CZ189597A3

CZ189597A3 - Dávkovací prostředek pro řízené uvolňování suspenze léčiva

Info

Publication number: CZ189597A3
Application number: CZ971895A
Authority: CZ
Inventors: Gerald S. Rork; James D. Pipkin
Original assignee: Merck And Co., Inc.
Priority date: 1994-12-22
Filing date: 1995-12-18
Publication date: 1998-02-18
Also published as: JPH11509829A; CZ290802B6; NO972880L; NZ298994A; MX9704672A; EP0801560B1; DE69531216D1; CN1081916C; FI972586A7; WO1996019201A1; DE69531216T2; DK0801560T3; FI972586L; PL320792A1; AU4472696A; HUT77370A; ES2201133T3; ATE244001T1; NO972880D0; AU693313B2

Description

(57) Anotace:

Prostředek pro řízené dávkování účinné složky sestává z (i) Jádra obsahujícího nejméně dvě vrstvy, kdy nejméně Jedna vrstva obsahuje účinnou složku a polymer, který tvoří během hydratace mikroskopické gelové kuličky a nejméně jedna vrstva obsahuje polymer, který tvoří během hydratace mikroskopické gelové kuličky; a (ii) nepropustného, nerozpustného povlaku, který lne k jádru a obklol “ pujé jádro a obsahuje otvory,které poskytují prostor pro hydrataci a uvolnění mikroskopických gelových kuliček.

CZ 1895-97 A3

PV 1895-97

Název: Dávkovači prostředek pro řízené uvolňování suspenze léčiva ii*

Oblast techniky:

Tento vynález se týká vhodných a nových prostředků pro uvolňování léčiva pro dávkování do prostředí použití. Zejména se vynález týká systému schopného dodávání farmaceuticky účinné složky řízeným postupem, při rychlosti blízké nulovému stavu. Dávková forma sestává z. jádra obklopeného nepropustným, nerozpustným povlakem, přičemž povlak má otvory,. čímž se· vystavují vybrané oblasti jádra okolnímu prostředí použití.. Složení povlaku je takové; -že k hydrataci složek jádra dochází pouze při exponování částí jádra. Jádro je složeno z nejméně dvou vrstev. Jedna z nich obsahuje farmaceuticky účinnou sloučeninu. Dále je přítomna nejméně jedna další vrstva, která neobsahuje farmaceuticky účinnou složku. Do každé vrstvy jádra je včleněn nejméně jeden polymer, který botná á tvoří během

hydratace kuličky	podobné	gelu .
V prostředí	použití	kontaktuje	biologická	tekutina
exponované části	povrchu	jádra, kde	dochází k	hydrataci

exponovaného polymeru. Jak částice polymeruňá“ 'expandýaném' povrchu absorbují vodu, získávají se mikroskopické kuličky gelu. Když exponovaná část jádra obsahuje jak farmaceuticky účinnou sloučeninu, tak polymer tvořící mikroskopické kuličky gelu, potom, jak se polymer botná a pohybuje se do prostředí použití, je farmaceuticky účinná látka nesena s ním. Pokud exponovaná část jádra obsahuje pouze polymer, potom pouze polymer přechází do okolního prostředí použití.

Řízení rychlosti hydratace polymeru a tedy rychlosti uvolňování složek z exponovaného jádra do prostředí použití se dosahuje včleněním otvorů nebo ok do nepropustného, nerozpustného povlaku. Tyto otvory nebo apretury exponují diskrétní, předem stanovené sekce povrchu jádra. Jelikož je vystavená část povrchu jádra vázána na všech stranách povlakem, dochází k hydrataci polymeru pouze na předem vybraném, exponovaném povrchu jádra. Výsledné mikroskopické gelové kuličky suspenze přecházejí do okolního prostředí použití.

Rychlost uvolňování farmaceuticky účinné složky není závislá na rozpustnosti účinného činidla v biologické tekutině. Přesněji, rychlost uvolňování je v podstatě závislá na rychlosti, kterou se mikroskopické· želatinové kuličky tvoři, na exponovaném povrchu prostředku a vycházejí z prostředku, přičemž nesou účinné činidlo a jakékoliv další přítomné nesené materiály jádra. Dále může být rychlost uvolňování řízena řízením velikosti a počtu otvorů, které vystavují povrch jádra okolnímu prostředí.

Rychlost uvolňování farmaceuticky účinné složky je dále závislá na složeni vrstvy jádra exponované na povrchu, v daném čase. V tomto případě může být dosaženo zpožděného uvolňování nebo přerušovaného uvolňování použitím vrstvy jádra, která neobsahuje_farmaceutleky_účinnou_s 1 ožku, __ přičemž__ spučasné zajišťuje úplné uvolňování farmaceuticky účinné složky.

Dosavadní stav techniky:

Potřeba systémů, které mohou uvolnit obě, rozpustné i nerozpustné, farmaceuticky účinné složky, konstantní rychlostí, v periodě od čtyř do dvaceti čtyř hodin, je dobře známa.

Dále je rovněž dobře známa potřeba prostředku, který je schopný programového, zpožděného začátku uvolňování.

Byla navržena řada řešení tohoto problému. Současná technologie převážně spočívá v systémech řízených difúzí, které jsou účinné pouze tehdy, pokud jsou dávkovány rozpustné účinné látky. Další omezení osmotických systémů tkví v požadavku, aby osmotické činidlo rozpouštělo za přítomnosti botnavého polymeru, a jakákoliv nezřejmá interakce mezi osmotickým činidlem a polymerem může 'mít za následek nepředvídanou změnu rychlosti uvolňování farmaceuticky účinné složkv.

Rovněž byly popsány dávkové formy, které spočívají ve vytvoření zvláštního superstrukturního zařízení. Tento však může -být - při přenosu in vivo poškozen, . například, v gastrointestinálním traktu. Pokud se odlomí části superstruktury, potom jsou vystaveny okolnímu prostředí větší plochy povrchu, než je žádoucí, a může nastat nepředvídané uvolňování účinné látkv.

Americký patent DS 4 814 182 popisuje použití prutů nebo tabulí předem hydratovaného a nabotnaného pólyethylenoxidového hydrogelu. Polymer je . impregnován biologicky účinnou látkou během hydratace. Hydratovaný polymer se—potom—usuří““a~částečně'~poráhne~^_^nepropuscným”'nero2pusrným· materiálem. Při vložení do vodného prostředí polymer botná, ale nerozpouští se ani nerozpadá. Uzavřená účinná složka se z polymeru uvolňuje difúzí. Mechanismus uvolňování je založen na schopnosti rozpustného léčiva difundovat přes rehydratovaný hydrogel a přejít do vodného okolního prostředí.

US patent 4 839 177 popisuje použití hydrogelů stlačených • · **· · « · ·

9· V « · ti.’· do definovaných geometrických forem, které jsou smíseny s biologicky účinnými sloučeninami, kde je část prostředku upevněna na „nosičovou platformu, vytvořenou z nerozpustného polymerního materiálu. Po hydrataci expanduje botnatelný zgelovatelný hydrogel mimo prostředek a vytváří superstrukturu, z níž se účinná, složka. uvolňuje buď difúzí, pokud je účinná složka rozpustná, .' nebo erozí, pokud je účinná složka nerozpustná. Vytvoření a udržení superstruktury je důležité pro úspěšnost tohoto prostředku.

. Osmotická dávková forma, která využívá semipermeabilní stěnu obsahující nejméně jeden výstupní prostředek, který prochází skrz stěnu, obklopující jádro obsahující osmotické činidlo, neutrální a ionizovatelný hydrogel a účinnou složku, je popsán v US patentu 4 971 790. Povlak tohoto prostředku je propustný pro vodu z okolního prostředí použití. Voda přechází do jádra přes semipermeabilní membránu. Uvnitř prostředku solubilizuje voda osmotické činidlo a ionizovatelný hydrogel. Tlak uvnitř prostředku vzrůstá diky ionizaci osmotického činidla. Konečně, solubilizovaný ' ionizovatelný hydrogel,.

činidlo, neutrální hydrogel a další je odčerpán z jádra přes „výstupní obsahující účinné excipienty jádra, prostředky a do prostředí použití.

US patent 4 915 954 popisuje prostředek se dvěma vrstvami

j.ádra.=__Jedna., γrstY.a._u volňuj.e_rychle j i_„než_druhá__a_ primárně _j e složena ze směsi hydroxypropylcelulózy a hydroxypropylmethylcelulózy. Pomalejší vrstva může být rovněž vytvořena z celulozových polymerů, ale s odlišnou nebo vyšší molekulovou hmotností. Tato pomalejší vrstva může rovněž obsahovat hydrogel, přednostně poiyethylenoxid. Tento prostředek vyžaduje semipermeabilní stěnu. Potřeba řízení tlouštky stěny (nebo hmotnosti stěny) a její vliv na propustnost a následně na uvolňování je uvedena v příkladu 4 a • 9 9 · 9 9 9 99 9 9

9 9 9 9 9 9 9

999 99 9 9 9 9 9 9 na obrázku 7 popisu. Řízení tloušťky stěny je jedním z hlavních negativních znaků osmotický řízených dávkovačích prostředků.

Evropská patentová přihláška EP 0 378 404 popisuje mikropórézní povlaky na hydrogelovém osmotickém jádru. Tento prostředek obsahuje povlak, přes nějž může farmaceuticky účinný prostředek procházet, když je prostředek vystaven vodnému okolnímu prostředí. Stejně jako u ostatních uvedených prostředků, aby byl tento prostředek funkční, musí nastat zvlhčování, hydratace nebo solubilizace materiálu jádra nasákáváním kapaliny přes povlak.

US patent 5 366 738 popisuje prostředek, který v podstatě sestává z homogenního stlačeného jádra připraveného ze směsi obsahující terapeuticky účinné množství farmaceuticky účinné složky a polymer, který tvoří během hydratace mikroskopické želatinové kuličky. Toto jádro je potaženo ve vodě nerozpustným, vodu nepropustným polymerním povlakem, který obklopuje a lne k jádru, přičemž povlak má mnoho otvorů, které vystavují vlivům mezi 5 a 75 % povrchu jádra. Ačkoliv tyto dávkové formy poskytují způsoby řízeného uvolňování nerozpustné farmaceuticky účinné složky, zpožděné uvolňování není předpokládáno.

Využitelnost výše popsaných prostředků může být zvýšena, pokud jsou prostředek a postup určenyke'zlepšení uvolňováni farmaceuticky účinných složek, při konstantní rychlosti, a pokud jsou rovněž možné způsoby zpožděného uvolňování farmaceuticky účinné složky. Dalšího zlepšení může být dosaženo tehdy, pokud je dávková forma provedena tak, že poskytuje přerušované dodávání farmaceuticky účinné složky.

• ♦ · « » * · * • · · · · ··· · · · · *

Podstata vynálezu:

Je popsán prostředek pro dávkování léčiva, pro řízenou produkci in šitu a uvolňování suspenze obsahující prospěšné činidlo, sestávající v podstatě ze:

[A) · stlačeného jádra, které obsahuje nejméně dvě vrstvy, kde nejméně jedna vrstva obsahuje směs terapeuticky účinného množství, které jé potřebné, farmaceuticky aktivní složky a polymeru, který během hydratace tvoři mikroskopické želatinové kuličky; a nejméně jednu další vrstvu obsahující polymer, který během hydratace tvoří mikroskopické želatinové kuličky; a (B) ve vodě' nerozpustného, vodu nepropustného povlaku, naneseného na jádro, který obklopuje jádro a lne k němu, povlak' má otvory, exponující mezi asi 5 a asi 75 % povrchu jádra.

Popis výkresů:

Obrázek 1 je schematickým zobrazením provedení tohoto vynálezu. Nepropustný, nerozpustný povlak '10 zcela obklopuje prostředek. Otvory 11 jsou vytvořené pro definovaná místa, kde nastane hydratace povrchu jádra, když se dávková forma vloží do prostředí použití. Jádro je složeno ze střední vrstvy 14 a dvou okolních vrstev 13. Střední vrstva 14 obsahuje farmaceuticky účinnou složku 15 a polymer 16, který během hydratace ,_botná_^_a_tyoří_^želatin.pyé_. kuličky.......Vnější—. Y.tstyy jádra 13 obsahují polymer 16, ale nikoliv farmaceuticky účinnou složku.

Obrázky 2 a 3 jsou schematickými zobrazeními dalšího provedeni jádra tohoto vynálezu, kde tableta 20, která obsahuje farmaceuticky účinnou látku 15 a polymer 16, který během hydratace botná a tvoří želatinové kuličky, je stlačena s » · · ·

•	V	• ·	* ·		» w » ·
9	• «	•	*	•	•
• ·	v «	• ·	• ·	•	«
•	• ·	«		•
• · ·	• · ·	• ·	• ·		•

obalem 21 z inertního materiálu, který obsahuje polymer 16.

Obrázek 4 je schematickým zobrazením výhodného provedení jádra předloženého vynálezu, kde je použito dvouvrstvé jádro. V tomto provedení obsahuje jedna vrstva jádra farmaceuticky účinnou složku 15 a polymer 16, zatímco druhá vrstva jádra obsahuje polymer 16.

Obrázek 5 je grafické znázornění uvolňování farmaceuticky účinné složky z dvou uspořádáni předloženého vynálezu a srovnání uvolňování z prostředku s homogenním jádrem, který má stejný počet otvorů v povlaku.

Podrobný popis výkresů:

V pracovním vodném roztoku, v prostředí použití, se uvádí do kontaktu povrch jádra, který je exponován prostřednictvím otvorů 11. Dostupná voda začíná ' hydra to vat polymer 16 tvořící mikroskopické gelové kuličky na povrchu jádra. Pokud je přítomno, je modulační· činidlo hydratace polymeru (není zobrazeno) na exponovaném povrchu jádra solubilizováno a zajišťuje prostředí vyžadované pro řízenou hydrataci polymeru.

Jak polymer 16 hydratuje, opouští povrch jako mikroskopické želatinové kuličky. Konečně, hydratace střední vrstvy 14 má za následek, že je tato vrstva přítomna na povrchu, kde se částice účinného činidla 15 dostávají z obklopujícího povrchu. Tyto částice účinného činidla 15 se stěhují z povrchu jádra do prostředí použití v suspenzi s mikroskopickými želatinovými kuličkami hydratovaného polymeru

16.

Pokud jsou otvory vytvořeny na obou stranách nebo plochách

1··»	*	*	• a	V	* ····
*
a	a	• a	a	•	a a
•	a a	• i	a ·	*	»a a
• ·	•	• ·	•		* *
' a	• · ·	• a a	a a	a	a ·

prostředku, může hydratace pokračovat současně z každé strany. Naopak, pokud jsou otvory vytvořeny pouze na jedné straně nebo ploše prostředku, dochází k hydrataci nejprve ve vnější vrstvě nejblíže otvorům, potom ve střední vrstvě 14 a nakonec ve vnější vrstvě nejdále od otvorů. Když dojde k hydrataci této vrstvy, želatinové kuličky polymeru vycházejí otvory z prostředku a takto strhávají zbývající obsah střední vrstvy 14 z jádra do prostředí použití. Tento strhávačí efekt má za následek rozšíření z nulové rychlosti dávkování a umožňuje účinné dávkování farmaceuticky účinné složky.

Obrázky 2,3,a 4 jsou úplně definovány v tomto dokumentu;

Obrázek 5 je grafickým zobrazením farmaceuticky účinné složky uvolňované v Čase ze dvou uspořádání tohoto vynálezu a srovnání se standardním prostředkem s homogenním jádrem se stejným uspořádáním' otvorů.

Podrobný popis vynálezu

Nový prostředek pro dávkování léčiva podle tohoto vynálezu poskytuje řízenou produkci in sítu a uvolňování suspenze obsahující prospěšné činidlo, který obsahuje:

(A) stlačené jádro, které obsahuje nejméně dvě vrstvy, kde nejméně jedna vrstva obsahuje směs terapeuticky účinného

-mnozscvxy — KLtírtí'· jc — farmaceuticky—akt-r-vnr síoz-ky- apolymer, který během hydratace tvoří mikroskopické želatinové kuličky; a nejméně jednu další vrstvu obsahující polymer, který během hydratace tvoří mikroskopické želatinové kuličky; a (B) ve vodě nerozpustný, vodu nepropouštějící polymerní povlak, který obklopuje jádro a lne k němu, povlak má otvory, exponující mezi asi 5 a asi 75 % povrchu jádra.

• · „Prostředkem pro .dávkování léčiva se míní dávková forma, která poskytuje běžným způsobem dávku farmaceuticky účinné složky nebo léčiva subjektu, který jej potřebuje. Subjektem může být člověk nebo jakékoliv zvíře, které tuto farmaceuticky účinnou složku potřebuje. Prostředek je označen za vhodný pro dávkování farmaceuticky účinné složky jakýmkoliv farmaceuticky přijatelným způsobem jako je polykání, setrvání v ústech, dokud se účinné činidlo nerozpustí, vložení do ústní dutiny a podobně.

„Řízená- in sítu produkce znamená, že rychlost uvolňování farmaceuticky účinné složky, což je množství farmaceuticky účinné složky uvolňované z prostředku do prostředí použití, sleduje předem stanovený model. Takto mohou být relativně konstantní nebo předem stanovená množství účinného činidla dávkována v konkrétní časové periodě.

„Farmaceuticky účinným činidlem se míní jakákoliv sloučenina běžně označovaná jako „léčivo nebo jeho ekvivalenty, které zahrnují fyziologicky a farmakologicky účinnou látku, která poskytuje lokalizovaný nebo systémový účinek nebo účinky na zvířatech. Termín „zvíře zahrnuje savce, lidi, primáty, jako jsou domestikovaná zvířata, domácí zvířata, sportovní í hospodářská zvířata, jako jsou ovce, kozy, dobytek, koně a prasata, laboratorní zvířata , jako myši, krysy a morčata, ryby, ptáky, plazy a zvířata ŽCO. ’

Farmaceuticky účinné složky, které mohou být podávány novým prostředkem podle vynálezu, včetně anorganických a organických sloučenin bez omezení, zahrnují léčiva, která působí na periferní nervy, adrenergické receptory, cholinergické receptory, nervový systém, kosterní svaly, kardiovaskulární systém, hladké svalstvo, krevní oběh, ···· ·« ··· synaptická místa, neuroefektorová spojující místa, endokrinní a hormonální systémy, imunologické systémy, reprodukční systém, kosterní systém, autokoidní systém, výživové a vyměšovací systémy, inhibiční a histaminové systémy, a ty materiály, které působí na centrální nervový systém, jako jsou hypnotika a sedativa.

Příklady farmaceuticky účinných látek jsou popsány v „Remington's Pharmaceutical Sciences, 16.ed.,1980, publikováno Mack Publishing Co., Eaton, Pa, a v „The Pharmacological Basis of Therapeutics, od Goodmana a Gilmana, ,6.ed., 1980, publikováno Mac Millan Company, Londýn, a v „ The Merck Index,

11.ed., 1989, publikováno Merck 4 Co., Rahway, N.J. Rozpuštěné léčivo může být v různých formách, jako nabité molekuly, nabité molekulární komplexy nebo ionizovatelné soli. Přijatelné- soli zahrnují, ale neomezují se na ně, hydrochloridy, hydrobromid, síran, laurát,.palmitát, fosforečnan, dusičnan, borát, acetáty, maleát, malát, tromethamin, vinan, oleát, salicylát, soli kovů, a aminy nebo organické kationty, například kvartérní amonnium.

Deriváty farmaceuticky účinných složek, jako jsou estery, ethery a amidy bez ohledu na jejich ionizační a solubillzační charakteristiky mohou být použity samotné nebo smísené s dalšími sloučeninami. Také může být ' použita farmaceuticky účinná složka ve formě, která se během uvolňování z prostředku

X-S i i A λ í Ar, *·»ι ηνι Λ h i v· a Ί τ rn u -í a r A 1 η ςΆ ί'ττνν nU η a.Ka Ί ί n ími Ť vzmtcirurjTz: j mu·/ iry lvkatj 'Zr’^- xu x^-1—x j· χά· j iuí metabolickýmí postupy na původní formu nebo na biologicky aktivní formu. To znamená, že „prodrugs jsou konkrétně zahrnuta v definici farmaceuticky účinných složek.

Konkrétní příklady farmaceuticky účinných složek, které mohou být uzpůsobeny pro použití, zahrnují barbituráty, jako je pentobarbital sodný, phenobarbital, secobarbital, thiopentai a jejich směsi; heterocyklická hypnotika, jako dioxopiperidiny a »99»

9» 9999

glutarimidy; hypnotika a sedativa, jako jsou amidy a močoviny, příkladně diethylisovaleramid a a-brom-isovalerylmočovina; hypnotické a sedatívní urethany a disulfany; psychotonika, jako je isokarboxazid, nialamid, imipramin, amitryptylin hydrochlorid, pargylen a protryptylin hydrochlorid; sedativa, jako je chlorpromazin, promazin, flufenzain, reserpin, deserpidin, a meprobamát; benzodiazepiny, jako je diazepam a chlordiazepoxid; antikonvulzíva, jako je primidon, fenytoín a ethosuximid; svalová relaxans a antiparkinsonové prostředky, jako je mephenesin, methokarbomal, cyklobenzaprin hydrochlorid, trihexylfenidyl hydrochlorid, levodopa/carbidopa, a biperiden; antihypertonika, jako je α-methyldopa a pivaloyloxyethyle.ster α-methyldopy; vápenaté průchodové blokátory, jako je nifedipin, diltiazem hydrochlorid, diltiazem malát a verapamil hydrochlorid; analgetika, jako je morfinsulfát, kodeinsulfát, meperidin a nalorfin; antipyretika a protizánětlivá činidla, jako je aspirin, indomethacin, ibuprofen, trihydrát indomethacinu sodného, salicylamid, naproxen, kolchicin, fenopren, sulindac, diflunisal, diclofenac, indoprofen. a salicylamid sodný; lokální anestetika, jako je prokain, lidokain, tetrakain a dibukain; antispasmotika a svalové kontraktanty jako je atropin, skopolamin, methskopolamin, oxyphenonium, papaverin; prostaglandiny jako je PGE_X, PGE₂, PGF_2a; antimikrobiální a antiparazitová činidla jako je penici-l-in·,---‘•t-e-t-r-acykí-in.;^«at_oxy.t-etr.acy.klin._ř . chlortetracvklín...

chloramfenikol, thiabendazol, iverméctín, a sulfonamidy; antimalarika jako 4-aminochinoliny, 8-aminochinoliny a pyrimethamin; hormonální a steroidni činidla jako dexamethason, prednisol, kortizon, kortisol a triamcínolon; androgenní steroidy jako methyltestosteron; estrogenní steroidy jako 17aestradiol, α-estradiol, estriol, α-estradiol 3-benzoát, a 17ethynylestradiol-3-methylether; progestatinové steroidy jako progesteron; sympatomimetická léčiva jako epinefrin,

A A A A	•	A	• A		• A	AA AA
•
A	•	A A		A	A	A A
•	• A	• ·		A ·	• A	• A
• ·	A	A A		A		A A
• A	• A A	A* A	A A		A A	A

fenylpropanolamin norepinefrin;

kardiovaskulární suspenze inzulín, hydrochlorid, amfetamin, efedrin a hypotenzní léčiva jako hydralazin;

léčiva jako prokainamid hydrochlorid, amylnitrit, nitroglycerin, dipyridamol, dusičnan sodný a manitolnitrát; diuretika jako chlorthiazič, acetazolamid, methazolamid, hydrochlorothiazid, amilorid hydrochlorid a flumethiazid, ethakrynát sodný, a furosemid; antiparazitika jako je bepheníum, hydroxynaftoát, dichlorophen a dapson; antineoplastika jako mechlorethamin, uráčil hořčice, 5fluoruracil, β-thioguanin a prokarbazin; beta- blokátory jako pindolol, propranolol, metoprolol, oxprenolol, timolol maleát, atenolol; hypoglykemová léčiva jako inzulín, isofan inzulínu;

protamin zinečnatého inzulínu, globin zinečnatý rozšířená inzulínová suspenze zinku, tolbutamid, acetohexamid, tolazamid a chlorpropamid; protivředová léčiva jako cimetidin, ranitidin, famotidin a omeprazoi, nutriční činidla jako kyselina askorbová, niacin, nikotinamid, kyselina listová, cholin, biotin,.' kyselina pantothenová; esenciální aminokyseliny; esenciální tuky; oftalmická léčiva jako timolol maleát, pilokarpin nitrát, pilokarpin hydrochlorid, atropinsulfát, scopolymin; elektrolyty jako glukonát vápenatý, laktát vápenatý, chlorid draselný, síran draselný, fluorid sodný, laktát železnatý, glukonát železnatý, síran železnatý, fumarát železnatý a laktát sodný; a léčiva, která působí jako alfa-adrenergické receptory jako clonidin hydrochlorid;

λ 1 nArrffiť i ίλΙτγί arabami nnfon. rvzwlrrvdnn . hvHrnímrtrin . A — — — -J- ””---j------ - w** , · w w w .* f·- ·, w , . w — propoxyfen; antihypercholesterolemická léčiva jako simvastatin, pravastatin, lovastatin a genfibrozil; antiinfekční léčiva jako cefoxitin, cefazolin, ciprofloxacin, cefalexin, norfloxacin, amprolium, ampicilin, amoxicilin, cefacloi, erytromycin, nitrofurantoin, rainocyklin, doxycyklin, cefadroxil, miconazol, klotrimazol, fenazopyririn, clorsulon, fludalanin, pentizidon, cilastin,· fosfonomycin, imipenem; gastrointestinální léčiva * · « · ·« ♦

jako je bethanechol, clidinium, dicyklomin, meclizin, prochlorperizin, trimethobenzamid, loperamid, difenoxylát a metoklopramid; antikoagulační léčiva jako warfarin, fenindion, a anisindion; a další léčiva jako trientin, kambendazol, ronidazol, rafoxinid, daktinomycin, asparagináza, nalorfin, rifamycin, karbamezepin, metaramiriol bitartarát, allopurinol, probenecid, diethylpropion, dihydrogenované námelové alkaloidy, nystatin, pentazocin, fenylpropanolamin, fenylefrin, pseudoefedrin, trimethoprim, a ivermektin.

Výše uvedený seznam léčiv není míněn jako vyčerpávající. Řada dalších léčiv bude samozřejmě zpracována v tomto vynálezu.

Lisovaným jádrem, které obsahuje nejméně dvě vrstvyse míní, ze směs složek obsahující prospěšné . činidlo, polymer, který poskytuje při hydrataci mikroskopické gelové kuličky, a dalších přísad, které mohou ovlivňovat některé z (1) rychlosti výroby suspenze, (2) stability složek dávkové formy nebo (3) charakteristiky míšení nebo lisování směsi, se smísí takovým způsobem, že vznikne jednotný produkt. Tento jednotný produkt se potom lisuje, s prohlubní, za vzniku požadované formy, běžně tvaru tablet. Slisovaný produkt se skládá z nejméně jedné vrstvy stlačeného jádra.

Další druhá směs přísad obsahující polymer, který poskytuje mikroskopické gelové kuličky při hydrataci, a další -př-í-sadyT—které—mohou—ovil vňo'vat^ýÍT~^_ryehŤbst^—výroby“ suspenze?' (2) stabilitu složek dávkové formy nebo (3) charakteristiky míšení nebo lisování směsi, se smísí takovým způsobem, že vznikne jednotný produkt. Tento jednotný produkt se potom lisuje, s prohlubní, za vzniku požadované formy, běžně tvaru 'tablety. Tento stlačený produkt se skládá z nejméně jedné přídavné vrstvy stlačeného jádra.

• *· ···»«· * · · · « · • · · · · · • * · · ·«· · ♦ · · * ♦ ·· ♦· «♦ I «I · I • · ·« «··

Lisované jádro, které obsahuje nejméně dvě vrstvy' může být vyrobeno ručně nebo použitím automatického zařízení, zde posaného.

Dále lisované jádro, které obsahuje nejméně dvě vrstvy může být vyrobeno použitím lisu vícevrstvenných tablet, jako se vyrábí Mánesty Machines Limited.

Lisované jádro může mít více než dvě vrstvy. V provedení podle tohoto vynálezu je lisované jádro vyrobeno ze tří vrstev. Střední vrstva obsahuje farmaceuticky účinnou složku a polymer, který tvoří během hydřatace mikroskopické želatinové kuličky, stejně jako další exčipienty vhodné pro výrobu, rozpouštění a dávkování, vrstvy. Horní a spodní vrstva, které sousedí nad a pod se střední vrstvou, obsahují každá polymer, který tvoří během hydřatace mikroskopické želatinové kuličky, stejně jako další exčipienty vhodné pro výrobu, rozpouštění a dávkování z vrstvy jsou rovněž ve výhodném provedení přítomny.

V této konfiguraci jsou oba, vršek i spodek jádra, které jsou rovněž známy jako horní a dolní plocha jádra, identické. Výsledkem je, že, jako je to ve výhodném provedení, apertury nebo otvory jsou tvořeny pouze na jedné straně jádra, a přesnou orientaci jádra není nutné zvažovat. Jelikož jsou tedy vršek i spodek jádra identické, mohou být otvory tvořeny v kterékoliv z obou ploch, bez ohledu na orientaci tablety. To má za následek rychlejší provoz zařízení při děrování a také zavedení programované doby zpoždění v dávkování farmaceuticky účinné

Lisované jádro obsahuje terapeuticky účinné množství a polymer, výsledkem jehož hydřatace jsou mikroskopické gelové kuličky. Terapeuticky účinným množstvím se míní množství farmaceuticky účinné složky, která je doložena jako výhodná k vyvolání požadovaného účinku během studií používání sloučeniny.

*« ·

IJ *·♦···· M« ₄··· · · · · * ♦·· ··· ·· χ ·

Ve vrstvách jádra mohou být použity i .jiné excipienty, jako laktóza, stearát hořečnatý, mikrokrvstalická celulóza, škrob, kyselina stearová, fosforečnan vápenatý, glycerolmonostearát, sacharóza; polyvinylpyrroličon, želatina, methylcelulóza, natriumkarboxymethylcelulóza, sorbitol, mannitol,· polyethylenglykol a další přísady běžně používané jako stabilizační činidla nebo pomocné látky při výrobě tablet.

Farmaceuticky účinná složka může být ve vrstvě jádra jako disperze, částice, granule nebo prášek. Dále může být farmaceuticky účinná složka míšena s pojivém, dispergačním činidlem, emulgátorem nebo zvhčovacím činidlem a barvivý.

Farmaceuticky účinná složka může obsahovat od asi 0,01 % do asi 75 % hmotnosti jádra. Obecně dávkovači prostředek poskytuje od asi 0,05 ng do asi 5 gramů účinné složky nebo více, s jednotlivým prostředkem obsahujícím, například, 25 ng, 1 mg, 5 mg, 250 mg, 500 mg, 1.5 g, nebo podobně.

Polymer, který během hydratace tvoří želatinové mikrokuličky vhodný v novém prostředku tohoto vynálezu, definuje široce jakýkoliv polymer, který je během hydratace schopný produkovat diskrétní mikroskopické gelové kuličky, které tvoří suspenzi, zahrnující účinné činidlo, a tvoří je. Použitý polymer tvořící gel se musí rovněž vypuzovat z povrchu jádra takovým způsobem, že účinné činidlo je odneseno do prostředí použití. Během hydratace musí být želatinové mikr o kulí č ky___způsobí lé o pu s ti t___pov r_c.h... ...s__o deb r.á n i m_léč _s.

sebou. To zajišťuje konstantní plocha povrchu vystavená působení rozpouštědla prostředí použití a udržuje příslušnou rychlost uvolňování.

Mikroskopické želatinové kuličky jsou složeny z diskrétních částic hydratovaného polymeru. Jak velikost, tak rychlost hydratace těchto mikroskopických gelových kuliček jsou charakteristikami jednotlivých polymerů. Ukázkami tohoto typu *·*· ♦· r··· · ·«»«»« • · · » · ♦ ♦ ««« 9

9 9 9 9 9 9 9

999 ·«· «> ·· « polymeru jsou AQUAKEEP J-550”, AQUAKEEP J-400, což jsou obchodní jména akrylátového polymeru akrylátu sodného vyráběného Seitetsu Kagaku Co., Ltd., Hyogo, Japonsko. AQUAKEEP polymery jsou genericky popsány v patentu US 4 340 706. Příkladným typem tohoto typu polymerů jsou také karboxypolymethyleny připravené z kyseliny akrylové zesítěné allylethery sacharózy nebo pentaerythritolu a prodávané pod obchodními názvy CARBOPOL 934P a CARBOPOL 974P, což jsou obchodní jména dvou polymerů kařbamerového typu vyráběných B.F.Goodrich Chemical Company, Kleveland, Ohio. Karbamerpoiymery jsou genericky popsány v patentu US 2 909 462 a v National Formulary XVII v d. 1911, CAS registračním čísle 9003-01-4. Všechny předchozí odkazy jsou zde začleněný jako reference.

V suchém stavu jsou částice CARBOPOLu 974P” a CARBOPOLU 934P v rozmezí velikostí od 2 do 7 mikronů. Když se tyto částice hydratují, připraví se mikroskopické gelové částice v rozmezí 20 mikronů. Když se částice AQUAKEEP J-550” nebo AQUEKEEP J-400 hydratují, leží průměrná velikost mikroskopických gelových částic v rozmezí od 100 do 1000 mikronů.

Modulační prostředek hydratace polymeru používaný v novém prostředku podle tohoto vynálezu zahrnuje široce jakoukoliv ve vodě rozpustnou sloučeninu, která může inhibovat nebo zvyšovat rychlost hydratace polymeru jádra tvořícího gel. Do skupiny sloučenin, které vykazuji tento účinek, patří kyseliny, zásady a soli kyselin a 'zásad, ' jako jsou kyselina' adipová”,kyselina citrónová, kyselina fumarová, kyselina vinná, kyselina jantarová, uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný, betamin hydrochlorid, citrát sodný, arginin, meglamín, acetát sodný, fosforečnan sodný, fosforečnan draselný, fosforečnan vápenatý, fosforečnan amonný, oxid hořečnatý, hydroxid hořečnatý, vinan sodný a tromethamin. Další sloučeniny, které mohou být použity jako modifikátory hydratace polymeru, zahrnují cukry, jako íaktózu, sacharózu, manitol, sorbitol, pentaerythritol, glukózu a dextrózu. Polymery, jako je mikrokrystalická celulóza a polyethylenglykol, stejně jako povrchově aktivní činidla a jiná organická a anorganická sůl, mohou být rovněž použity k modulování hydratace polymeru.

Modulační činidla hydratace jsou solubilizována vodným mediem prostředí a vytvářejí prostředí, jako je pH, iontová síla nebo hydrofilní charakter, vhodné pro požadovanou rychlost hydratace mikroskopických gelových kuliček polymeru.. Například mohou tato modulační činidla hydratace zvýšit nebo zpomalit neutralizaci kyselých funkčních skupin polymeru, čímž ovlivní rychlost hydratace.

Část jádra, obsahující léčivo, modulátor hydratace a polymerní mikroskopické gelové kuličky, jak jsou zde popsány, je typicky ve formě pevné běžné tablety. Vrstvy jádra mohou obsahovat lisovací pomocné prostředky a ředidla, jako je laktóza, které napomáhají při výrobě lisovaných tablet. Vrstvy jádra mohou být složeny ze směsi činidel, kombinovaných tak, aby se získaly potřebné výrobní i dávkovači charakteristiky. Počet činidel, které mohou být kombinovány při vzniku jádra, je v podstatě bez horního omezení, a s dolním omezením odpovídajícím· dvěma složkám: polymeru tvořícímu gel a prospěšnému činidlu.

Výhodné specifikace jaderné vrstvy, obsahující farmar.ňiiti.r.ky účinnou složku, .i.sou .shrnuty...následovně.:_

1. Plněni jádra léčiva (velikost): 0,01 % až 75 % hmotnosti z celkové hmoty jádra nebo 0,05 nanogramu až 5 gramů nebo více (zahrnuje dávkovou formu pro lidi a zvířata).

2. Modulátor hydratace polymeru: 0 % až 75 % hmotnosti celkové hmoty jádra.

3. Polymer tvořící gel: 5 až 75 % hmotnosti celkové hmoty jádra.

··*« * t · · · _1σ ·*···»«··· io ·· ·♦···· • * · · · · ♦ ···· ·«· * * · · · • * · · · · · · ·« · ♦ ·'

Výhodné specifikace pro vrstvu neobsahující farmaceuticky účinnou složku jsou shrnuty následovně:

1. Polymer tvořící gel: 5 až 75 % hmotnosti celkové hmoty jádra.

2. Modulátor hydratace polymeru: 0 až 75 % hmotnosti celkové hmoty jádra.

V dalším výhodném provedení jádra podle tohoto vynálezu tableta, která obsahuje farmaceuticky účinnou složku a polymer tvořící gel, je nejprve stlačena a potom je vložena do větší vnější inertní tablety, která obsahuje polymer tvořící gel, ale nikoliv farmaceuticky účinné složky. Tím se získá prostředek, který obsahuje vnitřní tabletu slisovanou do inertního obalu z gel tvořícího polymeru, exponujícího jednu čelní plochu vnitřní tablety. Toto provedení je zobrazeno na obrázcích 2 a

3.

Obr. 2 je horním pohledem ukončené .dávkové formy, kde je zobrazena vnitřní tableta 20, která obsahuje farmaceuticky účinnou složku i polymer tvořící gel, a větší inertní vnější obal tablety 21. Obr.3 zobrazuje boční pohled stejného provedení, a lze vidět, že jedna čelní plocha 22 vnitřní tablety 20 je vystavena okolnímu prostředí, zatímco okraje 23 a zbývající plocha 2.4 vnitřní tablety 20 jsou obklopeny větší inertní vnější tabletou 21.

Vložené tablety tohoto typu mohou být vyráběny ručně lisováním tablety, která obsahuje farmaceuticky účinnou látku a gel tvořící polymer, umístěním do formy, která obsahuje granulát větší vnější inertní tablety, a opětovným slisováním. V praxi musí být forma použitá pro výrobu finálních vložených tablet v průměru nejméně -3/32 inch (2,38 mm) větší, než forma použitá pro výrobu vnitřní tablety. Obecně forma použitá pro lisováni finálního jádra je v průměru od asi 1/32 (0,793 mm) inch do asi 5/32 inch (3, 969 mm) větší, než je forma použitá pro výrobu vnitřní tablety.

• · · • · · ·

Pro výrobu těchto tablet lze použít automatické zařízení, jako je Manestry Drycoater. Toto zařízení je dostupné od Thomas Engineering, Hoffman Estates, IL 60195 nebo Manesty Machines Limited, Evans Road, Speke, Liverpool L249LQ Anglie.

Když se připraví jádro, může být potaženo nebo vrtáno popsaným způsobem. V závislosti na rychlosti a požadovaném profilu uvolňování farmaceuticky účinné složky jsou otvory umístěny na obou čelních plochách prostředku nebo pouze na jedné straně. Obdobně může být žádoucí vytvořit otvory tak, že jsou pouze části čelní plochy vnitřní tablety exponovány.

V nejvýhodnějším provedení jádra podle tohoto vynálezu se použije dvouvrstvé jádro. V tomto provedení, které je zobrazeno na obr.4, obsahuje jedna vrstva 30 farmaceuticky účinnou složku a gel tvořící polymer, zatímco inertní vrstva 31 obsahuje polymer tvořící gel a žádnou farmaceuticky účinnou složku. Tato jádra mohou být připravena ručním plněním formy granulátem obsahujícím účinnou složku, ručním pěchováním této vrstvy průbojníkem s plochou stranou nebo standardním konkávním průbojníkem s přednostně ne větší lisovací silou než 500 lbs (2,2 kN), použitím řezače Laboratory Press Model C nebo použitím Stokes F Press Model 519-2. Další inertní granulát se plní do formy navrch vrstvy, která obsahuje farmaceuticky účinnou složku a je bezprostředně stlačen za vzniku pevného jádra, které je potom potaženo následujícím postupem.

Takto vyrobená dvouvrstvá jádra_mohou ... být _potažena, _a děrována jakýmikoliv popsanými postupy. Pokud je však požadováno, aby byly otvory pouze na jedné čelní ploše prostředku, je třeba použít určitý identifikační mechanismus tak, aby plocha, která obsahuje farmaceuticky účinnou složku, byla během děrování rozlišitelná.

Čelní plochy jsou nejsnadněji rozlišitelné složením nebo zbarvením, čímž se umožní, aby detektor identifikoval správnou

čelní plochu pro děrování. Takové detektory pro dané použití mohou využívat fotoakustickou spektroskopii, infračervenou a blízko infračervené spektroskopie, UV a viditelnou spektroskopii, fluorescenční spektroskopii, magnetometrii nebo jakoukoliv jinou vhodnou techniku známou odborníkovi v oblasti analytické chemie.

V případech, kdy farmaceuticky účinná složka, polymer tvořící gel a modulační činidlo hydřatace vykazují požadovanou rychlost uvolňování, stabilitu a výrobní charakteristiky, není žádné kritické horní nebo spodní omezení množství, jako množství farmaceuticky účinné složky, které může být zavedeno do vrstvy jádra. Poměr léčiva k excipienu je určen požadovaným časovým rozpětím a profilem uvolňování, a farmakologickou aktivitou léčiva.

Obecně obsahuje vrstva jádra obsahující farmaceuticky .účinnou látku asi 1 % až asi 50 % hmotn. prospěšného činidla smíšeného s jinou rozpuštěnou látkou (látkami). Příkladem složení látek, které mohou být uvolňovány z prostředku a mají funkci jako rozpuštěná látka jsou, be3 omezení, ty sloučeniny, které jsou popsány.

Potahem, naneseným na jádro podle vynálezu, je materiál, který je nepropustný a nerozpustný v prostředí použití, múze tvořit filmy, a nepůsobí nepříznivě na farmaceuticky účinnou látku, tělo zvířete nebo hostitele. Povlak je nepropustný pro vodu a také je nepropustný pro vybrané produkty, léčiva, módúláčni’^-činidla 'hydřatace^-' pólymeřu^ nebodalší sióúčeňiňý V prostředku. Tento nepropustný materiál je nerozpustný v tělesných tekutinách a není erodovatelný, nebo může být biologicky erodovatelný po předem'stanoveném období bioeroze, po níž následuje konec aktivní periody uvolňování léčiva. V 'každém případě je nepropustný pro rozpouštědlo a rozpuštěnou látku (látky), které se nacházejí v prostředí použití a jsou vhodné pro stavbu prostředku.

Polymerní povlak se nanese a přilepí k vnějšímu povrchu jádra. Do povlaku se Vyřežou otvory, aby mohlo být jádro vystaveno prostředí (exponováno), použitím buď mechanického nebo laserového vrtáku, jádrového zařízení nebo nějakými jinými farmaceuticky přijatelnými způsoby. V jednom provedení se pro výrobu Otvorů používá mechanický vrták. V druhém provedení, se pro vytvoření otvorů použije laser.

Otvory umožňují roztoku, aby byl pří použití v kontaktu pouze s exponovanou částí jádra. Počet, velikost .a uspořádání otvorů je zvoleno, tak, aby poskytovaly požadovanou rychlost uvolňování, která vvhovovuje farmakologicky stanoveným požadavkům, neboť k hydrataci polymeru dochází pouze tehdy, když otvory umožní takovýto kontakt jádro-rozpouštědlo.

Povlak může být nanesen ponořováním jader do vhodného roztoku polymeru, nebo sprayovým nanášením polvmerního roztoku na jádro. Mezi polymery, ketré poskytují tento typ ochrany, patři acetátbuty.rát celulózy a polyvinylchlorid. Přídavně mohou být s potahem vneseny i jiné materiály, jako jsou změkčovadla, ke zlepšení jeho stability, barvy, elasticity, snadného nanášení nebo opacity, s tou podmínkou, že tyto složky nesnižuji nepropustnost nebo nerozpustnost potahu. Obdobně mohou být přidány do povlaku sloučeniny jako je triethylcitrát.

Povlak jé nanesen v tloušťce od asi 1 do asi 1000 mikronů, ale výhodně asi 10 až asi 500 mikronů,· ředidlo a tloušťka povlaku leží v rozsahu vynálezu.

Výraz otvory (apertury)'*, jak se zde používá, označuje průchody skrz povlak, které vystavují povrch jádra okolnímu prostředí. Velikost a počet otvorů je zvolen podle požadované rychlosti uvolňování. Při stanovení velikosti otvorů a počtu musí být zvažována rychlost hydratace polymeru tvořícího gel, typ a koncentrace modulačního činidla hydratace polymeru použitého v jádru, a schopnost prospěšného činidla tvořit ionty. Otvory jsou obvykle umístěny v pravidelném uspořádání na obou čelních plochách prostředku, ačkoliv mohou být rozmístěny kdekoliv na jádru, včetně hran nebo, jak již bylo dříve uvedeno,, na čelní ploše. Otvory jsou obvykle kruhové, ale mohou mít jakýkoliv tvar, který umožní vhodnou rychlost uvolňováni. Pokud jsou otvory kruhové, je jejich průměr v průměru od asi 0,1 mm do asi 5 mm, typicky od asi 0,3 do asi

3,5 mm.

Jedno provedení nepropustné stěny zahrnuje směs osmi dílů hmotnostních acetátbutyrátu celulózy, . dva díly hmotnostní, acetátu celulózy a jeden díl hmotnostní diethvlftalátu. Tato směs se rozpustí v roztoku methylenchloridu a metanolu (3:1 obj./obj.) a nanese se sprayově na jádro na tloušťku asi 250 mikronů. Jiný výhodný povlak sestává z pěti dílů hmotnostních acetátbutyrátu celulózy a jednoho dílu hmotnostního triethylcitrátu rozpuštěných ve směsí acetonu s methanolem (3:1 obj./obj.). Tato směs se nanese sprayově tak, že se' získá povlak o asi 100 mikronech.

Ve výhodném provedeni nepropustné stěny se použije směs deseti dílů hmotnostních acetátbutyrátu celulózy a jeden díl hmotnostní triethylcitrátu. Tato směs 3% hmotn./obj. se rozpustí v roztoku acetonu a ethanolu (3:1 obj./obj.) nebo methylenchloridu a methanolu (3:1 obj./obj.) a nanese se sprayově na jádro na tloušťku asi 100-mikronů.

Polymery použité pro povlaky, které jsou zde popsány, jsou známé ze stavu techniky ' nebo mohou být připraveny podle postupů z „ Encyclopedia of Polymer Science and Technology, Vol.3, publikováno Interscience Publishers, Inc.,New York, z „Handbook of Common Polymers od Scotta, J.R. a Roffa, W. J., 1971, publikováno CRC Press, Kleveland, Ohio.

Následující příklady dokládají přípravu protředku pro dávkování léčiva podle vynálezu a jeho řízené uvolňování z • · * * · · · * • fe fe ·' « fefefefe · · ♦ · · · · •fe ·«· ··* fe · ·· · jedné nebo více terapeuticky účinných složek do prostředí použití, a jako takové nemají být považovány za omezující vynález, uvedený v připojených patentových nárocích.

Příklady provedení; · .

Přiklad 1

Dvouvrstvá jádra, kde jedna vrstva obsahuje farmaceuticky účinnou složku a polymer, který během hydratace tvoří mikroskopické želatinové kuličky a druhou vrstvu, která neobsahuje farmaceuticky účinnou složku, byla zkoumána jako prostředky ke zlepšení rozsahu dávkování- jednotlivé vrstvy jádra, která obsahuje farmaceuticky účinnou složku a polymer. Vrstva, která obsahovala farmaceuticky účinnou složku, byla dvakrát těžší než inertní vrstva. Vrstva farmaceuticky účinné složky obsahovala, iovastatin (40 mg/vrstvu), CARBOPOL 974P ( 16 mg/vřstvu), citrát trojsodný ( 32' mg/vrstvu),. laktózu (16 mg/vrstvu). Inertní vrstva obsahovala AVICEL PH 101 (20 mg/vrstvu), CARBOPOL 974P (8 mg/vrstvu), citrát trojsodný (16 mg/vrstvu) a laktózu (8 mg/vrstvu). Jádra byla potažena nepropustnou stěnou směsi dvaceti dílů hmotnostních acetátbutyrátu celulózy a tří dílů hmotnostních triethylcitrátu. Tato směs při 3% hmotn./obj. byla rozpuštěna v roztoku acetonu a ethanolu (3:1 obj./obj.) a sprayově nanesena na jádra v tloušťce asi' 100 mikronů použitím Freund Modelu HCT-Mini Hi-Coater (pan).

Bylý vyhodnoceny dvě uspořádání otvorů: otvory 39 x 0,5 mm ^vytvořené na ploše prostředku (viz obr.5, #53), které vystavují působení vrstvu jádra, která obsahuje farmaceuticky účinnou složku, a otvory 22 x 0,5 mm na ploše prostředku (viz obr. 5, * · ·»·♦·· « A · · * «· ··» * «·· · · · · · • · · ♦· · · ·« · · · #51) přiléhající k vrstvě, která obsahuje farmaceuticky účinnou složku.

In vitro rychlost uvolňování z obou setů prostředků byla měřena při 37 °C v isotonickém fosfátovém pufru při pH 7,4 obsahujícím 0,4% hmotn./hmotn. dodecylsulfátu použitím USP zařízení II při 50 otáčkách/minutu. Kumulativní procenta uvolněného lovastatinu byla nanesena do grafu proti času, jak je zobrazeno na obr.5, použitím jediného složení jádra prostředku s otvory 39 x 0,5 mm (Obr.5, # 52) a otvory 22 x 0,5 mm (Obr. 5, # 51) jako standardu. Jak je uvedeno na obr. 5, profily uvolňování u dvouvrstvého prostředku byly výrazně zlepšeny oproti jedinému složeni jádra v tom, ze posledních 20 % lovastatinu bylo uvolněno mnohem stálejší rychlostí a více než 95 % obsahu lovastinu bylo uvolněno za méně než 20 hodin. To znamená 10-15% zlepšení uvolněni v kumulativních,procentech oproti prostředku s' jediným, složením jádra.

Příklad 2

Tablety s řízeným uvolňováním nifedipinu byly připraveny z z následujícího složení:

Složky: Účinná vrstva mg/vrstvu

Mikronizovaný nifedipin „CARBOPOL 974P NF

Dihydrogenfosforečnan sodný (bezvodý)USP Laktóza obs.vodu NF (sprayově sušená) Povidon USP K-90

Stearát hořečnatý NF

37.5

7.5

2.5 0,5

96,0 * ··

Složky: Neaktivní vrstva » * * · * a • a a « mg/vrstvu

AVICEL PH101	33
„CARBOPOL 974 NF	15
Dihydrát citrátu sodného USP	37,5
Laktóza obs.vodu NF (velmi jemná)	7,5
Povidon USP K-90	2,5
Stearát hořečnatý NF	0,5

96,0

Mikronizovaný nifedipin se spojí s dihydrogenfosforečnanem sodným, CARBOPOLEM, laktózou a polyvinylpyrrolidonem, promísí se, potom se granuluje použitím vodné alkoholické rozpouštědlové směsi (10 % objemu vody). Solvatovaná hmota projde přes #20 síto, potom se suší nejprve při 60 °C po 2 až 4 hodiny, potom pří 40 °C ' přes noc. Stearát hořečnatý se prosívá přes suchý granulát a celá směs projde přes #40 síto. Stejný postup se použije při přípravě neaktivního granulátu s AVICELEM, který nahradí nifedipin. Aktivní granulát se nejprve plní do 9/32 standardní duté kruhové formy a stlačí se silou 200-800 lb (asi 890-3560 Ν), potom se neaktivní granulát plní na lehce stlačenou aktivní vrstvu a dvě vrstvy se stlačí dohromady silou 1500-2000 lb ( asi 6,7 - 8,9 kN) . Výsledná tloušťka je 4,3 mm a pevnost 18 kg. Tablety se potáhnou následujícím složením povlaku na tloušťkou 100 mikronů použitím sprayového natěrače Uniglat s kolonou s fluidním ložem.

Složky filmového povlaku Množství

Acetátbutyrát celulózy (Eastman 381-20) 140 g

Triethylcitrát NF 14 g

Methylenchlorid 3000 ml

Alkohol USP 1000 ml

Tablety se mechanicky proderují přes povlak otvory o průměru 16 x 0,45 mm na aktivní plochu.

In vitro se testy uvolňování provádějí při 37 °C použitím USP zařízení 2 v- fosfátovém pufru pH 7,4 obsahujícím 2% dodecylsulfát sodný při 100 otáčkách za minutu. Uvolňování léčiva se zaznamenává průtokem UV spektrofotometrem při 340- nm. Výsledky této studie jsou zobrazeny na obr. 6. Dvě nebo tři tablety lze vložit do želatinové kapsle a vytvořit 60 nebo 90mg dávkování.

Claims

•PATENTOVÉ NÁROKY

1. Prostředek pro dávkování léčiva' pro řízenou produkcí in sítu a uvolňování suspenze obsahující účinné činidlo, sestávající ze:

(A) stlačeného jádra, které obsahuje nejméně dvě vrstvy, kde nejméně jedna vrstva obsahuje směs terapeuticky účinného množství, které je potřebné, farmaceuticky .účinné složky a polymeru, který během hydratace tvoří mikroskopické želatinové kuličky; a nejméně jednu další vrstvu obsahující polymer, který během hydratace tvoří mikroskopické želatinové kuličky; a (B) ' ve vodě nerozpustného, vodu nepropustného polymerního povlaku, naneseného na jádro, který obklopuje jádro a lne k němu, a povlak má otvory, exponující mezi asi 5 ..a. .asi. 75 % povrchu jádra.
2. Prostředek podle nároku 1 vyznačující se tím, ze polymer je vybrán z akrylátu sodného a aiiyletherú sacharózy nebo pentaerythritolu a jejich farmaceuticky přijatelných soli.
3. Prostředek podle nároku 1 vyznačující' se tím, že obsah účinného činidla v jádru obsahuje od asi 1% do asi 75 % hmotnostních směsi jádra.
4. Prostředek podle nároku 1 vyznačující se tím, že účinnými činidlem je inhibitor HMG CoA reduktázy.
5. Prostředek podle nároku 4 v. v z n a č u j i c 1 se tím, že účinné činidlo je vybráno ze skupiny sestávající, z iovastatinu, pravastatinu a simvastatinu.
6. Prostředek podle nároku 1 vyznačující se tím, že účinným činidlem je lovastatin.
7. Prostředek podle nároku 1 v y z n a č u j i c i že účinným činidlem je niředipin.

tím,
8. Prostředek podle nároku 1 v y z n a. c u j i c i ' s e tím, že obsah polymeru, který během hydratace produkuje želatinové mikroskopické kuličky v jádru obsahuje od asi 75 % do asi 10 % hmotnostních směsi jádra.

Prostředek oodle nároku

3 e tím,' še směs jádra obsahuje dále modulační činidlo hydratace polymeru vybrané ze skupiny sestávající z kyselin, bází, solí cukrů, povrchově aktivních činidel a rozpustných oolvmerú.
10. Prostředek podle nároku 9 v.y značující se tím, že modulační činidlo hydratace polymeru je vybráno, ze skupiny sestávající z citrátu sodného, hydrochloridu betaminu, nyarogenuniocitánu soci ne no, unii emanu socn—no arcininu.
11. Prostředek podle nároku 1 v y z n a č u j i o i se tím, že nerozpustný nepropustný povlak .je vybrán z polyvínylchloridu, acetátu celulózy, acetátbutyrátu celulózy nebo ethylcelulózy.
12. Prostředek podle' nároku 1 v y z n a č a j í c i se tim, že otvory v povlaku mají průměr od asi 0,5 mm do asi 2 mm.
13. Prostředek podle nároku 12 v y značující se tím, že otvory jsou uspořádány v nepravidelném vzoru na povrchu prostředku.

2?

·· • · · · · * • · · · ···* • ti · · · *·· ·· ·· «
14. Prostředek pro podávání léčiva podle nároku 1, pro řízenou produkci in šitu a uvolňování suspenze obsahující nifedipin, sestávající v podstatě ze:

(A) stlačeného jádra obsahujícího první vrstvu a druhou vrstvu, kde první vrstva obsahuje . terapeuticky účinné množství, které' je potřebné, farmaceuticky aktivní složky a polymeru, který během hydratace tvoří mikroskopické žélatinové kuličky;

druhou vrstvu , obsazující polymer, který během hydratace tvoři mikroskopické žeiatinově kuličky; a (B) ve vodě nerozpustného, vodu nepropustného polymerního' povlaku, kterv obklopuje jádro a lne k němu, a obsahujícího otvory, které exponují mezi asi 10 % á povrcnu jaora.

asi 75 %
15. Prostředek pro podávání léčiva podle nároku 14 v y z n ačující s e tím, če polymerem je CARBOPOL 974i
16. Prostředek· pro podáván;

v v z n a· c u j i c i s e t polymerní povlak obsahuje trietnvicitraž.

léčiva podle nároku 14 že nerozpustný .nepropustný acetátbutvrát celulózo a
17. Prostředek pro podávání léčiva podře nároku 14 .

vyznačující se tím, že je ve formě bikonvexních tablet, kdy každá konvexní strana tablety je lícní plocha, každá lícní plocha má nejméně dva otvory vyvrtané skrz povlak, aby se vystavila část povrchu jádra prostředí použití.
18. Prostředek pro podáváni léčiva podle nároku '17 vyznačující .se tím, že otvory jsou vytvořeny pouze na jedné lícní ploše.
19. Prostředek pro podávání léčiva podle nároku 18 vyznačující se tím, že od asi 10 do asi 60 otvorů je vytvořeno na- jedné lícní ploše.

• · • ΦΦ • · · · • · · φ i • φ · Φ·· · ο α φ ·· φ» ·
20. Způsob přípravy prostředku podle nároku· 1 pro řízené uvolňování účinného činidla vyznačující se tím, _Aže:

(A) vrstvy jádra se připraví odděleně suchým míšením nebo vlhkou granulací polymeru, který během hydratace poskytuje želatinové mikropórézní kuličky a granulací excipientů, a suchým míšením nebo vlhkou graulecí farmaceuticky účinné složky s 'polymerem, který během hydratace poskytuje želatinové mikropórézní kuličky a požadovaný exeipient;

(B) směsi se stlačí do příslušných vrstvených jader;

(C ) nanese se povlak buď ponořením celého- jádra . nebo sprayovým poviékánim celého jádra suspenzí z potahového materiálu; a (D) vytvoří se otvory skrz povlak, aby se e?;ponovala požadovaná plocha povrchu jádra.
21. Způsob podle, nároku 20 v y z n a č ú j 1 c -i farmaceuticky účinnou·složkou je nifedipin.
22. Způsob podle nároku 20 vy z n a č u j i že farmaceuticky účinnou složkou je iovastatin.
23. Způsob podle nároku 20 vyznačující že. farmaceuticky účinnou složkou je simvastatin.