (2-karboxyethyl)-2-kyanofenyl/-3-/2- (4-píperidinyl)ethyl/-imidezolidin-2-on-hydroehloriď R^-hodnota 0,71 (reverzní fáze silikagel, methanol/5£ vodný roztok chloridu sodného - 6:4)
7) 1-/1-(2-karboxyethyl)piperidin-4-.yl/-3-/2-(4-piperidinyl)ethyl/-imidazolidin-2-on-dihydrochlorid
R - 0,75 (silikagel, reversní fáze, methanol/5% vodny NaCl 6:4 Hmotové spektrum: M = 352
Příklad 31
-/4- (2-Posfonoethyl)f enyl/-3-/2- (4-piperidinyl)ethyl/imidazolidin-2-on x 1,5 HgO
450 mg 1-/4-/2-(0-ethyl-rfosfono)ethyl/fenyl/-3-/2-(4piperidinyl )ethyl/-imidazolidin-2-onu x 0,9 HC1 x 1,1 E2Q , 22,5 ml methylenchloridu a 0,9 ml bromtrimethylsilanu se
237 hodina zahřívá ne teplotu refluxu. Odpaří se dosucha a rozpustí v 15 ml vody a pH se upraví 1N hydroxidem sodným na hodnotu 7. Získaná sraženina se odsaje;, promyje se vodou a suší.
výtěžek 260 mg (70 % teorie)
Rf-hodnota 0,58 (reverzní fáze silikagel, methenol/5% vodný roztok chloridu sodného - 6:4) elementární analýza:
vypočtena 52,93 % C, 7,65 % H, 10,28 % N nalezeno 52,80 % C, 7,48 % H, 10,34 % N
Příklad 32
-(2-Kyamo-1,2,3,4-tetrahydro-6-naftyl)-3-/trans:-4- (methoxy karbonyl)cyklohexyl/-3H-imidazol-2-on
2,5 g N-(2-kyano-1,2,3,4-tetrahydro-6-naf tyl )-N*(2,2-diethoxyethyl )-N '-/trans-4- (methoxykarbonyl )cyklohexyl/-močoviny se rozpustí ve 20 ml kyseliny trifluoroctové a vaří 2,5 hodiny pod zpětným chladičem. Potom se ochladí, odpaří se dosucha, zbytek se smísí se 75 ml vody a neutralizuje 2N hyároxidem sodným. Získaný pevný podíl se odsaje·', promyje se vodou, suší a přečistí chromatografií na sloupci silikagelu pomocí ethylacetátu/methylenchloridu/c.yklohexenu (1:1:1).
výtěžek 1,4 g (70% teorie) teplota tání 175 až 176 °C
R^-hodnota υ,34 (silikagel, ethylacetát/cyklohexan »
3:2)
Analogicky příkladu 32 se získají následující sloučeniny:
1) 1-/2-(methoxykarbonyl)-6-naftyl/-3-/2-(4-piperidinyl )ethyl/-3H-imidazol_2-on-trifluoracetát Za současného odštěpení N-terc.butyloxykarbonylové chránící skupiny.
teplota tání 148 až 151 Oq
238
Rf-hodnota 0,38 (reverzní fáze silikagel, methanol/5% vodný roztok chloridu sodného - 6:4) elementární analýza:
vypočteno 58,41 % C, 5,31 % H, 8,51 % N nalezeno 58,47 % C, 5,39 % H, 8,51 % N
2) 1-/2-methoxykarbonvl)-1 ,2,3,4-tetrahydro-6-naf tyl/3-/2- (4-piperidinyl )eth.yl/-3H-imidazol-2-on z»a současného odštěpení N-terc.butyloxykarbonylové chránící skupiny, izolace báze. teplota tání 116 až 118 °C
R^-hodnota 0,50 (reverzní fáze· silikagel, methanol/5% vodný roztok chloridu sodného = 6:4)
3) 1 -/trans-4- (methoxykarbonyl) cyklohexyl/-3-/4- (4-chinukli dinyl )f enyl/-3H'-imidazol-2-on
Izolace báze.
teplota tání 223 až. 225 °C
R^-hodnota 0,47 (reverzní fáze silikagel, methanol/5% vodný roztok chloridu sodného χ 6:4) hmotové spektrum: M+ - 409
4) 1 -/trans-4- (methoxykarbonyl) cyklohexyl/-3-/4- (4-methyl1- trifluoracetyl-4-piperidinyl)fenyl/-3H-imidazol2- on teplota tání 182 až 184 °C
R^-hodnota 0,44 (silikagel, methylenchlorid/ethylacetátx 4:1)
5) 1 — (4-ky ano-bicyklo/2.2.2/oktan—1-yl )-3-/4-/2- (methoxykarbonyl )ethyl/-f enyl/-i*midazolidin-2-on
239 teplota tání 195 až 197 °C
R^-hodnota 0,68 (silikagel, methylenchlorid/ethylaoetát = 4:1)
6) 1-/2-(1-benzyl-1-azoni abicyklo/2.2.2/okt an-4-yl/ethyl/-3-/4-/2-(methoxykarbonyl) ethyl/f enyl/-3H-imidazol-2-on-ohloriď
R^-hodnota 0,19 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 100:7)
Příklad 33
-/2- (1-terc.Butyloxykarbonyl-l4-piperidinyl)ethyl/-3-/4/2-(methoxykarbonyl )ethyl/-2-fluorfenyl/-imidazolidin-2-on
2,0 g 1-/2-(1 -terč.butyloxykarbonyl-4-piperidinyl)ethyl/
3-/4-/2- (methoxykarbonyl )ethenyl/-2-fluorfenyl/-imidazolidin-2-onu se hydrogenuje s 0,5 g 10% palladia na uhlí v® ml ethylacetátu při teplotě místnosti a tlaku vodíku 350 kPa dosucha.
výtěžek 2,0 g· (100 % teorie)
R^-hodnota 0,65 (silikagel, ethylacetát/cyklohexan = 3:1)
Analogicky příkladu 33 se získají následující sloučeniny!
) 1-/2-(1-terč.butyloxykarbonyl-4-piperidinyl)ethyl/3-/4-/2- (methoxykarbonyl )ethyl/-2-trif luormethylfenyl/imidazolidin-2-on
Rf-hodnota 0,50 (silikagel, ethylacetát/oyklohexan =
2:1)
240
2) 1-/2- (1-terc. butyloxykarbonyl-4-piperidinyl)ethyl/-3/4-/2- (methoxykarbonyl )ethyl/-2-methylfenyl/-imidazolidin-2-on
R^-hodnota 0,60 (silikagel, ethylacetát/cyklohexan=
2:1 )
Příklad 34
1-/4-/(Ky anome thyl) oxy/fenyl/-3-/trans.-4- (methoxykarbonyl )cyklohexyl/-imidazolidin-r2-on
K roztoku 500 mg 1-(4_hydroxyfenyl)-3-/trans-4-(methoxy karbonyl)cyklohexyl/-imidazolidin-2-onu ve 3 ml dimethylformamidu se přidá 270 mg uhličitanu draselného a 210 mg bromacetonitrilu a 5,5 hodiny se zahřívá na 60 °C.
Odpaří se, zbytek se smísí s vodou, neutralizuje 2N kyselinou citrónovou a extrahuje se 4x ethylacetátem. Spojené organické fáze se promyjí vodou, suší a odpaří ve vakuu, ^bytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu pomocí methylenchloridu/ethylacetátu (100:8).
výtěžek 370 mg (65 % teorie) teplota tání 136 až 138 °C
R^-hodnota 0,33 (silikagel, ethylacetát/cyklohexan. = :1 )
Příklad 35
Suché ampule se 2,5 mg účinné látky na 1 ml
Složení:
účinná látka 2,5 mg mannitol 50,0 mg voda pro injekční účely do 1,0 ml
241 Výroba:
Účinná látka a mannitol se rozpustí ve vodě. se suší vymražením.
Rozpuštění pro přípravu roztoku k použití se dou pro injekční účely.
Příklad 36
Suché arnpule se 35 mg účinné látky na 2 ml
Složení:
účinná látka 35,0 mg mannitol 100,0 mg voda pro injekční účely do 2,0 ml
Výroba:
Účinná látka a mannitol se rozpustí ve vodě. se suší vymražením.
Rozpuštění pro přípravu roztoku k použití se dou pro injekční účely.
Příklad 37
Tableta s 50 mg účinné látky
Složení:
Po rozplnění provede voPo rozplnění provede vo-
účinná látka 50,0 mg
mléčný cukr 98,0 mg
kukuřičný škrob 50,0 mg
pol.yvinylpyrrolidin 15,0 mg
stearát hořečnatý LlíLse.
215,0 mg
- 242
Výroba:
1), 2) a 3) se smísí a granulují s vodným roztokem 4). Su šený granulát se smísí s 5). Z této směsi se lisují table ty, biplanární s oboustrannou fasetou a jednostrannou rýhou. Průměr tablet 9 mm.
Příklad 38
Tableta se 350 mg účinné látky
Složení:
účinná látka 350,0 mg
mléčný cukr 136,0 mg-
kukuřičný škroh 80,0 mg
polyvinylpyrrolidin 30,0 mg
stearát hořečnatý _ mg
600,0 mg
Výroba:
1), 2) a 3) se smísí a granulují s vodným roztokem 4).
K sušenému granulátu se přimísí 5). Z této směsi se lisuj tablety, biplanární s oboustrannou fasetou a jednostrannou dělící rýhou. Průměr tablet 12 mm*
Příklad 39
Kapsle s 50 mg účinné látkyr
Složení:
účinná látka 50,0 mg
kukuřičný škron sušený 58,0 mg
mléčný cukr práškovaný 50,0 mg
stearát hořečnatý 2.0 J2£
160,0 mg
243
Výroba:
1) se rozetře se 3). K této rozetřené směsi se přidá směs.
2) a 4) za intenzivního míchání.
Tato práškované směs se planí na kspslovacím plnícím září zení do tvrdých želatinových zasouvacích kapslí velikosti
3.
Příklad 40
Kapsle se 350 mg účinné látky
Složení:
) účinná látka 350,0 mg
2) kukuřičný škrob sušený 46,0 mg
3) mléčný cukr práškovaný 30f0 ng
4) stearát hořečnatý 4,0 mg
430 mg
Výroba:
1) se rozetře se 3). K této rozetřené směsi se přidá směs
2) a 4) za intenzivního míchání.
Tato práškovaná směs se; plni do kapslí (zasouvací, tvrdé želatinové) velikosti 0 na kapslovacím plnícím zařízení.

Claims (7)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    Cyklické deriváty močoviny obecného vzorce
    N N
    R.
    (Z) s výjimkou následujících látek:
    i)cyklohexyl/imida1— ( 4-amidincfenyl)-2-/4- (2-karbcxyethy zoIidin-2-cn,
    1- (4-amidiaofsayl) -2-/4- (2-methoxykarb iatidasolidia-2-oa,
    1- (4-aaidiaofeayl)-3-/4-(2-fosfoaoethy caylathyi)cyklchsxyl/1)fenyl/inidaoolidln-2-oa# l-( 4-amidiaofeayl)-3-/4-/2-(O-methylf osf ono) ethyl/fsayl/iaidazolídia-2-on#
    1- (4-aaiaoraethylcykIohexyl )-2-/4- (2-karboxyethyl) ceny!/- imidazolidin-2-on,
    - 245, 1- (4-amincmethylcyklohexyl) -3-/4- (2-methcxykarbonylethyl) f enyl/imidazolidin-2-on,
    1 —( 4-amidinofsnyi)-3-/4-(2-butyloxykarbcnyiethyl)f snyl/imidazolidin-2-on,
  2. 2-(4-amidinof enyl )-4-/4-(2-Í3oprcoylcxykarbony lsthyl) f enyI/-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-3-on,
    1- (4-amidinofsnyl)-3-/4- (2-ethoxykarbcny lsthyl) f sr.yl/-3H-imidazol-2-on,
    2- (4-amidinof sny 1 )-4-/4- (2-isobutyloxykarbcnylsthy1) f enyl/-5-methyl-4H-l, 2,4-triazol-3-on,
    1- (4-aminocyklohexyl) -3-/4- (3-karboxyoropy i)fenyl/imidazolidin-2-on,
    1- (4-aminocyklohsxyl) -3-/4- (3-aethoxykarbonylpropyl) f snyl/iaidazolidin-2-on,
    1- (4-aminocyklohexyl) -3-/4-( 2-karboxyethyl) f snyl/-inidazolidin-2-on/
    1- (4-aminocyklohsxyl) -3-/4- (2-methoxykarbonylsthyl) f snyl/ imidazolidin-2-on,
    1- (4-aminomsthylfsnyl) -3-/3- (2-karboxyethyl) fsnyl/imidazolidin-2-on,
    1- (4-aminomethylf enyl )-3-/3- (2-aethoxykarbonylethyl) f enyl/imidazolidin-2-on,
    1- (4-amidinof enyl) -3-/4- (2-isopropyloxykarbonylsthyl) fenyl/-4-methyl-3H-imidazol-2-on,
    246
    4-( 4-amidinofenyl) -2-/4- (2-isooropy ioxykarbony lethyi) feayl/-4H-l,2,4-triazol-3-on, l-(4-amidinofenyl)-3-/4-(2-isoprcpyioxykarbonyl f enyl/imidacolidin-2-on, /!)1— ( 4-amidinofenyl)-3— /4 -(2-i sopropv ioxykarbony lethyi) f enyl/— 3H-imidazoi-2-on,
    1- (4-amidinof enyl )-3-/4- (2-isopropyloxykarbcnylethyl) f enyl/-imidazolidin-2,4-dion,
    2- (4-amidinof enyl) -4-/4- (2-fosfonoethyl)fenyl/-5-methyi-4H-1,2/ 4-triazol-3-on, a
    2- (4-amidinof enyl )-4-/4-/2-(0-methylf osf ono) ethyl/fenyl/-5-methyl-4H-l, 2,4-triazol-3-on, kde za předpokladu, že (i) X znamená karbiminoskupinu, substituovanou na atomu dusíku kyanoskupinou, (ii) Y znamená 1,2-cyklohexylenovou skupinu, (iii) A znamená amidinovou skupinu, substituovanou skupinou R1-CO-O-(R2CR3)-0-C0-, (iv) B znamená 1/3-pyrrolidinylanovou nebo 1,3-piperidinylenovou skupinu,
    1,4-piperidinylenovou skupinu, popřípadě substituovanou jednou až čtyřmi methylovými skupinami a popřípadě navíc substituovanou v poloze 4 kyanoskupinou nebo aminokarbonylo vou skupinou,
    247
    1 ,4-azacykloheptylenovou skupinu,
    1.4- piperazinylenovou skupinu,
    2-oxo-l,4-piperasíaylanovou skupinu, skupinu -CH2C320-,
    1,2-cyklopentylenovou skupinu nebo
    B tvoří společně s A 4-piperidinylovou skupinu, v níž je atom vodíku v poloza 1 spolu s atomem vodíku v poloze 4 nahrazen methylenovou, nebo ethylenovou skupinou, přičemž v poloza 4 vázaná methylenová skupina ethylenového řetězce může být nahrazena karbonylovou skupinou, (v) C znamená skupinu -0-C32- nebo -O-CH2CH2“,
    1.4- cyklohexylenovou skupinu, v níž může být atom vodíku v poloze 1 spolu s atomem vodíku v poloze 4 nahrazen ethylenovou skupinou,
    1.4- piperidinylenovou skupinu,
    1.2.3.4- tetrahydro-2,6-naftylenovou skupinu nebo
    C znamená spolu s A a 3 4-piperidinylovou skupinu, v níž je atom vodíku v poloze 1 spolu s atomem vodíku v poloze 4 nahrazen methylenovou nebo ethylenovou skupinou, nebo
    C znamená alkylenovou skupinu o 1 až4 atomech uhlíku a B znamená chemickou vazbu, (vi) D znamená 1,3-fenylenovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, methylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou nebo kyanoskupinou,
    248
    1.4- cyklohexylenovou skupinu, v níž je popřípadě atom vodíku v poloze 1 spolu s atomem vodíku v poloze 4 nahrazen ethylenovou skupinou,
    1.5- indanylenovou, 2, S-nad ty lenovou nebo 1,2,3,4-tstrahydro-2,6-naí tylenovou skupinu, (vii) E znamená alkylenovou skupinu s přímým řetězcem o 1 až 4 atomech uhlíku, substituovanou alkylovou skupinou o 1 až 4 atomech uhlíku, fenylovou skupinou nebo alkylsulfonylaminoskupinou o 1 až 4 atomech uhlíku, nebo
    1,4-piperidinylenovou skupinu, (viii) F znamená alkoxykarbonylovou skupinu o celkem 3 až 6 atomech uhlíku, skupinu R^O-CO-, RgCO-O-CHR^-O-CO-, fosfonovou skupinu, O-methylfosfcnovou nebo O-ethylfosfonovou skupinu, přičemž alespoň jedna se svrchu uvedených podmínek i) až viii) musí být splněna,
    X znamená atom dusíku, karbiminoskupinu, substituovanou na atomu dusíku ky ano skupinou, karbonylovou skupinu nebo sulfonylovou skupinu,
    Y znamená skupiny -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH=CH-, -CH2COnebo -COCH2-, popřípadě substituované zbytkem Rc nebo zbytky Rc a Rď skupinu -N=CH- nebo -CH=N-, popřípadě substituovanou zbytkem R , c
    249
    1.2- fenylenovou nebo 1,2-cyklohexy lenovou skupinu, první ze zbytků R až R, znamená skuoinu obecného vzorce a G
    A - B - C - ,
    A znamená amidinovou skupinu, popřípadě substituovanou skupinou R1-C0-0-(R2CR3)-0-C0-,
    Rj. znamená methylovou skupinu,
    R2 znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu a R^ znamená atom vodíku, aminoskupinu nebo aminomethylovou skupinu nebo v případě, že je zbytek A vázán na atom dusíku zbytku B nebo C, taká atom vodíku nebo methylovou skupinu,
    B znamená chemickou vazbu,
    1.3- pyrrolidinylenovou nebo 1,3-piperidinylenovou skupinu,
    1.4- piperidinylenovou skupinu, popřípadě substituovanou jednou až čtyřmi methylovými skupinami a popřípadě dále substituované v poloze 4 kyanoskupinou nabo aminokarbonylovou skupinou,
    1.4- azacyklohsptylanovou skupinu,
    1.4- piperazinylenovou skupinu, přičemž vždy jeden atom dusíku ve skupinách, uvedených pro zbytek B je spojen se zbytkem A,
    2-oxo-l,4-piperazinylenovou skupinu, v níž je atom dusíku v poloze 4 vázán na zbytek A,
    250 skupina -CH2CS2O-, jejíž atom kyslíku je vázán na zbytek C,
    1,2-cyklooentylenovou skupinu nebo
    B tvoří společně s A 4-piperidinvlovou skuoinu, v aoom vodíku v poloze 1 soola s atome— vodíku v oci nahrazen methylenovou nebo ethylenovou skuoinou, p v poloze 4 vázaná methylenová skupina ethylenového může být nahrazena karbonylovou skupinou a níž je o ze 4 řičemž řetěz
    C znamená alkylenovou skupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, skupinu -0-CH2- nebo -O-CHjC^-, přičemž atom kyslíku je vždy vázán na atom uhlíku zbytku B nebo na bicyklickou skupinu, tvořenou zbytky B a A a methylenová skupina skupiny -0-C32“ je vázán na atom uhlíku cyklického zbytku obecného vzorce I,
    1.4- cykIohexylsnovou skupinu, v níž je atom vodíku v poloze 1 spolu s atomem vodíku v poloze 4 popřípadě nahrazen ethylenovou skupinou,
    1.4- fenylenovou skupinu, nebo
    C tvoří společně s A a B 4-piperidinylanovou skuoinu, v níž je atom vodíku v poloze 1 spolu s atomem vodíku v poloze 4 nahrazen methylenovou nebo ethylenovou skupinou nebo
    C, v případě, že B znamená 1,4-piperazinylanovou skupinu, může znamenat také skupinu -CO-CH^-, jejíž karbonylová část je vázána na atom dusíku 1,4-piperazinylenové skupiny, nebo
    C, v případě, že B znamená chemickou vazbu, může znamenat také 1,4-piperidinylenovou skupinu, jejíž atom dusíku je
    251 vázán na zbytek A nebo l,2,3,4-tetrahydro-2,6-naftylenovou skupinu, vázanou v poloze 2 na zbytek A, druhý za zbytků R až R. znamená skupinu obecného vzorce a C
    F - E - D - , v níž
    D znamená alkylenovou skupinu o 1 až 4 atomech uhlíku,
    1,3- nebo 1,4-fenylenovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, methylovou nebo triflucrnethylovou skupinou nebo kyanoskupinou,
    1.4- cyklohexylenovou skupinu, v níž může být atom vodíku v poloze 1 spolu s atomem vodíku v poloze 4 nahrazen ethylenovou skupinou,
    1.5- indanyIenovou, 2,6-naftylanovou nebo 1,2,3,4-tatrahydro-2, δ-naftylenovou skupinu, nebo v případě, že E znamená 1,4-piperidinylenovou skupinu, také skupinu -COCH,-, přičemž karbonylová skupina je spojena s atomem dusíku 1,4-piperidinylenové skupiny ve zbytku Ξ,
    S znamená chemickou vazbu, skupinu -CH=CH-, alkylenovou skupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou alkylovou skupinou o 1 až 4 atomech uhlíku, fenylovou skupinou, nebo alkylsulfonylaminoskupinou o 1 až 4 atomech uhlíku,
    252 skupinu -O-CH2-, jejíž atom kyslíku je vázán na zbytek D,
    1,4-cyklohsxylenovou skupinu nebo v případe, ža D znamená skupinu -CCCH2-, také 1,4-oiperidunylenovou skup—nu, přičemž atom dusíku je sochán s kar— bcnylovou částí skupiny -CCCH-- zbytku D a
    F znamená karbonylovou skupinu, substituovanou hydroxyskupinou, alkoxyskupinou o 1 až 5 atomech uhlíku, fenylalkoxyskupinou o 1 až 3 atomech uhlíku v alkoxylová části nebo skupinou RyO-, kde
    Ry znamená cykloalkylovou skupinu o 5 až7 atomech uhlíku, cyklohexylmethylovců skupinu nebo indanvlovou skupinu, skupiny RgCQ-C-CHRg-O-CO-, fosfonovou, O-methylfosfonovou nebo O-sthylfosfonovou skupinu, přičemž
    Rg znamená cykloalkoxyskupinu o 5 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové části, alkylovou skupinu nebe alkoxyskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku a
    Rg znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu, přičemž nejkratsí odstup mezi zbytkem ve skupině A-3-C-, nejvzdálenějším od jedenáct vazeb,
    F a atomem dusíku zbytku F je alespoň třetí ze zbytků R& až R^ znamená atom vodíku, methylovou, trifluormethylovou nebo fenylovou skupinu a čtvrtý ze zbytků Ra až R^ znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,
    253 přičemž každý atom uhlíku svrchu vedených alkylenových a cykloalkylenových částí je spojen s nejvýše jedním heteroatomem, jakož i tautomery těchto sloučenin, jejich ste a jejich soli.
    2. Cyklická deriváty močoviny obecného vzorce oku 1 s výjimkou následujících látek:
    I pcdi
    1- ( 4-amidinofanvl)-3-/4-(2-fosfonoethyl) fenyl/imidazolidin-2-on,
    1- (4-amidinof enyl) -3-/4- (2-butyloxykarbonyethy 1) fany1/imidazolidin-2-on,
    2- (4-amidinof enyl )-4-/4- (2-isopropyloxykarbonylethvl) f enyl/-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-3-cn,
    1- (4-amidinof enyl) -3-/4- (2-ethoxykar bony 1 ethyl) f enyl/-3H-imidazol-2-on,
    2- (4-amidinof enyl) -4-/4- (2-isobutyloxvkarbonylethyl) f enyl/-5-methyl-4H-l, 2,4-triazol-3-on,
    1- (4-aminomethylfenyl )-3-/3- (2-karboxyethyl) f enyl/imidazolidin-2-on,
    1- (4-amidinomethylfenyl) -3-/3-( 2-methoxykarbonylethyl) fenyl/iaidazolidin-2-on,
    1- (4-amidinof enyl) -3-/4- (2-isopropyloxykarbonylethyl) f enyl/-4-methyl-3K-imidazol-2-on,
    254
    1- (4-amidinof enyl) -3-/4- (2-isopropyloxykarbonylethy 1) f eny l/imidazolidin-2-on,
    1—(4-amidinof enyl)-3-/4—(2—iscpropyloxyka. fenyI/-3H-imidazol-2-on, yl)1- (4-amidinofenyl )-3-/4- (2-Í3cpropyioxykarbcnylathvI) f enyI/imidazclidin-2,4-dicn a
    2- (4-amidinofenyl)-4-/4-(2-fosfonoethyl) f anyi/-5-methyl-4K-1 , 2,4-triazol-3-cn, za předpokladu, ža (i) X znamená karbiminoskupinu, substituovanou na atomu dusíku kyanoskupinou, (ii) Y znamená 1,2-cyklohexylenovou skupinu, (iii) A znamená amidinovou skupinu, R1-CO-C- (R2CR3) -O-CO-, substituovanou skupinou (iv) B znamená 1,4-azaoykloheptylanovou skupinu, 1,4-piperidinylanovou skupinu, popřípadě substituovanou 1 až 4 methylovými skupinami a mimoto popřípadě substituovanou v poloze 4 kyanoskupinou nebo aminokarbonylovou skupinou nebo 1,4-piperazinylenovou skupinu nebo
    A a B společně tvoří 2-aminoethoxyskupinu nebo 4-chinuklidi nylovou skupinu, (v) c znamená 1,4-piperidinylenovou, 1,2,3,4-tetrahydro-2,6-naf ty lenovou nebo l,4-bicyklo/2.2.2/oktanylenovou sku pinu,
    255 (vi) D znamená 1,3-fenylencvou, cis-1,4-cyklohexylenovou nebo trans-1,4-cyklohexylenovou skupinu, (vii) E znamená až 4 atomech uhi až 4 aternech uhi aminoskupinou o 1 až aikylenevý řetězec s íku, substituovaný a íku, fenylovou skupi.
    ořímým řetězcem o 2 kylovců skupinou c i ou nebe alkylsulfenyI4 atomech uhlík-.
    nebe
    1,4-piperidinylencvou skupinu, (viii) F znamená alkoxykarbonylovou skupinu o 3 až 6 atomech uhlíku, skupinu d^Q-CO-, RgCO-O-CHR^-O-CO-, fosfonovou nebo O-efchylfosfonovou skupinu, přičemž alespoň jedna ze svrchu uvedených podmínek i) až viii) musí být splněna, ty sloučeniny, v nichž
    X znamená karbiminoskupinu, substituovanou na atomu dusíku kyanoskupinou, karbonylovou skupinu nebo sulfonylovou skupinu,
    Y znamená skupinu -C32CH2~, -CH2CH2CH2- nebo -C3=C3-, pooříoadě substituovanouzbvtkem R nebo zbvtky R a R., C * C Q skupinu -N=CS-, popřípadě substituovanou zbytkem R , skupinu -CHjCO- nebo -COCHj-,
    1,2-fanylenovou nebo 1,2-cykIohexylenovou skupinu, přičemž Rc znamená atom vodíku, methylovou, trifluormethylovou nebo fenylovou skupinu a
    256
    Rg znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,
    R znamená skupinu cl
    A - B - C - , v nuz
    A znamená amidinovcu skupinu, popřípadě substituovanou skupinou í^-CQ-O-C^CR^ )-C-CC-, v níž
    Rj. znamená methylovou skupinu,
    R2 znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu a R^ znamená atom vodíku, aminomethylovou skupinu nebo v případě, že zbytek A je vázán na atom dusíku zbytku B nebo C, také atom vodíku nebo methylovou skupinu,
    B znamená chemickou vazbu, 1,4-azacykloheptylenovou skupinu, 1,4-piperidinylenovou skupinu, popřípadě substituovanou jednou až čtyřmi methylovými skupinami a mimoto popřípadě substituovanou v poloze 4 kyanoskupinou nebo arainokar bcnylovou skupinou, nebo 1,4-piperazinylenovou skupinu, přičemž vždy 1 atom dusíku svrchu uvedených skupin je spojen se zbytkem A, nebo
    A a B společně tvoří 2-aminoethoxyskupinu nebo 4-chiniklidinylovou skupinu a
    C znamená skupinu -CHjCHj-, 1,4-fenylenovou, 1,4-cyklohexy lenovou nebo l,4-bicyklo/2.2.2/oktanylenovou skupinu,
    257 nebo v případě, že B znamená chemickou vazbu, také 1,4-piperidinylenovou skupinu, vázanou atomem dusíku na zbytek A, nebo 1,2,3,4-tetrahydro-2,6-naítylencvcu skuoinu, vázanou v pcloza 2 na zbytek A, nebo, v případě, že 3 znamená 1,4-oiterazi nu, také skupinu -COCH2~, vázanou svou kar na 1,4-piperazinylenovou skupinu zbytku B, .ylencvcu skupicnvlovcu částí znamená skupinu vzorce
    F - E - D -, v níž
    D znamená alkylenovou skupinu s přímým řetězcem o 1 až 4 atomech uhlíku, 1,3-fenylenovou nebo 1,4-cyklohexylenovou skupinu nebo 1,4-f enylenovou skupinu, substituovanou popřípadě atomem fluoru, methylovou skupinou, tri-luormethylovou skupinou nebo kyanoskupinou, 2,5-naftylenovou skupinu nebo 1,2,3,4-tetrahydro-2,6-naftylenovou skupinu nebo v případě, že E znamená 1,4-piperidiny lano vou skupinu, taká skupinu -COCH2-, vázanou svou karbonylovou částí na 1,4-piperidinylenovou skupinu zbytku E,
    E znamená chemickou vazbu, skupinu -CH=CH-, přímou alkylanovou skupinu o 2 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou aikylovou skupinou o 1 až 4 atomech uhlíku, fenyiovou skupinou nebo alkylsulfonylamiaoskupinou o 1 až 4 atomech uhlíku, skupinu -O-CH2~, jejíž atom kyslíku je spojen sa zbytkem D, nebo v případě, že D znamená skupinu -COCH2-, také 1,4-piperidinyIenovou skupinu, přičemž její atom dusíku je vázán s karbonylovou částí skupiny -COCH2- zbytku D, a
    258
    F znamená karbonylovou skupinu, substituovanou hydroxy skupinou, alkoxyskupinou o 1 a: 5 atomech uhlíku nebo skupinou RyO-, přičemž
    Ry znamená cyklopentylovců, cyklohsxylovou, cykl methylovou nebe 5-indanylcvou skuoinu, :<v_skupinu. RgCO-O-CHRg-O-C skupinu, přičemž , fosfonovcu nebo O-ethylfosf
    Rg znamená terč.buty lovou skupinu, ethoxyskupinu nebo cyklohexyloxyskupinu a
    Rg znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu, přičemž nejkratší odstup mezi zbytkem F a atomem dusíku ve skupině A-B-C-, nejvzdálenější od zbytku F je alespoň jedenáct vazeb, jakož i tautomery těchto sloučenin, jejich stareoisemery a jejich soli.
  3. 3· Cyklické deriváty močoviny obecného vzorce I podle nároku 1, (a) 2- (4-amidinof enyl) -4-/4- (2-karboxy-l-propyl) f enyl/-5-mathyl-4Ií-l, 2,4-triazol-3-on, (b) 4 - (4-(2-karboxyethyl) f eny 1/-5-methy 1-2-/2 - (4-piperidinyl)ethyl/-4J-l,2,4-triazol-3-on, {c) 1-/4-( 2-karboxyethyl) f enyl/-3-/2- (4-piperidinyl) ethyl/imidazolidin-2-on, (d) 4-/4- (2-karboxy-l-pentyl) fenyl/-5-methyl-2-/2- (4-piperidinyl )ethyl/-4H-l,2,4-triazol-3-on,
    259 (e) l-( 4-amidinofanyl) -3-/4-/2- (n-butyIsuif ony lamino) -2-karboxyethyl/fenyl/imidazolidin-2-cn, (f) 2-(4-amidinofanyl)-4-/trans-4-( 2-karbcxysthyI) cykle hexv1/-4H-1,2,4-triaccl-3-on, (g) 2-( 4-amidinofanyl)-4-/4-/2-)cyklohexyioxykarbcnyi) ethyl/f anyl/-5-methyl-4H-1,2,4-triazoI-3-on, (h) 2-(4-amidinofenyl)-4-/trans-4- (2-karboxyethyl) cykle hexyl/-5-methyl-4H-l, 2,4-triazol-3-on, (i) l-( 4-amidinofenyl)-3-/trans-4-( 2-karboxyethyl )cyklo hexyl/imidazolidin-2-on, ( j ) l-( 4-amidinof enyl)-3-/trans-4-( 2-karboxyethyl )cyklo hexyl/imidazolidin-2,4-dion, (k) 1- (4-amidinof enyl) -3-/trans-4-/2- (methoxykarbonyl) ethyl/cyklohexyl/imidazclidin-2-on, (l) 1-(trans-4-karboxycyklohexyl)-3-/4-( 4-kyano-4-piperidinyl) f enyl/imidazolidin-2-on., (m) l-/4-(4-aminckarbonyl-4-pi?eridinyl) fanyl/-3-( trans - 4-karbcxycykIohaxyl) imidazolidin-2-cn, (n) 1-/4-/2-(ethoxykarbonyl) ethyl/f enyl/-3-/2-(4-piperidinyl)ethyl/imidazolidin-2-on, (o) 1-(trans-4-karboxycyklohexyl) -3-/4- ( 4-piperidinyl)fenyl/imidazolidin-2-on, (p) l-/trans-4-( 2-karboxyethyl Jcyklohexy 1/-3-/2- (4-piperidinyl )ethyl/imidazolidin-2-on,
    260 (σ) 1-/4-( 2-karboxyethyl) f enyl/-3-/2- (4-chinuklidiny 1) ethyl/imidazolidin-2-on, (r) 1-/2- (4-chinuklidinyl) ethyl/-2-/4-/2- (ethoxykarbonyl) ethyl/fenyl/inidazclidin-2-cn, (s) 1-/trans-4-(5-indanyloxykarbcnyl) cyklohexy1/-3-/4-(4-piperidinyl) f enyl/imidazoIidin-2-cn, (t) l-/trans-4-//l-(cyklohexy loxykarbcnyloxy) ethyi/oxykarbonyl) cyklohexyl/-3-/4-(4-piperidinyl) f enyl/imidazolidin-2-on, (u) l-/traas-4-(ethoxykarbonyl) cyklohexy 1/-3-/4-{4-piperidinyl)fenyl/imidazolidin-2-on, (v) l-/trans-4-/2-(ethoxykarbonyl) ethyl/cyklohexyl/-3/2-(4-piperidinyl) ethyl/imidazolidin-2-on, (w) l-(2-aaÍ3onethyl-l,2,3,4-tatrahydro-S-naftyl) -3(trans-4-karboxycyklohexyl) iraidazoiidin-2-on, (x) 1 -/trans - 4-/ (karboxyme thy 1 )oxv/cyklohexy 1/-3-/2- (4-piperidinyl) ethyl/imidazolidin-2-on, (Y) 1”/4-(2-karboxyethenyl)-2-fluorfenyl/-3-/2-( 4-piperidinyl ) ethyl/imidazoliidn-2-on, (z) 1- (trans-4-karboxycyklohexyl )-3-/4-( 4-piperidinyl) cyklohexyl/imidazolidin-2-on, (aa) 1- (trans-4-karboxycyklohexyl) -3-/4- (4-chinuklidinyl) fenyl/imidazclidin-2-on,
    261
    (bb) 1- (trans-4-karócxycykiohexyl) -3-/4-( 4-methyi-4-piperidinyi )f enyi/imidazolidin-2-cn, (cc) • 1-/4-(4-chinuklidinyi) řenyi/-2-/trans-4- ( ethoxykarhcnyl) cyklohexy I/imidazoiidin-2-cn, ’ (dá) 1-/trans-4-(athoxykarhcnyl) cykiohexyi/-3-/4-( 4-methyi-4-piperidinyl) íenyi/inidazoIidin-2-cn, (as) 1-/4-( 2-karboxyethenyl) feny 1/-2-/2- (4-piperidinyl) ethyl/imidazolidin-2-on, (ff) 1-/trans-4- (ethoxy karbony 1) cyklohexy 1/-3-/4- (4-piper idinyi) f enyi/-3E-imidazol-2-on, (95) 1-/4-(aminome thyl) bicyklo/2.2.2/oktan-l-yl/-3-/4- (2-karboxyethyl) f enyi/imidazolidin-2-on, (hh) 2.-/4-( 2-karboxy-l-fenylsthyl)íenyi/-3-/2- (4-ciperidinyl)ethyl/imidazolidin-2-on, (ii) 1- (2-karhcxv-l ,2,3,4-tatrahydro-5-naf tyl) -3-/2- ( 4-piperidinvl) ethyl/imidazoiidin-2-on a
    ( j j) 1-( trans-4-karboxycykichexyl) -2-/4-/ (2-aminoethyl) oxv/· fanyl/imidazolidin-2-on, jakož i stareoisomery těchto sloučenin a jejich scii.
  4. 4. Fyziologicky přijatelně soli sloučenin podle alespoň jednoho z nároků 1 až 3 s anorganickými nebo organickými kyselinami nebo bázemi.
    262
  5. 5. Farmaceutický prostředek k léčení nebo prevenci onemocnění, při nichž vznikají shluky buněk, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahují sloučeninu podle alespoň jednoho z nároků 1 až 3 nebe její fyziologicky přijatelnou sůl podle nároku 4 a popřípadě jeden nebo větší počet inerzních nosičů a/.nabo ředidel.
  6. 6. Použití sloučeniny podle alespoň jednoho z nároků 1 až 4 pro výrobu farmaceutických prostředků pro léčení nebo prevenci onemocnění, při nichž vznikají menší nebo větší shluky buněk nebo při nichž dochází k interakci mezi buňkou a matricí.
  7. 7. Způsob výroby farmaceutického prostředku podle nároku 5· vyznačující se tím, že se nechemickým způsobem zpracují sloučeniny podle alespoň jednoho z nároků 1 až '4s jedním nebo větším počtem inertních nosičů a/nebo ředidel.
    θ·. Způsob výroby cyklických derivátů močoviny podle nároků laž4*vyznačující se tím, žesa
    a) při výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž A má význam, uvedený v některém z nároků 1 až 4 a F znamená karboxylovou kyselinu nebo F má význam, uvedený v nárocích 1 až 4 s výjimkou karboxylové skupiny a A znamená amínoalkylovou skupinu o 1 až 5 atomech uhlíku, aminoskupínu, amidinovou skupinu nebo guanidinovou skupinu, přičemž v každé z uvedených skupin mohou být na atomu dusíku nahrazeny jeden nebo dva atomy vodíku vždy alkylovou skupinou, nebo v případě, že skupina A je vázána na atom dusíku zbytku B nebo C, *
    netvořící část laktonové skupiny, také atom vodíku, převede se sloučenina obecného vzorce II
    263
    Y kde
    X a Y mají význam, uvedený v nárocích 1 až 2 za předpokladu, že jeden ze zbytků R až R. znamená skuoinu a c
    F -E-D- a druhý z těchto zbytků skupinu A-3-C nebo znamená jeden ze zbytků R^ až R^ skupinu F-E-D a druhý z těchto zbytků skupinu A”-B-C- nebo znamená jeden za zbytků R až skupinu F'-E-D- a druhý z těchto zbytků znamená skupinu
    A'-B-C-, v nichž
    A až F mají význam, uvedený v nárocích 1 až 2,
    A' znamená skupinu, kterou je možno hydrolýzou, působením kyseliny, thermolýzcu nebo hydrogenolýzou převést na aminoalkylovou skupinu, aminoskupinu, amidinovou skupinu nebo guanidinovou skupinu, přičemž v uvedených skupinách může být na atomu dusíku nahrazen vždy jeden nebo dva atomy vodíku vždy alkylovou skupinu, nebo taká v případě, že skupina A' je vázána na atom dusíku zbytku B nebo C, netvořící část laktamové skupiny, taká skupinu, kterou ja možno pomocí hydrolýzy, působením kyseliny, thermolýzou nebo hydrogenolýzou nahradit atomem vodíku a znamená skupinu, kterou ja možno převést hydrolýzou, působením kyseliny, thermolýzou nebo hydrogenolýzou na karboxylovou skupinu, na sloučeninu obecného vzorce· I, v němž A má význam, uvedený v nárocích 1 až 2 a F znamená karboxylovou skupinu nebo má F význam, uvedený v nárocích 1 až 2 s výjimkou karboxylové
    264 skupiny a A znamená aminoalkylovou skupinu o 1 až 5 atomech uhlíku, aminoskupinu, amidinovou skupinu nebo guanidinovou skupinu, přičemž v každé za svrchu uvedených skupin může bým na jednom dusíkovém atomu nahrazen jeden nebo dva atomy vodíku vždy alkylovou skupinou nebo také, v případě, že skupina A je vázána na atom dusíku zbytku B nebo C, netvořící čásc laktamové skupiny, atom vodíku, nebo se
    b) při výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž A znamená skupinu H2N-C-(=NH)-, v níž je popřípadě jeden z dusíkových atomů substituován jednou nebo dvěma alkylovými skupinami vždy o 1 až 3 atomech uhlíku, uvede do reakce popřípadě reakční směsi vytvořená sloučenina obecného vzorce III
    R - N
    CL
    N - R, (III) kde
    Ra/ X a Y mají význam, uvedený v nárocích 1 až 2 za předpokladu, že jeden ze zbytků R až R^ znamená skupinu obecného vzorce
    Z1-C(=NH)-B-Ckde B a C mají význam, uvedený v nárocích 1 až ? a
    Z i znamená alkoxyskupinu, aralkoxyskupinu, alkylthioskupinu, aralkylthioskupinu nebo aminoskupinu, s aminem obecného vzorce IV *12 - NH - Ru (IV)
    265 kde R^2 a R^, stejné nebo různé, znamenají atomy vodíku nebo alkylové skupiny o 1 až 3 atomech uhlíku, nebo s adiční solí tohoto aminu s kyselinou, nebo se
    c) při výrobě 4H-1,2,4-triacoi-3-onů obecného vzorce I cyklizuje sloučenina obecného vzorce V (R14CZ2) = N - NR15 - CO -HN - R15 (V) kde
    Rj.4 má význam, uvedený v nárocích 1 až 2 pro symboly R^ nebo Rj, jeden za zbytků R15 a R16 má význam, uvedený v nárocích 1 až 2 pro Ra a druhý z těchto symbolů má význam, uvedený v nárocích 1 až pro symbol R^ a
    22 znamená nukleofilní odštěpitelný zbytek, nebo se
    d) při výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž X znamená karbonylovou skupinu a Y znamená ethylenovou nebo vinylenovou skupinu, uvedenou v nárocích 1 až 2 cyklizuje popřípadě přímo v reakční směsi vytvořená sloučenina obecného vzorce VI
    R17 - CO - CHR13 - NR15 - CO - NKR1S (VI) kde jeden ze symbolů R15 a R16 ma vÝznam' uvedený v nárocích 1 až 2 pro symbol R_ a druhý z těchto symbolů má význam, uvedený v nárocích 1 až 6 pro symbol Rfa, jeden ze zbytků
    -266
    R^7 a R13 má význam, uvedený v nárocích 1 až 2 pro symbol
    R a druhý z těchto zbytků má význam, uvedaný v nárocích 1 až ž pro symbol R^, načež sa získaný produkt popřípadě podrobí následné hydrolýza, nebo sa
    e) při výroba sloučenin obecného vzoroa I, v němž X znamená karbonylovou skupinu a Y znamená ethylenovou nebo vinylanovou skupinu ve významu z nároků 1 až 2 uvede do reakce sloučenina obecného vzorce VII
    R15 - NH - CHR18 - R17C(ORlg)2 (VII) s isokyanátam obecného vzorce VIII
    0 « C = N - R1S (VIII) kde jeden za zbytků
    R^g nebo R^g má význam, uvedený v nárocích 1 až 2 pro symbol
    R a druhý z těchto zbytků má význam, uvedený v nároGL cích 1 až 2 pro symbol R^, jeden ze zbytků
    R^7 a R^g má význam, uvedený v nárocích 1 až 2 pro zbytek
    R a druhý z těchto zbytků má význam, uvedený v nároG cích 1 až pro symbol R^,
    R^g znamená alkylovou skupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, a získaný produkt se popřípadě podrobí následné hydrogenaci, nebo se
    f) při výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž X znamená karbonylovou skupinu a Y znamená v nárocích 1 až 2
    267 uvedené skupiny -COCH2-, -CH2CO-, -CONH- nebo -NHCO- cvklizuje sloučenina obecného vzorce IX
    II
    - C \
    N - R.
    (XX) kde a R^ mají význam, uvedený v nárocích 1 až 2', jeden za zbytků
    Uj. a U2 znamená atom vodíku a druhý z těchto zbytků znamená popřípadě skupinou R nebo R. nebo R a R. šubstituoc a co vanou skupinu Z^-CO-CH^, v níž Z3 znamená nuklaofilní odštěpitelnou skupinu nebo popřípadě skupinou R= nebo Rd substituovanou skupinu z' - CONH-, v níž Z^ znamená nukleofilní odštěpitelnou skupinu nebo představuje spolu s atomem vodíku skupiny NH- další vazbu mezi ato mem uhlíku a atomem dusíku, nebo se
    g) při výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž A znamená alkoxykarbonylovou skupinou,benzyloxykarbonylovcu skupinou nebo skupinou R1~CO-O-(R2CR3)-0-C0- substituovanou aminoskupinu, aminoalkylovou skupinu, amidinovou skupinu nebo guanidinovou skupinu nebo skupinu R1«CO-O-(R2CR3)-0-C0-, uvede se do reakce sloučenina obecného vzorce X
    N - R, o
    (X)
    - 268 kde
    R , R, , X a Y mají význam, uvedený v nárocích 1 až 2 za cl w předpokladu, že jedan za zbytků R až R. znamená * H C skupinu obacného vzorca A - B - C-, v níž
    B a C mají význam, uváděný v nárocích 1 až 2 a «
    A znamená ^N-alkylovou skupinu o 1 až 5 atomech { uhlíku, některou ze skupin H2N-C(=NH)-,
    H2N-C(=NH)-NH- nebo H2N- nebo atom vodíku, sa sloučeninou obacného vzorca XI (XI) kde
    R2q znamená alkoxykarbonylovou skupinu o celkem 2 až 5 atomech uhlíku, skupinu R^-CO-O-(R2CR3)-O-CO- nebo benzyloxykarbonylovou skupinu a znamená nukleofilní odštěpitalnou skupinu, nebo se
    h) při výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž F znamená karbonylovou skupinu, substituovanou alkoxyskupinou o 1 až 6 atomech uhlíku, fenylalkoxyskupinou nebo skupinou RyO- uvede do reakce sloučenina obecného vzorce XII (XII) kde
    Ra, Rfa, X a Y mají význam, uvedený v nárocích 1 až 2 za
    269 předpokladu, že jeden ze zbytků R až R. znamená sku a c pinu obecného vzorce F - E - D v níž
    E a D mají význam, uvedený v nárocích 1 ač 2 a
    F znamená karboxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu, s alkoholem obecného vzorce XIII
    HO - R21 (XIII) kde
    R2^ má význam, uvedený v nárocích 1 až 2 pro symbol R^ nebo alkylovou skupinu o 1 až 6 atomech uhlíku nebo fenylalkylovou skupinu, nebo se
    i) při výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž A zna mená skupinu H2N-CH2-V-, v níž V znamená chemickou vazbu n bo přímou nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu o 1 až 4 at mech uhlíku redukuje sloučenina obecného vzorce XIV
    Y (XIV) kde
    Ra, R^, X a Y mají význam, uvedený v nárocích 1 až 2 za předpokladu, že jeden ze symbolů R až R. znamená cl Cl skupinu obecného vzorce NC-V-B-C-, v níž
    BaC mají význam, uvedený v nárocích 1 až 2 a
    V znamená chemickou vazbu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, nebo se
    270
    j) při výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž A znamená aminoalkylovou skupinu, jejíž aminoskupina není vázána na kvartami atom uhlíku nebo aminoskupinu, vázanou na skupinu CH- nebo CH2- zbytku B nebo C, redukuje sloučenina obecného vzorce XV
    Y
    V (XV) kde
    Ra, Rfc, X a Y mají význam, uvedený v nárocích 1 až 2 za předpokladu, že jeden ze zbytků Ra až Rg znamená skupinu obecného vzorce A-B-C-, v níž
    A, B a C mají význam, uvedený v nárocích 1 až 2 za předpokladu, že skupina H2N-CH- nebo H2N-CH2“, nacházející se ve zbytku A, společně ve zbytku A a B nebo společně ve zbytku A a C je nahrazena skupinou HO -N C< nebo HO - N » CH -, nebo se
    k) při výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž X znamená kyanoskupinou substituovanou karbiminoskupinu, karbony lovou, thiokarbonylovou nebo sulfonylovou skupinu, uvede do reakce sloučenina obecného vzorce XVI
    R - NH - Y' - NH - R. (XVI) a b kde Ra a Rb mají význam, uvedený v nárocích 1 až 2 a
    271
    Y' znamená popřípadě skupinou R nebo R. nebo R a R c d o d substituovanou alkylenovou skupinu s přímým řetězcem o 2 nebo 3 atomech uhlíku, přičemž jedna z methylenových skupin v ethylenové skupině je pcořípade mimoto nahrazana karbonylovou skupinou, nebo znamená Y* popřípadě skupinou R nebo R. substituovanou skuoinu
    CO
    -CO-NH-, -NK-CO-, -CH=N- nebo -N=CH-, se sloučeninou obecného vzorce XVII
    Z- - X' - Z. (XVII)
    0 O kde
    X* znamená kyanoskupinou substituovanou karbiminoskupinu, karbonylovou, thiokarbonylovou nebo sulfonylovou skupinu a
    Z- a Z^, stejné nebo různé, znamenají nukleofilní odšcepi3 o talné skupiny, nebo se
    1) při výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž X známe ná kyanoskupinou substituovanou karbiminoskupinu, karbonylovcu nebo sulfonylovou skupinu a Y znamená popřípadě skupinou Rc nebo R^ nebo Rc a R^ substituovanou alkylenovou skupinu s přímým řetězcem o 2 nebo 3 atomech uhlíku, uvede do reakce sloučenina obecného vzorce XVIII v
    R - N N - R. (XVIII) & D kde
    272 Ra a Rb mají význam, uvedený v nárocích 1 až 2,
    X znamená kyanoskupinou substituovanou karbiminoskupinu, karbonylovou nebo sulfenylovou skupinu, jeden ze zbytků (J- a U. znamená poořípadš skuoi.nou R nebo R. nebo R a R. substituovanou alkylenovou skupinu s přímým řetězcem o 2 nebo 3 atomech uhlíku, popřípadě na koncové skupině -substituovanou nukleofilní odštěpitelnou skupinou, nebo se
    m) při výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž X znamená karbonylovou nebo sulfonylovou skupinu, uvede do reakce sloučenina obecného vzorce XIX se sloučeninou obecného vzorce XX
    Z7 - r16 (XX) kde
    Y má význam, uvedený v nárocích 1 až 2,..
    X” znamená kyanoskupinou substituovanou karbiminoskupinu, karbonylovou nebo sulfonylovou skupinu, jeden ze zbytků R15 a R16 ma významf uvedený v nárocích 1 až 2 pro symbol
    R a druhý z těchto zbytků má význam, uvedený v nárocl cích 1 až 2 pro symbol R^, a
    Z? znamená nukleofilní odštěpitelnou skupinu, nebo se
    273
    n) při výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž A znamená alkyiovou skuoinu, uvede do reakce sloučenina obecného vzorce XXI
    R - N . X - R. (XXI) a o
    Y kde
    Rar X a Y mají význam, uvedený v nárocích 1 až 2 za předpokladu, že jeden ze zbytků R až R. znamená skupinu 3. Q obecného vzorce Ař''- B - C -, v níž
    B a C mají význam, uvedený v nárocích 1 až 2 a
    A''' znamená atom vodíku, se sloučeninou obecného vzorce XXII
    Zθ - r22 (XXII) kde
    R22 znamená alkyiovou skupinu o 1 až 3 atomech uhlíku a •Ζθ znamená nukleofilní odětěpitelnou skupinu nebo znamená spolu se sousedícím atomem vodíku zbytku R22 atom kyslíku, nebo se
    o) při výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž alespoň jeden ze symbolů B, C, D nebo Ξ znamená popřípadě alkyiovou skupinou substituovanou cyklohexylenovou skupinu, hydrogenuje sloučenina obecného vzorce XXIII
    274 (XXIII) kde
    R&, R^, X a Y mají význam, uvedaný svrchu v nárocích 1 až 2 za předpokladu, že alespoň jeden ze symbolů B, C, D nebo E znamená popřípadě alkylovou skupinou substituovanou fenylenovou skupinu, nebo se
    p) při výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž A znamená kyanoskupinu, B znamená chemickou vazbu a C znamená popřípadě alkylovou skupinou substituovanou cykloalkylsnovou skupinu o 4 až 7 atomech v kruhu nebo znamená B popřípadě alkylovou skupinou substituovanou cyklohexylenovou skupinu, uvede do reakce sloučenina obecného vzorce XXIV (XXIV) kde *
    Ra, R^, X a Y mají význam, uvedený v nárocích 1 až 2 , za předpokladu, ža jeden ze symbolů R až R. znamená # gL Cl skupinu obecného vzorce A-B-C-, v níž
    A tvoří společně se skupinou -CH- v cykloalkylové skupině o 4 až 7 atomech v kruhu, uvedené v nárocích 1 až 2 ve významu symbolu B nebo C karbo nylovou skupinu, se sloučeninou obecného vzorce XXV
    275 kde
    Zg - CH2 - NC (XXV) znamená nuxlscfilní snadno odštaoiteinou skupinu, nebo se
    q) pri výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž F znamená karbonylovou skupinu, substituovanou alkoxyskupinou, obsahující 1 až 6 atomu uhlíku, fenylalkoxyskupinou nebo skupinou Rg-CO-C-CHRg-Ο-, uvede do reakce sloučenina obecného vzorce XXVI (XXVI) kde
    Ra/ X a Y mají význam, uvedený v nárocích 1 až 2 za předpokladu, ža jeden ze symbolů R až R, znamená α CL skupinu obecného vzorce F'-E - D -, v níž
    E a D mají význam, uvedený v nárocích 1 až 2 a •F' '' znamená karboxylovou skupinu, se sloučeninou obecného vzorce XXVII
    Z10 - R23 (XXVII) kde
    R23 znamená alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, fenylaikylovou skupinu nebo skupinu Rg-CO-O-CHRg-, v níž Rg a Rg má význam, uvedený v nárocích 1 až 2 a
    276
    Ζχο znamená nukleofilní odštěpitslnou skupinu, nebo se
    r) při výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž A znamená společně se skupinou 3 kyanaikoxyskupinu o 1 až 10 atomech uhlíku v alkoxylové části, vázanou přes atom kys- * líku na atom uhlíku skupiny C, uvede do reakce sloučenina obecného vzorce XXVIII
    Y kde
    R&, Rfc, X a Y mají význam, uvedený v nárocích 1 až 2 za předpokladu, že jeden ze zbytků Raaž R^ znamená skupinu HO - C -, jejíž hydroxyskupina je vázána na atom uhlíku skupiny C, se sloučeninou obecného vzorce XXIX Z11 R24 (XXIX) kde
    R24 znamená kyanoalkylovou skupinu o 1 až 10 atomech uhlíku v alkylové části a znamená nukleofilní odštěpitelnou skupinu, načež se popřípadě takto získaná sloučenina obecného vzorce X, obsahující kyanoskupinu, převede na sloučeninu obecného vzorce I, která obsahuje aminokarbonylovou nebo karboxylovou skupinu, a/nebo se
    - 277 takto získaná sloučenina obecného vzorce I, která obsahuje raeziuhlíkovou dvojnou vazbu, převede na odpovídající nasycenou sloučeninu, a/nebo se takto získaná sloučenina obecného vzorce I rozdělí na své stereoiscraery, a/nebo se v případě potřeby odštěpí ochranné skupiny, použité v hu reakce k ochraně reaktivních skupin, a/nebo se průbžtakto získaná sloučenina obecného vzorce I převede na svou sul, zejména na fyziologicky přijatelná sůl s anorganickou nebo organickou kyselinou nebo baží, vhodnou pro farmaceutické použití.
CZ931881A 1992-09-11 1993-09-10 Cyclic derivatives of urea, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised CZ188193A3 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4230470A DE4230470A1 (de) 1992-09-11 1992-09-11 Cyclische Harnstoffderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE19934302052 DE4302052A1 (de) 1992-09-11 1993-01-26 Cyclische Harnstoffderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE19934309213 DE4309213A1 (de) 1992-09-11 1993-03-22 Cyclische Harnstoffderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ188193A3 true CZ188193A3 (en) 1994-11-16

Family

ID=27204203

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ931881A CZ188193A3 (en) 1992-09-11 1993-09-10 Cyclic derivatives of urea, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised

Country Status (16)

Country Link
US (2) US5681841A (cs)
EP (1) EP0587134A3 (cs)
JP (1) JPH06263740A (cs)
KR (1) KR940007023A (cs)
AU (1) AU4624993A (cs)
BG (1) BG98103A (cs)
CA (1) CA2105934A1 (cs)
CZ (1) CZ188193A3 (cs)
FI (1) FI933942A7 (cs)
HU (1) HUT71496A (cs)
IL (1) IL106955A0 (cs)
MX (1) MX9305566A (cs)
NO (1) NO933248L (cs)
NZ (1) NZ248633A (cs)
PL (1) PL300347A1 (cs)
SK (1) SK94393A3 (cs)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5849736A (en) * 1993-11-24 1998-12-15 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Isoxazoline and isoxazole fibrinogen receptor antagonists
DE4407961A1 (de) * 1994-03-10 1995-09-14 Thomae Gmbh Dr K Imidazolidin-2-one, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
ZA963391B (en) * 1995-05-24 1997-10-29 Du Pont Merck Pharma Isoxazoline fibrinogen receptor antagonists.
AU6318896A (en) * 1995-07-06 1997-02-05 Japan Tobacco Inc. Benzamidoxime derivatives and medicinal use thereof
ZA966885B (en) * 1995-08-22 1998-02-16 Du Pont Merck Pharma Substituted cyclic ureas and derivatives thereof useful as retroviral protease inhibitors.
NZ332173A (en) * 1996-04-17 2000-06-23 Du Pont Pharm Co N-(amidinophenyl)-n'-(subst.)-3h-2,4-benzodiazepin-3-one derivatives as factor xa inhibitors
US5925635A (en) * 1996-04-17 1999-07-20 Dupont Pharmaceuticals Company N-(amidinophenyl) cyclourea analogs as factor XA inhibitors
US6207697B1 (en) * 1997-09-09 2001-03-27 Dupont Pharmaceuticals Company Benzimidazolinones, benzoxazolinones, benzopiperazinones, indanones, and derivatives thereof as inhibitors of factor Xa
EP1226132A1 (en) 1999-11-04 2002-07-31 Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc. Nonpeptide substituted benzothiazepines as vasopressin antagonists
US6964974B2 (en) 2000-09-08 2005-11-15 Hoffmann-La Roche Inc. 2,3-oxidosqualene-lanosterol cyclase inhibitors
US8048917B2 (en) 2005-04-06 2011-11-01 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US6818787B2 (en) 2001-06-11 2004-11-16 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US7186855B2 (en) 2001-06-11 2007-03-06 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US7232924B2 (en) 2001-06-11 2007-06-19 Xenoport, Inc. Methods for synthesis of acyloxyalkyl derivatives of GABA analogs
US7291603B2 (en) * 2002-07-24 2007-11-06 Ptc Therapeutics, Inc. Nucleoside compounds and their use for treating cancer and diseases associated with somatic mutations
US7241787B2 (en) * 2004-01-25 2007-07-10 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted N-cycloexylimidazolinones, process for their preparation and their use as medicaments
EP1747219A4 (en) * 2004-05-13 2010-05-26 Glaxo Group Ltd Antagonists of muscarinic acetylcholine receptor
EP1621535A1 (en) * 2004-07-27 2006-02-01 Aventis Pharma S.A. Substituted cyclic urea derivatives, preparation thereof and pharmaceutical use thereof as kinase inhibitors
AU2006317689B2 (en) * 2005-11-23 2013-07-25 Epix Delaware, Inc. S1P receptor modulating compounds and use thereof
US7919519B2 (en) * 2005-11-23 2011-04-05 Epix Pharmaceuticals Inc. S1P receptor modulating compounds and use thereof
US7790707B2 (en) * 2006-03-21 2010-09-07 Epix Pharmaceuticals Inc. S1P receptor modulating compounds and use thereof
DE102006024024A1 (de) 2006-05-23 2007-11-29 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Substituierte Arylimidazolone und -triazolone sowie ihre Verwendung
RU2008150465A (ru) 2006-06-20 2010-07-27 Вайет (Us) Ингибиторы калиевых каналов подтипа kv1.5
CL2007003590A1 (es) * 2006-12-12 2008-02-29 Wyeth Corp Compuestos derivados de aril sulfamida; procedimiento de preparacion; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso en prevencion y tratamiento de sintomas vasomotrices, disfuncion sexual, transtornos gastrointestinales, transt
ES2360929T3 (es) * 2007-09-20 2011-06-10 Amgen Inc. Derivados del ácido 1-(4-(4-bencilbenzamido)-bencil)azetidin-3-carboxílico y compuestos relacionados como moduladores del receptor s1p para el tratamiento de trastornos inmunitarios.
TW201024283A (en) * 2008-12-01 2010-07-01 Targacept Inc Synthesis and novel salt forms of (R)-3-((E)-2-(pyrrolidin-3-yl)vinyl)-5-(tetrahydropyran-4-yloxy)pyridine
DE102008060967A1 (de) 2008-12-06 2010-06-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Phenylsulfonyltriazolone und ihre Verwendung
DE102010001064A1 (de) * 2009-03-18 2010-09-23 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 2-Acetamido-5-Aryl-1,2,4-triazolone und deren Verwendung
DE102009013642A1 (de) 2009-03-18 2010-09-23 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Phenylalaninderivate und deren Verwendung
DE102009028929A1 (de) 2009-08-27 2011-07-07 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft, 13353 Heterocyclisch-substituierte 2-Acetamido-5-Aryl-1,2,4-triazolone und deren Verwendung
PL2539326T3 (pl) 2010-02-27 2017-10-31 Bayer Ip Gmbh Połączone bis-arylem arylotriazolony i ich zastosowanie
DE102010040187A1 (de) 2010-09-02 2012-03-08 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte N-Phenethyl-triazolonacetamide und ihre Verwendung
DE102010040924A1 (de) 2010-09-16 2012-03-22 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Phenylacet- und Phenylpropanamide und ihre Verwendung
BR112015031040A8 (pt) * 2013-06-11 2018-01-02 Receptos Inc Novos moduladores do receptor de glp-1
CN106661009B (zh) * 2014-04-28 2019-11-26 江苏康缘药业股份有限公司 抗肠病毒71噻二唑烷衍生物
WO2015184222A1 (en) * 2014-05-30 2015-12-03 Southern Research Institute Inhibitors of hepatocyte growth factor [hgf] and macrophage stimulating protein [msp] maturation
KR20170081178A (ko) 2014-11-03 2017-07-11 바이엘 파마 악티엔게젤샤프트 히드록시알킬-치환된 페닐트리아졸 유도체 및 그의 용도
US9988367B2 (en) 2016-05-03 2018-06-05 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amide-substituted pyridinyltriazole derivatives and uses thereof
AU2019387367A1 (en) 2018-11-30 2021-06-10 Nuvation Bio Inc. Diarylhydantoin compounds and methods of use thereof
WO2025044768A1 (zh) * 2023-08-29 2025-03-06 江苏恩华药业股份有限公司 1,5-二氢-2,4-苯二氮䓬-3-酮衍生物的制备方法和其中间体及其制备方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1394708A (fr) * 1962-10-19 1965-04-09 American Cyanamid Co Procédé de préparation d'imidazolidinones et imidazolidinethiones substituées
FR1516714A (fr) * 1962-11-07 1968-02-05 Bayer Ag Procédé de préparation de dérivés de l'imidazolidine
IL24005A (en) * 1964-12-31 1970-05-21 Robins Co Inc A H 1,3-disubstituted-4-(2-substituted-ethyl)-2-imidazolidinones,processes for their production and pharmaceutical compositions containing them
NL6709697A (cs) * 1966-07-16 1968-01-17
US4744813A (en) * 1986-11-24 1988-05-17 Stauffer Chemical Co. Herbicidal imidazolidine-2-ones and methods of use
NZ233502A (en) * 1989-06-09 1991-11-26 Janssen Pharmaceutica Nv 4-(1,2,4-triazole- or imidazole-phenyl-substituted) -1-(1,3-dioxolan-4-ylmethoxyphenyl) piperazine derivatives; preparatory processes: fungicidal and antiviral compositions
GB9106571D0 (en) * 1991-03-27 1991-05-15 Erba Carlo Spa Derivatives of substituted imidazol-2-one and process for their preparation
EP0536279A1 (en) * 1990-06-29 1993-04-14 The Upjohn Company Substituted 1-(alkoxyphenyl)piperazines with cns and antihypertensive activity
DK286990D0 (da) * 1990-12-04 1990-12-04 Lundbeck & Co As H Indanderivater
DE4107857A1 (de) * 1991-03-12 1992-09-17 Thomae Gmbh Dr K Cyclische harnstoffderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
AU4624993A (en) 1994-03-24
FI933942L (fi) 1994-03-12
NZ248633A (en) 1995-08-28
EP0587134A3 (en) 1994-07-06
HUT71496A (en) 1995-11-28
FI933942A7 (fi) 1994-03-12
US5880284A (en) 1999-03-09
BG98103A (bg) 1994-07-15
MX9305566A (es) 1994-05-31
IL106955A0 (en) 1993-12-28
FI933942A0 (fi) 1993-09-09
JPH06263740A (ja) 1994-09-20
CA2105934A1 (en) 1994-03-12
KR940007023A (ko) 1994-04-26
NO933248L (no) 1994-03-14
NO933248D0 (no) 1993-09-10
SK94393A3 (en) 1994-08-10
PL300347A1 (en) 1994-05-16
US5681841A (en) 1997-10-28
HU9302577D0 (en) 1993-11-29
EP0587134A2 (de) 1994-03-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5681841A (en) Cyclic urea derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for preparing them
AU654340B2 (en) Urea derivatives
US7569578B2 (en) Heterocyclic anti-migraine agents
KR100223135B1 (ko) 사이클릭아미노유도체,이를함유하는약제학적조성물및이의제조방법
CA2114178A1 (en) 5-membered heterocycles, processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing these compounds
NZ250944A (en) Substituted benzazepines and analogs thereof; use as medicaments
IE922420A1 (en) Heterocyclic compounds
JPH0625227A (ja) 環状イミノ誘導体、これらの化合物を含む製薬組成物及びそれらの調製法
CA2229617A1 (en) 5-membered heterocycles, medicaments containing these compounds, their use and processes for their preparation
CZ392597A3 (cs) Imidazolové sloučeniny, způsob jejich přípravy, farmaceutické prostředky s jejich obsahem a způsob ošetřování
HUT59129A (en) Method for producing azocyclic compounds
AU709611B2 (en) Histamine h3 receptor ligands
US5489693A (en) Cyclic imino derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes preparing them
US5852192A (en) Cyclic urea derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for preparing them
US5646280A (en) Substituted 4-(alkyl, dialkyl) or cycloaklyl)aminomethyl 2-phenylimidazoes: dopamine receptor subtype specific ligands
DE4309213A1 (de) Cyclische Harnstoffderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
MX2011004736A (es) Derivados de benzimidazol y su uso para modular el complejo del receptor gaba a.
AU690645B2 (en) Aromatic 2-amino-imidazole derivatives as alpha-2A adrenoceptor agonists
DE4302052A1 (de) Cyclische Harnstoffderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP2679585A1 (en) Glycine transport inhibitor
DE4230470A1 (de) Cyclische Harnstoffderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
CZ200147A3 (cs) Benzimidazoly, jejich výroba a použití jako léčivo
NZ614321B2 (en) Glycine transporter-inhibiting substances